DK164452B - 3-nitroquinolinderivat - Google Patents

3-nitroquinolinderivat Download PDF

Info

Publication number
DK164452B
DK164452B DK136191A DK136191A DK164452B DK 164452 B DK164452 B DK 164452B DK 136191 A DK136191 A DK 136191A DK 136191 A DK136191 A DK 136191A DK 164452 B DK164452 B DK 164452B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
imidazo
quinoline
formula
methyl
chloro
Prior art date
Application number
DK136191A
Other languages
English (en)
Other versions
DK136191D0 (da
DK164452C (da
DK136191A (da
Inventor
John F Gerster
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of DK136191D0 publication Critical patent/DK136191D0/da
Publication of DK136191A publication Critical patent/DK136191A/da
Publication of DK164452B publication Critical patent/DK164452B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164452C publication Critical patent/DK164452C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Physical Water Treatments (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Alarm Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

i
DK 164452 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-nitroquinoliner. De omhandlede forbindelser er anvendelige som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hidtil ukendte forbindelser som omhandlet i dansk patent-5 ansøgning nr. 5426/84.
Den tidligste rapport om et imidazo[4,5-c]-quinolinring-system var af Backeberg et al., J. Chem. Soc., 972 - 977 (1938). Hans rapport om 4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-10 lin og 2,4-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (kaldt 2- methylquin(3:4:5':4')imidazol og 2:2'-dimethylquin- (3:4:5':4')imidazol) er kendt for at være behæftet med fejl, jvf. et senere arbejde af Koenigs og Freund, Chemische Berichte 80, 143 (1947).
15
En yderligere rapport af Backeberg, J. Chem. Soc., 1083-1089 (1938) om 2,4-dimethyl-3-phenyl-3H-imidazo[4,5-c]- quinolin (kaldt l'-phenyl-2:2'-dimethylquin(3:4:5':4')-imidazol) er også kendt for at være behæftet med fejl på 20 baggrund af ovennævnte arbejde af Koenigs og Freund.
Den første rapport om en lH-imidazo[4,5-c]quinolin, som man kan stole på, er af Bachman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), som syntetiserede l-(6-methoxy-8- 25 quinolinyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et muligt antimalariamiddel.
Surrey et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 2413 (1951) syntetiserede visse 3-nitro- og 3-amino-4-dialkylaminoalkyl-30 aminoquinoliner som mulige antimalariamidler og anti- bakterielle midler.
Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp. 87-92, (1968), syntetiserede forbindelsen [2-(4-piperidyl)ethyl]-lH-imida-35 zo[4,5-c]quinolin som et muligt antikonvulsant og cardio- vasculært middel.
DK 164452 B
2
Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), rapporterede adskillige 2-oxoimidazo[4,5-c]quinoliner.
Abbasi et al., Monatsh. Chem. 111 (4), pp 963-969 (1980), 5 rapporterede visse 2H-3-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoliner.
Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 1.8, 1537-1540 (1981), rapporterede visse 2-oxoimidazo[4,5-c]guinoliner.
10 U.S. patentskrift nr. 3 700 674 (Diehi et al. ) beskriver visse 4-alkylamino-3-nitroquinoliner som herbicide forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår mellemprodukter, som er 15 nyttige ved fremstilling af lH-imidazo[4,5-c]quinoliner, der er værdifulde bronchodilatatorer, og lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminer, der er værdifulde antivirale midler.
De hidtil ukendte bronchodilaterende forbindelser er for-20 bindeiser medformlen I
k hvori er hydrogen, alkyl med 1 til 10 carbonato- 30 mer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, benzyl, (phenyl) ethyl og phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl- eller phenyl-gruppen eventuelt er substitueret i benzenringen med en eller to grupper, der uafhængigt er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkylalkanoat, hvori 35 alkyldelen indeholder 1 til 4 carbonatomer, og alkanoat-delen indeholder 2 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, med det forbehold, at når
DK 164452 B
3 benzenringen er substitueret med to af de nævnte grupper, så indeholder grupperne sammen ikke mere end 6 carbon-atomer; ί?2 er valgt blandt hydrogen, trifluormethyl, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, aminoalkyl med 1 5 til 4 carbonatomer, alkanamidoalkyl, hvori hver alkyl-gruppe har 1 til 4 carbonatomer, benzylthio, mercapto, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer, og alkyl med 1 til 8 carbonatomer; R4 er valgt blandt hydrogen, alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, hy-10 droxy, alkylamino med 1 til 4 carbonatomer, dialkylamino, hvori hver alkylgruppe indeholder 1 til 4 carbonatomer, phenylthio, alkylthio med 1 til 4 carbonatomer og morpho-lino, med det forbehold, at når er mercapto, alkylthio eller benzylthio, er R^ hydrogen eller alkyl med 1 til 4 15 carbonatomer; og hver gruppe R er uafhængigt valgt blandt alkoxy med 1 til 4 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halogen, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at når n er 2, indeholder R-substitu-enterne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; og farma-20 ceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Nogle af forbindelserne med formel I er også nyttige antivirale midler.
De antivirale forbindelser er forbindelser med formlen II 25 m2 30 (R')riR,1 hvori R' ^ er valgt blandt alkyl med 1 til 10 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, acyl-35 oxyalkyl, hvori acyloxygruppen er alkanoyloxy med 2 til 4 carbonatomer eller benzoyloxy, og alkylgruppen indeholder 1 til 5 carbonatomer, benzyl, (phenyl)ethyl
DK 164452B
4 eller phenyl, hvor benzyl-, (phenyl)ethyl- eller phenyl-' substituenten eventuelt er substitueret i benzenringen med 1 eller 2 grupper valgt blandt alkyl med 1 til 4 car-bonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, 5 med det forbehold, at hvis benzenringen er substitueret med to af nævnte grupper, så indeholder disse grupper sammen ikke mere end 6 carbonatomer; R'^ er valgt blandt hydrogen og alkyl med 1 til 8 carbonatomer; og hver gruppe R' er uafhængigt valgt blandt alkoxy med 1 til 4 10 carbonatomer, alkyl med 1 til 4 carbonatomer og halogen, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at hvis n er 2, så indeholder nævnte gruppe sammen ikke mere end 6 carbonatomer; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
15
Opfindelsen angår hidtil ukendte forbindelser med formlen nh-r6 20 —· N02 XX 1 2 3 4 5 6 35 hvori hver gruppe Rg uafhængigt er valgt blandt alkyl med 2 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og 3 halogen, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det 4 forbehold, at når n er 2, så indeholder Rg-substitu 5 enterne sammen ikke mere end 6 carbonatomer; Rg er valgt 6 blandt hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, dihydroxy-alkyl med 1 til 6 carbonatomer og cyclohexylmethyl; og Ry er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer og hydrogen.
DK 164452 B
5
Forbindelserne med formlen XX er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formlen I og nogle af forbindelserne med formlen II.
5 Nogle af forbindelserne med formlen I er aryl- eller alkylaminer, og sådanne forbindelser kan anvendes i form af syreadditionssalte, såsom hydrochlorider, dihydrogen-sulfater, trihydrogenphosphater, hydrogennitrater, methansulfonater og salte af andre farmaceutisk acceptab-10 le syrer. Alle forbindelserne med formlen II kan anvendes i form af sådanne syreadditionssalte. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen I og II fremstilles almindeligvis ved omsætning af den pågældende forbindelse med en ækvimolær mængde af en forholds-15 vis stærk syre, fortrinsvis en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller en organisk syre, såsom methansulfonsyre i et polært opløsningsmiddel. Isolering af saltet lettes ved tilsætning af et opløsningsmiddel, hvori saltet er uopløseligt, hvor et 20 eksempel på et sådant opløsningsmiddel er diethylether.
Generelt kan alkylgrupper indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen være lige eller forgrenede eller cycliske.
25
Rg (formel XX) substituenter, som er alkyl, indeholder fortrinsvis 1 til 8 carbonatomer og indeholder især 4 til 6 carbonatomer.
30 Hydroxyalkylsubstituenter, som kan være indeholdt i forbindelserne ifølge opfindelsen, indeholder fortrinsvis 1 til 4 carbonatomer.
De resterende substituenter, som kan forefindes i forbin-35 delserne ifølge opfindelsen, og som kan indeholde en alkylgruppe, såsom substituenterne alkoxy og alkyl (bortset fra Rg som alkyl) indeholder fortrinsvis 1 eller 2
DK 164452 B
6 carbonatomer i hver alkylgruppe.
Halogensubstituenterne, som kan forefindes' i forbindelserne ifølge opfindelsen, er valgt blandt fluor, chlor og 5 brom. Foretrukne halogensubstituenter er fluor og chlor.
Det foretrækkes, at n i formel XX er 0 eller 1. Det er særligt foretrukkent, at n i formel XX er 0.
10 Det foretrækkes for tiden, at i formel I og R'^ i formel II er alkyl, benzyl, (phenyl)ethyl, cyclohexylmethyl eller hydroxyalkyl. Når R^ i formel I eller R' ^ i formel II er cyclisk alkyl, er der foretrukkent tale om cyclohexylmethyl .
15 Når R^ i formel I og R'^ i formel II er hydroxyalkyl, kan forbindelserne ifølge opfindelsen indeholde 1 eller 2 hydroxysubstituenter.
20 For tiden foretrukne bronchodilaterende forbindelser med formlen I er: 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 25 l-methyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 30 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin og 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol.
For tiden foretrukne antivirale forbindelser med formlen II er: 35 l-methyl-lH-imi’dazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 1.2.8- trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 7
DK 164452 B
l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amin, 1-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 5 1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, l-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amin, l-(2,3-dihydroxypropyl)lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amin/ l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, l-n-hexyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin og 10 l-n-hexyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin.
De for tiden mest foretrukne forbindelser med formlen II er de tre sidstnævnt af de foregående.
15 Det bemærkes yderligere, at forbindelser med formlen II er foretrukne antivirale midler frem for forbindelser med formlen I, som udviser antiviral aktivitet.
Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen-I, hvori R^, 20 R og n er som defineret i det foregående, og er hydrogen eller alkyl, fremstilles som beskrevet i de første tre trin af reaktionsskema A i det følgende. Forbindelser ifølge opfindelsen med formlen I, hvori R^, R2, R og n er som defineret i det foregående, og R^ er alk-25 oxy, alkylamino, dialkylamino, phenylthio, alkylthio, morpholino eller hydroxy, fremstilles ved yderligere omsætning af mellemprodukter med formlen VIII eller IX som vist i de sidste trin i reaktionsskemaet i det følgende. 1 35
DK 164452 B
8
REAKTIONSSKEMA A H
N'^XJSIO',
I I
OH
✓ III
R4 K4 Jk N'tfii:XNii02 N<:?N\r-NH2 JLJLi ~&*bAJl«·—> XJL vi £1 <2> C 1 1 i3) C\ 1 IV v (4)
Cl VIII o H ,R4 yflV Yn\. i lf\ ix JxA /R2 ^ AA /R2 ^AA >2 JT Ύ f /j i ^ f .
R1 (R)n\/ R1 V R1
(7) \ (8) VII
\ R4 N if\ 1 J1 \r2 x tR>n\^ R1
DK 164452 B
9
Mange quinoliner med formlen IV er kendte forbindelser (se f.eks. U.S. patentskrift nr. 3 700 674 og deri anførte litteraturhenvisninger). De forbindelsef, som ikke er kendte, kan fremstilles efter kendte metoder, f.eks. ud 5 fra 4-hydroxy-3-quinoliner som vist i trin (1) i reaktionsskemaet. Trin (1) kan udføres ved omsætning af 4-hy-droxy-3-nitroquinolinen med formlen III raed phosphor-oxychlorid. Reaktionen udføres foretrukkent i N,N-dime-thylformamid og følges af opvarmning. Et stort molært 10 overskud af phosphoroxychlorid undgås foretrukkent. Anvendelse af et ca. 1 til 2 molært forhold af phosphoroxychlorid i forhold til 4-hydroxy-3-nitroquinolin har vist sig særligt egnet. Nogle forbindelser med formlen V er kendt som de, hvori er eventuelt substitueret (phe-15 nyl)ethyl, 6-methoxy-8-quinolinyl, dialkylaminoalkyl og phenyl. Forbindelser med formlen V, hvori R1 er cyclo-hexylmethyl eller hydroxyalkyl, er imidlertid hidtil ukendte.
20 I trin (2) omsættes en eventuelt substitueret 3-nitro-4-chlorquinolin med formlen IV, hvori R^ er hydrogen eller alkyl, ved opvarmning med en amin med formlen R^NH2 * egnet opløsningsmiddel, såsom vand eller tetrahydrofuran, til opnåelse af en quinolin med formlen V, hvori R^ er 25 hydrogen eller alkyl.
Trin (1) og (2) kan kombineres, så at 3-nitro-4-chlorqui-nolinen ikke behøver isoleres før omsætning med aminen.
En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 168 og 30 eksempel 249 (trin A) i det følgende.
Forbindelser med formlen V reduceres katalytisk i trin (3) under anvendelse af en platinkatalysator, såsom pla-tin-på-kul, til opnåelse af forbindelser VI, hvori R^ er 35 hydrogen eller alkyl. Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et Parr-apparat i et ikke-reaktivt opløsningsmiddel, såsom toluen eller en lavere alkanol. Forbindelser med formlen VI, hvori R^ er cyclohexylmethyl eller hydroxy- alkyl, er hidtil ukendte.
10
DK 164452 B
I trin (4) omsættes mellemprodukterne med formlen VI med 5 et dialkoxyalkylalkanoat, såsom diethoxymethylacetat, eller en carboxylsyre, som kan indføre den ønskede R2-gruppe, eller en trialkylorthoester med formlen R2C(0alkyl)3, hvori alkylgruppen indeholder 1-4 carbonatomer, eller kombinationen af en sådan trialkylorthoester og en sådan 10 carboxylsyre til tilvejebringelse af en hidtil ukendt forbindelse med formlen VII, som er en undergruppe af forbindelserne med formlen I, hvori er hydrogen eller alkyl. Reaktionen ifølge trin (4) udføres ved opvarmning, f.eks. ved ca. 130 °C, i nærværelse af en syre, fore-15 trukkent en alkansyre med 1 carbonatom mere end R2·
Egnede syrer omfatter også halogenalkansyrer, aminoalkan-syrer, hydroxyalkansyrer og lignende. Carbondisulfid kan også anvendes i nærværelse af en stærk base til tilvejebringelse af forbindelser, hvori R2 er -SH.- Forbindelser-20 ne med formlen VII er aktive som bronchodilatatorer. Desuden er forbindelser med formlen VII, hvori R^ er hydrogen, særligt nyttige som mellemprodukter til tilvejebringelse af andre forbindelser med formlen I som beskrevet i det følgende.
25 Når R^ er H, giver trin (5) et hidtil ukendt mellemprodukt med formlen VIII ved oxidation af forbindelsen Vil med et typisk oxidationsmiddel, der anvendes til dannelse af N-oxider. Egnede oxidationsmidler omfatter persyre og 30 hydrogenperoxid. Oxidationsreaktionen udføres foretruk- kent i iseddikesyre. Opvarmning anvendes almindeligvis for at accelerere reaktionshastigheden.
Trin (4) og (5) kan kombineres, så at forbindelsen med 35 formlen VII ikke behøver isoleres før omsætning med oxidationsmidlet. En sådan reaktion er eksemplificeret i eksempel 249 (trin C) i det følgende.
DK 164452 B
11 I trin (6) overføres N-oxidet med formlen VIII i 4-chlor-mellemproduktet med formlen IX ved opvarmning i nærværelse af et egnet chloreringsmiddel, såsom' phosphoroxy-chlorid eller thionylchlorid. Phosphoroxychlorid er det 5 foretrukne chloreringsmiddel, og det foretrækkes, at det anvendes i kombination med Ν,Ν-dimethylformamid som opløsningsmiddel.
I trin (7) erstattes 4-chlorgruppen i forbindelsen med 10 formlen IX med alkoxy, alkylamino, dialkylamino, phenyl-thio, alkylthio eller morpholino ved omsætning af forbindelsen med formlen IX med et alkoxid, en alkylamin, en dialkylamin, phenolthiol, en alkanthiol eller morpholin til opnåelse af en forbindelse ifølge opfindelsen med 15 formlen X. Reaktionen udføres ved opvarmning af reaktanterne, almindeligvis ved tilbagesvaling, i et inert opløsningsmiddel. Til fremstilling af forbindelser med formlen X, hvori er -OH, opvarmes et mellemprodukt med formlen VIII med eddikesyreanhydrid som vist-i trin (8).
