DD299067A5 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer epipodophyllotoxinglucosid-4'-phosphat-derivate - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer Epipodophyllotoxinglucosid-4-phosphat-Derivate. Die ueber das erfindungsgemaesze Verfahren hergestellten Verbindungen sind als Antitumormittel therapeutisch anwendbar.{Herstellung; Zwischenprodukte; Epipodophyllotoxinglucosid-Derivate; 4-Phosphatderivate; Etoposid; Teniposid; Antitumormittel; therapeutische Verwendung; Prodrug}
Description
Anwendungsgebiet der Frflndung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Epipodophyllotoxinglucosid-4'-phosphat-Derivate.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Etoposid (VP-16,1) und Teniposid (VM-26, II) sind klinisch anwendbare Antikrebsmittel, welche von natürlich vorkommendem Lignan, Podophyllotoxin (III), abgeleitet sind. Etoposid und Teniposid werden zu einer Verbindungsklasse gerechnet, welche auch als 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucoside bezeichnet wird. Etoposid und Teniposid eignen sich zur,Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten einschließlich des Hoden-, kleinzelligen Lungen-, Eierstock-, Brust-, Schilddrüsen-, Harnblasen-, Gehirnkrebses ti wie der nicht-lymphatischen Leukämie und der Hodgkinscher. Krankheit.
Verbindungen I und Il und deren Herstellungsverfahren sind im US-Patent 3408441 sowie im US-Patent 3524844 bflschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen, insbesondere Etoposid und Teniposid, dienen als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Epipodophyüotoxingluccsid^'-phosphatderivate.
IR1= CH2
•I
II R = 2-Thienyl
Die Phosphorylierung therapeutischer Verbindungen, welche eine Hydroxygruppe enthalten, ist ein geeignetes Hilfsmittel zur Maskierung der pharmakologischen Wirkung. Die phosphorylierten Derivate worden dabei in vivo durch eine Pnosphatase gespalten, wodurch das aktive Ausgangsmolekül freigesetzt wird. Eino kurze Diskussion über die Verwendung von Phosphaten als potentielle Prodrugs ist in folgendem Übersichtsartikel enthalten: „Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs"(Sinkula und Yalkowsky, J. Pharm. Sei., 1975,64:181-210 bei 189-191. Beispiele für Phosphate bekannter Antitumormittel sind Camptuthecin (Japan Kokai 21-95,394 und 21-95,393, Dcrsent Abst. No.87-281016 und 87-281015) und Daurorubicin /US-Patent 4185111).
Das Podophyllotoxinphosphat-dinatriumsalz IV wurde von Seligman et al. hergestellt. Dieses Phosphat wurde jedoch nicht von prostatischer saurer Phosphatase hydrolysiert und zeigte außerdem gegenüber nicht-derivatisiertem Podophyllotoxin keine verminderte Toxizität (Cancer Chemotherapy Reports Teil 1,1975,59: 233-242).
IV
CH,0
Dio vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Herstellung von Phosphatestern dor 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucoside, welche aktive Antitumormittel darstellen. Insbesondere die Dihydrogenphospbate von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden und deren Salze sind stark wasserlöslich und besitzen somit einen überlegenen pharmazeutischen Vorteil gegenüber anderen therapeutischen Mitteln dieser Klasse, wie Etoposid und Teniposid, welche nur geringfügig wasserlöslich sind.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Zwischenprodukten zur Herstellung von Epipodophyllotoxinglucosid-4'-phosphatderivaten, welche als Antitumormittel therapeutisch anwendbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für Epipodophyllotoxinglucosid-4'-phosphatderivaten zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung beschreibt somit 4'-Phosphatderivate von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden der allgemeinen Formel V sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze:
V,
worin R6 für Wasserstoff steht und R1 ausgewählt ist unter (C|.10)-Alkyl, (C2.,0)-Alkenyl, (C6_«)-Cycloalkyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (C6-io)-Aryi, (C7_,«)-Aralkyl und (Cg-14)-Aralkenyl, worin jeder aromatische Ring unsabstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt unter Halo, (Ct-J-Alkyl, (C,^)-Alkoxy, Hydroxy, Nitro und Amino, substituiert sein kann; oder R1 und R6 jeweils für einen (Ci-gj-Alkylrest stehen; oder R1 und Re zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine (Cs-el-Cycloalkylgruppe bilden; X für Sauerstoff oder Schwefel steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unterWassorstoff, (C^aJ-Alkyl.A-substituiertesfC^l-Alkyl, (C3^)-Cycloalkyl,A-substituiertes(C3-6)-Cycloalkyl, (C^ol-Aryl, Α-substituiertes Aryl, alkylsubstituiertes ΑιγΙ, (C7_|4)-Aralkyl, A-substituiertes Aralkyl und alkylsubstituiertes Aralkyl; worin dip A-Substituenten eine oder mehrere Cruppen, ausgewählt unter Hydroxy. Alkoxy, Alkanoyloxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamin, Carboxy, Alkyithio, Mercapto, Mercaptothio, Nitropyridyldisulfid, Alkanoylamino, Alkanoyl, Carbamoyl, Nitro und Halo, darstellen.
-3- 299 Ü87
Die Salze der Verbindungen V beinhalten sowohl monoanionische als auch dianionische Salze. Das Kation kann ein Metallion der Alkalimetall- oder Erdalkalimetallgruppe oder ein anderes herkömmliches Metallion oder eine organische stickstoffhaltige Gruppe, wie eine Ammonium-, Mono-, Di- oder Trialkylammoniumgruppe oder eine Pyridiniumgruppe sein. Das Kation wird vorzugsweise ausgewählt unter Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium, Magnesium, Calcium, Aluminium, Ammonium und Mono-, Di- und Trialkylammonium. In einer bevorzugten Ausführiingsform werden Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze hergestellt. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform steilen Etoposid-4'-dihydrogenphosphat und -thiophospiiat sowie deren jeweilige Dinatriumsalze VIa und VIb dar.
Vl
H3CO-
OP(ONa)3
Il X
b:
0 S
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform beinhaltet Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R7 und R8 identisch sind und aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: 2,2,2-Trihaloethyl-, 2-Cyanoethyl-, (C^l-Alkyl-, Phenyl- und Phenylalkyl-Rest, worin der Phenylring gegebenenfalls alkyl-, halogen- oder nitro-substituiert ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Antitumorphosphoramidatderivate der allgemeinen Formel VII sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze:
VH,
H,C0'
worin R1, R6 und X der oben gegebenen Definition entsprechen, Y für Chlor, OH oder NR4R5 steht; R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Wasserstoff, (Ci-s)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl, (C^l-Cycloalkyl, A-substituiertes (C,-6)-Alkyl, Α-substituiertes (C2-s)-Alkenyi, Α-substituiertes {C^l-Cycloalkyl; oderworin R2, R3 und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring darstellen; oderworin R4 und R6 und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6gliedrigen Ring darstellen; worin die A-Substituenten der oben gegebenen Definition entsprechen. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem Dichlorphosphat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII, worin R1, Rn und X der oben gegebenen Definition entsprechen. Diese Verbinclungen eignen sich zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V.
VIII
OCH,
Die Erfindung betrifft außerdem ein Vorfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten sowie die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend (a) die Umsetzung einer Verbindung dsr allgemeinen Formel IX
IX
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X, worin R1, Rs und X der oben gegebenen Definition entsprechen und G eine Phosphatschutzgruppe bedeutet;
(b) Entfernung der Phosphatschutzgruppe; und
(c) gegebenenfalls eine weitere Umsetzung des Produktes aus Stufe (b) zu einem pharmazeutisch verträglichen Salz.
I«
CH3O "^^OCHj
OP(O-C), 0
Nicht beschränkende Beispiele für Phosphatschutzgruppen sind Reste entsprechend der oben gegebenen Definition für R7 mit Ausnahme von Wasserstoff.
Sofern nicht anders angegeben, steht „Alkyl" für gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; „Halo" beinhaltet Brom, Chlor, Fluor und Jod; „Etopofos" steht für die Verbindung Etoposid-4'-phosphatdinatriumsaiz (d. h. Verbindung Via). Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.
Die Phenolgruppe von 4'-Demethylepipodophyllotoxinglucosiden kann mit Phosphoroxychlorid und Thiophosphorylchlorid unter Bildung des entsprechenden Dichlorphosphatos bzw. Dichlorthiophosphates (Formel VIII) phosphoryliert werden. Die Phosphorylierungsreaktion wird in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, z.B. Ν,Ν-Diisopropylethylamin, durchgeführt. Der Reaktionsverlauf kann durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, wobei die optimale Reaktionszeit über die Entstehung des Produktes oder über das Abreagieren des Ausgangsmaterials, oder über beide Bestimmungen, abgeschätzt werden kann. Erfahrungsgemäß beträgt die Reaktionszeit zwischen 4 und 72 h. Die Länge der erforderlichen Reaktionszeit scheint in erster Linie von der Qualität des eingesetzten Phosphorylierungsmittels abhängig zu sein.
Die 4'-Dichlorophosphate der allgemeinen Formel VIII stellen vielseitige Zwischenprodukte dar, welche mit Nukleophilen zu einer Vielzahl von Phosphat- und Thiophosphatderivaten weiter umgesetzt werden können. Die Zwischenprodukte kann man somit zu den Phosphaten hydrolysieren, wobei man in Gegeiwart einer Base die Phosphatsalze erhält. Behandelt man z.B. VIII mit überschüssiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, so erhält man das entsprechende 4'-phosphat-d!natriumsalz bzw. das 4'-Thiophosohat-dinatriumsalz. Bicarbonate anderer Kationen, wie Kalium und Ammonium, kann man ebenso zur Herstellung der entspret snden Salze verwenden. Die Dichlorphosphat-Zwischenstufe VIII kann mit Aminen unter Bildung der entsprechenden Phosphordiamidate oder Chlorphosphormonoamidate umgesetzt werden. Nicht beschränkende Beispiele für geeignete Amine sind Ammoniak, primäre Amine, wie Ethylamin, Chlorethylamin, Allylamin, Dimethylaminopropylamin, Hydroxyethylamin, Cyclohexylamin und Aminocyclohexar.ol; sowie sekundäre Amine, wie Diethylamin, Piperidin, Ethylmethylamin, Methylaminoethanol, Etnylbutylamin und ähnliche. Die Menge des eingesetzten Amins, bezogen auf Epipodophyllotoxin-dichlorphosphat kann so gewählt werden, daß das eine oder das andere Reaktionsprodukt bevorzugt entsteht. Wenn z. B. ein großer Überschuß an Amin bezüglich Epipodophyllotoxin verwendet wird, erhält man das symmetrische Phosphordiamidat, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für NR2R3 steht; das Chlorphosphormonoamidat, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für Chlor steht, Können dadurch hergestellt werden, daß man die Menge des eingesetzten Amins kontrolliert.
Das Chlorphosphormonoamidat kann unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder deren Salzen, sowie Y für OH steht, hydrolysiert werden, oder man setzt es mit einem anderen Amin um, wobei das unsymmetrische Phosphordiamidat, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Y für NR4R5 steht, und ungleich NR2R: ist, entsteht. (
Das oben beschriebene Verfahren ist im folgenden Reaktionsschema beschrieben.
CH3O
OCH1
Überschuß R8R3MH
Hydrolyse
CP(X)Cl;
H3CO
OCH3 OP(XXOH),
H3CO
R5R^NH
OCH,
OP(X)
R^1R5N NR2R1
OCH3 rjP<X) Ho" NiR2R3
Phosphattriester sind Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R7 und R8 kein Wasserstoffatom bedeuten und können durch Umsetzung von «T-Demethylepipodophyllotoxinglucosid mit einem Halophosphat-ciiester [d.h. HaI-P(X)(OR7IOR8)] gebildet werden. Es wurde gefunden, daß diese Reaktion am günstigsten in Acetonitril sowie in Gegenwart einer organischen Trialkylaminbase durchgeführt wird. Die bevorzugte Base ist Diisopropylethylamin. Es wird mindestens ein Äquivalent des Halophosphates und der Aminbase eingesetzt, bei der» Verbindungen werden aber vorzugsweise in molaren Äquivalenten und in geringem Überschuß bezüglich des Epipodophyllotoxinglucosides verwendet. Die Reaktion kann bei jeder beliebigen Temperatur, welche zur Produktbildung führt, erfolgen; judoch scheinen geringfügig erhöhte Temperaturen (d. h. 3(MO0C) die Reaktion zu begünstigen, deren Ende erst nach mehreren Tagen erreicht werden kann. Symmetrische Halophosphatd'ester (d.h. R7 = R0) können auf herkömmliche Weiss aus dem Alkohol und z. B. Phosphorylchlorid hergestellt werden, während unsymmetrische Diester (d. h. R7 Φ R8) aus dem Alkohol und dem Dihalophosphatester hergestellt werden. Es ist außerdem möglich, Phosphattriester auf anderen Wegen herzustellen, z. B. indem man das Phenol in den entsprechenden Phosphitester, z. B. durch Umsetzung mit einem Reagens, wie (PhCH2O)2PN(I-Pr)2, überführt und anschließend das Phosphat unter Verwendung von z. B. nvChlorperbenzoesäure, zum Phosphatester oxidiert.
Phosphattriester können auch als Zwischenstufen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V sowie deren Salzen dienen. So erhält man z. B. das Dihydroxyphosphat (V, R7 = R8 = H), wenn der Diphenylester (V, R7 = R8 = Phenyl) katalytisch hydrogeniert wird. Nicht begrenzende Beispiele für andere geeignete Schutzgruppen sind 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, Cyanoethyl, p-nitrosubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl und p-Bromphenyl. Die Dihydroxyphosphate (V, R7 = R8 = H) werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, z. B. Natriumbicarbonat, Ammoniumbicarbonat oder organischen Aminen in die entsprechenden basischen Salze übergeführt. Die Salze können auch dadurch hergestellt werden, daß man das Hydroxyphosphat über eine Säule mit -sinom Austauscherharz, welches das gewünschte Kation enthält, eluiert. Obwohl erfindungsgemäß Phosphoroxychlorid, Halophosphatdiester und die entsprechenden schwefelanalogen Verbindungen als Phosphorylierungsmittel verwendet werden, ist es offensichtlich, daß auch andere zur Phosphorylierung des Phenols geeignete Phosphorylierungsmittel eingesetzt werden können, wobei geeignete Reaktior-sbedingungen sowie ein geeignetoc Medium entsprechend dem jeweiligen Phosphorylierungsmittel, ausgewählt worden. Der Übersichtsartikel „Current Methods of Phosphorylation of Biological Molecules" (Synthesis, 1977,737-752) beschreibt weitere Beispiele für Phosphorylierungsmittel.
Biologische Eigenschaften
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre Antitumoraktivität gegen transplantierbare Mäuse-P388-Leukämie getestet. In allen Experimenten wurden weibliche CDFrMäuse verwendet, welchen ein Tumorinokulum von 106 P388-Mäuseleukämie-Asciteszullen implantiert wurde. In Experimenten mit Etoposid-4'-phosphat, dessen Dinatriumsalz und GtoposicM'-thlophosphat-dinatriumsalz erfolgte Tumorimplantation und Medikamentenbehandlung jeweils intravenös. Bei allen anderen Experimenten erfolgte Tumorimplantation und Medikamentenbehandlung intraperitoneal. Die positive Kontrolle, nämlich Etoposid, wurde jeweils intraperitoneal verabreicht. Die Versuchsdauer betrug 23-46 Tage, wobei am Ende dieser Zeit die Ar.zahl der lebenden Tiere notiert wurde. Die Antitumoraktivität wird in % T/C-Werten ausgedrückt, welche das Verhältnis von mittlerer Überlebensdauer \MST) der medikamentenbehandelten Gruppe zur MST der salme-behandelten Kontrollgruppe darsteüi. Einer Verbindung mit einem % T/C-Weit größer als 125 wird im allgemeinen eine signifikante Antitumoraktivität im P388-Test zugeordnet. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der oban beschriebenen Untersuchung; es sind jeweils die maximalen % T/C-Werte und die jeweils wirksamo Dosis angegeben
Tabelle 1 Antituir.oraktivität gegen Mäuse-P388-Leukäm!e
| Verbindung | Uosis» | Verabreichung | IV | IP | MST(d) | %T/C |
| aus | (mg/kg/inj) | IP | IP | |||
| Intravenös implantierte Tumorzellen | IP | IP | ||||
| Beispiel 1 | 140 | IP | ir | 29,0 | 363 | |
| (Etoposid) | 50 | IV | IP | 20,5 | 256 | |
| Beispiel 4 | 200 | IP | IP | 18,0 | 225 | |
| (Etoposid) | 100 | Iriuaperitoneal implantierte Tumorzoüen | IP | 21,5 | 269 | |
| Beispiele | 125 | 240 | IP | 24,5 | 306 | |
| (Etoposid) | 100 | 60 | 29,5 | 369 | ||
| 200 | ||||||
| Beispiel 2 | 100 | 16,6 | 165 | |||
| (Etoposid) | 240 | 25,0 | 250 | |||
| Beispiel 3 | 100 | 15,5 | 155 | |||
| (Etoposid) | 150 | 27,0 | 270 | |||
| Beispiel 7 | 100 | 25,0 | 250 | |||
| (Etoposid) | 26,0 | 260 | ||||
| Beispiel 9 | 19,5 | 217 | ||||
| (Etoposid) | 24,0 | 267 |
* Das Medikament wurde im Falle fehlender zusätzlicher Angaben am Tag 5 und 8 verabreicht (Tag 1 ist der Tag der Tumorimplantation).
Für die erfindungsgemäßen Antitumorverbindungen konnte eine Aktivität gegen transplantierte Tumore in Versuchstieren gezeigt werden. Insbesondere die Verbindung der allgemeinen Formel Vl a („Etopofos") zeigte im P388-Test eine deutlich höhere Antitumoraktivität als Etoposid. Dieses selektive Mittel ist ein stark wasserlösliches Prodrug, zeigt in vitro verminderte Antitumoraktivität und wird durch alkalische Phosphatase rasch gespalten, wobei Etoposid freigesetzt wird. Das freigesetzte Etoposid besitzt im Vergleich zu normalem Etoposid identische Cytetoxizitätswerte.
Die vorliegende Erfindung beschreibt dementsprechend ein Verfahren zur Inhibierung von Tumoren bei Säugern einschließlich des Menschen, unter Verabreichung einer wirksamen tumorinhibierenden Menge einer Antitumorverbindung der allgemeinen Formel V oder VII an den tumorerkrankten Patienten. Hierzu kann das Medikament auf herkömmliche Weise verabreicht werden. Nicht limitierende Beispiele hierfür sind eine intravenöse, intramuskuläre, intratumorale, intraarterielle, intralymphatische und ordle Verabreichung. ·
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem sin pharmazeutisches Mittel, welches mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VII sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Das Antitumormittel kann in jeder pharmazeutischen Form vorliegen, welche sich für Jie gewünschte Verabreichungsmethode eignet. Beispiele für solche Mittel beinhalten feste Mittel für eine orale Verabreichung, Wm Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granula, flüssige Mittel zur oralen Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Sirups oder Elixiere, und Präparate ;.ur parenteralen Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Diese Mittel können auch in Form steriler Feststoffe hergestellt werden, welche in sterilem Wasser, physiologischer Saline oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden.
Optimale Dosierungs- und Verabreichungsbedingungen für einen bestimmten Patienten können vom Fachmann ohne Schwierigkeiten bestimmt werden. In diesem Zusammenhang !"<t darauf hinzuweisen, daß die wirklich eingesetzte Dosis abhängig ist von der jeweiligen Formulierung des Mittels, von der vorwendeten Verbindung, von der Art der Verabreichung sowie vom behandelten Organ, vom Patienten und von der Krankheit. Eine Vielzahl von Faktoren, welche die Wirkung des Medikaments beeinflussen, wie Aller, Gewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsart, Ausscheidungsrate, Zustand des Patienten, Medikamentenkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der Erkrankung, sind zu berücksichtigen.
Die folgenden nicht limitierenden Beispiele dienen der Veranschaulichen der vorliegenden Erfindung. Ausführungsbeispiele
In den folgenden Beispielen wurden die Protonen und kohlenstoffkernmagnetischen Resonanz(NMR)-Spektren (Verwendung von CDCI3 oder D2O als interner Standard) und Phosphor(NMR)-Spektren (unter Verwendung von 85%iger wäßriger H3PO4 als externe Referenz) auf einem I3ruker-WM 300-Spektromcter aufgenommen. Infrarotsprektren (IR) wucde auf einem Perkin-Elmer 1800-Four;er-Transform-lnfmrot3pektrometer bestimmt. „Flash Chromatographie" bezeichnet das Verfahren beschrieben von W. C. Still; M. Kahn; A. Mitra; „J. Org. Chem.", 1978,43,2923, und wurde unter Verwendury von E. Merck Silikagel (230-400 mesh) durchgeführt. Reverse phase-Chromatographie wurde bei Stickstoffdruck unter Verwendung einer C18 (Octadecylsilan)-Silikagel-Säule (40 - \im Diameter, J.T. Baker supplier) durchgeführt.
Etjposid-4'-phosphat-dinatriumsalz (Verbindung VIa)
Eino magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,30g, 3,91 mmoi) in trockenem Acetonitril (210ml) wird unter nahezu vollständiger Lösung gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N.N-Diisopropylethylamin (2,36ml, 13,5mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf O0C abgeküh't und über eine Spritze innerhalb von 30 Sek. mit POCI3 (666 mg, 4,34 mmol) versetzt. Die Temperatur des Gemische läßt man innerhalb von 2-3 h langsam auf Raumtemperatur steigen und rührt weitere 63h bei Raumtemperatur. Anschließend werden 20 Vol.-% des Ansatzes entnommen und mit Dietnylamin gemäß Beispiel 2 behandelt. Der übrige Ansatz wird mit einer Natriumbicarbonntlösung (6,0g, 71,4 mrnol) in deionisiertem Wasser (110ml) umgesetzt, das Gemisch wird bei Raumtemperatur 80min lang gerührt und anschließend zwischen gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (20ml) deionisiertem Wasser (125ml) und Ethylacetat (350ml) partitioniert. Die organische Phase wird nochmals mit deionisiertem Wasser (ι χ 50ml) extrahiert und anschließend werden die vereinigten wäßrigen Phasen nochmals rr.it Ethylacetat (250ml) gewaschen. Anschließend wird bei Raumtemperatur 1 h lang ein Vakuum angelegt (0,5mm Hg), um die Lösungsmittel zu entfernen. Der wäßrige Teil wird auf eine Silikagel-gebunder.e Octadecylsilan-Säule (0 = 4cm, Höhe = 15cm), gepackt in Methanol und äquilibriort mit H2O, aufgetragen.
Nachdem die gesamte wäßrige Phase überführt wurde, wird die Säule mit Wasser (1 /5ml) zur Entfernung der anorganischen Salze gewaschen. Anschließend wird das Produkt mit 4:1 H2OiCH3OH eluiert. Durch Aufkonzentrieren der Lösung bei 0,5 Torr erhält man 744mg (35%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs. Eine alternativ dazu durchgeführte Lyophilisiorung erg;'Jt die Titelverbindung in Form eines flockigen Feststoffes niedriger Dichte.
IR(KBr)3426,1775,1593,1505,1486,1337,1239,1191,1122,1078,1034,983,927,888,876,651,840,697,684,664,547Cm"1.
360MHz Ή NMR (D2O) δ 6,93 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,27 (s, 2 H), 5,93 (d, 2H), 5,09 (d, 1H, J = 2,8Hz), 4,83 (q, 1 H, J = 5,0Hz), 4,68 (d, 1 H, J = 7,9Hz), 4,62 (d, 1H, J = 5,7Hz), 4,47-4,35 ''m, 2H), 4,24 (dd, 1 H, J = 4,4 and 10,4Hz), 3,64 (s, 6H), 3,68-3,52 (m, 3H), 3,44-3,30 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1 H), 1,31 (d, 3H, J == 5,0Hz).
90MHz 13C NMR (D2O) δ 178,5,151,8,148,1,146,1,135,0,132,6,130,9,127,4,109,9109,5,107,4,101,3,100,4,99,6,79,2,73,7,72,7, 72,2,69,1, 67,1, 65,4, 55,6,42,8,40,3,37,5,18,8.
146MHz 31P NMR (D2O) δ3,79.
Massenspektrum (FAB), m/e, 713 (M+ + H). C23H31Na2O16P erfoidert M", 712.
Analyse für C29H3INa2Oj6P:
C H Na
ber.: 48,89 4,39 6,45
gef.·: 48,72 4,56 6,56
Etoposld-4'-(Bis-[N,N-diethyl]-phosphonamid) (VII, X = O, R1 = Methyl, Re = H, Y = N(Et)2, R2 = R3 = Et) Wie in Beispiel 1 angegeben, werden 20 Vol.-% des REaktionsgemisches von Etoposid und POCI3 mit Diethylamin (4 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 3h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der hell-orange Rückstand durch Flash-Chromatographie über Silikagel gereinigt. Die Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid ergibt 271,omg (46,9%) der reinen Titelverbindung in Form eines hellflelben Feststoffs.
IR (KBr) 3408,2974,2936,2877,1774,1 598,1 508,1486,1467,1421,1 383,1 339,1 234,1191,1162,1130,1 098,1079,1037,902, 858,795,713,700, 544Cm"'.
360MHz 1HNMR (CDCI3) δ 6,79, (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 6,20 (s, 2H), 5,96 (ABq, 2H), 4,87 (d, 1 H, J = 3,2Hz), 4,71 (ς, 1 H, J = 5,1 Hz), 4,61 (d, 1H1J= 7,6 Hz), 4,57 (d, 1 H, J = B. 2 Hz), 4,39 (dd, 1 H, J = 9,1 and 10,2 Hz), 4,22-4,13 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 3,65 (s, 6 H), 3,55 (m, 1 H), 3,40 (m, 1 H), 3,32-3,10 (m, 11 H), 2,94-2,83 im, 1 H), 1,37 (d, 3M, J = 5,1 Hz), 1,10 (m, 12H).
146MHz31P NMR (CDCI3) δ 16,49.
Massenspektrum (FAB), m/e779 (M+ + H), 573 (M+ -Zucker). C37H6IN2O14P erfordert M+, 778.
Etoposid-4'-(N,N-[2-chlorethyl]-phosphoryl-chloriri) (VII, R' = Methyl, R6 = H, X = O, Y = Cl, R2 = R3 = CH2CH2CI) Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,00g, 3,40mmol) in getrocknetem Acetonitril (220ml) wild unter annähernd vollständigem Lösen erwärmt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ν,Μ-Diisopropylethylamin (2,05ml, 11,8mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 30 Sek. mit Phosphorylchlorid (624 mg, 4,07 mmol) versetzt. Das Gemisch wird bei 00C 2,5 h und bei Raumtemperatur weitere 1,5 h magnetisch gerührt. Bis-(2-chlorethylamin)-hydrochlorid (1,82g, 10,2mmol) wird anschließend rasch hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von zusätzlichem N,N-Diisopropylethylamin (2,10ml, 12,0mmol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur85min lang gerührt, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5ml aufkonzentriert und in Ethylar.etat (400ml) und Methanol (5ml) gelöst. Die dabei erhaltene Lösui;g wird mit einem Puffer (pH 5) (2 χ 200 ml), Wasser (150 ml) und Brine (150 ml) gewaschen und mit Na2SO4/MgSO4 getrocknet. Nach Abdampfen res Lösungsmittels erhält man einen gelb-organgen Feststoff, welcher durch Flash-Chromatographie über Silikagel und Elution mit 3-4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wird. Man erhält 1,25g (45,4%) eier reinen Titelverbindung als farblosen Feststoff.
360MHz 1H NMR (CDCI3) δ 6,82 (s, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 5,99 (d, 2H), 4,90 (d, 1 H, J = 3,4Hz), 4,73 (q, 1 H, J = 5,0Hz), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,41 (m, 1 H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 5H), 3,72 (s, 6H), 3,60-3,23 (m, 9H), 2,91-2,80 (m, 1 H), 1,38 (d, 3 H, J = 5,0Hz).
146MHz 31P NMR (CDCI3) δ 11,16 und 10,96 (zwei Peaks wegen chiralem Phosphor).
Massenspektrum (FAB), m/e, 812,810,808. C33H39CI3NO14P erfordert M+ (35CI) 809.
* korrigiert auf 8,16% H2O, bestimmt nach Karl Fischer.
Etoposld-4'-thlophosphat-dlnatrlumsalz (Verbindung VIb)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,04g, 3,47mmol/ in trockenem Acetonitril (175ml) wird unter nahezu vollständigem Lösen erwärmt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (2,00ml, 11,5 mmol) versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf O0C abgekühlt und mit Thiophosphorylchlorid (0,720g, 4,17mniol) über eine Spritze innerhalb von 30 Sek. versetzt. Man läßt das Gemisch innerhalb von 2-3 h langsam au I Raumtemperatur erwärmen und es wird 16h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wird anschließend auf 30-350C erwärmt und weitere 4h bei dieser Temperatur gehalten. Bei Durchführung einor TLC (50ZoCHaOH in CHjCI2) beobachtet man ein neues Hauptprodukt mit einem höheren RrWert als Etoposid. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Natriumbicarbonat (7,4g) behandelt und anschließend mit deionisiertem Wasse r (100ml) versetzt. Das Gemisch wird bei 28-250C 1,5h und bei Raumteperatur weitere 1,5h gerührt. Das Gemisch wird zwisch )n deionisiertem Wasser (200 ml), gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (30 ml) und Ethylacetat (300ml) partitioniert. Die weitere Aufarbeitung sowie die reverse phase-Chroicatographie wird entsprechend Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält dabei 1,03g (40,8%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffs.
360 MHz 1H NMR (D2O) δ 6,93 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,27 (s, 2 H), £,93 (d, 2 H), 5,09 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 4,83 (q, 1 H, .1 = 5,0 Hz), 4,68 (d,
1 H, J = 7,8Hz), 4,63 (d, 1 H, J = 5,7Hz) 4,47-4,35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1 H, J = 4,3 and 10,5Hz), 3,64 (s, 6H), 3,67-3,52 (m, 3H), 3,47-3,29 (m, 3H), 3,Ί 7-3,07 (m, 1 H), 1,31 (d, 3H, J = 5,0Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e 728 (M+), 706 (M+ + H - Na). C2eH3iNa20,BPS erfordert M+, 728.
Etoposid-4'-[rN,N-Bis-(2-chlorethyl)-amlno]-[N-(3-hydroxypropyl)-ariiino]]-phosphat (VII, X --= O, R1 = Methyl, Re = H, R2 = R3 = 2-Chlorethyl, Y = -NH(CH2J3OH
Eine magnetisch gerührte Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 (280 mg, 0,346mmol) in CK2CI2 (3 ml) wird mit einer Lösung von 3-Amino-i-propanol (33,5mg,0,446mmol) in CH2CI2 (1 ml) behandelt. Nach 5min wird nochmals 3-Amino-1-propanol (21,0mg, 0,413mmol) in absolutem Methanol (0,5ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf vier präparative TLC-Platten (1 mm, E. Merck-Silikagei) aufgetragen und unter Entwicklung in 5-8% CH3OH in CH2CI2 gereinigt. Nach Elution der gewünschten Produktbande mit 5% CH3OH in Ethylacetat, gefolgt von Eindampfen im Vakuum und weiterem Trocknen bei 0,1 Torr erhält man 185mg (63%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (Gemisch der Diasteromeren am Phosphor). 360 MHz1H NMR (CDCI3) δ 7,20 (br s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,50 and 6,48 (2 s, 1 H), 6,26 and 6,25 (2 s, 2 H), 5,97 (d, 2 H), 4,88 (m, 1 H), 4,73 (q,1H),4,64-4,57(m,2H),4,40(m,1H),4,21-4,13(m,2H),3,71,3,70(2s,6H),3,71-3,06(m,18H),2,90-2,80(m,1H),1,37(d,3H). Massenspektrum (FAB), m/e, 849,851 (M+ + H, 35CI, 37CI). C36H47CI2N2O16P erfordert M* 848 (36CI) und 850 (37CI).
Beispiel β
Etoposld-4'-[[N-Bls-(2>chlorethyl)-amlno]-[N-[2-[(3-nltropyridyl-2-yl)-disulfid]-ethyl]]-amino]-phosphat (VII, X ~ O, R1 = Methyl, R4 = H, R2 = R3 = 2-Chlorethyl, Y = NH(CH2)2-SS-(3-Nitropyridyl-2-yl) Ein Gemisch der Verbindung aus Beispiel 3 (248mg, 0,306mmol) und 2-(3-Nitropyridyl)-1-(2-aminoethyl)-disulfid-hydrochlorid (105mg, 0,393mmol) wird mit CH2CI2 (7ml) behandelt und anschließend mit Diisopropylethylamin (100μΙ, 0,570mmol) und trockenem Methanol (0,5 ml) versetzt. Die daraus resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur 1,5h gerührt und anschließend direkt auf vier präparative TLC-Platten (1 mm, E. Merck-Silikagel) aufgetragen und durch Entwicklung mit 4-5% CH3OH in Ethylacetat gereinigt. Nach Elution der gewünschten Produktband« mit 5% CH3OH in Ethylacetat, anschließendem Eindampfen im Vakuum und .zusätzlichem Trocknen bei 0,1 Torr erhält man 231,7 mg (75,3%) der reinen Titelverbir.dung in Form eines gelbbraunen Feststoffes (Diastereomerengemisch am Phosphor).
IR (KBr) 1774,1 598,1 584,1 559,1 509,1486,1456,1421,1 397,1 342,1 236,1160,1128,1096,1038,1004,926,857,747,699cm"'.
360MHz 1H NMR (CDCI3) δ 8,81 and 8,77 (2m, 1 H).. 8,48 (m, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,51 and 6,50 (2s, 1 H), 6,26 (br s, 2H), 5,97 (d, 2H), 4,89 (m, 1 H),4,73 (q, 1 H),4,65-4,52 (m, 3H),4,41 (m, 1 H),4,24-4,14 (m, 2H), 3,71,3,70 (2s, 6H), 3,71-2,85 (m, 19H), 2,68 (br s, 1 H, OH), 2,37 (br s, 1 H, OH), 1,37 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 1 005,1007 (M+ + H, 36CI, 37CI). C40H47CI2N4O16PS2 erfordert M", 1004 (35CI) und 1006 (37CI).
Etoposid-4'-dlphenylphosphat
(R1 = CHj, Re = H, R7 = Η· = Phenyl)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (10,50g, 17,84 mmol, getrocknet über P2O6 bei 80°C/0,5 Torr) in trockenem Acetonitril (450ml) wird mit Diisopropylethylamin (4,20ml, 24,1 mmol) behandelt und anschließend mit Diphenylchlorophosphat (2,00ml, 9,65 mmol) in unverdünnter Form über eine Spritze versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff
2 h lang bei 50°C gerührt, wobei sich das gesamte Etoposid löst. Weiteres Diphenylchlorophosphat (1,80ml, 8,68 mmol) wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 72h lang auf 450C gehalten. Nachdem eine zusätzliche Menge der Aminbase (0,75ml, 4,3mmol) und Diphenylchlorophosphat (0,80ml, 3,86mmol) hinzugegeben wurden, rührt man das Gemisch 27 h lang bei 40-450C, versetzt nochmals mit Diphenylchlorophosphat (0,40ml, 193mmol) und hält 22h auf 40-450C. Isopropanol (20ml) wird anschließend hinzugefügt, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und derfeste Rückstand in CH2CI2 (500ml) gelöst und mit H2O (400ml) partitioniert. Die wäßrige Phase wird nochmals mit CH2CI2 (100ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Brine (250 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4/MgSO4). Nach Einengen im Rotationsverdampfer und Flash-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von 2-3% CH3OH in CH2CI2 erhält man 12,50g (85%) der reinen Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes.
FAB MS m/e (relative Intensität) 820 (M + H)+.
IR (KBr) 3460,2925,1 775,1601,1490cm"1.
1H NMR (CDCI3) δ7,28 (m, 8H),7,15 (m, 2H), 6,78 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 5,95 (m, 2H).4,85 (d, J = 3,5Hz, 1 H),4,71 (m, 1 H),4,60 (d, J = 7,6Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,38 (m, 1 H), 4,22-4,13 (m, 2 H), 3,72-3,60 (m, 1 H), 3,48 (s, 6 H), 3,54-3,28 (m, 3 H), 3,23 (dd, J = 14,2, C,3Hz, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
Analyse für C41H4i0ieP:
C H
ber.: 60,00 5,04 gof.: 60,20 5,16
EtoposId-4'-phosphat (V; R1 = CH3, R' = H, R7 = R* = H)
Platinoxid (0,198g, 0,87 mmol) aus einer frischgeöffneten Flasche (Aldrich Chemical Co.) wird zu einer Lösung von Etoposid-4'-diphenylphosphat (Produkt aus Beispi a 7; 0,79g, 0,962mmol) in 95ml absolutem Ethanol hinzugegeben. Die Lösung wird in einer Parr-Apparatur bei 45-50PSI4 h lang bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über ein Celite-Bett unter Verwendung von Ethanol als Eluenten filtriert. Nach Aufkonzentrieren in Vakuum und 14stündigem Trocknen über P2O5 im Vakuum erhält man das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,627g, 94%).
FAB MS m/e (relative Intensität) 669 (M f H)+.
IR (KBr) 3440,2930,1 778,1 604,1498cmM.
1H NMR (DMSO-de) δ 6,93 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 6,12 (s, 2H), 5,94 !m, 2H), 5,17 (bs, 1 H), 4,86 (d, J = 3,93Hz, 1 H), 4,64 (q, J = 7,5, 5,8Hz, 1 H), 4,51-4,42 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 12,1,5,3 Hz, 1 H), 3,51 (s, 6 H), 3,51-2,75 (m, 7 H), 2,83 (m, 1 H), 1,16(d,J = 5,1Hz,3H).
13C NMR (DMSO-de) δ 174,5,151,2,151,1 147,7,146,2,126,1,132,3, :28,8,109,8,109,7,107.9,101,5,101,2,98,5,80,0,74,3, 72,7, 71,7,67,6,67,2, 65,7, 55,8,43,0,37,1,20,2,18,5.
Analyse für C29H33Oi6P, 0,85% H2O:
C H
ber.: 50,95 5,11 gef.: 51,42 4,97
Etoposld-A'-Bis-tf.Z.a-trlchlorethyO-phosphaUVIII; R6 = CH3, R1 = H, R7 = Re = CH2CCI3) Das Verfahren nach Beispiel 7 wird unter Verwendung von Bis-(2,2,2-trichlorethyl)-chlorophosDhat wiederholt. Man erhält die Titelverbindung im Anschluß an eine Flash-Chromatographie über Silikagel in 100%iger Ausbeute in Form eines farblosen Feststoffes.
IR (KBr) 1780,1 610,1490,1415,1345,1 240,1040,960, 725Cm"1.
300MHz 1H NMR (CDCI3) δ 6,81 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,27 (s, 2H), 5,98 (dd, 2H), 4,88 (d, 1 H, J = 3,4 Hz), 4,82-4,70 (m, 5 H), 4,64 (d, 1 H, J = 7,6Hz), 4,61 (d, 1H, J = 5,3Hz), 4,41 (dd, 1 H), 4,25-4,13 (m, 2H), 3,75 (m, 1 H), 3,73 (s, 6H), 3,56 (m, 1 H), 3,43 (dd, 1 H), 3,34-3,24 (m, 3H), 2,91-2,82 (m, 1 H), 1,38 (d, 3H, J = 4,9Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e = 928,9848 (M+ + H).
C33H38CI6Oi6P erfordert 928,9872.
Etoposid^'-phosphat, Dlnatriumsalz von Etoposid 4'-Phosphat
Methode A
Handelsübliches Dowex 50 χ 8-100 Kationenaustauscherharz in der H+-Form (20g, Aldrich Chemical Co.) wird mit überschüssiger 1 N NaOH behandelt. Der dadurch erhaltene Austauscher in Na+-Form wird in eine 2-cm-Säule gefüllt und mit Wasser äquilibriert. Etopoxid-4'-phosphat (Produkt von Beispiel 8,1,25g, 1,87mmol), welches in 25mi deionisiertem Wasser gelöst ist, wird auf die gepackte Säul aufgetragen und anschließend wird die Säule mit Wasser eluiert. Fraktionen, welche die Titelverbindung enthalten, werden vereinigt, filtriert und lyophilisiert, wonach man 1,15g der Titelverbindung in Form eines weißen flockigen Materials erhält.
Methode B
Zu 2,90g (4,34 mmol) des ungereinigten Etoposid-4'-phosphates (Produkt aus Beispiel 8) gibt man deionisiertes Wasser (50ml) und Natriumbicarbonat (3,00g, 35,7mmol). Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30min lang gerührt, wobei die CO2-Entwicklung zum Stillstand kommt. Das Gemisch wird anschließend entsprechend Beispiel 1 chromatographiert. Nach Elution mit deionisiertem Wasser (300ml) und 4:1 H2O:CH3OH ergibt nach Lyophilisierur.g 1,90g (61 %) der reinen Titelverbindung in Form eines flockigen weißen Feststoffs.
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei das darin verwendetes Diethylamin durch eines der unten angegebenen Amine ersetzt wird und man das entsprechende Etoposid-4'-phosphordiamidat erhält.
| Amin | Verbindung VII | R6 ^H1Y = NH2R3) |
| (X= O, R' = Methyl, | R3 | |
| R2 | CH2CH2LH3 | |
| Propylamin | H | CH2CH2OH |
| Ethanolamin | H | CH2CH2OCH3 |
| Methoxyet'iylamin | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| N-Acetylethylendiamin | H | CH2CH(CH3)=CH2 |
| 2-Methylallylamin | H | CH2CH=CH2 |
| Allylamin | H | (CH2)N(CHa)2 |
| Dimethylaminopropylamin | H | CH2CH2NCH3 |
| N-Methylethylendiamin | H | CH2CF3 |
| Trifluorethylamin | H | CH2CH2SH |
| 2-Aminoethanthiol | H | |
| AmIn | Verbindung VII | R3 |
| Cyclohexyl | ||
| (X = O, R1 = Methyl, Re = H, Y = NH2R3) | CH(CH3)CH2CCH3 | |
| Cyclohexylamin | R1 | CH2CH2SCH2CH3 |
| 2-Amino-1-methoxypropan | H | CH2CH2CI |
| 2-(Elhylthio)-ethylamin | H | d-OH-Cyclohexyl |
| Chlorethylamin | H | CH2CH3 |
| 4-Aminocyclohexanol | H | (CHj)3CH3 |
| Ethylmethylamin | H | CH2CH2OH |
| Ethylbutylamin | CH3 | CH2CH2CI |
| Methylaminoethanol | CH2CH3 | CH2CH2OH |
| Bis-(2-chloroethyl)-amin | CH3 | CH2CH2CN |
| 2-Propylaminoethanol | CH2CH2CI | |
| 3-Methylaminopropionitril | CH2CH2CH3 | |
| CH3 |
Beisplel 12
Die allgemeine Versuchsverschrift von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei das darin verwendete Bis-(2-chlorethyl)-amin durch eines der unten angegebenen Amine ersetzt wird, wodurch das entsprechende Etoposid-chlorphosphoroamidat entsteht.
| AmIn | Verbindung VII, | R3 |
| CH2CH2CH3 | ||
| (X = O, R' = Methyl, Re = H, Y = Cl) | CH2CH2OH | |
| Propylamin | R2 | CH2CH2OCH3 |
| Ethanolamin | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| Methoxyethylamin | H | CH2CK(CH3I=CH2 |
| N-Acetylethylendiamin | H | CH2CH=CH2 |
| 2-Methylallylamin | H | (CH2)N(CH3I2 |
| Allylamin | H | CH2CH2NCH3 |
| Dimethylaminopropylamin | H | CH2CF3 |
| N-Methylothylendiamin | H | CH2CH2SH |
| Trifluorethylamin | H | Cyclohexyl |
| 2-Aminoethanthiol | H | CH(CH3)CH2OCH3 |
| Cyclohexylamin | H | CH2CH2SCH2CH3 |
| 2-Amino-1-methoxypropan | H | CH2CH2CI |
| 2(Ethylthio)-ethylamin | H | 4-OH-Cyclohexyl |
| Chlorethylamin | H | CH2CH3 |
| 4-Aminocyclohexanol | H | (CH2I3CH3 |
| Ethylmethylamin | H | CH2CH2OH |
| Ethylbutylamin | CH3 | CH2CH3 |
| Melhylaminoethanol | CH2CH3 | CH2CH2OH |
| Diethylamin | CH3 | CH2CHXN |
| 2-Propylaminoethanol | CH2CH3 | -(CH2I5- |
| 3-Methylaminopropionitril | CH2CH2CH3 | |
| Piperidin | CH3 | |
| R2 + R3 = |
Die allgemeine Versuchsvorschrift von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei das darin verwendete 3-Aminopropanol durch eines der folgenden Amine ersetzt wird und man das entsprechende unsymmetrische Etoposid-pho.sphordiamidat erhält.
AmIn Verbindung VII (X = O, R1 = Methyl,
Re = H, Y = NR4R5, R2 = R3 = CH2CH2CI) R4 R5
| Propylamin | H | CH2CH2CH3 |
| Ethanolamin | H | CH2CH2OH |
| Methoxyethylamin | H | CH2CH2OCH3 |
| N-Acetylethylendiamin | H | CH2CHNC(O)CH3 |
| 2-Methylallylamin | H | CHjCH(CH3)=-CH2 |
| Allylamin | H | Ch^CH—Ch^ |
| Dimethylaminopropylamin | H | (CH2)N(CH3J2 |
| N-Methylethylendiamin | H | CH2CH2NCH3 |
| Trifluorethylamin | H | CH2CF3 |
| 2-Aminoethanthiol | H | CH2CH2SH |
| Cyclchexylamin | H | Cyclohexyl |
| 2-Amino-1-methoxypropan | H | CH(CH3)CH2OCH3 |
| 2-(Ethylthio)-ethylamin | H | CH2CH2SCH2CH3 |
| Chlorethylamin | H | CH2CH2CI |
AmIn Verbindung VII(X = O, R1 = Methyl,
R« = H, Y = NR4H6, R2 = R3 = CHjCH2CI) R4 R6
| 4-Aminocyclohexanol | H | 4-OH-Cyclohexyl |
| Ethylmethylamin | CH3 | CH2CH3 |
| Ethylbutylamin | CH2CH3 | (CHj)3CH3 |
| Methylaminoethanol | CH3 | CH2CH2OH |
| Bis-(2-chloroethyl)-amin | CH2CH2CI | CH2CH2CI |
| 2-Propylaminoethanol | CH2CH2CH3 | CH2CH2OH |
| 3-Methylaminopropionitril | CH3 | CH2CH2CN |
| Piperidin | R4 + Hb = | -(CHj)6 |
Die allgemeine Versuchsvorsclirift von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei man das darin verwendete Diphenylchlorphosphat durch eines der folgenden Chlorophosphate ersetzt und man die entsprechenden Etoposid-4'-phosphatdiesttir (X = C, R1 = Methyl, 3B = H, R7 = R8 = R unten beschrieben) erhält.
Chlorphosphate ((RO)2P(O)CI]
R - Methyl Ethyl Benzyl p-Nitrobenzyl p-Nitrophenyl p-Brombenzyl, p-Nitrophenethyl Cyanoethyl o-(t-Butyl)-phenyl.
Die allgemeinen Versuchsvorschriften der Beispiele 1 bis 16 worden wiederholt, wobei die darin verwendeten Etoposid-Ausgengsprodukte durch die entsprechenden Teniposid-Verbindungen ersetzt werden, wodurch man die korrespondierenden 1 eniposid-Produkta erhält.
Claims (3)
1. Verfahrer, zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
H,C(
worin R6 für Wasserstoff steht und R1 ausgewählt ist unter (C1-Io)-AIkVl, ^-^ (Ci^-Cycloalkyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (C<5_10)-Ap/I, (C7_14)-Aralkyl und (C^-Aralkenyl, worin jeder aromatische Ring ur.suhstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt unter Halo, (C1-S)-AIkYl, (C1-S)-AIkOXy, Hydroxy, Nitro und Amino, substituiert sein kann; oder R1 und R6 jeweils für einen (C^-Alkylrest stehen; oder R1 und R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine (C^J-Cycloalkylgruppe bilden; und X für Sauerstoff oder Schwefel steht; dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel P(X)CI3 in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors umsetzt.
2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R6 für Wasserstoff steht, R1 eine Methylgruppe bedeutet und X für Sauerstoff steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung erhält, worin R6 für Wasserstoff steht; R1 eine Methylgruppe bedeutet und X für Schwefel steht.
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|---|---|---|---|---|
| US5191071A (en) * | 1987-08-21 | 1993-03-02 | Novo Nordisk A/S | Monoesters of glycosides and a process for enzymatic preparation thereof |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5066645A (en) * | 1989-09-01 | 1991-11-19 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin altroside derivatives |
| US6610299B1 (en) | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US7241595B2 (en) | 1989-10-20 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
| US5081234A (en) * | 1990-04-30 | 1992-01-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides |
| US4997931A (en) * | 1990-06-11 | 1991-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Epipodophyllotoxin glycosides |
| TW260671B (de) * | 1991-04-29 | 1995-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | |
| IT1250692B (it) * | 1991-07-23 | 1995-04-21 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. | |
| US5648474A (en) * | 1991-10-08 | 1997-07-15 | Bristol-Myers Squibb | Crystalline etoposide 4'-phosphate diethanolate |
| JPH07632B2 (ja) * | 1991-12-23 | 1995-01-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | エトポシド４’−ホスフェート二ナトリウム塩の安定な六水和物 |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
| FR2725990B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-01-10 | Pf Medicament | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux |
| EP0835303A4 (de) * | 1995-06-07 | 2000-09-13 | Univ Jefferson | Anti-pilz agenzien und methoden zu deren identifizierung und verwendung |
| AU726914B2 (en) * | 1996-04-01 | 2000-11-23 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents |
| US6207673B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-03-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors |
| WO1999032499A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-07-01 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4'-O-DEMETHYL-EPIPODOPHYLLOTOXIN-β-D-GLUCOSIDE ACETAL DERIVATIVES |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US6624317B1 (en) | 2000-09-25 | 2003-09-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents |
| US6506739B1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-14 | Telik, Inc. | Bis-(N,N'-bis-(2-haloethyl)amino)phosphoramidates as antitumor agents |
| EP1438319A1 (de) * | 2001-10-26 | 2004-07-21 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Etiposidderivate und analoga, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| KR20120068769A (ko) | 2002-07-15 | 2012-06-27 | 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 음이온성 인지질 및 아미노인지질에 결합하는 선택된 항체 및 치료하는데 있어서 이의 용도 |
| WO2004060403A2 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Angiochem Inc. | Aprotinin and anglos as carriers across the blood-brain barrier |
| CN100334090C (zh) * | 2005-02-02 | 2007-08-29 | 南京医科大学 | 吡啶类鬼臼毒素化合物及其制备方法和在制备杀虫剂中的应用 |
| RU2408605C2 (ru) * | 2005-02-18 | 2011-01-10 | Анджиокем Инк. | Полипептид, способный преодолевать гематоэнцефалический барьер, и его конъюгат |
| US20090016959A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-01-15 | Richard Beliveau | Delivery of antibodies to the central nervous system |
| ES2744225T3 (es) | 2005-07-15 | 2020-02-24 | Angiochem Inc | Uso de polipéptidos de aprotinina como portadores en conjugados farmacéuticos |
| CN100410266C (zh) * | 2006-01-11 | 2008-08-13 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 鬼臼毒素磷酸酯衍生物的合成方法 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| AR060358A1 (es) * | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| GB0625283D0 (en) * | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Cyclacel Ltd | Combination |
| US9365634B2 (en) * | 2007-05-29 | 2016-06-14 | Angiochem Inc. | Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues |
| US8263644B2 (en) * | 2007-09-13 | 2012-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cytotoxic xanthone compounds |
| CA2705152C (en) | 2007-11-09 | 2016-10-11 | Peregrine Pharmaceuticals, Inc. | Anti-vegf antibody compositions and methods |
| EP2240475B1 (de) | 2007-12-20 | 2013-09-25 | Novartis AG | Als pi-3-kinase-inhibitoren verwendete thiazolderivate |
| MX355683B (es) * | 2008-04-18 | 2018-04-26 | Angiochem Inc | Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel, y métodos relacionados de preparación y uso. |
| WO2010043049A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Angiochem Inc. | Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery |
| CA2740316A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Angiochem Inc. | Conjugates of glp-1 agonists and uses thereof |
| CA2745524C (en) * | 2008-12-05 | 2020-06-09 | Angiochem Inc. | Conjugates of neurotensin or neurotensin analogs and uses thereof |
| US8853353B2 (en) | 2008-12-17 | 2014-10-07 | Angiochem, Inc. | Membrane type-1 matrix metalloprotein inhibitors and uses thereof |
| MX2011011023A (es) | 2009-04-20 | 2012-01-20 | Angiochem Inc | Tratamiento de cancer de ovarios usando un agente anti-cancer conjugado con un analogo de angiopep-2. |
| RU2012103240A (ru) | 2009-07-02 | 2013-08-10 | Ангиокем Инк. | Мультимерные пептидные конъюгаты и их применение |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| EP2539337A1 (de) | 2010-02-22 | 2013-01-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrido-[3,2-d-]pyrimidin-pi3k-delta-hemmer-verbindungen und verfahren zu ihrer verwendung |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| MX343706B (es) | 2011-01-31 | 2016-11-18 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos. |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| PT2771342T (pt) | 2011-10-28 | 2016-08-17 | Novartis Ag | Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença |
| CA2855994A1 (en) * | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Demerx, Inc. | Phosphate esters of noribogaine |
| WO2013173283A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
| CA2896133A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| CN105979947A (zh) | 2013-12-06 | 2016-09-28 | 诺华股份有限公司 | α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案 |
| EP3307326B9 (de) | 2015-06-15 | 2021-02-24 | Angiochem Inc. | Verfahren zur behandlung von leptomeningealer karzinomatose |
| RU2018119085A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Новартис Аг | Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| KR102378151B1 (ko) | 2020-05-11 | 2022-03-24 | 주식회사 제이앤씨사이언스 | 베타-아포피크로포도필린의 신규한 유도체 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1171314A (fr) * | 1955-05-13 | 1959-01-23 | Sandoz Ag | Produits de condensation de glucosides avec des composés carbonyliques et leur préparation |
| NL6613143A (de) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| CH464957A (de) * | 1965-12-14 | 1968-11-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung eines neuen Glucosids |
| CH544752A (de) * | 1966-12-13 | 1974-01-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| CH514578A (de) * | 1968-02-27 | 1971-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von Glucosiden |
| CH543502A (de) * | 1970-11-20 | 1973-10-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Glucoside |
| GB1395820A (en) * | 1971-06-05 | 1975-05-29 | Villax I | Preparation of 21-inorganic esters of corticosteroids and salts thereof |
| CH589668A5 (en) * | 1973-06-07 | 1977-07-15 | Sandoz Ag | Cytostatic (4')-demethyl substd. epipodophyllotoxin - prepd. from the corresp. glucopyranoside with (3)-thiophene-carboxaldehyde |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| EP0111058B1 (de) * | 1982-11-26 | 1987-11-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Verfahren zur Herstellung von 4'-Demethyl-epipodophylotoxin-beta-D-ethyliden-glucosid und Acylderivate davon |
| US4567253A (en) * | 1984-02-03 | 1986-01-28 | Tony Durst | 2-Substituted derivatives of podophyllotoxin and etoposide |
| JPS60208910A (ja) * | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| JPS60246393A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシドの新規製造法 |
| US4739046A (en) * | 1985-08-19 | 1988-04-19 | Luzio Nicholas R Di | Soluble phosphorylated glucan |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
| US4916217A (en) * | 1987-01-08 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Company | Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin |
| JPS63192793A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル |
| US4874851A (en) * | 1987-07-01 | 1989-10-17 | Bristol-Meyers Company | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
-
1988
- 1988-05-27 US US07/199,731 patent/US4904768A/en not_active Ceased
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-
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-
1998
- 1998-01-14 NO NO1998002C patent/NO1998002I1/no unknown
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