RS50287B - Postupak za pripremanje citaloprama - Google Patents
Postupak za pripremanje citalopramaInfo
- Publication number
- RS50287B RS50287B YUP-115/03A YUP11503A RS50287B RS 50287 B RS50287 B RS 50287B YU P11503 A YUP11503 A YU P11503A RS 50287 B RS50287 B RS 50287B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za pripremanje citaloprama, naznačen time, što obuhvata pretvaranje jedinjenja sa Formulom VIII Gde je Z halogen, U jedinjenje sa Formulom IV praćeno pretvaranjem jedinjenja sa Formulom IV u citalopram. Prijava sadrži još 11 patentnih zahteva.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za pripremanje dobro poznatog leka antidepresanta citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril, postupke za pripremanje intermedijarnih proizvoda koji se upotrebljavaju kod pripremanja citaloprama, i postupke pretvaranje navedenih intermedijarnih proizvoda u citalopram.
STANJE TEHNIKE
Citalopram je dobro poznat lek antidepresant koji se nalazi na tržištu već nekoliko godina i ima sledeću strukturu:
On je selektivan, centralno aktivni inhibitor resorbcije serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji u skladu sa tim ima antidepresantska dejstva. O antidepresantskom dejstvu jedinjenja izvešteno je u nekoliko publikacija, na primer J.Hvttell Prag. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 i A. Gravem Acta Psvchiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Za jedinjenje je dalje otkriveno da pokazuje efekte u lecenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A 474580.
Citalopram je prvi put objavljen u DE 2,657,013, i korespondira sa US 4,136,193. Ova patentna publikacija opisuje pripremanje citaloprama jednim postupkom i skicira dalji postupak, koji se može upotrebiti za pripremanje citaloprama.
U skladu sa opisanim postupkom, odgovarajući 1-(4-fiuorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril reaguje sa 3-(N,N-dimetilamino)propil-hloridom u prisustvu metilsulfinilmetida kao sredstva kondenzacije. Početni materijal se priprema iz odgovarajućeg 5-bromo derivata reakcijom sa kuprocijanidom.
U skladu sa postupkom, koji je samo skiciran u opštim crtama, citalopram se može dobiti zatvaranjem prstena jedinjenja:
U prisustvu ragensa za dehidrataciju i potonjom razmenom 5-bromo grupe sa kuprocijanidom. Početni materijal Formule II se dobija iz 5-bromoftalida putem dve sukcesivne Grignard reakcije, odnosno sa 4-fluorofenil magnezijumhloridom i N,N-dimetilamonopropil magnezijumhloridom, svakim ponaosob.
Novi i iznenađujući postupak i intermedijarno pripremanje citaloprama je opisano u US Patent No 4,650,884, u skladu sa kojim je intermedijarni produkt sa Formulom III
Podvrgnut reakciji zatvaranja prstena putem dehidratacije sa jakom sumpornom kiselinom da bi se dobio citalopram. Intermedijarni proizvod Formule III se priprema iz 5-cijanoftalida putem dve sukcesivne Grignard reakcije.odnosno sa 4-fluorofenil magnezijumhalogenidom i N,N-dimetilamonopropil magnezijum halogenidom, svakim ponaosob.
Dalji postupci su objavljeni u međunarodnim patentnim prijavama Br. WO 98019511, WO 98019512 i VVO98019513. WO 98019512 i WO 98019513 se odnose na postupke gde je 5-amino-, 5-alkoksikarbonil- ili 5-(sek. aminokarbonil)ftalid podvrgnut dvema sukcesivnim Grignard reakcijama, zatvaranju prstena i pretvaranju rezultirajućeg 1,3-dihidroizobenzofuran derivata u odgovarajuće 5-cijano jedinjenje, odnosno citalopram. Međunarodna patentna prijava br. WO 98019511 otkriva postupak proizvodnje citaloprama gde je (4-supstituisani-2-hidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)metanol jedinjenje podvrgnuto zatvaranju prstena i rezultirajući 5-supstituisani 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran se pretvara u odgovarajući 5-cijano derivat, koji se alkiluje sa (3-dimetilamino)propilhalogenidom da bi se dobio citalopram.
Konačno, postupci pripremanja individualnih enantiomera citaloprama su otkriveni u US Patent No. 4,943,590 iz koga takođe izgleda da zatvaranje prstena intermedijarnog proizvoda sa Formulom III može biti obavljeno putem labilnog estra sa bazom.
Sada je, iznenađujuće, otkriveno da citalopram može biti proizveden putom novog pogodnog i sigurnog postupka upotrebom konvencionalnih početnih materijala.
OPIS PRONALASKA
Saglasno, ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za pripremanje citaloprama gde se ima da formula I
obuhvata: pretvaranje jedinjenja sa Formulom VIII
Gde je Z halogen,
U jedinjenje sa Formulom IV
praćeno pretvaranjem jedinjenja sa Formulom IV u citalopram.
Detaljno pronalazak se odnosi na takav postupak koji obuhvata:
i) reakciju jedinjenja Formule IV sa reagensom za dehidrataciju i sulfonamidom Formule H2N-S02-R gde je R:
a) Opciono supstituisani NH2, ili C? alkiloksi,
b) Ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisan sa halogenom, C^-alkNom, cijano, hidroksi, Ci^alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C^-alkilamino ili di-Ci^-alkilamino, ili c) Aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, C-m-alkilom, cijano, hidroksi, Ci^alkoksi, trifluorometilom, nitro,
amino, C^-alkilamino ili di-C^-alkilamino;
ili
ii) pretvaranjem jedinjenja Formule IV u odgovarajući amid sa Formulom V
U kojem su R1 i R<2>nezavisno vodonik, Ci? alkil, C^alM supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja obuhvata aril i heteroaril, hidroksi, C^-alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-C^-alkoksi, ili trisupstituisani silil gde su supstituenti nezavisno Ci-ealkil, aril, heteroaril ili aril-C^-alkil i potom reakcijom amida Formule V sa reagensom za dehidrataciju se dobija citalopram kao baza ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Pretvaranje5-karboksi derivata Formule IV u amid Formule V može biti obavljeno putem aktiviranog derivata kiseline (kiselog derivata) Formule
VI:
gde je R<3>halogen, Ci^alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, aril-C^-alkoksi, heteroaril-C^-alkoksi, alkilkarbonat, arilkarbonat, alkilkarbamat, arilkarbamat, alkiltiokarbonat, ariltiokarbonat, alkiltiokarbamat, ariltiokarbamat, alkilaciloksi, arilaciloksi, supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heteroaril.
U sledećem aspektu, pronalazak se odnosi na postupke pripremanja intermedijarnih proizvoda Formule IV koji obuhvataju pretvaranje jedinjenja Formule VIII, gde je Z halogen u jedinjenje sa Formulom IV.
U još jednom aspektu, pronalazak se odnosi na postupke pripremanja intermedijarnih proizvoda sa Formulom VII
Gde je X odabran od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gde su R<5>i R<6>nezavisnoodabrani od C1-6alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci? alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa halogenom, C?? alkilom, cijano, hidroksi, C1j( alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino, NR<7>R<8>gdesu R<7>i R<8>nezavisno odabrani od vodonika, C1.6 alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C? alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Ci^t alkilom, cijano, hidroksi, Ci? alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1.4alkilamino ili di-C-Malkilamino;
Y je O, S ili NR<9>gde je R<9>odabran od vodonika, alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C1-6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, C-malkilom, cijano, hidroksi, Cm alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di-Ci^alkilamino;
obuhvata
pretvaranje jedinjenja Formule VIII
gde je Z halogen,
u jedinjenje Formule VII.
U još jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na antidepresantski farmaceutski sastav koji obuhvata citalopram kao bazu ili bilo koju njegovu pogodnu so proizvedenu postupkom pronalaska.
Kroz specifikaciju i zahteve, pojam "reagens za dehidrataciju" se odnosi na bilo koji pogodni reagens za hidrataciju, i stručnjak iz ove oblasti može lako utvrditi optimalni reagens. Primeri pogodnih reagensa za dehidrataciju su SOCI2lPOCI3, PCI5, SOBr2, POBr3) PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oksalilhlorid, karbonildiimidazol i Vilsmeier reagensi. Poželjan je reagens koji sadrži hlor, najpoželjniji SOCI2i POCI3za upotrebu. Vilsmeier reagensi su reagensi formirani mešanjem N,N-dimetilformamida (DMF) i reagensa za dehidrataciju, čiji su primeri DMF/SOCI2i DMF/POCI3.
Kroz specifikaciju i zahteve, Cue alkil se odnosi na račvastu ili neračvastu alkil grupu koja ima uključenih jedan do šest atoma ugljenika, kao što su metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2,2-dimetil-1-etil i 2-metil-1-propil. Slično, C1-4 alkil se odnosi na takvu grupu koja ima uključenih jedan do četiri atoma ugljenika i C1-6 alkoksi, C1-4 alkoksi i C1-4 alkilamin označavaju takve grupe gde je alkil polovina kako je definisano.
Halogen znači fluor, hlor, brom ili jod.
U postupku i) pronalaska, jedan mogući ali nelimitirajući mehanizam reakcije je da 5-karboksi jedinjenje Formule IV reaguje sa reagensom za dehidrataciju da bi se formirao odgovarajući aktivirani derivat, koji onda reaguje sa sulfonamidom, H2N-S02-R, time formirajući citalopram. Tokom kasnije reakcije, katalitička količina kiseline može biti neophodna.
Sulfonamid, H2N-SO2-R, upotrebljen u postupku je poželjno H2N-S02-NH2.
Opciono supstituisani NH2upotrebljen u postupku je poželjno terc-butilamin.
Reakcije sa reagensima za dehidrataciju u postupku pronalaska se obavljaju prikladno ili u pogodnom rastvaraču, kao što je sulfolan ili acetonitril. Kada je rastvarao upotrebljen u reakciji dehidratacije ii), može biti potrebna katalitička količina N.N-dimetilformamida.
U poželjnim realizacijama pronalaska, postupci za pripremanje citaloprama i/ili jedinjenja Formule IV ili Formule VII obuhvataju:
a) Reakciju 5-halo analoga Formule VIII
gde je Z halogen,
sa Mg ili organolitijum jedinjenjem, na primer n-BuLi, ili sa organometalnim kompleksom sastavljenom od Mg i/ili Mn i/ili Li i alkil ili aril grupa i potonju sa C02, CS2ili jedinjenjem Formule IX
gde su A i X nezavisno odabrani od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gdesuR5 iR<6>nezavisno odabrani od Ci.6alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C1.6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, C? alkilom, cijano, hidroksi, CM alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di-C-ualkilamino, NR<7>R<8>gde su R<7>iR<8>nezavisno odabrani od vodonika, Ci? alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C-i_6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, C-malkilom, cijano, hidroksi, C-malkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di-C^ alkilamino; Y je O, S ili NR9 gde je R9 odabran od vodonika, Ci? alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci-e alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Ci? alkilom, cijano, hidroksi, Cm alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, Cmalkilamino ili di-C^ alkilamino;
i u postupcima za proizvodnju citaloprama ili jedinjenja Formule IV praćeno reakcijom sa vodom, hidroksidom kao što je NaOH ili vodenim rastvorom kiseline;
b) sparivanje jedinjenja Formule VIII
gde Z predstavlja Br ili I sa opciono supstituisanim vinilom ili acetilenskom
grupom u prisustvu metalnog katalizatora, kao što je na niklu ili paladijumu
baziran katalizator, praćeno oksidacijom vinila ili acetilenske grupe u karboksi pri čemu se dobija jedinjenje Formule IV;
U postupku a), primeri organometalnih kompleksa su trialkilmagnezati Formule (R<4>)3MgLi, trialkilmangenati Formule (R4)3Mnl_i i mešani magnezijum i mengenat kompleksi Formule (R<4>)3MnMgBr, gde R<4>označava Ci-6-alkil ili aril grupe koje mogu biti identične ili različite. Trialkilmagnezat može biti pripremljen in situ od Grignard reagensa R<4>MgX (X je halogen) i organolitijuma, na primer n-butillitijuma. Trialkilmangenat može biti generisan in situ od MnCI2i organolitijuma, na primer n-butillitijuma. (R<4>)3MnMgBr može biti pripremljen od Grignard reagensa R<4>MgX i MnCI2. Početno 5-bromo jedinjenje Formule VIII može se dobiti kako je to opisano u US 4,136,193.
U postupku a), primeri početnih materijala Formule IX su: etil hlorformat, fenil hlorformat, benzil hlorformat, vinil hlorformat, izobutil hlorformat, etil hlorformat, metil cijanoformat, karbonildiimidazol i dietil karbonat. Početni materijali Formule IX su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti putem postupaka iz literature.
U postupku b), na niklu bazirani katalizator može biti bilo koji pogodni Ni(0) ili Ni(ll) koji sadrži kompleks koji se ponaša kao katalizator, kao što su Ni(PPh3)3i (<r-aril)-Ni(PPh3)2CI, i na paladijumu bazirani katalizator može biti bilo koji pogodni Pd(0) ili Pd{ll) koji sadrži katalizator, kao što su Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3i Pd(PPh)2CI2. Oksidaciono sredstvo može biti bilo koje pogodno sredstvo, kao što je peroksid u prisustvu rutenijum katalizatora. Početna jedinjenja gde B predstavlja triflat grupu mogu biti dobijena kako je to opisano u WO 0013648. Primeri vinil ili acetilenske grupe sparenih sa jedinjenjem Formule VIII su metil akrilat, 1-bromobut-1 - en, propin, trimetil(prom-1-enil)stanan, E-1-heksenilborna kiselina i prop-1-enil trifiuorometilsulfonat.
Jedinjenje Formule I može se upotrebiti kao slobodna baza ili kao njegov farmaceutski prihvatljivi kiseli dodatak soli. Kao soli dobijene dodavanjem kiseline, takve soli formirane sa organskim ili neorganskim kiselinama mogu se upotrebiti. Primeri takvih organskih soli su one sa maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, ćilibarnom, oksalnom, bismetilensalicilnom, metansulfo, etanedisulfo, sirćetnom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunovom, glukonskom, mlečnom, jabučnom, bademovom, cimetnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzen sulfo i teofilin sirćetnom kiselinom, kao i 8-haloteofilini, na primer 8 bromoteofilin. Primeri takvih neorganskih soli su oni sa hlorovodoničnim, bromovodoničnim, sumpornim, fosfornim i azotnim kiselinama.
Kiseli dodaci solima jedinjenja mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u struci. Baza reaguje bilo sa izračunatom količinom kiseline u sa vodom mešljivim rastvaračem, kao stoje aceton ili etanol, sa potonjom izolacijom soli putem koncentracije i hlađenja, ili sa viškom kiseline u sa vodom nemešljivim rastvaračem, kao što je dietiletar, etilacetat ili dihlormetan, sa soli koja se odvaja spontano.
Farmaceutski sastavi pronalaska mogu se administrirati na bilo koji pogodan način i u bilo kojem pogodnom obliku, na primer oralno u obliku
tableta, kapsula, pudera ili sirupa, ili parenteraino u obliku uobičajenog sterilnog rastvora za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije pronalaska mogu biti pripremljene konvencionalnim metodama u nauci. Na primer, tablete mogu biti pripremljene mešanjem aktivnog sastojka sa uobičajenim adjuvantima i/ili razređivačima i potonjom kompresijom smeše na konvencionalnoj mašini za pravljenje tableta. Primeri adjuvanata ili rastvarača obuhvataju: Kukuruzni škrob, krompirov škrob, talk, magnezijum stearat, želatin, laktozu, gume, i slično. Bilo koji drugi adjuvant ili aditiv boja, aroma, prezervativa itd. može se upotrebiti pod uslovom da su kompatibilni sa aktivnim sastojcima.
Rastvori za injekcije mogu se pripremiti rastvaranjem aktivnog sastojka i mogućih aditiva u deo rastvarača za ubrizgavanje, poželjno sterilnoj vodi, podešavajući rastvor prema željenoj zapremini, sterilisanjem rastvora i punjenjem u pogodne ampule ili mehure. Bilo koji pogodni aditiv konvencionalno upotrebljen u nauci može se dodati, kao što su tonična sredstva, prezervativi, antioksidanti itd.
Primeri
Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim primerima, koji se ne trebaju smatrati kao da limitiraju polje pronalaska.
Primer 1
5-Karboksi-1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidroizobenzofuran.
Postupak a) - Mg.
Rastvor 1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-il magnezijum bromida u suvom THF (90 ml_) (pripremljen uobičajenim načinima iz 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-izobenzofurana (9 g, 0,024 mol) i magnezijuma (0,73 g, 0,03 mol) se dodaje suvom čvrstom CO2(50 g). Posle dodavanja, smeša se ostavi na sobnoj temperaturi 16 sati.
Isparljivi materijali se uklanjajuin vacuoa ostatke se stavlja u vodu (100 mL). pH je podešen na 5, dodavanjem HCI (vodeni, 4 N). Vodena faza se ekstrahuje sa toluenom (100 mL).
Toluen se uklanjain vacuoi jedinjenje iz naslova se dobija kao ulje. Prinos 6 grama.
Postupak a) - n-BuLi
Rastvoru 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-izobenzofurana (9 g, 0,024 mol) u terc.butil metil etru (150 mL) se dodaje n-BuLi (1,6 M u heksanima, 40 mL) na -78°C do -65°C. Temperaturi rastvora se dozvoljava da poraste do -30°C u toku perioda od 2 sata. Reakciona smeša se dodaje čvrstom C02(50 g). Posle dodavanja, smeša se ostavlja na sobnoj temperaturi 16 sati. Isparljivi materijali se uklanjaju in vacuo a ostatak se stavlja u vodu (100 mL). pH je podešen na 5, dodavanjem HCI (vodeni, 4 N). Vodena faza se ekstrahuje sa toluenom (100 mL). Toluen se uklanjain vacuoi jedinjenje iz naslova se dobija kao ulje. Prinos 7,5 grama.
Postupak a) - trialkilmagnezat
n- BuLi (20 mL, 1,6 M u heksanu) se dodaje rastvoru izopropil-magnezijumhlorida (8,0 mL, 2 M u dietiletru) u THF (25 mL) na 0°C. Rezultirajuća smeša se meša na 0°C jedan sat, onda ohladi na -78°C i
dodaje se rastvor S-bromo-l^-fluorofeniO-I^S-dimetilaminopropiO-I.S-dihidro-izobenzofurana (5,0 g, 13,0 mmol) u THF (25 mL). Smeši se dozvoljava da se ugreje do -10°C tokom 1 sata, onda se ohladi ponovo na -78°C i dodaje se C02(5,7 g, 130 mmol). Smeši se dozvoljava da se ugreje do sobne temperature a onda isparava. Jonoizmenjivačka hromatografija ostatka (Dowex® - 50, kiseli oblik) koji elutuje sa 1 M NH3omogućava proizvod kao gusto ulje.
Primer 2
5-Cijano-1 -(4-fluorofenil)-1 -(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidroizobenzofuran.
(Citalopram, slobodna baza)
5-Karboksi-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-izobenzofurana (5 g, 0,015 mol) i sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) se
rastvaraju u sulfolanu (15 mL). Tionilhlorid (2,25 g, 0,019 mol) se dodaje na sobnoj temperaturi i temperature reakcione smeše se podiže na 130°C 2 sata. Rakcionoj smeši se dozvoli da se ohladi do 75°C i dodaje se voda (25 mL). Temperatura se drži na 75°C tokom 15 minuta, a potom se reakciona smeša ohladi do sobne temperature. pH se podešava na 9 sa amonijum hidroksidom i potom se dodaje n-heptan (75 mL). Temperatura se podiže do 70°C i vrući n-heptan sloj se izoluje od koga se jedinjenje iz naslova kristališe tokom hlađenja. Prinos 3,77 g. Čistoća (HPLC vršna oblast) >97%.
Claims (12)
1. Postupak za pripremanje citaloprama,
naznačen time,što obuhvata pretvaranje jedinjenja sa Formulom VIII
Gde je Z halogen,
U jedinjenje sa Formulom IV praćeno pretvaranjem jedinjenja sa Formulom IV u citalopram.
2. Postupak u skladu sa Zahtevom 1,naznačen time,što: Formula IV reaguje sa reagensom za dehidrataciju i sulfonamidom - Formule H2N-S02-R gde je R: a) Opciono supstituisani NH2, ili Ci? alkiloksi, b) Ariloksi ili heteroariloksi opciono supstituisan sa halogenom, Ci-4-alkilom, cijano, hidroksi, CMalkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C-M-alkilamino ili di-C^-alkilamino, ili c) Aril ili heteroaril opciono supstituisan sa halogenom, Cm-alkilom, cijano, hidroksi, Ci^alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C-M-alkilamino ili di-Ci^-alkilamino;
ili ii) Jedinjenja Formule IV se pretvara u odgovarajući amid sa Formulom V
U kojem su R<1>i R<2>nezavisno vodonik, d-e alkil, d-ealkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata odabranih od grupe koja obuhvata aril i heteroaril, hidroksi, d-e-alkoksi, ariloksi, aril-d-6-alkoksi, ili trisupstituisani silil gde su supstituenti nezavisno d 6 alkil, aril, heteroaril ili aril-d_6-alkil i potom reaguje amid Formule V sa reagensko za dehidrataciju pri čemu se dobija citalopram kao baza ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Postupak u skladu sa Zahtevom 2,naznačen time,što jedinjenje formule IV reaguje sa SOCI2 i sulfamidom.
4. Postupak iz Zahteva 3,naznačen time,što se reakcija obavlja sa sulfolanom.
5. Postupak u skladu sa Zahtevom 2,naznačen time,što jedinjenje formule IV reaguje sa POCI3i ferc-butilaminom.
6. Postupak iz Zahteva 1,naznačen time,što je jedinjenje Formule IV dobijeno putem: i) reakcije sa jedinjenjem Formule VIII
gde je Z halogen,
sa Mg ili organolitijum jedinjenjem, na primer n-BuLi, ili sa organometalnim kompleksom sastavljenom od Mg i/ili Mn i/ili Li i alkil ili aril grupa da bi se dobio prvi intermedijarni proizvod; ii) potonje reakcije navedenog prvog intermedijarnog proizvoda sa C02, CS2ili jedinjenjem Formule IX
gde su A i X nezavisno odabrani od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gdesuR<5>iR<6>nezavisno odabrani od Ci? alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci.e alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Ci? alkilom, cijano, hidroksi, C14alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, CMalkilamino ili di-C^ alkilamino, NR<7>R<8>gdesuR<7>iR<8>nezavisno odabrani od vodonika, Ci_ealkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C-i-ealkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, €1-4alkilom, cijano, hidroksi, Cm alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, CMalkilamino ili di-C^alkilamino; Y je O, S ili NR9 gde je R9 odabran od vodonika, Ci? alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C-i_6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, C14alkilom, cijano, hidroksi, C1-4alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C14alkilamino ili di-C^ alkilamino;
da bi se postigao drugi intermedijarni proizvod; iii) potonje reakcije navedenog drugog intermedijarnog proizvoda sa vodom, hidroksidom kao stoje NaOH, ili vodenim rastvorom kiseline.
7. Postupak iz Zahteva 1,naznačen time,što je jedinjenje Formule IV dobijeno putem sparivanja jedinjenja Formule VIII
gde Z predstavlja Br ili I sa opciono supstituisanim vinilom ili acetilenskom grupom u prisustvu metalnog katalizatora, kao što je na niklu ili paladijumu baziran katalizator, praćeno oksidacijom vinila ili acetilenske grupe u karboksi pri čemu se dobija jedinjenje Formule IV;
8. Postupak za pripremanje jedinjenja Formule IV,
naznačen time, što obuhvata gde je Z halogen,
u jedinjenje Formule IV.
9. Postupak iz Zahteva 8,naznačen time,što se jedinjenje Formule IV dobija putem: i) reakcije sa jedinjenjem formule VIII
gde je Z halogen,
sa Mg ili organolitijum jedinjenjem, na primer n-BuLi, ili sa organometalnim kompleksom sastavljenom od Mg i/ili Mn i/ili Li i alkil ili aril grupa da bi se dobio prvi intermedijarni proizvod; ii) potonje reakcije navedenog prvog intermedijarnog proizvoda sa C02, CS2ili jedinjenjem Formule IX
gde su A i X nezavisno odabrani od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gde suR<5>iR<6>nezavisno odabrani od Ci^alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C1.6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Cm alkilom, cijano, hidroksi, Cmalkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di-CM alkilamino, NR<7>R<8>gde suR<7>iR<8>
nezavisno odabrani od vodonika, Ci.eaikila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih C1-6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Cwalkilom, cijano, hidroksi, CM alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, C1-4alkilamino ili di-C^ alkilamino; Y je O, S ili NR9 gde je R9 odabran od vodonika, Ci^alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci.e alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Cm alkilom, cijano, hidroksi, Cmalkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, Cm alkilamino ili di-C^alkilamino;
da bi se postigao drugi intermedijarni proizvod; iii) potonje reakcije navedenog drugog intermedijarnog proizvoda sa vodom, hidroksidom kao što je NaOH, ili vodenim rastvorom kiseline.
10. Postupak iz Zahteva 8,naznačen time,što je jedinjenje formule IV dobijeno putem sparivanja jedinjenja Formule VIII
gde Z predstavlja Br ili I sa opciono supstituisanim vinilom ili acetilenskom grupom u prisustvu metalnog katalizatora, kao što je na niklu ili paladijumu baziran katalizator, praćeno oksidacijom vinila ili acetilenske grupe u karboksi pri čemu se dobija jedinjenje Formule IV;
11. Postupak za pripremanje jedinjenja Formule VII,
naznačen time,što je X odabran od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gde suR<5>iR<6>nezavisno odabrani od Ci? alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci.ealkil, aril, heteroaril ili benzil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa halogenom, Ci? alkilom, cijano, hidroksi, Ci_4 alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, Cwalkilamino, NR<7>R<8>gdesu R<7>i R<8>nezavisno odabrani od vodonika, alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci_6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, Cm alkilom, cijano, hidroksi, Cmalkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, CMalkilamino ili di-C^ alkilamino;
Y je O, S ili NR<9>gde je R<9>odabran od vodonika, C^alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih Ci? alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisani ili supstituisane sa halogenom, C-malkilom, cijano, hidroksi, Cmalkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, Cm alkilamino ili di-C-i_4 alkilamino;
obuhvata
pretvaranje jedinjenja Formule VIII
gde je Z halogen,
u jedinjenje Formule VII.
12. Postupak iz Zahteva 11,naznačen time,što se jedinjenje Formule VII dobija putem: i) reakcije sa jedinjenjem formule VIII
gde je Z halogen,
sa Mg ili organolitijum jedinjenjem, na primer n-BuLi, ili sa organometalnim kompleksom sastavljenom od Mg i/ili Mn i/ili Li i alkil ili aril grupa da bi se dobio prvi intermedijarni proizvod; ii) potonje reakcije navedenog prvog intermedijarnog proizvoda sa C02, CS2 ili jedinjenjem Formule IX
gde su A i X nezavisno odabrani od halida, CN, OR<5>ili SR<6>gde su R5 i R<6>nezavisno odabrani od d-e alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih d-e alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisane ili supstituisane sa halogenom, d-4alkilom, cijano, hidroksi, d.4 alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, d.4alkilamino ili di-d_4-alkilamino,<NR7R8>gde su R7 iR<8>nezavisno odabrani od vodonika, d-6alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih d-6alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisane ili supstituisane sa halogenom, d-4alkilom, cijano, hidroksi, d-4alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, d_4alkilamino ili di-d.4-alkilamino;
Y je O, S ili NR<9>gde je R<9>odabran od vodonika, d.6alkila, arila, heteroariia ili benzila i svaka od tih d-6 alkil, aril, heteroaril ili benzil grupa su nesupstituisane ili supstituisane sa halogenom, d-4alkilom, cijano, hidroksi, d.4alkoksi, trifluorometilom, nitro, amino, d.4alkilamino ili di-d-4alkilamino;
da bi se dobilo jedinjenje Formule VII.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001231 | 2000-08-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU11503A YU11503A (sh) | 2006-05-25 |
| RS50287B true RS50287B (sr) | 2009-09-08 |
Family
ID=8159660
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-115/03A RS50287B (sr) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Postupak za pripremanje citaloprama |
| YU6903A RS50258B (sr) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Postupak za pripremanje citaloprama |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU6903A RS50258B (sr) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Postupak za pripremanje citaloprama |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6509483B2 (sr) |
| EP (2) | EP1309581B1 (sr) |
| JP (2) | JP2004506730A (sr) |
| KR (2) | KR100887207B1 (sr) |
| CN (3) | CN1222517C (sr) |
| AR (3) | AR029598A1 (sr) |
| AT (4) | ATE281448T1 (sr) |
| AU (6) | AU2001279608B2 (sr) |
| BE (2) | BE1013443A6 (sr) |
| BG (2) | BG65965B1 (sr) |
| CA (2) | CA2354877C (sr) |
| CH (2) | CH691968A5 (sr) |
| CL (2) | CL2008002412A1 (sr) |
| CZ (2) | CZ295863B6 (sr) |
| DE (4) | DE60106933T2 (sr) |
| DK (4) | DK200101219A (sr) |
| EA (2) | EA005811B1 (sr) |
| ES (4) | ES2230347T3 (sr) |
| FI (2) | FI20011622A7 (sr) |
| FR (2) | FR2813077B1 (sr) |
| GB (2) | GB2365865B (sr) |
| GR (1) | GR1004074B (sr) |
| HK (2) | HK1044538B (sr) |
| HR (2) | HRP20030065A2 (sr) |
| HU (2) | HUP0103291A3 (sr) |
| IE (2) | IES20010761A2 (sr) |
| IL (2) | IL144817A0 (sr) |
| IS (2) | IS2120B (sr) |
| ME (2) | MEP2308A (sr) |
| MX (2) | MXPA03001329A (sr) |
| NL (2) | NL1018776C1 (sr) |
| NO (2) | NO326772B1 (sr) |
| NZ (2) | NZ523877A (sr) |
| PL (2) | PL359969A1 (sr) |
| PT (2) | PT1309582E (sr) |
| RS (2) | RS50287B (sr) |
| SI (2) | SI1309581T1 (sr) |
| SK (2) | SK287236B6 (sr) |
| UA (2) | UA71676C2 (sr) |
| WO (2) | WO2002016342A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200106683B (sr) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| JP2003519136A (ja) | 1999-12-28 | 2003-06-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| DK1246813T3 (da) | 1999-12-30 | 2004-03-01 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram |
| AU3033700A (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AU2001242298A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | H Lunbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| KR20020080485A (ko) * | 2000-03-13 | 2002-10-23 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의단계적 알킬화 |
| ES2214400T3 (es) | 2000-03-14 | 2004-09-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DE10190485T1 (de) * | 2000-03-16 | 2002-03-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranen |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
| JP6222973B2 (ja) * | 2013-04-19 | 2017-11-01 | 日本テルペン化学株式会社 | ジベンジルトリチオカーボネート誘導体 |
| CN103936702A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-23 | 成都诺维尔生物医药有限公司 | 艾司西酞普兰杂质j的合成方法 |
| WO2016058896A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone |
| CN118724848A (zh) * | 2023-03-29 | 2024-10-01 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种制备2,5-呋喃二甲腈的方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (sr) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| SK283309B6 (sk) * | 1997-07-08 | 2003-05-02 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| DK1042310T3 (da) | 1997-11-11 | 2002-12-02 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ES2189502T3 (es) | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| IL143422A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-06-14 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) * | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| SK284418B6 (sk) | 2000-12-28 | 2005-04-01 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu |
-
2001
- 2001-08-09 CA CA002354877A patent/CA2354877C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 FI FI20011622A patent/FI20011622A7/fi unknown
- 2001-08-09 IL IL14481701A patent/IL144817A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CA CA002354880A patent/CA2354880C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 FI FI20011621A patent/FI20011621L/fi unknown
- 2001-08-09 IL IL14481601A patent/IL144816A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 IS IS6047A patent/IS2120B/is unknown
- 2001-08-10 IS IS6048A patent/IS2121B/is unknown
- 2001-08-10 HU HU0103291A patent/HUP0103291A3/hu unknown
- 2001-08-13 IE IE20010761A patent/IES20010761A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-13 IE IE20010760A patent/IES20010760A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-13 HU HU0103295A patent/HUP0103295A3/hu unknown
- 2001-08-14 SI SI200130273T patent/SI1309581T1/xx unknown
- 2001-08-14 AU AU2001279608A patent/AU2001279608B2/en not_active Ceased
- 2001-08-14 SI SI200130272T patent/SI1309582T1/xx unknown
- 2001-08-14 PL PL35996901A patent/PL359969A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 SK SK320-2003A patent/SK287236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 RS YUP-115/03A patent/RS50287B/sr unknown
- 2001-08-14 WO PCT/DK2001/000542 patent/WO2002016342A1/en not_active Ceased
- 2001-08-14 DK DK200101219A patent/DK200101219A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 MX MXPA03001329A patent/MXPA03001329A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 EP EP01957785A patent/EP1309581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 GB GB0119734A patent/GB2365865B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 ES ES01957785T patent/ES2230347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 DK DK200101216A patent/DK200101216A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 HR HR20030065A patent/HRP20030065A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 NO NO20013942A patent/NO326772B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 NZ NZ523877A patent/NZ523877A/en unknown
- 2001-08-14 DE DE60106933T patent/DE60106933T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 GB GB0119733A patent/GB2362647B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 US US09/930,110 patent/US6509483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 AU AU7960901A patent/AU7960901A/xx active Pending
- 2001-08-14 EP EP01957786A patent/EP1309582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 KR KR1020037001900A patent/KR100887207B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 JP JP2002521443A patent/JP2004506730A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-14 PT PT01957786T patent/PT1309582E/pt unknown
- 2001-08-14 AU AU2001279609A patent/AU2001279609B2/en not_active Ceased
- 2001-08-14 WO PCT/DK2001/000541 patent/WO2002016341A1/en not_active Ceased
- 2001-08-14 ME MEP-23/08A patent/MEP2308A/xx unknown
- 2001-08-14 GR GR20010100398A patent/GR1004074B/el unknown
- 2001-08-14 EA EA200300277A patent/EA005811B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 JP JP2002521442A patent/JP2004506729A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-14 KR KR1020037002005A patent/KR100887206B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 MX MXPA03000913A patent/MXPA03000913A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 ME MEP-22/08A patent/MEP2208A/xx unknown
- 2001-08-14 SK SK322-2003A patent/SK287008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 AT AT01957786T patent/ATE281448T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 US US09/930,107 patent/US6426422B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 AU AU7960801A patent/AU7960801A/xx active Pending
- 2001-08-14 UA UA2003010798A patent/UA71676C2/uk unknown
- 2001-08-14 ES ES01957786T patent/ES2228920T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 EA EA200300279A patent/EA005946B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 PL PL35982501A patent/PL359825A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 NZ NZ523853A patent/NZ523853A/en unknown
- 2001-08-14 PT PT01957785T patent/PT1309581E/pt unknown
- 2001-08-14 DE DE60106932T patent/DE60106932T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 DK DK01957786T patent/DK1309582T3/da active
- 2001-08-14 UA UA2003010797A patent/UA72340C2/uk unknown
- 2001-08-14 HR HR20030064A patent/HRP20030064A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 AT AT01957785T patent/ATE281447T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 NO NO20013943A patent/NO326570B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 ZA ZA200106683A patent/ZA200106683B/xx unknown
- 2001-08-14 RS YU6903A patent/RS50258B/sr unknown
- 2001-08-14 DK DK01957785T patent/DK1309581T3/da active
- 2001-08-15 AU AU2001100271A patent/AU2001100271B4/en not_active Expired
- 2001-08-15 CZ CZ20012959A patent/CZ295863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 CZ CZ20012958A patent/CZ294746B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 CH CH01521/01A patent/CH691968A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 DE DE10140028A patent/DE10140028A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-16 CH CH01522/01A patent/CH691969A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 FR FR0110855A patent/FR2813077B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-16 AU AU2001100278A patent/AU2001100278B4/en not_active Expired
- 2001-08-16 FR FR0110857A patent/FR2813078B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-16 AR ARP010103924A patent/AR029598A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 BE BE2001/0548A patent/BE1013443A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 AR ARP010103923A patent/AR029597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 NL NL1018776A patent/NL1018776C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 NL NL1018775A patent/NL1018775C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 DE DE10140029A patent/DE10140029A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-17 ES ES200101919A patent/ES2170734B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 CN CNB011339489A patent/CN1222517C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 AT AT0065001U patent/AT4946U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CN CNB011339470A patent/CN1159307C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 AT AT0065101U patent/AT5026U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CN CNB2004100018711A patent/CN1239490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 ES ES200101920A patent/ES2170735B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 BE BE2001/0550A patent/BE1013444A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106176.1A patent/HK1044538B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 HK HK02106522.2A patent/HK1047086B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-24 BG BG107584A patent/BG65965B1/bg unknown
- 2003-02-24 BG BG107583A patent/BG65964B1/bg unknown
-
2008
- 2008-04-25 AR ARP080101772A patent/AR066694A2/es unknown
- 2008-08-14 CL CL2008002412A patent/CL2008002412A1/es unknown
- 2008-09-09 CL CL2008002673A patent/CL2008002673A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50287B (sr) | Postupak za pripremanje citaloprama | |
| AU2001279608A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| MXPA02008793A (es) | Base cristalina de citalopram. | |
| SK14402001A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu, medziprodukt a jeho použitie | |
| US20030134895A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK14522002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom | |
| ITMI20011785A1 (it) | Metodo per la preparazione di citalopram | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent |