JPH01100188A

JPH01100188A - エピポドフイロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体

Info

Publication number: JPH01100188A
Application number: JP63194307A
Authority: JP
Inventors: Mark G Saulnier; マーク　ジー　ソールニア; Peter D Senter; ピーター　ディー　センター; John F Kadow; ジョン　エフ　カドー
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1989-04-18
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH0699465B2; NO920665L; NO883299D0; HU211960A9; NO172440C; CY1625A; CN1027169C; NO170284C; FI883596A7; SE502214C2; MX9202851A; NL970042I1; MY104321A; US4904768A; GB2207674A; GB2207674B; US5041424A; YU10390A; DK169344B1; DK11992A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景１０発明の分野本発明はエピポドフィロトキシングルコシド類の４′−
リン酸誘導体、それらの抗腫瘍用法、およびこれらの新
規物質を含む薬学的組成物に関する。

■、従来技術の説明エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　）　　（Ｖ　Ｐ　−
１６、■）およびテニボシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ　
）　　（ＶＭ　−２６、■）は天然存在リグナン、ポド
フィロトキシン（Ｉ［［）から誘導される臨床的に有用
な抗癌剤であり；エトポシドおよびテニポシドを含む化
合物のクラスはときには４′−デメチルエピポドフィロ
トキシングルコシドとして示される。エトポシドおよび
テニボシドは精巣、小細胞肺、卵巣、乳房、甲状腺、膀
胱、脳、非リンパ球性白血病、およびホジキン病を含む
種々の癌の治療において活性である。

化合物■および■；並びにそれらの製法はワートバーグ
（Ｗａｒｔｂｕｒｇ）ほかに対する米国特許第３．４０
８．４４１号およびケラ−・ユスレン（Ｋｅｌｌｅｒ−
Ｊｕｓｌｅｎ　）ほかに対する米国特許第３、５２４．
８４４号に開示されている。それらに開示された化合物
、殊にエトポシドおよびテニポシド、は本発明のエピポ
ドフィロトキシングルコシド４′−リン酸誘導体の製造
のための出発物質として役立つ。

ＩＩ　　ｌ（’＝２−チェニル ■ ヒドロキシル基を含む治療剤のリン酸化は薬物潜在化（
１−ａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）の手段として使用され；
リン酸化誘導体は次いで生体内でホスファターゼにより
開裂され、活性な親分子を遊離することができる。潜在
的プロドラッグとしてのリン酸エステルの簡単な論議は
「生物学的可逆性薬物誘導体と設計の合理性：プロドラ
ッグ」と題する総説論文〔シンクラほか（Ｓｉｎｋｕｌ
ａ　ａｎｄＹａｌｋｏｗｓｋｙ）、ジャーナル俸才ブ・
ファルマシューティカル・サイエンス（Ｊ、Ｐｈａｒｍ
、　Ｓｃｉ、）、１９７５．６４：１８０〜２１０１中
１８９〜１９頁〕に含まれている。公知抗腫傷薬のリン
酸エステルの例にはカンプトセシン（ｃａｍｐ　ｔｏ　
−ｔｈｅｃｉｎ）　　（日本国公開２１−９５，３９４
および２１−９５．３９３、ダーウェント抄録Ｎｏ−、
それぞれ８７−２８１０１６および８７−２８１０１５
）およびダウロルビシン（ｄａｕｒｏｒｕｂｉｃｉｎ）
　　（米国特許第４．１８５．１１１号）が含まれる。

ポドフィロトキシンホスフエートニナトリウム塩■はセ
リグマン（Ｓｅｌｉｇｍａｎ）ほかにより製造された。

しかし、そのリン酸エステルは前立腺酸性ホスファター
ゼにより加水分解されず、親ポドフィロトキシンに比べ
て低い毒性を示さなかった〔カンサー・ケモセラピー・
レボーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　
Ｒｅｐｏｒｔｓ）バートＩ　。

１９７５．５９：２３３〜２４２〕。

０’ＰＯＪａ２＝ ■ 本発明は活性抗腫傷薬である４′−デメチルエピポドフ
ィロトキシングルコシドのリン酸エステルを提供する。

詳しくは、４′−デメチルエピポドフィロトキシングル
コシドの二水素リン酸エステルおよびそれらの塩が高水
溶性であり、従って、最小の水溶解性を有するこのクラ
スの現在の治療薬、エトポシドおよびテニボシドに比べ
て優れた薬学的利点を与える。

発明の概要本発明は一般式■、〔式中、Ｒ６はＨであり、Ｒ’は（ＣＩ−、、）アルキ
ル；　　（Ｃ２−１ｏ）アルケニル；　　（Ｃ５−６）
シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；（Ｃｓ−
１ｏ）アリール；　　（Ｃ７−１４）アラルキル；およ
び（Ｃａ−＋ａ）アラルケニル〔ただし、各芳香族環は
非置換であるか、あるいはハロ、（ＣＩ−、）アルキル
、（Ｃ、−ｅ）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび
アミノから選ばれる１個またはそれ以上の基で置換され
ていることができる］からなる群から選ばれ；あるいは
Ｒ１およびＲ６はそれぞれ（Ｃ＋−ａ）アルキルであり
、あるいはＲ１およびＲ６並びにそれらが結合している
炭素が一緒に（Ｃ，６）シクロアルキル基を形成し；Ｘ
は酸素または硫黄であり；Ｒ７およびＲ８は独立にＨｌ
　（Ｃ１−５）アルキル、Ａ置換（Ｃ、−５）アルキル
、（Ｃ３−６）シクロアルキル、Ａ置換（Ｃ＋−ｓ）　
シクロアルキル、（Ｃ２−、、）アリール、Ａ置換アリ
ール、アルキル置換アリール、（Ｃ，、、）アラルキル
、Ａ置換アラルキル、およびアルキル置換アラルキルか
らなる群から選ばれ、前記Ａ置換基はヒドロキシ、アル
コキシ、アルカノイルオキシ、シアノ、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルキルチ
オ、メルカプト、メルカプトチオ、ニトロピリジルジス
ルフィド、アルカノイルアミノ、アルカノイル、カルバ
モイル、ニトロおよびハロから選ばれる１個またはそれ
以上の基である〕の４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドの
４′−リン酸誘導体、およびそれらの薬学的に許容され
る塩を提供する。化合物Ｖの塩にはモノアニオン塩およ
びジアニオン塩の両方が含まれる。カチオンは金属イオ
ン例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属基あるい
は他の普通の金属イオン；あるいは有機窒素含有基例え
ばアンモニウム、モノ−、ジーまたはトリーアルキルア
ンモニウムあるいはピリジニウムであることができる。

カチオンは、好ましくはナトリウム、カリウム、リチウ
ム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウ
ム、アンモニウム並びにモノ−、ジーおよびトリーアル
キルアンモニウムからなる群から選ばれる。好ましい態
様は、Ｒ７およびＲ８がともにＨである式Ｖの化合物、
およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。最も
好ましい態様はエトポシド４′−二水素リン酸およびチ
オリン酸、並びにそれらのそれぞれのニナトリウム塩Ｖ
ｉａおよび■ｂを提供する。

■　　　ａ：　　Ｘ＝Ｏｂ：　　Ｘ＝Ｓさらに好ましい態様は、Ｒ７およびＲ８が同一であり、
２．２．２−トリハロエチル、２−シアノエチル、（Ｃ
１−ｓ）アルキル、フェニル、およびフェニルアルキル
（ただし、フェニル環は場合によりアルキル、ハロゲン
またはニトロで置換されている）からなる群から選ばれ
る弐Ｖの化合物を提供する。

本発明の他の観点によれば式■、 ■ 〔式中、Ｒ’　、Ｒ６およびＸは前記のとおりであり、
ＹはＣ１、ＯＨ１またはＮＲ’Ｒ５であり：　Ｒ２、Ｒ
”　、Ｒ’およびＲ５はそれぞれ独立にＨ，（Ｃ＋−ｓ
）アルキル、（Ｃｚ−ｓ）アルケニル、（Ｃ３−６）シ
クロアルキル、Ａ置換（Ｃ＋−Ｓ）アルキル、Ａ置換（
Ｃｌ−Ｓ）アルケニル、Ａ置換（Ｃ３−６）シクロアル
キルからなる群から選ばれ；あるいはＲＺ、Ｒ３および
それらが結合している窒素は一緒に３〜６員環を表わし
；あるいはＲ４、Ｒ５およびそれらが結合している窒素
は一緒に３〜６員環を表わし；前記Ａ置換基は前記のと
おりである〕の抗腫瘍性ホスホロアミダート誘導体およびそれらの薬
学的に許容される塩が提供される。

