CH676716A5 - - Google Patents

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CH676716A5
CH676716A5 CH2962/88A CH296288A CH676716A5 CH 676716 A5 CH676716 A5 CH 676716A5 CH 2962/88 A CH2962/88 A CH 2962/88A CH 296288 A CH296288 A CH 296288A CH 676716 A5 CH676716 A5 CH 676716A5
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CH
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compound
substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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CH2962/88A
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Mark G Saulnier
Peter D Senter
John F Kadow
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

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Description

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Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 4'-Phosphatderivate von Epipodophyllotoxin-glukosiden, auf ihre Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Wirkstoffe enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Antitumor-Wirkung.
Etoposid (VP-16, ]) und Teniposid (VM-26, M) sind in der Klinik als Antikrebsmittel nützlich und sind von natürlich vorkommendem Lignan, Podophyllotoxin (UJ) abgeleitet; die Klasse der Verbindungen, die Etoposid und Teniposid umfasst, wird manchmal als 4'-Demethylepîpodophyllotoxin-glukoside bezeichnet. Etoposid und Teniposid sind Wirkstoffe für die Behandlung einer Anzahl von Krebsarten, einschliesslich des testikulären Krebses, der Kleinzelienlunge, des Ovarien-, Brust-, Schilddrüsen-, Blasenkrebs, Hirntumor, Nichtlymphozytische Leukämie und Hodgkin-Krankheit.
Die Verbindungen der Formel I und II und das Verfahren für ihre Herstellung sind in der US-A 3 408 441 und in der US-A 3 524 844 beschrieben. Die darin offenbarten Verbindungen, insbesondere Etoposid und Teniposid dienen als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Epipodophyllotoxin-glukosid-4'-phosphatderivaten der vorliegenden Erfindung.
Die Phosphorylierung von therapeutischen Mitteln, die eine Hydroxylgruppe enthalten, wurde als Mittel für die Drogenlatentifizierung verwendet; die phosphorylierten Derivate können dann in vivo durch Phosphatase gespalten werden, um das aktive, ursprüngliche Molekül freizusetzen. Eine kurze Diskussion von Phosphatasen als potentielle Prodrugs ist im Übersichtsartikel «Rational for Design of Biologi-cally Reversible Drug Derivatives: Prodrugs» (Sinkula and Yalkowsky, J. Pharm. Sei., 1975, 64:181-210, Seiten 189-191) beschrieben. Beispiele von Phospaten von bekannten Antitumormitteln sind Campto-thecin (Japan Kokai 21-95,394 und 21-95,393, Derwent Abst. No. 87-281 016 bzw. 87-281 015) und Dau-rorubicin (U.S. Patent Nr. 4185 111).
Podophyllotoxinphosphat-dinatriumsalz JV wurde durch Seligman et al. hergestellt. Das Phosphat wurde jedoch nicht durch Prostansäurephosphatase hydrolysiert und zeigte keine reduzierte Toxizität im Vergleich mit dem ursprünglichen Podophyllotoxin (Cancer Chemotherapy Reports Part 1,1975 , 59:233-242).
I R^CHg
II R1»a-thienyl
III
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Die vorliegende Erfindung stellt Phosphatester von 4'-DemethylepipodophyIlotoxin-glukosiden zur Verfügung, welche als Antitumormittel wirksam sind. Insbesondere sind das Dihydrogenphosphat von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-glukosiden und Salze davon gut wasserlöslich und besitzen überlegene pharmazeutische Vorteile bezüglich der üblichen therapeutischen Mittel dieser Klasse, Etoposid und Teniposid, welche nur eine minimale Wasserlöslichkeit aufweisen.
Die-voriiegende Erfindung stellt 4'-Phosphatderivate von 4'-Demethylepipodophyllotoxin-gIukoside der allgemeinen Formel V
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verfügung, worin R1, Rs, R7, R8 und X die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Die Salze der Verbindungen der Formel V umfassen sowohl monoanionische als auch dianionische Salze. Das Kation kann ein Metallion, wie beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallion oder ein Ion einer organischen Stickstoff enthaltenden Gruppe, wie Ammonium, Mono-, Di- oder Trialkylammonium oder Pyrridinium sein. Das Kation ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium, Magnesium, Kalzium, Aluminium, Ammonium und Mono-, Di- und Trialkylammonium. Eine bevorzugte Ausführungsform stellen Verbindungen der Formel V dar, worin R7 und R8 beide Wasserstoff sind und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist Etoposid-4'-dihydrogenphosphat und Thiophosphat und ihre entsprechenden Dinatriumsalze der Formel Via und Vlb
V
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X
VI *ï X * ö
bt X « S
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel V, worin R7 und R8 gleich sind und ausgewählt sind aus 2,2,2-Trihalogenethyl, 2 Cyanoethyi, Ci_5-Alkyl, Phenyl und PhenyTalkyl, worin der Phenylring gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert ist.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Phosphoramidatderivate der Formel VII
R6
/ NNReR3
VII
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit einer Antitumorwirkung, worin R1, R6 und X wie vorher definiert sind; Y Cl, OH oder NR4R5 ist; R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe H, Ci_5-Alkyl, C2-5-A!kenyl, A-substituiertes C3-6-Cycloalkyl, oder R2, R3 und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden; oder R4, R5 und das Stickstoffatom, an welches die gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden, wobei die A-Substituenten wie vorher definiert sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Zwischenprodukte der Formel VIII, worin R1, R6 und X wie vorher definiert sind. Diese Verbindungen sind nützlich bei der Herstellung der Verbindungen der Formel V.
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Vili
OCH-
-P<X)C12
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V, worin R7 und Rs beide H sind und die pharmazeutisch annehmbaren Salze, welches folgende Schritte umfasst:
a) Umwandlung einer Verbindung der Formel IX
ix in eine Verbindung der Formel X, worin R1, R6 und X wie vorher definiert sind und G eine Phosphatschutzgruppe darstellt;
b) Entfernen der Phosphatschutzgruppen
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c) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes von Stufe b) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Die Phosphatschutzgruppen umfassen diejenigen Gruppen, die in der Definition für R7 angegeben sind, mit Ausnahme von Wasserstoff, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
5 Wenn nicht anderweitig spezifiziert, bedeutet der Ausdruck «Alkyl» gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten,* «Halogen» bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Jod; «Ëtopofos» ist die Verbindung Etoposid-4-phosphat-dinatriumsalz z.B. Verbindung Via).
Die Phenolgruppe der 4-Demethylepipodophyllotoxin-glukoside kann mit Phosphoroxichlorid und Thio-phosphorylchlorid phosphoryliert werden, wobei die entsprechenden Dichlorphosphate bzw. DiChlorthio-10 phosphate (Formel VIII) erhalten werden. Die Phosphorylierungsreaktion wird in einem zweckmässigen, organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Acetonitril und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Aminbase, beispielsweise in N, N-Diisopropylethylamin.
Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie (TLC) verfolgt werden, wobei die optimale Reaktionszeit durch das Erscheinen des Produktes oder das Verschwinden des Ausgangsma-15 teriales oder durch beides beurteilt werden kann. Erfahrungsgemäss beträgt die Reaktionszeit 4 bis 72 Std. Die Länge der Reaktionszeit erwies sich als abhängig von der Qualität des verwendeten Phosphorreagens.
Die 4'-Dichlorphosphate der Formel VIII sind vielseitige Zwischenprodukte, welche anschliessend mit nukleophilen Mitteln reagieren, wobei eine Anzahl von Phosphat- und Thiophosphatderivaten erhalten 20 wird. Danach können die Zwischenprodukte hydrolysiert werden, wobei die Phosphate erhalten werden und in Gegenwart einer Base werden die Phosphatsalze erhalten. Wenn beispielsweise VIII mit einem Überschuss von wässrigem Bicarbonat behandelt wird, erhält man das entsprechende 4'-Phosphatdina-trium- und 4-Thiophosphatdinatriumsalz; Bicarbonate von anderen Kationen, wie von Kalium und Ammonium können ebenfalls für die Herstellung der entsprechenden Salze verwendet werden. Das Dichlor-25 phosphat-Zwischenprodukt Vili kann mit Aminen reagieren, wobei entweder das entsprechende Phos-phordiamidat oder Chlorphosphormonoamidat erhalten wird. Beispiele von zweckmässigen Aminen umfassen Ammoniak, primäre Amine, wie Ethylamin, Chlorethylamin, Allylamin, Dimethylaminopropylamin, Hydroxyethylamin, Cyclohexylamin und Aminocyclohexanoi; und sekundäre Amine umfassen beispielsweise Diethylamin, Piperidin, Ethylmethyiamin, Meihylaminoethanol, Ethylbutylamin und dergleichen. Die 30 Menge des eingesetzten Amins bezüglich derjenigen des Epipodophyllotoxin-dichlorphosphates kann entweder zugunsten des einen oder zugunsten des anderen Produktes eingestellt werden. Wenn beispielsweise ein grosser Überschuss des Amins bezüglich des Epipodophyllotoxins verwendet wird, erhält man das symmetrische Phosphordiamidat, d.h. Verbindungen der Formel VII, worin Y NR2R3 ist; das ~ Chlorphosphormonoamidat, d.h. Verbindungen der Formel VII, worin Y Gl ist, kann hergestellt werden, 35 wenn eine gesteuerte Menge des Amins verwendet wird. Das Chlorphosphormonoamidat kann hydrolysiert werden, wobei Verbindungen der Formet VII, worin Y OH ist oder Salze davon, erhalten werden oder es kann weiter mit einem zweiten Amin umgesetzt werden, wobei das unsymmetrische Phosphordiamidat erhalten wird, d.h. Verbindungen der Formel VII, worin Y NR4R5 ist und verschieden von NR2R3 ist.
40 Das obenbeschriebene Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:
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Ueberschuss ReR3NH
qch3 )p<x> R2R3t/ vkr!R3
Hydrolyse
OCH,
PCX)C1E
och3 P<X)C0H),
:A,
OPCXÏ
r5r4nh r*rsn' vnr
2r3
Hydrolyse
Cl' VNRSR3
0CH1
NR8R3
Phosphattriester sind Verbindungen der Formel V, worin R7 und R8 nicht H sind und sie können erhalten werden, indem ein 4'-Demethylepipodophyllotoxin-glukosid mit einem Halogenphosphatdiester (z.B. Hal-P(X)(OR7)(OR8)) behandelt wird. Es wurde gefunden, dass diese Reaktion am wirksamsten in Aceto-nitril in Gegenwart einer organischen Trialkylaminbase durchgeführt wird; die bevorzugte Base ist Diiso-propylethylamin. Es wird mindestens ein Äquivalent des Halogenphosphates und der Aminbase verwendet, wobei jedoch beide Reagenzien vorzugsweise in Mol-Äquivalenten in leichtem Überschuss bezüglich zu denjenigen des Epipodophyllotoxin-glukosid-Reaktanten verwendet werden. Die Reaktion kann bei jeder Temperatur durchgeführt werden, die zur Produktbildung führt; leicht erhöhte Temperaturen, z.B. 30 bis 40°G erleichtern jedoch die Reaktion, welche mehrere Tage bis zu ihrer Beendigung dauern kann. Symmetrische Halogenphosphat-diester (d.h. R7=R8) können üblicherweise aus dem Alkohol und beispielsweise Phosphorylchlorid hergestellt werden und die asymmetrischen (d.h. R7 verschieden von R8) können aus dem Alkohol und dem Dihalogenphosphatester erhalten werden. Es ist ebenfalls möglich, Phosphattriester auf andere Weise herzustellen, beispielsweise indem zuerst das Phenol in einen Phosphitester umgewandelt wird, d.h. durch Umsetzen eines Reagenses, wie (PhCH20)2PN(i-pr)2 und anschliessender Oxidation des Phosphates in den Phosphatester,indem z.B. M-Chlor-perbenzoesaure verwendet wird.
Die Phosphattriester können zusätzlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Formel V und Salzen davon verwendet werden. Beispielsweise wird demzufolge des Dihydroxy-phosphat (V, R7=R8=H) erhalten werden, wenn Diphenylester (V, R7=R8=Phenyl) einer katalytischen Hydrierung unterworfen wird. Andere zweckmässige Phosphatschutzgruppen sind beispielsweise 2,2,2-
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Trichlorethyl, Benzyl, Gyanoethyl, p-Nitro substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenetyl und p-Bromphenyi; sie sind jedoch nicht auf diese spezifischen Gruppen eingeschränkt. Das Dihydroxyphosphat (V, R7=R8=H) werden in Basensalze umgewandelt, indem sie mit einer zweckmässigen Base, z.B. Nariumbi-carbonat, Ammoniumbicarbonat oder organischen Aminen umgesetzt werden. Alternativ können die Salze ebenfalls durch Eluierung des Dihydroxyphosphates in einer lonenaustauschersäule, die ein Harz mit dem gewünschten Kation enthält, gebildet werden.
Obschon die vorliegende Erfindung Phosphoroxychlorid, Halogenphosphat-diester und ihre entsprechenden Schwefelanaloge als Phosphorylierungsreagens verwendet, ist es für den Fachmann offensichtlich, das andere Phosphorreagenzien, die fähig sind, Phenole zu phosphorylieren, verwendet werden können, wobei zweckmässige Reaktionsbedingungen und -Medien in Übereinstimmung mit dem verwendeten Phosphorylierungsmittel ausgewählt werden müssen. Der Übersichtsartikel «Current Methode of Phosphorylation of Biological Molecules» (Synthesis, 1977, 737-752) enthält weitere Beispiele von Phosphorylierungsmittel, auf welche ausdrücklich Bezug genommen wird.