20
Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori er alkanamidoalkyl, fremstilles ved acylering af forbindelser, hvori R2 er aminoalkyl. Forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen, hvori R2 er alkylthio eller benzyl-25 thio, fremstilles ved alkylering eller benzylering af den tilsvarende mercaptoforbindelse.
For forbindelser, hvori R^ med formlen I er hydroxyalkyl, er den i reaktionsskema A i det foregående syntese fore-30 trukkent modificeret. Specielt er det almindeligvis nødvendigt først at blokere eller beskytte hydroxylgruppen med en acyloxygruppe, såsom alkanoyloxy eller benzoyloxy, for trin (5) og/eller (6) og/eller (7), og derpå at fjerne den blokerende gruppe. Sådanne blokeringsreaktioner er 35 eksemplificeret i eksemplerne 119-122, 124-127 og 134 i det følgende.
12
DK 164452B
Forbindelserne med formlen II ifølge opfindelsen frem- ' stilles som beskrevet i reaktionsskema B i det følgende, hvori R', R'^, R^ og n er som defineret i det foregående.
5
REAKTIONSSKEMA B
pl NH2 . - Ν|/ί!ί|1-NV -Nx (R,)n R,i i'i
15 XI II
I reaktionsskema B erstattes 4-chlorgruppen i en forbindelse med formlen XI med en 4-aminogruppe til opnåelse af en forbindelse med formlen II. Fremstilling-af forbindel-20 ser med formlen XI er allerede beskrevet i det foregående i forbindelse med trin (6) i reaktionsskema A (hvori forbindelser med formlen VIII omsættes til tilvejebringelse af forbindelser med formlen IX). Reaktionen ifølge reaktionsskema B udføres i nærværelse af ammoniumhydroxid el-25 ler, foretrukkent, ammoniak. Mellemproduktet med formlen XI opvarmes generelt ved 125-175 °C under tryk i 8-24 timer. Det foretrækkes, at reaktionen udføres i en lukket reaktor i nærværelse af enten ammoniumhydroxid eller en opløsning af ammoniak i en alkanol, såsom 15% ammoniak i 30 methanol.
For forbindelser med formlen II, hvori R’^ er hydroxy-alkyl, kan de blokeringsreaktioner, der er diskuteret i det foregående i forbindelse med reaktionsskema A, 35 anvendes til opnåelse af en forbindelse med formlen XI, hvori R1^ er en beskyttet hydroxyalkylgruppe. Omsætning med ammoniak som beskrevet i eksempel 191 giver derpå en 13
DK 164452 B
forbindelse med formlen II.
Den bronchodilatatoriske aktivitet for forbindelserne med formlen I blev vist ved måling af virkninger på isolerede 5 luftrørsspiraler. Det er en velkendt og konventionel prøvemetode. Den bronchodilatatoriske aktivitet in vitro blev bestemt som følger: hunmarsvin blev slået ihjel og hvert luftrør fjernet og skåret i en spiralstrimmel. Denne strimmel blev anbragt i et muskelbad ved konstant tem-10 peratur (37 °C) med et volumen på ca. 15 ml. Badmediet var Krebs-Henseleit-opløsning. Bevægelse af luftrørs strimmelen blev målt ved hjælp af en isometrisk transducer forbundet til en elektrisk optegner. Badet blev luftet med en blanding af 95% carbondioxid og 5% oxygen.
15 Kontraktioner blev indført i strimlerne ved tilsætning af en passende mængde histamin, acetylcholin eller barium-chlorid. Den mængde af en given forbindelse med formlen I (målt i pg/ml), der krævedes til at give mere end 75%'s inhibering af den af histamin, acetylcholin- eller barium-20 chlorid inducerede kontraktion, betragtes som effektiv koncentration. Til sammenligning kræver en velkendt standardbronchodilatator, aminophyllin, koncentrationer på 50 ag/ml mod histamin, 100 μg/ml mod acetylcholin og 10 wg/ml mod bariumchlorid for at give mere end 75%'s 25 inhibering af den lægemiddelinducerede kontraktion.
Forsøgsresultater, der viser den bronchodilatoriske aktivitet for forbindelser med formlen I, er angivet i DK patentansøgning nr. 5426/84.
30 Forbindelserne med formlen I kan administreres til pattedyr til opnåelse af bronchodilatation. Forbindelserne kan administreres oralt, parenteralt eller ved inhalering.
Den sædvanlige effektive dosis vil være 0,1-50 mg/kg legemsvægt. De administreres foretrukkent oralt.
Forbindelserne med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf kan kombineres med konventio- 35
DK 164452 B
14 nelle farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærere til dannelse af sådanne dosisformer som tabletter, kapsler, suspensioner, opløsninger, suppositorier og lignende til tilvejebringelse af nyttige bronchodilatatoriske præ-5 parater.
Den anvendte farmaceutiske bærer kan f.eks. være enten på fast form eller en væske. Eksempler på faste bærere er lactose, terra alba, saccharose, talkum, gelatine, agar, 10 pectin, acacia, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Væskeformige bærere omfatter sirup, jordnøddeolie, olivenolie, vand og lignende. Tilsvarende kan bæreren eller fortyndingsmidlet indeholde et tidsforsinkelsesmate-riale, der er velkendt i teknikken, såsom glycerylmono-15 stearat eller glyceryldistearat, idet disse stoffer an vendes alene eller f.eks. i kombination med en voks.
Nogle af forbindelserne med formlen I har også antiviral aktivitet, bl. a.: 20 1.8- dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1- methyl-4-(4-morpholino)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 1.8- dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 25 l-methyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 2- (3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, N-(n-butyl)-1-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 1- (2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, 30 l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 2- benzylthio-l-methyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, l-isobutyl-2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-(2,3-dihydroxypropyl-4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 35 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin,
DK 164452 B
15
De foretrukne antivirale forbindelser med formlen I er: 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 5 1,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.
Den antivirale aktivitet af sådanne forbindelser med formlen I og forbindelserne med formlen II vises fore-trukkent under anvendelse af den metode, der er beskrevet 10 generelt af Kern et al., Antimicrob. Agents Chemother.
14, 817-823 (1978).
Denne metode gør brug af hunmarsvin med en vægt på 200-300 g, foretrukkent 200-250 g. Den foretrukne stamme er 15 Hartley. Marsvinene bedøves med pentobarbital eller meth- 5 oxyfluran og inficeres derpå med ca. 10 plaquedannende enheder af type II Herpes simplex virus intravaginalt under anvendelse af en vatpind. Type I herpes simplex virus kan også anvendes i denne screeningsmetode.. Lægemidler 20 fremstilles i saltvand eller i vand under anvendelse af et overfladeaktivt middel, såsom "Tween 80" (et polyoxy-ethylensorbitanmonooleat, der er tilgængeligt i handelen fra Emulsion Engineering, Inc., Elk Grove Village, Illinois). Alternativt kan forbindelserne med formlen I 25 og II formuleres i "PEG 400" (en polyethylen med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 400, kommercielt tilgængelig fra Union Carbide Corporation) eller i en poly-ethylenglycolcreme. Lægemidlerne indgives intravaginalt, f.eks. to gange daglig i et forudbestemt antal dage, 30 f.eks. 5 dage. Indgift begyndes et forudbestemt tidsrum efter infektion, såsom 1 time efter infektion. Virus-replikering kan vises ved bestemmelse af den mængde virus, der genvindes med udtagne vaginalprøver med vatpinde, f.eks. på dag nr. 1, 2, 3, 5 eller 7 efter infektion.
35 Virus elueret fra vatpinden i 1 ml celledyrkningsmedium ("Medium 199", Gibco Laboratories, Grand Island, New York) og virusliter bestemmes under anvendelse af celle- 16
DK 164452B
monolag. Ydre læsioner tælles daglig i 10 dage under anvendelse af følgende skala: 0, ingen læsion; 1, rødme eller opsvulmen; 2, nogle få små vesicler;"3, adskillige store vesicler; 4, store sår og necroser; 5, paralyse.
5 Den procentvise inhibering af læsionsudvikling bestemmes ved sammenligning af ubehandlede, men inficerede kontroldyr og lægemiddelbehandlede dyr. Sammenligning med kendte lægemidler, såsom phosphoneddikesyre og acyclovir, kan også foretages.
10 I den antivirale metode anvendes aktive forbindelser med formlen I og formel II til kontrol af type I eller type II Herpes simplex virus ved påføring til en population deraf af en mængde af en forbindelse tilstrækkelig til at 15 opretholde denne kontrol.
Slutprodukterne anvendes foretrukkent in vivo til behandling af infektioner forårsaget af vira, specielt i pattedyr. Ved "aktivt" virus menes et virus uden for hvile-20 periode. Metoden er almindeligvis effektiv, når en forbindelse ifølge opfindelsen eller et præparat deraf administreres topisk (f.eks. intravaginalt eller på huden), f.eks. mod en genital Herpesinfektion. Med nogle forbindelser med formlen I og formlen II kan en genital 25 Herpesinfektion også behandles ved oral administrering.
F.eks. kan forbindelserne med formlen II som beskrevet i eksemplerne 175, 176 og 189, anvendes til behandling af genital Herpesinfektion ved oral administrering. Forbindelser med formlen II er også alment aktive over for 30 Herpesinfektioner ved intraperitoneal administrering. Den foretrukne administreringsvej for forbindelser med formlen I og II er imidlertid topisk.
De antivirale forbindelser med formel I og II formuleres 35 til administrering ad forskellige veje i kendte, farmaceutisk acceptable hjælpemidler, såsom vand eller poly-ethylenglycol, almindeligvis, idet forbindelsen med form-
DK 164452 B
17 len I eller II er til stede i en mængde på mindre end ca.
10 vægt-% og foretrukkent ca. 0,1-5 vægt-%. Sådanne forbindelser med formlen I og II administreres foretrukkent i vand med enten et overfladeaktivt middel, såsom "Tween 5 80" som nævnt i det foregående eller cellulose. En 5%'s koncentration af det overfladeaktive middel har vist sig alment nyttig i topiske, orale og intraperitoneale præparater. Det for tiden foretrukne antivirale præparat til topisk administrering er en creme indeholdende 1 vægt-% 10 af den foretrukne antivirale forbindelse 1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]guinolin-4-amin på findelt form (nemlig med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 1-2 micron i diameter); 0,2 vægt-% methylparaben; 0,02% propylenpara-ben; 5 vægt-% "Avicel CL-611" (en kolloid form for mikro-15 krystallinsk cellulose, som er blevet sambehandlet med natriumcarboxymethylcellulose; tilgængelig fra FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania); og 93,78 vægt-% vand. Præparatet fremstilles ved tørblanding af den antivirale forbindelse med "Avicel CL-611" efterfulgt af kom-20 binering af blandingen med en opløsning indeholdende methylparaben og propylparaben i vand.
Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25 EKSEMPEL 1
Fremstilling af en forbindelse med formlen V
30 Til en opløsning af 50,0 g (0,24 mol) 4-chlor-3-nitroqui-nolin i 300 ml tetrahydrofuran blev der i små portioner sat 52,7 g (0,72 mol) isobutylamin. Blandingen blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time og blev derpå inddampet i vakuum. Der blev sat vand til resten, 35 og det faste stof blev fraskilt ved filtrering. Det faste stof blev suspenderet i 1 liter vand og opløst ved gradvis tilsætning af koncentreret saltsyre (til pH 3-4)
DK 164452 B
18 efterfulgt af filtrering af opløsningen. Filtratet blev gjort basisk (til pH 9-10) ved tilsætning af koncentreret ammoniumhydroxid til opnåelse af lysegult '4-(isobutyl-amino)-3-nitroquinolin, smp. 119-121 “C. Den strukturelle 5 bekræftelse blev understøttet af infrarød spektralana lyse.
EKSEMPEL 2
10 Alternativ fremstilling af en forbindelse med formlen V
Til en omrørt opløsning af 40%'s vandig methylamin blev der i små portioner sat 30,0 g (0,144 mol) 4-chlor-3-nitroguinolin. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet 15 ved tilbagesvalings temperaturen i ca. 0,75 timer. Efter
afkøling blev blandingen udhældt i 300 ml vand. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og blev derpå suspenderet i 300 ml vand. Syrning med 6 N saltsyre til pH
3-4 gav opløsning af størstedelen af det faste stof. Fil-20 trering blev fulgt af basificering af filtratet med koncentreret ammoniumhydroxid til pH 8-10 til opnåelse af et gult bundfald. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af gul 4-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 168- ' 25 170 °C.
Analyse for C10H9N3°2: beregnet: %C 59,1; %H 4,5; %N 20,7; 30 fundet : %C 59,0; IH 4,2; tN 20,8.
Under anvendelse af metoderne ifølge eksempel 1 og 2 og startende med de angivne substituerede quinoliner og primære aminer fremstilledes følgende forbindelser med for-35 mel V (tabel I).
TABEL I
Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med
Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V
5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ 19
DK 164452 B
3 4,6-dichlor-3- methylamin 6-chlor-4-methyl- nitroquinolin amino-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 10 4 4-chlor-3-nitro- ethanolamin 4-(2-hydroxyethyl- quinolin amino-3-nitroquino- lin (204-207) 15 5 4-chlor-3-nitro- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxy- quinolin propylamin propylamino)-3-ni- troquinolin (209-211) 6 4-chlor-3-nitro- ethylamin 4-ethylamino-3-nitro- 20 quinolin quinolin (145-148) 7 4-chlor-6-methyl- methylamin 6-methyl-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (168-171) 25 8 4-chlor-6-methyl- isobutylamin 4-isobutylamino-6- 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino- lin (108-110) 30 9 4-chlor-6-fluor- methylamin 6-fluor-4-methyl- 3-nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (198-202) 10 4,7-dichlor-3- isobutylamin 7-chlor-4-isobutyl- 35 nitroquinolin amino-3-nitroquinolin (ikke bestemt)
DK 164452B
20
Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med
Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V
5 nr. formlen IV_ ria le_ (smp. i °C)_ TABEL I (fortsat) 11 4-chlor-3-nitro- anilin 3-nitro-4-phenyl- quinolin amino-quinolin (129-132) 10 12 4-chlor-3-nitro- 4-methoxyanilin 4-(4-methoxyphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (136-138) 15 13 4-chlor-3-nitro- 4-fluoranilin 4-(4-fluorphenyl- quinolin amino)-3-nitroquino- lin (147-151) 14 4-chlor-3-nitro- ammoniak 4-amino-3=-nitroqui- 20 quinolin nolin (263-265) 15 4-chlor-3-nitro- n-butylamin 4-(n-butylamino)-3- quinolin nitroquinolin (81-83) 25 16 4-chlor-3-nitro- 3-hydroxypro- 4-(3-hydroxypropyl- quinolin pylamin amino)-3-nitroqui- nolin (159-162) 30 17 4-chlor-6-fluor- 2,3-dihydroxy- 4-(2,3-dihydroxypro- 2-methyl-3-nitro- propylamin amino)-6-fluor-2-me- quinolin thyl-3-nitroquinolin (187-189) 1 18 4-chlor-6-fluor- ammoniak 4-amino-6-fluor-2- 2-methyl-3-nitro- methyl-3-nitroquino- quinolin lin (143-158)
Quinolinudgangs- Primær amin Mellemprodukt med
Eks. materiale med (udgangsmate- formlen V
5 nr. formlen IV_ riale_ (smp. i °C)_ TABEL I (fortsat) 21
DK 164452 B
19 4-chlor-6-fluor-2- methylamin 6-fluor-2-methyl-4- methyl-3-nitro- methylamino-3-nitro- quinolin quinolin (182-184) 10 20 4-chlor-6-fluor- benzylamin 4-benzylamino-6-2- methyl-3-nitro- 2-methyl-3-nitroqui- quinolin nolin (171-174) 15 21 4-chlor-3-nitro- 2-(N,N-di- 4-[2-(N,N-dimethyl- quinolin methylamino)- amino)ethylamino]-3- ethylamin nitroquinolin (124-145) 20 22 4-chlor-3-nitro- ethyl-4-amino- ethyl-4(3'-nitro-4'- quinolin phenylacetat quinolinyl)-aminophe- nylacetat (104-106) 23 4-chlor-3-nitro- 4-chlorbenzyl- 4-(4-chlorbenzyl- 25 quinolin amin amino)-3-nitroquino- lin (ikke bestemt) 24 4-chlor-3-nitro- 2-methoxy- 4-(2-methoxyethylami- quinolin ethylamin no)-3-nitroquinolin 30 (115-118) 1 2 3 35.
4-chlor-6-methyl- n-butylamin 4-(n-butylamino)-6- 2 3-nitroquinolin methyl-3-nitroquino- 3 lin (ikke bestemt)
DK 164452 B
22 EKSEMPEL 26
Fremstilling af en forbindelse med formlen VI
5 Til en opløsning af 57,3 g (0,23 mol) 4-(isobutylamino)- 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i 600 ml ethanol blev der sat ca. 2 g platin-på-kul, og den resulterende blanding blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 3 timer. Filtrering efterfulgt af inddampning i vakuum gav en rest, 10 som gradvis størknede til et gult fast stof, 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin.
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 og startende med de indikerede mellemprodukter med formlen V 15 fremstilledes de mellemprodukter med formlen VI, der er vist i tabel II. I de tilfælde, hvor hydrochloridet er opført, blev det opnået ved først at boble hydrogenchlo-rid gennem en ethanolopløsning af den frie amin og derpå fraskille det faste produkt ved filtrering.-- 20
TABEL II
Mellemprodukt Mellemprodukt med
Eks. med formlen V formlen VI
25 nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 27 2 3-amino-4-(methylamino)quino- lin-hydrochlorid (294-296) 30 28 3 3-amino-6-chlor-4-(methylami- no)quinolin (ikke bestemt) 1 2 3 4 3-amino-4-(2-hydroxyethy1ami 2 no )quinolin-dihydrochlorid 3 35 (282-283) TABEL II (fortsat)
Mellemprodukt Mellemprodukt med
Eks. med formlen V formlen VI
5 nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 23
DK 164452 B
30 5 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)quinolin-hydro-chlorid (201-204) 10 31 6 3-amino-4-(ethylamino)quino- lin-hydrochlorid (226-229) 32 7 3-amino-6-methyl-4-(methyl- 15 amino)quinolin-hydrochlorid (>300) 33 8 3-amino-4-isobutylamino-6-me- thylquinolin (ikke bestemt) 20 34 9 3-amino-6-fluor-4-(methyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 35 10 3-amino-7-chlor-4-(isobutyl- 25 aminoquinolin (ikke bestemt) 36 11 3-amino-4-phenylaminoquinolin (ikke bestemt) 30 37 12 3-amino-4-(4-methoxyphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 1 2 13 3-amino-4-(4-fluorphenyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 35 2 14 3,4-diaminoquinolin (170-174) TABEL II (fortsat)
Mellemprodukt Mellemprodukt med
Eks. med formlen V formlen VI
5 nr. (eksempel nr. (smp. i °C)_ 24
DK 164452 B
40 15 3-amino-4-(n-butylamino)- quinolin (80-83) 10 41 16 3-amino-4-(3-hydroxypropyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 42 17 3-amino-4-(2,3-dihydroxypro- pylamino)-6-fluor-2-methyl- 15 quinolin (brunt fast stof) (ikke bestemt) 43 18 3,4-diamino-6-fluor-2-methyl- quinolin (ikke bestemt) 20 44 19 3-amino-6-fluor-2-methyl-4- methylaminoquinolin (123-131) 45 20 3-amino-4-benzylamino-6- 25 fluor-2-methylquinolin (ikke bestemt) 46 21 3-amino-4-[2-(N,N-dimethyl- amino)ethylamino]quinolin 30 (ikke bestemt) 1 2 22 ethyl-4-(3-amino-4-quinoli- nyl)aminophenylacetat (ikke bestemt) 35 2 23 3-amino-4-(4-chlorbenzyl- amino)quinolin (ikke bestemt) 25
DK 164452 B
EKSEMPEL 49
Fremstilling af en forbindelse med formlen VII
5 Rå 3-amino-4-(methylamino)quinolin (0,207 mol) opnået ved metoden ifølge eksempel 25 blev blandet med 500 ml iseddikesyre og 76 ml triethylorthoacetat, og.den resulterende blanding blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning gav en rest, som blev opløst i 800 ml 10 vand. Opløsningen blev gjort basisk med koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand til opnåelse af 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Når en prøve af dette produkt blev omkrystalliseret med diethylether, havde den et 15 smeltepunkt på 194-196 °C.
Analyse for C;]_2HiiN3: beregnet: tC 73,1; %H 5,6; IN 21,3; 20 fundet : %C 73,4; %H 5,7; %N 21,5.
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 startende med de anførte mellemprodukter, carboxylsyrer og tri-alkylorthoestere fremstilledes de forbindelser med form-25 len VII, der er vist i tabel III.
TABEL III
Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med
30 Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII
nr. (eksempel nr.) syre_ (smp, i °C) 50 26 triethyl- 1-isobutyl-lH-imid- orthoformiat; azo[4,5-c]quinolin 35 myresyre (92-95)
Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med
Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII
5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) TABEL IXI (fortsat)
DK 164452B
26 51 28 triethyl- 8-chlor-l,2-dimethyl- orthoacetat; lH-imidazo[4/5-c]qui-eddikesyre nolin (ikke bestemt) 10 52 29 triethyl- l-(2-hydroxyethyl)- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]-myresyre quinolin (170-172) 15 53 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoacetat; pyl)-2-methyl-lH-eddikesyre imidazo[4,5-c]quinolin (232-234) 20 54 31' triethyl- l-ethyl-2-methyl-lH- orthoacetat; imidazo[4/5-c]quinolin eddikesyre (126-129) 55 32 triethyl- 1,8-dimethyl-lH-imid- 25 orthoformiat; azo[4,5-c]quinolin-hy- myresyre drat (180-184) 56 32 triethyl- 1,2,8-trimethyl-lH- orthoacetat; imidazo[4,5-c]quino-30 eddikesyre lin (220-221) 1 2 3 35 31 triethyl- 1-ethyl-lH-imidazo- 2 orthoformiat; [4,5-c]quinolin (80- 3 myresyre 82) TRBEL III (fortsat) 27
DK 164452 B
Mellemprodukt Orthoester; Forbindelse med
Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII
5 nr. (eksempel nr.) syre_ (smp. i °C) 58 33 triethyl- l-isobutyl-8-methyl- orthoformiat; lH-imidazo[4, 5-c]-myresyre quinolin (160-163) 10 59 34 triethyl- 8-fluor-l-methyl-lH- orthoformiat; imidazo[4,5c]quinolin-myresyre hydrat (201-205) 15 60 35 triethyl- 7-chlor-l-isobutyl-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin eddikesyre (ikke bestemt) 61 36 triethyl- 1-phenyl-lH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (137-139) 62 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin 25 myresyre (150-152) 1 2 3 4 35 65 38 triethyl- l-(4-fluorphenyl)-lH- orthoformiat; imidazo[4,5-c]quinolin myresyre (159-161) 38 triethyl- l-(4-fluorphenyl)-2-me- orthoacetat; thyl-lH-imidazo[4,5-c]-eddikesyre quinolin (191-193) 30 2 37 triethyl- l-(4-methoxyphenyl)-2- 3 orthoacetat; methyl-lH-imidazo[4,5- 4 eddikesyre c]-quinolin (174-176) TABEL III (fortsat) 28
DK 164452 B
Mellemprodukt Orthoester; Forbihdelse med
Eks. med formlen VI carboxyl- formlen VII
5 nr. (eksempel nr. ) syre_ (smp. i °C) 66 39 triethyl- lH-imidazo[4,5-c]qui- orthoformiat; nolinhydrat (>250) myresyre 10 67 40 triethyl- l-(n-butyl)-lH-imida- orthoformiat; zo[4,5-c]quinolin myresyre (ikke bestemt) 15 68 41 triethyl- l-(3-hydroxypropyl)- orthoformiat; lH-imidazo[4,5-c]qui- myresyre nolin (ikke bestemt) 69 27 triethyl- 1-methyl-lH-imidazo- 20 orthoformiat; [4,5-c]quinolin myresyre (143-145) 70 30 triethyl- l-(2,3-dihydroxypro- orthoformiat; pyl)-lH-imidazo[4,5-c] 25 myresyre quinolin (228-230) 1 2 35 73 47 triethyl- ethyl-4-(lH-imidazo- orthoformiat; [4,5-c]quinolinyl)phe- myresyre nylacetat (105-109) 26 triethyl- l-isobutyl-2-methyl- orthoacetat; [4,5-c]quinolinhy-eddikesyre drat (85-88) 30 2 34 triethyl- l,2-dimethyl-8-fluor- orthoacetat; lH-imidazo[4,5-c]qui- eddikesyre nolin (234-239)
DK 164452B
29 EKSEMPEL 74
Fremstilling af en forbindelse med formlen VIII
5 Til en opløsning af 9,3 g (0,0413 mol) 1-isobutyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50) i 150 ml eddikesyre blev der sat 1,5 ækvivalenter (0,062 mol) 30%'s hydrogenperoxid. Blandingen blev opvarmet ved 65-70 °C i 1 dag og blev derpå inddampet. Resten blev neutraliseret j 10 med mættet natriumbicarbonatopløsning, og den resulte- j rende blanding blev ekstraheret med dichlormethan. [
Ekstrakterne blev tørret og derpå inddampet til opnåelse af en rest, som størknede gradvis til et gult fast stof, l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Dette pro-15 dukt blev omkrystalliseret to gange fra ethylacetat til opnåelse af et grønt fast stof, smp. 211-213 °C.
Analyse for ^2.4^15^3°: 20 beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,7; %H 6,3, %N 17,1.
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 og startende med de angivne mellemprodukter VII fremstilledes 25 forbindelserne med formlen VIII som vist i tabel IV. 1 35
Forbindelse Forbindelse med
Eks. med formlen VII formlen VIII
5 nr. (eksempel nr.) (smp, i 0C)_
TABEL IV
30
DK 164452 B
75 51 8-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt ) 10 76 128 l-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- (del C) lin-5-oxid (241-251) 77 129 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazo- 15 (del C) [4,5-c]quinolin-5-oxid (224-226, dek. ) 78 54 l-ethyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid.(220-222) 20 79 55 1,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]qui- nolin-5-oxid (265-268) 80 56 l,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- 25 quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 81 57 l-ethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 5-oxid (ikke bestemt) 1 2 3 35 82 58 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo- 2 [4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke be 3 stemt ) TABEL IV (fortsat)*
DK 164452B
31
Forbindelse Forbindelse med
Eks. med formlen VII formlen VIII
5 nr. (eksempel nr. ) (smp. i °C) 83 59 8-fluor-l-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 10 84 50 7-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 85 61 l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quino- lin-5-oxid (222-225) 15 86 62 1-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-5-oxid (245-247) 87 63 l-(4-fluorphenyl)-2-methyl-lH- 20 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid [245-248) 88 64 l-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid 25 (211-213) 89 65 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-5-oxid (257-259) 30 90 66 lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (ikke bestemt) 1 2 3 170 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH- 2 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid 3 35 (204-206) TABEL IV (fortsat) 32
DK 164452 B
Forbindelse Forbindelse med
Eks. med formlen VII formlen VIII
5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 92 49 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- guinolin-5-oxid (234-237) 10 93 69 l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]guino- lin-5-oxid (241-244) 94 73 ethyl-4-(l-lH-imidazo[4,5-c]gui- nolin-5-oxid)phenylacetat 15 95 71 1-isobutyl-l-methyl-lH-imidazo- [4,5-c]guinolin-5-oxid (214-216) 1 2 3 4 5 6 72 1,2-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo- 2 20 [4, 5-c]guinolin-5-oxid (ikke be 3 stemt ) 4 EKSEMPEL 97 5
25 Fremstilling af en forbindelse med formlen IX
6
En blanding af 9,95 g (0,0412 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]guinolin-5-oxid (eksempel 74) og 100 ml phosphor-oxychlorid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen 30 i 2,5 timer og blev derpå afkølet og udhældt i is under omrøring. Basificering (til pH 9-10) med 50% vandig natriumhydroxidopløsning blev efterfulgt af ekstraktion med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over natrium-chlorid og natriumbicarbonat og derpå inddampet til op-35 nåelse af en fast rest. En prøve af resten blev omkrystalliseret fra diethylether til opnåelse af 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]guinolin, smp. 134-136 °C.
33
DK 164452 B
Analyse for C14H17C1N3: beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet : %C 64,3; %H 5,3? %N 16,3.
5
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 97 og startende med de anførte forbindelser med formlen VIII fremstilledes de i tabel V angivne forbindelser med formel IX.
10
TABEL V
Forbindelse Forbindelse med
Eks. med formlen VIII formlen IX 15 nr. (eksempel nr. ) (smp. i 0C)_ 98 92 4-chlor-1,2-dimethyl-1H- imidazo[4,5-c]quinolin (198-200) 20 99 75 4,8-dichlor-l, 2-dimethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 25 100 76 l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (160-167) 101 77 4-chlor-l-cyclohexylmethyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin 30 (176-179) 1 35 78 4-chlor-l-ethyl-2-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (170-172)
Forbindelse Forbindelse med ""
Eks. med formlen VIII formlen IX
5 nr. (eksempel nr.) (smp. i 0C)_ TABEL V (fortsat)
DK 164452B
34 103 79 4-chlor-l,8-dimethyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (233-237) 10 104 80 4-chlor-l,2,8-trimethyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (243-247) 105 81 4-chlor-l-ethyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin (ikke bestemt) 15 106 82 4-chlor-l-isobutyl-8-methyl-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (202-205) 107 83 4-chlor-8-fluor-l^methyl-lH-imid- 20 azo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 108 84 4,7-dichlor-l-isobutyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 25 109 85 4-chlor-l-phenyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin (ikke bestemt) 110 86 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (210-212) 30 111 87 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (295-297) 1 112 88 4-chlor-l-(4-methoxyphenyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (211-213) TABEL V (fortsat)
Forbindelse Forbindelse med
Eks. med formlen VIII formlen IX
5 nr, (eksempel nr.) (smp. i °C) 35
DK 164452 B
113 89 4-chlor-l-(4-fluorphenyl)-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin (248-250) 10 114 131, 4-chlor-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH- del D imidazo[4, 5-c]quinolin (176-188) 115 93 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo-[4,5- c]quinolin (179-181) 15 116 165, l-benzyl-4-chlor-2-methyl-lH-imid- del B azo[4,5-c]quinolin (216-218) 117 95 4-chlor-l-isobutyl^2-methyl-lH- 20 imidazo[4,5-c]quinolin (152-155) 118 96 4-chlor-l, 2-dimethyl-8-fluor-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (ikke bestemt ) 25 EKSEMPEL 119
Til en omrørt, kold (5 °C) blanding af 29,1 g (0,136 mol) l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksem-30 pel 52) og 500 ml pyridin blev der i små portioner sat 23,9 g (0,17 mol) benzoylchlorid. Blandingen fik lov at opvarme langsomt til ca. 20 °C og blev derpå omrørt i 18 timer ved 20 °C. Opløsningen blev inddampet og vand sat til resten. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, 35 vasket med vand og omkrystalliseret fra en 50:50 ethyl-acetat/hexan-blanding. Omkrystallisation fra ethylacetat og igen fra ethanol gav hvide krystaller af l-(2-benzoyl-
DK 164452 B
36 oxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 149-151 °C.
Analyse for C^H^NgC^: 5 beregnet: %C 71,9; %H 4,8; %N 13,2; fundet : %C 71,8; %H 4,6; %N 13,2.
EKSEMPEL 120 10 En blanding af 67,5 g (0,213 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 119), 36,3 g (0,32 mol) 30%'s hydrogenperoxid og 450 ml iseddikesyre blev opvarmet ved 65 °C i 2 dage under omrøring. Opløsningen blev derpå inddampet i vakuum, og resten blev sat 15 til vand. Blandingen blev neutraliseret med vandig natriumhydroxidopløsning og natriumbicarbonat. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af et brunt fast stof l-(2-benzoyloxyethyl )-lH-imidazo[4, 5--c]quinolin-5- 20 oxid.
EKSEMPEL 121
En blanding af 50 g (0,15 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)-lH-25 imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 120) og 200 ml phosphoroxychlorid blev opvarmet i 2 timer på et dampbad. Blandingen blev derpå delvis inddampet i vakuum. Blandingen blev så udhældt over is og opløsningen neutraliseret med natriumhydroxid. Produktet blev fraskilt ved 30 filtrering, opløst i dichlormethan, og opløsningen blev vasket med vandig natriumbicarbonatopløsning og derpå tørret. Inddampning gav et fast stof, som blev omkrystalliseret fra en 50:50 methanol:dichlormethan-opløsning til opnåelse af hvidt l-(2-benzoyloxyethyl)-4-chlor-lH-imid-35 azo[4,5-c]quinolin, smp. 186-190 °C.
DK 164452 B
37
Analyse for C^gH^^ClN^O^: beregnet: %C 64,9; %H 4,0; %N 12,0; fundet : %C 64,8; %H 3,8; %N 12,1.
5 EKSEMPEL 122
En blanding af 25,3 g (0,072 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)- 4-chlor-lH-imidazo[4,5-]quinolin (fra eksempel 121) og 10 500 ml 10%'s ammoniak i methanol blev omrørt ved ca. 20 °C i 3 dage, filtreret og derpå inddampet til et lille volumen. Opslæmningen blev blandet med diethylether, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 15 hvide krystaller af 4-chlor-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin, smp. 185-187 °C.
Analyse for C^H^qCIN^O: 20 beregnet: %C 58,2; %H 4,1; %N 17,0; fundet : %C 58,0; %H 4,0; %N 17,3.
EKSEMPEL 123 25 Til en opløsning af 3,0 g (0,013 mol) 1-isobutyl-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 50 i 150 ml ethanol blev der sat gasformigt hydrogenchlorid. Efter omrøring i ca.
1 time blev det faste l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin-hydrochlorid-hydrat fraskilt ved filtrering og om-30 krystalliseret fra ethanol til opnåelse af off-white krystaller, smp. 227-229 °C.
Analyse for C24Hi5N3 *HC1 35 beregnet: %C 60,1; %H 6,5; %N 15,0; fundet : %C 60,2; IH 6,2; IN 15,4.
EKSEMPEL 124
Del A
38
DK 164452 B
5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 119 blev benzoylchlorid omsat med l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) til opnåelse af 1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5c]quinolin.
10 Del B
Det rå produkt fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse afl-(2,3-' dibenzoyloxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som 15 et bleggult fast stof, hvilket råmateriale smeltede ved 73-82 °C.
Del C
20 Produktet fra del B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-1-(2,3-dibenzoyloxypropyl)-IH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 162-165 °C efter omkrystallisation fra ethanol.
25 Analyse for C27H20ClN3°4: beregnet: %C 66,7; %H 4,1; %N 8,6; fundet : %C 66,3; %H 3,9; %N 8,4.
30 Del D
Hydrolyse af produktet fra del C efter metoden ifølge eksempel 122 gav 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.
35 EKSEMPEL 125
Del A
39
DK 164452 B
5 l-(2,3-Dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 70) blev omsat med overskud af eddikesyre-anhydrid til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin.
10 Del B
Produktet fra del A blev omsat med hydrogenperoxid efter metoden ifølge eksempel 120 til opnåelse af l-(2,3-di-acetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et 15 brun-gult fast stof, hvor smeltepunktet for det rå materiale var 84-96 °C.
Del C
20 Produktet fra trin B blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af 4-chlor-l-(2,3-diacetoxypropyl)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin.
Del D 25
Produktet fra del C blev hydrolyseret efter metoden ifølge eksempel 122 til opnåelse af 4-chlor-l(2,3-di-hydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra ethanol gav et produkt med smp. 223-225 °C.
30
Analyse for C]_3Hi2ClN3°2: beregnet: %C 56,2; %H 4,4; %N 15,1; fundet : %C 55,8; %H 4,3; %N 15,1.
35 40
DK 164452 B
EKSEMPEL 126
Til en omrørt opløsning af 4,0 g (0,0117 mol) l-(2,3-di-acetoxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra ek-5 sempel 125, del B) i 50 ml methanol blev der sat ca. 12 dråber 25%'s natriummethoxidopløsning. Efter 1 times forløb blev produktet samlet ved filtrering,, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 1-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, 10 smp. 240-242 °C.
Analyse for C;l3Hi3N303: beregnet: %C 60,2; %H 5,1; %N 16,2; 15 fundet : %C 60,0; %H 5,0; %N 15,8.
EKSEMPEL 127
Overskud af eddikesyreanhydrid (100 ml) blev kogt under 20 tilbagesvaling i 0,5 time med l-(2,3-dihydroxypropyl)-2- methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 53) til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin. Dette produkt blev omsat med hydrogen-peroxid under anvendelse af metoden ifølge eksempel 120 25 til opnåelse af l-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin-5-oxid som et gult fast stof. Dette rå produkt blev omsat med phosphoroxychlorid efter metoden ifølge eksempel 121 til opnåelse af produktet 4-chlor-(2,3-diacetoxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.
30 Dette produkt blev opløst i methanol mættet med ammoniak, og opløsningen blev omrørt i 3 dage. Det opnåede produkt var 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin.
35 EKSEMPEL 128
Del A
41
DK 164452 B
5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev benzylamin og 4-chlor-3-nitroquinolin omsat til opnåelse af 4-benzylamino-3-nitroquinolin. Den strukturelle bekræftelse for det rå produkt (smp. 178-196 °C) blev understøttet af infrarød spektralanalyse.
10
Del B
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 42,2 g (0,15 mol) 4-benzylamino-3-nitroquinolin reduceret til 15 opnåelse af 3-amino-4-(benzylamino)quinolin som et brunt fast stof.
Del C
20 Til produktet fra del B blev der sat 48,7 g (0,5 mol) diethoxymethylacetat, og blandingen blev opvarmet på et dampbad i 1 time og blev derpå holdt under tilbagesvaling i 0,5 time. Opløsningen blev sat til et omrørt overskud af koncentreret ammoniumhydroxid. Det faste stof blev 25 fraskilt ved filtrering og vasket i sekvenser med vand, 10:1 diethylether:ethanol og 1:1 hexan:diethylether. Omkrystallisering fra isopropanol gav bleggule nåle af 1-benzyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 179-181 °C.
30 Analyse for beregnet: %C 78,7; %H 5,1; %N 16,2; fundet : %C 78,6; %H 4,8; %N 16,3.
35
DK 164452 B
EKSEMPEL 129
Del A
42 5 En blanding af 26,1 g (0,125 mol) 4-chlor-3-nitroquino-lin, 16,4 g (0,1275 mol) 95%'s cyclohexylmethylamin og 16,5 g (0,125 mol) 95%'s diisopropylethylamin i 300 ml tetrahydrofuran blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time. Opløsningen blev inddampet, og resten blev opslæmmet i 10 methanol, filtreret og vasket med methanol. Omkrystallisering fra methanol gav gule plader af 4-cyclohexyl-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 140-142 °C.
Analyse for ci5HigN3°2: 15 beregnet: %C 67,3; %H 6,7; %N 14,7; fundet : %C 67,3; %H 6,6; %N 14,7.
Del B
20
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 17 g (0,60 mol) 4-cyclohexylmethylamino-3-nitroquinolin reduceret til 3-amino-4-cyclohexylmethylaminoquinolin.
25 Del C
Det rå produkt fra del B blev opvarmet ved tilbagesvaling i 2,5 timer i 250 ml 98%'s myresyre til opnåelse af 1-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et bleg-30 gult fast stof.
EKSEMPEL 130
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-35 chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-chlorbenzylamin til opnåelse af et gult fast stof 4-(4-chlorbenzylamino)-3-nitroquinolin, der på rå form smeltede ved 168-173 °C.
EKSEMPEL 131
Del A
43
DK 164452 B
5 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 2-(phenyl)ethylamin til opnåelse af et gult fast stof 3-nitro-4-[2-(phenyl)ethyl-amino]quinolin, der på rå form smeltede ved 174-180 °C.
10 Del B
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 blev 3-nitro-4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin fra del A reduceret til 3-amino-4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin.
15
Del C
Under anvendelse af metoden fra eksempel 49 blev 3-amino- 4- [ 2-(phenyl )ethylamino] quinolin omsat med t-riethylortho-20 formiat og myresyre til opnåelse af 1-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 105-108 °C.
Del D
25 Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 blev l-[2-(phenyl)ethylamino]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin overført i det gule faste stof 1-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, der havde et smeltepunkt for det rå produkt på 73-95 °C.
30 EKSEMPEL 132
Til en opløsning af 4,0 g (0,0155 mol) l-isobutyl-2-mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 165, del 35 B) i 40 ml methanol blev der sat 3,7 g 25%'s natrium-methoxid i methanol efterfulgt af tilsætning af 2,4 g (0,0171 mol) methyliodid. Opløsningen blev opvarmet på et
DK 164452 B
44 dampbad i 0,5 time og blev derpå inddampet. Vand blev sat til resten, og blandingen blev ekstraheret med di-chlormethan. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret over natriumchlorid og inddampet. Resten blev opløst i 5 diethylether, og blandingen blev mættet med hydrogen-chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether til opnåelse af l-isobutyl-2-methylthio-lH-imid-azo[4,5-c]guinolin-hydrochlorid, smp. 214-216 °C.
10
Analyse for C^H^N^S*HC1: beregnet: %C 58,5; %H 5,9; %N 13,7; fundet: %C 57,9; %H 5,7; %N 13,7.
15 EKSEMPEL 133
En prøve af 2-(3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid (fra eksempel 148) blev 20 opløst i vand. Overskud af natriumhydroxid blev tilsat for at neutralisere saltsyre, og derpå blev der tilsat overskud af eddikesyreanhydrid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra vand til opnåelse af 2-(3-acetamidopropyl)-l,8-dimethyl-25 lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 213-215 °C.
Analyse for C^^H^q^O: beregnet: %C 68,9; %H 6,8; %N 18,9; 30 fundet: %C 68,8; %H 6,8; %N 19,0.
EKSEMPEL 134
En blanding af 2,7 g (0,0080 mol) l-(2,3-diacetoxy-35 propyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 125, del B) og.50 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 1 time. Opløsningen blev 45
DK 164452 B
inddampet, og resten blev blandet med 65 ml methanol. Blandingen blev gjort basisk (til pH 9-10) med 25%’s natriummethoxid i methanol. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret to 5 gange fra methanol. Produktet var l-(2,3-dihydroxy-propyl)-4-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 214-217 °C.
Analyse for ci3Hi3N3°3.°'5H20; 10 beregnet: %C 58,2; %H 5,3; %N 15,7; fundet: %C 57,7; %H 4,9; %N 15,5.
EKSEMPEL 135 15
Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 92) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 1,2-dimethyl-4-hydroxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolinr smp. >300 20 °C.
Analyse for beregnet: %C 67,7; %H 5,2; %N 19,7; 25 fundet: %C 67,1; %H 5,1; %N 19,5.
EKSEMPEL 136
Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1 — (4— 30 methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 86) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisering fra N,N-dimethyl-formamid.
35
DK 164452 B
46
Analyse for beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 70,0; %H 4,4; %N 14,5.
5 EKSEMPEL 137
Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid fremstil-10 let ved hydrolyse af forbindelsen ifølge eksempel 120 omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisering fra N,N-dimethylformamid.
15 Analyse for ^i2HllN3^2: beregnet: %C 62,9; %H 4,8; %N 18,7; fundet: %C 62,7; %H 4,7; %N 18,3.
20 EKSEMPEL 138
En blanding af 2,2 g (0,0115 mol) 3,4-diamin-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 43) og 50 ml 95%'s myresyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer og 25 blev derpå inddampet. 100 ml vand blev sat til resten, og blandingen blev gjort basisk med 50%'s vandig natriumhydroxidopløsning til pH 9-10. Det dannede bundfald blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav et hvidt fast stof 8-fluor-4- 30 methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. >250 °C.
Analyse for C^^HgFN^'H^O: beregnet: %C 60,3; %H 4,6; %N 19,2; 35 fundet: %C 60,1; %H 4,7; %N 18,5.
EKSEMPEL 139 47
DK 164452 B
Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3-amino-4- (2,3-dihydroxypropylamino)-6-fluor-2-methylqui.no-5 lin (fra eksempel 42) omsat med myresyre til opnåelse af l-(2,3-dihydroxypropyl)-8-fluor-4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 237-239 °C.
Analyse for C^H^FN^C^ 10 beregnet: IC 57,3; %H 5,5; IN 14,3; fundet: %C 57,6; %H 5,4; %N 14,4.
EKSEMPEL 140 15
Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3- amino-4-benzylamino-6-fluor-2-methylquinolin (fra eksempel 45) omsat med myresyre til opnåelse af l-benzyl-8-fluor-4-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp.
20 178-181 °c.
Analyse for C^gH^FN^-0, 25^0: beregnet: %C 73,1; %H 4,9; %N 14,2; 25 fundet: %C 73,0; %H 4,7; %N 14,3.
EKSEMPEL 141
Under anvendelse af metoden fra eksempel 138 blev 3- 30 amino-6-fluor-2-methyl-4-methylaminoquinolin (fra eksem pel 44) omsat med myresyre til opnåelse af 1,4-dimethyl- 8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 184-186 °C.
Analyse for ci2H10FN3: beregnet: %C 67,0; %H 4,7; %N 19,5; fundet: %C 66,6; %H 4,4; %N 19,7.
35 EKSEMPEL 142 48
DK 164452 B
Under anvendelse af metoden fra eksempel"' 138 blev 3-amino-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethylamino]quinolin (fra 5 eksempel 46) omsat med myresyre til opnåelse af l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Produktet blev opløst i ethanol, og hydrogenchlorid blev boblet ned i opløsningen. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og omkrystalliseret fra 10 ethanol. Produktet var l-[2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-trihydrochlorid-hydrat, smp. >250 °C.
Analyse for cl4Hl6N4-3HC1·Η20: 15 beregnet: %C 45,8; %H 5,5; %N 15,3; fundet: %C 46,0; %H 5,2; %N 15,5.
EKSEMPEL 143 20
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 1 blev 4-chlor-3-nitroquinolin omsat med 4-aminophenyleddikesyre i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af triethylamin til opnåelse af N-(3-nitro-4-quinolinyl)-4-aminophenyleddike-25 syre. Denne syre blev reduceret under anvendelse af metoden ifølge eksempel 26 til opnåelse af N-(3-amino-4-quinolinyl)-4-aminophenyleddikesyre. Denne diamin blev derpå omsat med myresyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 136 til opnåelse af l-(4-carboxymethyl-30 phenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Omkrystallisation fra methanol gav et fast stof med smp. 236-240 °C.
Analyse for C3_gHi3N302: 35 beregnet: %C 71,3; %H 4,3; %N 13,9; fundet: %C 70,8; %H 4,3; %N 13,7.
EKSEMPEL 144 49
DK 164452 B
En blanding af 4,5 g (0,020 mol) 3-amino-6-methyl-4-(me-thylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 3,8 g 5 (0,050 mol) glycolsyre og 75 ml 4 N saltsyre blev opvar met under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev afkølet, og 50%'s vandig natriumhydroxid blev.derpå tilsat for at gøre opløsningen let basisk. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Det faste stof •JO blev genopløst i fortyndet saltsyre og genudfældet med ammoniumhydroxid til opnåelse af 1,8-dimethyl-2-hydroxy-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochloridhydrat.
Analyse for C^gH^^O*HC1 Ί^Ο: 15 beregnet: %C 55,4; %H 5,7; %N 14,9; fundet: %C 55,2; %H 5,6; %N 15,5.
EKSEMPEL 145 20
En blanding af 4,5 g (0,0201 mol) 3-amino-6-methyl-4-(methylamino)quinolin-hydrochlorid (fra eksempel 32), 9,1 g (0,080 mol) trifluoreddikesyre og 100 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperaturen i 3 timer.
25 Opløsningen blev afkølet og gjort basisk med ammoniumhydroxid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra isopropanol gav 1,8-dimethyl-2-trifluormethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 220-223 °C.
30
Analyse for ci3HiqF3N3: beregnet: %C 58,9; %H 3,8; %N 15,8; fundet: %C 58,6; %H 3,7; %N 16,2.
35 50
DK 164452 B
EKSEMPEL 146
Under anvendelse af metoden fra eksempel 145 blev 3,4-di-aminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med trifluor-5 eddikesyre til opnåelse af 2-trifluormethyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 252-254 °C.
Analyse for C^HgFgN^: 10 beregnet: %C 55,7; %H 2,5; %N 17,7; fundet: %C 55,3; %H 2,3; %N 18,2 EKSEMPEL 147 15 Til en opløsning af 6,6 g (0,041 mol) 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39), 2,0 ml iseddikesyre, 35 ml ethanol og 35 ml vand blev der sat 9,3 g (0,045 mol) N-carbomethoxy- 5-methylisothiourinstof, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Inddampning-gav en rest, 20 som blev suspenderet i ethanol, fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-2-carbamat-hydrat, smp.
>250 cC.
