DK200101219A - Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram - Google Patents

Description

Krav 1. En fremgangsmåde til fremstilling af citalopram omfattende

omdannelse af en forbindelse med formlen VIII hvori Z er halogen,

til en forbindelse med formlen IV

efterfulgt af omdannelse af forbindelsen med formlen IV til citalopram. 2. En fremgangsmåde i føgle krav 1, kendetegnet ved at: i) Forbindelsen med formlen IV reageres med et dehydratiseringsmiddel og et sulfonamid med formlen H2N-S02-R, hvori R er: a) en eventuelt substitueret NH2 eller alkyloxy, b) aryloxy eller heteroaryloxy eventuelt substitueret med halogen, Ci-4-alkyl, cyano, hydroxy, Ci-4-alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino eller di-Ci.4-alkylamino, eller c) aryl eller heteroaryl eventuelt substitueret med halogen, Ci^-alkyl, cyano, hydroxy, Ci-4-alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, C|.4-alkylamino eller di-Cu-alkylamino; eller

ii) forbindelsen med formlen IV omdannes til det tilsvarende amid med formlen V

hvori R1 og R2 uafhængigt er hydrogen, Ci-6 alkyl, Q-e alkyl substitueret med én eller flere substituenter valgt blandt gruppen bestående af aryl og heteroaryl, hydroxy, Ci-e-alkoxy, aryloxy, aryl-Ci.^-alkoxy eller trisubstitueret silyl, hvori substituenteme uafhængigt er Ci-6 alkyl, aryl, heteroaryl eller aryl-C|.6-alkyl, og derefter reagere amidet med formlen V med et dehydratiseringmiddel hvorved der opnås citalopram som den fri base eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, hvori forbindelsen med formlen IV reageres med SOCI2 og sulfamid. 4. Fremgangsmåden ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i sulfolan. 5. Fremgangsmåden ifølge krav 2, hvori forbindelsen med formlen IV reageres med POCI3 og /er/-butylamin. 6. Fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen IV opnås ved:

i) at reagere forbindelsen med formlen VIII hvori Z er halogen,

med Mg eller en organolithium-forbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks bestående af Mg og/eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arygrupper for at opnå et første mellemprodukt;

ii) efterfølgende reagere nævnte første mellemprodukt med CO2, CS2 eller en forbindelse med formlen IX

hvori A og X er uafhængigt valgt blandt halid, CN, OR5 eller SR6, hvori R5 og R6 er uafhængigt valgt blandt Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino, NR7R8, hvor R7 og R8 er uafhængigt vlagt blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; Y er O, S eller NR9, hvor R9 er valgt blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, C]-4 alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; for at opnå et andet mellemprodukt; iii) og efterfølgende reagere nævnte andet mellemprodukt med vand, en hydroxid såsom NaOH eller en vandig opløsning af en syre.

7. Fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved at forbindelsen med formlen IV opnås ved at koble en forbindelse med formlen VIII

hvori Z er Br eller 1 med en eventuelt substitueret vinyl- eller acetylengruppe ved tilstedeværelse af en metalkatalysator, såsom en nikkel eller palladiumbaseret katalysator, efterfulgt af oxidation af vinyl- eller acetylengruppen til carboxy, hvorved der opnås forbindelsen med formlen IV. 8. En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen IV omfattende

omdannelse af en forbindelse med formlen VIII

hvor Z er halogen, til en forbindelse med formlen IV. 9. Fremgangsmåden ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen IV opnås ved:

i) at reagere forbindelsen med formlen VIII

hvori Z er halogen, med Mg eller en organolithium-forbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks bestående af Mg og/eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper for at opnå et første mellemprodukt;

ii) efterfølgende at reagere nævnte første mellemprodukt med CO2, CS2 eller en forbindelse med formlen IX

hvori A og X vælges uafhængigt blandt halid, CN, OR5 eller SR6, hvor R5 og R6 vælges uafhængigt blandt C 1.6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse C ι-e alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substituret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino, NR7R8, hvor R7 og R8 vælges uafhængigt blandt hydrogen, C 1.6 alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzyl-grupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; Y er O, S eller NR9, hvor R9 vælges blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; for at opnå et andet mellemprodukt; iii) og efterfølgende at reagere nævnte andet mellemprodukt med vand, et hydroxid såsom NaOH eller en vandig opløsning af en syre.

10. Fremgangsmåden ifølge krav 8, kendetegnet ved at forbindelsen med formlen IV opnås ved at koble en forbindelse med formlen VIII

hvori Z er Br eller I, med en eventuelt substitueret vinyl- eller acetylengruppe ved tilstedeværelse af en metalkatalysator, såsom en nikkel- eller palladiumbaseret katalysator, efterfulgt af oxidation af vinyl- eller acetylengruppen til carboxy, hvorved der opnås en forbindelse med formlen IV.

11. En fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen VII

hvori X vælges blandt halid, CJN, OK' eller SK', hvor K' og K' vælges ualhængigt blandt Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino, NR7R8, hvor R7 og R8 uafhængigt vælges blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, CM alkyl, cyano, hydroxy, CM alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-Ci-4 alkylamino; Y er O, S eller NR9, hvor R9 vælges blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, C1-4 alkylamino eller di-CM-alkylamino; omfattende

omdannelse af en forbindelse med formlen VIII

hvori Z er halogen, til en forbindelse med formlen VII. 12. Fremgangsmåden ifølge krav 11, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen VII opnås ved:

i) at reagere forbindelsen med formlen VIII

hvori Z er halogen, med Mg eller en organolithium-forbindelse, f.eks. n-BuLi, eller med et organometallisk kompleks bestående af Mg og/eller Mn og/eller Li og alkyl- eller arylgrupper for at opnå et første mellemprodukt;

ii) efterfølgende at reagere nævnte første mellemprodukt med CO2, CS2 eller en forbindelse med formlen IX

hvori A og X vælges uafhængigt blandt halid, CN, OR5 eller SR6, hvor R5 og R6 vælges uafhængigt blandt C1-0 alkyl, aiyl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse C1-6 alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, C1-4 alkyl, cyano, hydroxy, C1-4 alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino, NR7R8, hvor R7 og R8 vælges uafhængigt blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substituerede med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; Y er O, S eller NR9, hvor R9 vælges blandt hydrogen, Cm alkyl, aryl, heteroaryl eller benzyl og hver af disse Cm alkyl-, aryl-, heteroaryl- eller benzylgrupper er usubstituerede eller substitueret med halogen, Cm alkyl, cyano, hydroxy, Cm alkoxy, trifluormethyl, nitro, amino, Cm alkylamino eller di-CM alkylamino; for at opnå forbindelsen med formlen VII. 13. Citalopram som basen eller ethvert hensigtsmæssigt salt deraf fremstillet ifølge fremgangsmåder ifølge et hvilket som helst af krav 1-7. 14. En farmaceutisk komposition omfattende citalopram som basen eller ethvert hensigtsmæssigt salt deraf ifølge krav 10.