DE60306565T2

DE60306565T2 - Zusammensetzungen gegen Krebs zur topischen Anwendung

Info

Publication number: DE60306565T2
Application number: DE60306565T
Authority: DE
Inventors: Stanley S. Roseland Shapiro; Miri Princeton Seiberg; Christine Hoboken Paine; Allan H. Princeton Conney; Mou-Tuan Engelwood Cliffs Huang
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey; Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey; Kenvue Brands LLC
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-03-27
Also published as: DE60306565D1; US20030064049A1; EP1348441A1; US20040247713A1; CA2423524A1; BR0300830A; CA2423524C; DE03251884T1; EP1348441B1; US7309688B2; US7879823B2; US20050244523A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, enthaltend nicht-denaturierten Soja(bohnen)trypsininhibitor und zusätzlich wirksame Antikrebsmittel. Diese Zusammensetzungen können topisch aufgebracht werden, um das Risiko von UV-induzierten kutanen Tumoren zu verringern. Die Erfindung betrifft auch die Verwendungen von im wesentlichen gereinigtem nicht-denaturiertem Soja(bohnen)trypsininhibitor in der Herstellung eines topischen Pharmazeutikums oder einer kosmetischen Zusammensetzung.
Hintergrund der Erfindung
Haut, das größte Organ des menschlichen Körpers, wird kontinuierlich Umwelteinflüssen, wie Rauch, Verschmutzung, Ultraviolett (UV)-Strahlung, ausgesetzt. Die Abnahme der Ozonschicht, die für zumindest mehrere Dekaden vermutlich weiter fortschreiten wird, verringert eine Hauptbarriere für den Durchgang von Ultraviolett-B-Strahlung (UVB) durch die Atmosphäre. UVB, d.h. Licht, dessen Wellenlänge in einem Bereich zwischen etwa 280 nm und etwa 320 nm liegt, ist die Hauptursache von Sonnenbrand, Bräunen, Alterung der Haut und Hautkrebs.
Die Nicht-Melanom-Hautkrebsarten (NMSC), einschließlich Basalzellen- und Plattenepithelzellencarcinome, sind die üblichsten Typen von Krebs unter kaukasischen Populationen. Das Auftreten von NMSC hat weltweit über die letzten wenigen Dekaden zugenommen. Zunehmende Sonnenlichtexponierung bei Freizeit und Beruf wird üblicherweise als einer der Gründe für ein höheres Auftreten von Hautkrebs angesehen. Die Zunahme der UVB-Exponierung, die mit der Abnahme der Ozonschicht verbunden ist, ist ein weiterer signifikanter Faktor. Die Sterblichkeit an NMSC ist niedrig, aber die geschätzte Wiederkehrrate von etwa 50% nach fünf Jahren und die lokale Invasion dieses Krebstyps resultiert in hohen medizinischen Kosten. Daher stellt NMSC ein wesentliches öffentliches Gesundheitsproblem dar. (Zusammengefaßt in Holick und Kligman, Editoren: "Biologic effects of light, Walter de Gruyter, Berlin und New York, 1992).
Photo-Carcinogenese resultiert aus einem komplexen Wechselspiel gleichzeitiger und aufeinanderfolgender biochemischer Ereignisse. Diese Ereignisse, welche durch Bestrahlung eines Organismus mit UV-Licht einer geeigneten Wellenlänge initiiert sind, schließen die Bildung von DNA-Photo-Produkten, Ungenauigkeiten bei deren DNA-Reparatur, Mutation von Proto-Oncogenen und Tumorsuppressorgenen und die UV-induzierte Produktion von Radikalspezies ein, welche nachfolgende Effekte bezüglich einer existierenden Mutation bilden und unabhängig weitere Mutationen induzieren. Darüber hinaus können andere epigenetische Ereignisse, wie eine immunologische Antwort, Antioxidationsabwehr und dietetische Faktoren den Verlauf der Carcinogenese beeinflussen (Black, H. S., deGruijl, F. R., Forbes P. D., Cleaver, J. E., Ananthaswamy, H. N., deFabo, E. C., Ullrich, S. E., Tyrrell, R. M., Photocarcinogenesis: Ein Überblick. J. Photochem. Photobiol. B 40: 1, 29–47, Aug., 1997).
Die Haut besitzt ein kompliziertes Antioxidationsabwehrsystem, um mit UV-induziertem oxidativen Streß umzugehen. Exzessive Exponierung gegenüber UV-Strahlung kann jedoch die Hautantioxidationskapazität überschreiten, was zu einem oxidativen Schaden und letztendlich zu Hautkrebs und verfrühter Hautalterung führen kann. Daher besteht eine Strategie zum Photoschutz darin, das endogene Antioxidationssystem durch Induktion oder transdermale Belieferung von Antioxidationsenzymen oder nicht-enzymatischen Antioxidantien zu unterstützen. Antioxidantien, wie Glutathion, alpha-Tocopherol, Ascorbat und beta-Carotin, wurden als sehr wirksam in dem Photoschutz entdeckt. Komponenten des Antioxidationswegs wurden auch identifiziert und auf die Haut von Patienten aufgetragen. Obwohl Hautbehandlungen mit einzelnen Komponenten des Antioxidationssystems, wie Vitamin E, gegen eine große Vielzahl von Typen von Photoschaden wirksam waren, wurde dafür nicht gezeigt, daß sie die Progression von UV-induzierten Tumoren beeinflussen. Die vielversprechendsten Resultate wurden in Studien erhalten, welche mehrere Verbindungen kombinierten, was häufig in einer Synergie zwischen den Schutzeffekten resultierte. (Steenvoorden, D. D., van Henegouwen, G. M., The use of endogenous antioxidants to improve photoprotection, J. Photochem. Photobiol., B 41: 1–2, 1–10, Nov., 1997).
Epidemiologische Studien lehren, daß Komponenten von Pflanzen, insbesondere Hülsenfrüchten, in der Verringerung der Auftretensrate von vielen Arten von Krebs vorteilhaft sind. Beispielsweise sind die Raten von Brust-, Colon- und Prostatakrebs unter den Einwohnern der meisten Länder des pazifischen Beckens signifikant verringert, aber die Nachkommen des pazifischen Beckens, die in die Vereinigten Staaten auswanderten, entwickelten die üblichen westlichen Krebstypen in ungefähr der gleichen Rate wie einheimische Westliche. Derartige epidemiologische Studien lehrten, daß eine Diät und andere Umweltfaktoren, eher als genetische Unterschiede, signifikanter zu dem Risiko der Empfänglichkeit gegenüber diesen Krebsarten beitragen. Der hohe Verbrauch von Sojabohnenprodukten in Ländern des pazifischen Beckens, wie Japan, impliziert Diät als einen Faktor, der zu der relativ extrem niedrigen Rate der Krebssterblichkeit in diesen Ländern beiträgt (E.g., Wu et al., Soy intake and risk of breast cancer in Asians and Asian Americans. Am. J. Clin. Nutr. 68: 6 Suppl., 1437S–1443S, Dec., 1998).
Sojabohnen stellen eine reichhaltige Quelle an Isoflavonen dar, welche eine schwach estrogenische Aktivität besitzen. Genistein, das Hauptsojabohnenisoflavon, ist ein spezifischer Inhibitor von Proteintyrosinkinasen und von anderen Enzymen, welche in der Signaltransduktion involviert sind. Genistein zeigt eine Wirkung zur Unterdrückung des Wachstums von mehreren Krebszellen in vitro und zum Schutz von Tieren in experimentellen Carcinogenesemodellen vor der Entwicklung von sowohl Hormon- als auch Nicht-Hormon-verwandten Krebsarten. (Zusammengefaßt in A. R. Kennedy, Chemopreventive agents: Protease inhibitors, Pharmacology Theories 78 (3), 167–209), 1998 und in Messina et al., Soy intake and cancer risks: A review of the in vitro and in vivo data, Nutrition and Cancer 21 (2), 113–131, 1994).
Sojabohnen enthalten auch eine Anzahl von Proteaseinhibitoren, wie BBI und STI. Es ist wichtig festzustellen, daß Sojanahrungsmittel keine hohen Konzentrationen von aktivem STI und BBI enthalten, weil diese Proteaseinhibitoren die Wirkung von Trypsin und anderen Enzymen, welche zur Proteinverdauung benötig werden, blockieren. Obwohl STI durch Kochen denaturiert wird, inaktiviert Hitze allein BBI nicht, und der Verbrauch von Sojaprodukten, welche hohe Anteile diese Proteaseinhibitoren enthalten, führt zu ernsten Verdauungsproblemen, chronischem Mangel in der Aminosäureaufnahme und Krebs. Tatsächlich servierten die Chinesen Sojabohnen als Nahrungsmittel nicht bis Fermentationstechniken entwickelt wurden, um die Anti-Verdauungseigenschaften von Sojanahrungsmitteln zu zerstören (2. Jahrhundert B. C. D.).
Während der heutigen Herstellung von Sojanahrungsmitteln werden reine Sojabohnen in einer alkalischen Lösung eingeweicht und anschließend unter Druck auf 115°C erwärmt, um die Proteaseinhibitoren so weit wie möglich zu denaturieren.
Limtrakul et al. versuchten, einen sicheren Anteil an Sojaproteinen für den Nahrungsmittelverbrauch zu identifizieren, welche in der Prävention von Krebs vorteilhaft wären. Hauttumore wurden chemisch in Mäusen, die ausschließlich mit Sojaproteinisolat (SPI) ernährt wurden, und in Mäusen, die mit SPI, ergänzt mit Sojamilchproteinen (SMP), gefüttert wurden, induziert. Es wurde berichtet, daß der Prozentsatz an Tumor-tragenden Mäusen und das Volumen der Tumore dazu neigte, in den Mäusen auf SMP-Diät niedriger zu sein. Life Sciences 1993, 53, 1591–1596. Wenn entfettete Sojabohnen zuerst mit alkalischen Mitteln, anschließend mit saurer Lösung behandelt wurden, ist SPI das Präzipitat und SMP die überstehende Lösung. Die Limtrakul-Studie zeigte das Potential von Sojaproteinen, um das Fortschreiten von Hautkrebs zu beeinflussen, wenn die Proteine oral aufgenommen wurden. Es wurde jedoch auch betont, daß höhere Anteile von Diätaufnahme von SMP in beträchtlichen Gesundheitsproblemen resultierten.
Es ist klar, daß ein Bedarf hinsichtlich sicherer, wirksamer und wirtschaftlicher Mittel besteht, die das Auftreten von Krebs, insbesondere NMSC, verhindert, welches einfach und angenehm verabreicht werden kann. Ferner sind wirtschaftliche und prophylaktische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verringerung, Prävention oder Inhibierung des Fortschreitens von UV-induzierten Hauttumoren sehr erwünscht. Da die topische Auftragung sehr einfach und angenehm ist, wäre die Inkorporierung einer Zusammensetzung, welche das Auftreten von Hautkrebs verringert, in einem Hautpflegeprodukt sehr vorteilhaft. Während Sonnencremes dafür bekannt sind, den Schaden, der von einer UV-Exponierung während des Zeitraums der Auftragung resultiert, zu reduzieren, besteht ein Bedarf für ein Hautpflegeprodukt, welches auch das Fortschreiten von bereits initiierten Photocarcinogeneseprozessen verlangsamt. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein derartiges Produkt bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Hautpflegezusammensetzung zum Verringern des Risikos der Entwicklung von UV-induzierten Tumoren der Haut eines Säugetiers, vorzugsweise einer Person, die bereits mit UV-Licht exponiert oder bestrahlt wurde, bereit. Die Zusammensetzung kann auch zum Verringern der Wachstumsrate von UV-induzierten kutanen Tumoren oder zum Verhindern des Fortschreitens von Krebs verwendet werden.
Die Hautpflegezusammensetzung, wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt nicht-denaturierten Sojabohnentrypsininhibitor und einen Träger. Die Zusammensetzung umfaßt auch mindestens ein wirksames Antikrebsmittel. Bestimmte Hautpflegezusammensetzungen, welche zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, wurden in den U.S. Patentanmeldungen Nrn. 09/110,409, 09/621,565 und 09/698,454, eingreicht am 6. Juli 1998, 21. Juli 2000 und 27. Oktober 2000, und in der internationalen Anmeldung Nr. WO 99/04752 beschrieben.
Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden einem Fachmann im Lichte der folgenden Beschreibung und Ansprüche klar.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1A–1C sind eine Reihe von Abbildungen, welche die inhibitorischen Effekte von STI und BBI auf die Entwicklung von Hauttumoren in SKH-1 Mäusen, vorher behandelt mit UV-B-Licht, zeigen. (BSA – Rinderserumalbumin, BBI – Bowman-Birk Inhibitor; STI – Sojabohnentrypsininhibitor).
2A–2C sind eine Reihe von Abbildungen, welche den inhibitorischen Effekt von Sojamilch auf die Entwicklung von Hauttumoren in SKH-1 Mäusen, vorher behandelt mit UV-B-Licht, zeigen. Die inhibitorischen Wirkungen von Wärme-denaturierter Sojamilch gegen nicht-denaturierter Sojamilch werden verglichen.
3A–3C sind eine Reihe von Abbildungen, welche die inhibitorischen Effekte von Coffein auf die Entwicklung von Hauttumoren in SKH-1 Mäusen, vorher behandelt mit UV-B-Licht, zeigen.
4A–4C sind drei photographische Abbildungen, welche die Verringerung der Größe und Anzahl von UV-induzierten Tumoren unter Mäusen zeigen, welche topisch mit nicht-denaturierter Sojamilch (4A) behandelt wurden, verglichen mit Mäusen, welche mit Wärme-denaturierter Sojamilch (4B) oder Wasser (4C) behandelt wurden.
5A und 5B sind ein Paar von photographischen Abbildungen, welche die Verringerung der in Größe und Anzahl von UV-induzierten Tumoren unter Mäusen zeigen, welche topisch mit einer Lösung von Coffein und Aceton (5B) behandelt wurden, verglichen mit Mäusen, welche mit Aceton allein (5A) behandelt wurden.
Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Es wird angenommen, daß ein Fachmann, auf Basis der hier angegebenen Beschreibung, die vorliegende Erfindung in der vollsten Breite anwenden kann. Die folgenden spezifischen Ausführungsformen werden als lediglich beschreibend und nicht beschränkend für den Rest der Offenbarung angesehen.
Die vorliegende Erfindung ist auf Soja-enthaltende Zusammensetzung zur Verwendung in der Prävention und Verringerung des Risikos von Hautkrebs gerichtet. Die neuen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten Sojaprodukte, die in der Form eines Fluids (beispielsweise Sojamilch) oder eines Feststoffs (beispielsweise ein Sojabohnenpulver oder ein Sojamilchpulver) vorliegen können. Unter "Sojaprodukt" wird eine Substanz verstanden, welche von einer Sojabohne abgeleitet ist, welche die natürlichen in Sojabohnen gefundenen Inhaltsstoffe in den relativen Konzentrationen, wie in Bohnen gefunden, ausschließlich des Wassergehalts, enthält. In einer Ausführungsform ist das Sojaprodukt ein nicht-denaturiertes Sojaprodukt.
"Denaturierung" wird in Bantam Medical Dictionary (1990 Edition) als "Die Änderung in den physikalischen und physiologischen Eigenschaften eines Proteins, die durch Wärme, Röntgenstrahlung oder Chemikalien verursacht wird. Diese Änderungen schließen den Verlust an Aktivität (im Falle von Enzymen) oder Verlust (oder Veränderung) der Antigenizität (im Falle von Antigenen) ein" definiert.
Unter einem "nicht-denaturierten Sojaprodukt" wird ein Sojaprodukt verstanden, bei dem die Verarbeitung zum Erhalten von derartigem Sojaprodukt (beispielsweise die Temperatur, Extraktionsmedien) dessen Protease-inhibitorische Aktivität nicht eliminiert. In einer Ausführungsform wird der nicht-denaturierte Zustand von einem Sojaprodukt gemäß dieser Erfindung durch die Anwesenheit eines intakten Sojabohnentrypsininhibitor (STI)-Proteins gemessen.
In einer anderen Ausführungsform ist das Sojaprodukt Sojamilch. Ein Weg zur Herstellung von Sojamilch besteht im Einweichen von Sojabohnen in entionisiertem oder gereinigtem Wasser für mehrere Stunden und, nach dem vollständigen Hydratisieren, Mahlen davon mit der Zugabe von kleinen Mengen an Wasser. (Mahlverfahren gestatten, daß die Sojamilch extrahiert werden kann). Nach Sammeln kann die Sojamilch filtriert werden, um jeden restlichen Teil der Bohnenschale zu entfernen. Die gemäß dieser Erfindung verwendete Sojamilch kann, wie vorstehend beschrieben, frische Sojamilch sein oder kann aus Sojabohnenpulver und Wasser hergestellt werden. Das Sojabohnenpulver wird aus Sojabohnen gemahlen und kann auch lyophilisiert, sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet sein, und die resultierende Sojamilch kann filtriert werden oder nicht filtriert werden. Durch diese Verfahren hergestellte Sojamilch kann von etwa 1 bis etwa 90 Gew.-% trockenes Sojabohnenpulver aufweisen. Ein weiteres Beispiel ist die Verwendung von Sojamilchpulver, hergestellt aus lyophilisierter, sprühgetrockneter oder gefriergetrockneter Sojamilch, mit der Zugabe von Wasser und welches mit oder ohne Filtration oder Homogenisierung fertiggestellt werden kann.
Weitere Verfahren zur Sojabohnenextraktion könnten auch verwendet werden, um die aktiven Inhaltsstoffe, welche in dieser Erfindung verwendet werden, zu bilden. In einem Beispiel könnten aktive Inhaltsstoffe von gemahlenen Sojabohnen unter Verwendung von Ethanol/Wasser-Gemischen, gefolgt von der Entfernung von Ethanol von dem Extrakt, in solch einer Art und Weise extrahiert werden, daß die Protease-inhibitorische Aktivität der Sojabohne beibehalten bleibt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können von etwa 1% bis etwa 99%, bezogen auf das Gewicht, Sojaprodukt enthalten. Beispielsweise wenn ein flüssiges Sojaprodukt (beispielsweise Sojamilch) verwendet wird, kann die Zusammensetzung von etwa 50% bis etwa 99%, bezogen auf das Gewicht, (beispielsweise von etwa 70% bis etwa 99%) flüssiges Sojaprodukt enthalten. Beispielsweise wenn ein festes Sojaprodukt (beispielsweise Sojabohnenpulver oder Sojamilchpulver) verwendet wird, kann die Zusammensetzung von etwa 1% bis etwa 50%, bezogen auf das Gewicht (beispielsweise von etwa 2% bis etwa 30%, bezogen auf das Gewicht), festes Sojaprodukt enthalten. Zusammensetzungen, umfassend festes Sojaprodukt, können auch Wasser umfassen (beispielsweise destilliertes Wasse oder Wasser, welches in Sojamilch enthalten ist), um eine flüssige Grundlage für die Zusammensetzung (beispielsweise um eine Creme, Lotion, injizierbare Lösung oder Gel zu bilden). Derartige Zusammensetzungen können von etwa 50% bis etwa 98%, bezogen auf das Gewicht (beispielsweise von etwa 70% bis etwa 98%, bezogen auf das Gewicht) an Wasser enthalten. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können topisch verabreicht werden.
Die in dieser Erfindung geeigneten Sojaprodukte können aus allen Sojabohnenspezies, unabhängig von deren geographischer Herkunft, Sonnenexponierung, Erntezeit und ähnlichem, hergestellt werden. Spezifische Stämme, geographische Ursprünge oder Wachstumsbedingungen können bevorzugt sein. Diese schließen Sojabohnenstämme oder andere Hülsenfrüchtestämme ein, die insbesondere reich in deren Trypsininhibitor (beispielsweise STI, LTI, BBI)-Gehalt sind oder Stämme, in denen unter geeigneten Wachstumsbedingungen eine Trypsininhibitoranreicherung in den Bohnen stattfindet. Es sollte festgestellt werden, daß die in der Zusammensetzung dieser Erfindung geeigneten Hülsenfruchtprodukte einen charakteristischen Geruch aufweisen, der in einigen Kulturen tolerierbar ist, aber in anderen unerwünscht ist. Wenn nötig kann der Geruch der Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung unter Verwendung von Sojabohnenprodukten, welche von spezifischen Stämmen von Sojabohnen abgeleitet sind, die für deren schwachen Geruch bekannt sind, einschließlich aber nicht beschränkt auf Lipoxygenase-2-arme Bohnen und solche mit einem modifizierten Zuckerprofil oder ähnliche, verringert werden. Ein Verfahren zum Reduzieren des Sauerstoffanteils in der Formulierung kann auch den Geruch vermindern. Unterschiedliche Maskierungsmittel oder Duftstoffe können auch verwendet werden, um den Geruch zu maskieren. Die Soja-enthaltenden Zusammensetzungen umfassen zusätzlich synthetische oder natürliche Antikrebsmittel, nämlich Mariendistelextrakt, Epigallocathechin-Gallat, Silymarine, Glucocorticoide und 5-Fluoruracil.
Sojamilch-enthaltende Zusammensetzungen werden vorzugsweise vor oder nach der Initiierung von UV-induziertem Hautkrebs verabreicht. Die Sojamilch ist nicht denaturiert, was STI und BBI intakt hält. Sojamilch enthält auch Genistein und andere Isoflavone und Antioxidantien, wie die Gammaform von Vitamin E, welches essentiell für die Gesundheit der Haut ist. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird hypothetisch angenommen, daß diese unterschiedlichen wirksamen Komponenten auch in der Prävention des Tumorfortschreitens bzw. der Tumorprogression mitwirken. Sojamilch enthält auch Lecithine und andere emulgierende Moleküle, welche die transdermale Versorgung der aktiven Komponenten erleichtern.
Wie vorstehend erklärt, erstreckt sich die vorliegende Erfindung auf topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein nicht-denaturiertes Sojaprodukt (beispielsweise nicht-denaturierte Sojamilch oder Sojabohnenpulver) und einen kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger und darüber hinaus wirksame Antikrebsmittel. Der hier verwendete Ausdruck "topisches Auftragen" bedeutet das direkte Auftragen auf oder Verteilen auf die äußere Haut, beispielsweise unter Verwendung der Hand oder einer Auftragsvorrichtung wie eines Tuchs, einer Rollers oder eines Sprays.
Der Ausdruck "kosmetisch oder pharmazeutisch verträglich" verweist auf Einheiten und Zusammensetzungen, die physiologisch tolerierbar sind und typischerweise keine allergische oder eine ähnliche unerwünschte Reaktion bewirken, wenn sie einem Menschen verabreicht werden. Der hier verwendete Ausdruck "kosmetisch verträglich" bedeutet, daß die Inhaltsstoffe, welche der Ausdruck beschreibt, zur Verwendung im Kontakt mit Geweben (beispielsweise der Haut) ohne übermäßige Toxizität, Inkompatibilität, Instabilität, Irritation, allergische Antwort und ähnliches, geeignet sind. Der Ausdruck "Träger" verweist auf ein Verdünnungsmittel, Hilfsmittel, Exzipienten oder Träger. Derartige kosmetische oder pharmazeutische Träger können Flüssigkeiten, wie Wasser und Öle, einschließlich solche von Petroleum-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung(s), wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und ähnliches, sein. Auf dem Fachgebiet des Formulierens von Hautpflegezusammensetzungen ist ein Träger häufig eine Öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion. Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin beschrieben. Geeignete kosmetische Träger sind nachfolgend beschrieben.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind zur topischen Verabreichung auf die Haut geeignet. In einer Ausführungsform umfaßt die Zusammensetzung ein nicht-denaturiertes Sojaprodukt und einen kosmetisch verträglichen topischen Träger. In einer Ausführungsform ist der kosmetisch verträgliche topische Träger in von etwa 50% bis etwa 99,99%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung (beispielsweise von etwa 80% bis etwa 99%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung) vorhanden.
Die Zusammensetzungen können in einer großen Vielzahl von Produktarten hergestellt werden, welche Lösungen, Lotionen, Creams, Gele, Stifte, Sprays, Salben, reinigende flüssige Waschzusammensetzungen, feste Barren, Shampoos, Pasten, Schäume, Pulver, schaumartige Zusammensetzungen, Rasiercremes, Tücher, Stoff bzw. Pflaster, Nagellack, Wundverband, Haftbandagen, Hydrogele und Filme einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Make-up wie Grundierungen, Mascara und Lippenstifte bilden auch geeignete Zusammensetzungen. Diese Produkttypen können mehrere Typen von kosmetisch verträglichen topischen Trägern umfassen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Lösungen, Emulsionen (beispielsweise Microemulsionen und Nanoemulsionen), Gele, Feststoffe und Liposomen. Bestimmte, nicht-beschränkende Beispiele von derartigen Trägern sind nachfolgend beschrieben. Andere geeignete Träger können durch einen Fachmann formuliert werden.
Topische Zusammensetzungen, welche in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können als eine Lösung, umfassend einen Weichmacher bzw. ein Aufweichmittel bzw. ein linderndes Mittel, formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise von etwa 1% bis etwa 50% Weichmacher. Der hier verwendete Ausdruck "Weichmacher" verweist auf Materialien, welche zur Prävention oder Hilfe von Trockenheit, genau so wie zum Schutz der Haut, verwendet werden. Eine große Vielzahl geeigneter Weichmacher ist bekannt und kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2^nd Edition, Vol. 1, pp. 32–43 (1972) Und the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger und McEwen, S. 1656–61, 1626, und 1654–55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C. 7^th Edition, 1997) (nachfolgend "ICI Handbook") enthält mehrere Beispiele geeigneter Materialien.
Eine Lotion kann aus einer derartigen Lösung hergestellt werden. Lotionen umfassen typischerweise von etwa 1% bis etwa 20% (beispielsweise von etwa 5% bis etwa 10%) Weichmacher und von etwa 50% bis etwa 90% (beispielsweise von etwa 60% bis etwa 80%) Wasser.
Ein anderer Produkttyp, welcher aus einer Lösung formuliert werden kann, ist eine Creme. Eine Creme umfaßt typischerweise von etwa 5% bis etwa 50%, (beispielsweise von etwa 10% bis etwa 20%) Weichmacher und von etwa 45% bis etwa 85% (beispielsweise von etwa 50% bis etwa 75%) Wasser.
Ein weiterer Produkttyp, welcher aus einer Lösung formuliert werden kann, ist eine Salbe. Eine Salbe kann eine einfache Grundlage aus tierischen und pflanzlichen Ölen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen umfassen. Eine Salbe kann von etwa 2% bis etwa 10% Weichmacher und von etwa 0,1% bis etwa 2% eines Verdickungsmittels umfassen. Eine umfassendere Offenbarung von Verdickungsmitteln oder viskositätssteigernden Mitteln, welche hier geeignet sind, kann in Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2^nd Edition, Vol. 1, S. 72–73 (1972) und dem ICI Handbook S. 1693–1697 gefunden werden.
Die in der vorliegenden Erfindung geeigneten topischen Zusammensetzungen können als Emulsionen formuliert werden. Wenn der Träger eine Emulsion ist, umfaßt der Träger von etwa 1% bis etwa 10% (beispielsweise von etwa 2% bis etwa 5%) eines Emulsionsmittel bzw. Emulgators. Emulsionsmittel können nicht-ionischer, anionischer oder kationischer Art sein. Geeignete Emulsionsmittel sind beispielsweise in McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, S. 317–324 (1986) und dem ICI Handbook, S. 1673–1686, beschrieben.
Lotionen und Cremes können als Emulsionen formuliert werden. Typischerweise umfassen derartige Lotionen von 0,5% bis etwa 5% Emulsionsmittel. Derartige Cremes würden typischerweise von etwa 1% bis etwa 20% (beispielsweise von etwa 5% bis etwa 10%) Weichmacher, von etwa 20% bis etwa 80% (beispielsweise von 30% bis etwa 70%) Wasser und von etwa 1% bis etwa 10% (beispielsweise von etwa 2% bis etwa 5%) eines Emulsionsmittels umfassen.
Einzelemulsions-Hautpflegezubereitungen, wie Lotionen und Cremes, des Öl-in-Wasser-Typs und Wasser-in-Öl-Typs sind auf dem Kosmetikgebiet bekannt und in der vorliegenden Verbindung geeignet. Mehrphasenemulsionszusammensetzungen, beispielsweise der Wasser-in-Öl-in-Wasser-Typ, sind in den U.S.-Patenten 4,254,105 und 4,960,764, beschrieben und können auch in der vorliegenden Erfindung geeignet sein. Im allgemeinen enthalten derartige Einzel- oder Mehrphasenemulsionen Wasser, Weichmacher und Emulsionsmittel als wesentliche Inhaltsstoffe.
Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch als ein Gel (beispielsweise ein Wasser-, Alkohol-, Alkohol/Wasser- oder Öl-Gel, welches ein geeignetes Gelierungsmittel verwendet) formuliert sein. Geeignete Gelierungsmittel für Wassergele schließen natürliche Gummis, Acrylsäure und Acrylatpolymere und Copolymere und Cellulosederivate (beispielsweise Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose) ein. Geeignete Gelierungsmittel für Öle (wie Mineralöle) schließen hydriertes Butylen/Ethylen/Styrol-Copolymer und hydriertes Ethylen/Propylen/Styrol-Copolymer ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Derartige Gele umfassen typischerweise zwischen etwa 0,1% und 5%, bezogen auf das Gewicht, derartiger Gelierungsmittel.
Topische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch als eine feste Formulierung (beispielsweise ein Wachs-basierter Stift, Seifenblockzusammensetzung, Pulver oder ein Tuch, welches ein Pulver enthält) formuliert werden.
Liposomale Formulierungen sind auch geeignete Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. In einer Ausführungsform sind Sojamilch- oder Sojabohnenpulverteilchen oder Sojaproteine, wie STI, in den Liposomen enthalten. Beispiele von Liposomen sind unilamellare, multilamellare und paucilamellare Liposomen, die Phospholipide enthalten können oder nicht enthalten können. Derartige Zusammensetzungen können durch vorab Vereinigen des nicht-denaturierten Sojamilchprodukts oder des STI mit einem Phospholipid, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin, Cholesterin und Wasser, hergestellt werden. Ein Beispiel eines Verfahrens zur Herstellung von Liposomen ist in Mezei & Gulasekharam, "Liposomes – A Selective Drug Delivery System for the Topical Route of Administration; Gel Dosage Form", Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, Vol. 34 (1982), S. 473–474, beschrieben. Ein Fachmann kann geeignete Modifizierungen des Verfahrens, welches hier beschrieben ist, durchführen.
Epidermale Lipide einer geeigneten Zusammensetzung zum Bilden von Liposomen können gegen ein Phospholipid ersetzt werden. Die Liposomzubereitung kann anschließend in einen der vorstehenden Träger inkorporiert werden (beispielsweise ein Gel oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion), um eine liposomale Formulierung herzustellen. Andere Zusammensetzungen und Verwendungen von topisch aufgetragenen Liposomen sind in Mezei, M., "Liposomes as a Skin Drug Delivery System", Topics in Pharmaceutical Sciences (D. Breimer and P. Speiser, eds.), Elsevier Science Publishers B. V., New York, N.Y., 1985, S. 345–358, PCT-Patentanmeldung Nr. WO 96/31194, Niemiec, et al., 12 Pharm. Res. 1184–88 (1995), und U.S.-Patent Nr. 5,260,065 beschrieben.
In einer Ausführungsform ist das Liposom nicht-ionisch. In einem Beispiel enthält das Liposom (a) Glycerindilaurat, (b) Verbindungen mit einem Steroidrückgrat, gefunden in Cholesterin, und (c) Fettsäureether mit von etwa 12 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt das Liposom Glycerindilaurat, Cholesterin, Polyoxyethylen-10-stearylether und Polyoxyethylen-9-laurylether. In einer Ausführungsform sind diese Inhaltsstoffe in einem Verhältnis von etwa 38:12:33:17 vorhanden.
In einer Ausführungsform sind die Liposomen in der topischen Zusammensetzung in einer Menge, bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung, von etwa 5 mg/ml bis etwa 100 mg/ml, wie von etwa 10 mg/ml bis etwa 50 mg/ml, vorhanden.
Die topischen Zusammensetzungen, welche in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Komponenten eine große Vielzahl von zusätzlichen Öl-löslichen Materialien und/oder Wasser-löslichen Materialien, welche üblicherweise in Zusammensetzung zur Verwendung auf Haut, Haar und Nägeln verwendet werden in auf dem Fachgebiet etablierten Anteilen enthalten sein.
Zusätzlich zu derartigen Mitteln können andere Weichmacher und grenzflächenaktive Mittel in die Emulsionen inkorporiert werden, einschließlich Grycerintrioleat, acetyliertes Saccharosedistearat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen(1)monostearat, Glycerinmonooleat, Saccharosedistearat, Polyethylenglykol(50)monostearat, Octylphenoxypoly(ethylenoxy)ethanol, Decaglycerin-penta-isostearat, Sorbitansesquioleat, hydroxyliertes Lanolin, Lanolin, Triglyceryldiisostearat, Polyoxyethylen(2)oleylether, Calciumstearoyl-2-lactylat, Methylglucosidsesquistearat, Sorbitanmonopalmitat, Methoxypolyethylenglykol-22/dodecylglykolcopolymer (Elfacos E200), Poyethylenglykol-45/dodecylglykolcopolymer (Elfacos ST9), Polyethylenglykol 400 distearat und Lanolin-abgeleitete Sterolextrakte, Glykolstearat und Glycerinstearat, Alkohole wie Cetylalkohol und Lanolinalkohol, Myristate wie Isopropylmyristat, Cetylpalmitat, Cholesterin, Stearinsäure, Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ähnliche.
Die pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung kann gegebenenfalls mit anderen Inhaltsstoffen, wie Feuchtigkeitsmitteln, kosmetischen Hilfsmitteln, Antioxidantien, Depigmentierungsmitteln, dunkelmachenden Mitteln, Anti-Aging-Mitteln, Haarentfernungsmitteln, haarformenden Mitteln, Nagelmitteln, Sonnencremes, grenzflächenaktiven Mitteln, Bleichmitteln, Schaummitteln, Konditionierungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Duftstoffen, Farbstoffen, Viskositätsmitteln, Puffermitteln, Konservierungsstoffen und ähnlichem und Gemischen davon vereinigt werden. Hautpflegezusammensetzungen, welche diese Komponenten einschließen, sollten formuliert werden, um das Sojaprodukt oder die sojatrypsininhibitorische Aktivität nicht zu beeinflussen.
Beispiele von Feuchthaltemitteln schließen Glycerin, Sorbitol, Propylenglycol, Ethylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Polypropylenglycol, Xylitol, Malitol, Lactitol, Allantoin, Acetamin MEA; Haferprotein, Hyaluronsäure und ähnliche ein. Diese können einzeln oder in Kombination verwendet werden.
Weil die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht-denaturiert sind, d.h. Zusammensetzungen sind, in denen die Protease-inhibitorische Aktivität beibehalten ist, können diese vorteilhafter als ein Medium für das mikrobielles Wachstum sein. Konservierungstoffe sind zum wesentlichen Verhindern der mikrobiellen Zersetzung geeignet. Beispiele von Konservierungsstoffen schließen Phenoxyethanol und Parabene bzw. p-Hydroxybenzoesäureester, wie Methyl-Paraben, Ethyl-Paraben und Propyl-Paraben, Salicylsäure, Chlorhexidinhydrochlorid, Phenoxyethanol, Natriumbenzoat, Methylparabene-Hydroxybenzoat, Ethyl-para-Hydroxybenzoat, Propyl-para-Hydroxybenzoat, Butyl-para-Hydroxybenzoat, Isothiazolone und ähnliche ein. Andere Beispiele von Konservierungstoffen sind auf den Seiten 1654–55 des "International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen (CTFA, 7^th ed., 1997), nachfolgend als "Cosmetic Handbook" bezeichnet, beschrieben. Die Zusammensetzung kann von etwa 0,01 bis etwa 20%, bezogen auf das Gewicht, (mehr bevorzugt, von etwa 0,5% bis etwa 5%, bezogen auf das Gewicht) Konservierungsstoffe umfassen. Eine mikrobielle Kontamination kann auch durch Gammastrahlung oder Mikrofiltration oder durch kurze Wärmebehandlungen, welche nicht in einer Eliminierung der Protease-inhibitorischen Aktivität resultiert, eliminiert werden.
Beispiele von Duftstoffen und Geruch-maskierenden Stoffen schließen Menthol, Anethol, Carvon, Eugenol, Limonen, Ocimen, n-Decylalkohol, Citronellol, a-Terpineol, Methylsalicylat, Methylacetat, Citronellylacetat, Cineol, Linalool, Ethyl-Linalool, Vanillin, Thymol, Öl der grünen Minze, Pfefferminzöl, Zitronenöl bzw. Lemonenöl, Orangenöl, Salbeiöl, Rosmarinöl, Zimtöl, Pimentöl, Zimtblattöl, Perillaöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Eukalyptusöl und ähnliches ein.
Beispiele von grenzflächenaktiven Mittteln schließen Natriumalkylsulfate, beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Natriummyristylsulfat, Natrium-N-Acylsarcosinate, beispielsweise Natrium-N-Lauroylsarcosinat und Natrium-N-Myristoylsarcosinat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, Natrium-hydriertes Kokosnußfettsäuremonoglyceridsulfat, Natriumlaurylsulfoacetat und N-Acetylglutamate, wie N-Palmitoylglutamat, N-Methylacyltaurinnatriumsalz, N-Methylacylalaninnatriumsalz, Natrium-α-olefinsulfonat und Natriumdioctylsulfosuccinat, N-Alkylaminoglycerine, beispielsweise N-Lauryldiaminoethylglycerin und N-Myristyldiaminoethylglycerin, N-Alkyl-N-carboxymethylammoniumbetain und Natrium-2-alkyl-1-hydroxyethylimidazolinbetain, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, Polyoxyethylenlanolinalkohol, polyolyethyleneglycerylmonoaliphatischer Säureester, polyoxyethylensorbitolaliphatischer Säureester, polyoxyethylenaliphatischer Säureester, höherer aliphatischer Säureglycerinester, sorbitanaliphatischer Säureester, Pluronic^TM-Typ grenzflächenaktives Mittel und polyoxyethylensorbitanaliphatischer Säureester, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat.
Beispiele des Bindemittels oder Verdickungsmittels schließen Cellulosederivate, wie Alkalimetallsalze von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Alkalimetallalginate, wie Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Gummi, wie Carragenan, Xanthan, Traganth, Karayagum und Gummi arabicum, und synthetische Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Polynatriumacrylat und Polyvinylpyrrolidon, ein. Verdickungsmittel, welche zu den Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegeben werden können, um die Viskosität zu verändern, schließen andere Polymere, wie Polyacrylate (beispielsweise Polyacrylamid) ein. Andere Beispiele von viskositätsmodifizierenden Mitteln sind auf den Seiten 1692–97 des kosmetischen Handbuchs beschrieben. Um eine geeignete Viskosität zu erreichen, können die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung von etwa 0,01% bis etwa 20%, bezogen auf das Gewicht, (beispielsweise von etwa 0,1% bis etwa 5%, bezogen auf das Gewicht) eines Verdickungsmittels enthalten.
Färbemittel und Duftstoffe werden auch üblicherweiseeise in solche Zusammensetzungen eingebracht.
In einer Ausführungsform umfaßt die topische Zusammensetzung weiter ein anderes kosmetisch aktives Mittel zusätzlich zu dem nicht-denaturierten Sojaprodukt. Ein "kosmetisch aktives Mittel" ist eine Verbindung (beispielsweise eine synthetische Verbindung oder eine Verbindung, isoliert aus einer natürlichen Quelle oder einem natürlichen Extrakt), welche eine kosmetische oder therapeutische Wirkung auf die Haut, Haare oder Nägel aufweist, einschließlich aber nicht beschränkt auf Aufhellungsmittel, Verdunklungsmittel wie selbstbräunende Mittel, Anti-Aknemittel, Sonnelichtkontrollmittel, antimikrobielle Mittel, antinflammatorische Mittel, antimykotische Mittel, Antiparasitenmittel, externe Analgetika, Sonnenschutzmittel, Photoprotektoren, Antioxidationsmittel, keratologische Mittel, Detergenzien/grenzflächenaktive Mittel, Feuchtmittel, Nährstoffe, Vitamine, Energieverstärker, Antischwitzmittel, Astringentien, Deodorantien, Haarentfernungsmittel, Beständigkeitsmittel, Antiverhornungsmittel und Mittel für Haar, Nägel und/oder Hautkonditionierung.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können vor, gleichzeitig mit oder nach anderen aktiven Bestandteilen oder Zusammensetzungen aufgebracht werden, um deren Wirkung zu steigern.
Antioxidantien und/oder Chelatisierungsmittel können auch verwendet werden, um die Gebrauchfähigkeitsdauer und Stabilitätszusammensetzungen zu erhöhen. Antioxidantien können sowohl zur Formulierungsstabilisierung als auch zur biologischen Wirksamkeit zugegeben werden. Antioxidationsverbindungen und deren Derivate schließen ein, sind aber nicht beschränkt darauf, wasserlösliche Antioxidationsmittel wie Sulfhydrylverbindungen und deren Derivate (z.B. Natriummetabisulfit und N-Acetylcystein), Liponsäure und Dihydroliponsäure, Resveratrol, Acetyl-Cystein (Iniferin^®) oder Lactoferrin und Ascorbinsäure und Ascorbinsäurederivate (z.B. Ascorbylpalmitat und Ascorbylpolypeptid). Öl-lösliche Antioxidantien, die zur Verwendung in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendbar sind, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, butyliertes Hydroxytoluol, Retinoide (z.B. Retinol und Retinylpalmitat), Tocopherole (z.B. Tocopherolacetat), Tocotrienole und Ubichinon. Natürliche Extrakte, enthaltend Antioxidantien, die zur Verwendung in den Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet sind, schließen ohne darauf beschränkt zu sein Extrakte, enthaltend Flavonoide und Isoflavonoide und deren Derivate (z.B. Genistein und Diadzein), Extrakte, enthaltend Resveratrol und dergleichen ein. Beispiele solcher natürlicher Extrakte schließen Weintraubenkerne, grünen Tee, Kiefernrinde, Bienenharz und Hülsenfrüchteextrakte ein. Andere Beispiele von Antioxidantien können auf den Seiten 1612–13 des Cosmetic Handbook gefunden werden. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können das Antioxidationsmittel in einer Menge von etwa 0,001% bis etwa 20%, bezogen auf das Gewicht (z.B. von etwa 0,01% bis etwa 10 Gew.-%) der Zusammensetzung, umfassen.
Es ist bevorzugt, mindestens ein Öl-lösliches Antioxidationsmittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aufzuweisen. Die Antioxidantionsmittel sollten in einer stabilisierenden wirksamen Menge verwendet werden und können insgesamt von etwa 0,001 bis 10%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, vorzugsweise von etwa 0,005 bis etwa 5% reichen. Die Öl-löslichen Antioxidantien, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Phenyl-α-naphthylamin, Hydrochinon, Propylgalat, Nordihydroguiaretinsäure und Gemische davon sowie jedwedes anderes bekanntes Öl-lösliches Antioxidationsmittel, das mit den anderen Komponenten der Zusammensetzung kompatibel ist, ein.
Vorzugsweise sollte ein wasserlösliches Antioxidationsmittel auch in der Wasserphase der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorliegen. Die wasserlöslichen Antioxidantien, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat, Isoascorbinsäure, Thioglycerin, Thiosorbitol, Thioharnstoff, Thioglycolsäure, Cysteinhydrochlorid, 1,4-Diazobicyclo-(2,2,2)-octan und Gemische davon sowie jedwedes andere bekannte wasserlösliche Antioxidationsmittel, das mit den anderen Komponenten der Zusammensetzungen kompatibel ist, ein.
Chelatisierungsmittel sind ebenso verwendbar in der Unterstützung der Stabilisation der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Beispiele von Chelatisierungsmitteln schließen EDTA und Derivate davon (z.B. Dinatrium EDTA und Dikalium EDTA), Iniferine^®, Lactoferrin und Zitronensäure ein. Andere Beispiele von Chelatisierungsmitteln sind auf Seite 1626 vom Cosmetic Handbook aufgeführt. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können das Chelatisierungsmittel in einer Menge von etwa 0,001% bis etwa 20 Gew.-% (z.B. von etwa 0,01% bis etwa 10 Gew.-%) der Zusammensetzung umfassen.
Andere wirksame Bestandteile, wie Sonnenschutzmaterialien, können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie physikalisch und chemisch mit den anderen Komponenten der Zusammensetzungen kompatibel sind. Sonnenschutzmittel schließen organische oder anorganisches Sonnenschutzmittel ein, wie Methoxyoctylcinnamat und andere Cinnamat-Verbindungen, Titandioxid und Zinkoxid und dergleichen.
Verschiedene Reizlindermittel können zu den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Reizlindermittel wie α-Bisabolol, Panthenol, Allantoin, Ginkgo biloba, Stearoyl glycerrhetininsäure (Lakritzextrakt), Teebaumöl, Butchers'broom, Calendula, Ginseng und dergleichen können zugegeben werden.
Andere Bestandteile schließen Mittel ein, welche beim Schützen der Haut bezüglich Alterung unterstützen, wie Sonnenschutzmittel, Antioxidationsvitamine wie Asorbinsäure, Vitamin B, Biotin, Pantothensäure, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin C und Natriumbisulfit. Hefeextrakt, Gingko biloba, Bisabolol, Panthenol, alpha-Hydroxysäuren und Oligosaccharide wie Melibiose sind unter anderem Bestandteilen, welche beim Schützen bezüglich der Alterung der Haut unterstützen, durch solche Mittel wie Reizmilderung, Oxidationsmilderung, Heilung, Bewirken von retinoidem Metabolismus und Inhibieren der Erzeugung von Elastase.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch andere depigmentierende Mittel zusätzlich zu dem Sojaprodukt enthalten. Was mit Depigmentierung gemeint ist, ist die Aufhellung der Farbe eines Hautbereichs, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein, die gesamte Aufhellung des Hauttons bzw. Teints des Anwenders (beispielsweise das Gesicht, Hände oder der gesamte Körper, welcher uneinheitlich ist als ein Ergebnis der Hautalterung oder dunkler als erwünscht, aufgrund von ethnischer Abstammung oder Pathologie oder dergleichen), das Gleichmachen des Hautfarbtons oder spezifische Aufhellen von Alterungsstellen, Sommersprossen oder dunkler pigmentierten Bereichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein, post-entzündlichen, hyper-pigmentierten Schädigungen bzw. Läsionen.
Beispiele solcher pigmentierender Mittel schließen ohne darauf beschränkt zu sein, Liponsäure, Dihydroliponsäure, Resveratrol, Ascorbinsäure, Kojisäure, Hydrochinon, Isoflavone, Retinoide (z.B. Retinol, Retinoinsäure und Retinylpalmitat), Tyrosininhibitoren, Melanosom-Transferinhibitoren und selektive cytotoxische Mittel für Melanocyten oder natürliche Extrakte z.B. Lakritzextrakt, Gatolin A (Pilewortextract) und Mikromerol (Butylenglycol und Apfelextrakt) ein, welche diese Aktivitäten liefern. Die Menge des verwendeten depigmentierenden Mittels hängt von der Aktivität der Verbindung ab und reicht typischerweise von etwa 0,001 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% (z.B. von etwa 0,01% bis etwa 10%, bezogen auf das Gewicht) der Zusammensetzung. Andere Hautfarbgleichmacherbestandteile, wie Hautdunklungs- oder sonnenlose Bräunungsmittel können ebenso wirksam in den Hautpflegezusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sein.
Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch Verbindungen enthalten, welche das Gefühl bzw. den Eindruck der Zusammensetzung auf der Haut des Anwenders steigern. Beispiele solcher Verbindungen schließen ohne darauf beschränkt zu sein, Öle, Silicone (z.B. Siloxanpolymere wie Dimethicon) und Hautkonditionierungsmittel wie die Weichmacher und Feuchthaltemittel ein. Beispiele solcher Hautkonditionierungsmittel können auf den Seiten 1656–1670 des Cosmetic Handbook gefunden werden.
Zusammensetzungen, welche in der Verminderung von Runzeln und Falten unterstützen, können ebenso zu den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Beispielsweise können alpha-Hydroxysäuren, Hyaluronsäure, Gatuline R (Fagus silvitica Extrakt), Pigmente und Streu- bzw. Verteilungshilfsmittel wie Zinkoxid und Titandioxid in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in dieser Kapazität verwendet werden.
Anti-entzündliche Mittel können ebenso in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Mittel können nicht nur in der Reizlinderung unterstützen, sie können auch in der Behandlung von Falten und Runzeln in der Haut unterstützen. Steroidale anti-entzündliche Mittel, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein, Corticosteroide wie Hydrocortison, Hydroxyltriamcinolon, alpha-Methyldexamethason, Dexamethason-Phosphat, Beclomethason dipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethoason, Dichlorison, Deflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadronolon, Fluclarolonacetonid, Flutrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocionid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Fluprediden (Flupredilyden)acetat, Flurandronolon, Halcinonid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorosondiacetat, Fluroradrenalonacetonid, Medryson, Amciafel, Amcinafid, Betamethason und deren Ester und dessen Ester, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon und Gemische davon können verwendet werden. Vorzugsweise können Hydrocortison oder natürliche Extrakte mit ähnlicher Aktivität verwendet werden.
Nichtsteroidale anti-entzündliche Mittel können ebenso in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wie Salicylate, Essigsäurederivate, Fenamate, Proprionsäurederivate und Pyrazole oder Gemische davon. Andere synthetische oder natürliche Anti-entzündliche Mittel können ebenso verwendet werden.
Zusätzliche wirksame Bestandteile mit topischer Aktivität können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Antifungale und antibakterielle Mittel vom Azol-Typ können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in deren Basenform verwendet werden. Beispielsweise sind Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Elubiol und ähnliche verwandte Imidazol antifungale Mittel und antibakterielle Mittel in den topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendbar.
Es kann leicht abgeleitet werden, daß ein transdermaler Verabreichungsweg durch Verwendung eines dermalen Penetrationssteigerers gesteigert werden kann, beispielsweise ein solcher Steigerer, wie in US-Patent 5,164,189, US-Patent Nr. 5,008,110 und US-Patent Nr. 4,879,119, erlassen am 7. November 1989 an Aruga et al. beschrieben. In einer Ausführungsform kann eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem kontrollierten Freisetzungssystem verabreicht werden, beispielsweise unter Verwendung eines transdermalen Pflasters, Liposomen oder andere Verabreichungsarten. In einer anderen Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden [siehe Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (Editoren), CRC Press: Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (Editoren), Wiley: New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983); siehe auch Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25: 351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)].
In einer weiteren Ausführungsform kann ein kontrolliertes Freisetzungssystem in Nähe zu dem Zielgewebe des Säugers angeordnet werden, was lediglich eine Fraktion der systemischen Dosis benötigt [siehe z.B. Goodson in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. Seiten 115–138 (1984)]. Insbesondere kann ein kontrolliertes Freisetzungssystem in ein Lebewesen in Nähe der Stelle der ungeeigneten Immunaktivierung oder eines Tumors eingeführt werden. Andere kontrollierte Freisetzungssysteme sind in einem Übersichtsartikel von Langer diskutiert [Science 249: 1527–1533 (1990)].
In einer noch weiteren Ausführungsform der Erfindung kann der Sojabohnentrypsininhibitor durch rekombinante Mittel erzeugt werden. Die Nukleotid- und Proteinsequenzen von STI sind bekannt. Siehe Genbankzugangs Nr. AF314823. Verfahren zur rekombinanten Expression von STI sind einem Fachmann wohl bekannt. In einer alternativen Ausführungsform kann der derart erzeugte STI an dem genetischen Grad modifiziert werden (beispielsweise Ersetzen von Aminosäuren, um lokale Ladungen zu ändern, die Hautpenetration zu steigern ohne der Aktivität zu schaden, oder die Aktivität zu steigern ohne der Hautpenetration zu schaden) oder chemische Nachsynthese (z.B. zusätzliche Lipid- oder Zuckergruppen), um die Aufnahme von STI in die Haut des Patienten zu steigern.
Verschiedene und zahlreiche Verfahren sind im Stand der Technik zur transdermalen Verabreichung eines Arzneimittels, z.B. über ein transdermales Pflaster, bekannt. Transdermale Pflaster sind in beispielsweise US-Patent Nr. 5,407,713 erlassen am 18. April 1995, an Rolando et al., US-Patent Nr. 5,352,456 erlassen am 4. Oktober 1004 an Fallon et al., US-Patent Nr. 5,332,213, erlassen am 9. August 1994 an D'Angelo et al., US-Patent Nr. 5,336,168, erlassen am 9. August 1994 an Sibalis, US-Patent Nr. 5,290,561 erlassen am 1. März 1994 an Farhadieh et al., US-Patent Nr. 5,254,346, erlassen am 19. Oktober 1993 an Tucker et al., US-Patent Nr. 5,164,189, erlassen am 17. November, 1992 an Berger et al., US-Patent Nr. 5,163,899, erlassen am 17. November 1992, an Sibalis, US-Patent Nr. 5,088,977 und 5,087,240, beide erlassen am 18. Februar 1992 an Sibalis, US-Patent Nr. 5,008,110, erlassen am 16. April 1991 an Benecke et al. und US-Patent Nr. 4,921,475 erlassen am 1. Mai, 1990, an Sibalis.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch Mischen der gewünschten Bestandteile hergestellt werden. Beispielsweise wird Sojamilch mit dem Chelatisierungsmittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidans gemischt. Ein Verdickungsmittel wird anschließend zu dem System zugegeben und das Gemisch wird weiter gemischt, bis es Homogenität bei der gewünschten Viskosität erreicht wird. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können unter einer Argon, Stickstoff oder anderen inerten gasförmigen Abdeckung hergestellt werden, um die Formulierungsstabilität zu steigern und/oder den Sojabohnengeruch zu vermindern. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in eine Tube, eine versiegelte Packung, ein Gefäß bzw. Flasche, eine Pumpe, eine Flasche, eine Büchse, einen Tupfer, ein Feuchtigkeitstuch, Wischtuch oder dergleichen verpackt werden. Eine luftdichte Verpackung wie eine Aluminiumtube, Aluminiumtasche, Pumpe, Laminat Tube oder dergleichen kann auch verwendet werden, um die Produktstabilität weiter zu steigern.
Die Hautpflegezusammensetzung zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung können täglich für mindestens vier Wochen angewendet werden und bevorzugter mindestens acht Wochen, wodurch eine Wirkung auf die Hauterscheinung beobachtet werden sollte. Die Anwendung kann solange wie gewünscht fortgesetzt werden, um die Hautbedingung beizubehalten und das Hautkrebsrisiko zu vermindern.
Die topisch wirksame pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzung sollte in einer Menge angewendet werden, die wirksam ist, die gewünschten Änderungen in der Haut zu bewirken. Wie hier verwendet, soll "wirksame Menge" eine Menge bedeuten, die ausreichend ist, den Bereich der Hautoberfläche zu bedecken, auf welcher die Verhinderung von Krebs, das Vermindern der Wachstumsrate eines kutanen Tumors oder das Vermindern des Krebsrisikos gewünscht ist. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung auf die Hautoberfläche derart aufgebracht, daß bezogen auf einen cm² der Hautoberfläche von etwa 2 μl/cm² bis etwa 500 μl/cm² des topisch wirksamen Mittels vorliegt, wenn die Prävention von Krebs, das Inhibieren der Wachstumsrate eines kutanten Tumors oder das Vermindern des Krebsrisikos gewünscht ist.
Die folgenden Beispiele sind bereitgestellt, um die Erfindung im weiteren Detail zu beschreiben. Diese Beispiele sind lediglich für erläuternde Zwecke bereitgestellt, aber nicht dazu beabsichtigt, die Erfindung zu beschränken.
Beispiel 1
Sojamilch verringert die UVB-induzierte Tumorgenese
Weibliche SKH-1 Mäuse, 6 bis 7 Wochen alt, wurden von Charles River Laboratories (Kingston, NY) erworben und wurden für mindestens eine Woche vor der Verwendung gehalten. Den Mäusen wurde Wasser und Purina Laboratory Chow 5001 Diät (Ralston-Purina, St. Louis, MO) ad libitum verabreicht. Die Pflege der Tiere basierte auf "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", NIH Publication Nr. 85-23. Ultraviolet B Licht (UVB) Lampen (FS72T12-UVB-H0) wurden vom National Biological Corp. (Twinsburg, OH) bereitgestellt. Die Mäuse wurden mit UV-Lampen bestrahlt, die sowohl UVB (280–320 nm, 75–80% Gesamtenergie) als auch UVA (320–375 nm, 20–25% Gesamtenergie) emitierten. Die UVB-Dosis wurde mit einem Spectra 305 Dosimeter von Daevlin Co. (Byron, OH) quantifiziert. Die Bestrahlung wurde weiter mit einem Research Radiometer/Photometer Model IL1700 von International Light Inc. (Newburgport, MA) kalibriert.
Die Mäuse wurden mit UVB-Licht (30 mJ/cm²) für 25 bis 30 Sekunden zweimal pro Woche für 20 Wochen bestrahlt. Die UVB-Bestrahlung wurde beendet, wenn der erste Tumor auf dem Rücken einer Maus sichtbar war. Diese Maus wurde entfernt und die Population wurde als "bei hohem Risiko für Hauttumorentwicklung" klassifiziert. Drei Wochen später wurde eine Maus mit keinem Tumor statistisch ausgewählt bzw. randomisiert in Gruppen von 30 Mäusen. Eine Gruppe (die Kontrolle) wurde nicht behandelt und die anderen Gruppen wurden topisch behandelt, einmal am Tag, fünf Tage pro Woche, mit 100 μl Testmaterial. Die getesteten Mittel in diesem Beispiel schlossen STI und BBI und entweder frisch hergestellte Sojamilch oder frisch hergestellte Sojamilch, die bei 90°C für 20 Minuten wärmedenaturiert wurde, ein. Die Kontrollen schlossen Träger alleine und ein nicht in Beziehung stehendes Protein (BSA) ein.
Die Anzahl der Hauttumore und die Tumorgrößen wurden alle drei Wochen unter Verwendung der in Lou et al. (Effects of oral administration of tea, decaffeinated tea, and caffeine on the formation and growth of tumors in high risk SKH-1 mice previously treated with ultraviolet B light. Nutrition and Cancer 33, p. 146–153, 1999) beschriebenen Methoden gemessen. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt und in den 1A–1C und in 2A und 2B gezeigt. Eine Zunahme des Tumorvolumens pro Maus während der 21 Wochen Behandlungsphase wurde in jeder Behandlungskur beobachtet. Die tägliche Behandlung mit erwärmter Sojamilch beeinflußte die Rate der Zunahme des Tumorvolumens pro Maus relativ zu der Kontrolle nicht. Überraschenderweise hatte die tägliche Behandlung mit frischer Sojamilch einen dramatischen Effekt auf das Tumorvolumen. Das Tumorwachstum wurde signifikant langsamer und die Endtumorvolumina wurden um einen Faktor von 2 bis 3 in den mit frischer Sojamilch behandelten Mäusen reduziert, relativ zu den unbehandelten Mäusen oder den mit erwärmter Sojamilch behandelten Mäusen. Siehe 2C. Tabelle 1 zeigt die Wirkung von frischer Sojamilch auf das Tumorfortschreiten, wie durch mehrere zusätzliche Parameter gemessen. Der Prozentsatz an Tumor-tragenden Mäusen war nach der Behandlung mit frischer Sojamilch verringert, wie die Anzahl der Tumore pro Maus und das Tumorvolumen pro Tumor.
Die 1A–1C zeigen die Wirkungen der Behandlung von BBI und STI auf Mäuse, welche UVB bestrahlt wurden. Überraschenderweise hatte die Verwendung von STI alleine einen unerwarteten und signifikanten Effekt auf das Tumorfortschreiten. Siehe 1A–1C. Der dramatische Unterscheid in den Ergebnissen, welche durch die Behandlung mit frischer Sojamilch gegenüber erwärmter denaturierter Sojamilch produziert wurden, siehe 2A–2C, weisen auch darauf hin, daß STI als ein wirksamer Antitumorinhaltsstoff wirkt, da wohl bekannt ist, daß STI durch Kochen denaturiert wird, aber Wärme allein BBI nicht denaturieren wird, noch dessen Phytoestrogene beeinflußt. Die 4A–4C sind drei photographische Abbildungen, welche eine statistische Gruppen von Mäusen aus jeder Behandlungsgruppe zeigen. Diese Abbildung zeigt deutlich die reduzierte Tumorgenizität in den mit frischer Sojamilch behandelten Mäusen gegenüber mit Wärme behandelter Sojamilch oder Wasser behandelten Mäusen. Vergleiche 4A mit 4B oder 4C. Diese Daten zeigen, daß die topische Behandlung mit frischer Sojamilch das UVB-induzierte Tumorwachstum verringert und das Fortschreiben in einer präexponierten Hochrisikopopulation verringert. Diese Daten legen auch nahe, daß einige der aktiven Mittel von frischer Sojamilch, die in der Tumorwachstumsverringerung involviert ist, wärmeempfindlich sind.
Tabelle 1 Wirkungen der topischen Auftragung von Sojamilch, STI, BBI und Coffein auf die Entwicklung von Hauttumoren in SKH-1 Mäusen, welche vorher mit Ultraviolet B Licht behandelt wurden.
SKH-1 Mäuse (7–8 Wochen alt) wurden mit Ultraviolet B-Licht (UVB, 30 mJ/cm²) zweimal pro Woche für 20 Wochen behandelt und die UVB-Behandlung wurde beendet. Drei Wochen später wurden die Mäuse (mit keinen sichtbaren Tumoren) statistischen ausgewählt bzw. randomisiert in den 10 Gruppen (30 Mäusen pro Gruppe) und die Mäuse wurden topisch behandelt: Gruppe 2, 100 μl Wasser, Gruppe 3, 100 μl Sojamilch, Gruppe 4, 100 μl erwärmte Sojamilch, Gruppe 5, 100 μl Liposomen, Gruppe 6, Trypsininhibitor (STI, 0,8 mg, T9003, Sigma) in 100 μl Liposomen, Gruppe 7, Bowman-Birk-Proteaseinhibitor (BBI, 0,8 mg, T97770, Sigma) in 100 μl Liposomen, Gruppe 8, Rinderserumalbumin (BSA, 0,8 mg) in 100 μl Liposomen, Gruppe 9, 100 μl Aceton, Gruppe 10, Coffein (CAF, 1,2 mg) in 100 μl Aceton einmal am Tag, 5 Tage pro Woche, für 21 Wochen.
Beispiel 2 (Referenzbeispiel)
Coffein verringert die UVB-induzierte Tumorgenese
Das in Beispiel 1 beschriebene Experiment wurde auch unter Verwendung einer topischen Coffeinbehandlung durchgeführt. Coffein wurde von Sigma (St. Louis, MO) erworben. Aceton wurde von Fisher Scientific (Springfield, NJ) bezogen. Die Mäuse wurden täglich 5 Tage pro Woche mit Coffein (1,2 mg) in 100 μl Aceton oder mit 100 μl Aceton oder mit 100 μl Aceton allein behandelt. Die experimentellen Verfahren und Behandlungen waren mit den in Beispiel 1 identisch und die zwei Experimente wurden in der gleichen Zeit unter Verwendung der gleichen UVB-bestrahlten Population durchgeführt.
Die 3A–3C zeigen, daß das Tumorfortschreiten, welches der Acetonbehandlung folgte, sehr ähnlich zu denen der unbehandelten Gruppe, wie in 2 gezeigt, war. Die Coffein-behandelten Mäuse zeigten eine merkliche Verzögerung des Tumorfortschreitens, wie aus dem Tumorvolumen pro Mausdaten in 1C ersichtlich ist. Die zusätzlichen Parameter, welche in Tabelle 1 gezeigt sind, stützen ferner diese Beobachtung der vorteilhaften Wirkung von Coffein auf das Tumorfortschreiten. Der Prozentsatz von Tumor-tragenden Mäusen war nach der Coffeinbehandlung verringert, da die Anzahl an Tumoren pro Maus und das Tumorvolumen pro Tumor verringert war. Die 5A und 5B sind zwei Abbildungen, welche eine statistische Gruppe von Mäusen mit Acetonbehandlung (5A) gegenüber einer Coffeinbehandlung (5B Mäusen) zeigen. Diese Abbildung zeigt deutlich die verringerte Tumorigenizität in den Coffein-behandelten Mäusen.
Beispiel 3
Herstellung von Sojamilch aus Sojabohnen-Pulver
160 g Sojabohnen-Pulver (Sunlight Foods, Taipei, Taiwan) wurde zu etwa 1440 g entionisiertem Wasser gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde anschließend durch ein Sieb mit Löchern von 75 μm Durchmesser filtriert. Das Filtrat resultierte in etwa 1,1 kg Sojamilch.
Beispiel 4
Herstellung von Sojamilchgel aus Sojamilch
Die folgenden Zusammensetzungen dieser Erfindung wurden wir folgt hergestellt. Die Gewichtsprozentangaben von jedem Inhaltsstoff in den Zusammensetzungen sind in den nachfolgenden Tabellen 2 und 3 angegeben. Zuerst wurde Sojamilch, wie in Beispiel 3 hergestellt, in ein erstes Becherglas gegeben. Das Konservierungsmittel Phenonip^® (ein Gemisch der Konserierungsstoffe Methyl-Paraben, Propyl-Paraben, Ethyl-Paraben und Phenoxy-Ethanolfeststoff von NIPA, Wilmington, Delaware) oder das Konservierungsmittel Phenoxyethanol wurden zu der Sojamilch gegeben. Anschließend wurden das Chelatisierungsmittel Dinatrium EDTA und in einigen Beispielen das Befeuchtungsmittel Glycerin zu dem ersten Becherglas gegeben und mit der Sojamilch gemischt. Es ist auch möglich weiter Cyclomethicon oder Dimethicon (Handelsname Dow Corning 200 Fluid^®) oder PolySorbat 20, oder Aluminiumstärke Octylsuccinat oder Saccharose Cocoat oder PEG-6 Caprin/Capryltriglycerid zu dem Sojamilchgemisch in diesen Schritt, wie in einigen Beispielen in Tabelle 2 und 3 erforderlich, zu geben. Ein Gemisch des Verdickungsmittels Polyacrylamid, Laureth-7, und C13-14 Isoparaffinen (vertrieben von Seppic, Parin, Frankreich unter dem Handelsnamen Sepigel^®) wurde zu einem zweiten Becherglas zusammen mit dem Antioxidationsmittel BHT gegeben, Die Inhaltsstoffe in dem zweiten Becherglas wurden anschließend zu den Inhaltsstoffen des ersten Becherglases gegeben und bis zu Homogenität gemischt. Das Antioxidationsmittel Ascorbinsäure, Natriumascorbylphosphat, Lactoferrin oder Tocopherol wurden anschließend zu dem Becherglas gegeben und homogen gemischt, um das resultierende Gel zu bilden.
Beispiel 5
Herstellung von Sojamilchgel aus Sojabohnen-Pulver, Sojamilchpulver oder Sojabohnenextrakt.
Die folgenden Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurden wir folgt hergestellt. Die Gewichtsprozentangaben von jedem Inhaltsstoff in jedem der Zubereitungen ist nachfolgend in Tabelle 3 angegeben. Zuerst wurde Sojamilchpulver (Devansoy Farms, Carroll, IA) oder Sojabohnenpulver (Sunlight Foods, Taipei, Taiwan) oder das Sojabohnenextrakt und entionisiertes Wasser in ein erstes Becherglas gegeben und gemischt, um das Sojapulver aufzubauen. Der Konservierungsstoff Phenonip^® und das Chelatisierungsmittel Dinatrium EDTA wurden anschließend zu dem ersten Becherglas gegeben und mit der Sojamilch gemischt. Ein Gemisch von Polyacrylamid, Laureth-7 und C13-14 Isoparaffinen wurde zu einem zweiten Becherglas zusammen mit dem Antioxidationsmittel BHT gegeben. Die Inhaltsstoffe in dem zweiten Becherglas wurden anschließend zu den Inhaltsstoffen des ersten Becherglases gegeben und bis zur Homogenität gemischt.
Tabelle 2: Sojabohnenessenzformulierungen
Tabelle 3: Sojabohnenessenzformulierungen Sojabohnenessenzen
Während bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben wurden und spezifisch anhand von Beispielen, wie vorstehend beschrieben, belegt wurden, ist nicht beabsichtigt, daß die vorliegende Erfindung auf diese Ausführungsformen beschränkt wird. Unterschiedlichen Modifizierungen können ohne vom Umfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen, wie in den nachfolgenden Ansprüchen ausgeführt, durchgeführt werden.

Claims

Zusammensetzung zum Inhibieren der Progression eines kutanen Tumors oder zum Verhindern oder Reduzieren des Hautkrebs-Risikos, umfassend einen nicht denaturierten Kunitz-Typ Sojabohnen-Trypsininhibitor in einer Menge von 0,01 bis 99 Gew.-% in einem topisch verträglichen Träger, wobei die Zusammensetzung weiter mindestens ein Anti-Krebsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mariendistel-Extrakt, Epigallocathechin-Gallat, Silymarinen, Glucocorticoiden und 5-Fluoruracil, umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung von 0,01 bis 99% Sojabohnen-Trypsininhibitor, von 0,1 bis 20% Emulgator und einen Konservierungsstoff in einer wirksamen Menge umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend einen kosmetisch verträglichen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der nicht denaturierte Sojabohnen-Trypsininhibitor in Liposomen, suspendiert in einem kosmetisch verträglichen Träger, enthalten ist.
Verwendung eines im wesentlichen aufgereinigten, nicht denaturierten Kunitz-Typ Sojabohnen-Trypsininhibitors in der Herstellung eines topischen Pharmazeutikums oder einer kosmetischen Zusammensetzung zum Inhibieren der Progression eines kutanen Tumors oder zum Verhindern oder Reduzieren des Hautkrebs-Risikos.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung mindestens einmal täglich auf einer kontinuierlichen Basis anzuwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung mindestens zweimal täglich für mindestens acht Wochen anzuwenden ist und danach mindestens einmal täglich auf einer kontinuierlichen Basis anzuwenden ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung 0,1 bis 10 Gew.-% des nicht denaturierten Sojabohnen-Trypsininhibitors umfaßt und für mindestens ungefähr vier bis ungefähr zehn Wochen angewendet wird, danach gefolgt von einer topischen Anwendung einer Zusammensetzung, welche 0,01 bis 10 Gew.-% des Sojabohnen-Trypsininhibitors enthält, auf einer täglichen Basis.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 8, wobei die Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist.