NO163083B - Hoeyabsorberende, naeringsfattig tilsetnings- og fyllmiddelfor kostfiberprodukter, basert paa vekstfibre. - Google Patents

Abstract

Matfiber basert på skalldeler fra frø av cerealer hvorunder fiberinnholdet overstiger 70 vektprosent og innholdet av fytinsyre fortrinnsvis ligger under 0,5 vektprosent.

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstillingen av choleretisk aktive og hittil ukjente 9-substituerto isotheofylliner, soin er fri for bivirkninger. Ved substituentene i 9-stilling forskyves 8,9-dobbeltbindingen i theofyllinene til 7,8-stilling.

Thfiofyllin og mange tallrike i '/-stilling substituerte derivater

er i. lang tid anvendt terapeutisk. De er kretslopvirksomme, . analgetiske, utvider hjertekranskarene og bevirker dessuten en diurese.

Det er allerede kjent theofylliner med en basisk sidekjede i 7-stilling, såvel f.eks. 7-(p-piperidinoethyl)-theofyllinet, hvilket beskrives i litteraturen som en forbindelse med sterk, anal-getisk, konvulsiv og cardiotonisk virkning (sml. A. Quevauville, H. Morin, Presse med. 61, lWo (1953)). Videre viser 7-((3-lso-propylaminopropyl)-theofyllinet ved siden av en utvidelse av de eoronare kar, diuretiske virkninger (sml. E. Busch, H. Langecker, Arch. exptl.'Pathol. Pharmakol. Naunyn-Schmiedeber<;>'s 23o, 19<*>+

(1957)).

Choleretiske virkninger er hos theofyllin og dets derivater hit-; til ikke kjent.

I motsetning til de tallrike 7-substituerte theofyllinderivater , er av 9-substituerte isotheofylllner bare få forbindelser kjent. Således f.eks. 9-methyl-isotheqfyllinet, hvilket betegnes i litteraturen som 1,3,9-trimethylxanthin (sml. H. Biltz og K. j Strufe, Liebigs Ann. Chem, *+23, 223 (1921)). Isotheofylliner med en basisk sidekjede i 9-stilling er hittil Ikke beskrevet.

Det ble nå funnet at 9-(p-aminoethyl)-isotheofylliner ved megetj lave toksisiteter oppviser choleretiske virkninger, hvorved disaje forbindelser er fullstendig fri for andre farmakologiske virkninger. Folgellg oppviser de heller ingen ubnskede bivirkningen. De innehar derfor heller ingen diuretisk komponent, som henger ved det kjente choleretika. Også mangler de en konvulsiv virk-j ning, som i særdeleshet er særegen for de beslektede 7-aminoalkyltheofylliner. En slik bivirkning ville utelukke envendel-j sen som choleretikum. i

Da de kjente 7-aminoalkyltheofylliner er sterkt virksomme sub-stanser med konvulsive og diuretiske egenskaper, var det ikke å forutse at de nye 9-((3-aminoethyl)-isotheofylliner bortsett fra den choleretiske virkning forbvrig er farmakologisk fullstendig indifferente.

Oppbygningen av de nye choleretisk virksomme isotheofylliner tilsvarer den generelle formel

hvor R-^ og R2 sammen med nitrogenatomet er en pyrrolidino-, piperidino-, morfclino- eller usubstituert eller med lavere alkyl eller hydroksylaveralkyl substituert piperazinogruppe, og fremgangsmåten karakteriseres ved at man ringsluttende kondenserer 1,3-dimethyl-V-(p-h<y>droks<y>eth<y>lamino)-5-aminourazi.l med svovelkarbon til l,3-dimethyl-8-mercapto-9-(p-hydroksyethyl)-isotheofyllin og deretter'avsvovler mercaptoforbindelsen for-trinnsvis med Raney-nikkel og omdanner 9-(p-hydroksyethyl)-isotheofyllin med uorganiske syrehalogenider til '9-(p<->halogenethyl) -isotheofylliner, hvorpå disse omsettes med aminer med den generelle formel

hvor R^ og R2 har den foran angitte betydning.

De som utgangsaaterialer nodvendige i V-aminogruppen substituerte 1,3-dimethyl-^t,5-diaminouraziler fremstilles med fordel fra 1,3-dimethyl-^-klorurazil. 1^-dimethyl-^-klorurazilet er f.eks. oppnåelig etter W. Pf leiderer og K.H. Schundehiitte (sml. Liebigsi Ann. Chem. 612, 15"8 (1958)). Denne forbindelse omsettes med

aminer med den generelle formel

hvor X er en hydroksygruppe eller aminresten

hvor R-^ og R2 har den foran angitte betydning.

Det resulterende substituerte 1,3-dimethyl-V-aminourazil nitro-seres til 5-nitrosoforbindelsen og overfores deretter ved reduk-sjon til de substituerte 1,3-dimethyl->+,5-diaminouraziler.

For gjennomføring av denne reaksjonsrekkefblge innskytes i eksempel 1 en ytterligere forskrift, for hvilken det ikke kreves be-skyttelse innenfor nærværende ansoknings ramme.

Blant 9-(p-aminoethyl)-isotheofyllinene fremhever i særdeleshet 9-(p-piperidinoethyl)-isotheofyllinet seg ved en god og sikker virkning. Forbindelsen kan anvendes i form av den frie base eller et salt, som f.eks. monohydrokloridet.

Toksisiteten (LD^Q) av 9-(p-piperidinoethyl)-isotheofyllinet ligger over 5oo mg/kg i.v. administrasjon på mus. Gjennomsnitts-verdien av gallesekresjonsstigningen på hunrotter utgjor etter intraduodenal administrasjon av loo mg 9-((}-piperidinoethyl) - isotheofyllin ho% (verdi fra 13 forsok).

Diuresen proves likeledes på hunrotter. loo mg 9-(p-piPeridino-ethyl)-isotheofyllin intragastralt overlevert forblir uten virkning. Derimot oker 5° mg theofyllin i samme forsoksanordning urinutskil]eisen til det tredobbelte.

Det littératurkjente 7-(p-piperidinoethyl)-theofyllin benyttes dessuten til sammenligning og proves på den choleretiske virkning. Med 5o mg (intraduodenal) viste ingen choleretiske virk* ninger seg, men sporadiske kramper. Ved loo mg (intraduodenal) opptrådte kloniske kramper, som gjorde en prove ugjennomforbar.!

! I sammenligning med dehydrocholsyre, et i handelen forekommende

choleretikum, er 9-(p-aminoethyl)-isotheofyllinene svakere virksomme. I sin virkning er 5o mg dehydrocholsyre å likestille med loo mg 9-(f3-<p>i<p>eridinoeth<y>l)-isotheo<f>yllin. Men dehydrochol-syren har ulempen ved et ikke selektivt virkende choleretikum.

Den innehar som bivirkning en sterk diuretisk komponent, som er uonsket ved ikke samtidig indikasjon for et diureticum.

De nye #-(p-aminoethyl)-isotheofylliner er også som baser for-skjellig godt vannopploselig. I tilfelle en for lav vannopploselighet kan saltene av disse baser fremstilles, s så innehar den tilfredsstillende vannopploselighet. Alle frie baser loser seg

i den ekvivalente mengde saltsyre til en opplesning av monoklor-hydratet. Som baser eller i form av hydrokloridet eller som salt av andre farmakologisk uskadelige syrer anvendes do nye isotheofylliner .

De folgende eksempler redegjor for oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

9-( p- piperidinoethyl) - i sotheofyllin

Fremstilling av utgangsmaterialet: 1,3-dimethyl-H-(p-hydrokr.y-ethyl) -amino-5-ami-nourazil.

61 g 1,3-dimethyl-<>>+-klor-urazil tilsetfes ved værelsetemperntur

9o crn^ ethanolamin. Etter reaksjonsavslutning fortynner man. med 6o crn^ ethano],. Det utskilte 1,3-dimethyl -lt-hydroksy-ethylamino-urazil suges fra og ettervaskes med aceton. Utbytte: ' yk g, smeltepunkt .l8o - l8l°C fra ethanol.

5V g l,3-dimethyl-lf-hydroksy'ethylaminourazil. opploses under tilsetning av 2o,3 g natriumnitrit1 i k^ o cm^ vann.' Til den avkjolte opplosning lar man langsomt tildryppe 5 2 craJ 3 iseddik og rorer videre etter avsluttet tilsetning' i 1 time. Nitrosoforbindelsen som skiller seg ut i fiolettrode nåler, suges fra.og ettervaskes med aceton. Utbytte 36 g.

■36 g 1,3-dimethyl-W-hydroksyethylamino-5-nitrosburazil hydreres ■ katalytisk i 300 cnr<5> methanol med Raney-nikkel ved værelsetem-peratur i et rystekar. Etter 2 timer tilsvarer hydrogenopptagelj-sen 2 mol H^. Man skiller nå katalysatoren fra og avdamper opp-. løsningsmiddelet i vakuum, hvorved 1,3-dimethyl-^-hydroksy-ethyl-amino-5-aminourazilet blir tilbake som gulbrun farget sirup. For den videre reaksjon anvendes råproduktet. Andre utgangs- i materialer oppnås på analog måte, idet i det forste trinn 1,3-dimethyl-^-klorurazilet omsettes med ethylendiaminer i. stedet for ethanolamin. 3^ g rå 1,3-dimethyl-^--(p-hydroksyethylamino)-5-aminourazil (opp-nådd fra 36 g 1^-dimethyl-^-hydroksyethylamino-^-nitroso-urazil) opploses i 60 cm^ pyridin, tilsettes 2o cm^ svovelkarbon og oppvarmes h timer under tilbakeldp til 7o°C. Etter avkjoling inndampes det under vakuum, resten behandles med eter og suges fra. Det brunfargete 8-mercapto-9-(|3-hydroksyethyl)-isotheofyllin opp- f loser man i fortynnet natronlut under lett oppvarmning. Deretter ansyres det svakt, og det utfelte produkt suges fra og ettervaskes med methanol. Smeltepunkt 2h8 - 2<l>f9°C, utbytte 23 g. 23 g 8-mercapto-9-((3-hydroksyethyl)-isotheofyllin oppvarmes i j 5oo cm^ vann med 5° g fuktig veiet Raney-nikkel 5 timer under tilbakelop til koking. Deretter filtreres det varmt, og det av-skilte Raney-nikkel utkokes enda en gang med l5o cm^ vann. Fra den klare, vandige opplosning krystalliserer ved avkjoling 9-((3-hydroksyethyD-isotheofyl] in i lange, silkeglinsende, hvite nåler. Smeltepunkt 271 - 273°C, utbytte 16,2 g. 16 g 9-(p-hydroksyethyl)-isotheofyllin oppvarmes i 2oo cm^ thlo-ny]klorid h timer under tilbakelop. Deretter inndampes det i ' vakuum til tdrrhet. Resten opptar man i ca. 5o cm<J> vann og ndy-traliserer noyaktig.med 2-n natronlut. Nå oppvarmes det til ; koking og filtreres klar. I kulden krystalliserer 9-(p-klor-etyl)-isotheofyllin ut i faste, hvite nåler. Smeltepunkt 191°Cj utbytte lh' g.

i lo g 9-(p-klorethyl)-isotheofyllin oppvarmes i 2oo cm^ n-butanol med 2o cm^ piperidin 8 timer til' 13o°C. Etter avkjoling i kjole-

skap suges bunnfallet fra og oppslemmes 1 litt 2-n natronlut. Suspensjonen utrystes tre ganger hver gang med loo cm^ kloroform. Kloroformfasen tbrkes med kaliumkarbonat og inndampes i vakuum. Resten behandler man med litt benzol, suger fra og ettervasker med eter. Utbytte 7 g". Etter omkrystallisasjon innehar 9-(p-piperidinoethyD-isotheofyllinet et smeltepunkt på 235 - 238°C.

For fremstilling av monohydrokloridet tilsettes den frie base

den ekvivalente mengde n/lo saltsyre og rystes inntil fullsten- . dig opplbsning. Man inndamper i rotasjonsfordamperen under vakuum til torrhet. Resten kan omkrystalliseres fra ethanol eller isopropanol. Monohydrokloridet faller ut fra ethanol i nåler, som inneholder 1 mol krystallvann. Smeltepunkt 2<*>fl - 2^3°C.

Ytterligere kan f.eks. fremstilles ifblge oppfinnelsen:

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, choleretisk aktive 9-((3-aminoethyl)-isotheofylliner med den generelle formel

hvor R^ og R2 sammen med nitrogenatomet er en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller usubstituert eller med lavere alkyl eller hydroksylaveralkyl substituert piperazinogruppe, karakterisert ved at man kondenserer ved r ing slutning 1,3-dimetyl-^- ((3-hydroksyethylam.ino) -5-aminourazil mod svovelkarbon til 1,3-dimethyl-8-mercapto-9-(3-hydroksyethyl) -isotheofyllin og deretter avsvovler mercaptoforbindelsen for-trinnsvis med Raney-nikkel og omdanner 9-(B-hydroksyethyl)-isotheofyllin med uorganiske syrehalogenider til 9-(B-halogen-ethyl)-isotheofylliner, hvorpå disse omsettes med aminer med den generelle formel

hvor R^ og R2 har den foran angitt betydning.