DK165109B - 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne - Google Patents

4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne Download PDF

Info

Publication number
DK165109B
DK165109B DK106586A DK106586A DK165109B DK 165109 B DK165109 B DK 165109B DK 106586 A DK106586 A DK 106586A DK 106586 A DK106586 A DK 106586A DK 165109 B DK165109 B DK 165109B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
hydroxy group
compounds
hydrogen atom
hydroxy
Prior art date
Application number
DK106586A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165109C (da
DK106586A (da
DK106586D0 (da
Inventor
Nobuyoshi Iwata
Isao Nakayama
Kanichi Nakamura
Tomio Kimura
Takashi Kobayashi
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Ube Industries filed Critical Sankyo Co
Publication of DK106586D0 publication Critical patent/DK106586D0/da
Publication of DK106586A publication Critical patent/DK106586A/da
Publication of DK165109B publication Critical patent/DK165109B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165109C publication Critical patent/DK165109C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)

Description

DK 165109B
Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte ani-1 ino-substituerede cyklopenta[d]pyriniidinderivater med værdifuld ant i depress iv virkning og farmaceutiske midler indeholdende sådanne.
5
Der kendes en række forbindelser med anti-depressiv virkning, og mange af disse anvendes ved behandlingen af mental depression. De forbindelser, der hovedsagelig anvendes til dette formål, klassificeres almindeligvis i to grupper: "monoamin-10 oxidaseinhibitorerne", som for det meste er hydrazinderivater, og de "tricykliske anti-depressive midler”, som hovedsagelig har en dibenzazepin- eller dibenzocykloheptenstruktur ["Martin-dale: The Extra Pharmacopoeia", 27. udgave (1977), publiceret af Pharmaceutical Press, London]. Af disse klasser betragtes 15 de tricykliske anti-depressive midler almindeligvis som mere effektive end monoaminoxidaseinhibitorerne og foretrækkes derfor. En af de mest foretrukne tricykliske anti-depressive midler, der anvendes for tiden, er imipramin. Alle de for tiden tilgængelige anti-depressive midler har en række bivirk-20 ninger af varierende alvorlig grad, hvilket resulterer i, at deres anvendelse er noget begrænset. Imipramin udøver f.eks. anti-histamin- og anti-cholinerge virkninger.
De kendte klasser af antidepressive midler har imidlertid 25 θη helt anden molekylstruktur end forbindelserne ifølge opfindelsen.
En klasse af anti-depressive pyrimidinderivater, inklusive nogle, der er beslægtede med forbindelserne ifølge opfindelsen, 30 er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.450.162. Størstedelen af de i dette patentskrift beskrevne forbindelser er simple pyrimidinderivater. De omfatter imidlertid nogle cyklopenta[d]-derivater, som afviger fra forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse ved at have hydrogenatomer i både cyklopenta-35 [djpyrimidinkernens 5-, 6- og 7-stilling, hvorimod forbindelserne ifølge opfindelsen har hydroxygrupper i en eller to af disse stillinger.
DK 165109B
2
Det antages, at mindst en af forbindelserne ifølge opfindelsen - forbindelsen med formlen I, der er angivet nedenfor, hvori både R2 og R3 er H - kan være et hundestofskifteprodukt af den tilsvarende kendte forbindelse med formlen I, der er 5 angivet nedenfor, men uden OH-gruppe, da forbindelsen ifølge opfindelsen er blevet isoleret fra urin fra en hund, som oralt har fået indgivet den kendte forbindelse.
Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilveje-10 bringe en række hidtil ukendte cyklopenta[d]pyrimidinderivater med anti-depressiv virkning og med nedsat giftighed og færre bivi rkni nger.
Forbindelserne ifølge opfindensen er 4-ani1ino-cyklopenta[d]~ 15 pyrimidinderivater med formlen (I): 20 , (I) tø 7
25 R
hvori: R2 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, 30 R3 betegner en hydrogenatom eller en Cj-Ca-alkylgruppe, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne ifølge op-35 findelsen er beskrevet nærmere i det følgende.
Opfindelsen angår yderligere et farmaceutisk middel til behandling af depression, hviket middel omfatter en anti-depres-
DK 165109B
3 siv forbindelse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, hvorhos den anti-depressive forbindelse er en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5 Når R3 betegner en Cj-C^alkylgruppe, kan denne være en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe, og eksempler omfatter methyl-, ethyl- , propyl -, i sopropy 1 -, butyl- og isobutylgrup-perne. Blandt al kyl grupperne foretrækkes Ci~C3-alkyl grupperne 10 og især methyIgruppen.
En foretrukket klasse af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er de forbindelser med formlen I, hvori en hydroxy-gruppe findes i 5- eller 7-stillingen, og R2 betegner en hy-15 drogenatom eller en hydroxygruppe, og enten OH eller R2 er i 5-sti11 ingen, og den anden er i 7-stillingen.
En mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori: 20 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner en hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7-eller 5-sti11 ingen.
25
En mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori: en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner 30 et hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7- eller 5-stillingen, og r3 betegner en hydrogenatom.
35 En endnu mere foretrukket klasse af forbindelser ifølge opfindelsen er de forbindelser, hvori:
DK 165109B
4 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-sti 11 i ngen, og R2 og R3 begge betegner hydrogenatomer.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder altid mindst et asymmetrisk carbonatom, som hydroxygruppen er bundet til, og kan, når R2 betegner en anden hydroxygruppe, indeholde et andet asymmetrisk carbonatom også i denne stilling. Andre asymmetriske carbonatomer kan findes i forbindelserne afhængig af 10 arten af substituenten R3. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan derfor eksistere i form af forskellige optiske isomerer, og den foreliggende opfindelse omfatter både de enkelte, isolerede isomerer såvel som blandinger (der kan være racemater) deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles i 15 form af enkelte isomerer ved anvendelse af enkelte isomerer som udgangsmaterialer og/eller ved anvendelse af stereospecifikke synteseteknikker. Hvor forbindelserne opnås i form af blandinger af isomerer, kan de alternativt anvendes som sådanne blandinger, eller de kan adskilles i de respektive isomerer 20 ved hjælp af konventionel optisk spaltningsteknik.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et basisk nitrogenatom og kan således danne syreadditionssalte. Arten af sådanne salte er ikke afgørende for opfindelsen forudsat, at saltet, 25 hvor det skal anvendes til terapeutiske formål, er farmaceutisk acceptabelt. Hvor imidlertid saltet skal anvendes til andre formål, f.eks. som et mellemprodukt, gælder end ikke denne begrænsning. Eksempler på syrer, med hvilke forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne farmaceutisk acceptable salte, 30 omfatter f.eks.: mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid- syre, hydrogenjodidsyre eller svovlsyre, organiske sulfon-syrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfon-syre eller p-toluensulfonsyre, og organiske carboxylsyrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller citron-3 5 syre.
5
DK 165109 B
Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er anført i den efterfølgende liste. Hvor det er hensigtsmæssigt identificeres disse forbindelser i det følgende med det nummer/ som forbindelsen har i listen.
5 1. 4-(4-cyanoani1ino)-6,7-dihydro-7-hydroxy-5H-cyklopenta[d]-pyri mi din 2. 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-dihydro-5-hydroxy-5H-cyklopenta[dj -10 pyrim id in 3. 4-(4-cyano-N-methy1 an i 1 i no)-6,7-dihydro-5-hydroxy-5H-cyklo-penta[d]pyrimidin 15 4. 4-(4-cyanoanilino)-6,7-dihydro-5,7-dihydroxy-5H-cyk1 openta- [d]pyrimidin I store træk kan forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen 20 (II): . ξώ -
B
[hvori R2 har den ovenfor definerede betydning og enten: 30 (i) A betegner et halogenatom, og B betegner en hydroxy- gruppe , eller (ii) B betegner et hydrogenatom, og A betegner en gruppe med formlen -.jer
N
DK 165109 B
6 hvori R3 har de ovenfor definerede betydninger] med enten 5 (i) når A betegner et halogenatom, en forbindelse med formlen (III) : r3_nh_^~^_ CN (ΙΙΪ) 10 (hvori R3 har de ovenfor definerede betydninger) eller (ii) når B betegner et hydrogenatom, med blytetraacetat til 15 dannelse af en forbindelse med formlen (I) med en acetoxygrup-pe i stedet for en OH-gruppe i 5- eller 7-stillingen, hvorefter acetoxyproduktet hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I) med en hydroxygruppe i 5- eller 7-stil-1 i ngen.
20 Nærmere beskrevet er metoden, der anvendes til at fremstille forbindelserne ifølge opfindelsen, som følger.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles som belyst i 25 det efterfølgende reaktionsskema:
CN CN
- ver ^
35 AcO
(IV) (VI
/« 7
DK 165109 B
CN
u3 jfY
„2 P-v
HO
ίο (VI) I de ovennævnte formler har R2 og R3 de ovenfor definerede betydninger, og Ac betyder acetyl.
15 Forbindelsen med formlen (IV), der anvendes som udgangsmateriale i denne proces, kan, hvor R2 betegner et hydrogenatom, fremstilles som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.450.162. Udgangsmaterialet med formlen (IV), hvori R2 betegner hydroxy, kan fremstilles ved hjælp af ovennævnte metode bestående af 20 trinene Al og A2, idet man starter med en forbindelse, hvori R2 betegner et hydrogenatom.
Trin Al 25 I metodens trin Al omsættes forbindelsen med formlen (IV) med blytetraacetat til indføring af en acetoxygruppe i cyklo-pentenringen.
Den anvendte mængde blytetraacetat er ikke særlig afgørende, 30 selvom det almindeligvis foretrækkes at anvende en ækvimolær mængde eller et overskud af blytetraacetat med hensyn til forbindelsen med formlen (IV). Det molære forhold blytetraacetat: forbindelse med formlen (IV) er fortrinsvis fra 1:1 til 10:1.
35
DK 165109 B
8
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis karakter ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Eksempler på egnede opløsningsmidler omfatter aromatiske hydrocar-5 boner, såsom benzen eller toluen, organiske carboxylsyrer, såsom eddikesyre, lavere alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ethere, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og organiske baser, såsom pyridin eller triethylamin.
10 Reaktionen kan om ønsket gennemføres i nærværelse af en katalysator for at fremskynde reaktionen. Egnede katalysatorer omfatter Lewissyrer, såsom bortrifluorid eller et bortrifluorid-/diethyletherkompleks.
i 15 Reaktionen vil foregå inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur på ikke under stuetemperatur, og der anvendes fortrinsvis en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunkt. For at reaktionen kan forløbe hurtigt, 20 foretrækkes det, at reaktionen gennemføres ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Den nødvendige tid til reaktionen vil variere meget afhængig af mange faktorer, især reaktionstemperaturen og reagensernes karakter, men en periode fra 2 timer til 50 minutter vil normalt være tilstrækkelig.
25
Trin A2 I metodens trin A2 hydrolyseres den resulterende acetoxyforbindelse med formlen (V) til dannelse af den tilsvarende 30 hydroxyforbindelse (VI). Denne reaktion gennemføres i nærværelse af vand og under betingelser, der er velkendte til hydrolyse af estere.
Selvom reaktionen kan gennemføres ved blot at anvende vand 35 som opløsningsmiddel,foretrækkes det at anvende yderligere et organisk opløsningsmiddel for at øge reagensernes opløselighed i reaktionsmediet. Arten af sådanne organiske opløsnings-
DK 165109B
g midler er ikke afgørende, forudsat at opløsningsmidlet ikke har nogen negativ indvirkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. alkoholer, såsom methanol eller ethanol, ketoner, såsom acetone, ethere, såsom dioxan eller 5 tetrahydrofuran, nitriler, såsom acetonitril, amider, såsom dimethylformamid, eller sulfoxider, såsom dimethylsulfoxid.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en syre eller en base til at katalysere hydrolysen. Mængden af syre 10 eller base er ikke afgørende, men man vil normalt anvende alt fra en lille katalytisk mængde syre eller base til et molært forhold af syre eller base til forbindelsen med formlen (V) på 50:1. En hvilken som helst syre eller base, der almindeligvis anvendes i sådanne hydrolysereaktioner, kan 15 anvendes, og eksempler herpå omfatter mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, organiske carboxylsyrer, såsom myresyre eller eddikesyre, organiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, alkalimetalhydroxider, såsom lithiumhydroxid, natriumhydroxid 20 eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, såsom calciumhydroxid, bariumhydroxid eller magnesiumhydroxid, alkalimetal-carbonater eller -bicarbonater, såsom natriumcarbonat, kalium-carbonat, natriumbicarbonat eller kaliumbicarbonat, og organiske baser, såsom pyridin, 4-dimethylaminopyridin, quinolin 25 eller triethylamin.
Reaktionen vil foregå inden for et bredt temperaturinterval, men det foretrækkes almindeligvis at gennemføre reaktionen ved en temperatur fra stuetemperatur til omkring det anvendte 30 opløsningsmiddels kogepunkt.
Om ønsket kan mellemprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen efter afslutningen af hvert af trinnene, der er nævnt o-venfor. Alternativt kan disse reaktioner foregå uden mellem-35 liggende isolering af disse produkter.
Ved afslutningen af reaktionerne kan de ønskede forbindelser skilles fra og udvindes fra reaktionsmedierne på sædvanlig 10
DK 165109B
måde, hvorefter de kan renses ved hjælp af sådanne konventionelle rensningsmetoder som omkrystallisation og de forskellige kromatografiteknikker, især søjlekromatografi eller præparativ tyndtlagskromatografi.
5
Forbindelserne ifølge opfindelsen har fremragende anti-depres-siv virkning kombineret med lav toksicitet og forholdsvis få bivirkninger. Forbindelserne kan gives til behandlingen af depression ad en hvilken som helst sædvanlig vej og kan 10 om ønsket formuleres som produkter, der er egnede til den påtænkte indgiftsvej. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter, kapsler, korn, pulvere eller sirupper eller parenteralt ved subkutan injektion, intravenøs injektion eller som en stikpille.
15
De farmaceutiske midler kan fremstilles ved formulering af den aktive bestanddel med konventionelle hjælpestoffer, f.eks. excipienter, bindemidler, desintegrationsmidler, smøremidler, aromamidler, opløseliggørende midler eller suspensionsmidler.
20
Dosen af forbindelsen ifølge opfindelsen vil variere afhængig af patientens tilstand, alder og legemsvægt såvel som arten og alvorligheden af lidelsen og indgiftsvejen. Er patienten f.eks. et voksent menneske, er den daglige anbefalede dosis 25 normalt fra 20 mg til 500 mg, hvilket kan indgives som en enkelt dosis eller som delte doser.
Fremstillingen af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse belyses i de efterfølgende eksempler. Fremstillingen 30 af et af udgangsmaterialerne er belyst i den efterfølgende fremstillingsmetode, og den biologiske virkning af forbindelserne er påvist i de efterfølgende afprøvningseksempler.
35
DK 165109B
11
FREMSTILLING AF UDGANGSFORBINDELSER
5-acetoxv-4-(4-cyanoam"lino)-6t7-ch'hvdro-5H-cvk'lopentard1-pv-rimidin (forbindelse b) og 7-acetoxv-4-(4-cyanoani 1i no )-6,7-5 cMhvdro-5H-cvklopentard1pvrimidTn (forbindelse a) 14,06 g (0,06 mol) 4-(4-cyanoanilino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[dlpyrimidin(fremstillet ved hjælp af den i US-patentskrift nr. 4.450.162, eksempel 2 beskrevne metode) blev opløst i 10 700 ml eddikesyre. 26,58 g (0,06 mol) blytetraacetat blev sat til den resulterende opløsning, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 timer. Efter afslutningen af dette tidsrum blev det uopløselige materiale filtreret fra, og opløsningsmidlet blev derpå afdestilleret under reduceret tryk.
15 Den således opnåede rest blev underkastet silicagelsøjlekroma-tografi, idet der blev elueret med ethylacetat, til opnåelse af 3,3 g forbindelse a og 3,0 g forbindelse b. De to forbindelser blev hver for sig renset ved omkrystal 1 isation fra ethylacetat til opnåelse af forbindelse a som lysegrå krystal-20 ler, der smelter ved 215 - 217°C, og forbindelse b som farveløse nåle, der smelter ved 194 - 196°C.
EKSEMPEL 1 25 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-dihydro-7-hvdroxv-5H-cyklopenta Γd]pyri - mi din (forbindelse nr. 1) 2,9 g (0,01 mol) af forbindelse a, fremstillet som ovenfor beskrevet, blev opløst i 800 ml ethanol. 160 ml af en vandig 30 opløsning, der indeholder 13,8 g (-0,1 mol) kaliumcarbonat, blev sat til den resulterende opløsning, og blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Efter afslutningen af dette tidsrum blev opløsningsmidlet fjernet ved distillation under reduceret tryk, og den resulterende rest blev vasket 35 med vand. De således opnåede krystaller blev omkrystalliseret fra ethanol, hvilket giver 1,4 g af titelforbindelsen som farveløse sandede krystaller, der smelter ved 260-262°C (under dekomponering).
12
DK 165109 B
EKSEMPEL 2 4-(4-cyanoani1ino)-6,7-di hvdro-5-hydroxv-5H-cvk1openta Tdlpyri -mi din (forbindelse nr. 2) 5
Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, men under anvendelse af 2,9 g {0,01 mol) af forbindelse b, fremstillet som ovenfor beskrevet. Efter omkrystallisation fra ethanol opnåedes 1,8 g af titelforbi ndel sen som farveløse san-10 dede krystaller, der smelter ved 232 - 234eC (under dekompone-ring) .
TESTEKSEMPEL 1 I5 Undersøgelse af anti-reserpinaktivitet
Forsøgsdyrene, der blev anvendt, var hanmus af ddy-stammen, som vejede 23-25 g. Hver forbindelse blev afprøvet på en gruppe bestående af 5 mus. Hver testforbindelse blev anvendt i form 20 af en opløsning eller suspension i en fysiologisk saltopløsning, der indeholder 0,3% vægt/volumen carboxymethylcellulose. Den anvendte undersøgelse var en delvis modifikation af metoden ifølge Rubin et al. [J. Pharmacol. Exptl. Therap., 120, 125 (1957)3.
25 2 mg/kg reserpin blev injiceret subkutant i hver mus, og umiddelbart efter injektionen blev opløsningen eller suspensionen af testforbindelsen givet oralt i en dosis på 5 mg/kg, 10 mg/kg eller 25 mg/kg, således som det er angivet i den efter-30 følgende tabel. Dyrene blev observeret i 90 minutter, 120 minutter og 180 minutter efter i-ndgift for at vurdere inhi-bering af ptosis. Efter endt observation fik musene hver en karakter fra 0 til 3 point svarende til ptosisgraden som følger: 3 5 0 point: fuldstændigt åbne øjne 1 point: ca. 1/3 lukkede øjne 2 point: ca. 2/3 lukkede øjne 3 point: fuldstændigt lukkede øjne.
13
DK 165109B
For hver mus adderedes antallet af point fra alle tre undersøgelser, og den procentiske hæmning af reserpinfremkaldt ptosis (Ri) blev beregnet ved hjælp af følgende formel: 5 Ri = [(P0-Pt)/P0] x 100 hvori:
Pq = samlet antal point fra tre undersøgelser af dyr, som 10 kun havde fået reserpin, og p = samlet antal point fra tre observationer af dyr, som havde fået reserpin og testforbindelsen.
15 Resultaterne er vist i den efterfølgende tabel.
UNDERSØGELSESEKSEMPEL 2 Undersøgelse af akut toksicitet 20
De anvendte forsøgsdyr var hanrotter af F-344-stammen, som hver vejede fra 150 til 170 g. En gruppe dyr fik normal føde, medens en anden gruppe blev fastet i 24 timer før indgift af testforbindelsen. Hvert dyr fik oralt indgivet en enkelt 25 dosis af testforbindelsen i den mængde, som er anført i den efterfølgende tabel. Dyrene blev derpå anbragt under observation i 7 dage efter indgiften. Resultaterne er angivet i tabel 2 som "dødelighed", hvor nævneren angiver antallet af døde i observationsperioden, og tælleren angiver antallet 30 af dyr, der er afprøvet med den særlige testforbindelse med den særlige dosis.
35

Claims (7)

  1. 25 Hæmningen af monoaminoxidase i rotteleveren af forbindelse nr. 1 og forbindelse nr. A blev vurderet, og det blev på basis af denne vurdering bestemt, at toksiciteten af forbindelsen ifølge opfindelsen over for leveren var ca. halvdelen af den kendte forbindelses toksicitet. 30 Patentkrav. 1. 4-Anilino-cyklopenta[d]pyrimidinderivater, kende-35 tegnet ved formlen (I): , (I) DK 165109B ' Wj R2 10 hvori s R2 betegner et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og R3 betegner et hydrogenatom eller en C^-C/j-alkylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r2 betegner et hydrogenatom, og at en hydroxygruppe findes i 20 5- eller 7-sti 11 ingen.
  3. 3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 betegner en hydroxygruppe i 5- eller 7-stillingen, og at en anden hydroxygruppe findes i 7- eller 5-sti 11 i ngen. 25
  4. 4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, R2 betegner et hydrogenatom eller en anden hydroxygruppe i 7-30 eller 5-stillingen, og r3 betegner et hydrogenatom.
  5. 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 35 en hydroxygruppe findes i 5- eller 7-stillingen, og /; DK 165109B r2 0g R3 begge betegner hydrogenatomer.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5 4-(4-cyanoani1 i no)-6,7-di hydro-7-hydroxy-5H-cyklopenta[d]pyri -m i d i n, eller 4-(4-cyanoanilino)-6,7-di hydro-5-hydroxy-5H-cyklopenta[d]pyri -10 mi din, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
  7. 7. Farmaceutisk middel, der omfatter en antidepressiv forbin-15 delse i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer eller et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel, kendetegnet ved, at den anti-depressive forbindelse er en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6. 20 25 30 35
DK106586A 1985-03-07 1986-03-07 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne DK165109C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4362685 1985-03-07
JP4362685 1985-03-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK106586D0 DK106586D0 (da) 1986-03-07
DK106586A DK106586A (da) 1986-09-08
DK165109B true DK165109B (da) 1992-10-12
DK165109C DK165109C (da) 1993-03-01

Family

ID=12669058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK106586A DK165109C (da) 1985-03-07 1986-03-07 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4749704A (da)
EP (1) EP0194161B1 (da)
JP (1) JPS6270A (da)
KR (1) KR890003839B1 (da)
AT (1) ATE106077T1 (da)
AU (1) AU580391B2 (da)
CA (1) CA1273632A (da)
DE (1) DE3689848T2 (da)
DK (1) DK165109C (da)
ES (3) ES8704905A1 (da)
FI (1) FI88717C (da)
HK (1) HK1005450A1 (da)
IE (1) IE64504B1 (da)
NO (1) NO168767C (da)
ZA (1) ZA861708B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037980A (en) * 1988-04-18 1991-08-06 American Cyanamid Company Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines
US5877178A (en) * 1991-04-08 1999-03-02 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives
US5234936A (en) * 1991-10-24 1993-08-10 American Home Products Corporation Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists
ES2293317T3 (es) * 2003-08-12 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tetrahidroquinazolina com antagonistas de cfr.
WO2007049342A1 (ja) 2005-10-26 2007-05-03 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha エレベーター群管理制御装置
ATE532789T1 (de) 2006-07-06 2011-11-15 Array Biopharma Inc Dihydrothienopyrimidine als akt-proteinkinase- inhibitoren
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE523499T1 (de) 2006-07-06 2011-09-15 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d]-pyrimidine als akt-proteinkinasehemmer
WO2008021456A2 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Cytovia, Inc. N-aryl-5,7-dihydrofuro[3,4-d]pyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2009006567A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
CN101918373B (zh) 2007-07-05 2013-06-05 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
ES2422733T3 (es) 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
KR101247809B1 (ko) 2008-10-20 2013-03-26 미쓰비시덴키 가부시키가이샤 엘리베이터 그룹 관리 장치
RU2013148817A (ru) 2011-04-01 2015-05-10 Дженентек, Инк. Комбинации соединений-ингибиторов акт и мек и способы их применения
WO2012135781A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
GB201121127D0 (en) 2011-12-08 2012-01-18 Dow Corning Treatment of filler with silane
CN111303053B (zh) * 2020-03-16 2023-01-17 中国海洋大学 环戊并[d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药以及应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3470182A (en) * 1967-02-09 1969-09-30 Sandoz Ag 4-amino-substituted quinazolines
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
US3915976A (en) * 1972-09-01 1975-10-28 Sandoz Ag Substituted-4-phenyl-5h-cycloalkano(d)pyrimidines
PH20344A (en) * 1981-01-29 1986-12-04 Sankyo Co Aminopyrimidine derivatives, processes for their preparation, and fungicidal, insecticidal and acaricidal compositions containing them
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
ES8704905A1 (es) 1987-04-16
EP0194161B1 (en) 1994-05-25
DE3689848D1 (de) 1994-06-30
KR860007221A (ko) 1986-10-08
KR890003839B1 (ko) 1989-10-05
EP0194161A2 (en) 1986-09-10
DK165109C (da) 1993-03-01
ES8801222A1 (es) 1988-01-01
ES8801221A1 (es) 1988-01-01
NO168767C (no) 1992-04-01
ZA861708B (en) 1986-11-26
NO168767B (no) 1991-12-23
EP0194161A3 (en) 1987-09-02
IE64504B1 (en) 1995-08-09
CA1273632A (en) 1990-09-04
DE3689848T2 (de) 1995-01-12
FI88717C (fi) 1993-06-28
JPS6270A (ja) 1987-01-06
ES552796A0 (es) 1987-04-16
DK106586A (da) 1986-09-08
US4749704A (en) 1988-06-07
HK1005450A1 (en) 1999-01-08
ES557198A0 (es) 1988-01-01
FI88717B (fi) 1993-03-15
AU580391B2 (en) 1989-01-12
AU5448186A (en) 1986-09-11
NO860852L (no) 1986-09-08
DK106586D0 (da) 1986-03-07
ES557199A0 (es) 1988-01-01
IE860597L (en) 1986-09-07
FI860969L (fi) 1986-09-08
FI860969A0 (fi) 1986-03-07
ATE106077T1 (de) 1994-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165109B (da) 4-anilino-cyklopentaoedaapyrimidinderivater samt farmaceutiske midler indeholdende saadanne
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
NO163083B (no) Hoeyabsorberende, naeringsfattig tilsetnings- og fyllmiddelfor kostfiberprodukter, basert paa vekstfibre.
KR880001283B1 (ko) 신규 테오필린 유도체의 제조 방법
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
US4302469A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
US3267117A (en) Novel substituted indol-5-ols
JPS59181273A (ja) 新規の４′−フラボンカルボン酸、製薬上許容し得るこれら酸の誘導体、その製法及び治療剤としての使用
US4144340A (en) Basic substituted xanthine derivatives
JPS63230689A (ja) ベンゾオキサジン誘導体
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
US3665074A (en) Certain benzofuran derivatives useful for relief of pain,inflammation,pyresis and tussive irritation
US4436914A (en) Benzodioxane-imidazoline compounds as antihypertensives
CA1100958A (fr) Aminoalcoxybenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
JPS634544B2 (da)
US3046275A (en) N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
RU2159617C2 (ru) Производные ксантина, их стереоизомеры и физиологически переносимые соли, фармацевтическая композиция, обладающая уменьшающей патологическую гиперактивность эозинофильных гранулятов активностью
US5453518A (en) Flavone derivatives
EP0138490B1 (en) 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones
JPH069622A (ja) ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途
US4579845A (en) Antihypertensive cyanoguanidines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed