UA71676C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents

Description

Опис винаходу

Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу 2 циталопраму, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, до способів одержання проміжних сполук, застосовуваних при одержанні циталопраму, та до способів перетворення зазначених проміжних сполук у циталопрам.

Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну структуру: ща

Со -

Ф

Е Формула І

Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, -). Нубеї, Ргод. Меиго-Рзуспорпагтасої. 8

Віої. Резуспіаї, 1982, 6, 277-295 та А. Сгамет, Ада Рзуспіаїг. Зсапа., 1987, 75,478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А 474580, де описується Її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень.

Циталопрам був уперше розкритий у ОЕ 2 657 013, що відповідає 05 4 136 193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може сч дв Використовуватися для одержання циталопраму.

Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають (о) реакції з 3-(М,М-диметиламіно)пропіл хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді(І).

У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати с шляхом замикання циклу сполуки:

Ве снОн - фі он Ге) т с ч- і - е Формула ІІ у присутності дегідратуючого агента з наступним обміном атома брому в положенні 5 з ціанідом міді(І).

Вихідний матеріал формули ІІ одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з « 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.

Новий і несподіваний спосіб і проміжна сполука для одержання циталопраму були описані в патенті США Мо 4 ші с 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули ЇЇ ч ам сн,оН но ФІ осн -

Фе -І - Е Формула І! піддають реакції замикання циклу дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. б Проміжну сполуку формули ІІ одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з -і 20 4-хлорофенілмагнійгалогенідом і М,М-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.

Подальші способи описані в міжнародних патентних заявках УМО 98019511, МУО 98019512 і МО 98019513. ши Заявки УУО 98019512 і МО 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-алкоксикарбоніл- або 5-(втор. амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроїзобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній 29 заявці МУО 98019511 описано спосіб промислового виробництва циталопраму, де сполуку

ГФ) (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають замиканню циклу й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують о (З-диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму.

Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описані в патенті США Мо 4 943 590, з 60 якого також випливає, що замикання циклу проміжної сполуки формули Ії можна проводити через лабільний естер основою.

Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна одержати новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих вихідних матеріалів. де Цей винахід, відповідно, відноситься до нового способу одержання циталопраму, який має формулу

Ме воду - ; Ф

Е Формула який включає: перетворення сполуки формули МІ

Фі о - й Формула МІЇЇ де 7 являє собою галоген, у сполуку формули ІМ: ноос (Ж - я п ій Формула ЇМ з наступним перетворенням сполуки формули ІМ у циталопрам.

Зокрема, винахід відноситься до такого способу, який включає: с ї) реакцію сполуки формули ІМ з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули НьМ-505-К, де К являє собою: і) а) необов'язково заміщену МН»о- або С. в-алкокси-групу; б) арилокси- або гетероарилокси-групу, необов'язково заміщену огалогеном, С 34-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. ./-алкіламіно- або ди-С. ./-алкіламіно-групою, Ге зо або в) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С 344-алкілом, ціано-, гідрокси-, -

Сі л-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С../-алкіламіно-або ди-С. /-алкіламіно-групою; Ге або ї) перетворення сполуки формули ІМ у відповідний амід формули УМ: -- рі

КЕ ї- о

Фо; сі - с Формула У . и"? у якій В ї В2 незалежно один від одного являють собою водень, С. в-алкіл, Сі.д-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, С. в-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил- С. в-алкокси-групу, або тризаміщений силіл, де замісники незалежно один від одного -І являють собою С 1. в-алкіл, арил, гетероарил або арил-С. в-алкіл, з наступною взаємодією аміду формули М з з дегідратуючим агентом, у результаті чого одержують циталопрам у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.

