DD291086A5 - Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl-alkansaeureestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * Erfindungsgemaesz wird eine * oder deren Ester der allgemeinen Formel I mit einem Orthokohlensaeureester in einem inerten organischen Loesungsmittel oder ohne Loesungsmittel unter Erwaermen ueber 130C zu einem * der allgemeinen Formel II umgesetzt. Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel II befinden sich fungizid oder pflanzenwachstumsregulatorisch wirksame Substanzen. Formeln I, II{* * * Orthokohlensaeureester}

Description

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von i-Alkyl-I^Atotrahydro^-dioxo-chinazolin-S-yl-alkansäuroestern der allgemeinen Formel II. Die Erfindung ist für die Land·, Garten- und Forstwirtschaft von Interesse, wo orfindungsgemäß hergestellte Verbindungen z. B. als Fungizide oder Pflanzenwachstumsregulatoren einsetzbar sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Eine große Anzahl von Chinazolinen mit potentieller Wirkung als Phytoeffektoren, Fungizide, Akarizide, Insektizide oder Herbizide ist bekannt (M. Süße, S.Johne, Z. Chem. 21,431 (1981)).

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind beroits einige Vertreter bekannt. So wurden 1,2,3,4-Totrahydro-1 -methyl-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl-pentansäureethylester und -hoxansäureethylester (II: η = 0, R = CH₃, R³ = CjH₆, X = (CH₂I₄ bzw. (CH]Is) in niedrigen Ausbeuten und im Gemisch neben Pyrido (2,1-b)-chinazolin-10-onen aus 1-Methyl-isatosäureanhydriden und dem entsprechenden Carbethoxylactam erhalten (A.M.Shkrob, Y.l. Krylova, V. K.Antonov, M. M.Shemyakin, Tetrahedron Lett. 28,2701119671; A.M.Shkrob.Y.I.Krylova.V.K.Antonov.M.M.Shemyaki^Zh.Obshch.Khim.ae, 2030 [19681, Chem. Abstr.

70,47397V (19I39J).

Der 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-chmazolin-3-yl-essigsäunethylester sowie die entsprechende 1-Ethyl-Verbindung (II: η = 0, R = CH₃ bzw. C₂H₆, X = CHj, R³ = C₂H₆)wurden aus 1-Methyl- bzw. 1-Ethyl-chinazolin-2,4-dion nach Salzbildung durch Reaktion mit Chloressigsäureethylester erhalten. Dieses Verfahren ist nicht allgemein anwendbar (A. R. El N.Ossmann,

A. N. Osman, A.A. E.Helby, Bull. Pharm. Sei. Asiut Univ. 9(1], 105 (1986), Chem. Abstr. 107,168619k (1987]).

Der entsprechende 1-Methyl-propansäureethylester (II: η = 0, R = CH₃, X = CH₂CH₂, R³ = C₂H₅) wurde über mehrere Stufen durch Umsetzung von N-Methyl-anthranilsäure mit Kaliumcyanat, gefolgt von einer Cyanothylierung und Alkoholyse, dargestellt

(A. Lespagnol, J. L. Bernier, Ch. Lespagnol, J. Cazin, M.Cazin, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 9,263 (1974), Chem. Abstr. 82, 16784η (19751).

Als Nebenprodukt in sehr geringer Ausbeute wurde der 1,2,3,'4-Tetrahydro-1 -methyl^-dioxo-chinazolin-S-yiessigsäureethylester(ll:n = 0, R = CH₃, X = CH₂, R³ = C₂H₆) gefunden (M.Süße, S.Johne, Monatsh. Chem. 118,71 (1987]).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, biologisch aktive 1 -Alkyl-1 ^,SAtetrahydro^-dioxo-chinazolin-S-yl-alkansSureester der Praxis in der gewünschten Vielfalt, in ausreichender Menge und unter Verwendung von umweltfreundlicheren und ungefährlicheren Agenzien zur Verfügung zu stellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einfaches, allgemein anwendbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu entwickeln, das durch technisch leicht handhabbare und kostengünstige Ausgangsstoffe gekennzeichnet ist. Erfindungsgemäß wird eine N-(2-Amino-benzoyl)-aminoalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel I mit einem Orthokohlensäureester in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel unter Erwärmen zu einem i-AlkyM^.SAtetrahydro^-dioxo-chinaiolin-S-yl-alkansäureester der allgemeinen Formel Il umgesetzt.

In den allgemeinen Formeln I und Il stehen R und R³ (gleich odor verschieden) für Alkyl, R¹ für H oder Alkyl, X für Alkylen

(geradkettig IC₁-C₁₀I oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), R¹ für Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF), NO₁, CN oder Dlalkylaminound η für O bis 4, wobei In den Fällen η - 2,3 oder 4 die R¹ gleich oder verschieden sind.

Ubwjuciienderweise findet eine Cyclisierung der Verbindungen der altgemeinen Fürmol I zu einer Zwischenverbindung statt,

die sich unter den angegbbenen Reaktionsbedingungen in eine Verbindung der allgemeinen Formol Il umwandelt.

Als Lösungsmittel eignen sich für das orfindungsgomäßo Verfahren bevorzugt absolute Lösungsmittel, beispielsweise DMF, DMSO oder ein Alkylethylenglykolacetat. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formol I mit einem Orthokohlonsäureester wird bei Temperaturen über

13O⁰C durchgeführt. Im allgemeinen wird das Reaktionsgemisch untor Rückfluß erhitzt. Von Vorteil ist die Entfernungniedrigsiedender Produkte aus dom Reaktionsgemische z. B. durch Destillation, und Fortführung der Reaktion unter Rückfluß.

Der Orthokohlensäureestor wird im Überschuß und/oder selbst als Lösungsmittel eingesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus Isatosäureanhydriden und aliphatischen Aminosäuren bzw. deren Estern

leicht zugänglich (M. Süße, S.Johne, HeIv. Chim. Acta 68,892 (1985)) und können als Rohprodukte, jedoch unter sorgfältiger

Entfernung noch vorhandenen Wassers, eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar und geht von leicht handhabbaren, kostengünstigen und, im Vergleich zu den bekannten Verfahren, umweltfreundlicheren und ungefährlicheren Ausgangsstoffen aus, die handelsübliche Produkte sind bzw. nach bekannten Verfahron hergestellt werden können. Es liefert die Verbindungen der allgemeinen Formol M

in der gewünschten Vielfalt und in ausreichenden Mengen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind biologisch aktiv. Unter ihnen befinden sich solche, die eine fungizide oder

pflunzenwachstumsregulatorische Wirkung zoigen.

Die E findung wird nachstehend durch Ausführungsbeispiole erläutert. Ausführungsbeispiele Beispiel 1

2,08g 2-Amino-hippursäuromothylestor (I: η = 0, R² = CH₃, X = CHj) werden mit4,08g Orthokohlensäuretetramethylester 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Orthokohlensäureester wird im Vakuum abdestillisrt und der Rückstand säulenchromatografisch (Kiesolgel 60, Elution mit Chloroform, dem steigende Mengen an Methanol zugegeben werden) getrennt und umkristallisiert. R| = 0,6 (Benzen/Acoton = 20:7), Schmp.: 135-137⁰C, Ausbeute: 1,50g an 1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl-essigsäuremethylester (II: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CHj).

Beispiel 2

1,94g2-Amino-hippursäuro(l: η = 0, R² = H, X = CH₂) werden mit 4,08g Orthokohlensäuretetramethylester 1 Stunde in einer Dostillationsapparatur erhitzt (Badtemperatur 130°C) und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Weiter wie unter Beispiel I.Ausbeute: 1,60g I^.SATetrahydro-i-mothyl^Adioxo-chinazolin-S-yl-essigsäuremethylestorfll: η = 0,R = Ra = CH₃, X = CH₂).

Beispiel 3

2,08g N-(2-Amino-benzoyl)-aminopropansöure (I: η «= 0, R² = H, X = CH₂CH₂) und 4,5g Orthokohlensäuretetramethyloster werden in 20ml Methylethylenglykolacetat 1 Stunde auf 140-150°C erhitzt, anschließend die niedrigsiedenden Produkte abdestilliert und die Reaktionsmischung wioderum 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Weiter wie unter Beispiel 1. R₁ = 0,5 (Benzen/Aceton = 20:7), Schmp.: 90-94°C (amorph), Ausbeute: 500mg an S-d^.S^-Tetrahydro-i-methyl^Adioxo-chinazolin-3-yl)-propansäuremethylester (II: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CHjCH₂).

Beispiel 4

1,63g 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1 H)-dion werden unter Rühren zu einer Lösung von 1,7g 4-Aminobuttersäuremethylosterhydrochlorid und 1,1 g Triethylamin in 50ml abs. Methanol gegeben. Es wird bei 30-50"C bis zur Beendigung der COj-Entwicklung (2-3 Stunden) gerührt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Chloroform aufgenommen, filtriert und erneut das Filtrat zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mit 4gOrthokohlensäuretotramethylester nach Beispiel 1 umgesetzt. R| = 0,5 (Benzen/Aceton = 20:7), Schmp.: 64-66⁰C, Ausbeute: 1,15gan4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-methyl-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl)-butansäuremethylester(ll: η = 0, R = R³ = CH₃, X = CHjCH₂CHj).

Beispiel 5

1,63g 2 H-3,1-Benzoxazin-2,4(1 H)-dion werden unter Rühren zu 7OmI einer wäßrigen Lösung von 1,1 g 4-Amino-buttersäure und1,1 g Triethylamin gegeben und bei 30-50⁰C bis zur Beendigung der CO₂-Entwicklung (2 Stunden) gerührt. Die Reaktionslösungwird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 4,1 g Crthokohlensäuretetramethylester nac*~ 3eispiol 2 umgesetzt. Ausbeute:

1,10g an 4-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-me;hyl-2,4-dioxo-chinazolin-3-yl)-butansäuremethylester(ll: η = 0, R = R³ = CH₃,X = CH₂CH₂CH₂)

JS<t 636

(R¹)_n

-C00R3

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von i-

alkansäureestern der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-(2-AminobenzoyD-aminoalkansäure oder deren Ester der allgemeinen Formel I mit einem Orthokohlensäureester in einem inerten organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel unter Eiwärmen zu einem i-Alkyl-i^^^-tetrahydro^^-dioxo-chinazolin-S-yl-alkansäureosterder allgemeinen Formel Il umsetzt, wobei in den allgemeinen Formeln I und Il R und R³ (gleich oder verschieden) für Alkyl, R² für H oder Alkyl, X für Alkylen (geradkettig (C₁-C₁₀] oder verzweigt, gegebenenfalls substituiert), R¹ für Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, NO₂, CN oder Dialkylamino und η für 0 bis 4 stehen, wobei in den Fällen η = 2,3 oder 4 die R¹ gleich oder verschieden sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Orthokohlensäuretetraalkylester im Überschuß einsetzt und bei Temperaturen über 130⁰C arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und2,dadurchgekenn*eichriet,daßdieVerbindungenderallgemeinen Formel I als Rohprodukte eingesetzt werden.