CH691969A5

CH691969A5 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram.

Info

Publication number: CH691969A5
Application number: CH01522/01A
Authority: CH
Inventors: Hans Petersen; Haleh Ahmadian
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-16
Publication date: 2001-12-14
Also published as: AT5026U1; ES2228920T3; IS6048A; NO20013942D0; CA2354877C; CN1339436A; BG107584A; AU7960901A; CN1239490C; AR066694A2; NO20013943L; CN1515564A; US6509483B2; CZ294746B6; AU2001100271A4; FI20011621A7; RS50287B; YU6903A; KR20030022378A; GR20010100398A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohl bekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, Verfahren zur Herstellung der bei der Herstellung von Citalopram verwendeten Zwischenstufen und Verfahren zur Konvertierung der Zwischenstufen zu Citalopram.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Citalopram ist ein wohl bekannter antidepressiver Arzneistoff, der schon seit einigen Jahren im Handel vertrieben wird und die folgende Struktur besitzt:
EMI1.1

Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten besitzt. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Von der Verbindung wurde weiterhin offenbart, dass sie Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt (EP-A-0 474 580).

Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.

Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.

Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram durch Ringschluss der Verbindung:
EMI2.1

in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)- cyanid erhalten werden. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.

Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel (III)
EMI3.1

einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.

Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019 511, WO98/019 512 und WO98/019 513 offenbart. WO98/019 512 und WO98/019 513 betreffen Verfahren, in denen ein 5-Amino-, 5-Alkoxycarbonyl- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinander folgenden Grignard-Reaktionen, einem Ringschluss und der Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyano- Verbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr.

WO98/019 511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid zum Erhalt von Citalopram alkyliert wird.

Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.

Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram mit der Formel (I)
EMI5.1

umfassend:

Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
EMI5.2

worin Z Halogen ist,
zu einer Verbindung der Formel (IV)
EMI5.3

gefolgt von Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.

Insbesondere betrifft die Erfindung ein solches Verfahren, umfassend:

(i) Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R, worin R:
(a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy,
(b) Aryloxy oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiertes Heteroaryloxy oder
(c) Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiertes Heteroaryl ist;

oder

(ii) Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V)
EMI6.1

worin R<1> und R<2> unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, die Aryl und Heteroaryl umfasst, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl sind, und dann Umsetzen des Amids der Formel (V) mit einem Dehydratisierungsmittel,
um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.

Die Konvertierung des 5-Carboxyderivats der Formel (IV) zum Amid der Formel (V) kann über ein aktiviertes Säurederivat der Formel (VI) durchgeführt werden:
EMI7.1

worin R<3> Halogen, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy, Heteroaryl-C1-6-alkoxy, Alkylcarbonat, Arylcarbonat, Alkylcarbamat, Arylcarbamat, Alkylthiocarbonat, Arylthiocarbonat, Alkylthiocarbamat, Arylthiocarbamat, Alkylacyloxy, Arylacyloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (IV), umfassend das Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII), worin Z Halogen ist, zur Verbindung der Formel (IV).

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (VII)
EMI8.1

worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

Y O, S oder NR<9> ist, worin R<9> aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist; umfassend

Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII)
EMI9.1

worin Z Halogen ist,
zu einer Verbindung der Formel (VII).

In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Citalopram als Base oder jedes zweckmässige Salz davon, hergestellt durch das Verfahren der Erfindung.

Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff "Dehydratisierungsmittel" jedes geeignete Dehydratisierungsmittel, und ein Fachmann kann leicht das optimale Mittel bestimmen. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOCl2, POCl3, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, Oxalylchlorid, Carbonyldiimidazol und Vilsmeier-Reagenzien. Bevorzugt wird ein chlorhaltiges Mittel verwendet, am meisten bevorzugt SOCl2 oder POCl3. Vilsmeier-Reagenzien sind Reagenzien, die durch Vermischen von N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dehydratisierungsmitteln gebildet werden, und Beispiele dafür sind DMF/SOCl2 und DMF/POCl3.

Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet C1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschliesslich, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl. In ähnlicher Weise bezeichnet C1-4-Alkyl eine solche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich, und C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkylamin bezeichnen solche Gruppen, in denen die Alkyleinheit wie oben definiert ist.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.

Im Verfahren (i) der Erfindung ist ein möglicher, aber nicht einschränkender Mechanismus für die Reaktion derjenige, dass die 5-Carboxyverbindung der Formel (IV) mit dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung eines entsprechenden aktivierten Derivats reagiert, das dann mit dem Sulfonamid, H2N-SO2-R reagiert, wodurch Citalopram gebildet wird. Während der letzteren Reaktion kann eine katalytische Menge einer Säure erforderlich sein.

Das im Verfahren verwendete Sulfonamid, H2N-SO2-R, ist bevorzugt Sulfamid, NH2-SO2-NH2.

Das im Verfahren verwendete, gegebenenfalls substituierte NH2 ist bevorzugt tert.-Butylamin.

Die Reaktionen mit Dehydratisierungsmitteln im Verfahren der Erfindung werden unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Sulfolan oder Acetonitril. Wenn ein Lösungsmittel in der Dehydratisierungsreaktion (ii) verwendet wird, kann eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein.

In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung umfassen die Verfahren zur Herstellung von Citalopram und/oder der Verbindungen der Formel (IV) oder (VII):

(a) Umsetzen des 5-Halogen-Analogons der Formel (VIII)
EMI11.1

worin Z Halogen ist,
mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, und anschliessend mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX)
EMI11.2

worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

Y O, S oder NR<9> ist, worin R<9> ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;
und in den Verfahren zur Herstellung von Citalopram oder von Verbindungen der Formel (IV) gefolgt von Umsetzen mit Wasser, einem Hydroxid, wie NAOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure;

(b) Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII)
EMI12.1

worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.

In Verfahren (a) sind Beispiele für Organometallkomplexe Trialkylmagnesiumverbindungen der Formel (R<4>)3MgLi, Trialkylmanganverbindungen der Formel (R<4>)3MnLi und gemischte Magnesium- und Mangankomplexe der Formel (R<4>)3MnMgBr, worin R<4> C1-4-Alkyl- oder Arylgruppen bezeichnet, die identisch oder unterschiedlich sein können. Trialkylmagnesiumverbindungen können in situ aus einem Grignard-Reagens R<4>MgX (X ist Halogen) und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, hergestellt werden. Trialkylmanganverbindungen können in situ aus MnCl2 und einer Organolithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium, erzeugt werden. (R<4>)3MnMgBr kann aus einem Grignard-Reagens R<4>MgX und MnCl2 hergestellt werden. Die Ausgangs-5-Brom-Verbindung der Formel (VIII) kann wie in US-PS 4 136 193 beschrieben erhalten werden.

In Verfahren (a) sind Beispiele für Ausgangsstoffe der Formel (IX): Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, Benzylchlorformiat, Vinylchlorformiat, Isobutylchlorformiat, Ethylchlorthiolformiat, Methylcyanoformiat, Carbonyldiimidazol und Diethylcarbonat. Die Ausgangsstoffe der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden.

In Verfahren (b) kann der Katalysator auf Nickelbasis jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3 und ( sigma -Aryl)-Ni(PPh3)2Cl, und der Katalysator auf Palladiumbasis kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 und Pd(PPh)2Cl2. Das Oxidationsmittel kann jedes geeignete Mittel sein, wie ein Peroxid in Gegenwart eines Rutheniumkatalysators. Die Ausgangsverbindungen, in denen B eine Triflatgruppe ist, können wie in WO00/13 648 beschrieben erhalten werden. Beispiele für die Vinyl- oder Acetylengruppen, die mit der Verbindung der Formel (VIII) gekuppelt sind, sind Methylacrylat, 1-Brombut-1-en, Propin, Trimethyl(prop-1-enyl)stannan, E-1-Hexenylboronsäure und Prop-1-enyltrifluormethylsulfonat.

Die Verbindung der Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin.

Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.

Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkbestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Hilfsstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkbestandteilen kompatibel sind.

Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkbestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Flaschen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.

BEISPIELE

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert, die nicht als Beschränkung des Erfindungsumfangs aufgefasst werden sollten.

BEISPIEL 1

5-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran:

Verfahren (a) - Mg:

Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-yl-magnesiumbromid in trockenem THF (90 ml) (hergestellt durch gewöhnliche Verfahren aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) und Magnesium (0,73 g, 0,03 mol)) wurde zu trockenem festen CO2 (50 g) gegeben. Nach der Zugabe liess man die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen.

Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen. Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (10 ml) extrahiert.

Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als \l erhalten. Ausbeute 6 g.

Verfahren (a) - n-BuLi:

Zu einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (9 g, 0,024 mol) in tert-Butylmethylether (150 ml) wurde n-BuLi (1,6 M in Hexan, 40 ml) bei -78 bis -65 DEG C gegeben. Man liess die Temperatur der Lösung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf -30 DEG C ansteigen. Die Reaktionsmischung wurde zu trockenem festen CO2 (50 g) gegeben. Nach der Zugabe liess man die Mischung bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) aufgenommen.

Der pH wurde durch Zugabe von HCl (wässrig, 4 N) auf 5,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (100 ml) extrahiert. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wurde als \l erhalten. Ausbeute 7,5 g.

Verfahren (a) - Trialkylmagnesiumverbindung:

n-BuLi (20 ml, 1,6 M in Hexan) wurde zu einer Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid (8,0 ml, 2 M in Diethylether) in THF (25 ml) bei 0 DEG C gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 DEG C für 1 Stunde gerührt, dann auf -78 DEG C gekühlt und mit einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5,0 g, 13,0 mmol) in THF (25 ml) versetzt. Man liess die Mischung auf -10 DEG C über 1 Stunde erwärmen, dann wurde erneut auf -78 DEG C abgekühlt und mit CO2 (5,7 g, 130 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann eingedampft. Ionenaustauscherchromatografie des Rückstands (Dowex< TM >-50, saure Form) und Elution mit 1 M NH3 lieferte das Produkt als dickes \l.

BEISPIEL 2

5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (Citalopram, freie Base)

5-Carboxy-1-(4-fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (5 g, 0,015 mol) und Sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) wurden in Sulfolan (15 ml) gelöst. Thionylchlorid (2,25 g, 0,019 mol) wurde bei Raumtemperatur hinzugegeben, und die Temperatur der Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 130 DEG C erhöht. Die Reaktionsmischung liess man auf 75 DEG C abkühlen und versetzte mit Wasser (25 ml). Die Temperatur wurde für 15 Minuten auf 75 DEG C gehalten, und dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Der pH wurde mit Ammoniumhydroxid auf 9 eingestellt, und dann wurde n-Heptan (75 ml) hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 70 DEG C erhöht, und die heisse n-Heptan-Schicht wurde isoliert, aus der die Titelverbindung beim Abkühlen auskristallisierte. Ausbeute 3,77 g. Reinheit (HPLC-Peak-Fläche) > 97%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram EMI19.1 umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII) EMI19.2 worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV) EMI19.3 gefolgt von Konvertieren der Verbindung der Formel (IV) zu Citalopram.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (i) die Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid der Formel H2N-SO2-R umgesetzt wird, worin R:

(a) gegebenenfalls substituiertes NH2 oder C1-6-Alkyloxy, (b) Aryloxy oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiertes Heteroaryloxy oder (c) Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiertes Heteroaryl ist; oder (ii) die Verbindung der Formel (IV) zum entsprechenden Amid der Formel (V) konvertiert wird:

EMI21.1 worin R<1> und R<2> unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, mit einem oder mehreren Substituenten, die aus der Aryl und Heteroaryl umfassenden Gruppe ausgewählt sind, substituiertes C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-6-alkoxy oder trisubstituiertes Silyl sind, worin die Substituenten unabhängig C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl sind, und das Amid der Formel (V) dann mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt wird, um dadurch Citalopram als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon zu erhalten.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit SOCl2 und Sulfamid umgesetzt wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Sulfolan durchgeführt wird.

5.

Verfahren gemäss Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit POCl3 und tert-Butylamin umgesetzt wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) EMI22.1 worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine erste Zwischenstufe zu erhalten;

(ii) anschliessendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX) EMI22.2 worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-Alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

Y O, S oder NR<9> ist, worin R<9> aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist; um eine zweite Zwischenstufe zu erhalten; (iii) und anschliessend Umsetzen der zweiten Zwischenstufe mit Wasser, einem Hydroxid, wie NAOH, oder einer wässrigen Lösung einer Säure.

7.

Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII) EMI23.1 worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) EMI24.1 umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII) EMI24.2 worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (IV).

9.

Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) EMI25.1 worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine Zwischenstufe zu erhalten;

(ii) anschliessendes Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX) EMI25.2 worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-Alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

10.

Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (IV) erhalten wird durch Kuppeln einer Verbindung der Formel (VIII) EMI26.1 worin Z Br oder I ist, mit einer gegebenenfalls substituierten Vinyl- oder Acetylengruppe in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Katalysator auf Nickel- oder Palladiumbasis, gefolgt von Oxidation der Vinyl- oder Acetylengruppe zu Carboxy, um dadurch die Verbindung der Formel (IV) zu erhalten.

11.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) EMI27.1 worin X ausgewählt ist aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-Alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

Y O, S oder NR<9> ist, worin R<9> aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl ausgewählt ist und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist; umfassend Konvertieren einer Verbindung der Formel (VIII) EMI28.1 worin Z Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel (VII).

12.

Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (VII) erhalten wird durch: (i) Umsetzen der Verbindung der Formel (VIII) EMI28.2 worin Z Halogen ist, mit Mg oder einer Organolithiumverbindung, z.B. n-BuLi, oder mit einem Organometallkomplex, der aus Mg und/oder Mn und/oder Li und Alkyl- oder Arylgruppen zusammengesetzt ist, um eine erste Zwischenstufe zu erhalten;

(ii) anschliessend Umsetzen der ersten Zwischenstufe mit CO2, CS2 oder einer Verbindung der Formel (IX) EMI29.1 worin A und X unabhängig ausgewählt sind aus Halogenid, CN, OR<5> oder SR<6>, worin R<5> und R<6> unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-Alkylamino substituiert ist, und NR<7>R<8>, worin R<7> und R<8> unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist;

Y O, S oder NR<9> ist, worin R<9> ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Benzyl und jede dieser C1-6-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Benzylgruppen unsubstituiert oder mit Halogen, C1-4-Alkyl, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino substituiert ist; um die Verbindung der Formel (VII) zu erhalten.

13. Citalopram als Base oder beliebiges zweckmässiges Salz davon, hergestellt durch die Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Citalopram als Base oder jedes zweckmässige Salz davon gemäss Anspruch 13.