本発明の他の観点によれば、Ｒｌ　ｘ　Ｒ＆およびＸが
前記のおとりである式■、 ■ のジクロロリン酸エステル中間体が提供され、これらの
物質は弐■の化合物の製造に有用である。

本発明のなお他の観点によれば、（ａ））式■、ＩＨ ■ の化合物を、Ｒ’　、Ｒ６およびＸが前記のとおりであ
り、Ｇがリン酸保護基である式ｘ１の化合物に転化する
段階、う）リン酸保護基を除去する段階、および（Ｃ）
場合により段階ら）の生成物を薬学的に許容される塩に
転化する段階を含む、Ｒ７およびＲ８がともにＨである
式■の化合物およびその薬学的に許容される塩を製造す
る方法が提供される。リン酸保護基はＨを除き前記Ｒ７
に示したものが含まれ、しかし、それらに限定されない
。

発明の詳細な説明特に示さなければ、こ＼に用いた「アルキル」という語
は直鎖または枝分れ炭素鎖を意味し；「ハロ」にはブロ
モ、クロロ、フルオロおよびヨードが含まれ；「エトポ
ホス」は化合物、エトポシド４′−リン酸二ナトリウム
塩〔すなわち、化合物Ｖｌａ）である。

４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドのフ
ェノール基は塩化ホスホリルおよび塩化チオホスホリル
でリン酸化し、それぞれ相当するジクロロリン酸エステ
ルおよびジクロロチオリン酸エステル（式、■）を与え
ることができる。リン酸化反応は適当な無水有機溶媒、
例えばアセトニトリル、中で、好ましくは第三級アミン
塩基例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在
下に行なわる。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）によりモニターすることができ、それにより最
適反応時間を生成物の出現または出発物質の消失、ある
いはその両方により判断することができる。我々の経験
では、反応時間は約４〜約７２時間を要することができ
る。必要な反応時間の長さは用いる含リン試薬の性質に
関連すると思われる。

式■の４′−ジクロロリン酸エステルは易反応性の中間
体であり、それを次に求核試薬と反応させて種々のリン
酸およびチオリン酸誘導体を与えることができる。従っ
て、該中間体を加水分解してリン酸エステルを与えるこ
とができ、塩基の存在下にリン酸塩が得られる。例えば
過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した中間体■は
相当する４′−リン酸二ナトリウムおよび４′−チオリ
ン酸二ナトリウム塩を与え；他の陽イオン例えばカリウ
ムおよびアンモニウムの炭酸水素塩を使用してそれぞれ
の塩を与えることもできる。ジクロロリン酸エステル中
間体■はアミンと反応させて相当するホスホロジアミダ
ートまたはクロロホスホロモノアミダートを得ることが
できる。適当なアミンの例にはアンモニア、第一級アミ
ン例えばエチルアミン、クロロエチルアミン、アリルア
ミン、ジメチルアミノプロピルアミン、ヒドロキシエチ
ルアミン、シクロヘキシルアミンおよびアミノシクロヘ
キサノール；並びに第二級アミン例えばジエチルアミン
、ピペリジン、エチルメチルアミン、メチルアミノエタ
ノール、エチルブチルアミンなどが含まれ、しかしそれ
らに限定されない。

エピポドフィロトキシンジクロロリン酸エステルの量に
関して使用されるアミンの量は１つまたは他の反応生成
物に有利なように調製することができる。例えばエピポ
ドフィロトキシンに関する大過剰のアミンを使用する対
称ホスホロジアミダート、すなわちＹがＮＲ２Ｒ３と同
一である式■の化合物、が得られ；クロロホスホロモノ
アミダート、すなわちＹが（ｌである式■の化合物はよ
り制御量のアミンを用いたときに調製することができる
。クロロホスホロモノアミダートは加水分解してＹがＯ
Ｈである式■の化合物またはその塩を得ることができ、
あるいはそれをさらに第二のアミンと反応させて非対称
ホスホロジアミダート、すなわちＹがＮＲ’Ｒ５であり
、Ｎ　Ｒ”Ｒ’とは異なる式■の化合物、を得ることが
できる。

上記操作は次の反応図式に例示される。

リン酸トリエステルはＲ７及びＲａがＨでない式■の化
合物であり、それらは４′−デメチルエピポドフィロト
キシングルコシドをハロリン酸ジエステル〔すなわち、
Ｈａｌ　−Ｐ（Ｘ）（ＯＲ７）（ＯＲ’））　Ｔ：処理
することにより調製することができる。この反応はアセ
トニトリル中で有機トリアルキルアミン塩基の存在下に
最も効率的に行なわれることが認められ、好ましい塩基
はジイソプロピルエチルアミンである。少くとも１当量
のハロリン酸エステルおよびアミン塩基が使用されるが
、しかし両試薬は、好ましくはエピポドフィロトキシン
グルコシド反応物のそれに関しわずかに過剰のモル当量
で使用される。反応は生成物形成を生ずる任意の温度で
行なうことができ、しかしわずかに高い温度例えば３０
〜４０℃が反応を促進すると思われ、それは完了させる
のに数日か＼ることができる。対称ハロリン酸ジエステ
ル〔すなわちＲ？＝Ｒ１＋）は便宜にはアルコールおよ
び例えば塩化ホスホリルから調製することができ、非対
称物〔すなわちＲ７≠Ｒ１１〕はアルコールおよびジハ
ロリン酸エステルから調製することができる。リン酸ト
リエステルを他の経路により、例えば初めにフェノール
を、例えば（ＰｈＣＨｚＯ）ｚＰＮ（ｉ　　Ｐｒ）ｚの
ような試薬と反応させることにより亜リン酸エステルに
転化し、次いでリン酸エステルを例えばｍ−クロロ過安
息香酸を用いてリン酸トリエステルに酸化することによ
り調製することもまた可能である。

リン酸トリエステルはさらに式■の化合物およびそれら
の塩の調製における中間体として役立つことができる。

従って、例えば、ジフェニルエステル（Ｖ、Ｒ’　＝Ｒ
”　＝フェニル）を接触水素化にかけるとジヒドロキシ
リン酸エステル（■、Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈ）が得られる
。他の適当なリン酸保護基には２，２．２−１リクロロ
エチル、ベンジル、シアノエチル、ｐ−ニトロ置換フェ
ニル、ベンジル、フヱネチルおよびｐ−プロモフヱニル
が含まれ、しかし、それらに限定されない。ジヒドロキ
シリン酸エステル（■、Ｒ’　＝Ｒ８＝Ｈ）は適当な塩
基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム
または有機アミンとの反応により塩基塩に転化される。

あるいは、塩はまたジヒドロキシリン酸エステルを所望
カチオンを含む交換樹脂のカラムに通して溶出させるこ
とにより発、生させることができる。

本発明は塩化ホスホリル、ハロリン酸ジエステル、およ
びそれらのそれぞれの硫黄類似体をリン酸化剤として用
いるけれども、フェノール類をリン酸化できる他の含リ
ン試薬もまた使用でき、選ばれるリン酸化剤により適当
な反応条件および媒質を選ぶことができることを理解す
べきである。

「生物学的分子の近代リン酸化法」と題する総説論文〔
シンセシス　（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９７７．７３
７〜５２〕にはリン酸化剤の他の例が含まれ、こ−に参
照される。

生物学的性質本発明の代表的化合物を移植可能マウスＰ３８８白血病
に対する抗腫瘍活性に対して評価した。すべての試験に
おいてＰ３８８マウス白血病の１０６腹水細胞の腫瘍接
種物を移植したメスＣＤＦ、マウスを用いた。エトポシ
ド４′−リン酸、その二ナトリウ塩およびエトポシド４
′−チオリン酸二ナトリウム塩を用いる試験において、
腫瘍移植および薬物処置はともにｉｖ経路によった。他
のすべての試験において腫瘍移植および薬物処置はｉｐ
経路によった。しかし、すべての場合に陽性対照、エト
ポシド、はｉｐ投与した。試験は２８〜４６日続け、そ
の時間の終りに生存数を記録した。抗腫瘍活性は％Ｔ／
Ｃとして示され、それは薬物処置群の平均生存時間（Ｍ
ＳＴ）と食塩水処置対照群のＭＳＴとの比である。１２
５またはそれ以上の％Ｔ／Ｃ値を有する化合物は一般に
Ｐ３８８試験において有意な抗腫瘍活性を有するとみな
される。表Ｉに上記評価の結果が示され、最大％Ｔ／Ｃ
値およびその効果を与える用量が報告されている。

表　１　　マウスＰ３８８白血「に・する　重　ゞ腹腔
内移植腫瘍細胞水薬物は特に示さなければ、第５および８日に投与した
（第１日は腫瘍移植の日である）本発明の抗腫瘍化合物
が実験動物における移植腫瘍に対し活性であることが示
された。殊に式Ｖｌａにより示される化合物（「エトボ
ホス」）がＰ３８８試験においてエトポシドより有意に
高い抗腫瘍活性を示す。この選択試薬は、試験管内で低
い抗腫瘍活性を存し、アルカリ性ホスファターゼにより
速やかに分解されてエトポシドの遊離を生じるエトポシ
ドの高水溶性プロドラッグを表わす。遊離されたエトポ
シドは親薬物に等しい細胞毒性を示す。

従って本発明は、式■または■の抗腫瘍化合物の有効腫
瘍阻止量を、腫瘍をもつ宿主に投与することを含む哺乳
動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この目的には薬物
を、静脈内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ管内、お
よび経口を含み、それらに限定されない普通の経路によ
り投与することができる。

本発明の他の観点によれば、式■および■の化合物およ
び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供さ
れる。抗腫瘍組成物は所望投与経路に適する任意の薬学
的形態に調製することができる。そのような組成物の例
には経口投与用固体組成物例えば錠剤、カプセル剤、九
剤、粉末および顆粒、経口投与用液体組成物例えば溶液
、懸濁液、シロップまたはエリキシル、並びに非経口投
与用調製物例えば無菌の溶液、懸濁液または乳濁液が含
まれる。それらはまた無菌の水、生理食塩水または若干
の他の無菌注射媒質中に使用直前に溶解できる無菌固体
組成物の形態に製造することができる。

所与哺乳動物宿主に対する最適の用量および用法は当業
者により容易に確認されることができる。

もちろん、使用される実際の用量は配合された個々の組
成物、使用された個々の化合物、適用の方法並びに処置
される特定の部位、宿主および疾患によって変動するこ
とが認められよう。年令、体重、性、食事、投与の時間
、投与の経路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合せ
、反応感受性および疾患の状態を含めて薬物の作用を修
飾する多くの因子が考慮される。

以下の実施例は単に例示のためであり、発明の範囲を限
定すると解すべきではなく、発明の範囲は単にこの出願
の特許請求の範囲により昼定される。

以下の実施例において、プロトンおよび炭素核磁気共鳴
（ＮＭＲ）スペクトル（ＣＤＣβ、またはＤ２０を内部
標準として使用）並びに含すンＮＭＲスペクトル（８５
％水性Ｈ３Ｐ０．を外部標準として使用）をプルカー（
Ｂｒｕｋｅｒ）　Ｗ　Ｍ　３６０分光計で記録した。赤
外スペクトル（ＩＲ）はパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋ
ｉｎ−Ｂｌｍｅｒ）　１８００フ一リエ変換赤外分光光
度計で測定した。「フラッシュクロマトグラフィー」は
ステイル（Ｓｔｉｌｌ）　［ステイルほか（Ｓｔｉｌｌ
、　Ｗ、　Ｃ１；　Ｋａｈｎ、　Ｍ、；　Ｍｉｔｒａ、
　Ａ；ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
（Ｊ、Ｄｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１９７８．４３．２’
９２３：］により記載された方法を参照し、Ｅ、メルク
（Ｂ。

Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル（２３０〜４００メツシユ）を
用いて行なった。逆相クロマトグラフィーはシリカゲル
〔４０〜μｍ直径、Ｊ、　Ｔ、ベーク−（Ｊ。

Ｔ、　Ｂａｋｅｒ）供給コに結合したＣ１０　　（オク
タデシルシラン）を用いて正窒素圧下に行なった。

実施例１エトポシド４′−リン酸二ナトリウム塩（ヒ人　　ＶＩ
ａ）エトポシド（２，３０ｇ、　３．９１ミリモル）の乾燥
アセトニトリル（２１０ｍｊりの磁気かくはん懸濁液を
温ためてはり完全な溶液を与えた。溶液を室温に冷却し
、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，３６ｍ１
．１３．５ミリモル）を加えた。

次いで混合物を０℃に冷却し、ＰＯＣｌ２（６６６ｏ＋
ｇ、４．３４ミリモル）をシリンジにより３０秒間にわ
たって加えた。混合物を徐々に２〜３時間にわたって室
温になし、室温でかくはんを６３時間続けた。この時間
の終りに２０容積％をとり、実施例２に記載するように
ジエチルアミンで処理した。残部に炭酸水素ナトリウム
（６，０ｇ、７１．４　　・ミリモル）の脱イオンＨｚ
Ｏ（１１０ｍｌ＞中の溶液を加え、混合物を室温で８０
分間かくはんし、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（
２０ｍ＋＃）、脱イオンＨｚＯ（１２０ｍ７りおよび酢
酸エチル（３５０＋ｓｌ）で分配させた。有機層をさら
に脱イオンＨ２０（ＩＸ５０　ｍＪ）で抽出し、水層を
合せて酢酸エチル（２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで室温
で１時間、０．５ｍｍの真空にさらして溶解溶媒を除去
した。次いで水性部分を、メタノール中で充填し、Ｈ，
Ｏと平衡させたシリカゲルに結合したオクタデシルシラ
ン１５ｃｍを含む直径４ｃｍ０カラムに適用した。すべ
ての水性部分を適用した後、カラムをＢ２０　（１７５
ｍｌ）で溶離して無機塩を除き、次いで４：１のＨｔｏ
　：　ＣＨ３０Ｈで生成物を溶出させた。０．５トルで
溶媒を濃縮すると純表題化合物７４４＋ｗｇ（３６％）
が無色固体として得られた。あるいは凍結乾燥すると純
表題化合物が非常に綿毛状の低密度固体として得られる
。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４２６．１７７５．１５９３．１５
０５．１４８６．１３３７゜１２３９、１１９１．１１
２２．１０７８．１０３４．９８３．９２７．８８８゜
８７６、８５１．８４０．６９７．６８４．６６４．５
４７　ｃｎ＋−’。

３６０　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＤｚＯ）　　６６．９３
　（ｓ、　ＬＨ）、　６．５９（ｓ、　ＬＨ）、　６．
２７　（ｓ、　２Ｈ）、　５．９３　（ｄ、　２８）、
　５．０９　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、　４．８３　（ｑ、　ＬＨ，
Ｊ＝５．０）１ｚ）、　４．６８　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、　４．６２　（ｄ、　ＬＨ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ）、　４．４７−４．３５　（ｍ、２ｆ
ｔ）、　４．２４（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４．４および１
０．４Ｈｚ）。

３．６４　（ｓ、６ｔｌ）、　　３．６８−３．５２（
ｍ、３旧、　　３．４４−３．３０（ｍ、３Ｈ）、　３
．１７−３．０７　（ｍ、１）１）、　１．３１　（ｃ
ｌ、　３）！、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

９０　ＭＨｚ　　１３ＣＮＭＲ（０２０）δ　１７８．
５．　１５１．８゜１４８．１．　１４６．１．　１３
５．０．　１３２．６．　１３０．９．　１２７．４゜
１０９．９．　１０９．５．　１０７．４．　１０１．
３．　１００，４．　９９．６゜７９．２．　７３，７
．７２．７．７２．２．　６９，１．６７．１．６５，
４゜５５．６．　４２．８．　４０．３．　３７，５．
　１８，８゜１４６　Ｍｌ（ｚ　　”Ｐ　ＮＭＲ（０２
０）　　δ　３．７９゜質量スペクトル　（ＦＡＢ）、
　ｍ／ｅ、　７１３　（Ｍ”＋Ｈ）。

Ｃ２５Ｈａ＋Ｎａ２Ｏ＋６Ｐ：　Ｍ”、　７１２゜元素
分析二計算値（ＣｚｓＬ＋Ｎａ２Ｏ＋６Ｐ）　’Ｃ，４
８，８９；　Ｈ，４，３９；　Ｎａ、　　６．４５測定
値”　：　Ｃ，４８，７２；　Ｈ，４，５６；　Ｎａ、
　６．５６＊カール・ツイツタ＋　−（Ｋａｒｔ　Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ）分析により測定された８、１６％８２０に
対して調整。

実施例２エトポシド４′−〔ビス（Ｎ、　　Ｎ−ジエチル）ホス
ホンアミド〕、（■、Ｘ＝Ｏ，Ｒ’　＝メチル、Ｒ６＝
Ｈ，Ｙ＝Ｎ　（Ｅｔ）ｚ　、Ｒ”　＝Ｒ’　＝Ｅｔ）実
施例１に示したように、エトポシドとＰＯＣ１。

との反応生成物混合物２０容積％をジエチルアミン（４
ｍＪ）に加え、室温で３時間かくはんした。

溶媒を真空で蒸発させ、淡橙色残留物をシリカゲル上フ
ラシュクロマトグラフィーにより精製した。

塩化メチレン中の４％メタノールで溶離すると純表題化
合物２７１．３　ｔａｇ　　（４６，９％）が淡黄色固
体として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　３４０８．２９７４．２９３６．２Ｂ
７７、１７７４．１５９８゜１５０８、　１４８６．　
１４６７、　１４２１．　１３８３．　１３３９．　１
２３４゜１１９１、１１６２．１１３０．１０９８．１
０７９．１０３７．９０２．８５８゜７９５、７１３．
７００．５４４　ｃｍ−’。

３６０　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲＣＣＤＣ１３）　　６６．
７９　（ｓ、　ＩＩＩ）。

６．５０　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．２０　　（ｓ
、　　２Ｈ）、　　５．９６　　（八Ｂｑ、　　２１１
）。

４．８７（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、　４．７１
　（ｑ、　ＬＨ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。

４．６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．５
７　（ｄ、　１８．　Ｊ＝５．２１１２）。

４．３９　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．１および１０．２
Ｈｚ）、　４．２２−４．１３（ｍ、　２）１）、　３
．７４　（ｍ、ＩＨ）、　３．６５　（ｓ、６８）、　
３．５５（ｍ、ＩＨ）。

３．４０（ｍ、　　１Ｎ）、　　３Ｊ２−３．１０　　
（ｍ、　　ＩＩＨ）、　　２．９４−２．８３（ｍ、１
）１）、　　１．３７　　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ）、　　１．１０（ｎ＋、　　１２Ｎ）。

１４６　ＭＨｚ　　”Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ａ）　
　δ　１６．４９゜質量スペクトル（ＦＡＤ）、　ｍ／
ｅ、　７７９　（Ｍ”＋Ｈ）。

５７３　（Ｍ”−糖）、　Ｃ，、Ｉ（６，Ｎ、Ｏ，、Ｐ
　、　Ｍ”、　７７Ｂ。

実施例３エトポシド４’　−［Ｎ、Ｎ−（２−クロロエチル）−
ホスホリルクロリド）（■、Ｒ’＝メチル、Ｒ６＝Ｈ，
Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝（１，Ｒ”　＝Ｒ’　＝ＣＨ２ＣＨ，Ｃｊ
’）エトポシド（２，００ｇ、　３．４０ミリモル）の乾燥
アセトニトリル（２２０＋ｎｌ２）中の磁気かくはん懸
濁液を温ためてはゾ完全な溶液にした。混合物を室温に
冷却し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２，０
５＋ｎＩｌ、１１．８ミリモル）を加えた。次いで混合
物をＮ２下に０℃に冷却し、塩化ホスホリル（６２４ｍ
ｇ、４．０７ミリモル）をシリンジにより３０秒間にわ
たって加えた。混合物を０℃で２．５時間、次いで室温
でさらに１．５時間磁気かくはんした。次いでビス（２
−クロロエチルアミン）塩酸塩（１，８２ｇ、　１０．
２ミリモル）、次に直ちにさらにＮ、　Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（２，１０ｍｊ！、１２０ミリモル）
を速やかに加えた。混合物を室温で８５分間かくはんし
、真空で約５ＩｌｌＮの容積に濃縮し、酢酸エチル（４
００ｍｊりおよびメタノール（５ｎｕ）中に溶解した。

生じた溶液をｐＨ５の緩衝液（２×２００Ｉｌｌｌ）、
水（１５０ｍｊ２）およびブライン（１５０ｎｌ）で洗
浄し、ＮａｚＳＯ４／　Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥した。溶媒
を蒸発させると黄橙色固体が得られ、それを塩化メチレ
ン中の３〜４％メタノールでシ拳リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると純表題化合物１．２５ｇ（４５，４％）が無色固
体として得られた。

３６０　Ｍｌ（ｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ２２）δ６．
８２　（ｓ、　ＩＨ）。

６．５２　（ｓ、　１）１）、　６．２７　（ｓ、　２
Ｈ）、　５．９９　（ｄ、　２Ｈ）。

４．９０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．４１１ｚ）、　４．
７３　（Ｑ、　ＬＨ，Ｊ＝５．０１１ｚ）。

４．６５−４．６０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．４１　（
ｍ＋　ＩＨ）、　４．２５−４．１５（ｍ、　２Ｈ）、
　３．７５−３．６５　（ｍ、　５Ｈ）、　３．７２　
（ｓ、　６Ｈ）。

３．６０−３．２３　（ｍ、　９１（）、　２．９１−
２．８０　（ｍ、　ＩＨ）、　１．３８（ｄ、　　３１
１．　　Ｊ＝５．０ＩＩｚ）　。

１４６　Ｍｌｌｚ　　”Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　
δ　１１．１６　　および１０．９６　（ギラルリンに
基く２ピーク）質量スペクトル（ＦＡ’Ｂ）、　ｍｊａ
、　８１２．８１０．８０８゜Ｃ３３１１３９ＣＩ　Ｊ
Ｏ＋４Ｐ　＋　Ｍ”　（”Ｃ１）　８０９’。

実施例４エトポシド４′−チオリン酸二ナトリウム塩（化Ａ　Ｖ
Ｉｂ）エトポシド（２，０４ｇ、３．４７ミリモル）の乾燥ア
セトニトリル（１７５ｍｌ）中の磁気かくはん懸濁液を
温ためてはソ°完全な溶液にした。溶液を室温に冷却し
、次でそれにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２
，０Ｏｎ＋１．１１．５ミリモル）を加えた。次いで混
合物を０℃に冷却し、塩化チオホスホリル（０，７２０
ｇ、４．１７ミリモル）をシリンジにより３０秒間にわ
たって加えた。混合物を徐々に、２〜３時間にわたって
室温に温ため１、室温で１６時間かくはんを続けた。次
いで混合物を３０〜３５℃に温ため、その温度でさらに
４時間保持した。エトポシドより高いＲｆの主要新スポ
ットがＴＬＣ（ＣＨ２Ｃβ２中の５％ＣＨ２ＯＨ）によ
り認められた。反応混合物に固体炭酸水素ナトリウム（
７，４ｇ）、次いで脱イオンＨ２０（１００ｍｌ）を加
えた。混合物を２８〜２５°Ｃで１．５時間および室温
で１．５時間か（はんした。混合物を脱イオンＨｚＯ（
２００ｍｊり　、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍ
ｊ２）および酢酸エチル（３００Ｉ１１１）で分配させ
た。実施例１に示した操作に従いさらに処理し、逆相ク
ロマトグラフィーを行なうと純表題化合物１．０３ｇ（
４０，８％）が無色固体として得られた。

３６０　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＤＪ）　　δ６．９３　
（ｓ、　ＬＨ）。

６．６０　（ｓ、　１ｌｌ）、　６．２７　（ｓ、　２
１１）、　５．９３　（ｄ、　２Ｈ）。

５．０９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．８１１ｚ）、　４．
８３　（ｑ、　ＩＩＩ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ）。

４．６８　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　４．６
３　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

４．４７−４．３５　（ｍ、　２１（）、　４．２４　
（ｄｄ、　ｌｉｔ、　Ｊ＝４．３および１０．５１２）
、　３．６４　（Ｓ、　６Ｈ）、　３．６７−３．５２
　（ｍ、　３Ｈ）。

３．４７−３．２９　（ｍ、　３１！Ｌ　３．１７−３
．０７　（ｍ、　ＬＨ）、　１．３１（ｄ、　３Ｈ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ）。

質量スペクトル（ＦＡＢ）、　ｍｊｅ　７２８　（Ｍ”
）、　？０６（Ｍ”＋Ｈ−Ｎａ）Ｃｚｑｌｌ、、＋Ｎａｚ０１５ＰＳ　　：　　Ｍ”＋　
　７２８゜実施例５エトポシド４’−（（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル
）アミノ）−（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ
〕〕リン酸（■、Ｘ＝Ｏ，Ｒ’　ζメチル、Ｒ６＝Ｈ，
Ｒ”　＝Ｒ”　＝２−クロロエチル、Ｙ　＝　Ｎ　Ｈ（
ＣＨ２）３０　Ｈ・実施例３の化合物（２８０ｍｇ、０．３４６ミリモル）
のＣＨｚ　Ｃ１２ｚ　（３ｒｍ　１　）中の磁気かくは
ん溶液に３−アミノ−１−プロパツール（３３，５ｍｇ
、０．４４６ミリモル）のＣＨｚＣｌｚ　（１ｍｊり中
の溶液を加えた。５分後、さらに無水メタノール（０，
５ｎ＋ｊり中の３−アミノ−１−プロパツール（３１，
ＯＢ　、０．４１３ミリモル）を加えた。

反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜８％ＣＨ３０Ｈを
用いて層間した４調製用ＴＬＣプレート（１ｍｍ、Ｅ、
メルクシリカゲル）に直接適用することにより精製した
。所望生成物バンドを酢酸エチル中の５％ＣＨ，ＯＨを
用いて溶出させ、次に真空で蒸発させ、次いで０．１ト
ルでさらに乾燥すると純表題化合物１８５ｍｇ（６３％
）が無色固体（リンにおけるジアステレオマーの混合物
）として得られる。

３６０　ＭＨｚ　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ　３）　　
δ　７．２０　（ｂｒ　ｓ。

ＬＨ）、　６．８０　（ｓ、　ＬＨ）、　６．５０およ
び６．４８　（２ｓ、　１ｌｌ）。

６．２６および６．２５　（２ｓ、　２Ｈ）、　５．９
７　（ｄ、　２Ｈ）、　４．８８（ｍ、　ＩＨ）、　４
．７３　（ｑ、　　ＩＨ）、　４．６４−４．５７　（
ｍ、　２Ｈ）。

４．４０　（ｍ、　　ＬＨ）、　４．２１−４．１３　
（ｍ、　２Ｈ）、　３．７１．３．７０（２ｓ、　６Ｈ
）、　３．７１−３．０６　（ｍ、　　１８Ｈ）、　２
．９０−２．８０　（ｍ。

１８）、　１．３７　（ｄ、　３Ｈ）。

質量スペクトル（ＦＡＢ）、　ｍｊｅ、　８４９．８５
１　（Ｍ”＋Ｈ。

３！＋（：Ｊ、３″’Ｃ１）。

Ｃ＋６）１４ｖＣｊ！ｚＮｚＯ＋ｓＰ　：　Ｍ”　８４
Ｂ　（”Ｃ１）および８５０　（”Ｃ１）。

実施例６エトポシド４’−（（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル
）アミノ）−（Ｎ−（２−（（３−ニトロ−ピリジル−
２−イル）ジスルフィド〕エチル〕〕アミノ〕リン酸（
■、Ｘ＝０．Ｒ’　−メチル、Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３
＝２−クロロエチル、Ｙ＝Ｎ）Ｉ　（ＣＨｚ）ｚ　　Ｓ
Ｓ　　（３−ニトロピリジル−２−イル）実施例３の化合物（２４８ｍｇ　、０．３０６ミリモル
）および２−（３−ニトロピリジル）−１−（２−アミ
ノエチル）ジスルフィド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．３９
３ミリモル）の混合物にＣＨｔＣｌｔ（７ｍｊりを加え
、次いでジイソプルピルエチルアミン（１００μｍ０．
５７０ミリモル）および乾燥メタノール（０，５ｎ／り
を加えた。生じた溶液を室温で１．５時間かくはんし、
次いで、酢酸エチル中の４〜５％ＣＨ３０Ｈを用いて展
開した４＋ＪＩ　’ＪＪ　用Ｔ　Ｌ　Ｃプレート（１ｍ
ｍ、Ｅ、メルクシリカゲル）に直接適用した。所望生成
物バンドを酢酸エチル中の５％ＣＨ３０Ｈを用いて溶出
させ、次に真空で蒸発させ、次いで、さらに０．１トル
で乾燥すると純表題化合物２３１．７ｍｇ　（７５，３
％）が黄褐色固体（リンにおけるジアステレオマーの混
合物）として得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７４．　１５９８．　１５８４．
　１５５９．　１５０９．　１４８６゜１４５６、　１
４２１．　１３９７．　１３４２．　１２３６．　１１
６０．　１１２８゜１０９６、　１０３８．　１００４
．　９２６．　８５７．　７４７．　６９９　ｃｍ−’
。

３６０　ＭＨｚ　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，Ｉ）６８
．８１および８．７７（２ｍ、　　ＩＨ）、　　８．４
８　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．３３　　（ｍ＋　　
ＩＪＩ）、　　６．８１　　（ｓ。

ＩＨ）、　６．５１および６．５０　（２ｓ、　ＩＨ）
、　６．２６　（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）。

５．９７　　（ｄ、　　２Ｈ）、　　４．８９　　（ｍ
、　　ＩＩＩ）、　　４．７３　　（ｑ、　　ＩＨ）、
　　４．６５−４、′５２　（ｍ、　　３８）、　　４
．４１　　（ｍ、　　ＩＩＩ）、　　４．２４−４．１
４　　（ｍ、　　２Ｈ）。

３．７１．　３．７０　　（２ｓ、　　６８）、　　３
．７１−２．８５（＋＋＋、　　１９ｔｌ）、　　２．
６８（ｂｒ　ｓ、　　ＩＨ，ＯＨ）、　　２．３７（ｂ
ｒ　ｓ、　　ＬＨ，０１１）、　　１．３７　　（ｄ、
３Ｈ）。

質量スペクトル（ＦＡＢ）、　ｍ／ｅ、　１００５．１
１００７（”＋Ｈ，”ｃｌ、　　”ｃｚ）。

Ｃ４゜１ｌａｔｃβｚＮａＯｒｂＰｓｚ　　：　　Ｍ”
、　１００４　（”Ｃｌ　）および１００６　（３’ｌ
り。

実施例７エトボシド４′−リン酸ジフェニル（Ｒ’　＝ＣＨ３，
Ｒ’　＝Ｈ，Ｒ’　＝Ｒ”　＝フェニルエトポシド（１
０，５０ｇ、　１７．８４ミリモル、Ｐ、０．上で８０
℃１０．５１−ルで乾燥）の乾燥アセトニトリル（４５
０ａ＋１）中の磁気かくはん懸濁液にジイソプロピルエ
チルアミン（４，２０ｍ／。

２４．１ミリモル）を加え、次いでクロロリン酸ジフェ
ニル（２，００ミリ、　９．６５ミリモル）を溶媒なく
シリンジで加えた。混合物をＮｔ下に５０℃で２時間か
くはんし、その時点でエトポシドがすべて溶解した。さ
らにクロロリン酸ジフェニル（１，８０ｍＡ！、８．６
８ミリモル）を加え、反応混合物を４５℃で７２時間保
持した。さらにアミン塩基（０，７５ｍｊ２．４．３ミ
リモル）およびクロロリン酸ジフェニル（０，８０ミリ
、　３．８６ミリモル）を加えた後、混合物を４０〜４
５℃で２７時間かくはんし、さらにクロロリン酸ジフェ
ニル（０，４０鴨１１．９３ミリモル）を加え、４０〜
４５℃で２２時間維持した。次いでイソプロパツール（
２０ｍｊｉりを加え、溶媒を真空で蒸発させ、固体残留
物をＣＨｔＣｌｔ　　（５００ｍ１）に溶解し、Ｈ２Ｏ
（４００ｆｆ１１）で分配させた。水層をさらにＣＨｚ
Ｃ１ｚ　　（１００ｍｌ　）で抽出し、有機抽出物を合
せてブライン（２５０ｍｆ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ
ｚＳ０４／Ｍｇ５０４）、回転蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ　Ｚ
中の２〜３％ＣＨ３０Ｈを用いるシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより純表題化合物１２．５０
ｇ（８５％）が無色固体として得られた。

ＦＡＤ　ＭＳ　ｍ／ｅ　　（相対強度）　８２０　（Ｍ
＋ｌ（）”　。

ＩＲ（にＢｒ）　３４６０．２９２５．１７？５．１６
０１．１４９０　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３）δ７．２８　（ｍ、　８
Ｈ）、　７．１５（ｍ、　２Ｈ）、　６．７８　（ｓ、
　ＬＨ）、　６．４７　（ｓ、　　ＬＨ）、　５．９５
（ｍ、　２）１）、　４．８５　（ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ、　　ＬＨ）、　４．７１　（ｍ、　　ＩＨ）。

４．６０　（ｄ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　　１）１）、　
４．５６　（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　ＩＨ）。

４．３８　（ｍ、　　ＬＨ）、　４．２２−４．１３　
（ｍ、　２Ｈ）、　３．７２−３．６０（ｍ、　　１Ｂ
）、　３．４８　（ｓ、　６Ｈ）、　３．５４−３．２
８　（ｒｎ、　３Ｈ）。

３．２３　（ｄｄ、　Ｊ＝１４．２．５．３Ｈｚ、　　
ＩＨ）、　２．７８　　ｍ、　ＩＨ）。

１．３５　（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　３Ｈ）。

元素分析：計算値（Ｃ，、Ｈ，，０，６Ｐ）　：　　Ｃ
，６０，００；Ｈ，５，０４測定値：　　Ｃ，６０，２０；　Ｈ，５，１６実施例８エトポシド４′−リン酸（ＶＯＲ’　＝ＣＨ，；Ｒ６＝
Ｈ，Ｒ’　＝Ｒ８＝Ｈ）新開封びん〔アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃ
ｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）製〕の酸化白金（０，１
９８ｇ、０．８７ミリモル）をエトポシド４′−リン酸
ジフェニル（実施例７の生成物；　０．７９　ｇ、０．
９６２ミリモル）の無水エタノール９５ｍＡ’中の溶液
に加えた。溶液をパー（Ｐａｒｒ）装置で４５〜５０Ｐ
Ｓ■で４時間室温で水素化した。反応混合物を、エタノ
ールを？容離剤として用いてセライトのノで・ソドに通
して濾過した。真空で濃縮し、Ｐ　ｚ　Ｏｓ上で真空で
１４時間乾燥すると所望生成物が白色固体（０，６２７
ｇ、９４％）として得られた。

ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｅ　　（相対強度）　６６９　（Ｍ
＋Ｈ）”　。

ＩＲ（にＢｒ）　３４４０．２９３０．１７７Ｂ、　１
６０４．１４９８　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、）δ６．９３　（ｓ、　
１ｌｌ）、　６．４６（ｓ、　ＩＩＩ）、　６．１２　
（ｓ、　２Ｈ）、　５．９４　（ｍ、　２Ｈ）、　５．
１７（ｂｓ、　ＩＨ）、　４．８６　（ｄ、　Ｊ＝３．
９３Ｈｚ、　１ｌｌ）、　４．６４　（ｑ。

Ｊ＝７．５．５．８Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．５１−４．
４２　（ａ＋、　２１１）、　４．２０（ｄ、　Ｊ＝１
０．７Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．０１　（ｄｄ、　Ｊ＝１
２．１．５．３Ｈｚ。

ＩＨ）、　３．５１　（ｓ、　６Ｈ）、　３．５１−２
．７５　（ｍ、　７Ｈ）、　２．８３（ｍ、　ＩＨ）、
　　１．１６　（ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ、　３８）。

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ、）　　δ１７４．５．１
５１．２．１５１．１゜１４７．７．　１４６，２．　
１２６．１．　１３２．３．　１２８．８．　１０９．
８゜１０９．７．１０７．肌１０１．５．１０１．２．
９８．５．８０．０゜７４Ｊ、　　７２．７．　７１．
７．　６７．６．　６７．２．　６５．７．　５５．８
゜４３．０．　３７．１．　２０．２．　１８．５゜元
素分析二計算値　（Ｃ２−Ｈ３３０１６Ｐ　、　０．８
５％Ｈ２０）：Ｃ１５０，９５；　　　Ｈ，５，１１測定値：　　Ｃ，５１，４２；　　Ｈ，４，９７実施例
９エトポシド４′−リン酸ビス（２，２，２−）リクロロ
エチル）（■、Ｒ６＝ＣＨ３，Ｒ’　＝Ｈ。

Ｒ’　＝Ｒ’　＝ＣＨ２ＣＣＪ！、）実施例７に記載した操作を、クロロリン酸ビス（２，２
，２−トリクロロエチル）を用いて繰返すとシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー後に表題化合物が１
００％収率で無色固体として得られた。

ＩＲ（にＯｒ）　１７８０．１６１０．１４９０．１４
１５．１３４５゜１２４０、１０４０．９６０．．７２
５　ｃｍ−’。

３００　ＭＨｚ　’ＨＮＭＲ（ＣＤＩ−）δ６．８１　
（ｓ、　１ｔｌ）。

６．４９　（ｓ、　ＩＨ）、　６．２７　（ｓ、　２Ｈ
）、　５．９８　（ｄｄ、　２Ｈ）。

４．８８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、　　
４．８２−４．７０　　（ｍ、　　５Ｈ）。

４．６４　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　　
４．６１　　（ｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝５．３Ｈｚ）
。

４．４１　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、　　４．２５−４．
１３　　（ｍ、　　２Ｈ）、　　３．７５　　（ｍ。

１８）、、　　３．７３　　（ｓ、　　６Ｈ）、　　３
．５６　　（ａ＋、　　ＩＨ）、　　３．４３　　（ｄ
ｄ。

ＩＩＩ）、　　３．３４−３．２４　　（ｍ、　　３１
１）、　　２．９１−２．８２　　（ｍ、　　ＩＩＩ）
。

１．３８　　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。

質量スペクトル（ＦＡＢ）、　ｔａ／ｅ　＝　９２８．
９８４８（Ｍ”　＋　Ｈ）　。

Ｃ：＋５ｌｈｂＣ１’　ｂＯ＋ｂＰ　　：　　９２８．
９８７２゜実施例１０エトポシド４′−リン酸からのエトポシド４′−水素形
の市販ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　５０　Ｘ　８〜
１００陽イオン交換樹脂（２０ｇ、アルドリッチ・ケミ
カル社製）を過剰のｌＮ−ＮａＯＨで処理した。生じた
Ｎａ”形の樹脂を２ｃｍカラムに充填し水と平衡させた
。脱イオン水２５ｍｍ！に溶解したエトポシド４′−リ
ン酸（実施例８の生成物、１、２５　ｇ、１．８７ミリ
モル）を充填カラムの上部に適用し、カラムを水で溶出
させた。表題化合物を含む両分をプールし、濾過し、凍
結乾燥すると表題化合物１．１５　ｇが白色で綿毛状の
物質として得られた。

方韮」− 粗エトポシト４′−リン酸（実施例８の生成物）２．９
０　ｇ　（４，３４ミリモル）に脱イオン水（５０ｎ＋
ｆ）および炭酸水素ナトリウム（３，００ｇ、３５．７
ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間かくはん
し、その間にＣＯｔの発生が止んだ。

次いで混合物を実施例１に記載したようにクロマトグラ
フにかけた。脱イオン水（３００ｍｊり、次いで４：ｌ
のＨ，Ｏ／ＣＨ３０Ｈで溶出させると凍結乾燥後に純表
題化合物１．９０ｇ（６１％）が綿毛状の白色固体とし
て得られた。

実施例１１実施例２に記載した一般操作を、それに用いたジエミル
アミンの代りに下記アミンを用いて繰返すと相当するエ
トポシド４′−ホスホロジアミダートが得られる。

プロピルアミン　　　　　　　　　ＨＣＬＣ’Ｈ２ＣＬ
エタノールアミン　　　　　　　ＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈメ
トキシエチルアミン　　　　　ＨＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨ。

Ｎ−アセチルエチレンジアミン　ＨＣＨ，ＣＨＮＣ（０
）Ｃ８゜２−メチルアリルアミン　　　　ＨＣ８２ＣＨ
（ＣＨ３）＝ＣＩＩ２アリルアミン　　　　　　　　　
　ＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ。

ジメチルアミノプロピルアミン　Ｈ（ＣＨ２）　Ｎ　（
ＣＨ３）　−Ｎ−メチルエチレンジアミン　　ＨＣＨ３
ＣＨ２ＮＣＨ−トリフルオロエチルアミ゛ン　　　ＨＣ
Ｈ２Ｃ，Ｆ３２−アミノエタンチオール　　　ＨＣＨ２
ＣＨ２５Ｈシクロヘキシルアミン　　　　　Ｈシクロヘ
キシル２−アミノ−１−メトキシ　　　ＨＣ１１（ＣＨ
ｊ）ＣＨ，ＯＣＨ３プロパンクロロエチルアミン　　　　　　ＨＣｌｌ２ＣＨ２Ｃｊ
！４−アミノシクロヘキサノール　Ｈ４−ＯＨシクロヘ
キシルエチルメチルアミン　　　　　　ＣＨ，ＣＨ２Ｃ
）１３エチルブチル゛アミン　　　　　Ｃ１ｈＣｌｌ＋
　　　（ＣＩｌ２）　：＋ＣＩｈメチルアミノエタノー
ル　　　　ＣＩ、　　　　ＣＨｚＣＩＩ□ＯＨ実施例１
２実施例３に記載した一般操作を、そこで用しまたビス（
２−クロロエチル）アミンの代りに下記アミンを用いて
繰返すと相当するエトポシドクロロホスホロアミダート
が得られる。

プロピルアミン　　　　　　　　　ＨＣＨ，ＣＩＩ□Ｃ
Ｈ３エタノールアミン　　　　　　　ＨＣＨｚＣＨ２Ｏ
Ｈメトキシエチルアミン　　　　　ＨＣＩｈＣＨｚＯＣ
ＩＩ３Ｎ−アセチルエチレンジアミン　ＨＣＨｚＣＩＩ
ＮＣ（０）Ｃ１ｌｚ２−メチルアリルアミン　　　　Ｈ
ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨ３）＝ＣＨ２アリルアミン　　　　　
　　　　ＨＣＨ２Ｃ）ｌ＝ｃＨ２ジメチルアミノプロピ
ルアミン　Ｈ（ＣＨ，）Ｎ（ＣＨ３）２Ｎ−メチルエチ
レンジアミン　　Ｈ［：Ｈａ［：）Ｉ２ＮＣＬトリフル
オロエチルアミン　　　ＨＣＨ２ＣＦ３２−アミノエタ
ンチオール　　　ＨＣＨ，ＣＨ，ＳＨシクロヘキシルア
ミン　　　　　Ｈシクロヘキシル２−アミノ−１−メト
キシ　　　ＨＣＨ（ＣＨ，３）ＣＨ，０Ｃｌ１３プロパ
ン２−（エチルチオ）−エチル　　ＨＣＨｚＣＬＳＣＬＣ
Ｌアミンクロロエチルアミン　　　　　　ＨＣＬＣＬＣｆ４−ア
ミノシクロヘキサノール　Ｈ４−ＯＨシクロヘキシルエ
チルメチルアミン　　　　　　ＣＨ３ＣＨ２Ｃｌｌ３エ
チルブチルアミン　　　　　Ｃ）＋２ＣＨ３（ＣＨ２）
　３ＣＨ−メチルアミノエタノール　　　　ＣＨ３ＣＨ
，ＣＨ，ＯＨジエチルアミン　　　　　　　ＣＨ２ＣＨ
３ＣＨ２ＣＨ３ピペリジン　　　　　　　　　Ｒ”＋Ｒ
’＝　　　（ＣＨ２）Ｓ−実施例１３実施例５における一般操作を、それに用いた３−アミノ
プロパツールの代りに次のアミンを用いて操返すと相当
する非対称ボスホロジアミダートが得られる。

プロピルアミン　　　　　　　　　ＨＣｌ１ａ（’Ｈａ
ＣＨａエタノールアミン　　　　　　　ＨＣ１１，ＣＨ
２０Ｈメトキシエチルアミン　　　　　ＨＣ１ｌ□ＣＨ
，口Ｃ１１゜Ｎ−アセチルエチレンジアミン　Ｈ［’Ｌ
ＣＨＮＣ（０）ＣＩ。

２−メチル了りルアミン　　　　ＨＣＩｌ、ＣＩＩ（Ｃ
Ｈ，）＝ＣＩ＋２アリルアミン　　　　　　　　　　Ｈ
ＣＨ，［：）Ｉ＝Ｃ）Ｉ２ジメチルアミ・ノプロビルア
ミン　Ｈ（ＣＩ（２）Ｎ（［：Ｌ）。

Ｎ−メチルエチレンジアミン　　ＨＣＨ，ＣＨ，ＮＣＨ
。

トリフルオロエチルアミン　　　ＨＣｌ１２ＣＦ。

２−アミノエタンチオール　　　Ｈ［：ＬＣＩＩ２３Ｈ
シクロヘキシルアミン　　　　　Ｈシクロヘキシルクロ
ロエチルアミン　　　　　　ＨＣｌｌ、Ｃ１ｌ□Ｃ１４
−アミノシクロヘキサノール　Ｈ４−ＯＨシクロヘキシ
ルエチルメチルアミン　　　　　　Ｃ１１３ＣＨ２Ｃｌ
。

エチルブチルアミン　　　　　Ｃ１ｌ□Ｃ１４（Ｃ１，
）　３Ｃ１ｈメチルアミンエタノール　　　　Ｃｌ５Ｃ
ＨｆｆｉＣＨ□ＯＨピペリジン　　　　　　　　　Ｒ”
　＋　Ｒ３＝　　　（ＣＨ２）　ｓ−実施例１４実施例７に記載した一般操作を、それに用いたクロロリ
ン酸ジフェニルの代りに下記クロロリン酸エステルを用
いて繰返すと相当するエトポシド４′−リン酸ジエステ
ル（Ｘ＝０．Ｒ’＝メチル、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ？＝Ｒ’下記
のＲ）が得られる。

クロロリン　エステル（（ＲＯ）２Ｐ（０）（１）Ｒ＝
メチルエチルベンジルｐ−ニトロベンジルｐ−ニトロフェニルｐ−ブロモベンジルｐ−ニトロフェネチルシアノエチルｏ　−（ｔ−ブチル）フェニル実施例１５実施例１−１４に記載した一般操作を、それに用いたエ
トポシド出発物質の代りにテニボシド化合物を用いて繰
返すと相当するテニボシド生成物が得られる。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示　　　昭和６３年特許願第１９４３０７
号２、発明の名称　　　エピポドフィロトキシングルコ
シド４′−リン酸誘導体３、補正をする者事件との関係　　出願人名称フリストルーマイアーズ　コムパニー４、代理人５、補正命令の日付　　昭和６３年１０月２５１日−７
・１．６、補正の対象　　　　明　細　書７、補正の内容　　　　別紙の通り

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ〔式中、Ｒ＾６はＨであり、Ｒ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）ア
ルキル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５
＿−＿６）シクロアルキル；２−フリル：２−チエニル
；（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿１＿
４）アラルキル；および（Ｃ＿８＿−＿１＿０）アラル
ケニル〔ただし、各芳香族環は非置換であるか、あるい
はハロ、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキル、（Ｃ＿１＿−＿
８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロおよびアミノから
選ばれる１個またはそれ以上の基により置換されている
ことができる〕からなる群から選ばれ；あるいはＲ＾１
およびＲ＾６はそれぞれ（Ｃ＿１＿−＿８）アルキルで
あり、あるいはＲ＾１およびＲ＾６並びにそれらが結合
している炭素が一緒に（Ｃ＿５＿−＿６）シクロアルキル基を形成し；Ｘは酸
素または硫黄であり；Ｒ＾７およびＲ＾８は独立にＨ、（Ｃ＿１＿−＿５）ア
ルキル、Ａ置換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿３
＿−＿６）シクロアルキル、Ａ置換（Ｃ＿３＿−＿６）
シクロアルキル、（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール、Ａ
置換アリール、アルキル置換アリール、（Ｃ＿７＿−＿
１＿４）アラルキル、Ａ置換アラルキルおよびアルキル
、置換アラルキルからなる群から選ばれ；前記Ａ置換基
はヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、シア
ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル
ボキシ、アルキルチオ、メルカプト、メルカプトチオ、
ニトロピリジルジスルフィド、アルカノイルアミノ、ア
ルカノイル、カルバモイル、ニトロおよびハロから選ば
れる１個またはそれ以上の基である〕を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
（２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６およびＸは前記のとおりである
）を有する、請求項（１）記載の化合物またはその薬学的
に許容される塩。
（３）Ｒ＾６がＨであり、Ｒ＾１がメチルまたは２−チ
エニルである、請求項（１）記載の化合物。
（４）Ｒ＾６がＨであり、Ｒ＾１がメチルまたは２−チ
エニルである、請求項（２）記載の化合物。
（５）Ｒ＾６がＨであり、Ｒ＾１がメチルである、請求
項（２）記載の化合物。
（６）Ｘが酸素である、請求項（５）記載の化合物。
（７）Ｘが硫黄である、請求項（５）記載の化合物。
（８）薬学的に許容される塩がナトリウム塩である、請
求項（１）記載の化合物。
（９）化合物、エトポシド４′−リン酸二ナトリウム塩
。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（１０）化合物、エトポシド４′−チオリン酸二ナトリ
ウム塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼
（１１）Ｒ＾７が（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル；Ａ置換
（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル；（Ｃ＿３＿−＿６）シク
ロアルキル；Ａ置換（Ｃ＿３＿−＿６）シクロアルキル
；（Ｃ＿３＿−＿１＿０）アリール；Ａ置換アリール；
アルキル置換アリール；（Ｃ＿１＿−＿１＿４）アラル
キル；Ａ置換アラルキル；およびアルキル置換アラルキ
ルからなる群から選ばれ、Ｒ＾８がＨまたはＲ＾７に示
した基であり、Ａ置換基が前記のとおりである、請求項
（１）記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（１２）Ｒ＾６がＨであり、Ｒ＾１がメチルまたは２−
チエニルである、請求項（１１）記載の化合物。
（１３）Ｒ＾７およびＲ＾８が独立に（Ｃ＿１＿−＿５
）アルキル；ハロ置換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル；シ
アノ置換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル；（Ｃ＿６＿−＿
１＿０）アリール；および（Ｃ＿７＿−＿１＿４）アラ
ルキルから選ばれ、前記アリールおよびアラルキル基の
環部分が場合によりアルキル、ハロおよびニトロから選
ばれる基で置換されていることができる、請求項（１２
）記載の化合物。
（１４）Ｒ＾１がメチルである、請求項（１３）記載の
化合物。
（１５）Ｘが酸素である、請求項（１４）記載の化合物
。
（１６）Ｒ＾７およびＲ＾８がそれぞれフェニルである
、請求項（１５）記載の化合物。
（１７）Ｒ＾７およびＲ＾８がそれぞれ２，２，２−ト
リクロロエチルである、請求項（１５）記載の化合物。
（１８）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６およびＸは前記のとおりであり
；ＹはＣｌ、ＯＨまたはＮＲ＾４Ｒ＾５であり、Ｒ＾２
、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立にＨ、（
Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、（Ｃ＿２＿−＿５）アルケ
ニル、（Ｃ＿３＿−＿６）シクロアルキル、Ａ置換（Ｃ
＿１＿−＿５）アルキル、Ａ置換（Ｃ＿２＿−＿５）ア
ルケニル、Ａ置換（Ｃ＿３＿−＿６）シクロアルキルか
らなる群から選ばれ；あるいはＲ＾２、Ｒ＾３およびそ
れらが結合している窒素が一緒に３〜６員環を表わすか
；あるいはＲ＾４、Ｒ＾５およびそれらが結合している
窒素が一緒に３〜６員環を表わし、前記Ａ置換基は前記
のとおりである〕を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（１９）Ｒ＾６がＨであり；Ｒ＾１がメチルまたは２−
チエニルであり；ＹがＣｌまたはＮＲ＾４Ｒ＾５であり
；Ｘが酸素または硫黄であり；Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
およびＲ＾５が独立にＨ、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル
、ハロ置換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、ヒドロキシ置
換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルおよびニトロピリジルジ
スルフィド置換（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルからなる基
から選ばれる、請求項（１８）記載の化合物。
（２０）Ｘが酸素である、請求項（１９）記載の化合物
。
（２１）Ｒ＾１がメチルである、請求項（２０）記載の
化合物。
（２２）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ２−クロロエチ
ルであり、ＹがＣｌである、請求項（２１）記載の化合
物。
（２３）ＹがＮＲ＾４Ｒ＾５である、請求項（２１）記
載の化合物。
（２４）Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞ
れエチルである、請求項（２３）記載の化合物。
（２５）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ２−クロロエチ
ルであり；Ｒ＾４がＨであり；Ｒ＾５が３−ヒドロキシ
プロピルである、請求項（２３）記載の化合物。
（２６）Ｒ＾２およびＲ＾３がそれぞれ２−クロロエチ
ルであり；Ｒ＾４がＨであり；Ｒ＾５が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項（２３）記載の化合物。
（２７）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６およびＸは前記のとおりである
）を有する中間体。
（２８）Ｒ＾６がＨであり；Ｒ＾１がメチルであり；Ｘ
が酸素である、請求項（２７）記載の化合物。
（２９）Ｒ＾６がＨであり；Ｒ＾１がメチルであり；Ｘ
が硫黄である、請求項（２７）記載の化合物。
（３０）請求項（１）または（１８）に記載の化合物の
抗腫瘍有効量および薬学的に許容される担体を含む薬学
的組成物。
（３１）化合物がエトポシド４′−リン酸二ナトリウム
塩である、請求項（３０）記載の組成物。
（３２）請求項（１）または（１８）記載の化合物の有
効抗腫瘍量を、腫瘍をもつ宿主に投与することを含む哺
乳動物腫瘍を阻止する方法。
（３３）化合物がエトポシド４′−リン酸二ナトリウム
塩である、請求項（３２）記載の方法。
（３４）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６およびＸは前記のとおりである
）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造する
方法であって、（ａ）式IX、 ▲数式、化学式、表等があります▼IX の化合物を式Ｘ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６およびＸは前記のとおりであり
、Ｇはリン酸保護基である）の化合物に転化する段階、（ｂ）リン酸保護基を除去する段階、（ｃ）場合により、段階（ｂ）の生成物を薬学的に許容
される塩に転化する段階、を含む方法。
（３５）転化段階が、式IXの化合物と式、Ｈａｌ−Ｐ（Ｘ）（Ｏ−Ｇ）＿２（式中、Ｈａｌはハロ
ゲンであり、ＸおよびＧは前記のとおりである）の化合
物とを、アセトニトリルまたは（Ｃ＿２＿−＿５）ＣＮ
中で、トリアルキルアミンの存在下に反応させることを
含む、請求項（３４）記載の方法。