NO165146B - 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-klorforbindelser. - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av

terapeutisk aktive estere av 3-indolyl-alkoholer.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive estere av f3-( 3-indolyl) -

lavere alifatiske alkoholer.

Fra belgisk patent 615-395 er det kjent å fremstille beslekt-

ede estere av substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer, men disse estere er ikke så aktive mot fot-oedema som fremgangsmåteforbindelsene.

Utgangsmaterialene som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte,

er kjent fra nederlandsk patent ansøkning 6./f00.8l3 hvor de anvendes som utgangsmaterialer for fremstilling av de samme terapeutisk aktive estere av substituerte 3-indolyl-lavere alifatiske syrer som i det ovennevnte belgiske patent.

De nye 1-aroyl-3-indolyl-estere fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte, har den generelle formel:

hvor

er fenyl som eventuelt er substituert med et halogenatom, R2 og R er hydrogen eller lavere alkyl,

R^ er lavere alkyl eller R^, og

R^ er lavere alkoxy eller di-lavere alkylamino,

karakterisert ved at en alkohol av formelen:

hvor R^ , R2 og R^ er som ovenfor angitt, og R^ er R^ eller nitro, omsettes med et acyleringsmiddel som inneholder gruppen R^-CO-, hvor R^ er som ovenfor angitt, og når R^ er nitro, overføres denne til di-lavere alkylamino på i og for seg kjent vis.

I de foretrukne fremgangsmåteforbindelser er R^ p-klorfenyl, R2 er hydrogen, methyl eller ethyl, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er lavere alkyl, som methyl eller propyl, og R^ er lavere alkoxy, som methyloxy, ethoxy, isopropoxy og lignende, eller di-lavere alkylamino, som dimethylamino.

De p-(3-indolyl)-alifatiske alkoholestere som er beskrevet her, er avledet av lavere alifatiske alkoholer, som ethyl-, propyl-, butyl-. og pentylalkohol.

I 2-stilling på indolringen (R2) kan der være hydrogen, skjønt det foretrekkes at der i denne stilling er en lavere alkylgruppe, som methyl, ethyl, propyl og butyl.

Representative for de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er p-[ 1 -(p-klorbenzoyl) -2-methy 1-5-methoxy -3-indolylQ —

ethylacetat.

Fremstillingen av de p-(1-aroyl-3-indolyl)-lavere alifatiske alkoholer og derivater derav som ifølge oppfinnelsen anvendes for å fremstille de verdifulle estere, er nærmere beskrevet i nederlandsk ansøkning nr. 6.6l4«354.

De p-(1-acylert-3-indolyl)-lavere alifatiske estere og derivater derav som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har en høy grad av anti-inflammatorisk aktivitet og er effektive til å forhindre og inhibere granulomavevdannelse. Visse av dem har denne aktivitet i høy grad og er verdifulle ved behandling av arthritiske og dermato-logiske lidelser, og ved lignende tilstander som lar seg behandle med ant i-inflammatoriske midler. Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene en nyttig grad av antipyretisk aktivitet. For disse formål administreres de vanligvis oralt i tabletter eller kapsler, idet den optimale dose avhenger selvsagt av den spesielle forbindelse som anvendes og typen og graden av infeksjon som behandles. Skjønt de optimale mengder av fremgangsmåteforbindelsene som skal anvendes på denne måte, vil avhenge av den anvendte forbindelse og den spesielle type av lidelse som behandles, er orale doser av foretrukne forbindelser i området IO - 4000 mg pr. dag nyttige ved bekjempelse av arthritiske tilstander, avhengig av aktiviteten av den spesielle forbindelse og pasientens reaksjonsfølsomhet.

Den terapeutiske aktivitet ble bestemt som følger:

Inhibering av oedema ble bestemt ved å administrere ved sonde-innføring i maven på rotter en vandig suspensjon av forsøksforbind-elsen i et volum på 1 ml pr. lOO g legemsvekt, øyeblikkelig fulgt av springvann til et totalvolum på 3 - 5 ml (avhengig av den anvendte sats) pr. rotte. Kontrolldyr fikk bare springvann. 1 time senere ble 0,05 til 0,1 ml (avhengig av den anvendte sats) av en 1%-ig suspensjon av Carrageenin i steril 0,9%-ig koksaltoppløsning innført i fotsålevevet på den høyre baklabb på hver rotte. Straks derefter ble volumet av den injiserte fot målt. Økningen i fotvolum ble målt 3 timer senere. Fremgangsmåten ved måling av fotvolumet i rottene var som følger: Rottens labb ble neddykket i kvikksølv nøyaktig til et blekkmerke på skinnet over den laterale malleolus. Kvikksølvet var anbrakt i en glassylinder av 25 mm diameter og éOrnn dybde. Kvikk-sølvsøylen var forbundet med en "Statham pressure transducer model P23BB range 0.5 cm Hg". Signalet fra "transduceren" ble ført over en "Statham Control unit" drevet av en 12 V transformator til en Fisher laboratorieskriver. Neddykning i kvikksølvet av en gjen-stand frembrakte et utslag av pennen på skriveren som var kalibrert i ml volum av fortrengt kvikksølv. Alle forsøk ble utført på voksne Holtzman hanrotter av 125 - 165 g legemsvekt. De angitte inhiber-inger var gjennomsnittsresultatet fra 6 rotter i hvert enkelt for-

Av disse forsøk fremgår at fremgangsmåteforbindelsene er mere aktive enn sammenligningsforbindelsen som er kjent fra belgisk patent nr. 615.395.

Ved foreliggende fremgangsmåte foretrekkes det å anvende acylhalogenider da reaksjonen kan tvinges nærmere fullstendighet ved nærvær av et reagens som vil reagere med saltsyren eftersom denne; dannes. Syreanhydrider er meget egnet for acyleringen når en tobasisk gruppe ønskes, da produktet er en énbasisk ester.

Om ønskes, kan alkoholene acyleres med syrer. En mere full-stendig acylering vil lettere oppnåes med et overskudd av syren til-stede og ved å fjerne vannet som dannes som biprodukt ved reaksjonen .

Denne siste rekke av reaksjoner kan illustreres ved ligningen som viser fremstillingen av (3-( l-benzoyl-2 -methyl-5-methoxy -3-indolyl)-ethylacetat, ved å gå ut fra (3-(2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-ethyl-benzylether.

Syntesen av de forskjellige fremgangsmåteforbindelser som har en 5-di-lavere alkylamino-substituent, er i alminnelighet basert på 5-nitroforbindelsen. Denne overfores til den onskede 5-di-lavere alkylamino-substituent. Slik overforing kan skje for eller efter acylering av hydroxylgruppen, avhengig av graden i hvilken den onskede 5~substituent kan gripe forstyrrende inn i acyleringen.

Hvis en slik forstyrrelse er mulig, bor acyleringen utfores på 5-nitroindolen og nitrogruppen senere overfores til den onskede 5-di-lavere alkylaminosubstituent. Slik overforing kan skje på i og for seg kjent vis, f.eks. ved å redusere nitrogruppen og omsette den dannede aminogruppe med et alkylhalogenid.

Oppfinnelsen skal så illustreres ved folgende eksempler: Eksempel 1

( 3- f l-( p- klorbenzoyl) - 2- methyl- 5- methoxy- 3- indolyll - ethylacetat

Tilsammen 0,1 mol p-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-ethanol blandes med 0,12 mol acetylklorid og 20 ml av en 20^-ig natriumhydroxydopplosning og oppvarmes ved 50°C i 1 time. Produktet som felles, frafUtreres, vaskes med vann og torres, hvorved man får (3-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl]-ethylacetat, sm.p. llh - 115°C.

Eksempel 2

( 3- f l-( p- klorbenzoyiy2- methyl- 5- dimethylamino- 3- indolyl" l- ethylacetat

Tilsammen 0,025 mol p-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-nitro-3-indolyl]-ethylacetat i 100 ml ethanol hydrogeneres i nærvær av 120 mg av en 10$-ig palladium-på-trekullkatalysator ved værelsetemperatur og et trykk på 2,8 kg/cm 2. Efter at den teoretiske mengde hydrogen var forbrukt, ble hydrogeneringen stanset og oppløsningen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert til torrhet i vakuum, hvorved man fikk B-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-amino-3-indolyl]-ethylacetat.

Det erholdte B-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-amino-3-indolyl]-ethylacetat ble så på kjent vis behandlet med methylklorid hvorved man fikk B-[l-(p-klorbenzoyl)-2-methyl-5-dimethylamino-3-indolyl]-ethylacetat.

Eksempel 3

( 3-[ 1 - ( p- klorbenzoyl) - 2- methyl- 5- dimethylamino- 3- indolylJ - ethylacetat

Til en oppløsning av 0,001 mol (3-[ 1 -(p-klorbenzoyl) -2-methyl-5-nitro-3-indolyT/^ethylacetati20 ml destillert dimethoxyethan til-settes 1,5 ml iseddik og 0,5 ml av en 37%-ig vandig formaldehydopp-løsning. Denne blanding reduseres med Raney-nikkel ved 2,8 kg/cm<2 >og værelsetemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogen har reagert, filtreres reaksjonsblandingen, konsentreres i vakuum til lite volum og fortynnes med ether. Etheroppløsningen vaskes med natriumbicarbonat, derpå med vann, tørres med vannfritt natrium-sulfat og konsentreres i vakuum, hvorved man får R-[l-(p-klorbenzoyl) -2 -methyl -5 -dimethylamino.-3-indolyl/-ethylacetat ,

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive estere av 3-indolyl-alkoholer av den generelle formel:

   hvor R^ er fenyl som eventuelt er substituert med et halogenatom, R2 og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er lavere alkyl eller R^, og Rc- er lavere alkoxy eller di-lavere alkylamino,karakterisert ved at en alkohol av formelen: hvor R^ , R^ og R^ er som ovenfor angitt, og R^ er R,- eller nitro, omsettes med et acyleringsmiddel som inneholder gruppen R^-CO-, hvor R^ er som ovenfor angitt, og når R^ er nitro, overføres denne til di-lavere alkylamino på i og for seg kjent vis.