Biologische Eigenschaften
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf Antitumoraktivität gegen die transplantierbare Mäuseleukämie p388 getestet. In allen Versuchen wurden weibliche CDFi-Mäuse verwendet, welchen ein Tumorinûkulum mit 1Q6 Asciteszellen der Mäuseleukämie p388 implantiert war, verwendet. In den Versuchen, worin Etoposid-4'-phosphat, das Dinatriumsalz davon und Etoposid-4'-thiophosphat-dinatriumsalz verwendet wurde, fand die Tumorimplantation und die medikamentöse Behandlung über den intravenösen Weg. In allen anderen Versuchen wurde für die Tumorimplantation und die Medikamentenbehandlung der intraperitoneate Weg verwendet. In allen Fällen wurde in der Positiv-Kontrolle Etoposid intraperitoneal verabreicht. Die Versuche dauerten 28 bis 46 Tage, wobei am Ende dieser Zeit die Anzahl der Überlebenden vermerkt wurde. Die Antitumor-Aktivität wurde in % T/C ausgedrückt, was das Verhältnis der mittleren Überlebenszeit (MST) der mit Medikamenten behandelten Gruppe zur MST der mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe darstellt. Eine Verbindung, welche zu einem % T/C-Wert von 125 öder mehr führte, wurde im allgemeinen als solche mit einer signifikanten Antitumor-Aktivität im p388-Test betrachtet. Die Tabelle I zeigt die Resultate der obenbeschriebenen Auswertung. Es sind die maximalen % T/C-Werte und die Dosen, welche diesen Effekt ergeben, geschildert.
Tabelle 1: Antitumor-Aktivität gegen die Mäuseleukämie p388
Verbindung von
Dosis* (mg/kg/inj)
Weg
MST (d)
%T/G
Intravenös implantierte Tumorzellen
Beispiel 1
140
IV
29,0
363
(Etoposid)
50
IP
20,5
256
Beispiel 4
200
IP
18,0
225
(Etoposid)
100
IP
21,5
269
Beispiel 8
125
IV
24,5
306
(Etoposid)
100
IP
29,5
369
Intraperitoneal implantierte TumorzelLen
Beispiel 2
240
IP
16,5
165
(Etoposid)
60
IP
25,0
250
Beispiel 3
200
IP
15,5
155
(Etoposid)
100
IP
27,0
270
Beispiel 7
240
IP
25,0
250
(Etoposid)
100
IP
26,0
260
Beispiel 9
150
IP
19,5
217
(Etoposid)
100
IP
24,0
267
* An den Tagen 5 und 8 wurden Medikamente verabreicht, wenn nicht anders angegeben (Tag 1 war der Tag der Tumorplantation).
Die erfindungsgemässen Antitumorverbindungen haben sich als aktiv gegen transplantierte Tumore in Versuchstieren erwiesen. Insbesondere die Verbindung der Formel Via («Etopofos») zeigt eine signifikant höhere Antitumoraktivität als das Etoposid im p388-Test. Dieses selektive Mittel stellt eine gut
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wasserlösliche Prodroge von Etoposid dar, welches die Antitumoraktivität in-vitro reduzierte und durch alkalische Phosphatase rasch gespalten wird, wobei das Etoposid freigesetzt wird. Das freigesetzte Etoposid besitzt eine identische Cytotoxizität wie die Ausgangsdroge.
Demzufolge können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln V und VII wirksam Säugetiertumoren hemmen, wenn einem tumortragenden Wirt eine tumorhemmend wirksame Dosis verabreicht wird. Zu diesem Zweck kann das Mittel durch konventionelle Wege, wie durch den intravenösen, den intramuskulären, den intratumoralen, den intraarterialen, den intralymphatischen oder den oralen verabreicht werden, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formeln V oder VII und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die An-titumorzusammensetzung kann in jeder zweckmässigen pharmazeutischen Form für den gewünschten Weg der Verabreichung vorliegen. Beispiele von solchen Zusammensetzungen umfassen feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granulen, flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie Lösungen, Suspensionen, Sirupe oder Elixiere und Zubereitungen für die parenterale Verabreichung, wie sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder anderen sterilen, injizierbaren Medien aufgelöst werden können.
Optimale Dosierungen und Diäten für einen bestimmten Säugetierwirt können durch den Fachmann leicht festgelegt werden. Die verwendete Dosis ist abhängig von der besonderen formulierten Zusammensetzung, der besonderen verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und die besondere Lage vom Wirt und vom behandelten Leiden. Viele Faktoren, welche die Wirkung des Medikamtes verändern, wie beispielsweise das Alter, das Geschlecht, das Gewicht, die Diät, die Verabreichungszeit, der Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgrad, der Zustand des Patienten, Drogenkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und die Ernsthaftigkeit des Leidens müssen in Betracht gezogen werden.
Die folgenden Beispiele dienen ausschliesslich der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne diese einzuschränken.
In den folgenden Beispielen wurden die Protonen- und Kohlenstoff-Kernresonanzspektren (NMR) (unter Verwendung von CDCIs oder D2O als innere Referenz) und die Phosphor-NMR-Spektren (unter Verwendung von 85%iger wässriger H3PO4 als äussere Referenz) auf einem Bruker-WM360-Spektro-meter aufgenommen. Die Infrarot-Spektren (IR) wurden auf einem Perkin-EImer-1800 Fourier-Trans-form-lnfrarot-Spektrometer aufgenommen. «Flash-Chromatographie» bezieht sich auf das Verfahren, welches durch Still beschrieben wurde (W.C. Still; M. Kahn; A. Mitra; J. Org. Chern,, 1978, 43, 2923) und wurde unter Verwendung von E. Merck-Kieselgel durchgeführt (230-400 mesh). Die Umkehrphasen-Chromatographie wurde unter positivem Stickstoffdruck und unter Verwendung von C18 (Octadecylsilan) gebunden an Silikagel durchgeführt (40 um Durchmesser, geliefert von J.T. Baker).
Beispiel 1
Etoposid-4'-phosphat-dinatriumsalz (Verbindung Via)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,30 g, 391 mmol) in trockenem Acetonitril (210 ml) wurde erwärmt, wobei eine nahezu vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und N,N-DiisopropylethylamIn (2,36 ml, 13,5 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und dann wurde POGI3 (666 mg, 4,34 mmol) mittels einer Injektionsspritze während 30 Sek. zugegeben. Die Mischung wurde langsam während 2 bis 3 Std. auf Zimmertemperatur erwärmt und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 63 Std. fortgesetzt. Am Ende dieser Periode wurden 20 Vol.-% und wie in Beispiel 2 beschrieben mit Diethylamin behandelt. Der Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung (6,0 g, 71,4 mmol) in entionisiertem Wasser (110 ml) behandelt, die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 80 Min. gerührt und dann zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) deionisiertem Wasser (125 ml) und Ethylacetat (350 ml) verteilt. Die organische Phase wurde weiter mit entionisiertem Wasser (1 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (250 ml) gewaschen und einem Vakuum von 0,5 mm bei Zimmertemperatur während 1 Std. unterworfen, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der wässrige Teil wurde auf eine Säule mit 4 cm Durchmesser appliziert, die 15 cm Octadecylsilan gebundenes Kieselgel enthielt, welches in Methanol gepackt und mit Wasser equilibriert wurde. Nachdem der gesamte wässrige Teil appliziert war, wurde die Säule mit Wasser (175 ml) eiuiert, um die anorganischen Salze zu entfernen und dann wurde das Produkt mit 4:1 Wasser:MethanoI eiuiert. Die Abdampfung des Lösungsmittels bei 0,5 Torr ergab 744 mg (36%) der reinen Titelverbindung als farbloser Feststoff. Alternativ ergibt die Gefriertrocknung die reine Titelverbindung in Form eines sehr flockigen Feststoffes von niederer Dichte.
