RS50258B - Postupak za pripremanje citaloprama - Google Patents

Abstract

Postupak za pripremanje citaloprama naznačen time što obuhvata reakciju 5-karboksiftalida sukcesivno sa Grignard-ovim reagensom 4"halo-fluorofenilom i Grignard-ovim reagensom 3-halo-N,N-dimetil-propilaminom i zatim uspešno zatvaranje prstena dobijenog jedinjenja formule XI u jedinjenje formule IV posle čega sledi pretvaranje jedinjenje formule IV u citalopram. Prijava sadrži 8 patentnih zahteva.

Description

POSTUPAK ZA PRIPREMANJE CITALOPRAMA

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje dobro poznatog depresivnog leka citaloprama, l-C3-(dimetilamino)-propil3-l-(4-fltiorofenil)-l,3-dihidro-5-izobenzofurankarbo-nitrila, na metode za pripremanje intermedijera koji se upo-trebljavaju u pripremanju citaloprama, kao i na postupke za prevodjenje gore pomenutih intermedijera u citalopram.

Osnova pronalaska

Citalopram je dobro poznat antidepresivni lek koji se nalazi u prometu nekoliko godina i ima sledeću strukturu:

Citalopram je selektivni, centralno delujući serotonin (5-hidroksitriptaminj 5-HT) inhibitor ponovnog vezivanja, pa prema tome poseduje antidepresivne aktivnosti. Anti-depresivna aktivnost jedinjenja saopštena je u nekoliko publikacija, na pr., J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharma-col.dBiol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 i A. Gravem Acta psychiatr, Scand. 1987» 75i 478-486, Osim toga otkriveno je da jedinjenje pokazuje efekte kod tretiranja demencije i kardiovaskularnih oboljenja, EP-A 474580.

Citalopram je najpre opisan u DE 2,657,01$, koji je u vezi sa US 4,136,193. Ovaj patent opisuje pripremanje citaloprama pomoću jednog postupka i u opštim crtama i dalji postupak koji se može upotrebiti za pripremu citaloprama.

Prema opisanom postupku, odgovarajući l-(4-fluorofenil)-l,3-dihidro-5-izobenzofurankarboniltril reaguje sa 3-(N,N-dimetilamino)propil-hloridom u prisustvu metilsulfinil-metida kao sredstva za kondenzovanje <, Polazni materijal se dobija iz odgovarajućeg 5-bromo derivata reakcijom sa kupro-cijanidom.

Shodno sa postupkom, koji je samo dat u opštim crtama, citalopram se može dobiti zatvaranjem prstena jedinjenja:

u prisustvu dehidratacionog sredstva i zatim razmenom 5-bromo grupe sa kupro cijanidom. Polazni materijal formule II dobija se iz 5-bromoftalida pomoću dve sulcesivne Grignard-ove reakcije, naime, sa 4—fluorofenil megnezijum hloridom, odnosno N,N-dimetilaminopropil magnezijum hloridom.

Najnoviji i neočekivan postupak i intermedijer za pripremanje citaloprama opisani su u US Patent No 4,650,884, tako što se intermedijer formule III koja sledi:

izlaže reakciji zatvaranja prstena pomoću dehidratacije sa jakom sumpornom kiselinom u cilju dobijanja citaloprama. Intermedijer formule III se dobija iz 5-ci;janoftalida prema dvema sukcesivnih Grignard-ovih reakcija, naime, sa 4-fluorofenil magnezijum halogenidom odnosno sa N,N*dimetilamino-propil magnezijum halogenidom.

Dalji procesi su izneti u internacionalnim patentnim aplika-cijama pod oznakama W0 980195H» W0 98019512 i W0 98019513. Aplikacije W0 98019512 i W0 98019513 odnos©,se na metode u kojima se 5-amino-, 5-alkoksikarbonil- ili 5-(sek. amino-karbonilftalid izlaže dvema sekcesivnih Grignard-ovim reak-cijama, zatvaranja prstena i pretvaranja dobijenog 1,3-dihidroizobenzofuran derivata u odgovarajuće 5-cijano jedinjenje, naime citalopram. Internacionalna patentna aplikaci-ja No. W0 980195H iznosi proces za proizvodnju citaloprama gde (4-supstituisani-2-hidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)-metanolno jedinjenje se izlaže radi zatvaranja prstena i do-bij en 5-supstituisani 1-(4-fluorofenil)-l,3-dihidroizobenzo-furan je pretvoren u odgovarajući 5-cijano derivat koji se alkiluje sa (3-dimetilamino)propilhalogenidom u cilflu dobijanja citaloprama.

Na kraju, metode za pripremu individualnih enantiomera dita-loprama su iznete u US patentu No 4,94-3,590 prema kojem je vidljivo da se zatvaranje prstena intermedijera formule III može vršiti preko labilnog estra sa bazom.

Sada je, neočekivano, nadjeno da se citalopram može proizvesti pomoću novog pogodnog i bezopasnog postupka upotrebljavajući konvencionalne polazne materijale.

Izvod iz pronalaska

Prema tome, ovaj pronalazak odnosi se na nov postupak za pripremanje citaloprama koji ima formulu I

postupak koji obuhvata:

reakciju 5-karboksiftalida sukcesivno sa Grgnard-ovim reagensom 4-halo-fluorofenila i Grignard-ovim reagensom 3-halo-N,N-dimetil-propilaminom posle čega se vrši efikasno zatvaranje prstena dobijenog jedinjenja formule XI u jedinjenje formule IV koja sledi

posle sledi pretvaranje jedinjenja formule IV u citalopram.

Posebno, pronalazak se odnosi na takvu metodu koja obuhvata: i) reakciju jedinjenja formule IV sa sredstvom za dehidrataciju i sulfonamida formule I^N-SOg-R gde R je: a) opciono supstituisana NH2grupa, ili C^^alkoksi, b) ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisan sa halogenom, O^_^alkilom, cijano, hidroksi, C?_?-alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C^^alkilamino ili di-C-j_^-alkilamino, ili c) aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, O^^-alkil, cijano, hidroksi, S-^^-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, C^__^-alkilamino ili di-C^__^-alkilamino grupom;

ili

(ii) pretvaranje jedinjenja formule IV u odgovarajući amid formule V

u kojoj R i R su nezavisno vodonik, C-j_galkil, O^galkil supstituisan sa jednim ili sa više supstituenata odabranih iz grupe koju sačinjavaju aril,i heteroaril, hidroksi,

<C>-j^alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-C-j^alkoksi,

ili trisupstituisani silil gde su supstituenti nezavisno C-j^alkil, aril, heteroaril ili aril-C^^-alkil i zatim reakciju amida formule V sa sredstvom za dehidrataciju tako da se dobija citalopram u obliku baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Pretvaranje 5—k&rboksi derivata formule IV u amid formule V može biti izvršeno preko aktiviranog kiselinskog derivata

■ToTTTinl a VT* _

gde R^ je halogen, Cj_g-alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-C^__g-alkoksi, heteroaril-C-j_g-alkoksi, alkilkarbonat, arilkarbonat, alkilkarbamat, arilkarbamat, alkiltiokarbonat, ariltiokarbonat, alkiltiokarbamat, ariltiokarbamat, alkil-aciloksi, arilaciloksi, heteroarilaciloksi supstituisan ili nesupstituisan aril ili supstituisan ili nesupstituisan heteroaril. Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupke za pripremanje intermedijera formule IV obuhvatajući reakciju 5-karboksiftalida sukcesivno sa Grignard-ovim reagensom 4-halo-fluorofenolom i Grignard-ovim reagensom 3-halo-N,N-dimetil-propilaminom posle čega se vrši zatvaranje prstena dobijenog jedinjena formule XI

u jedinjenje formule IV

Grignard-ov reagens 4— halogen-fluorofenil je magnezijum halogenid, kao što je hlorid, bromid ili jodid. Bolje je upotrebiti magnezijum bromid. Grignard-ov reagens 3-halogen-N,N-dimetilpropilamin je magnezijum halogenid, kao što je hlorid, bromid ili jodid, poželjno magnezijum hlorid. Poželjno je da se dve reakcije vrše sukcesivno bez izolovanja intermedijera koji proitiče iz Grignard-ove reakcije.

Zatvaranje prstena jedinjenja formule XI vrši se pomoću kiseline ili preko labilnog estra sa ili bez baze. Kiselo zatvaranje prsetna vrši se sa neorganskom kiselinom kao što je sumporna ili fosforna kiselina, ili organska kiselina, kao što je metilsulfonska, p-toluensulfonska ili trifluorosir-ćetna kiselina. Zatvaranje prstena pomoću baze vrši se preko labilnog estra, kao što je metan sulfonil, p-toluen sulfonil, 10-kamforsulfonil, trifluoroacetil ili trifluorometansulfonil estra uz dodatak baze, kao što je trietil amin, dimetilanilin, piridin, i td„ Reakcija se vrši u inertnom rastvaraču, poželjno pri hladjenju, posebno na oko 0°C, a poželjno se vrši postupkom sa jednim kupatilom, naime uz esterifikaciju i uz simul-tano dodavanje baze.

5-karboksiftalid upotrebljen kao polazni materijal se može dobiti prema metodama koje su opisane u US patentu broj 3,607,884- ili German patentu No. 2630927, naime pomoću reakcije koncantrovanog rastvora tereftalne kiseline sa formalde-hidom u tečnom SO^ili pomoću elektrohemijske hidrogenacije trimelitne kiseline.

Prema drugom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje citalonrama

postupak koji obuhvata reakciju jedinjenja formule IV sa dehidratacionim sredstvom i sulfonamidom formule H2N-S02-R gde R je a) opciono supstituisana NH2grupa, ili C.c alkoksi grupa, b) ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisana sa halogenom, C-j_^-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, C^^-alkilamino ili di-C-^-alkilamino, ili c) aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, C^^-alkil, cijano, hidroksi, C^^-alkoksi, trif luorometil, nitro, amino, C^__^-alkilamino ili di-C^^-alkilamino.

Prema sledećem aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na antidepresivne farmaceutske kompozicije koje sadrže citalopram kao bazu ili bilo koju konvencionalnu so citaloprama proiz-vedene prema postupku iz ovog pronalaska.

U svim delovima opisa specifikacije kao i zahteva, izraz "dehidrataciono sredstvo" odnosi se na bilo koje pogodno dehidfcataciono sredstvo koje se može lako odrediti od strane stručnjaka koji rade u ovoj oblasti kao optimalno sredstvo. Primeri takvih pogodnih sredstava su S0C12, POOl^, PCl^, SGBr2, POBr^, PBr^, SOJ2, POJj, PJ^, F^ O^ t oksalilhlorid, karbonildiimidazol i Vilsmeier-ovi reagensi. Poželjno je upotrebiti sredstvo koje sadrži hlor, najbolje S0C12ili POClj. Vilsmeier-ovi reagensi su reagensi koji se obrazuju mešanjem N,N-dimetilIoramida (DMP) sa dehidratacionim sredstvima, primeri za to su DMF/S0C12i ĐMP/POCl^.

U svim delovima tokom opisa specifikacije kao i zahteva, C^galkil odnosi se na ačvaste ili normalnog niza alkil grupe koje imaju od jedan do šest atoma ugljenika uključno, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2,2-dimetil-l-etil i 2-metil-1-propil. Slično, izraz 0?_? alkil se odnosi na one grupe koje imaju

od jedan do četiri atoma ugljenika uključno i izraz C^g-alkoksi, C.._? alkoksi i 0^_ t± alkilamin označavaju one grupe u kojima alkil ostatak je kao što je definisano.

Halogen znači fluor, hlor, btom ili jod.

Prema metodi i) iz pronalaskam, jedan mogući, ali ne-ogra-nićavajući mehanizam reakcije u metodi i) je takav što 5-karboksi jedinjenje formule IV reaguje sa sredstvom za dehidrataciju radi obrazovanja odgovarajućeg aktiviranog derivata, koji potom reaguje sa sulfonamidom, H2N-S02-R,tako da se obra-zuje citalopram. U toku zadnje reakcije, može biti potrebna katalitička količina kiseline.

Sulfonamid, IL->N-S02-R, upotrebljen u procesu je poželjno

da je NH2-<S0>2-N<H>2.

Opciono supstituisana NH2grupa koja je upotrebijena je po-željno da je terc-butilamin.

Reakcije sa dehidratacionim sredstvima u postupku iz pronalaska vrše se pažljivo ili u prikladnom rastvaraču, kao što je sulfolan ili acetonitri1. Kada je upotrebljen rastvarač

u reakciji dehidratacije ii), može biti potrebna katalitička količina N,N-dimetilformamida.

Prema jednom ostvarenju iz pronalaska, proizvodnja jedinjenje formule IV i pretvaranje jedinjenja formule IV u citalopram vrši se bez izolovanja jedinjenja formule IV, tako zvane \sinteze u jednom kupatilu!

Prema sledećem ostvarenju iz pronalaska, jedinjenje formu-

le IV se malim delom izoluje pre pretvaranja u citalopram.

Jedinjenje formule I može biti upotrebljeno u obliku slo-bodne baze ili u obliku farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinom jedinjenja u pitanju. Adicione soli sa kiselinama, one soli koje se obrazuju sa organskim ili ne-organskim kiselinama mogu se upotrebiti. Primeri organskih kiselina koje grade adicione soli sa jedinjenjem formule I su kiseline: maleinska, fumarna, benzoeva, askorbinska, ćilibarna, oksalna, bismetilensalicilna, metansulfonska, etansulfonska, sirćetna, propionska, salicilna, limunska, glukomska, mlečna, jabučna, bademova, cimetna, citrakonska, aspartinska, stearinska, palmitinska, itakonska, glikolna, p-aminobenzoeva, glutaminska, benzen sulfonška i teofilin sirćetne kiseline, isto tako 8-haloteofilini, na primer 8-bromoteofilini. Primeri neorganskih kiselina koje grade adicione soli sa jedinjenjem formule I su kiseline:hloro-vodonična, bromovodonična, sumporna, sulfaminska, fosforna i azotna kiselina.

Adicione soli sa kiselinama za jedinjenja u pitanju se mogu pripremiti pomoću metoda koje su dobro poznate stručnjacima koji rade u ovoj oblasti. Bazno jedinjenje reaguje sa ili izračunatom količinom kiseline u rastvaraču koji se meša sa vodom, kao što je aceton ili etanol, posle čega se vrši izo-lovanje soli koncentrovanjem i hladjenjem, ili sa kiselinom u višku u rastvaraču koji se ne meša sa vodom, kao što je dietiletar, etilacetat ili dihlorometan, pri čemu se so spontano taloži.

Farmaceutske kompozicije prema pronalasku se mogu davat na bilo koji pogodan naćim i u bilo kome pogodnom obliku, na primer oralno u obliku tableta, kapsula, praškova ili sirupa, ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih rastvora za injekcije.

Farmaceutske formulacije prema pronalasku se mogu pripremiti pomoću konvencionalnih metoda iz ove oblasti. Na primer,

tablete se mogu pripremiti mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvansima i/ili razblaživačima i zatim pre-sovanjem dobijene smeše u konvencionalnim mašinama za tab-letiranje. Primeri adjuvanasa ili razblaživača obuhvataju: kukuruzni škrob, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i si.. Svaki drugi adjuvans ili adi-

tiv za bojenje, za davanje mirisa, prezervativ i td., može se upotrebiti pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.

Rastvori za injekcije se mogu pripremiti rastvaranjem aktiv-

nog sastojka i mogućim aditivima sa delom rastvarača za injekcije, poželjno sterilne vode, podešavanjem rastvora na željenu zapreminu, sterilizacijom rastvora i punjenjem u pogodne ampule ili bočice. Bilo koji pogodan aditiv koji se uobičajeno upotrebljava u ovoj oblasti može se dodati, kao što su sredstva za okrepijenje, prezervativi, antioksidansi, i td..

Primeri

Pronalazak je dalje ilustrovan sa primerima koji slede, koje

ne treba shvatiti kao ograničenje domašaja samog pronalaska.

Primer 1

5-Karboksi citalopram

U suspenziju/rastvor koji se meša i sadrži 5-karboksiftalid

(1,0 g, 5,7 mmol.) u suvom THF (20 ml) u atmosferi azota

doda se N,N,N*,N'-tetrametiletilendiamin (2,2ml, 1,7 g, 14- mmol.). Rastvor p-fluorofenilmagnezijum bromida (oko 0,5 M) i magnezijum bromid (oko 0,125 M) u THF (oko 60 ml) dodaju se kap po kap sve do izostanka 5-karboksiftalida. Sastvor 3>-(N,N-di-metilamino)propilmagnezijum hlorida u THP/heptan (oko 2M,

oko 15 ml) se zatim doda kap po kap sve do izostanka predhodnog intermedijera. Rastvor se zatim upari, pa se dobija čvrsta materija. Ova čvrsta škripasta materija se tretira sa zasiće-nim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 ml) i vodom (20 ml), pa se pH podesi na pH 6 sa vodenim rastvorom hlorovodonične

kiseline (10 M), Rastvor se ispere sa etrom. HPLC (hromato-grafija visoke moći razdvajanja u tečnoj fazi) analiza vode-nog sloja pokazuje da je diol prisutan u dovoljnoj čistoći za dalju upotrebu (>90# čistoće, HPLC površina pika-UV 220 nm). Vednost pH se podesi na pH^-1) sa vodenim rastvofom hloro-vodonične kiseline (10 M) i rastvor meša u toku 2 sata. HPLC analiza ukazuje da je 5-karboksi citalopram prisutan u dovoljnoj čistoći radi dalje upotrebe (>80# čistoće, HPLC površina pika-UV 220 nm).

Primer 2

5-Cijano-1-(4-fluorofenil)-l-(3-dimetilaminopropil)-l,3-dihidro-izobenzofuran

(Citalopram, slobodna baza)

5-karboksi-l-(4-fluorofenil)-l-(3-dimetilaminopropil)-l,3-dihidro-lzobenzofuran (5 g, 0,015 mola) i sulfamid (1,65 g»0,017 mola) rastvore su u 15 ml sulfolana. Tionilhlorid

(2,25 g, 0,019 mola) doda se na sobnoj temperaturi i temperatura reakcione smese se povisi na 130° u toku 2 sata. Reakciona smesa se ostavi da ohladi na 75°C i doda se 25 ml vode. Temperatura se održava na 75°C u toku od 15 minuta, pa se zatim reakciona smesa ohladi do sobne temperature. pH se podesi na 9 sa amonijum hidroksidom i zatim se doda 75 ml n-hep-tana. Temperatura se povisi do 70° i vruć n-heptanski sloj se odvoji, iz koga naslovno jedinjenje kristališe posle hla-djenja. Prinos 3,77 g. Čistoća (HPLC površina pika) >97#.

Primer 3

5-Cijano-l-(4—fluorofenil)-l-(3-dimetilaminopropil)-l,3-di-hidro-izobenzofuran oksalat

Pri mešanju u rastvor/suspenziju 5-karboksiftalida (57 mmol.) i N,N,N» ,N'-tetrametiletilendiamina (14-4- mmol.) u TUP (200 ml) doda se rastvor p-fluorofenilmagnezijum bromida (oko 0,5 M) i magnezijum bromid (oko 0,125 M) u TH3? kap po kap do izostanka polaznog ftalida. Rastvor 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnezi-jum hlorida (oko 2 M u THF/heptan) doda se kap po kap do izostanka predhodnog intermedijera. Metansulfonil hlorid (228 mmol.) doda se kap po kap u toku od 5 minuta u toku ekzotermne reakcije. Posle 30 minuta DMF (5 ml) se dpdaju, zatim POCl^(228 mmol.) kap po kap u toku od 10 minuta u toku blage ekzotermne reakcije i smesa se meša u toku od 2 sata. t-Butilamin (285 mmol.) dodaju se ukapavanjem u toku od 15 minuta, pa se smesa meša u toku noći. DMF (5 ml) se dodaju kap po kap, zatim POCl^(2,3 mola) u toku od 1 sata. Smesa se meša preko noći, pa se zatimzagreva da refluksuje u toku 1 sata. Smesa se ohladi u kupatilu sa led/voda, pa se voda (200 ml) pažljivo dodaje kap po kap u toku 1 sata u toku ekzotermne reakcije. Smesa se učini baznom do pH>9sa vodenim rastvorom amonijaka u vodi (25$ w/v). 100 ml toluena se doda, i smesa filtruje. Ostatak se ispere sa još toluena, spojeni filtrati se odvoje i organska faza sakupi. Organska faza se ekstrahuje dva puta sa vodenim rastvorom B^SO^

(10 % v/v). Spojeni kiseli ekstrakti se učine baznim do pH > 9 sa vodenim rastvorom amonijaka u vodi (25$ w/v) i ekstrahuju se sa toluenom. Spojeni toluenski slojevi se osuše i upare, pa se dobija citalopram baza u obliku ulja tamne boje0 Oksalatna so se pripremi upotrebljavajući konvencionalne postupke, pa se dobija citalopram oksalat.

Prinos 9,2 g. Čistoća (HPLC površina pika) >90#.

Claims (9)

1. Postupak za pripremanje citaloprama naznačen time što obuhvata reakciju 5-karboksiftalida sukcesivno sa Grignard-ovim reagensom 4—halo-fluorofenilom i Grignard-ovim reagensom 3-halo-NtN-dimetil-propilaminom i zatim uspešno zatvaranje prstena dobijenog jedinjenja formule XI u jedinjenje formule XV posle čega sledi pretvaranje jedinjenje formule IV u citalonram.

2. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time što: i) jedinjenje formule IV reaguje sa dehidratacionim sredstvom i sulfonamidom formule B^N-SC^-R gde R je a) opciono supstituisana NH2grupa, ili G^^alkiloksi, b) ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisan sa halogenom, C^^-alkil, cijano, hidroksi, ^-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, C-j^-alkilamino ili di-C-j^-alkilamino, ili c) aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, C^_^-alkil, cijano, hidroksi, C^^-alkoksi, trif luorometil, nitro, amino, C-^^-alkil amino ili di-C^^-alkilamino; ili ii) jedinjenje formule IV je pretvoreno u odgovarajući amid formule V gde E 1 i R 2 su nezavisno vodonik, C-j__g alkil, G-L_g alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabrani iz grupe koju sačinjavaju aril i heteroaril, hidroksi, C? c-alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-C^g-alkoksi, ili trisupstitisani silil gde su supstituenti nezavisno Cic alkil, aril, heteroaril ili aril-C-^g-alkil i zatim se vrši reakcija amida formule V sa dehidratacionim sredstvom; tako da se dobija citalopram u obliku baze ili u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time što jedinjenje formule IV reaguje sa S0C12i sulfamidom.

4. Postupak prema Zahtevu 3, naznačen time, što se reakcija vrši u sulfolanu.

5. Postupak prema Zahtevu 2, naznačen time što jedinjenje formule IV reaguje sa POCl^i terc-butilaminom.

6. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što se proizvodnja jedinjenja formule IV i pretvaranje jedinjenja formule IV vrši bez izolovanja jedinjenja formule IV.

7. Postupak prema Zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule IV je bar parcijalno izolovano pre pretvaranja u citalopram.

8. Postupak za pripremanje citaloprama obuhvata reakciju jedinjenja formule IV sa dehidratacionim sredstvom i sulfonamidom formule H2N-S02-R gde R je a) opciono supstituisana NH2grupa, ili C]_-6 alk°ksi,b) ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisan sa halogenom, C-^-alkil, cijano, hidroksi, C-j^-alkoksi, trifluorometil, nitro, amino, C-L_/|_— alkilamino ili di-C-^-alkilamino, ili c) aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, C-^-alkil, cijano, hidroksi, C-^^-alkoksi, trif luorometil, nitro, amino, C-^^-alkilamino ili di-C^ ^-alkilamino.

9. Postupak za pripremanje jedinjenja formule IV, naznačen time, što je jedinjenje formule IV dobijeno pomoću reakcije 5-karboksiftalida sukcesivno sa Grignard-ovim reagensom 4-halo-fluorofenilom i Grignard-ovim reagensom 3-halo-N,N-dimetil-propilaminom i zatim uspešnim zatvaranjem prstena dobijenog jedinjenja formule XI