PL153184B1 - Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane - Google Patents

Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane

Info

Publication number
PL153184B1
PL153184B1 PL1988279558A PL27955888A PL153184B1 PL 153184 B1 PL153184 B1 PL 153184B1 PL 1988279558 A PL1988279558 A PL 1988279558A PL 27955888 A PL27955888 A PL 27955888A PL 153184 B1 PL153184 B1 PL 153184B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
propane
group
compound
heterocyclic derivatives
Prior art date
Application number
PL1988279558A
Other languages
English (en)
Other versions
PL279558A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL279558A1 publication Critical patent/PL279558A1/xx
Publication of PL153184B1 publication Critical patent/PL153184B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 10 25 /P. 279558/
Pierwszeństwo 87 10 26
Stany Zjednoczone Ameryki
Zgłoszenie ogłoszono: 90 Ol 08
Opis patentowy opublikowano: 1991 07 31
153 184
Cl ,s C07D 403/14 A61K 31/495 tmniii
4.11*
Twórca wynalazku:
Uprawniony z patentu: PFIZER Inc·,
Nowy Oork /Stany Zjednoczone Aneeyyk/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH HETEROCYKLICZNYCH POCHODNYCH PROPANU
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych propanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Związki te sę użyteczne jako środki przeciwlękowe·
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ammryki nr 3 717 634 znane sę N-/heterocykkilo/piperazyloalkiloazzaspirailknnodiony o ogólnym wzorze 9, w którym A oznacza grupę Cg-Cggalkilenową,
B oznacza między innymi grupę pirymidylową-Z, a n oznacza 4 lub 5· Zwięzki te maję działanie trankwilizujące i przeciwwymmotne·
Określenie farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza chlorowodorek, jodowodorek, siarczan, eulfaminian, p-tol.urol6ulfonian, octan, mleczan, cytrynian, winian, askorbinian, ^^ei^r^c^s^uufonian i sole innych kwasów organicznych, znanych fachowcom i znajdujących zastosowanie przy wytwarzaniu farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnach soli z kwasamm. Sole te wytwarza się znanymi sposobami, np· poddając odpowiedni zwięzek o wzorze 1 reakcji z jednym lub zasadniczo równowwżnikiem żędanego kwasu, w obojętnym środowisku reakcji rozpuszczalniku /etanol, woda, chlorowcowane węglowodory/ i wyodrębniajęc sól drogę odsączenia lub odparowania rozpuszczalnika·
Związki o wzorze 1 wytwarza się dogodnie w reakcji l-SpiΓemidylo22SpSrθΓazyny z odpowiednim 3ochloloplopylasulfoammidem o wzorze Cl/CHg/^-SOg-R, w którym R ma wyżej podane znaczenie· Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakc^, którym w praktyce może być dowolny rozpuszczalnik nie wchodzęcy w reakcję z reagentami lub produktami· Korzystnym rozpuszczalnikom jest keton eeryllwoizobutyllwy· Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę do jej zakończenia lub prawie do jej zakończenia· Na ogół temperatura reakcji olcoło 60 - 150° jest korzystna, gdyż ułatwia przebieg reakc^· Gdy jako
153 164 /
153 184 temperaturę reakcji wybierze się górną graniczną wartość z tego zakresu, rozpuszczalnikiem z wyboru jest taki rozpuszczalnik jak eter bis-/2-rnetoksymetylowy/.
