DK146801B - Fremgangsmaade til adskillelse af d-p-hydroxyphenylglycin fra en blanding af d- og dl-p-hydroxyphenylglycin eller deres alkylestere eller blandinger deraf - Google Patents

Description

i 146801

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til adskillelse af D-p-hydroxyphenylglycin fra en blanding indeholdende D- og DL-p-hydroxyphenylglycin eller deres alkylestere med 1-10 car-bonatomer i alkyldelen eller blandinger deraf.

5 D-p-hydroxyphenylglycin er et velkendt produkt, som anvendes ved syntesen af vigtige β-lactam-antibiotica, såsom [β~β-(Ώ- 2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acétamido] penicillin

Amoxycillin

Fremstillingen af optisk homogent D-p-hydroxyphenylglycin er tidligere blevet udført ved procedurer, som indebærer adskil-10 lelse af DL-p-hydroxyphenylglycin eller derivater deraf som beskrevet f.eks. i 'beskrivelserne til belgisk patent nr.

795 874 og nederlandsk patentansøgning nr. 7 311 012.

Den foreliggende opfindelse- angår en fremgangsmåde til ad-15 skillelse af D-p-hydroxyphenylglycin fra en blanding indehol dende D- og DL-p-hydroxyphenylglycin og/eller alkylestere deraf. Princippet er baseret på den hidtil ukendte og overra-skende kendsgerning, at hydrogenbromidsaltet af DL-p-hydroxyphenylglycin er mindre opløseligt i vandig hydrogenbromid-20 syre end hydrogenbromidsaltet af D-p-hydroxyphenylglycin. Der har ikke kunnet findes nogen opløselighedsforskelle for de tilsvarende salte med saltsyre eller svovlsyre.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

2 146801 Når en "blanding af D- og DL-p-hydroxyphenylglycin omrøres i vandig hydrogenbromidsyre, dannes hydrogenbromidsaltet af DL-p-hydroxyphenylglycin, som derpå udkrystalliserer ved afkøling. Hydrogenbromidsaltet af D-p-hydroxyphenylglycin dannes samti-5 digt, men forbliver i opløsning. En simpel filtrering ved dette tidspunkt resulterer i adskillelsen af de ovennævnte to produkter. Når den fraskilte opløsning indstilles til pH 4-6, fortrinsvis 5j5-5>7, som er D-p-hydroxyphenylglycins isoelektriske punkt, udkrystalliserer D-p-hydroxyphenylglycin fra opløsningen ]_q som den frie aminosyre.

Når der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes alkyl-esterne af D- og DL-p-hydroxyphenylglycin, fører denne fremgangsmåde til samtidig hydrolyse af esterne og optisk adskillelse af resulterende D-p-hydroxyphenylglycin-hydrobromid fra 15 DL-p-hydroxyphenylglycin-hydrobromid i en arbejdsgang uden isolering af mellemprodukter.

En blanding indeholdende varierende mængder D- og DL-p-hydroxyphenylglycin sættes til en kommercielt tilgængelig 48 % vandig opløsning af hydrogenbromidsyre og opvarmes indtil der fås en 20 opløsning. De anvendte mængder hydrogenbromidsyreopløsning og varme er ikke kritiske, men skal netop være tilstrækkelige til at frembringe opløsning af den tilsatte p-h.ydrox.yphenylglycin-blanding. Hydrogenbromidsyreopløsningen anvendes i støkiometrisk overskud, sædvanligvis i et molforhold mellem HBr og 25 p-hydroxyphenylglycin på fra 2:1 til 4:1. Større volumener hydrogenbromidsyreopløsning kan på uønsket måde forøge opløseligheden af DL-p-hydroxyphenylglycin-hydrobromid. Den tilførte mængde varme varierer med det anvendte volumen hydrogenbromidsyreopløsning og den tilsatte mængde p-hydroxyphenylglycin-blan-30 ding. Temperaturer på 100-115°C er sædvanligvis tilstrækkelige til at bringe det tilsatte materiale hurtigt i opløsning.

Det krystallinske produkt, som udskilles ved afkøling til stuetemperatur (20-25°C) fjernes ved filtrering eller centrifugering. Det består hovedsageligt af DL-p-hydroxyphenylglycin-35 hydrobromid som bedømt ved optisk drejning. Den fraskilte op- 3 146801 løsning, indeholdende hydrobromidsaltet af D-p-hydroxyphenyl-glycin, indstilles med alkali, fortrinsvis ammoniakvand, til pH 4-6, fortrinsvis 5,5-5,7. Den krystallinske frie aminosyre, som dannes således eller opnås ved koncentrering, fraskilles 5 ved filtrering eller centrifugering. Det således opnåede D-p- hydroxyphenylglycin er af ca. 99 % renhed som bestemt ved optisk drejning og tyndtlagschromatografisk undersøgelse.

Hvis der ved fremgangsmåden anvendes en blanding af p-hydroxy-phenylglycin-alkylestere, hydrolyseres estergruppen med van-10 dig hydrogenbromidsyre ved en temperatur på fra omkring 100 til omkring 115°C. Hydrolysen er i det væsentlige fuldført på omkring 3 timer. De resulterende hydrobromidsalte af DL-p-hydroxyphenylglycin og D-p-hydroxyphenylglycin adskilles som beskrevet ovenfor. Der kan anvendes enhver alkylester, hvis 15 alkyldele indeholder 1-10 carbonatomer. Methylesterne af p-hy-droxyphenylglycinerne foretrækkes (fremstillet ved den metode, som er beskrevet i beskrivelsen til belgisk patent nr. 795 874).

Det er selvfølgelig også muligt at adskille D-p-hydroxyphenylglycin fra blandinger af D- og DL-p-hydroxyphenylglycin og 20 alkylesterne deraf ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 1

En blanding (10 g) indeholdende varierende mængder D- og DL-p-hydroxyphenylglycin (Houben-Weyl 8, 279-284, 1952) og 48 % vandig hydrogenbromidsyre (26,6 ml) blev opvarmet til 100-110°C, 25 indtil der dannedes en opløsning. Den fik derpå lov at afkøles til 20-25°C. Det dannede krystallinske produkt blev fjernet ved filtrering og fandtes at være 90-96 % rent DL-p-hydroxy-phenylglycinhydrobromid som bedømt ved optisk drejning. Det fraskilte filtrat blev behandlet med ammoniakvand til pH 5,5-30 5,7. Det således dannede krystallinske produkt blev isoleret ved filtrering og vasket med methanol. Undersøgelse af dette ved optisk drejning og tyndtlagschromatografi viste, at det var D-p-hydroxyphenylglycin med 98,7-99,3 % optisk og kemisk renhed. Disse resultater er sammenfattet i tabel I.

4 --- o 146801 o «Η ITV o o o

cvip Η ·4 X

i—i Hil S I C'-

0 i_i VO

43 . ... . H

H 0 ^ ,,

cd p is X

01 +3 -

d >>P| H O CO P

Η p O O (Ti H

S d^R HH ø o P «

P P

P — -.....-------------------- ·Η o ρ i £

P 0 0 bO O O

d Ρ Ρ HOH O P

^ . ø >> ir\ o to H P co Ρ H W ·· « « « O <fr

0 I p H -4 IN M P C\J

B fflhlffl TJ . .

ω HQiu > X

P P

0 - 0 <D

d X d PØ -Pi-i ra ø >· P ø In d -H p N IC\ fn tQ *>, P ra 0 pp"Jg. - *> - I tt! Øl

> ft cd oo cn σ> pi HP

OP CTNCTiCTv P op d P ra

•H 0--CD P -Η P

OP«· Ρ Ρ P

> p H CD O CD Si h >·. ii 1-1!b &t p o O d b(d Η d '— o ί d Si N d H o o o *rl *r! ffi Ή

d m o in co co S

ø c\ipd in in in · cdcd ø p I—I H H H dd Hd p S S III b£ bo cd bo ^ '-j h æ æ o æ

P CD

d P

>· P Η Ό ·· 11 II

p In cdl « « P

h i p in 4 co æ cd cd

P d^. IN VO CM b0 P P

P ! p ti -p -p Η P ’H >> >>

ffl p--- s P P

<U p S d d E-t cd ω P d d

ρ ρ ø S

<H ØP Ιΰ O |C| S "SR "SR

Η iNbO IN 00 <1- O

d o ra « « « fq cd| pi

•H ra i ίο <t H

o Η P

> ___

bC H

H 0

> P O O O

d O &0 Η Η H

0 ^ P___ P--

> <D

* P

0 |N

p h ra o m o d ø i bo --- >· ra ρ η cm in

P P P

1 $ p P--

I H

η η ©

Eπ P

q_i In ø ra O in o 1 βΟ *» *1 Λ d Q cn in m o •ri " ————.

P

0 bO

P O

ø ra ·

P P P

ø od h cm m w Lfe__._ 146801 5 EKSEMPEL 2

En blanding (10 g) indeholdende varierende mængder D- og DL-p-hydroxyphenylglycin-methylestere (belgisk patentskrift nr.

795 874) og 48 % vandig hydrogenbromidsyre (26,5 nol) blev op-5 varmet til 110-115°C i omkring 3 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til 20-25°C og derpå filtreret. Det opnåede faste stof fandtes at være DL-p-hydroxyphenylglycin med 70-87 % renhed som bestemt ved optisk drejning. Filtratets pH-værdi blev indstillet til pH 5,5-5,7 med ammoniakvand, og det resulterende 10 krystallinske D-p-hydroxyphenylglycin blev udvundet ved filtrering. Bestemmelsen af optisk drejning og tyndtlagschroma-tografi på produktet viste, at det var af 96,8-98 % optisk og kemisk renhed. Disse resultater er sammenfattet i tabel II.

6 - · --- 146801

(D

u ø p

CQ

ω _

H O

t>i IA o

il (MP C\J 00 Η H

+5 1—' CM Η ΙΆ ø 8iii !*! 8 b w

W pq H

© ΪΓ! CO

U *--H

ω ω

•d k ω X

j>, -P o <H ω P in N O +3

Cd I >>P| > Η H

ρ P vo [>- oo .. cd ø P d'sR o cn cn X ra ω p H *d „ t» -η ω h--S <t;

o -P HO- O CM

U <1> 00 P ?h

*d Sh VO m H rlH .0 X

o <f m is o <1 rri bO K ^ £h Sh O Η A VO Ό ω

>d οι ω ?η ί> P

0 h k ω P 01 >__>P 0) vi οι -p i

dø p tJ i ø ω P

•η -p ω ω in π ffl Pi^R

o p ·η p ρω >> >. N CO VO P Hf η ρ ρω cn cn σ\ ω p ok

tio rci O 14 UU ω S

«—| J3 ω 5! ·Η <H

>, ^--Hl·) -d si Od ρ ΰ 0 IP DS «Η p C\l P LP CO -et ·Η ·Η ffi Η p 1—1 lf\ ΙΛ ΙΛ !> Sri H >, 0 8 Η Η Η Φ0 Cd

R U —1 III P -d H

ρ o >» bi ω cd p

p p oi--ss P bO

pOTd lø c\j j8 J8 o ffi c t» ρ p _ - as Ht> eh p p cn <r cn 1 >)(ij| in in 4

p4 p ·· II II

i P^R

p p ø ø ω

S ___. bO P -P

- s f f 0 -p -H >>

ω Cj P P

iU 0 0 N ppp ø co n ni u d d

cj j—| ·» ·» £R

•H O&O-d-rACM s "SR oR

o 01 0 H ffl S| Pi rri - -

bO

i—I H

{>> 0

S P O O O

0 O tsD Η Η H

P Eri P__.

£ H h 0 0 0 k ø οι p H in o dS S M - - >,>- sø w in ρω ep i ω

Id H P

Ρ·Η -Η P

1 S Eri___k P o

U P

<hp ω cd S Ρ Λ _ ø ω m in o d bc ω - - o o i bo t>- in

H fj P

p P__ ø !> PP b0

0 S

pd cq .

0 0 Sr k ca S od Η ni m

P