IR (KBr) 3426,1775,1593,1505,1486,1337,1239,1191,1122,1078,1034,983,927,888,876,851,840, 697,684, 664, 547 cm~i.
360 MHzlH NMR (D20) 5 6.93 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.93 (d, 2H), 5.09 (d, 1H, J=2.8 Hz), 4.83 (q, 1H, J=5.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J=7.9 Hz), 4.62 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H,
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J=4.4 and 10.4 Hz), 3.64 (s, 6H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.44-3.30 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J=5.0 Hz).
90 MHz 13C NMR (D20) S 178.5, 151.8, 148.1, 146.1, 135.0, 132.6, 130.9, 127.4,109.9,109.5,107.4, 101.3,100.4, 99.6,79.2, 73.7,72.7, 72.2, 69.1, 67.1, 65.4, 55.6, 42.8, 40.3, 37.5,18.8.
146 MHz 31P NMR (D20) 5 3.79.
Massenspektrum(FAB), rn/e, 713 (M+ +H). C2gH3iNa20i6P benötigt M+, 712.
Analyse berechnet für CâgR3iNa20i6P: C, 48.89; H, 4.39; Na, 6.45.
Gefunden*: C, 48.72; H, 4.56; Na, 6.56.
* Eingestellt für 8,16% bestimmt durch die Analyse nach Karl Fischer.
Beispiel 2
Etoposid-4'-(BIs[N,N-diethyl]phosphonamid) (VII, X=0, Ri=Methyl, R6=H, Y=N(Et)2, R2s=R3=Et)
Wie in Beispiel 1 angegeben, wurden 20 Vol.-% der Mischung des Reaktionsproduktes von Etoposid und POCI3 zu Diethylamin (4 ml) zugegeben und bei Zimmertemperatur während 3 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der hellorange Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit 4% Methanol in Methylenchlorid ergab 271,3 mg (46,9%) der reinen Titelverbindung als hellgelber Feststoff.
360 MHz "IH NMR (CDCI3) 8 6.79, (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.96 (ABq, 2H), 4.87 (d, 1H, J=3.2 Hz), 4.71 (q, 1H, J=5.1 Hz), 4.61 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.57 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.39 (dd, 1H, J=9.1 and 10.2 Hz), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.32-3.10 (m,11H),2.94-2.83 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J=5.1 Hz), 1.10 (m, 12H).
146 MHz 31p NMR (CDCI3) 8 16.49.
Massenspektrum (FAB), m/e, 779 (M++H), 573 (M+-Zucker). C37H51N2O14P benötigt M+, 778.
Beispiel 3
Etoposrd-4'-(N,N-[2-chlorethyI]phosphoryichlorid)
(VII, Ri=Methyl, R6 =H, X=0, Y=CI, R2=R3=CH2CH2CI)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,00 g, 3,40 mmol) in getrocknetem Acetonltrol (220 ml) wurde erwärmt, wobei eine nahezu vollständige Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (2,05 ml, 11,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde dann unter einer N2-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt und Phosphoroxychlorid (624 mg, 4,07 mmol) wurde durch eine Injektionsspritze während 30 Sek. zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C während 2,5 Std. magnetisch gerührt und dann weitere 1,5 Std. bei Zimmertemperatur. Dann wurde schnell Bis-(2-chlorethylamin)-hydrochlorid (1,82 g, 10,2 mmol) zugegeben, unmittelbar gefolgt durch zusätzliches N,N-Diisopropylethylamin (2,10 ml, 12,0 mmol). Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 85 Min. gerührt, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert und in Ethylacetat (400 ml) und Methanol (5 ml) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit ph 5-Puffer (2 x 200 ml), Wasser (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat/Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab einen gelb-orangen Feststoff, welcher durch Flash-Ghromatogra-phie auf Kieselgel mit 3 bis 4% Methanoi in Methylenchlorid gereinigt wurde, wobei 1,25 g (45,4%) der reinen Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
360 MHz m NMR (CDCI3) 8 6.82 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.99 (d, 2H), 4.90 (d, 1H, J=3.4 Hz), 4.73 (q, 1H, J=5.0 Hz), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.72 (s, 6H), 3.60-3.23 (m, 9H), 2.91-2.80 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J=5.0 Hz).
146 MHz 31P NMR (CDCI3) 8 11.16 and 10.96 (zwei Peaks wegen chiralem Phosphor).
Massenspektrum (FAB), m/e, 812, 810, 808.
C33H39CI3NO14P benötigt M+ (3SCi) 809.
Beispiel 4
Etoposid-4-thiophosphat-dinatriumsaIz (Verbindung Vlb)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (2,04 g, 3,47 mmol) in trockenem Acetonitril (175 ml) wurde erwärmt, wobei eine nahezu vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und dann wurde N,N-Diisopropylethylamin (2,00 ml, 11,5 mmol) dazugegeben. Die Mischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und Thiophosphorylchlorid (0,720 g, 4,17 mmol) wurde durch eine Spritze während 30 Sek. zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur aufwärmen gelassen, während 2 bis 3 Std. und das Rühren wurde während 16 Std. bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde dann auf 30 bis 35°C erwärmt und bei dieser Temperatur während zusätzlichen 4 Std« gehalten. Ein neuer Hauptfleck mit einem höheren Rf-Wert als Etoposid wurde
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durch TLC beobachtet (5% Ethanol in Methylenchlorid}. Die Reaktionsmischung wurde mit festem Natri-umbicarbonat (7,4 g) behandelt und dann wurde entionisiertes Wasser (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde während 1,5 Std. bei 28 bis 25°C und 1,5 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen entionisiertem Wasser (200 ml), gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (300 ml) verteilt. Das weitere Aufarbeiten und die Umkehrphasenchromatographie wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 1 durchgeführt, wobei 1,03 g (40,8%) der reinen Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde.
360 MHz 1H NMR (D20) S 6.93 (s, 1 H), 6.60 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.93 (d, 2H), 5.09 (d, 1H, J=2.8 Hz), 4.83 (q, 1H, J=5.0 Hz), 4.68 (d, 1H, J=7.8 Hz), 4.63 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.47-4.35 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J=4.3 and 10.5 Hz), 3.64 (s, 6H), 3.67-3.52 (m, 3H), 3.47-3.29 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J=5.0 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e 728 (M+), 706 (M++H- Na). C2gH3iNa20i5PS benötigt M+, 728.
Beispiel 5
Etoposid-4'-[[N,N-bis(2-chiorethyl)amino]-[N-(3-hydroxypropyl)amîno]]phosphat (VII, X=0, Ri=Methyl, R6=H, R2=R3=2-Chlorethyl, Y=-NH(CH2)3OH
Eine magnetisch gerührte Lösung einer Verbindung gemäss Beispiel 3 (280 mg, 0,346 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde mit einer Lösung von 3-Amino-1-propanol (33,5 mg, 0,446 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) behandelt. Nach 5 Min. wurde zusätzliches 3-Amino-1-propanol (31,0 mg, 0,413 mmol) in absolutem Methanol (0,5 mt) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch direkte Applizierung auf vier preparative TLC-Platten gereinigt (1 mm, E. Merck-Kieselgel), wobei mit 5 bis 8% Methanol in Methylenchlorid entwickelt wurde. Die Elution der gewünschten Produktebande unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat und anschliessender Abdampfung im Vakuum und anschliessendem Trocknen bei 0,1 Torr ergab 185 mg (63%) der reinen Titelverbindung als farbloser Feststoff (Mischung von Diastereomeren am Phosphor).
360 MHz 1H NMR (CDCIs) 5 7.20 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.50 and 6.48 (2s, 1H), 6.26 and 6.25 (2s, 2H), 5.97 (d, 2H), 4,88 (m, 1H), 4.73 (q, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4,21-4.13 (m, 2H), 3.71, 3.70 (2s, 6H), 3.71-3.06 (m, 18H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.37 (d, 3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 849, 851 (M+ +H, asci, 37C|). C36H47CI2N2O15P benötigt M+ 848-(35CI) and 850 (37CI).
Beispiel 6
Etoposid-4'-t[N,N-bis(2-chlorethyl)amino]-[N-[2-[3-nitro-pyridyl-2-yl)disulfid]ethyi]]amino]phosphat (VII, X=0, Ri=Methyl, R6=H, R2=R3=2-ChIorethyl, Y=NH(CH2)2-SS-(3-nitropyridyi-2-yl)
Eine Mischung der Verbindung von Beispiel 3 (248 mg, 0,306 mmol) und 2-(3-Nitropyridyl)-1-(2-aminoethyl)disuIfidhydrochiorid (105 mg, 0,393 mmol) wurde mit Methylenchlorid (7 ml) behandelt und anschliessend wurde Diisopropylethylamin (100 fil, 0,570 mmol) und trockener Methanol (0,5 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 Std. gerührt und dann durch direkte Applikation auf vier präparative TLC-Platten gereinigt (1 mm, E. Merck-Kieselgel), wobei mit 4 bis 5% Methanol in Ethylacetat entwickelt wurde. Die Elution der gewünschten Produktebande unter Verwendung von 5% Methanol in Ethylacetat und anschliessende Abdampfung im Vakuum und weiteres Trocknen bei 0,1 Torr ergab 231,7 mg (75,3%) der reinen Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (Mischung von Diastereomeren beim Phosphor).
IR (KBr) 1774,1598,1584,1559,1509,1486,1456,1421,1397,1342,1236,1160,1128,1096,1038,1004, 926,857,747, 699 cm"i.
360 MHz 1H NMR (CDCI3) 8 8.81 and 8.77 (2m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.51 and 6.50 (2s, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5.97 (d, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.73 (g, 1H), 4.65-4,52 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.24—4.14 (m, 2H), 3.71, 3.70 (2s, 6H), 3.71-2.85 (m, 19H), 2.68 (br s, 1H, OH), 2.37 (brs, 1H, OH), 1.37 (d,3H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 1005, 1007 (M++H, 35Cl, 37CI). G40H47CI2N4O16PS2 benötigt M+, 1004 (35CI) und 1006 (37CI).
Beispiel 7
Etoposid-4'-DiphenyI-phosphat (R1=CH3, R6=H, R7=R8=Phenyl)
Eine magnetisch gerührte Suspension von Etoposid (10,50 g, 17,84 mmol getrocknet über Phosphor-pentoxid bei 80°C/0,5 Torr) in trockenem Acetonitril (450 ml) wurde mit Diisopropyienamin (4,20 ml, 24,1 mmol) behandelt und dann wurde Diphenylchlorphosphat (2,00 ml, 9,65 mmol) rein mit einer Spritze zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff während 2 Std. bei 50°C gerührt, wobei an diesem Punkt alles Etoposid aufgelöst war. Zusätzliches Diphenylchlorphosphat (1,80 ml, 8,68 mmol) wurde zugegeben
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und die Reaktionsmischung während 72 Std. auf 45°C gehalten. Nach der Zugabe von zusätzlicher Aminbase (0,75 ml, 4,3 mmol) und Diphenylchlorphosphat (0,8 ml, 3,86 mmol) wurde die Mischung bei 40 bis 45°C während 27 Std, gerührt, mit mehr Diphenylchlorphosphat (0,40 ml, 1,93 mmol) behandelt und während 22 Std. bei 40 bis 45°C gehalten. Dann wurde lsopropanol (20 ml) zugegeben, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand in Methylenchlorid (500 ml) aufgelöst und mit Wasser verteilt (400 ml). Die wässrige Phase wurde weiter mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat/Magnesiumsulfat). Rotationsverdampfung, gefolgt durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 2 bis 3% Methanol in Methylenchlorid ergab 12,50 g (85%) der reinen Titelverbindung als farbloser Feststoff.
FAB MS m/e (relative Intensität) 820 (M+H)+.
IR (KBr) 3460,2925,1775,1601,1490 cm"i.
1H NMR (CDCIs) 8 7.28 (m, 8H), 7.15 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (m, 2H), 4.85 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.48 (s, 6H), 3.54-3.28 (m, 3H), 3.23 (dd, J=14.2,5.3 Hz, 1H), 2.78 m, 1H), 1.35 (d, J=5.1 Hz, 3H).
Analyse berechnet für C41H41O16P: C, 60.00; H, 5.04 Gefunden: C, 60.20; H, 5.16.
Beispiel 8
Etoposid-4'-phosphat (V, R1=CH3, R6=H, R7=R8=H)
Platinoxid (0,198 g, 0,87 mmol) aus einerfrisch geöffneten Flasche (Aldrich Chemical Co.) wurde zu einer Lösung von Etoposid-4-diphenylphosphat (Produkt von Beispiel 7, 0,79 g, 0,962 mmol) in 95 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde auf einem Parr-Apparat unter einem Druck von 45 bis 50 PSI während 4 Std. bei Zimmertemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celit-Bausch filtriert, wobei Ethanol als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Konzentration im Vakuum und das Trocknen über Phosphorpentoxid während 14 Std. im Vakuum ergab das gewünschte Produkt als weissen Feststoff (0,627 g, 94%):
FAB MS m/e (relative Intensität) 669 (M+H)+
IR (KBr) 3440,2930,1778,1604,1498 cm"1.
-"H NMR (DMSO-de) 8 6.93 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.94 (m, 2H), 5.17 (bs, 1H), 4.86 (d, J=3.93 Hz, 1H), 4.64 (q, J=7.5, 5.8 Hz,1H), 4.51^.42 (m, 2H), 4.20 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.51 (s, 6H), 3.51-2.75 (m, 7H), 2.83 (m, 1H), 1.16 (d, J=5.1 Hz, 3H).
13CNMR (DMSO-de) 8174.5,151.2,151.1,147.7,146.2,126.1,132.3,128.8,109.8,109,7,107.9,101.5, 101.2,98.5, 80.0,74.3,72.7,71.7, 67.6, 67.2, 65.7, 55.8,43.0,37.1, 20.2,18-5.
Analyse berechnet für C29H33O16P. 0.85% H2O: C, 50.95; H, 5.11 Gefunden: C, 51.42: H, 4.97.
Beispiel 9
Etoposid-4'-bis(2,2,2-trichiorethyl)phosphat (Vili, R6=CH3, R1=H, R7 =R8=CH2CCÌ3 )
Das Verfahren gemäss Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei bis(2,2,2-Trich!orethyl)ch!orphosphat verwendet wurde und anschliessend eine Flash-Chromatographie auf Kieselgel durchgeführt wurde und die Titelverbindung in 100% Ausbeute als farbloser Feststoff erhalten wurde.
IR (KBr) 1780,1610,1490,1415,1345,1240,1040, 960,725 cm-1.
300 MHZ 1H NMR (CDCI3) 5 6.81 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.98 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H, J=3.4 Hz), 4.82-4.70 (m, 5H), 4.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.61 (d, 1H, J=5.3 Hz), 4.41 (dd, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.73 (s, 6H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.34-3.24 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J=4.9 Hz).
Massenspektrum (FAB), m/e = 928.9848 (M++H).
C33H36CI6O16P benötigt 928.9872.
Beispiel 10
Etoposid-4'-phosphat-dinatriumsalz aus Etoposid-4'-phosphat Verfahren A
Kommerzielles Dowex 50 x 8-100 Kationenaustauscherharz in der H-Form (20 g, Aldrich Chemical Co.) wurde mit einem Überschuss 1N NaOH behandelt. Das resultierende Harz in der Na+-Form wurde in eine 2 cm-Säule gepackt und mit Wasser equilibriert Das Etoposid-4-phosphat (Produkt des Beispiels 8,1,25 g, 1,87 mmol), in 25 ml entionisiertem Wasser aufgelöst, wurde oben auf die gepackte Säule
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gegeben und die Säule wurde mit Wasser eiuiert. Fraktionen, welche die Titelverbindung enthielten, wurden gepoolt, filtriert und gefriergetrocknet, wobei 1,15 g der Titelverbindung in Form eines weissen, flockigen Materials erhalten wurde.
Verfahren B
Zu 2,90 g (4,34 mmol) des rohen Etoposid-4'-phosphats (Produkt aus Beispiel 8) wurde entionisiertes Wasser (50 ml) und Natriumbicarbonat (3,00 g, 35,7 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Min. gerührt, wobei während dieser Zeit die C02-Entwicklung aufhörte. Die Mischung wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben, chromatographiert. Die Elution mit entionisiertem Wasser (300 ml) und dann 4:1 Wasser/Methanol ergab 1,90 g (61%) der reinen Titelverbindung in Form eines flockigen Feststoffes, nach der Gefriertrocknung.
Beispiel 11
Das allgemeine in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass das verwendete Diethylamin durch die nachstehend aufgelisteten Amine ersetzt wurde, wobei die entsprechenden Etoposid-4'-phosphordiamidate erhalten wurden.
Amin
Verbindung VII (X = R2
O, R1 = Methyl, R6 = H, Y = NR2R3) R3
Propylamin h
CH2CH2CH3
Ethanolamin h
CH2CH2OH
Methoxyethylamin h
CH2CH2OCH3
N-Acetylethylendiamin h
CH2CHNC(0)ch3
2-MethyIallylamin h
ch2ch(ch3)=ch2
Allylamin h
ch2ch=ch2
Dimethytaminopropylamin h
(CH2)N(CH3)2
N-Methylethylendiamin h
CH2CH2NCH3
Trifluorethylamin
H
CH2CF3
2-Aminoethanthiol h
CH2CH2SH
Cyclohexylamin h
Cyclohexyl
2-Amino-1-methoxypropan
H
ch(ch3)CH20CH3
2-(Ethylthio)-ethylamin
H
ch2CH2SCH2CH3
Chlorethylamin h
CH2CH2CI
4-AminocycIohexanol h
Ethylmethylamin ch3
CH2CH3
Ethyibutylamin
CH2CH3
(CH2)3CH3
Methylaminoethanol
CHs
CH2CH20H
bis(2-ChlorethyI)amin
GH2CH2CÌ
CH2CH2C1
2-Propylaminoethanol
CH2CH2CH3
CH2CH20H
3-Methylaminopropionitril ch3
CH2CH2CN
Piperidin r2+r3=
-(CH2)s-
Beispiel 12
Das allgemeine in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete bis(2-Chlorethyl)amin durch die Amine, welche nachstehend aufgelistet sind, ersetzt wird, wobei die entsprechenden Chlorphosphoramidate erhalten werden.
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Amin Verbindung VII (X = 0, R1 = Methyl, R6 = H, Y = Cl)
r2
r3
Propyiamin
H
CH2CH2CHS
Ethanolamin
H
CH2CH2OH
Methoxyethylamin
H
CH2CH2OCH3
N-Acetyiethylendiamin
H
ch2chnc(0)ch3
2-MethylalIyIamin
H
CH2CH(CH3)=CH2
Allylamin
H
ch2ch=ch2
Dimethylaminopropylamin
H
(CH2)N(CH3)2
N-Methylethylendìamin
H
CH2CH2NCH3
Trifluorethylamin
H
ch2cf3
2-AmInoethanthioI
H
' ch2ch2sh
Cyclohexylamin
H
Cyclohexyl
2-Amino-1 -methoxypropan
H
ch(CHS)ch20ch3
2-(EthyIthio)-ethyIamin
H
CH2CH2SCH2CH3
Chlorethylamin '
H
CH2CH2CI •
4-AmInocycIohexanol
H
4-OH Cyclohexyl
Ethylmethylamin ch3
CH2CH3
Ethylbutylamin
CH2CH3
(CH2)3CH3
Methylaminoethanol ch3
CH2CH20H
Diethylamin
CH2CH3
CH2CH3
.2-PröpylaminoethanoI
CH2CH2ch3
CH2CH20H
3-Methylarriinopropïonitril ch3
CH2CH2CN
Piperidin r2+r3=
-(CH2)5-
Beispiel 13
Das allgemeine Verfahren gemäss Beispiel 5 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete 3-AminopropanoI durch die folgenden Amine ersetzt wird, wobei die entsprechenden asymmetrische Eto-posid-phosphordiamidate erhalten werden.
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Amin Verbindung VU {X = O, R1 = Methyl, R6 = H, Y = NR4R5,
R2 = R3 = CH2CH2CI) R4 R5
Propylamin h
CH2CH2CH3
Ethanolamin h
CH2CH20H
Methoxyethylamin h
CH2CH20CH3
N-Acetylethylendiamin h
ch2chnc(0)ch3
2-Methylallylamin h
ch2ch(ch3)=ch2
Aliylamin h
ch2ch=ch2
Dimethylaminopropylamin h
(ch2)N(ch3)2
N-Methylethylendiamin h
CH2CH2NCH3
Trifluorethylamin h
CH2CF3
2-Aminoethanthiol h
CH2CH2SH
Cyclohexylamin h
Cyclohexyl
2-Amino-1 -methoxypropan h
ch(ch3)ch2och3
2-(Ethyithio)-ethyIamin h
CH2CH2SGH2CH3
Chlorethylamin h
CH2CH2CI
4-AminocycIohexanol h
4-oh Cyclohexyl
Ethylmethylamin ch3
CH2CH3
Ethylbutylamin
CH2CH3
(ch2)3ch3
Methylaminoethanol
CH3
CH2CH2OH
bis(2-Chlorethyl)amin
CH2CH2CI
CH2CH2CI
2-Propylaminoethanol
CH2CH2CH3
CH2CH2OH
3-MethyIaminopropionitriI
ch3
CH2CH2CN
Piperidin r2+r3=
-(ch2)5-
Beispiel 14
Das allgemeine im Beispiel 7 beschriebene Verfahren wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das verwendete Diphenylchlorophosphat durch die nachstehend aufgelisteten Chlorophosphate ersetzt wird, wobei die entsprechenden Etoposid-4'-phosphat-diester erhalten werden (X=0, R1=Methyl, R6=H, R7=R8_R) wie nachstehend beschrieben).
Chlorohosohate iïRO^POCII
R= Methyl
Ethyl
Benzyl p-Nitrobenzyl p-Nitrophenyl p-Brombenzyl p-Nitrophenethyl
Cyanoethyl o-(t-Butyl)phenyl
Beispiel 15
Die allgemeinen Verfahren, beschrieben in den Beispielen 1 bis 16, wurden wiederholt mit der Ausnahme, dass die verwendeten Etoposid-Ausgangsmaterialien durch die entsprechenden Teniposidverbin-dungen ersetzt wurden, wobei die entsprechenden Teniposid-Produkte erhalten wurden.
Beispiel 16
Teniposîd-4-phosphatdinatriumsalz
Eine magnetisch gerührte Suspension von Teniposid (4,00 g, 6,10 mmol) in trockenem Acetonitril
15
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CH676 716A5
(340 ml) wurde aufgewärmt, wobei eine vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und N,N-DiisopropyIethylamin (3,72 ml, 21,34 mmol) wurde zugegeben. Phosphoroxychlo-rid (1,04 g, 0,77 mmol) wurde mittels einer Spritze während 1 min zur Mischung gegeben. Die Mischung wurde während 2 bis 3 h langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 24 h fortgesetzt. Am Ende dieser Zeitperiode wurde 300 ml deionisiertes H2O zugegeben und das gesamte Volumen wurde unter Vakuum auf 50 ml reduziert. Die konzentrierte Mischung wurde mit einer Natriumbicarbonat-Lösung (9,36 g, 111,38 mmol) in deionisiertem Wasser (200 ml) behandelt, die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt und dann mit Ethylacetat (3 x 100 mi) verteilt. Die wässrige Phase wurde dann einem Vakuum von 0,5 mm bei Zimmertemperatur während 1 h unterworfen, um die aufgelösten Lösungsmittel zu entfernen. Der wässrige Teil wurde dann auf eine Säule mit einem Durchmesser von 4 cm aufgetragen, welche 15 cm Octadecylsilan gebunden an Silicalgel enthielt, welches in Methanol gepackt und in Wasser äquilibriert wurde. Nachdem der gesamte wässrige Teil aufgetragen war, wurde die Säule mit H2O (300 ml) eiuiert, um die anorganischen Salze zu entfernen und dann wurde das Produkt mit 4:1 H20:CH30H eiuiert. Die Produkte-Fraktionen wurden im Vakuum auf 300 ml konzentriert, dann gefroren und gefriergetrocknet, wobei 1,09 g (23%) der reinen Titelverbindung als watteartiger, weisser Feststoff erhalten wurde.
IR(KBr) 3421,2981,2896,1773,1593,1507,1485,1466,1422,1384,1335,1287,1236,1101,1075,1040, 988,927, 853, 809,768,711,552 cm~i.
360 MHz 1HNMR (D20) 5 7,44 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J=3,6 Hz), 7,03 (t, 1H, J=3,6 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 5,95 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,91 (s, 1H), 5,1 (d, 1H, J=2,5 Hz), 4,41 (m, 4H), 3,86 (t, 1H, J=9,4 Hz), 3,64 (s, 6H), 3,60-3,36 (m, 5H), 3,35 (t, 1H, 7,2 Hz), 3,13 (m, 1H).
Massenspektrum (FAB), m/e, 781 (M++H). C32H3iOi6SPNa2 erfordert M+, 780
Massenspektrum mit hoher Auflösung Cs2H3iOi6SPNa2 berechnet: 781,0944 gefunden: 781,0947

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formel
    R6 Wasserstoff ist und RI Ci—10-Alkyl, Ci-10-Alkenyl, Cs-e-Cycloalkyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, Ce-io-Aryl, C7-14-Aralkyl oder Cs-u-Aralkylen ist, worin die aromatischen Ringe mit einem oder mehreren der Reste Halogen, Ci-s-Alkyl, Gi-s-Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein können oder R1 und R6 beide Ci_s-Alkyl sind; oder R1 und RB und das Kohienstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloal-kylgruppe bilden;
    X Sauerstoff oder Schwefel ist;
    R7 und R8 Wasserstoff, Ci-5-Alkyl, A-substituiertes Ot—s-Alkyi, C3-6-Cycloalkyl, A-substituiertes C3-6-Cycloaikyi, Ce-to-Aryl, A-substituiertes Aryl, Aryl-substituiertes Aryl, C7-14-Aralkyl, A-substituiertes Aralkyl oder Aikyl-substituiertes Aralkyl, worin die genannten A-Substituenten Hydroxy, Al-koxy, Alkanoyloxy, Cyano, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Carboxy, Alkylthio, Mercapto, Mercapto-thio, Nitropyridyidisulfid, Alkanoyiamino, Alkanoyl, Carbamoyl, Nitro oder Halogen bedeuten;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    N*"
    V
    worin
    16
    5
    10
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    60
    65
    CH 676 716 AS
    2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel
    3^.u y
    HO -OH
    worin Ri, R6 und X wie im Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    3. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz das Natriumsalz ist.
    4. Etoposid-4'-phosphat-dinatriumsaIz der Formel als Verbindung gemäss Anspruch 1. 5. Etoposid-4'-thiophosphat-dinatriumsalz der Formel als Verbindung gemäss Anspruch 1.
    17
    CH 676 716 A5
    ìm li imi isuiiiniii lin iniiiij nr und R8 von Wasserstoff verschieden ist
    7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Wasserstoff ist und R1 Methyl oder 2-Thienyl ist.
    5 8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 6 oder 7, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Ci-s-Alkyl; Halogen-substituiertem Ci-s-Alkyl, Cyan-substituiertes Ci-s-Alkyl, Ce-io-Aryl oder C7-u-Aralkyl ist, wobei der Ring der genannten Aryl- und Aralkylgruppen gegebenenfalls mit Alkyl, Halogen oder Nitro substituiert ist.
    9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1
    1° Methyl ist.
    10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3, 6, 7, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist
    11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist und R7 und R8 je Phenyl sind.
    15 12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1, 2, 3, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist und R7 und R8 je 2,2,2-Trichlorethyl sind.
    13, Verbindungen der Formel ei
    20
    25
    30
    50
    55
    VII
    0 s*
    35 Y "^NReR3
    worin R1, R6 und X wie im Anspruch 1 definiert sind, Y Cl, OH oder NR4R5 ist; R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci_s-Alkyl, C2-5-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, A-substîtuiertes Gi-5-AlkyJ, A-substituiertes C2-s-Alkenyl, A-substituiertes, C3-6-Cycloalkyi bedeuten oder R2, R3 und das Stick-
    40 stoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen Ring darstellen; oder R4, Rs und das Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, zusammen einen 3- bis 6-gliedrigen Ring bilden, wobei die genannten A-Substituenten, wie im Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    14. Verbindungen gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R6 Wasserstoff ist, R* Methyl
    45 oder 2-Thienyl ist, Y Cl oder NR4R5 ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist und R2, R3, R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-s-Alkyl, Halogen-substituiertes Ci-5-Alkyl, Hydroxy-substituiertes Ci-5- Alkyl oder Nitropyridyl-disulfid-substituiertes Ci-s-Alkyl bedeuten.
    15. Verbindung gemäss Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff ist.
    16. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl ist
    17. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 je 2-ChlorethyI bedeuten und Y Cl ist.
    18. Verbindungen gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass Y NR4R5 ist.
    19. Verbindungen gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3, R4 und R5 je Ethyl bedeuten.
    20. Verbindungen gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 je 2-ChlorethyI bedeuten, R4 Wasserstoff ist und R5 3-Hydroxypropyl ist
    21. Verbindungen gemäss Anspruch 16, worin R2 und R3 je Chlorethyl sind, R4 Wasserstoff und R5
    60 OgN
    -CHgCH2-S-S-^^
    65 ist
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    60
    65
    CH 676 716 A5
    22. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21, als Mittel für die Hemmung von Tumoren bei Säugetieren.
    23. Etoposid-4'-phosphat-dinatriumsalz als Verbindung gemäss Anspruch 22.
    24. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Antitumor-wirksame Menge einer Verbindung gemäss Anspruch 22 oder 23 und einen pharmazeutischen annehmbaren Träger enthält.
    25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 1, worin R1, R6 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R7 und R8 Wasserstoff sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel 1
    mit einer Verbindung der Formel P(X)Cl3 in Gegenwart eines Wasserstoff-Akzeptors umgesetzt wird, wobei das Zwischenprodukt der Formel VIII
    erhalten wird und b) die erhaltene Verbindung der Formel VIII hydrolysiert wird und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon übergeführt wird.
    26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 1, worin R1, R6 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss der Definition im Anspruch 25 mit einer Verbindung der Formel P(X)Cl3 in Gegenwart eines Wasserstoff-Akzeptors umgesetzt wird, wobei das Zwischenprodukt der Formel 2 gemäss der Definition im Anspruch 25 erhalten wird und c) die erhaltene Verbindung der Formel 2 mit mindestens einem Äquivalent von je R7 OH und R8 OH umgesetzt wird, wobei R7 und R8 wie im Anspruch 1 definiert sind, wobei mindestens einer der Reste von Wasserstoff verschieden ist, und in Gegenwart eines Wasserstoff-Akzeptors umgesetzt wird und falls einer der Reste R7 und R8 Wasserstoff ist, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Basenbehandlung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
    27. Verbindung der Formel
    <l>
    VIII
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    65
    CH 676 716 AS
    Rfi
    X
    als Zwischenprodukt im Verfahren gemäss Anspruch 25 oder 26, worin R1, Rs und X wie im Anspruch 1 definiert sind.
    28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 13, worin R1, Ra, R3, R6 und X wie im Anspruch 13 definiert sind und Y Cl ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zwischenprodukt der Formel 2 gemäss der Definition im Patentanspruch 25 mit einem Amin der Formel HNR2R3, worin R2 und R3 wie im Anspruch 18 definiert sind oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird.
    29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 13, worin R1, R2, R3, R6 und X wie im Anspruch 13 definiert sind und Y ÛH bedeutet oder eines pharmazeutischen annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zwischenprodukt der Formel 2 gemäss der Definition im Anspruch 25 mit einem Amin der Formel HNR2R3 umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel 4
    X'^'SNiRIR3
    erhalten wird und die erhaltene Verbindung der Formel 4 in Gegenwart einer Base hydrolysiert wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.
    30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 13, worin R1, R2, R3, R6 und X wie im Anspruch 13 definiert sind und Y NR^rS bedeutet, wobei R* und R5 wie im Anspruch 13 definiert sind oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass ein Zwischenprodukt der Formel 2 gemäss Anspruch 25 mit einem Amin der Formel HNR2R3 oder einem Säureadditionssalz davon umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel 4 gemäss der Definition von Anspruch 29 erhalten wird und die erhaltene Verbindung der Formel 4 mit einem zweiten Amin der Formet HNR4r5 umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
    31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Vili, worin R1, Ré und X wie im Anspruch 1 definiert sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel IX
    20
    5
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    CH 676 716 A5
    OH
    IX
    mit einer Verbindung der Formel Hai-P(X)(OG)2, worin Hai Halogen bedeutet und G eine Phosphatschutzgruppe ist, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel X
    *
    erhalten wird b) die Phosphatschutzgruppen entfernt werden und c) die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
    32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Acetonitril oder C2-5-Aikyl-CN und in Gegenwart eines Trialkylamins durchgeführt wird.
    21
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