25 Analyse for C]_2HioN4°275H20: beregnet: %C 56,4; %H 4,5; %N 21,9; fundet: %C 56,1; %H 4,4; %N 22,4.
30 EKSEMPEL 148
En blanding af 5,8 g (0,026 mol) 3-amino-6-methyl-4-(methylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 32), 4,1 g (0,040 mol) 4-aminosmørsyre og 100 35 ml 4 N saltsyre blev opvarmet ved tilbagesvalingstempe- raturen i ca. 65 timer. Opløsningen blev afkølet og fortyndet til et totalvolumen på 500 ml med isopropanol.
51
DK 164452 B
Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og derpå om-krystalliseret fra vandig isopropanol til opnåelse af gule krystaller af 2-(3-aminopropyl)-l,8-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-dihydrochlorid, snip. >300 °C.
5
Analyse for -2HC1: beregnet: %C 55,0; %H 6,2; %N 17,1; fundet: %C 54,3; %H 6,2; %N 17,1.
10 EKSEMPEL 149
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 148 blev 3,4-diaminoquinolin (fra eksempel 39) omsat med iseddikesyre 15 til opnåelse af 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin som et hvidt fast stof, smp. for den rå forbindelse 119-123 °C.
EKSEMPEL 150 20 Under anvendelse af metoden fra eksempel 148 blev 3- amino-4-(methylamino)quinolin (hvoraf hydrochloridet blev opnået i eksempel 27) pmsat med isosmørsyre til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin. Det rå produkt blev opløst i ethylacetat, og et overskud af kon-25 centreret saltsyre blev tilsat. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering og omkrystallisering fra ethanol til opnåelse af 2-isopropyl-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 260-263 °C. Dette salt blev suspenderet i vand, og blandingen blev gjort basisk (pH 8-10) med 30 50%'s vandig natriumhydroxid. Det faste stof blev fra skilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra hexan til opnåelse af den frie base som hydratet, smp. 76-81 °C.
35
Analyse for C^H^NL^-O, 251^0:
DK 164452B
52 beregnet: %C 73,2; %H 6,8; %N 18,3; fundet: %C 73,0; %H 7,0; %N 18,4.
5 EKSEMPEL 151
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 74 blev 1,4-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 10 141) omsat med hydrogenperoxid til opnåelse af 1,4-di- methyl-8-fluor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp.
245-248 °C.
Analyse for C^H^FNgO: 15 beregnet: %C 62,3; %H 4,4; %N 18,2; fundet: %C 62,7; %H 4,3; %N 18,3.
EKSEMPEL 152 20
En blanding af 2,0 g (0,0068 mol) l-benzyl-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 100) og 25 ml morpholin blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev inddampet, og 30 ml vand blev sat til 25 resten. Det faste stof, som ikke opløstes, blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol. Det opnåede produkt var l-benzyl-4-(4-morpholi-no)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 160-162 °C.
30 Analyse for ^H20: beregnet: %C 72,3; %H 5,9; IN 16,1; fundet: %C 72,1; %H 5,8; %N 16,0. 1
Under anvendelse af den almene metode, der er eksemplificeret i eksempel 152 og startende med morpholin og det i det følgende angivne mellemprodukt med formlen IX frem-
DK 164452 B
53 stilledes de i tabel VI angivne forbindelser ifølge opfindelsen med formlen X.
TABEL VI
5
Mellemprodukt Produkt med
Eks. med formlen IX formlen X
nr. (eksempel nr.) (smp. i 0C) 10 153 115 l-methyl-4-(4-morpholino)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin (207-209) 154 103 1,8-dimethyl-4-(4-morpholino)- 15 -lH-imidazo[4,5-c]quinolin (250-256) EKSEMPEL 155 20 En blanding af 40%' s vandig methylamin (25 ml) og 5,0 g (0,023 mol)4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) blev anbragt i en trykreaktor af metal og opvarmet ved 112 °C i ca. 16 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med 25 vand, tørret og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af N,l-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 216-218 °C.
Analyse for C12H12N4: 30 beregnet: %C 67,9; %H 5,7; %N 26,4; fundet: %C 67,9; %H 5,6; %N 26,4.
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 155 frem-35 stilledes følgende forbindelser: EKSEMPEL 156 54
DK 164452 B
N,N-l-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin (smp.
162-164 °C).
5 EKSEMPEL 157 1-(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quino-lin-4-amin (smp. 201-203 °C).
10 EKSEMPEL 158
En blanding af 3,6 g (0,0116 mol) 4-chlor-l-(4-methoxy-phenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 110), 15 25,1 g (0,116 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol og 50 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Inddampning gav en rest, som blev fortyndet med 75 ml vand. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 4-20 methoxy-l(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 180-182 °C.
Analyse for C18H15N3°2: 25 beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,6; %H 5,0; %N 13,9.
EKSEMPEL 159 30 Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) omsat med natriummethoxid til opnåelse af 4-methoxy-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, der har et smeltepunkt efter omkrystallisering fra ethylacetat på 160-162 35 °C.
Analyse for ci2HnN30:
DK 164452 B
55 beregnet: %C 67,6; %H 5,2; %N 19,7; fundet: %C 67,3; %H 5,0; %N 19,8 5 EKSEMPEL 160
Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin 10 (fra eksempel 125, del D) omsat med natriummethoxid til opnåelse af l-(2,3-dihydroxypropyl)-4-methoxy-lH-imid-azo[4,5-c]guinolin, smp. 214-216 °C efter omkrystallisering fra isopropanol.
15 Analyse for C^H^NgO^: beregnet: %C 61,5; %H 5,5; %N 15,4; fundet: %C 61,3; %H 5,5; %N 15,4.
20 EKSEMPEL 161
Til en blanding af 24,75 g (0,1145 mol) 25%'s natriummethoxid i methanol og 100 ml ethanol blev der sat 8,5 g (0,1374 mol) ethanthiol efterfulgt af tilsætning af 5,0 g 25 ( 0,02 2 9 mol) 4-chlor-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og blev derpå inddampet. Vand blev sat til resten, og det opnåede faste stof blev fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra 30 ethylacetat gav gule krystaller af 4-ethylthio-l-methyl- lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 112-115 °C.
Analyse for 35 beregnet: %C 64,2; %H 5,4; %N 17,3; fundet: %C 64,4; %H 5,3; %N 17,6.
56
DK 164452 B
EKSEMPEL 162
Under anvendelse af den almene procedure i-f'ølge eksempel 161 og thiophenol i stedet for ethanthiol blev 4-chlor-l-5 methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) overført i l-methyl-4-phenylthio-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 213-215 °C efter omkrystallisering fra ethylacetat.
Analyse for 10 beregnet: %C 70,1; %H 4,5; %N 14,4; fundet: %C 69,8; %H 4,3; %N 14,7.
EKSEMPEL 163 15
Til en opløsning af 4,4 g (0,071 mol) l-isobutyl-2-mer-capto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 165, del B i det følgende) i 45 ml methanol blev der sat 4,1 g (0,0188 mol) 25%’s natriummethoxid i methanol, efterfulgt 20 af 2,4 g (0,0188 mol) benzylchlorid. Opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 0,5 time og derpå inddampet.
Der blev sat vand til resten, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret over natriumchlorid og derpå inddampet. Resten blev opløst i 25 diethylether, og opløsningen blev mættet med hydrogen- chlorid. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ether og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og diethylether til opnåelse af 2-benzylthio-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrochlorid, smp. 205-207 °C.
30
Analyse for C2].H21N3^ 35 beregnet: %C 65,7; %H 5,8; %N 10,9; fundet: %C 65,4; %H 5,6; %N 10,9.
57 EKSEMPEL 164
DK 164452B
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 163 blev 2-mercapto-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 5 166 i det følgende) omsat med benzylchlorid til opnåelse af 2-benzylthio-l-methyl-lH-imidazo[4/5-c]guinolin. Omkrystallisation fra isopropanol efterfulgt af ethanol gav et fast produkt med smp. 160-163 °C.
10 Analyse for C^gH^NgS: beregnet: %C 70,8; %H 5,0; %N 13,8; fundet: %C 70,3; %H 4,7; %N 13,7.
15 EKSEMPEL 165
Del A
Til en opløsning af 15,0 g (0,0612 mol) 4-isobutylamino-20 3-nitroquinolin (fra eksempel 1) i ethanol blev der sat ca. 0,5 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat ved ca. 20 °C. Blandingen blev filtreret til opnåelse af en opløsning af 3-amino-4-(iso-butylamino)quinolin.
25
Del B
Til en opløsning fra del A blev der sat først 10 ml carbondisulfid og derpå 4,6 g (0,07 mol) 85%'s kalium-30 hydroxid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 2 timer og inddampet til næsten tørhed. Resten blev opløst i vand, opløsningen blev syrnet til pH 5-6 med iseddikesyre og bundfaldet fraskilt ved filtrering og vasket med vand. Omkrystallisering fra ethanol gav gult 1-isobutyl-35 2~mercapto-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.
Analyse for C]_4H]_5N3S: 58
DK 164452 B
beregnet: %C 65,3; %H 5,9; %N 16,3; fundet: %C 64,8; %H 5,7; %N 16,3.
5 EKSEMPEL 166
Under anvendelse af metoden fra eksempel 165 blev 4-amino-3-nitroquinolin (fra eksempel 2) overført i 2-10 mercapto-l-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin.
EKSEMPEL 167
Del A 15
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 blev 3-amino-4-(benzylamino)quinolin (fra eksempel 128, del B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af l-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-hydrat, 20 smp. 145-147 °C.
Analyse for C48Hi5N3‘2,25H20: beregnet: %C 68,9; %H 6,3; %N 13,4; 25 fundet: %C 69,2; %H 6,0; %N 13,4.
Del B
Ved at anvende metoden ifølge eksempel 74 blev 1-benzyl-30 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin overført til 1-benzyl- 2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid-hydrat, smp. 193-196 °C.
Analyse for C^gH^gNgO· 2,251^0: beregnet: %C 65,6; %H 6,0; %N 12,7; fundet: %C 65,4; %H 5,7; %N 12,7.
35 EKSEMPEL· 168
DK 164452B
59
Til en opløsning af 5,7 g (0,30 mol) 3-hydroxy-4-nitro-quinolin i 50 ml N,N-dimethylformamid blev der sat 9,3 g 5 (0,60 mol) phosphoroxychlorid. Opløsningen blev opvarmet på et dampbad i 5 minutter og derpå under omrøring udhældt i 200 ml 40%'s vandig methylamin. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 15 minutter og derpå fortyndet med 200 ml vand. Det faste stof blev fraskilt ved filtre-10 ring og derpå opløst i fortyndet saltsyre. Opløsningen blev filtreret og filtratet gjort basisk med ammoniumhydroxid. Det faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af et gult fast stof 4-methylamino-3-nitroquinolin, smp. 167-171 °C.
15 EKSEMPEL 169
Til en opløsning af 4,8 g (0,0311 mol) phosphoroxychlorid i 20 ml N,N-dimethylformamid blev der i små portioner sat 20 5,0 g (0,207 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5- oxid. Opløsningen blev omrørt i 15 minutter ved 20 °C og derpå opvarmet på et dampbad i 15 minutter. Opløsningen blev afkølet til 20 “C og derpå udhældt i omrørt is. Opløsningen blev gjort basisk til pH 8 med koncentreret 25 ammoniumhydroxid. Det gule faste bundfald blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethyl-ether og tørret til opnåelse af 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-hydrat, smp. 103-107 °C. Omkry stallisation to gange fra ethylacetat med tørring gav 4-30 chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 135-137 °C.
Analyse for C^H^CIN^: 35 beregnet: %C 64,7; %H 5,4; %N 16,2; fundet: %C 64,6; %H 5,5; %N 16,1.
EKSEMPEL 170
DK 164452B
60
Under anvendelse af metoden fra eksempel 49'"blev 3-amino- 4-[2-(phenyl)ethylamino]quinolin (fra eksempel 131, del 5 B) omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre til opnåelse af 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin.
EKSEMPEL 171 10
Under anvendelse af metoden fra eksempel 158 blev 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) omsat med natriummethonid til opnåelse af 1-isobutyl- 4-methoxy-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 111-114 °C 15 efter omkrystallisationer i sekvenser med vandig ethanol og diethylether.
Analyse for C^H^N^O: 20 beregnet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5; fundet: %C 70,6; %H 6,7; %N 16,5.
EKSEMPEL 172 25 Under anvendelse af metoden fra eksempel 134 blev 1-iso-butyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid (fra eksempel 74) omsat med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 4-hydroxy-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C efter omkrystallisation fra Ν,Ν-dimethylformamid.
30
Analyse for beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet: %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.
35
DK 164452 B
61
EKSEMPEL 173 Del A
5 Under anvendelse af metoden fra eksempel 26 blev 4-(4-chlorbenzylamino)-3-nitroquinolin (fra eksempel 23) reduceret til 3-amino-4-(4-chlorbenzylamino)quinolin.
Del B
10
Produktet fra del A blev omsat med triethylorthoacetat og eddikesyre under anvendelse af metoden ifølge eksempel 49 til opnåelse af 1-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 183-185 °C.
15 EKSEMPEL 174
Under anvendelse af den generelle metode, der er eksemplificeret i eksempel 152, blev 4-chlor-l-methyl-lH-20 imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 115) omsat med n- butylamin til opnåelse af N-butyl-1-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 98-100 °C.
EKSEMPEL 175 25
Fremstilling af en forbindelse med formlen II
En blanding af 4,0 g (0,0154 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) og 25 ml kon-30 centreret ammoniumhydroxid blev anbragt i en metalbombe og opvarmet ved 150 °C i ca. 16 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af hvide krystaller af l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-35 4-amin, smp. 288-291 °C. Omkrystallisation fra N,N- dimethylformamid foretrækkes.
Analyse for ci4H]_5N4: 62
DK 164452 B
beregnet: %C 70,0; %H 6,7; %N 23,3; fundet: %C 69,3; %H 6,6; %N 23,2.
5 EKSEMPEL 176
Alternativ fremstilling af en forbindelse med formel II
10 En blanding af 2,0 g (0,00863 mol) 4-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 98) og 30 ml 15%'s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i 18 timer ved 155 °C. Bomben blev afkølet, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og 15 omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af hvide nåle af 1,2-dimethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 288-290 °C.
Analyse for ci2Hi2N4: 20 beregnet: %C 67,9; %H 5,7; %N 26,4; fundet: %C 67,6; %H 5,4; %N 26,3.
Under anvendelse af den almene metode eksemplificeret i 25 eksemplerne 175 og 176 fremstilledes forbindelser ifølge opfindelsen med formlen II som vist i tabel VII. 1 35
TftBEL VII
63
DK 164452 B
Mellemprodukt Produkt med
Eks. med formlen XI formlen II
5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 177 103 1,8-dimethyl-lH-irnidazo[4,5-c]- quinolin-4-amin (305-309) 10 178 125, l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-imidazo- del D [4,5-c]quinolin-4-amin (228-230) 179 104 1,2,8-trimethyl-lH-imidazo[4,5-c]- quinolin-4-amin (250) 15 180 106 l-isobutyl-8-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin-hydrat (206-208) 181 115 l-methyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin- 20 4-amin (270-272) 182 109 l-phenyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin- 4-amin (278-280) 25 183 110 l-(4-methoxyphenyl)-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin (286-288) 184 112 l-(4-methoxyphenyl)2-methyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin-4-amin 30 (263-265) 185 111 l-(4-fluorphenyl)-2-methyl-lH-imid- azo[4,5-c]quinolin-4-amin (296-299) 35 186 113 l-(4-fluorphenyl)-lH-imidazo[4,5- -c]quinolin-4-amin (290-293) 64
DK 164452 B
TABEL VII (fortsat)
Mellemprodukt Produkt med
Eks. med formlen XI formlen II
5 nr. (eksempel nr.) (smp. i °C) 187 99 8-chlor-l,2-dimethyl-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-4-amin (283-286) 10 188 108 7-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-amin-hydrat (211-214) 189 117 l-isobutyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5- c]quinolin-4-amin (200-202) 15 190 118 1,2-dimethyl-8-fluor-lH-imidazo- [4,5-c]quinolin-4-amin-hydrat (262-264) 20 EKSEMPEL 191 ·
En blanding af 1,3 g (0,0037 mol) l-(2-benzoyloxyethyl)- 4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 121) i 60 ml methanol blev mættet med ca. 10 g gasformig ammoniak.
25 Blandingen blev opvarmet ved 150 "C i en stålbombe i 10 timer. Blandingen blev inddampet, og resten blev opsamlet i diethylether og filtreret. Det opnåede faste stof blev opslæmmet i methanolisk saltsyre til opnåelse af et offwhite fast stof l-(2-hydroxyethyl)-lH-imidazo[4,5-c]-30 quinolin-4-amin-hydrochlorid-hydrat, smp. >250 °C.
Analyse for C12H12N40*HC1*1,25H20: beregnet: %C 50,2; %H 5,4; %N 19,5; 35 fundet: %C 50,2; %H 5,2; %N 19,1.
65
DK 164452 B
EKSEMPEL 192
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 176 blev 1-benzyl-4-chlor-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 5 100) omsat med ammoniak til opnåelse af et hvidt fast stof l-benzyl-lH-imidazo[4,5-quinolin-4-amin efter omkrystallisation fra N,N-dimethylformamid, smp. 257-259 °C.
10 Analyse for : beregnet: %C 74,4; %H 5,1; IN 20,4; fundet: %C 74,3; %H 5,4; %N 20,5.
15 EKSEMPEL 193
Under anvendelse af metoden fra eksempel 176 blev 4-chlor-l-cyclohexylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 101) amineret til opnåelse af -fast 1-cyclo-20 hexylmethyl-l-H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrat.
Analyse for C^7H2=N4·Η20: beregnet: %C 68,4; IH 7,4; %N 18,8; 25 fundet: %C 68,2; %H 7,4; %N 18,5.
EKSEMPEL 194
Under anvendelse af metoden fra eksempel 176 blev 1-30 benzyl-4-chlor-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 116) amineret til opnåelse af 1-benzyl-2-methyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 279-282 °C efter omkrystallisation fra N,N-dimethylformamid.
35
Analyse for ci4Hi6N4: 66
DK 164452 B
beregnet: %C 75,0; %H 5,6; %N 19,4; fundet: %C 74,5; %H 5,5; %N 19,5.
5 EKSEMPEL 195
En blanding af 4,0 g (0,016 mol) 4-chlor-l-(2-hydroxy-ethyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 122) og 30 10 ml 10%'s ammoniak i methanol opvarmet i en stålbombe i 12 timer ved 150 °C. Det resulterende faste stof blev skilt fra den afkølede blanding ved filtrering og blev vasket i sekvenser med vand og methanol. Det lufttørrede faste stof blev omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylformamid til 15 opnåelse af et hvidt fast stof l-(2-hydroxyethyl)-lH- imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 260-262 °C.
Analyse for ci2H12N40: 20 beregnet: %C 63,1; %H 5,3; %N 24,5; fundet: %C 63,0; %H 5,2; %N 24,3.
EKSEMPEL 196
25 Alternativ fremstilling af en forbindelse med formlen II
En blanding af 6,0 g (0,023 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin (fra eksempel 97) og 30 ml 20%'s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i 18 ti-30 mer ved 150 °C. Bomben blev afkølet, og det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra Ν,Ν-dimethylformamid til opnåelse af l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, smp. 292-294 °C.
35
Analyse for 67
DK 164452 B
beregnet: %C 70,0; %H 6,7; %N 23,3; fundet: %C 69,9; %H 6,7; %N 23,6.
5 EKSEMPEL 197 Trin (1) 10 Til en opløsning af 22,5 g (0,0823 mol) 4-(n-hexyl)amino- 3-nitroquinolin i 300 ml toluen blev der sat ca. 1,0 g 5%'s platin-på-kul, og blandingen blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 1,5 timer. Filtrering efterfulgt af ind-dampning i vakuum gav en rest af 3-amino-4-(n-hexyl)ami-15 noquinolin i form af et orangefarvet fast stof. Tyndt-lagschromatografisk analyse af produktet på silicagel under eluering med methanol viste en plet ved R^ = 0,73 og et spor ved = 0,35.
20 Trin (2)
Det rå reaktionsprodukt fra trin (1) blev blandet med 17,1 g (0,1152 mol) triethylorthoformiat, og blandingen blev opvarmet ved 130 °C i 2,5 timer. Inddampning gav en 25 rest, som blev analyseret ved tyndtlagschromatografi på en silicagelplade under eluering med methanol. Der blev iagttaget en plet ved R^ = 0,8. En lille prøve af resten blev omkrystalliseret én gang fra diethylether til opnåelse af fast l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, 30 smp. 75-77 °C.
Analyse for ci5H^gN3: beregnet: %C 75,85; %H 7,55; %N 16,6; 35 fundet: %C 75,7; %H 7,7; %N 16,7.
68
DK 164452 B
Trin (3)
Det rå reaktionsprodukt fra trin (2) blev'fortyndet med 125 ml iseddikesyre og 14,0 g (0,1235 mol) 30%'s hydro-5 genperoxid, og blandingen blev opvarmet ved en badtemperatur på 70 °C i 22 timer. Iseddikesyren blev fjernet ved tilsætning af heptan efterfulgt af en azeotrop destillation. Resten blev fortyndet og neutraliseret med mættet natriumbicarbonatopløsning. Det opnåede faste stof blev 10 fraskilt ved filtrering, vasket med vand, opslæmmet i diethylether, fraskilt ved filtrering og tørret. Omkrystallisation fra ethylacetat gav 11,8 g fast l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid, smp. 153-158 °C.
15 Trin (4)
Til en blanding af 6,1 ml (0,0657 mol) phosphoroxychlorid og 80 ml Ν,Ν-dimethylformamid blev der gradvis under afkøling til 10-20 °C sat 11,8 g (0,0438 mol)., l-(n-hexyl)-20 lH-imidazo[4,-5-c]quinolin-5-oxid. Opløsningen fik lov at henstå ved 20 °C i 15 minutter og blev derpå opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Opløsningen blev afkølet og udhældt over is under omrøring. Til blandingen blev der sat koncentreret ammoniumhydroxid til indstilling af pH til 25 8-9. Det faste stof blev fraskilt ved filtrering, vasket i sekvenser med vand og diethylether og tørret. Omkrystallisation af en lille smule af produktet fra 1:1 ethylacetat:hexan gav et hvidt fast stof 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin, smp. 106-108 °C.
30
Analyse for C^gH^gClN^;
Trin (5) beregnet: %C 66,8; %H 6,3; %N 14,6; fundet: %C 66,8; %H 6,1; %N 14,4.
35 69
DK 164452 B
En blanding af 8,9 g (0,0308 mol) 4-chlor-l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]quinolin og 75 ml 20%’s ammoniak i methanol blev anbragt i en metalbombe og opvarmet ved 150 °C i ca.
8 timer. Efter afkøling blev det faste stof fraskilt ved 5 filtrering, vasket med methanol og omkrystalliseret fra ethanol. Produktet var et hvidt fast stof, l-(n-hexyl)-lH-imidazo[4,5-c]guinolin-4-amin, smp. 189-191 “C.
Analyse for cigH2oN4: 10 beregnet: %C 71,6; %H 7,5; %N 20,9; fundet: %C 71,4; %H 7,4; %N 21,0.
Under anvendelse af metoden fra eksempel 1 og/eller 2 og 15 startende med de anførte substituerede quinoliner og primære aminer fremstilledes følgende forbindelser med formlen V (tabel VIII).
20 25 1 35
DK 164452 B
-S ά
Η M
O I 4->
C O
Η I μ ti
3 ti O Ρ I
CPH μ H CO
O Η P ti I
U O Η I O
P C C CO d > Η Η I I -ri d 3 co "" ε d i σ i o to
Q) CO O i—i d H
Η I μ O H >i e — -p d ε μ μ o -η η © 3 ο d d ε η λ η η ι (0 >ι ο
ε CO Η ^ Ρ CD
Ό tO I >ι Η 3 "Η
0) Η jd 'i Λ Λ I
ε ίχ Ο Ρ Η Η CO
Ν α 0) ι >1 νο I
ρ d ·η λ co χ; ι >1
χ α) ε Hco-pvoB
3 ^ Λ to >t Η Q)VD Ο
ό ο μ η d ^ ε ^ jC
ο ο ο ^ !μ Ο) Ή μ his ρ χ: d Od d)d Q ·Η £ S Q< Η I -Η ε ·Η £ OH ΟΝ '--Η CO Η ·ΗΗ φ ιι ιιη ΙΟ <0 Ό Ο hq ^ id di η d η d id H£ w C'* —- Ο ι—1 -H w*H S ·Η Q) CO IH lin 13 13 '3 5; w 'i -— •«ψν-' 'φ cf 'i O’ yo ty c
•H
d ε '-s "H (0 o) d ε h Η HH (0 >i H « g h ti Η H (0 >t3 > μ h & & o 0) N P h d
IS J ti Ρ N d O >i H
ω h to d h >d ε η ε ε cd ε η p to ή; (0 C0 X) (0 >ι 0) Η EH co μ h d ε >t μ d ο >ι g -η .¾ æ (0 Η Ρ .ti Ό 3 ε ο .d o α ι -9 Η Ό Ο Ο "" CO Ο μ 3 ι ι ι >· co PU s—' C3 t-4 rH ·Η 0) 1 η d d d d co
(0 Η Η Η Η I
Η Η Η Η H
μ Ο Ο Ο O « cd d c d d o Ρ Η Η Η Η Λ
(0 3 3 3 3 P
£ O* W O' W d) co ο ο ο ο ε οι > μ μ μ μ μ _ d η ρ ρ ρ ρ Od (0 Η Η Η Η I Η oidd ti d d is η Ό CD i i 1 1 •Ο 3 H co co co co mti d ε ι ι ι 1 ι h HP μ μ μ μ μ a Η Ο Ο Ο Ο Ο Ο θ’ Ο Η Η Η Η Η Η Ο ΰ λ -c χ £ £ μ Η Ό ϋ Ο Ο Ο ΟΡ ΟΟΙ I ι ι I Η σε <*· ’ψ ^ 'i 'id to . 00 Οι Ο Η Ν χ μ σι σι ο ο ο Η ti Η Η Ν Ν Ν 71
DK 164452 B
EKSEMPEL 203
Under anvendelse af metoden fra eksempel 197, trin (1), blev 6,7-dimethoxy-4-isobutylamino-3-nitroquinolin redu-5 ceret til 3-amino-6,7-dimethoxy-4-isobutylaminoquinolin, smp. 159-161 °C.
Under anvendelse af metoden fra eksempel 197, trin (1), blev forskellige mellemprodukter med formlen V reduceret 10 til 3-aminoquinoliner med formlen VI. Disse mellemprodukter med formlen VI (sædvanligvis rå) blev ringsluttet under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (2), til opnåelse af mellemprodukterne med formlen VII som vist i tabel IX.
15 20 25 1 35
DK 164452 B
Ό I O1 I
I -ri Ό <N I H
Η E—'-HtHin—'l C
Sx α η ο gi ' ρ ο ισ1 .C η ι en ·η in 'tf Ε ν ^ ρ Η SJ I IN 1—> 0) (0 Λ ΗΟ ΦΟ η co æ η ο ρ Όΐη ίχ ι g c ιοο hw nw η σ> d in ι -H H w I ,(0 <D Ei a) <N C tx H C Ό JO Ή 00 .C itf ισ Λ C !x Η Η ι σ> ft·—1 —" .—. ρ η λ η go) æ w w ο HO CD Η Ρ Ο Ti X Η I Ν η !χ ι ΕΟ (DC I .X ic CM (0 Η Ν ΙΟ 1C ε·Η Ε Η Η ·Η «—1 Ό +J> C·« CN Η I C H Η I Ή Λ x a) ι c η σ ι ρ ο η ε 'tf 3 C Λ Λ1—1 ^ σ I ι—ι d C C I Ή Φ Ό d) Ο ^ Ο Η·—ι Η ϋ Η Η ,Ο Η ΗΙΙ Ο Η ο ΟΝ'"' ίχ Ο ίχ I Ν Η Ο C ΪΧ Ε 0Ί ρ ε η to ο χι -pm ρ ο w σ ρ η σ> & Ρ Η ΛΌΟΟ (Din C OC -Hl—1 3iw εο O Ή Η XI X) Ο -Η Η ϋ Λι—1
dim· lEl I Μ1 Ο·—· 1C ΌΙ Ο Η C
Η Qi ^ Ή CO C1-1 CO I C σ lin CO ίχ Η
Η Ό E wIC'· W O Ή O wr—i (Ν' -H,CH
d) d) CO IffiH IN IN lU '^ I P O
HH—1 H (0 CN (0 Hl Η·—i CN 0) C
P
P P (0
p (0 <0 H
Q) P I P I I E ι ι
4-> H CD H d) H Η Ρ H H
(Q ΪΧ U >i O txP N O >i P ΪΧ P
Q) £ <0 Λ(0 i2 <0 .G H JC (0 .C (0
o PO PO Ρ P PO PP PP
Λ 0) X3 CD ,C (D >i (D Λ (D >i CD ίΡ
4-> -HP H P ·Η P ·Η P ·Η P H P
p PP PP PC PP ^ C PC
o PO PO ΡΛ PO ΡΛ ΡΛ * HH , > 1
CN (4 IH
IN W Cl I I "Τ' m φ H '—' l —^ O X3
S H >i O ~ O C P
Eh en C O C H CD
PC H C H E ^7
O (D E -Η E _ _ <0 H
H ,Q cd E (0 H
p H (0 H >i C
Ό O >) Η N P O
Q) Η X !X P C JC
ex: a) x: o λ cu
oc x: p o o -~'C
+j I Η I <D I CD I -H
X ~ Γ-i C S C 1H <NH
3 O ^' '—- 1—1 O
Ό w c i i I I i C
O 'tf H 'tf 'tf 'tf "tf 'tf-rl
P 13 IC IC IC IC IC
a O σ o -H O -H O H OH OD1
ε c ^ CH CH CH CH Cl—I
(1) ·Η O Η O Η O Η O Η O -H O
H EC EC EC EC EC EC
H (0 H (0 ·Η (0 ·Η (OH (OH (OH
d) ιε ic IC ic IC lE
s co <o oo σ oo σ οοσ πσ οο to p > x ~
c c <N
Ό d) w
Ο Η H W
p E a) ' c ' ,
ft P Q 00 IN H ON σ> Η HH
ε ο E cn σ> Ρ σ» oo (D
d) H 0) H HP Η Η Ό
H CD
Η T) X CD CD <D 2 E ~ co . 'tf in id in co σ ϋΡΟ ο ο ο ο ο
Μ C <Ν CN (Ν <Ν CN CN
DK 164452 B
1 ^ i,
Ό ·>ψ X
Η O Ή
g rH I I
Η I EC H
I CN H IN _
ffi O IC -PC
Η Η Λ ·Η C ·Η
I w Η Η XI H
r—i >i 0 0 0
H C -PC to C
>i -rt C -Η H H
XJ Η XI C 13 Η p O HD* rH tr h (DC £*77 ' 7? P > r'·"" -H £0 >i0
χ H 3 PI «I
3C^ >iW Φ m o n O(DO Ci—i 6 - .3- OHO So H «* H ^ ~
Lig X!l Ό1—1 Q) L-1 ΙΠ aS-H am i o — eom
go CO N m -Η N H
Q) ιμ . i «.(000 Ό (d I
,-j a rH '—1 Η Ό I I Ό CO
Η Ό E 1—1 0 --- H CO “elS
O) Q) CO IN I E CO - Ε H
2gw rH (0 HH'— IN -ri 'Τ Ι •cd λ +j p P P O) td <d (d *o p ϋ -Η ·Η "H Pi 3 i e is i s «o w P Η P HP Η Ρ Η Φ
CO >h0 >h 0 >i 0 P
o x: p x; p £ 'S ® o po po p ο η ε Λ CD XI Q) x: © λ Ο) f ρ -Η Ρ Η Ρ -Η ρ Ο Ρ — ρ ρρ ρ ρ ρ ρ c © ρ Ο ΡΟ ΡΟ Ρ Ο X) cd
CO
Ρ Ρ ο £
Ρ > I
00 — Η £-* C ίΝ
Μ (D X! I I
Η HP Η ^ C
6 0) 'Η ►5 Ρ -- Χ3 η Η
Η 0 Η Ρ X Q
(Β ρ in 0) C Ο C
rH . C Ε Η -C ·Η Εη Ό 0) -HH Ρ 3 ρ φ xj ό ο φ σ g a i c ε c-
C (O -H -H O
ρ I -H - 3 Ό C
X HH Η O’ I "H
3 i—i O w — IN ε Ό IC 10 - ©
O H ’tf C vD H
p I 3 I -H I >H
a o a< o ε op ε C ·—> c <0 C 3
φ -ri O -HH -H JO
η ε c e >< go h cd -η cop td co
φ I ε 13 IH
S co cd co Λ co w P >
X
3 C
Ό Φ —
O H H
a ρ a ο η co ε ο ε ο ο ο
φ Ρ Φ Ν CN CN
Η CD
Η Ό ,ϊ Φ Φ Φ ς ε —
C0 · Ο Η CN
Λί Ρ Η Η Η
Η C CM (Ν CN
74
DK 164452 B
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (3), fremstilledes de mellemprodukter med formlen VIII, der er vist i tabel X.
5 10 15 20 25 30 35
DK 164452 B
'-n +j OH
iD 3 -P
H D) ** £
i ^ O
fO CO * P P
in in — £ co
— rH -P Q) (D
V KO w £ P Λ
_1j Li Q) W
Λ Ό P CD 0) ro CO '—' Ή 01 >3
w ^ S1 X 0) X
H O O Λ CD H
Ό I (S I ·* w •H CO i m g ·* _.
m om ι 3ί η Ό
0 t—I O voc* — H
1 -_- o in η η X
m -*—' w i—t h —^ Ό O
1 O Ό I O Hl
CjUD-HTO^OO CO X in
•HHXHOWHH 0 I
H 1 O >5 O' H 3 X I C
OHIOI'-'O’O in H
c vd in i vo i—. i i h
Η h i tn co Ό U m C O
3 w C I w Η I I H U
O1 H C X m C CD H Ti γ-ιΌΗΗΌΟ - Η M O 3 0Η0ΗΗΙ^·Η>ιβ O1 — i X C O «ιη^ OH -H 77
OinOHCOiOCga 9
0 - I 3 Η I C N H C σ I
s< in O1 3 m η Λ 3^77 in ^ujii-ityiHOcrpo ' ncJOf—-COHi—i(0i ^ . n h i OH C £ O-Pin *-*
Di (0 H in I H H H 1 3 _* 2
g Ό O O O 3 i in ω ^ N
W -H C "tf -301¾ - £ H1 <0 w g -H 1—I -H 1—1 Η β) O T3 h 3 o 1—i 3 o 1 τ*1 η ΰ ‘d
Hl O1 N 0 O1 I r-i O G) <0 C
H ffi 1—1 <0 Ν'—1 in H N 'g T1
HH ϋ Ό (0 O * t* 10 <2 Η I
M >l l Η Ό i S' X5 Ό Ό £ ® ^ HinEHini—i-PhCh h
j G >i - H £ - OQ)£0)i I
in ω αιχί’^ΐΗΊί'Ν'τ-ΗΗΚ h
[v, co η P —1 S I 1—i (0 Η I Η Η H
rtj £Q) O Η X O Ό ^¾^ I -P
Η P£ N I η NH C Η P H 3 01 (OH I (0 £ CD 1 g T1 R "9
iur>j rrt V Ή *C f-1 CO >i «Ρ O
' -Η £ * Η I DiH-O P «0 ® Ό — g P £ £ X ~ £(0) 3,, T1
Q)H H (D P Η Η I .3 P Λ P I
1 £ 7 g Q) I I cs PH H co H
N ¾ I £ ¾ H —1 Q)H ti1® J
PC H CS I H N I H ft4"1
•j m I I Η I PHHPP X
3 D - - I ~ 3 I >i g 0) O
ΌΡ H H-H Η Λ H C - £0) ·3
O O >( >( >( >( O >( g Η -H fl -P
μ Η P tf P P CO P ΛΟ ΌΟ O
QÆ 3 <D 3 O H 3 DiP IP £
gO A 3 3 O Η 3 — CO 00O H
φ I I I O i V O i ? H ^ C C CO C I m >—1 Hti m
H 1___ v—' Ή ' (S H 1-1 CO ' CO CO
O) I I l I I ·> 1 I (0 1 H
g; Η Η H m Η Η (N HH HH
H
H ^ P > ·
X P
3 C C
Ό (D
ugm^t^-iniDC^coc^O h cn apao m O o o o o η η h EO£cn mmmcNcsm es m Q) Η φ h co
Η Ό X
0)0)0) S £ — m.co'^iniDr'CocT'O h m
νμΗΗΗΗΗΗΗΓΊ ΟΙ (N
wcmmcsmcMmmm m es 76
DK 164452 B
Under anvendelse af metoden ifølge eksempel 197, trin (4), fremstilledes mellemprodukter med formlen IX som vist i tabel XI.
5 10 15 20 25 30 35
DK 164452B
0 Η (S " 1 ^ rr CO (S +: 00 1 m H ° r 2
w ^ C *H
(\J rH ^ Ή CO
c W Μ O H S
H r-i VD O Λ OH ck ’V 3 ^ Η O H S g & * 3 C v—' iH CO r—’ Ή σ -H "" ^ 1-1 9 w ι-ι 3 'tf β I ' _,
OO'CSHC'-'C'-ID C
I 1—1 «Η H H ° CO *· H
in 0 i 0 H CTi H 'tf Η Φ < I CS C O 1 w ^ 2 ^
^IlON-rlCvO O CN
i_i s rH 3 -H CO d N -Η H
O-^wD'^'-'-'-jjO É, $5
Mi i i—ι θ' Η Ό O1 β (ooco-~-cg^ 77 g Ό N H I O H fi fi 9¾
T-l (0 Η ΙΠ I Η Η H IR
b-OO - in O β i m P
-Η H fi « -CCS ‘C
^-v| e -H >—1 Η* Η ι—> Η oech βολβοί γ ε o η i cTNOtri'-' οφ
I æ r-T (0 N I—I in Η N H
-Hi—i H OTO 10 0 ' ® ® HI I -ri Ό i * £ 2 m • >, H m 6 ·Η in η1 ·Ρ -πω ft Χί >1 ^-Η S ' Ο 0) Jc Β +J χΐ Τ* I ·Η 'tf Ν Ή c cQø+ju-iaj i ι—1 ιΰ η ι ® C.XsO)OHKOO>i X Η Η ε Ν I Η Ν Η G Η Η x >< ι tun i ιΰ ε aj 1 η H C CS Ό Η Ό H .G I—i4-> ® I H £ ►. Η I ft Hio h d^pep-CEX — £< w X <D ft O H (D+J-HH I ·£Ί?» η“η I ε ω I I oj η φ g I X! X 1 i X Η Y ®
W P CS O H CS I H >< ' "Y
n o ·—-» i 1 i h 1 -p h H H3 < ‘PI'tfP^IY'g' c i &< ΗΙΟΗΗΗΛΗ c -p Όι-—-H>i>iipOp“i Φ ΦΗ η x: * +» -P ra P .g *
g >, >i O 0) 3 OH 2 ft *P
,C N i X! X5 O Η Λ Y O
jj jj ' C "sJ1 I O I Ό O IP
*φφΐβ“β'“ hio 36 .Q ^ w -H w CS H 1—'
in i UH I I I *- i I P
n CS O t>-i H CS Η H CS'-' H CO
u I H P I I I I i ao I (0 ftp x: β P P P P P m P *p 12 ? ΐ a s s s st as 3€ϊ£ΐ«Ββ«»1| (Dl I I I I I I IH I >
jr^ji Η H 'tf Η1 "tf "tf 'tf w 'tf XJ
H
H
H —- P > ·
X P
β c c Ό O)
O Η H
α p α H co in id cv CO cn o
BOECTi rH rH rH tH Η Ή H CN
(D Η φ CvjnJCSlNNnJN N
H CO ΗΌϋ (D O) <D 2 g ~ w.cn in \o in co o h VPCSJCVJCSMCSCMCSOO 00
mcScncncscscncncsi CS
DK 164452 B
00
CO
***· I—i
^ I
h in
rH CO
I rH
iH W
iH
»h ΰ ''-s Ή
iH
c o
H G
rH *H
O 3 G G1 H I—1
3 O
O* I
1—1 LO
0 1 'tf in ^
- O
itf N
I—I (0 ~ O Ό O N ·Η
o G E
Ό -H
•Η -Η I
ε x
• *rl H
a i i ε x h cd h >s
^ w 1 -P
μ ^ 3 (0 X Η X!
CD H >i O
•P μ CD
μ C 3 -H
O <D Λ I
μ r-L H rH
CO w E >< I
is μ λ >1 η o μ x * m Φ ο ε ·3 ι4 Ό ·Η μ U Φ Ό Φ η ε ι ε m co ·η εη μ - ό
X Η I
G w co Ό ι
OH IS
μ ι ι α μ μ ε ο ο 0) Η Η
Η £3 -C
Η Ο Ο
Ο) I I
2 'tf 'tf Η Η Η ' μ > · -¾ μ
3 C G
Ό (I) Ο Η Η hSd) a μ ο. η cs ε ο ε η η φ μ φ OJ μ η m ΗΌΧ Φ Φ Φ s ε — CD · <Ν 00 χ μ οο οο ω g ν 03 79
DK 164452 B
Under anvendelse af den almene metode, der er eksemplificeret i eksempel 197, trin (5), fremstilledes forbindelser ifølge opfindelsen med formlen II som vist i tabel XII.
5 10 15 20 25 30 35
DK 164452 B
O
<n -μ H (0 i μ co Ό CO >1 H O £ W o — c
CO — Η /— -H
C ^ η σι ^ E
•Η O H 03 (0 ~ £ G OJ I 03 1 VO (fl -H I σι I 'tf t> i £ σ co 03 — i
03 to σ h cs co G
III H w 03 σι ·Η
'tf C -- —' -—' — rH i—I
o. ·η i vo G cn i 0
03 H G CO C -ri G 03 H G
— 0 ·Η 03 ·Η £ -Η Η σ« ·Η G Η ι Η (0 ε I ιΗ G G -η ο -tf <d ι (Oo.wcr •Η 3 c C" I I 03 r-1 εσ·Ηθ3’^ΐΜ'Ηΰϋ
CO —i G3 —' I G I —' -Η I
ι o σ c -η c s m 'Φ I I—iC’HHiHCtfl * IIDO-HHOH-H I "tf g ^ ι ε o g o e ^ -j
•H'tfintdC-HCflJ i O
Η ι—ι - I -H 3 ·γ1 I G N
OO'tf’^DO’G'tfHId G N <—1 I σ r-, C I HO
•H (d O G r-1 U 1-1 C OH
0ΌΝ-Η0 1 O H G £ O’ -ri (O rH I in I rH -r) -ri — ι—ι ε ό o to - mooi u o -π -η g ντψ g σ a
O | I ε H "tf 1— Ί* Η Γ—I H
inæ-H 3 I—I o 1-1 O O I
•η >. rH ι σοΝοσίι-ι
"tf I SJi-iNlONi-ilOH
• ι—i r—i rH o (d O (d O V^H
Dl O H I ΙΟ-rlO 1 -tf XJ
η ε n >πΗΐη·Η ε ·Η LD i—ι μ η Μ(οχ:>Ηνε·Ηε - οα) X s- Ό μ X! -tf H I Η ^ Ν'— -π id +-> —> i a i — ίο h oj Ηε-'ΦοκΗκο,ϋ>ι
COW Η ·ιΗ Η ε Ν Η I Η Ν ·ιΗ G
η ι >η ι cd ι t—ι ι cd ε (D
ι< GEGCN'Or-.|>1H'd-HX! &H 0) rH Q) I -ri H .C >1 ·Η I Dl hi x: ~ ε >ι μ χ ε a -- επ Di η ·η χ: <d μ η η ι μ >ι — ^ ι μ ε α) r ι 03 οχ: ι Νκο ι εχΗΐ-j
Η μ 03 G Η — ΟΙ I Η >1 I
0) >—1 0) I Η I Η 1 μ Η Τ3 Ε I X! — >ι — I—-3 1 (1)1 Η μ Η C Η Η Η ,0 Η £ 03 I 0 >ι0) >η >η >ι 0 >ι ~ I ΗΗμχ: χμμ οίμΐη μπ >ι X 3 Old) 3 ϋ -Η 3C0 X >ι X 0 X — X X 0 Η £ 03
3 χ μ I I I I 0 I Ό 0 I
Όμ d) 'tf Goi G co G i wo3
Od) ε wwi——H >—- 03 H CO
μι I I I I I I I »103 PHHO3HHHH03HHOJ — X — μ H · x μ 3CC Ό 0) O Η H U £ d)
Di μ O. 03 co 'tf tn vo i> co cn o
ε 0 £ O 03 ΟΙ ΟΙ H Ol 03 03 03 CO
d) <H <D H 03 Ol 03 H 03 03 03 03 03 H CO ΗΌΑ! <D 0) 0) S £ ~ co · -ψ in vo o- co σ o h es co μ co co co co co co -tf ^ 'tf •tf W G 03 03 03 03 03 03 03 03 03 03
DK 164452 B
I”!
UD
t—I
CO
in i—I o
N C
OS -H
i ε IN 03
rH I
N ^
w I
C
S Ή
•Η H
E 0
(0 G
I Ή ^ 3 i σ G ' •η ϋ
Η I
0 in
G
~ ·Η ^ 0 3 ^ ο σ' 0 /—> ι—ι ΚΙ μ Η ϋ (0 (ϋ I Ό ω · m ·η μ a 1· ε μ ε ^ ·η ο to ι—< ι IΜ w ο Ε w Κ Η
Η Η (0 I
00 Η Η Ό ^ Η Ή Η χ g e % Q) -Η -μ J Η I 3 w ε κ λ η μ η η m ο ι % Εη μ -Ν X! η μ Ό >ι 0) ο) g ε Ε φ μ Λ Ό μ a ι χ ^ οο 3 ι ό η μ 0 1—1 w μ ι ι Ρπ μ η X ~ μ Η · * μ 3 3 3 ό ω Ο Η Η μ ε ο) a μ a η cs ε ο ε οο οο Φ μ φ ο^ η m
η Ό X
Φ Φ 0) 2 ε w Φ . τ# ιη χ μ «tf ^ ω 3 os es 82
DK 164452 B
EKSEMPEL 246
Til en opløsning af 3,5 g (0,0116 mol) 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin i 30 ml 5 ethanol blev der sat 1,2 g (0,0127 mol) methansulfonsyre. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 30 minutter, ethanolen blev fjernet ved inddampning i vakuum, resten blev omkrystalliseret fra ethanol. Produktet var et hvidt fast stof, 2-methyl-l-[2-(phenyl)ethyl]-lH-imidazo[4,5-10 c]quinolin-4-amin-methansulfonat, smp. 287-289 °C.
Analyse for C^gH^gN^'CHgSOgH: beregnet: %C 60,3; %H 5,6; %N 14,1; 15 fundet : %C 60,1; %H 5,3; %N 14,0.
Andre salte af forbindelser ifølge opfindelsen blev fremstillet ved omsætning af aminen med syrer i ethanol som beskrevet i det foregående: 20 l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrochlorid, smp. 300 °C.
1-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-nitratsalt, 25 smp. 260-262 °C (dek.).
l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-methansulfo-nat-hydrat, smp. 203-205 °C.
30 l-n-hexyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydrochlorid, smp. 288-291 °C.
1,2-diisobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin-hydro-chlorid-hydrat.
35 83
DK 164452 B
EKSEMPEL 247
Til 70 ml eddikesyreanhydrid blev der sat 13,0 g (0,0539 mol) l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Opløs-5 ningen blev opvarmet på et dampbad i 10 minutter og fik derpå lov at afkøle. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med ethanol og tørret. Omkrystallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav 4-hydroxy-l-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. >300 °C.
10
Analyse for C14H15N30: beregnet: %C 69,7; %H 6,3; %N 17,4; fundet : %C 69,8; %H 6,4; %N 17,6.
15 EKSEMPEL 248
Til en blanding af 0,5 g (0,0021 mol) 1-isobutyl-lH-imid-azo[4,5-c]quinolin-4-amin og 25 ml 4 N saltsyre blev der 20 sat 2,2 g (0,0315 mol) natriumnitrit. Blandingen blev opvarmet på et dampbad i 0,5 time og fik derpå lov at afkøle. Koncentreret ammoniumhydroxid blev tilsat for at indstille opløsningens pH på 8-9. Bundfaldet blev fraskilt ved filtrering, vasket med vand og tørret. Omkry-25 stallisering fra Ν,Ν-dimethylformamid gav et hvidt fast stof, l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-ol, smp.
>300 °C. Identiteten af forbindelsen som produktet ifølge eksempel 247 blev bekræftet ved infrarød spektralanalyse og tyndtlagschromatografi på silicagel under eluering med 30 methanol. Elementaranalyse for produktet var i overensstemmelse med den formodede struktur.
35
DK 164452 B
84 EKSEMPEL 249 Trin (A) 5 Til 50,0 g (0,269 mol) 4-hydroxy-3-nitroquinolin i 300 ml N, N-dimethylformamid i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe blev der gradvis sat 44,3 g (0,2892 mol) phosphoroxychlorid.
Den resulterende blanding blev opvarmet på et dampbad i ca. 15 minutter og blev derpå udhældt på is under omrø-10 ring. Efter neutralisering med mættet natriumbicarbonat-opløsning blev det resulterende lyst-farvede faste stof fraskilt ved filtrering og vasket i sekvenser med en mættet natriumbicarbonatopløsning og med vand. Det faste stof blev opløst i methylenchlorid, og den opnåede opløs-15 ning blev tørret over natriumchlorid, filtreret og overført i en 2 liter Erlenmeyer-kolbe. Triethylamin (159,6 g, 1,577 mol) blev tilsat på én gang efterfulgt af langsom tilsætning af 21,2 g (0,2892 mol) isobutylamin. Efter tilsætning af isobutylaminen blev blandingen opvarmet på 20 et dampbad i ca. 30 minutter. Methylenchloridet blev fjernet ved roterende inddampning. Der blev sat vand til -den opnåede rest, hvorpå der blev tilsat koncentreret saltsyre til opløsning af resten. Opløsningen blev filtreret, og filtratet blev bragt til pH 8-9 med koncen-25 treret ammoniumhydroxid. Det resulterende gule faste stof blev filtreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 73,4 g rå 4-isobutylamino-3-nitroquinolin, smp. 114-118 °C. Produktet blev yderligere renset ved omkrystallisation fra ethanol.
30
Trin (B) 4-isobutylamino-3-nitroquinolin (31,5 g, 0,1284 mol) fra trin (A) i det foregående blev opløst i 300 ml toluen, og 35 1 g 5%’s platin-på-carbon blev tilsat. Den resulterende blanding blev hydrogeneret på et Parr-apparat i 1,5 timer. Blandingen blev derpå opvarmet og filtreret. Toluen
DK 164452 B
85 blev fjernet fra filtratet ved roterende inddampning til opnåelse af 27,8 g rå 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin. Omkrystallisation to gange fra ethylacetat/hexan gav 18,8 g renset produkt, smp. 98-100 °C.
5
Analyse for beregnet: %C 72,5; %H 8,0; %N 19,5; fundet : %C 73,2; %H 7,8; %N 19,7.
10
Trin (C)
Til 10,0 g (0,0464 mol) 3-amino-4-(isobutylamino)quinolin (fra trin (B) i det foregående) blev der sat 9,0 g 15 (0,0604 mol) triethylorthoformiat, og blandingen blev op varmet ved 125-130 °C i 3 timer. Blandingen fik derpå lov at afkøle til stuetemperatur, og 30 ml iseddikesyre og 7,9 g (0,0696 mol) 30%'s hydrogenperoxidopløsning blev tilsat. Den resulterende blanding blev opvarmet ved 68-70 20 °C i et oliebad i ca. 24 timer. Iseddikesyren blev fjernet ved azeotrop destillation under anvendelse af heptan som co-opløsningsmiddel. Mættet natriumbicarbonat-opløsning blev sat til resten for at bringe den til neutralitet. Det beige-farvede faste stof, som udfældede, 25 blev frafiltreret, vasket med vand og tørret til opnåelse af 10,0 g råt l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-5-oxid. Dette faste stof blev opslæmmet i en lille smule kold acetone og blev fraskilt ved filtrering, vasket og tørret til opnåelse af 6,2 g renset produkt med smp. 205-30 209 °C.
Trin (D)
Til 40 ml kold Ν,Ν-dimethylformamid (10-20 °C) blev der 35 langsomt sat 5,9 g (0,0385 mol) phosphoroxychlorid under forsigtig bevægelse, idet blandingens temperatur holdes ved 10-20 °C. 6,2 g (0,0257 mol) 1-isobutyl-lH-imidazo- 86
DK 164452 B
[4,5-c]quinolin-5~oxid fra trin (C) i det foregående blev gradvis tilsat under forsigtig bevægelse og afkøling.
Efter fuldendt tilsætning fik opløsningen lov at stå ved stuetemperatur i ca. 30 minutter under lejlighedsvis 5 forsigtig bevægelse. Opløsningen blev derpå opvarmet på et dampbad i 30 minutter. Efter afkøling blev opløsningen udhældt på is under omrøring, og den resulterende blanding blev bragt til pH 8-9 med koncentreret ammoniumhydroxid. Det resulterende off-white faste stof blev fra-10 filtreret, vasket med vand, skyllet med ether og tørret til opnåelse af 6,0 g rå 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo-[4,5-c]quinolin, smp. 135-138 °C.
Trin (E) 15
En blanding af 6,0 g (0,0231 mol) 4-chlor-l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]quinolin fra trin (D) i det forgående og 30 ml 20%'s ammoniak i methanol blev opvarmet i en stålbombe i ca. 8 timer ved ca. 145 °C. Bomben fik lov at stå nat-20 ten over ved stuetemperatur. Den blev derpå afkølet i et isbad, og det faste stof deri blev frafiltreret, vasket med methanol og tørret. Omkrystallisering fra N,N-di-methylformamid gav 4,1 g l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amin, smp. 288-291 °C.
25 1 35

Claims (1)

  1. DK 164452B Patentkrav : 3-nitroquinolinderivat med den almene formel 5 NH-R6 N°2 XX (R5)\A^r 10 hvori hver gruppe R^ uafhængigt er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer, alkoxy med 1 til 4 carbonatomer og halogen, og n er et helt tal fra 0 til 2, med det forbehold, at hvis n er 2, så indeholder Rg-substituenterne 15 tilsammen ikke mere end 6 carbonatomer, Rg er valgt blandt hydroxyalkyl med 1 til 6 carbonatomer, dihydroxy-alkyl med 1 til 6 carbonatomer og cyclohexylmethyl, og R^ er valgt blandt alkyl med 1 til 4 carbonatomer og hydrogen, 20 25 1 35
DK136191A 1983-11-18 1991-07-16 3-nitroquinolinderivat DK164452C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55315883A 1983-11-18 1983-11-18
US55315783A 1983-11-18 1983-11-18
US55315883 1983-11-18
US55315783 1983-11-18

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK136191D0 DK136191D0 (da) 1991-07-16
DK136191A DK136191A (da) 1991-07-16
DK164452B true DK164452B (da) 1992-06-29
DK164452C DK164452C (da) 1992-11-09

Family

ID=27070262

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK542684A DK164280C (da) 1983-11-18 1984-11-15 1h-imidazooe4,5-caaquinolin eller derivat deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
DK135791A DK169179B1 (da) 1983-11-18 1991-07-16 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremga ngsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse
DK135891A DK164455C (da) 1983-11-18 1991-07-16 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-4-chlorforbindelser
DK136091A DK164451C (da) 1983-11-18 1991-07-16 3-aminoquinolinderivat
DK135991A DK165921C (da) 1983-11-18 1991-07-16 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-5-oxyforbindelser
DK136191A DK164452C (da) 1983-11-18 1991-07-16 3-nitroquinolinderivat

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK542684A DK164280C (da) 1983-11-18 1984-11-15 1h-imidazooe4,5-caaquinolin eller derivat deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
DK135791A DK169179B1 (da) 1983-11-18 1991-07-16 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremga ngsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse
DK135891A DK164455C (da) 1983-11-18 1991-07-16 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-4-chlorforbindelser
DK136091A DK164451C (da) 1983-11-18 1991-07-16 3-aminoquinolinderivat
DK135991A DK165921C (da) 1983-11-18 1991-07-16 1h-imidazooe4,5-caaquinolin-5-oxyforbindelser

Country Status (15)

Country Link
EP (2) EP0310950B1 (da)
JP (1) JPS60123488A (da)
KR (1) KR900005657B1 (da)
AT (2) ATE49763T1 (da)
AU (2) AU581190B2 (da)
CA (1) CA1271477A (da)
DE (3) DE19975027I2 (da)
DK (6) DK164280C (da)
ES (1) ES537677A0 (da)
IE (1) IE57874B1 (da)
IL (2) IL84537A (da)
NL (2) NL980041I2 (da)
NO (7) NO163819C (da)
NZ (1) NZ210228A (da)
PH (1) PH22338A (da)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4942168A (en) * 1987-07-13 1990-07-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals
CA1335996C (en) * 1988-02-16 1995-06-20 Susumu Takada 2-substituted carbonylimidazo¬4,5-c|quinolines
US5019574A (en) * 1988-09-30 1991-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals
CA2011504C (en) * 1989-03-07 1998-06-02 Kenji Ohmori Imidazoquinolone derivatives
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA2021338C (en) * 1989-07-18 1996-07-16 Fumio Suzuki Imidazoquinolone derivatives
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
FR2654021B1 (fr) * 1989-11-07 1992-02-28 Simond Jacques Procede de vitrification de cendres volantes et dispositif pour sa mise en óoeuvre.
GB8928281D0 (en) * 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
ES2094772T3 (es) * 1990-06-01 1997-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivados de imidazonaftiridinas.
DE69229114T2 (de) * 1991-03-01 1999-11-04 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
IL105325A (en) * 1992-04-16 1996-11-14 Minnesota Mining & Mfg Immunogen/vaccine adjuvant composition
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US6069149A (en) * 1997-01-09 2000-05-30 Terumo Kabushiki Kaisha Amide derivatives and intermediates for the synthesis thereof
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
JP4602667B2 (ja) * 2001-10-23 2010-12-22 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾール誘導体および該アゾール誘導体を含有する医薬組成物
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
AU2003259226A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines via1h-imidazo (4,5-c)quinolin-4-phthalimide intermediates
PT1539752E (pt) 2002-07-26 2007-05-31 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Preparação de 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-aminas via novos intermediários imidazo [4,5-c] quinolina-4-ciano e 1h-imidazo [4,5-c] quinolina-4-carboxamida
BRPI0413558A (pt) 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
AU2004268625B2 (en) * 2003-08-27 2011-03-31 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
EP1668010A2 (en) 2003-10-01 2006-06-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof
AR046046A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
ITMI20032121A1 (it) * 2003-11-04 2005-05-05 Dinamite Dipharma Spa In Forma Abbr Eviata Dipharm Procedimento per la preparazione di imiquimod e suoi intermedi
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
CA2547020C (en) 2003-11-25 2014-03-25 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo[4,5-c]pyridine-4-amine derivatives as immune response modifier
JP2007517035A (ja) 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
WO2005094531A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP5543068B2 (ja) 2004-12-30 2014-07-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
EP1831221B1 (en) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused 1,2 imidazo 4,5-c ring compounds
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
AU2006232375A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CN101304748A (zh) 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
CN101790380B (zh) 2007-02-07 2013-07-10 加利福尼亚大学董事会 合成tlr激动剂的缀合物及其应用
EP2009002A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-31 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) New process for the manufacture of 1H-imidazo [4,5-c]-quinoline ring systems
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
KR20110117705A (ko) 2009-02-11 2011-10-27 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료
US9242980B2 (en) * 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
CA2850932A1 (en) * 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
WO2014120995A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Wellstat Therapeutics Corporation Amine compounds having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
CN105189495A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 先正达参股股份有限公司 新颖的杀微生物剂
ES2538880B1 (es) * 2013-12-24 2016-09-08 Laboratorios Viñas S.A. Un procedimiento para obtener 4-amino-1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinoleína
DK3092256T3 (da) 2014-01-10 2022-06-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Forbindelser og sammensætninger til immunterapi
CN121243402A (zh) 2014-07-09 2026-01-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1组合
RU2722149C1 (ru) * 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
KR20180134395A (ko) 2016-04-19 2018-12-18 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
CA3067268A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses
FR3113287B1 (fr) 2020-08-07 2023-06-23 Phv Pharma Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique
JP2023552993A (ja) * 2020-12-09 2023-12-20 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 抗炎症作用、抗真菌作用、抗寄生虫作用、及び抗がん作用を有するイミダゾキノリン化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700674A (en) * 1969-04-30 1972-10-24 American Cyanamid Co 4-alkylamino-3-nitroquinolines
IL68495A0 (en) * 1982-05-03 1983-07-31 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
NO890824L (no) 1985-05-20
EP0145340A2 (en) 1985-06-19
DK542684A (da) 1985-05-19
NO168705B (no) 1991-12-16
AU581190B2 (en) 1989-02-16
NO890825L (no) 1985-05-20
CA1271477A (en) 1990-07-10
DK136191D0 (da) 1991-07-16
NO890826D0 (no) 1989-02-27
DE19975027I2 (de) 2000-09-21
DK164452C (da) 1992-11-09
ATE49763T1 (de) 1990-02-15
NO1999015I1 (no) 1999-07-08
NO169437C (no) 1992-06-24
DK135791A (da) 1991-07-16
NO890824D0 (no) 1989-02-27
IE842952L (en) 1985-05-18
JPS60123488A (ja) 1985-07-02
ATE84525T1 (de) 1993-01-15
DE3486043D1 (de) 1993-02-25
DK164451C (da) 1992-11-09
DK135991D0 (da) 1991-07-16
DK165921C (da) 1993-06-28
NO165146C (no) 1991-01-02
DK135791D0 (da) 1991-07-16
EP0145340A3 (en) 1986-06-11
DK135891A (da) 1991-07-16
NO890823L (no) 1985-05-20
DE3481124D1 (de) 1990-03-01
IL84537A0 (en) 1988-04-29
DK542684D0 (da) 1984-11-15
DK169179B1 (da) 1994-09-05
DK165921B (da) 1993-02-08
AU2991189A (en) 1989-06-15
NL980041I1 (nl) 1999-02-01
DK164280B (da) 1992-06-01
NO163819C (no) 1990-08-01
DK135891D0 (da) 1991-07-16
NO890823D0 (no) 1989-02-27
NO165147C (no) 1991-01-02
DK164280C (da) 1992-11-30
DK164451B (da) 1992-06-29
DK135991A (da) 1991-07-16
NO165147B (no) 1990-09-24
NO163819B (no) 1990-04-17
ES8603477A1 (es) 1985-12-16
EP0310950B1 (en) 1993-01-13
NO165145B (no) 1990-09-24
JPH0586391B2 (da) 1993-12-10
DE3486043T2 (de) 1993-06-03
NO169437B (no) 1992-03-16
NO165146B (no) 1990-09-24
DK136091D0 (da) 1991-07-16
DK136191A (da) 1991-07-16
EP0310950A1 (en) 1989-04-12
NO890822D0 (no) 1989-02-27
NL980041I2 (nl) 1999-07-01
AU611997B2 (en) 1991-06-27
DK164455B (da) 1992-06-29
NO890825D0 (no) 1989-02-27
EP0145340B1 (en) 1990-01-24
NO165145C (no) 1991-01-02
ES537677A0 (es) 1985-12-16
PH22338A (en) 1988-08-12
NO890822L (no) 1985-05-20
DK164455C (da) 1992-11-16
NL980043I1 (nl) 1999-02-01
NO168705C (no) 1992-03-25
IE57874B1 (en) 1993-05-05
KR850003890A (ko) 1985-06-29
AU3540284A (en) 1985-05-23
KR900005657B1 (ko) 1990-08-03
NO844565L (no) 1985-05-20
NO890826L (no) 1985-05-20
IL84537A (en) 1990-12-23
NZ210228A (en) 1989-01-27
DK136091A (da) 1991-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164452B (da) 3-nitroquinolinderivat
US4698348A (en) 1H-imidazo[4,5-c]quinolines and their use as bronchodilating agents
US4689338A (en) 1H-Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and antiviral use
US5741909A (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines
JP3315983B2 (ja) １−置換 １Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミン，中間体及び医薬用組成物
EP0582581B1 (en) 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES
DE69426078T2 (de) Kondensierte cycloalkylimidazopyridine
JP2941336B2 (ja) １ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン類
US6790961B2 (en) Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-C]quinolin-4-amines
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
EP0531958A1 (en) 6-Aminoquinolones, their synthesis and their use as antibacterial agents
JPS5867673A (ja) イミドスルフアミド誘導体
EP0339406A1 (en) Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same, and composition exhibiting excellent antibacterial effect containing the same
IE19990988A1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IE83826B1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HK1078850B (en) Novel alkoxypyridine-derivatives
HK1078850A1 (en) Novel alkoxypyridine-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired