DE69404657T2 - Verfahren und vorrichtung zur durchfürung einer vielzahl von chemischen reaktionen auf einer traegerflaeche - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur durchfürung einer vielzahl von chemischen reaktionen auf einer traegerflaeche

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Hierbei handelt es sich um eine schwebende Teilfortführung von Eingangsnummer 07/754,614, die am 4. September 1991, angemeldet wurde.
    • Gebiet der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zum Durchführen einer großen Anzahl chemischer Reaktionen auf einer Trägeroberfläche, Verfahren zum Herstellen der Trägeroberfläche und die Trägeroberfläche selbst.
    • Zusammenfassung des verwandten Standes der Technik
  • Vorschläge für die direkte DNA-Sequenzierung durch Hybridisierung mit Qligonukleotid-Anordnungen sind im Fach bekannt. Drmanac et al., Genomics 4: 114 (1989) schlägt die Hybridisierung anordnungsvermittelter DNA-Sequenzierung durch Binden von Target-DNA an eine Dot-Blot-Membran, gefolgt von Sondieren mit einer Anordnung von Oligonukleotiden vor. Khrapko et al., FEBS Letters 256, 118 (1989) schlägt die Hybridisierung anordnungsvermittelter DNA-Seguenzierung durch Binden der Oligonukleotid-Ariordnung an die Trägermembran, gefolgt von Sondieren mit Target-DNA vor.
  • Die Synthese von anordnungen gebundener Oligonukleotide oder Peptide ist im Fach auch bekannt. Houghton beschreibt in der 'Multiple Peptide System'-Produktbroschüre das T-bag- Verfahren, worin eine Anordnung von Perlen nach jeder Interaktion physikalisch sortiert wird. Dieses Verfahren wird für die Herstellung großer Oligonukleotid-Anordnungen unübersichtlich. Geysen et al., J. Immunol. Methods 102: 259 (1987) beschreibt das Pin-Verfahren für die Herstellung von Peptid-Anordnungen. Die Dichte von Anordnungen, die mittels dieses Verfahrens produziert werden kann, ist begrenzt, und das in dem Verfahren eingesetzte Eintauchverfahren ist in der Praxis langwierig. Die 'Southern, Genome Mapping and Sequencing Conference' (Southern-, Genom-Mapping- und Seguenzierungs-Konferenz, im Mai 1991 in Cold Spring Harbor, N.Y., beschrieb ein Schema für die Synthese von Qligonukleotid-Anordnungen, worin ausgewählte Bereiche auf einer Glasplatte physikalisch maskiert werden und die gewunschte chemische Reaktion auf dem unmaskierten Anteil der Platte durchgeführt wird. Bei diesem Verfahren ist es notwendig, die alte Maske nach jeder Interaktion zu entfernen und eine neue aufzubringen. Fodor et al., Science 251; 767 (1991) beschreibt ein Verfahren zum Synthetisieren von sehr dichten 50µm Peptid-Anordnungen (und potentiell Oligonukleotiden) unter Verwendung maskengerichteter photochemischer Entfernung des Schutzes von synthetischen Zwischenprodukten. Dieses Verfahren ist durch die langsame Rate der photochemischen Entfernung des Schutzes und durch die Suszeptibilität für Nebenreaktionen (zum Beispiel Thymidindimerbildung) bei der Cligonukleotidsynthese begrenzt. Khrapko et al., FEBS Letters 256: 118 (1989) schlägt eine vereinfachte Synthese und Immobilisierung multipler Oligonukleotide durch direkte Synthese auf einem zweidimensionalen Träger unter Verwendung einer druckerähnlichen Vorrichtung vor, die dazu in der Lage ist, von jedem der vier Nukleotide in gegebenen Punkten auf der Matrix Proben zu entnehmen. Es sind jedoch keine Einzelheiten darüber vorgesehen, wie eine derartige Vorrichtung gefertigt oder verwendet wird.
  • Einige Verfahren für die dauerhafte Anheftung von Oligonukleotiden an Glasplatten auf eine für die Oligonukleotidsynthese geeignete Weise sind im Fach bekannt.
  • Southern, Chem. Abst. 113; 152979r (1990) beschreibt eine stabile Phosphat-Ester-Verknüpfung für die dauerhafte Anheftung von Oligonukleotiden an eine Glasoberfläche. Mandenius et al., Anal. Biochem. 157; 283 (1986) lehrt, daß die Hydroxyalkylgruppe dem 5'-Hydroxyl von Oligonukleotiden ähnlich ist und eine stabile Verankerung vorsieht, an der die Festphasen-Synthese initiiert werden kann.
  • Der verwandte Stand der Technik enthält zahlreiche Ideen und Informationen, die sich auf Anordnungen chemischer Reaktionsteilnehmer auf einem festen Träger beziehen. Die vorhandenen oder vorgeschlagenen Verfahren sind jedoch begrenzt und produzieren nicht ohne weiteres und zuverlässig die sehr großen Anordnungen hoher Dichte. Es besteht deshalb ein Bedarf an neuen Verfahren zum Herstellen großer Anordnungen reaktiver Orte von hoher Dichte. Idealerweise sollten derartige Verfahren Gebrauch von relativ einfachen Maschinen machen, um große, dichte Anordnungen von an eine feste Phase gebundenen Reaktionsteilnehmern auf eine reproduzierbare und schnelle Weise zu produzieren.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Durchführung einer großen Anzahl chemischer Reaktionen auf einer Trägeroberfläche. Lösungen aus chemischen Reaktionsteilnehmern werden funktionalisierten Bindungsorten auf der Trägeroberfläche mittels einer piezoelektrischen Pumpe zugefügt. Diese Pumpe lagert Mikrotröpfchen einer Lösung aus chemischem Reaktionsteilnehmer auf den Bindungsorten ab. Der chemische Reaktionsteilnehmer an jedem Bindungsort ist von den anderen durch Oberflächenspannung getrennt. Die Trägeroberfläche weist typischerweise 10 - 10&sup4; funktionalisierte Bindungsorte pro cm² auf, und jeder funktionalisierte Bindungsort weist einen Durchmesser von circa 50-2000 µm auf. Die Reagensmengen, die jedem Bindungsort zugefügt werden, erfolgen typischerweise in einem Volumen von circa 50 Picoliter bis 2 Mikroliter. Die Reaktionen an dem funktionalisierten Bindungsort können kovalente Bindungen, wie zum Beispiel Ester oder Amiabindungen bilden oder können nichtkovalente spezifische Bindungsreaktionen, wie zum Beispiel Antikörper/Antigen- Bindungen oder eine Oligonukleotid-spezifische Bindung beinhalten. Die Erfindung schließt auch Anordnungsplatten und Verfahren zum Herstellen von Anordnungsplatten ein.
  • Die Anordnungsplatten werden typischerweise durch den in Figur 2A dargelegten Prozeß wie folgt hergestellt:
  • (a) Beschichten einer Trägeroberfläche mit einer positiven oder negativen Photolack-Sübstanz, die daran anschließend gegenüber [licht] exponiert und entwickelt wird, um einen gemusterten Bereich einer ersten exponierten Trägeroberfläche zu schaffen;
  • (b) Reagieren der ersten Trägeroberfläche mit einem Fluaralkylsilan zur Bildung einer stabilen hydrophoben Matrix aus Fluoralkylsiloxan auf der ersten Trägeroberfläche;
  • (c) Entfernen des verbleibenden Photolacks zum Exponieren einer zweiten Trägeroberfläche und
  • (d) Reagieren des zweiten Trägers mit einem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung derivatisierter hydrophiler Bindungsortbereiche.
  • Das bevorzugte Siloxanreaktionsprodukt der vorliegenden Erfindung ist Tetradecafluor-1,1,2,2-tetrahydrooctylsiloxan. In Figur 2A stellen die schraffierten Linien den festen Träger dar, "S1" stellt einen ersten exponierten Trägeroberflächenort dar, "Sl-F" ist ein hydrophober Fluoralkylsilanort und "S1-OH" ist ein derivatisierter hydrophiler Bindungsort.
  • Als Alternative können die Anordnungsplatten durch den in Figur 2B dargestellten Prozeß wie folgt hergestellt werden:
  • (a) Reagieren einer Trägeroberfläche mit einem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung einer derivatisierten hydrophilen Trägeroberfläche;
  • (b) Reagieren der Trägeroberfläche von Stufe (a) mit o-Nitrobenzylcarbonylchlorid als eine vorübergehende photolabile Blockierung zum Vorsehen einer photoblockierten Trägeroberfläche;
  • (c) Exponieren gegenüber Licht der photoblockierten Trägeroberfläche von Stufe (b) durch eine Maske zur Schaffung unblockierter Bereiche auf der Trägeroberfläche mit unblockiertem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan;
  • (d) Reagieren der exponierten Oberfläche von Stufe (c) mit Perfluoralkanoylhalogenid oder Perfluoralkylsulfonylhalogenid zur Bildung einer stabilen hydrophoben (Perfluoracyl- oder Perfluoralkylsulfonamido)-Alkylsiloxan-Matrix und
  • (e) Exponieren dieser verbleibenden photoblockierten Trägeroberfläche zur Schaffung gemusterter Bereiche von dem unblockierten Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung der derivatisierten hydrophilen Bindungsortbereiche.
  • Die bevorzugten Siloxane der vorliegenden Erfindung sind 3- Perfluoroctanoyloxypropylsiloxan und 3- Perfluoroctansulfonamid-propylsiloxan. In Figur 2B stellen die schraffierten Linien den festen Träger dar, "-A" stellt einen hydrophilen Trägerort dar, "-A B" stellt einen temporären photolabilen, blockierten Trägerort dar, und "-A F" stellt einen hydrophoben Ort dar.
  • Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Bestimmen oder Bestätigen der Nukleotidsequenz einer Target-Nukleinsäure vor. Die Target-Nukleinsäure wird mittels herkömmlicher Verfahren markiert und in ein Oligonukleotid bekannter Sequenz hybridisiert, das zuvor an Orte auf der Anordnungsplatte gebunden wurde. Die Anordnungsplatte mit gebundener, markierter Target-Nukleinsäure wird dann mit angemessener Gründlichkeit gewaschen und das Vorliegen und der Ort gebundener, markierter Target-Nukleinsäure wird unter Verwendung von Scanning-Analysatoren bestimmt. Da die Sequenz des kovalent gebundenen Oligonukleotids in jedem Element auf der Anordnung bekannt ist, wird dadurch die unzweideutige Bestimmung der Nukleotidsequenz der Target-Nukleinsäure ermöglicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können auch für die Bestimmung von Peptiden oder Peptidmimetika angewendet werden, die biologisch aktive Rezeptoren binden. In dieser Hinsicht können Peptidanordnungen von bekannter Sequenz unter Verwendung des oben beschriebenen gleichen Verfahrens unter Einsatz einer piezoelektrischen Pumpe/Oberflächenspannungswand aufgebracht werden. Die sich ergebende Anordnung von Peptiden kann dann in Bindungsanalysen mit biologisch aktiven Rezeptorliganden verwendet werden, um auf Peptidmimetika von Rezeptoragonisten und -antagonisten zu screenen. Folglich sieht die Erfindung ein Verfahren zum Produzieren von Peptidanordnungsplatten vor, wobei die Peptidanordnungsplatten kovalent gebundene Peptide aufweisen, die durch Oberflächenspannungsbereiche getrennt sind und Verfahren zum Verwenden dieser Peptidanordnungsplatten, um auf Peptidmimetika von Rezeptoragonisten und -antagonisten zu screenen.
  • Die Fachleute werden eine breite Vielfalt von Bindungsorten und chemischen Reaktionsteilnehmern zum Bilden von entweder kovalenten Bindungen oder für spezifische Bindungsreagentien erkennen.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN Figur 1:
  • Hybridisierungsanalyse unter Verwendung von Trimeranordnungen. Individuelle Punkte, die das DNA-Fragment gebunden haben, sind unterstrichen.
    • Figur 2A:
  • Veranschaulicht die Bildung einer Anordnungsoberfläche, die für die Festphasen- Synthese bereit ist.
    • Figur 2B.
  • Veranschaulicht den chemischen Vorgang, mit dem o- Nitrocarbamat hergestellt wird.
    • Figur 3:
  • Oberflächenspannungswandeffekt an der Punktzwischenraum-Grenzfläche. Das Tröpfchen, das die Reagentien für die Festphasen-Synthese enthält, breitet sich aufgrund der Oberflächenspannungswand nicht über den Umfang des Punktes hinausgehend aus.
    • Figur 4:
  • Wasserstoff-Phosphonat-Festphasen- Oligonukleotidsynthese auf einer Anordnungsoberfläche, die gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde.
    • Figur 5:
  • Ober- und Seitenansicht eines piezoelektrischen Impulsstrahlrohrs des Typs, der zur Abgabe von Reagentien für die Festphasen-Synthese an einzelne Punkte bei den erfindungsgemäßen Anordnungsplatten- Syntheseverfahren verwendet wird.
    • Figur 6:
  • Verwendung eines piezoelektrischen Impulsstrahlrohrkopfes zur Abgabe blockierter Nukleotide und Aktivierungsmittel an einzelne Punkte auf einer Anordnungsplatte. Die gezeigte Konfiguration weist einen stationären Kopf/eine sich bewegende Plattenbaugruppe auf.
    • Figur 7:
  • Eingeschlossene Kammer für Anordnungsreaktionen, die eine Anordnungsplatte, eine schiebbare Deckplatte und Verteilerrohre für den Reagenseinlaß und -auslaß zeigt.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Praxis der vorliegenden Erfindung kann eine Anzahl von Photolacksübstanzen einschließen. Diese Sübstanzen sind den Fachleuten ohne weiteres bekannt. So kann zum Beispiel eine optisch positive Photolacksübstanz (zum Beispiel AZ 1350 (Novolac -Typ - Hoechst Celanese ) (Novolac ist ein Marken- Novolak-Harz, bei dem es sich um ein Reaktionsprodukt von Phenolen mit Formaldehyd in einem sauren Kondensationsmedium handelt)) oder eine E-Strahl-positive Photolacksübstanz (zum Beispiel EB-9 (Polymethacrylat von Hoya )) verwendet werden.
  • Eine Anzahl Siloxan-funktionalisierender Reagentien können verwendet werden, wie zum Beispiel:
  • 1. Hydroxylalkylsiloxane (Oberfläche silylieren, mit Diboran und H&sub2;O&sub2; zum Oxidieren des Alkohols funktionalisieren)
  • a. Allyltrichlorchlorsilan 3-Hydroxypropyl
  • b. 7-Oct-1-enyl-trichlorchlorsilan T T 8- Hydroxyoctyl
  • 2. Diol (dihydroxyalkyl) siloxane (Oberfläche silylieren und zu Diol hydrolysieren)
  • a. Glycidyltrimethoxysilan T T (2,3- Dihydroxypropyloxy)propyl
  • 3. Aminoalkylsiloxane (Amine erfordern keinen intermediären funktionalisierenden Schritt)
  • a. 3-Aminopropyltrimethoxysilan 3-Aminopropyl
  • 4. Dimere sekundäre Aminoalkylsiloxane
  • a. Bis(3-trimethoxysilylpropyl)amin T Bis(silyloxylpropyl) amin
  • Außerdem können in der vorliegenden Erfindung eine Anzahl alte ativer funktionalisierter Oberflächen verwendet werden. Diese schließen die folgenden ein:
  • 1. Durch γ-Bestrahlung oder Chromsäureoxidation funktionalisiertes Polyethylen/Polypropylen und Reduktion zur Hydroxyalkyloberfläche.
  • 2. Durch Chlormethylierung derivatisiertes hochvernetztes Polystyrol-Divinylbenzol und zur Benzylamin- Funktionsoberfläche aminiert.
  • 3. Nylon - die terminalen Aminohexylgruppen sind direkt reaktiv.
  • 4. Geätztes reduziertes Polytetrafluorethylen.
  • Es gibt zwei wichtige Merkmale der maskierten Oberflächen in der gemusterten Oligonukleotid-Synthese. Erstens, die maskierte Oberfläche muß gegenüber den Bedingungen der gewöhnlichen Oligonukleotid-Synthese inert sein; die feste Oberfläche darf keine freien Hydroxy-, Amino- oder Carboxylgruppen an der Bulklösungsmittelgrenzfläche aufweisen.
  • Zweitens, die Oberfläche muß sich durch übliche organische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril und die Glycolether, relativ zu den mehr polar funktionalisierten
  • Bindungsorten, schlecht benetzen.
  • Das Benetzungsphänomen ist ein Maß der Oberflächenspannung oder der anziehenden Kräfte zwischen Molekülen an einer Fest- Flüssig-Grenzfläche und wird in Dyn/cm² definiert. Fluorkohlenwasserstoffe weisen aufgrund der einmaligen Polarität (Elektronegativität) der Kohlenstoff-Fluor-Bindung eine sehr niedrige Oberflächenspannung auf. In eng strukturierten Filmen des Langmuir-Blodgett-Typs wird die Oberflächenspannung einer Schicht primär durch den prozentualen Anteil von Fluor in dem Terminus der Alkylketten bestimmt. Für eng geordnete Filme ergibt eine einzelne terminale Trifluormethylgruppe eine Oberfläche, die fast so lipophob wie eine Perfluoralkylschicht ist. Wenn Fluorkohlenwasserstoffe kovalent an den darunterliegenden derivatisierten festen (hoch vernetzten polymeren) Träger gebunden sind, ist die Dichte der reaktiven Orte im allgemeinen niedriger als die Langmuir-Blodgett- und Gruppendichte. Die Verwendung von Perfluoralkyl maskierenden Mitteln erhält einen relativ hohen Fluorgehalt in dem vom Lösungsmittel erreichbaren Bereich der Trägeroberfläche aufrecht.
  • Es gibt auch zwei wichtige Merkmale der derivatisierten Bereiche in der gemusterten Oligonukleotid-Synthese. Die Oberfläche muß mit dem Nachweisverfahren für die Hybridisierung kompatibel sein. Die Radioaktivität wird in der DNA-Forschung größtenteils durch Nachweistechniken wie Spektroskopie, Chemilumineszenz und Fluoreszenz ersetzt. Es ist wünschenswert, daß die Oberfläche optisch transparent ist. Ein zweites wichtiges Merkmal ist, daß die Kopplung des vorletzten Oligonukleotids an die Oberfläche eine hohe chemische Stabilität aufweist, die mindestens der Stabilität der Polyphospat-Hauptkette in DNA entspricht.
  • Die optischen Eigenschaften von Glas (Polytetrasiloxan) sind für Nachweiszwecke unübertrofffen. Darüber hinaus werden von der Halbleiterindustrie zahlreiche Techniken entwickelt, die dicke Filme (1 - 5 µm) aus Photolacken verwenden, um maskierte Muster von exponierten Glasoberflächen zu erzeugen. Das beste Verfahren zum Derivatisieren der ersten exponierten Glasoberfläche ist mit flüchtigen Fluoralkylsilanen unter Verwendung von Gasphasendiffusion, um eng gepackte lipophobe Monolayers zu schaffen. Der polymerisierte Photolack sieht eine wirksame undurchlässige Barriere für das gasförmige Fluoralkylsilan während der Zeitdauer der Derivatisierung des exponierten Bereichs vor. Nach der lipophoben Derivatisierung kann jedoch der übrige Photolack ohne weiteres durch Auflösen in warmen organischen Lösungsmitteln (Methyl-, Isobutyl-, Keton- oder N-Methylpyrrolidon entfernt werden, um eine zweite Oberfläche aus Rohglas zu exponieren, während die erste aufgebrachte Silanschicht intakt gelassen wird. Dieses Glas im zweiten Bereich kann dann entweder durch Lösungs oder Gasphasenverfahren mit einem zweiten, polaren Silan derivatisiert werden, das entweder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe enthält, die zum Verankern der Festphasen- Oligonukleotidsynthese geeignet ist.
  • Siloxane weisen unter stark alkalischen Bedingungen eine etwas begrenzte Stabilität auf. Bedingungen, wie zum Beispiel 0,1 N Natriumhydroxid, das typischerweise zum Strippen von Sonden aus Nylonhybridisierungsmembranen eingesetzt wird, sollte für auf Hybridisierungsanordnungen basierendes wiederverwendbares Glas vermieden werden.
  • Teflon (Polytetrafluorethylen) selbst würde eine ideale lipophobe Oberfläche vorsehen. Gemusterte Derivatisierung dieses Materialtyps kann durch Reaktivionen- oder Plasmaätzen durch eine physikalische Maske oder unter Verwendung eines Elektronenstrahles, gefolgt von Reduktion zu Hydroxymethylgruppen an der Oberfläche erlangt werden. Die Opazität von Teflon bei sichtbaren Wellenlängen schränkt jedoch die anwendbaren Verfahren für den Hybridisierungsnachweis stark ein.
  • Abhängig von der letztendlichen Applikation weisen andere organische Polymere wünschenswerte Merkmale für die gemusterte Oligonukletidsynthese, auf. Polypropylen ist für sichtbares Licht relativ transparent. Es kann durch Chromsäureoxidation oberflächenderivatisiert und in hydroxy- oder aminomethylierte Oberflächen konvertiert werden, die Oligonukleotidsynthese- Verankerungen von hoher chemischer Stabilität vorsehen. Hochvernetztes Polystyrol-Divinylbenzol (circa 50%) ist nicht quellbar und kann durch Chlormethylierung und die sich anschließende Funktionsgruppen-Manipulation ohne weiteres oberflächenderivatisiert werden. Nylon sieht eine initielle Oberfläche aus Hexylamino-Gruppen vor.
  • Die lipophobe Musterung dieser Oberflächen kann unter Verwendung des gleichen Typs von auf Lösungsmitteln basierenden Dünnfilmmaskierungstechniken und Gasphasenderivatisierung als Glas oder durch direkte photochemische Musterung unter Verwendung von o-Nitrobenzylcarbonyl-blockierenden Gruppen bewirkt werden. Perfluoralkylcarbon- und -sulfonsäurederivate werden nun anstelle von Silanen zum Vorsehen der lipophoben Maske der darunterliegenden Oberfläche während der Oligonukleotidsynthese verwendet.
  • Die Lösung aus chemischem Reaktionsteilnehmer kann dem funktionalisierten Bindungsort durch Nutzung einer piezoelektrischen Pumpe (Figur 5) in einer Menge zugefügt werden, wobei die Lösung aus chemischem Reaktionsmittel an jedem Bindungsort von der Lösung aus chemischem Reaktionsmittel an anderen Bindungsorten durch Oberflächenspannung getrennt ist. Wie im folgenden ausführlicher beschrieben wird, wird in die in Figur 5 abgebildete Pumpe Reaktionsmittellösung durch den Einlaß (2) in die Kammer (6) eingespeist, die zwischen den oberen (1) und unteren (5) Platten des Piezokristalls gebildet wird. Das Anlegen eines Spannungsunterschiedes über die oberen und unteren Platten hinweg verursacht Kompression des Piezokristalls, wobei ein Mikrotröpfchen (4) durch die Düse (3) gezwungen wird.
  • Figur 3 zeigt die Ablagerung der Reaktionsmittellösung auf einen funktionalisierten Bindungsort und die sich anschließende Reaktion mit der Oberfläche. Ein Mikrotröpfchen der Lösung (Figur 3(a)) wird auf dem funktionalisierten Bindungsort (im Zentrum des kreuzschraffierten Bereichs in Figur 3(b)) abgelagert. Aufgrund der Unterschiede der Benetzungseigenschaften der Reaktionsmittellösung auf dem funktionalisierten Bindungsort und der umgebenden Oberfläche, bildet das Mikrotröpfchen der Reaktionsmittellösung auf dem funktionalisierten Bindungsort Perlen, und die Reaktionsmittel in Lösung reagieren mit der Oberfläche (Figur 3 (c))
  • Die piezoelektrische Pumpe, die in der Erfindung genutzt werden kann, gibt auf sehr präzise Weise winzige Flüssigkeitströpfchen an eine Oberfläche ab. Die Pumpenauslegung gleicht den Pumpen, die beim Tintenstrahldrucken verwendet werden. Die Picopumpe ist dazu in der Lage, bei bis zu 3000 Hz Tröpfchen von 50 Mikron oder 65 Picolitern zu produzieren und kann ein Ziel von 250 Mikron in einem Ofen von 900ºC bei einer Entfernung von 2 cm in einer zugfreien Umgebung genau treffen. Die bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden in Beispiel 3 dargelegt.
  • Alternative Pumpenauslegungen sollten zur Erhaltung einer zuverlässigen Leistung die folgenden physikalischen und mechanischen Erwägungen berücksichtigen. Wenn eine nichtkomprimierbare Flüssigkeit im Inneren eines Pumpenhohlraumes einem schnellen starken Druckimpuls ausgesetzt wird, wird die Fließrichtung der Flüssigkeit aus dem Hohlraum hauptsächlich durch den Trägheitswiderstand der verdrängten Flüssigkeit bestimmt. Es liegt mehr Flüssigkeit und folglich ein höherer Fließwiderstand auf der Einlaßseite als durch die Düsenöffnung vor. Die Flüssigkeitssäule, die aus der Düse gezwungen wird, beginnt sich aufgrund von Oberflächenspannung abzuschnüren. Der Strom wird unterbrochen, wenn die Piezoelektrizität inaktiviert wird, wobei die zurückbleibende Flüssigkeitssäule zurück in die Düse gezogen wird. Das Tröpfchen, das sich abgeschnürt hat, setzt seinen Flug mit der Geschwindigkeit fort, die es bei der initiellen Beschleunigung erreicht hat. Die Ejektionsgeschwindigkeit liegt typischerweise bei circa 1 - 2 m/s.
  • Bei normalen Druckapplikationen unter Verwendung von 150 µm Tropfen viskoser, auf Wasser basierender Tinten liegt die Fördergeschwindigkeit typischerweise bei circa 0,5 m/s. Diese Bewegung fügt der Tröpfchenflugbahn eine Quergeschwindigkeitskomponente hinzu und kann sich auf die Zielgenauigkeit auswirken. Sie kann auch dazu führen, daß der Tropfen hüpft, wenn er auf eine Oberfläche aufprallt. Aus einem stationären Kopf 'gefeuerte' Tröpfchen neigen dazu, langsamer zu verdampfen, weil sie der Dampfspur des vorangehenden Tropfens folgen. Die Köpfe arbeiten am zuverlässigsten, wenn es nicht erforderlich ist, daß die Einlaßversorgungsleitungen biegsam sein müssen und die Flüssigkeiten keinen Beschleunigungskräften ausgesetzt werden.
  • Die Größe des Tropfens wird primär durch die Oberflächenspannung der Lösung und durch den Durchmesser der Pumpendüse bestimmt. Je kleiner das Tröpfchen desto schneller wird es verdampfen und desto mehr wird seine Flugbahn durch Zugluft beeinflußt. Kleinere als 25 µm Düsen neigen dazu, mit Staubteilchen verstopft zu werden. Für Wasser ist der Tropfendurchmesser circa 1,5mal größer als der Düsendurchmesser. Die Größe der Tropfen wird um nicht mehr als 5% variieren. Wir haben gezeigt, daß das Strahlrohr auch eine Vielzahl polarer Lösungsmittel, einschließlich CH&sub3;CN und MeOH erfolgreich ausstoßen wird. Mit diesen weniger viskosen Lösungsmitteln kann ein zu kräftiger Ejektionsimpuls zur Bildung einer Reihe von schwanzbildenden Satellitentröpfchen zusätzlich zu dem Primärtropfen führen. Die Dauer des Impulses wirkt sich auch auf die Satellitenbildung aus.
  • Nachdem der Hohlraum in seinen ursprünglichen Zustand zurückgekehrt ist, muß der Düse eine Zeitspanne zugestanden werden, sich durch Kapillarwirkung wieder zu füllen, bevor ein anderer Pulsationszyklus eingeleitet werden kann. Es ist wichtig, daß sich die Düse nur bis zum oberen Ende der Öffnung nachfüllt, der Flüssigkeitsmeniskus sich aber nicht auf die Vorderfläche des Strahlrohres ausbreitet. Dies wird durch Silanisieren der Vorderfläche zur Verringerung ihrer Oberflächenspannung verhütet. Der Kopf wird auch unter einem leicht negativen Druck zur Verhütung von Überfüllen betrieben. Das Ziel des Tropfens geht in der axialen Richtung der Düse, aber Defekte der Vorderflächenbeschichtung können sich auf die Flugbahn auswirken.
  • Düsenanordnungen mit bis zu 64 unabhängigen Pumpkammern, aber einer gemeinsamen Einlaßzuleitung wurden gefertigt. Es ist wichtig, daß jeder Kammereinlaß eine geringe Einschränkung dergestalt aufweist, daß der Betrieb einer Pumpkammer sich nicht auf die anderen auswirkt. Die Trennung zwischen Düsen beträgt typischerweise 400 µm für Druckapplikationen, dichtere Anordnungen können jedoch entweder durch Überlappung der Querbewegung des Zieles oder Abnahme des Düsenabstandes produziert werden.
    • Beispiel 1 Herstellung von Anordnungsplatten gebrauchsfertig für den Oligonukleotid- oder Peptidaufbau
  • Die Hybridisierungsanordnung wird auf einer Glasplatte synthetisiert. Die Platte wird zuerst mit dem stabilen Fluorsiloxan-3-(1,1-dihydroperfluoroctyloxy) propyltriethoxysilan beschichtet. Es wird ein CO&sub2;-Laser zur Ablation von Bereichen des Fluorsiloxans und Exponieren des darunterliegenden Siliziumdioxidglases verwendet. Die Platte wird dann mit Glycidyloxypropyltrimethoxysilan beschichtet, das nur auf den exponierten Bereichen des Glases zur Bildung eines Glycidylepoxids reagiert. Die Platte wird als nächstes mit Hexaethylenglycol und Schwefelsäure zum Umwandeln des Glycidylepoxids in eine Hydroxyalkylgruppe behandelt, die als ein linker Arm wirkt. Die Hydroxyalkylgruppe ist dem 5'- Hydroxid von Nukleotiden ähnlich und sieht einen stabilen Anker vor, auf dem die Festphasensynthese eingeleitet werden kann. Der linke Arm des Hydroxyalkyls sieht einen durchschnittlichen Abstand von 3 - 4 nm zwischen dem Oligonukleotid und der Glasoberfläche vor. Die Siloxankopplung mit dem Glas ist allen sauren und basischen Entblockierungsbedingungen gegenüber, die typischerweise bei der Oligonukleotid- oder Peptidsynthese eingesetzt werden, vollkommen stabil. Dieses Schema zum Herstellen von Anordnungsplatten wird in Figuren 2(A) und 2(B) veranschaulicht und wurde zuvor bereits erläutert.
    • Beispiel2 Aufbau von Oligonukleotiden auf den Anordnungsplatten
  • Die Hydroxylsiloxanoberfläche in den Punkten weist eine Oberflächenspannung von circa γ = 47 auf, wohingegen das Fluoroxysilan eine Oberflächenspannung von γ = 18 aufweist. Bei den Lösungsmitteln der Wahl für den Oligonukleotidaufbau handelt es sich um Acetonitril, das eine Oberflächenspannung von γ = 29 und Diethylglycoldimethylether aufweist. Die Hydroxyalkylsiloxanoberfläche ist folglich vollkommen durch Acetonitril benetzt, während die mit Fluorsiloxan maskierte Oberfläche zwischen den Punkten von Acetonitril sehr schlecht benetzt wird. Tröpfchen von Reagentien für die Oligonukleotidsynthese in Acetonitril werden auf die Punktoberflächen aufgebracht und neigen dazu, wie in Figur 3 gezeigt, Perlen zu bilden. Mischen zwischen nebeneinanderliegenden Punkten wird durch die äußerst hydrophobe Barriere der Maske verhindert. Der Kontaktwinkel für Acetonitril an der Masken-Punkt-Grenzfläche beträgt circa θ = 43º Die Platte wirkt effektiv als eine Anordnungsmikroliterschale, worin die einzelnen Vertiefungen durch Oberflächenspannung anstelle durch Schwerkraft definiert werden. Das Volumen eines 40 µm Tröpfchens beträgt 33 Picoliter. Das von einem 50 µm Punkt zurückgehaltene maximale Volumen beträgt circa 100 Picoliter oder circa 3 Tröpfchen. Ein Punkt von 100 µm hält circa 400 Picoliter oder circa 12 Tröpfchen zurück. Bei maximaler Beladung binden 50 um und 100 um Punkte circa 0,07 bzw. 0,27 Femtomole Oligonukleotid.
  • Der Aufbau von Oligonukleotiden auf den hergestellten Punkten (Figur 2B, unten) wird gemäß des H-Phosphonatverfahrens (Figur 4) oder durch das Phosphoramiditverfahren hergestellt. Beide Verfahren sind dem gewöhnlichen Fachmann hinreichend bekannt. "Oligonucleotides and Analoga, A Practical Approach' [Oligonukleotide und Analoga, ein praktischer Ansatz], F. Eckstein Hrsg., 1991. Die Abgabe der angemessenen, blockierten Nukleotide und Aktivierungsmittel in Acetonitril wird unter Verwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Picopumpvorrichtung auf einzelne Punkte gerichtet. Alle anderen Schritte (zum Beispiel DMT-Entblockierung, Waschen) werden auf der Anordnung in einem Chargenprozeß durch Überfluten der Oberfläche mit den entsprechenden Reagentien durchgeführt. Ein piezoelektrischer Pumpenkopf mit acht Düsen wird zur Abgabe der blockierten Nukleotide und Aktivierungsreagentien an die einzelnen Punkte verwendet, und die Abgabe von Tröpfchen bei 1000 Hz erfordert nur 32 Sekunden, um eine 512 x 512 (262 k) Anordnung auszuführen. Da keiner der Kopplungschritte kritische Zeitanforderungen aufweist, ist der Unterschied in der Reaktionszeit zwischen dem ersten und dem letzten aufgebrachten Tröpfchen nicht signifikant.
    • Beispiel3 Konstruktion einer piezoelektrischen Impulsstrahlpumpenvorrichtung
  • Piezoelektrische Impulsstrahlrohre werden von Photoceram (Corning Glass, N.Y.) einem UV-empfindlichen Keramikmaterial unter Verwendung photolithographischer Standardtechniken zur Produktion der Pumpendetails verwendet. Das Keramikmaterial wird gebrannt, um es in einen glasigen Zustand umzuwandeln. Der resultierende Rohling wird dann mit Fluorwasserstoff geätzt, der in exponierten Bereichen schneller wirkt als in nicht exponierten Bereichen. Nachdem die Hohlraum- und Düsendetails zur entsprechenden Dicke in einer Platte eingeläppt werden, wird die fertiggestellte Kammer durch Diffusion gebildet, wobei eine zweite (obere) Platte an die erste Platte bondiert wird. Die Düsenvorderfläche wird flach geläppt und oberflächenbehandelt, dann wird das piezoelektrische Element an die Außenseite der Pumpenkammer epoxidiert. Wenn das piezoelektrische Element aktiviert wird, verformt es den Hohlraum, wie in Figur 5 gezeigt, sehr ähnlich einem einseitigen Faltenbalg.
  • Zur Ermittlung der entsprechenden Öffnungsgröße zum genauen 'Feuern' von Acetonitril-Tröpfchen, wird ein Strahlrohrkopf mit einer Reihe abmehmender Öffnungsgrößen hergestellt und getestet. Eine Düse von 40 um produziert Tröpfchen von circa 65 Picolitern.
  • Ein getrennter Düsenanordnungskopf ist für jedes der vier Nukleotide vorgesehen und ein fünfter Kopf ist zur Abgabe des Aktivierungsreagens zum Koppeln vorgesehen. Die fünf Köpfe werden mit einem mechanisch definierten Abstand übereinander angeordnet. Jeder Kopf weist eine Anordnung von acht Düsen mit einer Trennung von 400 µm auf.
  • Die fertiggestellte Pumpenbaueinheit wird zusammgebaut, wobei die Köpfe stationär gehalten werden und die Tröpfchen nach unten an eine wie in Figur 6 gezeigte, sich bewegende Anordnungsplatte 'gefeuert' werden. Der fertiggestellte Zusammenbau der Pumpenbauemheit (3) besteht aus Düsenanordnungsköpfen (4-7) für jede der vier Nukleotidasen und einen fünften Kopf (8) für das Aktivierungsreagens. Wenn aktiviert, wird ein Mikrotröpfchen (9) aus der Pumpendüse ausgestoßen und auf der Anordnungsplatte (1) an einem funktionalisierten Bindungsort (2) abgelagert.
  • Eine Platte, welche die Zielanordnung hält, wird in einer mechanischen Bühne gehalten und ist anhand einer synchronen Verschiebeschraübe in den X- und Y-Ebenen unter den Köpfen mit Teilstrichen unterteilt. Die mechanische Bühne ist ähnlich der, die in kleinen Mahlmaschinen, Mikroskopen und Mikrotomen verwendet wird und eine reproduzierbare Positionierungsgenauigkeit vorsieht, die besser als 2,5 µm oder 0,1 mil (Milli-Inches) ist. Wie in Figur 7 gezeigt wird, ist der Flattenhalter (3) mit einem geschlitzten Abstandhalter (4) befestigt, der erlaubt, daß eine Deckplatte (5) zur Bildung einer eingeschlossenen Kammer über die Anordnung (6) geschoben werden kann. Periphere Einlaß- (1) und Auslaßöffnungen (2) sind vorgesehen, um zu ermöglichen, daß die Platte zum Waschen, zur Applikation von Reagentien für eine allgemeine Anordnungsreaktion überflutet oder durch Blasen der Platte für den nächsten Punktanordnungsapplikationszyklus getrocknet werden kann.
  • Sowohl die Bühne als auch die Kopfbaugruppe sind in einer Glove-Box eingeschlossen, die mit Argon evakuiert oder gespült werden kann, um wasserfreie Bedingungen aufrechtzuerhalten. Mit aus dem Weg geschobenem Plattenhalter können die Einlaßleitungen an die Köpfe zum positiven Verdrängungsfüllen (Verdrängungspriming) der Kopfkammern oder zum Flushing mit saüberem Lösungsmittel unter Druck gesetzt werden. Während des Betriebs werden die Reagensfläschchen bei Umgebungsdruck der Box gehalten.
  • Mit einer sechsminütigen chemischen Zykluszeit kann die Vorrichtung Anordnungsplatten (10-mer, das heißt 10 Grundbausteine) bei einer Rate von 1 Platte oder 10&sup6; Oligonukleotiden pro Stunde produzieren.
    • Beispiel4 Verwendung von Oligonukleotid-Anordnungsplatten zur Bestimmung der Nukleotidseguenz einer Target-Nukleinsäure
  • Die Oligonukleotid-Anordnungsplatte wird wie in Beispielen 1 und 2 unter Verwendung der in Beispiel 3 beschriebenen Vorrichtung hergestellt. Die Anordnung enthält Oligonukleotide mit je 10 Nukleotiden (10-mer, das heißt 10 Grundbausteinen). Die Synthese wird dergestalt durchgeführt, daß jedes Oligonukleotidelement, das sich in einer 5'-3'-Richtung bewegt mit dem vorangehenden Element in der Nukleotidsequenz identisch ist, außer daß es das 5'-most-Nukleotid deletiert und ein neues 3'-most-Oligonukleotid zufügt. Auf diese Weise stellt die Gesamtanordnung jede mögliche Permutation des Oligonukleotids (aus 10-mer, das heißt 10 Grundbausteinen) dar. Oligonukleotide werden in 7 nm Intervallen auseinandergehalten, um eine Oligonukleotidbeladungsdichte von 3,4 x 10&supmin;¹² Molen/cm² oder 2,6 x 10&supmin;¹&sup6; Molen pro Element von 100 um vorzusehen. Die Target-Nukleinsäure wird zum Sondieren der Oligonukleotid-Anordnungsplatte verwendet. Die Sonde ist mit 1000 Ci/nmol P³² markiert. Die markierte Sonde wird mit der Oligonukleotid-Anordnungsplatte zur Hybridisierung in einer 10 nM Sonden-Lösung in 3 M Me&sub4;NCl bei 42ºC in Kontakt gebracht. Bei 10% Hybridisierung und Waschleistung bindet jeder Oligonukleotidelement-Punkt, der über ein genaues Match mit der Sonde verfügt, 26 Attomole bezogen auf die Sonde. Die radioaktiv markierte Bindung wird unter Verwendung eines Bio- Image Analyzers (Fuji, Waltham, MA) nachgewiesen. Das Bindungsmuster wird beurteilt, und die Nukleotidsequenz der Sonden-Nukleinsäure wird durch Ordnen der Nukleotidsequenz nach den bekannten Sequenzen der Oligonukleotidelemente, wie in Figur 1 gezeigt, bestimmt.
  • Figur 1 stellt eine Sequenzierungsanordnung dar, die auf einer Matrix von Trimer-Oligonukleotiden basiert, die an die Anordnungsplatte gebunden sind. Figur 1(a) ist die Grundmatrix, die aus den vier Nukleotiden besteht. Figur 1 (b) ist die vollständige Trimer-Matrix, die jede der 43 Trimer- Permutationen darstellt. Die unterstrichenen Elemente in der Anordnung stellen Orte dar, an die Target-Nukleinsäure gebunden ist. Figur 1(c) stellt dar wie eine für die Target- Nukleinsäure komplementäre Sequenz (Sequenz-ID-Nr: 1) aus den bekannten Sequenzen der Orte konstruiert wird, an welche die Target-Nukleinsäure gebunden ist.

Claims (17)

1. Verfahren zur Durchführung chemischer Reaktionen zwischen einer Lösung aus einem chemischen Reaktionsteilnehmer und einer Anordnung funktionalisierter Bindungsorte auf einer Trägeroberfläche, das die Zugabe der Lösung aus chemischem Reaktionsteilnehmer zu den funktionalisierten Bindungsorten in einer Menge umfaßt, worin die Lösung aus chemischem Reaktionsteilnehmer an jedem Bindungsort von der Lösung aus chemischem Reaktionsteilnehmer an anderen Bindungsorten durch Oberflächenspannung getrennt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Bereich der Trägeroberfläche des funktionalisierten Bindungsortes eine höhere Oberflächenspannung im Vergleich zur Tägeroberfläche aufweist, die jeden funktionalisierten Bindungsort umgibt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Trägeroberfläche 10-10&sup4; funktionalisierte Bindungsorte pro cm² aufweist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die funktionalisierten Bindungsorte einen Durchmesser von circa 50-2000 µm aufweisen.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Volumen der Lösung aus Reagens/Reagentien 50 Picoliter bis 2 Mikroliter beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die chemische Reaktion zwischen dem chemischen Reaktionsteilnehmer und funktionalisierten Bindungsort kovalente Bindungen bildet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, worin chemischer Reaktionsteilnehmer mit dem funktionalisierten Bindungsort durch nichtkovalente spezifische Bindungsinteraktionen reagiert.
8. Anordnungsplatte, die eine Trägeroberfläche mit einer Anordnung distinkter und getrennter funktionalisierter Bindungsorte umfaßt und worin der Bereich der funktionalisierten Bindungsorte eine höhere Oberflächenspannung im Vergleich zur Trägeroberfläche aufweist, die jeden funktionalisierten Bindungsort umgibt.
9. Anordnungsplatten nach Anspruch 8, worin die Trägeroberfläche 10 bis 10&sup4; Orte/cm² funktionalisierte Bindungsorte Pro cm² aufweist.
10. Anordnungsplatte nach Anspruch 8, worin jeder funktionalisierte Bindungsort einen Durchmesser von circa 50- 2000 µm aufweist.
11. Anordnungsplatte nach Anspruch 8, worin die funktionalisierten Bindungsorte mit einem Reagens funktionalisiert sind, welches eine kovalente chemische Bindung mit dem Reagens bildet.
12. Anordnungsplatte nach Anspruch 8, worin die funktionalisierten Bindungsorte mit einem Reagens funktionalisiert sind, das ein Teil eines spezifischen Bindungspaares ist.
13. Verfahren zum Herstellen von Anordnungsplatten, das folgendes umfaßt:
(a) Beschichten einer Trägeroberfläche mit einer positiven oder negativen Photolack-Sübstanz, die daran anschließend gegenüber Licht exponiert und entwickelt wird, um einen gemusterten Bereich einer ersten exponierten Trägeroberfläche zu schaffen;
(b) Reagieren der ersten Trägeroberfläche mit einem
Fluoralkylsilan zur Bildung einer stabilen hydrophoben Matrix aus Fluoralkylsiloxan auf der ersten Trägeroberfläche;
(c) Entfernen des verbleibenden Photolacks zum Exponieren einer zweiten Trägeroberfläche und
(d) Reagieren des zweiten Trägers mit einem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung derivatisierter hydrophiler Bindungsortbereiche.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das Fluoralkylsiloxan Tetradecafluor-1,1,2,2-tetrahydrooctylsiloxan ist.
15. Verfahren zur Herstellung von Anordnungsplatten, das folgendes umfaßt:
(a) Reagieren einer Trägeroberfläche mit einem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung einer derivatisierten hydrophilen Trägeroberfläche;
(b) Reagieren der Trägeroberfläche von Stufe (a) mit o-Nitrobenzylcarbonylchlorid als eine vorübergehende photolabile Blockierung zum Vorsehen einer photoblockierten Trägeroberfläche;
(c) Exponieren gegenüber Licht der photoblockierten Trägeroberfläche von Stufe (b) durch eine Maske zur Schaffung unblockierter Bereiche auf der Trägeroberfläche mit unblockiertem Hydroxy- oder Aminoalkylsilan;
(d) Reagieren der exponierten Oberfläche von Stufe (c) mit Perfluoralkanoylhalogenid oder Perfluoralkylsulfonylhalogenid zur Bildung einer stabilen hydrophoben (Perfluoracyl- oder Perfluoralkylsulfonamido)-Alkylsiloxan-Matrix und
(e) Exponieren dieser verbleibenden photoblockierten Trägeroberfläche zur Schaffung gemusterter Bereiche von dem unblockierten Hydroxy- oder Aminoalkylsilan zur Bildung der derivatisierten hydrophilen Bindungsortbereiche.
16. Verfahren nach Anspruch 15, worin das Siloxan 3-Perfluoroctanoyloxypropylsiloxan ist.
17. Verfahren nach Anspruch 151 worin das Siloxan 3-Perfluoroctansulfonamido-propylsiloxan ist.
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