Ге») Перетворення 5-карбоксипохідного формули ІМ в амід формули М може бути проведено через активоване похідне кислоти формули МІ: -І з

В

4) о

Ж» о й З

ІФ) | Формула МІ іме) де ВЗ являє особою галоген, С 1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил-Сі в-алкокси-, бор гетероарил-С. у-алкокси-групу, алкілкарбонатну, арилкарбонатну, алкілкарбаматну, арилкарбаматну, алкілтіокарбонатну, арилтіокарбонатну, алкілтіокарбаматну, арилтіокарбаматну групу, алкілацилокси-, арилацилокси-групу, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил.

Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули ІМ, які включають перетворення сполуки формули МІЙ, де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ. 65 Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули

МІ:

х (у

М й са

Е Формула МІ де Х обраний з галогеніду, СМ, ОВ? або 5859 де 5 і 9 незалежно один від одного є обраними з 70 С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. ./-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі /-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно, С.і./-алкіламіно- або ди- С../-алкіламіно-групою, МАВ, де В і 28 незалежно один від одного є обраними з водню, С.і.в6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, 75 гідрокси-, Сі /Х-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою;

У являє собою О, 5 або МБ 7, де ВЗ є обраним з водню, С. в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. «-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ди-С. 4-алкіламіно-групою; який включає: перетворення сполуки формули МІ 2.

СО й ; Формула МІЇ (5) де 7 являє собою галоген, на сполуку формули МІ.

Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам як основу або його будь-яку звичайну сіль, одержані за способом цього винаходу. ікс,

Всюди в описі та у формулі винаходу термін "дегідратуючий агент" відноситься до будь-якого придатного М дегідратуючого агента, і фахівець у даній галузі може легко визначити оптимальний агент. Прикладами придатних дегідратуючих агентів є ЗОСІ», РОСІЗ, РСівБ, ЗОВ», РОВгз3, РВг5, ЗОЇ», РОЇїз, Рів, Р/О»о, ре) оксалілхлорид, карбонілдіїмідазол і реактиви Вільсмейєра. Переважно застосовують хлоровмісний агент, "пе найбільш переважно застосовують ЗОСІ» або РОСІз. Реактиви Вільсмейєра являють собою реактиви, одержані

Зо змішуванням М,М-диметилформаміду (ДМФА) і дегідратуючих агентів, прикладами яких є ДМФА/5ОСІ » і ї-

ДМФА/РОСІ з.

Всюди в описі й у формулі винаходу С..в-алкіл відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, « 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. Подібно до цього С../-алкіл відноситься до такої ж групи, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю включно, а С 1-6-алКОКСИ, о) с С. д-алкокси і Су. /-алкіламін позначають такі групи, у яких алкільна частина має визначене вище значення. "» Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. " У способі ії) за винаходом одним із можливих, але не обмежувальним механізмом реакції є той, при якому 5-карбоксисполука формули ІМ реагує з дегідратуючим агентом для того, щоб утворити відповідне активоване похідне, котре потім реагує із сульфонамідом НоМ-505-К, утворюючи при цьому циталопрам. Під час останньої ш- реакції може бути необхідною каталітична кількість кислоти. - Сульфонамід НоМ-505-К, використовуваний у цьому процесі, переважно являє собою сульфамід

НьМ-5О2-МН».

Ме, Необов'язково заміщена група МН 5, використовувана в цьому процесі, переважно являє собою -1020 трет-бутиламін.

Реакції з дегідратуючими агентами в способі згідно з винаходом проводять без розчинника або в придатному м. розчиннику, такому як сульфолан або ацетонітрил. Коли в реакції дегідратації ії) використовується розчинник, тоді може бути необхідною присутність каталітичної кількості М,М-диметилформаміду.

У кращих варіантах здійснення винаходу способи одержання циталопраму та/або сполуки формули ІМ або 29 формули МІЇ включають:

ГФ) а) взаємодію 5-галогенового аналога формули МІП: 2 іме) С о ММ 60

Формула МІ де 7 являє собою галоген, 65 з Ма або літійорганічною сполукою, наприклад, з н-Виї і, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма, і/або МН, і/або | і та алкільних або арильних груп, і потім із СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ:

Формула ЇХ де А та Х незалежно один від одного є обраними з галогеніду, СМ, ОВ або 585. де В? і 29 незалежно один від одного є обраними з С. .в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, См-алкілом, ціано-, гідрокси-,

С. 4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі 4-алкіламіно- або ди-Сі 4-алкіламіно-групою, МАВ, де В" і ВЗ незалежно один від одного є обраними з водню, С..в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і 70 кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С-.4-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою; М являє собою О, 5 або МК 9. де З є обраним з водню, Сі. в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С-.-алкокси-групою, трифторметилом, 75 нітро-, аміно-, С. л-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою; і в способах одержання циталопраму або сполук формули ІМ з наступною взаємодією з водою, гідроксидом, таким як Маон, або водним розчином кислоти; б) сполучення сполуки формули МІ: ї

МИ

Формула УП с с ' й с. й де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності Го) металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.

У способі а) прикладами металоорганічних комплексів є триалкілмагнезати формули (К7)зМаї, «со зо триалкілмангенати формули (87)з3Мпіі й змішані комплекси магнію і мангенату формули (Е7)зМиМоВг, де В" означає С..в-алкільні або арильні групи, які можуть бути однаковими або різними. Триалкілмагнезат може бути - одержаний іп зіш з реактиву Гріньяра В 'МОоХ (Х являє собою галоген) і літійорганічної сполуки, наприклад, (Те) н-бутиллітію. Триалкілмангенат може бути генерований іп зіш з МисСі» і літійорганічної сполуки, наприклад, н-бутиллітію. Сполука (К")У3МпМаовВг може бути приготовлена з реактиву Гріньяра Е"МОХ і Мписі». --

Вихідна 5-бромосполука формули МІ! може бути одержана так, як описано в патенті США Мо 4 136 193. -

У способі а) прикладами вихідних речовин формули ІХ є: етилхлороформіат, фенілхлороформіат, бензилхлороформіат, вінілхлороформіат, ізобутилхлороформіат, етилхлоротіоформіат, метилціаноформіат, карбонілдіїімідазол і діетилкарбонат. Вихідні матеріали формули ІХ комерційно доступні або можуть бути « одержані за способами, описаними в літературі.

У способі б) каталізатор на основі ніселю може являти собою будь-який придатний Мі(0)- або МКІІ)-вмісний - с комплекс, який діє як каталізатор, такий як М(РРА 3)з і (а-арил)-М(РРИз)»СІ, а каталізатор на основі паладію а може являти собою будь-який придатний Ра(0)- або Ра(ІІ)-вмісний каталізатор, такий як РЯ(РРИ 3з)4, Ра(ава)» і "» РЯ(РРИ)»СІ»ь. Окиснювальний агент може являти собою будь-який придатний агент, такий як пероксид у присутності рутенієвого каталізатора. Вихідні сполуки, у яких В являє собою трифлатну групу, можуть бути одержані так, як описано в публікації ХО 0013648. Прикладами вінільних і ацетиленових сполук, які сполучаться -і зі сполукою формули МІ, є метилакрилат, 1-бромбут-1-ен, опропін, триметил(проп-1-еніл)станнан, - Е-1-гексилборонова кислота і проп-1-енілтрифторметилсульфонат.

Сполука формули І може бути використана у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної (о) кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені з - 50 органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, 4) етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот. о Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими у даній галузі способами. Основу піддають іме) реакції або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, 60 який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно.

Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій. 65 Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активного інгредієнта зі звичайними адювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.

Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори,

Консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами.

Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, /о антиоксиданти тощо.

Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.

Приклад 1 5-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран

Спосіб а) - Ма

Розчин 1-(4-фторфеніл)-1--3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-б-іл магній броміду в сухому

ТгФ (9Омл) (одержаного за звичайними способами з 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1--(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (Ог, 0,024моль) і магнію (0,73ЗГг,

О,ОЗмоль)) додають до сухого твердого СО» (50г). Після додавання суміш залишають при кімнатній температурі 2о на 16 годин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду (100Омл). Доводять рН до 5,5, додаючи НСЇІ (водна, 4 М). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). Толуол видаляють у вакуумі, одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді олії. Вихід бг.

Спосіб а) - н-«Ви і

До розчину 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (9г, 0,024моль) у сч трет-бутилметиловому ефірі (150 мл) додають Н-Виї і (1,6М у гексанах, 40мл) при температурі від -78 до -6570.

Дають температурі розчину піднятися до -307С протягом 2 годин. Реакційну суміш додають до сухого твердого і)

СО» (50г). Після додавання суміш залишають при кімнатній температурі на 16 годин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду (10Омл). Доводять рН до 5,5, додаючи НС (водна, 4 М). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). Толуол видаляють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді («о зо олії. Вихід 7,5г.

Спосіб а) - триалкілмагнезат -

Додають н-Виї і (20мл, 1,6М угексані) до розчину ізопропілмагнійхлориду (8,0мл, 2М в діетиловому ефірі) У Ге

ТГФ (25мл) при 07"С. Одержану суміш перемішують при 0"С протягом 1 години, потім охолоджують до -787С і додають розчин 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1--З-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (5,0г, 13, 0ммоль) (7 зв У ТГФ (25мл). Суміші дають нагрітися до -107С протягом 1 години, потім знову охолоджують до -787С і додають ї-

СО» (5,7г, 130ммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і потім випаровують. Іонообмінною хроматографією залишку (Юожмехет-50, кисла форма) при елююванні за допомогою 1М розчину МНу одержують продукт у вигляді густої олії.

Приклад 2 « 5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран з с (Циталопрам, вільна основа) . 5-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран (5г, 0,015моль) і сульфамід и?» (1,65г, 0,017моль) розчиняють у сульфолані (15мл). При кімнатній температурі додають тіонілхлорид (2,25г, 0,019моль) і температуру реакційної суміші підвищують до 1307"С протягом 2 годин. Реакційній суміші дають охолонути до 757С і додають воду (25мл). Температуру підтримують при 757С протягом 15 хвилин, а потім -І реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Доводять рН до 9 за допомогою гідроксиду амонію та потім додають н-гептан (75мл). Температуру піднімають до 70"С і відокремлюють гарячий н-гептановий шар, з - якого при охолодженні кристалізується зазначена в заголовку сполука. Вихід З3,77г. Чистота (ВЕРХ, площа піка) б більше 97965

Claims (12)

Формула винаходу

1. Спосіб одержання циталопраму: М ; формула Ф Щи й то Ше че Е який включає: б5 перетворення сполуки формули МІ:

ий ; формула МІЇЇ Це) ММ е ФІ по 70 Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ: нос » формула ІМ Ше | о пе

М. щ со Е з наступним перетворенням сполуки формули ІМ на циталопрам.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що: Ге! ї) сполуку формули ІМ піддають реакції з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули Н»М-505-К, де К о являє собою: а) необов'язково заміщену МНо-групу або С. в-алкоксигрупу; б) арилокси- або гетероарилоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном, С /4.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. -алкіламіногрупою, або (Се) в) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С 3-алкілом, ціано-, гідрокси-, м Сі л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; або (Се) ї) сполуку формули ІМ перетворюють на відповідний амід формули У: - МК: ; формула М і - ех о | . а

М. « де | - с то . и? Е - 75 де В! і В2 незалежно один від одного являють собою водень, С 1.в-алкіл, Сі.вд-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, С. в-алкокси-, арилокси-, -й арил-С. в-алкоксигрупу, або тризаміщений силіл, де замісники незалежно один від одного являють собою б Сі в-алкіл, арил, гетероарил або арил-Сі в-алкіл, з наступною взаємодією аміду формули М з дегідратуючим агентом, -і у результаті чого одержують циталопрам у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі.

Ф

3. Спосіб за п. 2, де сполуку формули ІМ піддають реакції з ЗОСІ» і сульфамідом.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що реакцію проводять у сульфолані.

5. Спосіб за п. 2, де сполуку формули ІМ піддають реакції з РОСІ» і трет-бутиламіном.

6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують: ї) взаємодією сполуки формули МІП: ГФ) Е ; формула МІ! іме) Це) ММ е 60 ФІ по 65 Е де 7 являє собою галоген,

з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: Кк ; формула ІХ й-А че де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОК або зв, де вів незалежно один від одного є вибраними з С). в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, 70 тетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С).4-алкілом, Цціано-, гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. /-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, й й й й й

Сі.л-алкіламіно- або ді-С.- -алкіламіногрупою; М являє собою ОО, 5 або МК 9. де З є вибраним з водню,

С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; з одержанням другої проміжної сполуки формули МІ: т » формула МІЇ х Ше о | сч 5 й й о шк то (Се) Е - її) Її наступною взаємодією зазначеної другої проміжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як Маон, або (се) водним розчином кислоти. -

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують шляхом сполучення сполуки формули МІ: ї- ї ; формула МІЇЇ Це) ММ в, « -- -

- . и? Е -1 де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням - вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.

Ф

8. Спосіб одержання сполуки формули ІМ: нос » формула ІМ -| ще о 4) ше М - шк о ї іме) Е який включає: 60 перетворення сполуки формули МІ: б5 ий ; формула МІЇЇ Це) ММ е дет - 70 Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ.

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують: ї) взаємодією сполуки формули МІП: ї ; формула МІЇЇ Це) ММ е дет по Е де 7 являє собою галоген, с з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що о складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: х ; формула ІХ й-А ісе) х у де А і Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОВ? або 525 де тб? незалежно один с від одного є вибраними з С). в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С.-алкілом, ціано-, же гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, м МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. 4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі л-алкіламіно- або ді-С.- ./-алкіламіногрупою; М являє собою О, 5 або МК 9. де З є вибраним з водню, «

С. вд-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або У бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. 5-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. /Х-алкокси-групою, 1-4 1-4 з» трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; я з одержанням другої проміжної сполуки формули МІЇ; її) і наступною взаємодією зазначеної другої проміжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як Маон, або водним розчином кислоти. -І 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують сполученням сполуки формули -3з МІ: ий ; формула МІЇЇ (о) а -І 50 ІМ е, 4) -щ ей Ф) Е з де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням во вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.

11. Спосіб одержання сполуки формули МІ: б5 ч ; формула МІЇ х Ше | о шій І - шк то Е де Х є вибраним з галогеніду, СМ, ОВ? або 525, де 5 і Б9 незалежно один від одного є вибраними з

С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або 79 бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. ./-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі ./-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою, Ме 8, де В і З незалежно один від одного є вибраними з водню, С.-в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих Сі в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі л-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі .-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ді-С4.4-алкіламіногрупою; У являє собою О, 5 або МЕ 9, де КЗ є вибраним з водню, С..в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. 4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- сч або ді-С. /-алкіламіногрупою; який включає: о перетворення сполуки формули МІ ї ; формула МІЇЇ Це) (Се) ІЧ ня м дк | (Се) ой чи: і - Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули МІ. «

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули МІЇ одержують: - ї) взаємодією сполуки формули МІП: с ий » формула МІЇЇ ;» о ММ е - ей (о)

-0.720 Р де 7 являє собою галоген, ФО з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: БЕХ ; формула ІХ о И7 че де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОВ або 5259 де 22і 9 незалежно один від одного є вибраними з С. .в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С/і.в-алкільної, арильної, 60 гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною огалогеном, С.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або б заміщеною галогеном, Сі.-алкілом, ціано-, гідрокси-, С.і/5-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі л-алкіламіно- або ді-С.- ./-алкіламіногрупою; М являє собою О, 5 або МК 9 де ВЗ є вибраним з водню,

С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; з одержанням сполуки формули МІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) ча (Се) «- і - -

с . и? -І - (о) - 50 4) іме) 60 б5