Zazwyczaj aminę i chloΓOpΓoρylosultonamid poddaje się reakcji w stosunku molowym 1:1, w obecności akceptora kwasu, takiego jak bezwodny węglan lub III-rz. amina, taka Jak trójetyloamina, N-meeylommofolina lub pirydyna· Dla przyśpieszenia reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się jodek potasowy w ilości 1-lC% wagowych w przeliczeniu na masę chloro-reagenta· Produkt wyodrębnia się znanymi metodami·
PotrżśSńe 'β-chtotoptoρytosultonamidy wytwarza się łatwo poddając odpowiednią aminę o wzorze RH /w którym R oznacza ugrupowanie heterocykliczne o wzorze /, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8/ reakcji z cłnlorkróm ^c^loropropanosul.fonylu, w chlorku metylenu, w temperaturze od około 0°C do poko^Nce· W praktyce 1 równoważnik chlorku 32chloΓopropanosulftnylu dodaje się do roztworu zawierającego po 1 równoważniku odpowiedniej am.ny i trójetyooeminy, w temperaturze około 0 - 1O°C. Po zakończeniu dodawania mieszani^ reakcyjną miesza się jeszcze przez 10 minut, a potem ogrzewa do temperatury pokojowej Produkt wyodrębnia się drogą ekstrakcji w przedstawiony tu sposób·
Aktywność związków wytwarzanych spoeobem według wynalazku jako środków przeciwlękowych określa się stosując zmodyfikowany test przeciwkonfliktowy Vogela· Procedura oparta jest na zdolności badanych związków do zwiększania liczby wstrząsów przyjmowanych przez spragnione szczury karane .wstrząsami za picie· Tok - postępowania obejmuje umieszczenie samców szczurów CD ^^^60 - 170 g/ w klatkach po przybyciu na miejsce testu, po 6 szczurów w klatce i przetrzymanie ich w zwierzątarni przez i tydzień przed rozpoczęciem doświadczenia· Zwierzęta pozbawia się wody na 48 godzin przed testowaniem zachowania konfliktowego·
Przed testem zwierzęta /N « 8 w grupie/ umieszcza się w komorach doświadczalnych na trzyminutową sesję treningową· Po zlokalioowaniu przez zwierzę źródła wody pitnej pozwala się mu na 3 minuty bezkarnego picia, po czym zabiera się je z komr^· Następnie zwierzętom wstrzykuje się nośnik lub lek i po zmiennym czasie przedpróbnym umieszcza znowu w komorze dla poddania ich testowi zachowania konfliktowego· Po /0 pieiwszych liźnięciach stosuje się półsekundowy wstrząs przekazywany przez rurkę dostarczającą wodę i siatkową podłogę. Tak więc wstrząs odebrany przez pyszczek, testowany osobnik kontroluje przez wycofanie się od rurki dostarczającej wodę· Następnie zwierzęta poddaje się wstrząsom co /0 liźnięć przez okres do 15 mni^t· Dane dla zwierząt, które nie znalazły źródła wody pitnej w ciągu pierwszych 5 minut, eliminuje się z analizy· Analizuje się dane z pierwszych 10 minut po pierwszym wstrząsie·
Standardowy lek przeciwlękowy podaje się i testuje równocześnie z badanymi związkami· średnią liczbę wstrząsów przyjętych przez każdą grupę porównuje się statystycznie ze średnią reakcją w odpowiedniej grupie kontrolnej·
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku co najmniej podwwjają liczbę wstrząsów przyjętych przez zwierzęta w stosunku do liczby przyjętej w grupie kontrolnej, to jest tej nie otrzymującej żadnego leku przeciwlękowego·
Związki o wzorze 1 lub 16 oraz ich sole stosuje się w leczeniu lęku u ssaków, a szczególnie ludzi nań cierpiących·
W leczeniu lęku stosuje się je jako takie lub w postaci środków farmaceutycznych , zawierających związek 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz farmakologicznie dopuszczalne noórnki lub rozcieńczalniki· W środku farmaceutycznym zawierającym związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, stosunek wagowy nośnika do substancći czynnej wynosi na ogół od /0 : 1 do 1 : 1, a korzystnie od 10 :1 do 1 : 1· Jednak w każdym danym przypadku wybrany stosunek będzie zależał od takich czynników jak rozpuszczalność substancj czynnee, zakładana dawka i ściśle określony zakres wielkości dawki· W przypadku podawania doustnego, będącego korzystną drogą podawania wspomnianych związków, do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, z których udziaeem wytwarza się takie postacie dawkowane jak tabletki, proszki, kapsułki itp· Te środki farmaceutyczne mogą w razie potrzeby zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowe, lepiszcza, zaróbki itp· Przykładowo stosuje się tabletki zawierające
153 184 różne zaróbki, takie jak cytrynian sodowy wraz z różnymi dezintegratorami, takimi jak skrobia, kwas algnnowy i pewne kompleksowe krzemiany wraz z lepiszczami, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska· Dodatkowo często użyteczne przy sporządzaniu tabletek są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan wapniowy i talk· Stałe komppoycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi substancjami stosowanymi w tym celu są laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylnnowe o wysokiej masie cząsteczkowej·
Gdy związek wytwarzany sposobem - według wynalazku ma być podawany człowiekowi, dzienną dawkę określa przepisujący leczenie lekarz· Na ogół dawka zależeć będzie od wieku, wagi i reakcji danego pacjenta, a także nasilenia występujących u pacjenta objawów. Jednak w większości przypadków skuteczna, uśmierzająca lęk ilość związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem będzie wynosiła 1 - 300 mg dziennie, a korzystnie 5 - 100 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej · Ocz^ywiście aktywniejsze związki będzie się stosować w niższych dawkach, a mniej aktywne związki w wyższych dawkach·
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady· Dla widm magnatycznego rezonansu jądrowego /widma NMR wartość absorpcji podano w częściach na milion /ppm/ w stosunku do sygnału czternmeeylosilanu·
Przykład I. Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 1· Chlorowodorek l-/ pirymidylo-2/piparazyny rozpuszczono w wodzie, po czym roztwór silnie zalkaliowwano /pH 12 14// za pomocą 10% NaOH· Dwufazową mieszaninę /produkt jest żóHym olejem/ ^ekstrahowano trzykrotnie ketonem iθtyloinizobutyniwym /MIBK/·
W jednoszyjnej okrągłodennej kolbie, wyposażonej w sztabkę mieszadła maggeeycznego, łapacz kropel DeanaaStarka, chłodnicę i bełkotkę do wprowadzania azotu, umieszczono połączone warstwy MIBK zawierające l-/prtyiiiyln-2/- piperazynę w postaci wolnej zasady· Dodano 1 równoważnik odpowiedniego 3-chloΓopΓopylosufneπamidu /CI/CH2/3-S02NR, w którym R ma wyżej podane znaczenne/, 1,3 równoważnika bezwodnego Na2C0g i kataliyyczną ilość KJ· Następnie meszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, z umiarkowaną szybkością przez całą noc·
Nieorganiczne substancje stałe z ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej odsączono i przesącz odparowano do uzyskania oleju· W większości przypadków surowy olej chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu jako eluent· W pewnych przypadkach produkt wykrytializowywał z surowego oleju po rozpuszczeniu w octanie etylu· We wszystkich przypadkach w wyniku krystalizacji oczyszczonego produktu z alkoholu izopropyoowego otrzmywano czysty produkt krystaliczny·
W ten sposób wytworzono związki nr 1 - 7 podane w tabeli, w której skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia·
Tabela
Związek ( R 1 I T.t. 1 ,Wydaj- 1 I NMR /ppm/ 1 1 IR /KBr/ 1 i HRMS /m/e/
nr 1 I /°C/ , ność I 1 / p* / I
- - - - -1 - -1 --------- H — - — - — — - — — - 1- -
2 . -1 3 , 4 i. _ . 5 ____ J _ _ - , 7
1 1 wzór 2 1 117-118' 15,9 1 /cdci3/c· ' 2,82, 3,38, 3,52, 1 381,2191 /M+, obi.
1 | I I I | I 8,28 /^H.d/ ( 6,31, 6,51, 6,75,
1 I I I 6,46 /lH.t/ , 6,91, 7,30,- 7,60, , 381,22(03/, 381, 273
1 I I i 3,81 /4H. i 8,70 i 2,61, 205, 177,
1 I I 1 szeroki sj I 1 126 /100%/
1 I I 1 3,22 /4Ht// I I
1 | I I I | | 3,00 /2Ht^ I I |
1 I I | 2.52 /6H, I I
1 1 1 1 szaroki a/ 1 1
1 1 1 1 2.04 /2H, 1 1
1 1 1 1 1 1 1 szeroki s/ 1 1 1 1 1
153 184
1 - 1 1 2 -1 1 - - - - - h 3 1 4 , 5 - 1- - - 1 6 7
1 1 1 1 1,54 /2H, 1
1 1 1 1 szeroki e/ 1
1 1 1 ' 1,42 /4H, t/ 1
1 _ 1 1 _l 1 _ - - - - L 0,94 /6H,s/ 1 - 1. . - .
2 1 wzór 3 1 115-115,5 1 9,8 1 /CWiy ó 1 2,90, 3,38, 3,51, 407, 2393 /M*. obi,
1 1 1 • 8,27 /2H, d/ 1 5,28, 6,50, 6,69, C20H33N5S02!
1 1 1 1 1 I J 6,45 /lH,t/ J 6,78, 6,95, 7,42 407,2355/, 407, 29
1 1 1 , 3,80 /4Ht/ 1 285, 205, 177 /100%/
1 1 1 1 3,24 /4H,t/ 1 162, 152, 108
1 1 1 1 2,98 /2Ht/ 1 »
1 t 1 ' «,413 /6H,m/ 1
1 1 1 I ' 2,0 /2H.rn/ 1 1
-1 . .1 _ _ _ _ _ L , 1,32-1,64 /12H,m z,____
3 1 wzór 4 1 152-153,5 127,8 ' /CoCl3/§ 1 3,20, 3,38,3,44, 479,1715 /M*, obi,
1 1 1 | 1 | 1 8,30 /2H,d/ 1 3,55, 6,30, 6,45, dla C22H30N5°3SC1:
1 1 1 J 7,41 /2H,d/ I 6,70, 6,85 479,1756/, 481, 479,
1 1 1 , 7,32 /2H,d/ 1 373, 371, 361, 359,
1 1 1 1 6,50 /lH,t/ 1 177 /100%/. 162,
1 1 1 1 1 1 1 3,72-3,90 /6H,m/ 1 1 148, 108
3.28 /2H,t/
3,09 /2H,t/ 2,54-2,64 /6H,szeroki s/ 2,10-2,21 /4H,m/ 1»§°ζΐχ84 /2H,m/.
wzór 5
242-242,5
66,2 /CDC13/ rJ
8,79 /1H,szeroki s/
8.50 /2H,d/ 7,18-7,71 /7H,m/ 7,08 /2H,d/
6,48 /lH,t/
4.50 /HH.m/ 3,82-4,06 /6H,m/ 3,12 /2H,t/
2,98 /2Ht/ 2,46-2,64 /6H,m/
3,55, 5,90, 6,39, 6,45, 6,75, 6,90,
485,2239 /M+, obi.. dla C2^31^^:
485,2.209/, 485, 377, 365, 265, 177 /100V, 148 wzór 6
175,5-178
10,7
2,12 /2H,m/ 1 - 7 ~ - - 1
8,28 /4H,m/ 1 2,85, 3,31 , 3,42, ,432,2012 /M*, obi·
6,50 /lH.t/ 1 3,48, 3,52 , 3,58, 1dla CigH28N802S:
6,42 /lH.t/ ' 6,25, 6,40, 6,75, *432,2056/, 432, 337,
3,92 /4H,t/ J 6,96 ’324, 298, 177 /100%/
3,78 /4H.szero- 1 1148, 122, 108
ki s/ 1 1
3,30 /4H,t/ 1 |
2,99 /2H,t/ 1 1
2,40-2,50 /6H, szeroki s/
1,94ζ2χ06
1 wzór 7 1/postać i endo/ 1 135,5-137 1 1 ' 15,2 1 1 1 1 1 /cdci3/ 8,14 /2H,d/ 1 1,91, 1 i 3,52, 3,38, 3,54 , 3,48, 3.,60, 1 405,2216 /M+, obi, , dla C2qH31N502S:
1 1 1 6,34 /lH,t/ 1 6,35, 6,52, 6,80, '405,2198/, 405, 297,
1 1 1 3,62-3,80 ’ 6,92, 7,39, 7,52, 1 285, 205, 177 /100%/
1 1 1 1 1 1 /4H, szeroki s/ ’ 7,68, 1 7,80, 7,91 *162, 151, 148 1
153 184
i 1 ' 2 1 3 1- - _ _ ' 4 1 5 ' 6 -1------- 1 -- - J 7
- J J _ - - L
1 1 1 1 3,42-3,40 1 1
1 1 | 1 | 1 | 2,89-3,10 /4H,m/ 1 | 1 1
1 1 1 1 2,34-2,56 /6H,m/ 1
1 1 I 1 2,12-2,22 1 1
1 1 1 1 /2H, szeroki s/ 1 1
1 1 1 1 1,90-2,06 1 1
1 1 1 1 /2H, szeroki a/ 1 1
1 1 1 1 1,22-1.62 /8H,m/ 1 1
• 1- - - - -1 - - - H ----J
7 1 wzór 8 ,223,224 i 5,7 1 /DMSOOJ , 2·89· 3,40, 3·49β , 403·2061 /M .obi·
1 /postać /sól HC1/| 1 8·42 /2H,d/ , 3,90, 4,09, 6,28, , dla C20H29N502S’
1 endo/ 1 1 1 6·74 /lH,t/ 1 6,45· 6·70, 6·85, 1 403.2042/,403· 295,
1 1 1 1 6·24 /2H,s/ 1 6·98, 7,18, 7,26, 1 283. 265, 177 /10<9&
1 1 1 1 I 4,62-4,74 /2H,d/ ' 7·50, 7,89 I | 1,62, 1,48, 136,
1 1 1 1 2,76-3.59 /16H,m/ 1 1 1 132· 111 108
1 1 1 1 2,00-2,17 1 1
1 1 1 1 /2H, szeroki s/ 1 1
1 1 1 1 1,40-1,49 1 1
1 1 1 1 /2H, szeroki s/ 1 1
L 1 1 1 1 1 1
Przykład II· Ogólny sposób wytwarzania 3-chloropropylosulfonamidów o wzorze Cl/C^^-SOg-R·
Roztwór zawierający 1 równoważnik odpowiedniej aaioy o wzorze RH /zdefónioaonaa powyyej/ f 1 równowożnik tróje^aaii^ w chlorku metylenu odliczono do teaperatury 0 - 5°C na łaźni lód-sól· Po ochłodzeniu mieszaniny wtopiono 1 równoważnik chlorku 3-chloropΓO/aoosulfon^u, utrzymując ^aperaturę 0 - 10°C· Następnie mieszaniną reakcyjną aLeszano na łaźnf lodowej przez dodatkowe 10 minut, po czym ogrzano ją io temperatury pokojowee·
Mieszaninę reakcyjną wlano do wody· Warstwę organiczną wyekstrahowano trzykrotnie wodą, po czym połączono fazy wodne i wyekstrahowano je dwukkotnie chlorkeem metylenu· Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką f wysuszono, a po odparowaniu otrzymano surowy 3-chlm· propnlrsulronamfd o wzorze Cl/C^/^-SOg-R, w którym R ma wyżej podane znaczenie, który można stosować w przykładzie I bez dalozego oczyszczania·

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych propanu o ogólnym wzorze 1, w ktć^i^t^m R1 oznacza grupę o wzorze 2, 4, 5, 6, 7 lub 8, a takee ich farmakologiczni-e dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że l-/porymidylo-g/ pipeΓnzyoę poddaje się reakcji z 3-chloropropylouulfonaπ)ieaa o ogólnym wzorze Cl/C^/g-S^-R1, w którym R1 ma wyżej potene znaczenie·
  2. 2· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze Cl/CH^-SO^R1, w którym R1 ^acza grupę o wzorze 2·
  3. 3· Sposób według zastrz.l, znamienny tyra, że stosuje się związek o 1 1 wzorze Cl/CHg/^-SOg-R , w którym R oznacza grupę o wzorze 6·
  4. 4· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się związek o 1 1 wzorze Ci/CHg/^-SOg-R , w którym R oznacza grupę o wzorze 7·
    153 184
    R- (ch2)3- nn-j^>
    Wzór 1
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1988279558A 1987-10-26 1988-10-25 Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane PL153184B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL279558A1 PL279558A1 (en) 1990-01-08
PL153184B1 true PL153184B1 (en) 1991-03-29

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275476A PL152117B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives
PL1988279558A PL153184B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275476A PL152117B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (pl)
EP (1) EP0314363B1 (pl)
JP (1) JPH0643406B2 (pl)
KR (1) KR900006722B1 (pl)
CN (1) CN1022246C (pl)
AT (1) ATE87919T1 (pl)
AU (1) AU598161B2 (pl)
CA (1) CA1314881C (pl)
CS (2) CS274441B2 (pl)
DD (2) DD283388A5 (pl)
DE (1) DE3880077T2 (pl)
DK (1) DK171788B1 (pl)
ES (1) ES2054823T3 (pl)
FI (1) FI94638C (pl)
HU (2) HU206109B (pl)
IE (1) IE63285B1 (pl)
IL (1) IL88085A (pl)
MX (1) MX173180B (pl)
MY (1) MY103435A (pl)
NO (2) NO901652L (pl)
NZ (1) NZ226691A (pl)
PH (1) PH25106A (pl)
PL (2) PL152117B1 (pl)
PT (1) PT88835B (pl)
RU (1) RU2029768C1 (pl)
WO (1) WO1989003831A1 (pl)
YU (1) YU46592B (pl)
ZA (1) ZA887925B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
ATE112769T1 (de) * 1988-12-28 1994-10-15 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
ID26328A (id) * 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril
EP1057815B1 (en) * 1998-02-19 2007-09-05 Kowa Co., Ltd. Cyclic amide compounds
GB9902989D0 (en) * 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110166124A1 (en) * 2008-07-23 2011-07-07 Mccormick Kevin D Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
KR890006621A (ko) 1989-06-14
NZ226691A (en) 1990-04-26
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
DK591488A (da) 1989-04-27
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
YU198988A (en) 1990-06-30
PL279558A1 (en) 1990-01-08
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
PT88835B (pt) 1993-01-29
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
DD283388A5 (de) 1990-10-10
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
FI94638C (fi) 1995-10-10
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
IE63285B1 (en) 1995-04-05
CS274441B2 (en) 1991-04-11
YU46592B (sh) 1993-11-16
HU208690B (en) 1993-12-28
MX173180B (es) 1994-02-07
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
FI94638B (fi) 1995-06-30
HUT59393A (en) 1992-05-28
IE883218L (en) 1989-04-26
US4994455A (en) 1991-02-19
ZA887925B (en) 1990-06-27
PL152117B1 (en) 1990-11-30
CA1314881C (en) 1993-03-23
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
CN1042148A (zh) 1990-05-16
DK591488D0 (da) 1988-10-25
DD298397A5 (de) 1992-02-20
MX13562A (es) 1993-04-01
NO901652D0 (no) 1990-04-11
CS135189A2 (en) 1990-08-14
NO901652L (no) 1990-04-11
DK171788B1 (da) 1997-05-26
IL88085A (en) 1993-02-21
AU2432788A (en) 1989-04-27
PL275476A1 (en) 1989-09-18
JPH01157979A (ja) 1989-06-21
HU913849D0 (en) 1992-03-30
HUT58724A (en) 1992-03-30
HU206109B (en) 1992-08-28
CS274446B2 (en) 1991-04-11
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
CS708088A2 (en) 1990-08-14
MY103435A (en) 1993-06-30
AU598161B2 (en) 1990-06-14
CN1022246C (zh) 1993-09-29
NO901826D0 (no) 1990-04-25
PH25106A (en) 1991-02-19
ES2054823T3 (es) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW199144B (pl)
DE69221059T2 (de) Indolderivate und antiulcerose Zubereitungen
EP0380217B1 (en) Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents and antidepressants
JPS58188885A (ja) 薬理上活性な化合物、その製法及びそれを含む製薬組成物
UA67769C2 (uk) Похідні імідазопіридину, які інгібують секрецію шлункової кислоти
PL153184B1 (en) Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane
EP0299209A2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
TW201908293A (zh) 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
PT683780E (pt) Imidazopiridinas e sua utilizacao para o tratamento de doencas gastro-intestinais
PT88260B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE69320653T2 (de) Tetrahydrocarbazolderivate als 5-ht1-ähnliche agonisten
EP0446921B1 (en) Optically active alkylene-dioxybenzene derivatives and their use in therapy
DE3726908A1 (de) Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0753376A (ja) 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのｎ−（ピリジニル）−１ｈ−インドール−１−アミンの使用
TW424092B (en) Bicyclic carboxamides
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
HUP9903619A2 (hu) 5HT2c Antagonistát és D2 antagonistát tartalmazó gyógyszerkészítmény
US4276297A (en) Pyridylaminotriazole therapeutic agents
JPS62149B2 (pl)
WO2002026710A1 (en) 5-phenylbenzylamine compounds, process for their production and intermediates for their synthesis
JPS58148883A (ja) ピリドベンゾジアゼピノン化合物
US5234948A (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
IE44696B1 (en) Pyrodoxine derivatives
HU190448B (en) Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives