ES2174250T5 - Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas. - Google Patents

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS QUE SON INHIBIDORES IRREVERSIBLES DE LAS CINASAS DE LA TIROSINA. SE PROPORCIONA IGUALMENTE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATAR EL CANCER, LA RESTENOSIS, LA ATEROSCLEROSIS, LA ENDOMETRIOSIS Y EL PSORIASIS, ASI COMO UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMPUESTO QUE ES INHIBIDOR IRREVERSIBLE DE LAS CINASAS DE LA TIROSINA.

Description

Inhibidores irreversibles de tirosina quinasas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores irreversibles de las tirosina quinasas. Esta invención también se refiere a un tratamiento contra el cáncer, arteriosclerosis, restenosis, endometriosis, y psoriasis, y a un compuesto farmacéutico que contiene un compuesto que es un inhibidor irreversible de las tirosina quinasas.
Antecedentes de la invención
El cáncer ha sido considerado como una enfermedad del sistema de señalización intracelular, o del mecanismo de transducción de señales. Las células reciben instrucciones de muchas fuentes extracelulares, que les envían instrucciones para que proliferen o para que no proliferen. El propósito del sistema de transducción de señales es recibir éstas y otras señales en la superficie de la célula, llevarlas dentro de la célula, y entonces pasar las señales al núcleo, al citoesqueleto, y a la maquinaria de transporte y de síntesis de proteínas.
La causa más común del cáncer es una serie de defectos, bien en estas proteínas, cuando éstas mutan, o bien en la regulación de la cantidad de la proteína de la célula de modo que ésta se produce de manera excesiva o por debajo de la cantidad normal. La mayoría de las veces, existen lesiones fundamentales en la célula que conducen a un estado constitutivo por el que el núcleo de la célula recibe una señal para proliferar, cuando esta señal no está en realidad presente. Esto puede ocurrir a través de una serie de mecanismos. A veces, la célula puede comenzar a producir un auténtico factor de crecimiento para sus propios receptores, cuando no debería, el llamado mecanismo de bucle autocrino. Las mutaciones en la superficie de los receptores de la célula, que usualmente emiten señales al interior de la célula mediante tirosina quinasas, pueden conducir a la activación de la quinasa en ausencia de un ligante, y a la transmisión de una señal que no está realmente allí. De forma alternativa, muchas quinasas de la superficie pueden ser sobreexpresadas sobre la superficie de la célula, lo que lleva a una respuesta inapropiadamente fuerte a una señal débil. Existen muchos niveles dentro de la célula en los que la mutación o la sobreexpresión pueden conducir a la misma señal falsa que surge en la célula, y existen muchos otros tipos de defectos de señalización implicados en el cáncer. Esta invención tiene que ver con cánceres que se producen por los tres mecanismos anteriormente descritos, y que implican receptores de la superficie de la célula de los receptores del factor de crecimiento epidermal de la familia de la tirosina quinasa (RFCE). Esta familia consiste en el receptor EGF (también conocido como Erb-B1), el receptor Erb-B2, y su oneoproteína activa constitutiva mutante Neu, el receptor Erb-B3 y el receptor Erb-B4. Adicionalmente, otros procesos biológicos dirigidos a través de miembros de la familia EGF de receptores pueden también ser tratados por compuestos de la invención descritos abajo.
Los dos ligantes más importantes del REGF son el Factor de Crecimiento Epidermal (EGE) y el Factor de Transformación del Crecimiento alfa (FTCalfa). Parece ser que los receptores tienen sólo funciones menores en los seres humanos adultos, pero parece que están implicados en el proceso de la enfermedad de una gran parte de todos los cánceres, especialmente el cáncer de colon y el cáncer de mama. Los receptores Erb-B2, Erb-B3, y Erb-B4, muy relacionados, tienen una familia de Heregulinas como sus ligantes principales, y ha sido inequívocamente demostrado que la sobre expresión de receptores y la mutación son el mayor factor de riesgo en el cáncer de mama de pronóstico pobre. Adicionalmente, se ha demostrado que los cuatro miembros de esta familia de Receptores pueden formar complejos de señalización heterodiméricos con otros miembros de la familia, y que esto puede conducir a la capacidad de transformación sinergística si más de un elemento de la familia se sobreexpresa en una enfermedad. Se ha demostrado que la sobreexpresión de más de un elemento de la familia es relativamente común en enfermedades del ser
humano.
Además del cáncer, la proliferación celular indeseada también ocurre en lo restenosis. En la restenosis se da la proliferación de células del músculo vascular liso. La restenosis es un problema clínico muy importante asociado con la angioplastia coronaria y otros procedimientos médicos. La restenosis ocurre generalmente en un período de entre 0 a 6 meses en alrededor del 30% al 50% de los pacientes que sufren una angioplastia para despejar las arterias obstruidas en un intento de tratar enfermedades del corazón debidas a arterias ocluidas. La restenosis resultante causa un alto índice de morbilidad y del coste sanitario de los pacientes.
El proceso de restenosis se inicia por herida del vaso sanguíneo, incluyendo arterias y venas, con la liberación posterior de los factores trombogénico, vasoactivo, y mitogénico. Las heridas de los vasos profundos y endoteliales conducen a la agregación de plaquetas, a la formación de trombos, a la inflamación, y a la activación de células macrófagas y de músculo liso. Estos hechos inducen a la producción y a la liberación de factores de crecimiento y citoquinas, que a su vez pueden promover su propia síntesis y liberación de las células efectoras. Así, se inicia un proceso que se autoprolonga que comprende factores del crecimiento como EGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FCDP) o factor de crecimiento del fibroblasto (FCF). Así que sería útil tener inhibidores irreversibles de vías de transducción de señales, particularmente de tirosina quinasas como EGF, FCDP, FCF, o tirosina quinasas
src.
La enfermedad degenerativa de la piel llamada psoriasis no tiene una buena cura actualmente. A menudo se trata con agentes anticancerígenos como el metotrexato, que tiene efectos secundarios muy serios, y que no son muy eficaces en las dosis que tienen que ser usadas y que rozan los límites de la toxicidad. Se cree que el alfa FTC es el factor de crecimiento más importante que se sobreproduce en la psoriasis, puesto que el 50% de ratones de laboratorio que sobreexpresan FTC alfa desarrollan psoriasis. Esto sugiere que un buen inhibidor de la señalización de EGFR podría ser usado como agente antipsoriático, preferiblemente, pero no necesariamente, por dosificación tópica.
Es especialmente ventajoso tener inhibidores irreversibles de la tirosina quinasa en comparación con inhibidores reversibles, porque los inhibidores irreversibles pueden ser usados en supresiones prolongadas de la tirosina quinasa, limitada sólo por el nivel normal de resíntesis del Receptor, llamado también cambio.
Puede encontrarse información adicional sobre la función de las tirosina quinasas src en procesos biológicos relativos al cáncer y a la restenosis en los documentos siguientes, con las referencias:
Benjamin C.W. and Jones DA, Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC, 1994:269:30911-30916.
Kovalenko M., et al., Selective Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer Res, 1994:54:6106-6114.
Schwartz R.S., et al., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms, J Am Cell Cardiol, 1992:20:1284-1293.
Libby P., et al., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis Progression, Circulation, 1992; 86:47-52.
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Puede encontrarse información adicional sobre la función de las tirosina quinasas EGF en procesos biológicos relativos al cáncer y a la restenosis en los siguientes documentos de los que se ofrece la referencia:
Jonathan Blay y Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation of FCE Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 1989; 172(1): 1-7.
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Información que muestra que los anticuerpos contra FCE o RECE aparecen en la actividad antitumoral in vivo puede encontrarse en los documentos siguientes de los que se ofrecen sus referencias:
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J., Dean C, Immunotherapy of Human Tumour Xenografts Overimexpressing The FCE Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261.
Kurachi H., Morishige Kl., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O, Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autoerine Growth Mechanism In An Ovarian Cáncer Cell Line In Vivo, Cancer Res, 1991:51:5956-5959.
Masni H., Moroyama T., Mendelsohn J, Mechanism Of Antitummor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res, 1986:46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Moithoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H., Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector Cell-Independent Effects, Cancer Res, 1987; 47:36923696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y, Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Infernal J Cell Clon, 1989; 7:242-256.
Masui H., Kawamoto T., Sato J. D., Wolf B., Sato G., Mendelsohn J, Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984; 44:1002-1007.
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Además, los documentos siguientes muestran la actividad antitumoral de los inhibidores de la proteína tirosina quinasa. Los documentos se incorporan mediante su referencia:
Buchdunger E., Trinks U., Mett H., Regenass U., Muller M., Meyer T., McGlynn E., Pinna L.A., Traxler P., Lydon N.B. 4,5-Dianilinophthalimide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994:91:2334-2338.
\newpage
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller Nl., Meyer T., Beilstein P., Wirz B., Schneider P., Traxler P., Lydon N. 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995:1:813-821.
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Los compuestos que son inhibidores reversibles de tirosina quinasas han sido descritos en las patentes norteamericanas 5.457.105, 5.475.001, y 5.409.930 y en Números de publicaciones PCT WO 9519774 y WO 9519970. Los compuestos descritos, que son estructuralmente diferentes de los inhibidores de la tirosina quinasa descritos en los documentos anteriormente citados, son inhibidores irreversibles de las tirosina quinasas.
Resumen de la invención
La presente invención ofrece compuestos que tienen la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
1 
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donde X es -D-E-F e Y es -SR^{4}, halógeno, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
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2 
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o ausente
\newpage
E es
3
F es
4
siempre que cuando E sea
5
D no sea
6
siempre que X no sea hidrógeno, hidroxi, o C_{1}-C_{6} alcoxi si
(i) p es 0; y
(ii) Y es -NH-CO-F1, donde F1 es -C\equivC-S^{1}, o -C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo; R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, -CH=CH_{2} o -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) todo de Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, -NH_{2}, ciano y C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N, piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})-imidazoilo, -(CH_{2})-N-morfolino, -(CH_{2})-N-tiomorfolino, -(CH_{2})-N-hexahidazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
7
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo [N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalkoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-_{6} alquilo), -N(C_{1}-_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo [N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N
(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo monocíclico, y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, E6 es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; es hidrógeno o halógeno; y
n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales aceptables farmacéuticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida del compuesto de la formula I, Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, y Z^{3} es un halógeno.
En una forma de realización más preferida de los compuestos de la formula I, Z^{3} es bromo.
En otra forma de realización de los compuestos de la fórmula más preferida, el bromo está localizado en la posición 3 o meta del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida, Z^{1} es hidrógeno, Z^{2} es F, y Z^{3} es Cl.
En otra forma de realización más preferida, Z^{1} es hidrógeno, Z^{2} es F, y Z^{3} es Cl, donde Z^{2} está localizado en la posición 4 y Z^{3} está localizado en la posición 3 del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la formula I,
X es
9
e Y es hidrógeno, o
X es hidrógeno, e Y es
10 
\newpage
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula I,
Y es -D-E-F, y -D-E-F es
11
D es
12
o
13
En otra forma de realización preferida de los compuestos de Fórmula I,
X -D-E-F, y -D-E-F es
14
o
15 
\newpage
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, R^{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, Y es -DE-F y X es -O(CH_{2})_{n}-morfolino.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, R^{5} es carboxi, (C_{1}-C_{6} alquilo)oxicarbonilo o C_{1}C_{6} alquilo.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, Y es -D-E-F y X es -O(CH_{2})_{n} morfolino.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, es -D-E-F y X es -O(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo].
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la Fórmula I, es -D-E-F y X es -O(CH_{2})_{n}-imidazoilo.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos con la Fórmula II
16
donde Q es
17
p es 0 o 1;
X es -D-E-F, e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
18
o ausente;
E es
19
F es
20
siempre que cuando E es
21
D no es
22
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo [N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, mientras que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
23
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo. -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
\newpage
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógenos, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2} hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, aziclo, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo [N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de E^{1}, E^{2}, o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; y
n es 1 a 4, p es 0 y 1, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula II, E^{1} y E^{2} son hidrógeno, y E^{3} es un halógeno.
En una forma de realización más preferida de los compuestos de la fórmula II, el halógeno es bromo.
En otra forma de realización más preferida de los compuestos de la fórmula II, el bromo está localizado en la posición tres o meta del ciclo de fenilo.
En otra forma de realización preferida, E' es hidrógeno E^{2} es cloro, y E' es flúor.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula II,
Q es
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
y X es
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\newpage
y Q es
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
y X es
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos con la fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\newpage
donde Q es
31
p es 0 o 1;
X es -D-E-F, e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3}
o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
32
o ausente
E es
33 
\newpage
F es
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E sea
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
D no sea
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36 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6}) alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógenos, C_{1}-C_{6} alquilo C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
\newpage
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo [N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoil, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
38
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, siempre que el fenilo sustituido pueda tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, o un grupo heteroarilo monocíclico, consistente en un anillo aromático monocíclico que contenga uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, y las sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la formula III,
Q es
39
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la formula III,
Q es
40
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la formula III,
X es
41
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula III, E^{1} y E^{2} son hidrógeno y E^{3} es bromo.
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula III, E^{1} es hidrógeno, E^{2} es cloro, y E^{3} es flúor.
\newpage
En otra forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula III,
X es
42
En otra forma de realización preferida, Q es un benzotieno sustituido 6 [3,2-d]pirmid-4-ilo.
La presente invención también proporciona un compuesto farmacéutico que contiene un compuesto de la fórmula I, II, o III, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de un compuesto farmacéutico para tratar el cáncer.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de composición farmacéutica para tratar la psoriasis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la endometriosis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas I, II o III para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas.
La presente invención proporciona los compuestos siguientes:
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-7-il]-N-]3-morfolinopropil]acrilamida;
Ácido 3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoilo]-acrílico;
Éster etílico de ácido 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]-acrílico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-amida de ácido but-2-enoico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propiloamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-fenilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-etenilsulfonainida;
N-[4-[(3-Clorofenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoxi[quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Metilofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1N-piperazin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1N-piperazin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1N-imidazil)-propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenilo)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolino-6-il]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]propinamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Metilo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-i1]-metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidino-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]buta-2,3-dienamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida tris trifluoroacetato;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propiloamino-4-oxobut-2-enamida;
4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etenosulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidina;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidato;
4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
Ácido But-2-enodioico[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-4]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-3-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-
inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(Imidazol-1-il)etil éster de ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido 3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metilpipenazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolino-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-dietilamino-propil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilaminopropil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-5-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazino-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidino-4-il}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolino-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidino-4-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilaminopropilo)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-pent-2-inoico;
1-{[4-{3-Cloro-4-fluoro-fenilamino}-quinazolino-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propilo)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-morfolino-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbonil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quioazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-enoico;
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolin)propoxi[quinazolin-6-il]acrilamida; y
N-[4-[(3-(cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)propoxi)quinazolin-6-il]acrilamida.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona los compuestos que tienen la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que X sea -D-E-F, e Y sea -SR^{4}, halógeno, -OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, o X sea -SR^{4}, halógeno, -OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, e Y sea -D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
o ausente
\newpage
E es
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
siempre que cuando E sea
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
D no sea
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
con la condición de que X no sea hidrógeno, hidroxi o C_{1}-C_{6} alcoxi si
(i) p es 0; y
(ii) Y es -NH-CO-F1, donde F1 es -C\equivC-S^{1}, o -C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo; R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, -CH=CH_{2} o -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}C_{6} alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, -NH_{2}, ciano y C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6} alquil)], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2},
-NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, cyano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cycloalkenyl, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquil-carbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo monocíclico, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; R^{13} es hidrógeno o halógeno, y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente invención también proporciona los compuestos que tienen la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\newpage
donde Q es
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
p es O o 1;
X es -D-E-F e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno e Y es -D-E-F;
D es
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
o ausente
E es
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
F es
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\newpage
siempre que cuando E sea
56
D no sea
57
R^{1} es hidrógeno, alógeno o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo,-(CH_{2})-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n} -N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2},
58
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, (CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo. -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})-N-piperidinilo, -(CH_{2})-piperacinilo, -(CH_{2})-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})-N-pirrolidilo, (CH_{2})-piridinilo, -(CH_{2})-N-imidazoilo, -(CH_{2})-N-morfolino, -(CH_{2})-N-tiomorfolino,
59
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables.
\newpage
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos que tienen la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
60 
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donde Q es
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62 
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p es O ó 1;
X es -D-E-F, e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
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o ausente
E es
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F es
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siempre que cuando E sea
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D no sea
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R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo,
-(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidro-azepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, siempre que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
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68 
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A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o (CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{5} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} al-
coxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
69
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo-, y n es 1 a 4, y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables.
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El término "alquilo" significa un hidrocarbono de cadena recta o ramificada. Algunos ejemplos representativos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, y hexilo.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo anexo a un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos representativos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, tert-butoxi, propoxi, e isobutoxi.
El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo, y yodo.
El término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
El término "cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquilo anexo a un átomo de oxígeno.
El término "perfluoroalquilo" significa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de flúor.
El término "acilo" significa un grupo derivado de un ácido orgánico por extracción del grupo hidroxi (-OH).
El término "aciloxi" significa un grupo acilo anexo a un átomo de oxígeno.
El termino "tioalquilo" significa un grupo alquilo anexo a un átomo de sulfuro.
El término "sulfinilalquilo" significa un grupo sulfinilo anexo a un grupo alquilo.
El término "sulfoniloalquilo" significa un grupo sulfonilo anexo a un grupo alquilo.
El término "tiocicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo anexo a un átomo de sulfuro.
El término "sulfinilcicloalquilo" significa un grupo sulfinilo anexo a un grupo cicloalquilo.
El término "sulfonilocicloalquilo" significa un grupo sulfonilo anexo a un grupo cicloalquilo.
El término "mercapto" significa un grupo -SH.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi anexo a un grupo carbonilo.
El término "cicloalcoxicarbonilo" significa un grupo cicloalquiloxi anexo a un grupo carbonilo.
El término "cicloalquenilo" significa un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono.
El termino "alquinilo" significa un hidrocarburo con uno o más enlaces triples de carbono-carbono.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico son, pero no se limitan a, piridilo, tienilo, e imidazoilo.
El símbolo "-" representa un enlace covalente.
Los compuestos de las fórmulas I, II, y III son inhibidores irreversibles de tirosina quinasas, particularmente FCE tirosina quinasa. Una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de las Fórmulas I, II, o III puede ser administrada a un paciente con cáncer o a un paciente con restenosis o con riesgo de padecer restenosis o a un paciente con psoriasis, arterioesclerosis, o endometriosis. Los expertos en la técnica son capaces de identificar pacientes con cáncer, restenosis, psoriasis, arterioesclerosis, o endometriosis, y pacientes que tienen el riesgo de desarrollar restenosis. El término "paciente" se refiere a animales tales corno perros, gatos, vacas, ovejas, y también incluye seres humanos.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a seres humanos y a animales bien por vía oral, rectal, parenteralmente (por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, intravesicalmente, localmente (polvos, pomadas, o gotas), o como un spray bucal o nasal. Los compuestos pueden ser administrados solos o como parte de un compuesto farmacéutico que incluya excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pone de manifiesto que más de un compuesto de las Formulas I, II, III pueden ser administrados bien simultáneamente o consecutivamente.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones inyectable estériles o dispersiones. Ejemplos de soportes acuosos y no acuosos, diluyentes, disolventes adecuados, o vehículos incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato del etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de lactantes de superficie.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes como agentes conservadores, humectantes, de emulsión, y de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede reforzarse por agentes antibacterianos y fungicidas diferentes, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También sería deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser cansada mediante el uso de agentes que demoran la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y granulados. En este tipo de formas de dosificaciones sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente inerte (o portador) como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) productos de relleno o extendedores, como por ejemplo, almidón, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilocelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, (e) humectantes, como por ejemplo, glicerol;
(d) agentes de desintegración, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, patata o almidón de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico; (e) ralentizadores de la solución, como por ejemplo parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, cetil alcohol y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonato; y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato magnésico, polietileno glicoles sólidos, sodio lanril sulfato, o mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación s también pueden comprender agentes de taponado.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como productos de relleno en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles con un alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y granulados pueden prepararse con revestimientos y recubrimientos, como revestimientos entéricos y otros bien conocidos por los expertos. Estos pueden contener agentes de recubrimiento, y pueden tener también un tipo de composición de modo que éstas liberen el compuesto o compuestos activos en una determinada parte de la trayectoria intestinal de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inhibición que pueden ser usados son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si resulta apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados arriba.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes usados de forma común en este campo, como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulgentes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, etilacetato, alcohol bencílico, benzoato del bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetiloformamida, aceites, en particular, aceite de la semilla del algodón, aceite de la chufa, aceite del germen del maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres del ácido graso de sorbitán o mezclas de estas sustancias, y similares.
Además de este tipo de diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, como agentes humectantes, agentes de emulsión y de suspensión, de edulcoración, de aromatización, y de perfumado.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearílieos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones de administración rectal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados mediante la mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el componente activo.
Las formas de dosificación de administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, sprays, e inhaladores. El componente activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualquier conservante, amortiguador, o propulsor requerido.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, y soluciones también están contempladas dentro del campo de esta invención.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" usado aquí, se refiere a esas sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, de los compuestos de la presente invención que son, desde un punto de vista médico profesional, adecuados para el uso en tejidos de pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y similares, conmesurados con una proporción razonable beneficio/riesgo, y eficaces para el uso al que pretenden ser destinados, así como las formas del ion bipolar, dónde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición ácida orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuesto en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen el hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, sales lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Estos pueden incluir cationes basados en los metales alcalinotérreos y alcali, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina incluyendo, aunque no exclusivamente, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares (ver, por ejemplo, SM. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 1977:66:1-19 que se incorpora aquí por referencia).
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente a niveles de dosificación en el margen de alrededor de 0,1 a alrededor de 1.000 mg al día. Para un humano normal adulto con un peso corporal de alrededor de 70 kg, una dosificación en el margen de alrededor de 0,01 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal al día es suficiente. La dosificación específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de varios factores que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad de la enfermedad que se está tratando, y la actividad farmacológica del compuesto que se está usando. Los expertos en el campo conocen bien la determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente en particular.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisométricas por virtud de la presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla el hecho de que todas las formas estereoisométricas de los compuestos así como de mezclas de estos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de esta invención.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no disueltas como en formas disueltas con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol, y similares. En general, las formas disueltas son consideradas equivalentes a las formas no disueltas para los objetivos de la presente invención.
Se intenta que los compuestos de las Fórmulas I, II, o III sean producidos bien sintética o biológicamente.
Los ejemplos siguientes ilustran determinadas formas de realización de la invención y su objetivo no es limitar la especificación, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna manera.
Esquemas sintéticos generales Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por amina
La amina es acilada bien por un ácido en presencia de un agente de acoplo como EDAC, o por un cloruro ácido. La amina, a su vez, puede hacerse por reducción del correspondiente nitrocompuesto, desplazamiento de un halógeno por una amina o amonio equivalente, o en el caso de pirido[4,3-d]pirimidinas por incorporación directa durante la síntesis. 2-aloalquilosulfonilo haluros forman sulfonamidas de vinilo cuando se tratan con la amina de arito y exceso base de la amina terciaria.
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C/N significa que bien un átomo de carbono o de nitrógeno está presente en esa posición.
- - - significa un enlace o ausencia de un enlace.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por oxígeno
El grupo hidróxilo es adiado bien por un ácido en la presencia de un agente de acopio como EDAC, o por cloruro ácido. El compuesto de hidróxilo puede a su vez ser hecho por disociación del metil éster correspondiente. 3-Metiltioalcanoico o sus ácidos de cloruro pueden utilizarse para acilar el oxígeno seguido de S-alquilación u oxidación y eliminación básica o térmica.
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Ar y R indican un grupo arilo y R indica un grupo orgánico como se ejemplifica aquí.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por carbono
Un acoplamiento Suzuki o Stille puede utilizarse para acopiar la cadena lateral a quinazolina/piridopirimidina/piri-
midinopirimidina/triciclo apropiadamente sustituidos. Estos, a su vez, pueden ser hechos como haluros de arilo por métodos conocidos en este campo, o como arilo triflatos por triflación de los compuestos del hidróxilo anteriormente descritos, como arilo estananos por reacción de los arriba mencionados triflatos con hexametilo distanano, o como ácidos arilborónicos por conversión de yoduros de arilo a arilorganometálicos, seguido de un tratamiento con ésteres de borato y hidrólisis. De forma alternativa, yoduros del arilo pueden ser convertidos a las especies arilzinc y acoplados con haluros activados.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por sulfuro
Los haluros activados en piridopirimidinas y pirimidinopirimidinas pueden ser desplazados por 2-hidroxitiolatos adecuados, y éstos a su vez pueden ser oxidados a sulfonas, y después eliminarles el agua-por tratamiento con mesil cloruro y varios equivalentes de una base. Para las quinazolinas, y los triciclos reivindicados, bien un halógeno activado, especialmente el flúor, puede ser usado en la secuencia que acaba de describirse para piridopirimidinas, o un precursor del yoduro del arilo puede ser metalado, enfriado con sulfuro o un progenitor electrofílico adecuado y a continuación el aril tiol resultante usado para abrir un epóxido terminal, dando un 2-hidroxi tioéter que puede ser convertido en una sulfona del vinilo lo por oxidación y eliminación de agua en el modo descrito anteriormente.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por hidracina
Los haluros activados en piridopirimidinas y pirimidinopirimidinas y quinazolinas sustituidas apropiadamente pueden ser desplazados por una (N-alquilo)hidracina. De forma alternativa, un derivado de amino del ciclo del núcleo deseado puede ser diazotizado, y entonces reducido a la hidracina. El nitrógeno distal de la hidracina puede entonces ser acilado, sulfonilado o fosforilado, por métodos bien conocidos por un experto en la materia.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes O-enlazadas por hidroxamina
Los haluros activados en piridopirimidinas y pirimidinopirimidinas y quinazolinas apropiadamente sustituidas pueden ser desplazados por una hidroxilamina O-protegida idóneamente (N-alquilo). De forma alternativa, un nitro derivado del núcleo del ciclo deseado puede ser sintetizado, y entonces reducido a la hidroxilamina bajo condiciones suavemente reductores apropiadas. El oxígeno de la hidroxilamina puede entonces estar acilado, sulfoniloado o fosforilado, por métodos muy conocidos por un experto en la materia.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes N-enlazadas por metilenamina
Los haluros activados en piridopirimidinas y pirimidinopirimidinas y quinazolinas sustituidos apropiadamente pueden ser desplazados por cianuro, preferiblemente en presencia de catálisis de la sal de cobre o níquel. De forma alternativa, un amino-derivado del núcleo del anillo deseado puede ser diazotizado, y entonces convertido al nitrilo en el modo descrito anteriormente. En algunos casos, la funcionalidad del nitrilo puede ser incorporada en el heterociclo anteriormente en la síntesis, bien como si mismo, o por medio de un ácido carboxílico o aldehído, los cuales pueden convertirse en compuestos del nitrilo por un experto en la técnica. La reducción del nitrilo a una metilenamina es seguida por acilación del nitrógeno, sulfonilación o fosforilación, por métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes O-enlazadas por metilenoxi
Los compuestos del hidroximetilo se pueden incorporar a los heterociclos apropiados de muchas maneras que resultan obvias para un experto en la técnica. Por ejemplo, las yodoquinazolinas pueden ser carboniladas en una reacción Heck y entonces reducidas con NaBH_{4} al precursor deseado. Las aminopiridopirimidinas pueden ser diazotizadas, convertidas a nitrito, parcialmente reducidas a una imina, hidrolizadas, y el aldehído resultante reducido a hidroximetilo. El oxígeno del hidroximetilo puede entonces ser adiado, sulfoniloado o fosforilado, por métodos bien conocidos por un experto en la materia.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes enlazadas por etano
La adición Michael de un cuprato, que derive por medio de un organozincato de una odoquinazolina, a una divinilcetona, o un derivado apropiadamente monoenmascarado, seguido del desenmascaramiento de la segunda funcionalidad insaturada, si es necesario, dará compuestos del tipo deseado. Los aldehídos derivados de piridopirimidinas o pirimidopirimidinas en el modo descrito anteriormente pueden ser homologados a los compuestos deseados por una amplia variedad de técnicas como la anteriormente ilustrada, por un experto en la técnica.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes C-enlazadas por aminometilo
Los aminoheterociclos del tipo hasta aquí descritos en esta solicitud pueden ser alquilados por diferentes equivalentes enmascarados con enlaces dobles de 1-bromobut-3-en-2-ona, seguido del desenmascaramiento de la insaturación por métodos conocidos por un experto en la técnica.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes C-enlazadas de hidroximetilo
Los hidroxiheterociclos hechos, como se describe previamente, de metoxi-heterociclos pueden ser alquilados por diferentes equivalentes enmascarados con enlace doble de 1-bromobut-3-en-2-ona, seguido del desenmascaramiento de la insaturación por métodos conocidos por expertos en la técnica.
De forma alternativa, la alquilación del fenol puede ser realizada con ácido cloroacético, seguido de la conversión a un acilo cloruro y el acoplamiento de extremo de ese acilo haluro con un alquenilo estanano apropiado.
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Cadenas laterales de aceptor Michael alquilantes C-enlazadas por tiometilo
Los heterociclos de mercapto apropiados, hechos por desplazamiento de haluros activados en el anillo heteroaromático, pueden ser alquilados por diferentes equivalentes enmascarados con enlace doble de 1-bromobut-3-en-2-ona, seguidos del desenmascaramiento de la insaturación por métodos conocidos por expertos en la técnica. De forma alternativa, la alquilación del tiol puede ser realizada con ácido cloroacético, seguido de la conversión a un acilo cloruro y del acoplamiento Stille de ese acilo haluro con un alquenilo estanano apropiado.
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Ejemplo 1 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida
Método general A
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidino-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida puede hacerse por acilación de 7-amino-4-[(3-Bromofenil)amino]-pirido[4,3-d]pirimidina [J Med Chem, 1995: 3780] por métodos conocidos por expertos en la técnica. Por ejemplo, la acilación con ácido acrílico puede conseguirse a través del uso de un agente de condensación del estándar como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDAC) o a través del uso de cloruro de acriloilo y una base terciaria como diisopropilo etilamina como un ácido depurador.
La N-alquilación de las acrilamidas puede entonces conseguirse por métodos conocidos por expertos en la técnica. Por ejemplo, la conversión de la amida en su monoanión mediante tratamiento con reactivos estándar como hidruro sódico seguido de desplazamiento en un haluro apropiado corno N-(3-cloropropil)morfolino o N-(4-clorobutil)morfolino proporciona la amida alquiloada deseada.
Método general B
De forma alternativa, N-[4-(3-Bromofenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidino-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida puede hacerse mediante el tratamiento de 7-fluoro-4-[(3-Bromofenil)amino]pirido-[4,3-d]pirimidina con N-(3-aminopropil)morfolino en dimetilsulfóxido seguido de acilación con ácido acrílico y un reactivo de enlace como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDAC) o cloruro de acriloilo y una base terciaria como diisopropil etilamina según métodos conocidos por expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, WO 9519774 A1.
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Ejemplo 2 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida
A una solución agitada de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(3-morfolinopropil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina (400 mg, 0.90 mmol), (obtenido a partir de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina y 3-morfolinoprop-1-ilamina) DMAP (40 mg) y Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió cloruro de acriloilo (1.2 mol eq., 1.08 mmol, 89 \muL). Después de 1 hora de agitación, otras dos porciones de cloruro ácido (89 \muL cada una) fueron añadidas a lo largo de las 2 horas siguientes, y la reacción fue entonces agitada a 20ºC durante 1 hora, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhídrico, y concentrados bajo presión reducida antes de ser cromatografiados en gel de sílice eluido con MeOH/EtOAc (1:9) a MeOH/EtOAc (1:5) para dar N-[4-(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida (142 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 178-180ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.15 (s, 1H, NH), 9.15 (s, 1H, aromático), 8.80 (s, 1H, aromático), 8.47 (s, 1H, aromático), 8.21 (br s, 1H, H-2'), 7.92 (br d, J = 7.6 Hz, 1H, H-6'), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.37 (dt, J = 8.1 Hz, J = 1.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, H-4'), 6.25 (m, 2H, CH_{2}CHCO, CH_{2}CHCO), 5.66 (m, 1H, CH_{2}CHCO), 3.98 (t, J = 7.5 Hz, 2, CH_{2}NBCO), 3.46 (t, J = 4.5 Hz, 4, metileno de morfolino), 2.29 (t, J = 7.1 Hz, 2, CH_{2} CH_{2}CH_{2}NRCO), 2.24 (brs, 4, metileno de morfolino), 1.73 (quinteto, J = 7.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2} CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 164.84, 156.69, 155.80, 151.83, 150.05, 143.01, 140.02, 130.51, 129.27, 127.88, 126.76, 124.32, 121.19, 120.82, 113.02, 66.02 (x2), 55.05, 53.02 (x2), 45.85, 24.63.
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Ejemplo 3 N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida
A una solución helada de 0,158 g (0,5 mM) de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina [J Med Chem, 1995:] y 0,108 g de ácido acrílico en 5,0 mL de dimetiloformamida seca (DMF) se añadió 0,288 g de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDAC). Después de agitar durante 5 minutos, la mezcla se convirtió en una solución y el baño de hielo fue eliminado. La reacción continuó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción fue entonces vertida en una mezcla de hielo y agua y hecha básica con la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. Esta mezcla acuosa fue extraída tres veces con etilacetato, y los extractos que estuvieron en el baño de hielo fueron secados sobre sulfato de magnesio. La solución fue filtrada y concentrada al vacío para proporcionar un sólido ligeramente amarillo. El sólido fue disuelto en 100 mL de metanol, filtrado, y concentrado al vacío a aproximadamente 10 mL. El sólido que se precipito de la solución fue recogido y secado al vacío a 80ºC para dar 50 mg de N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida, punto de fusión >265ºC. El espectro de masa de la ionización química: m/e 369.
^{1}H NMR (D6-dimetilo sulfóxido): \delta 5.86 (dd, 1H, J = 10.1, J = 1.9), 6.36 (dd, 1H, J = 17.0, J = 1.9), 6.51 (dd, 1H, 4 = 16.9, J = 10.1), 7.30 (m, 1H), 7.36 (t, 1H, 4 = 8.1), 7.82 (dd, 1H, J = 9.2, 4 = 2.2), 157.9 (d, 1H, J = 8.0), 8.2 5 (dd, 1H, J = 3.6, J = 1.9), 8.50 (d, 1H, J = 8.9), 8.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H, -NH), 10.61 (s, 1H, -NH).
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Ejemplo 4 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida
A una solución de 4-[(3-bromofenil)amino-7-fluoroquinazolina (0.60 g, 1.89 mmol) en dimetilosulfóxido (DMSO) (10 mL) se añadió 4-(3-aminopropil)morfolino (7,54 mmol, 110 mL). La mezcla reactiva fue calentada a 110ºC durante 26 horas y entonces diluida con agua, basificada por la adición de NaHCO_{3} saturado y entonces extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados al vacío. La cromatografía en columna en alúmina de grado III con elución del gradiente de EtOAc a EtOAc/MeOH (98:2) seguida de recristalización a partir de EtOAc/hexano dio 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]-quinazolina (0,65 g, 78%) como cristales crema, punto de fusión 162-162,5ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200 MHz]: \delta 9.41 (s, 1H, NH), 8.43 (s, 1H, H-2), 8.24 (hr s, 1H, H-2'), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-5), 7.87 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7.18 (m, 2H, H-4', 5'), 6.88 (dd, J = 1.9 Hz, 4 = 9.1 Hz, 1H, H-6'), 6.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H, CH_{2}NH), 6.62 (br s, 1H, H-8), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino metileno), 3.19 (dt, J = 6.4 Hz, J = 6.4 Hz, J = 5.8 Hz, 1H, CH_{2}CH_{2}NH), 2.43-2.33 (m, 6H, morfolino metileno, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 1.75 (quinteto, J = 6.8 Hz, 1H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 156.56, 154.27, 152.41, 152.32, 141.60, 130.15, 124.90, 123.41, 123.31, 121.06, 119.87, 116.51, 105.68, 102.21, 66.13 (x2), 55.81, 53.31 (x2), 40.46, 25.14.
A una solución de las de arriba 4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]quinazolina (0,10 g, 0,230 mmol) en seco DME (5,0 mL) bajo N_{2} se le añadió ácido acrílico (0,565 mmol, 39 \muL), Et_{3}N (100 \muL), y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (0.565 mmol, 108 mg), la mezcla reactiva fue agitada a temperatura ambiente durante 4 días con ácido acrílico adicional (40 \muL), trietilamina Et_{3}N (100 EL), y EDCl\cdotHCl (100 mg) siendo añadidos cada día. El DME fue entonces eliminado al vacío y el residuo resultante diluido con Na_{2}CO_{3} saturado y extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados a presión reducida. La cromatografía en columna en gel de sílice con elución de gradiente de MeOn/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:4:5) a MeOn/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (2:4:4) dado al máximo R_{f}; N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-7-il-N-[3-morfolinopropil]acrilamida (39 \mug, 35%) como un polvo blanco, punto de fusión (EtOAc/hexano) 86-88ºC (descomp).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200 MHz]: \delta 9.96 (s, 1H, NH), 8.68 (s, 1H, H-2), 8.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-5), 8.23 (br s, 1H, H2'), 7.91 (dt, J = 7.3 Hz, J = 2.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, H-6'), 7.68-7.58 (m, 2H, aromático), 7.42-7.31 (m, 2H, aromático), 6.18 (m, 2, CH_{2}CHCO, CH_{2}CHCO), 5.63 (dd, J = 2.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 3.90 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NCO), 3.51 (t, J = 4.3 Hz, 411, morfolino metileno), 2.50 (br s, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NCO), 2.28 (br s, 4, morfolino metileno), 1.67 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). A inferior R_{f}; material de partida recuperado, 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino-propil)amino]-quinazolina (34%) idéntico con una muestra autentica.
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Ejemplo 5 Ácido 3-í4-(3-bromo-fenilamino)-quinozolin-7-ilcarbamoil]-acrílico
A una solución a 5ºC de 0,158 g de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina (J Med Chem, 1995:3482) en 10 mL de tetrahidrofurano se le añadió 0,059 g de anhídrido maléico. La solución fría se agitó durante 15 minutos, y entonces el baño de hielo fue eliminado. La reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 15 horas. La suspensión fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos y entonces continuó agitándose a temperatura ambiente otras 15 horas. Fueron añadidos otros 0,059 g de anhídrido maléico y 20 mL de tetrahidrofurano, y la reacción estuvo bajo reflujo otras 2 horas. Después de otras 15 horas a temperatura ambiente, la reacción estuvo bajo reflujo durante 15 horas. La reacción fue filtrada, y el sólido de color levemente tostado fue recristalizado primero de dimetilformamida y luego una segunda vez de metanol para producir 0,036 g del producto deseado.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 12.95 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 11.04 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O) 9.81 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 8.62 (s, 1H), 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz, 1H). 6.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.8 Hz, 1H);
CIMS m/z (relativo %): 411.3 (95), 412.3 (23), 413.3 (100), 414.3 (21).
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Ejemplo 6 Ácido 3-[4-(3-Bromo-feniloamino)-quinazolino-7-ilcarbamoil]-acrílico etil éster
A una solución helada de 0,158 g de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina y 0,216 g de monoetilo fumarato en 3 mL de dimetilformamida seca se le añadió 0,288 g de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (EDAC). 7-Amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina puede hacerse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, J Med Chem, 1995:3482. Después de agitar a 5ºC durante 5 minutos, el baño del hielo fue eliminado, y se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente donde se agitó durante 15 horas. La reacción fue vertida en agua fría, y la suspensión fue hecha básica con la adición de una solución de bicarbonato sódico saturada. El sólido resultante fue recogido por filtración, lavado con agua, y entonces recristalizado de 50 mL de etanol para proporcionar 0,052 g del producto deseado, a punto de fusión >260ºC.
^{1}H NMR. [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.99 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 9.82 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1,7 Hz, 8.9 Hz, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 7.0 Hz, 14.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
CIMS m/z (relativo %)- 440 (19%), 441 (100), 442 (37), 443 (78).
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Ejemplo 7* N-(3-Bromo-fenil)-quinazolin-4-il-amina
N-(3-Bromo-fenil)-quinazolin-4-il-amina fue preparada según métodos bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, J Med Chem, 1995; 38 (18): 3482-3487.
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Ejemplo 8* 4-(3-Bromo-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina
4-(3-Bromo-fenilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina es sintetizada según métodos bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Número de Solicitud de Patente Europea 566 226 A1.
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Ejemplo 9 [4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-amida de ácido but-2-enoico
A una solución helada de 0,158 g de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-quinazolina (J Med Chem, 1985:3482) en 5 mL de tetrahidrofurano se le añadió gola a gota una solución de 0,105 g de cloruro de ácido crotónico en 5 mL de tetrahidrofurano. Cuando la adición fue completada, el baño de hielo me eliminado y la reacción agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. La reacción fue filtrada para eliminar el sólido amarillo que fue lavado con tetrahidrofurano y recristalizado de 20 mL de metanol hirviendo para proporcionar 0,060 g del producto deseado, punto de fusión >250ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.44 (br s, 1H, se cambia con D_{2}O), 11.04 (s, 1H, se cambia con D_{2}O), 8.92 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.1 Hz, 9.3 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 1.7 Hz, 15.1 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 1.6 Hz, 6.9 Hz, 3H);
CIMS: 382 (21), 383 (100), 384 (34), 385 (64).
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Ejemplo 10 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolino-4-il-propilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida
El tratamiento de 6-cloro-7-nitroquinazolin-4-ona (Aust J Chem, 1 995; 48:227-232) con cloruro de tionilo o PO C13 proporciona el 4,6-dicloro-7-nitroquinazolino. Reacción con 3-bromoanilina proporciona una mezcla de 4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-7-nitroquinazolina y 4-cloro-6-(3-bromofenilamino)-7-nitroquinazolina que son separados por cromatografía en columna. El tratamiento de 4-(3-bromofenilamino)-6-cloro-7-nitroquinazolina deseada con N-(3-aminopropil)-morfolino y la reducción posterior de la funcionalidad del nitro con, por ejemplo, hierro en ácido acético proporciona 7-amino-4-(3-bromo-fenilamino)-6(3-morfolino-4-il-propilamino)-quinazolina. La acilación para proporcionar la acrilamida se realiza según el método del Ejemplo 3.
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Ejemplo 11* N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino-quinazolina (2.0 g, 6.35 mmol) en DMF seco (20 mL) bajo N_{2} se le añadió ácido acrílico (12.7 mmol, 0.87 mL). La solución resultante fue enfriada a 0ºC y se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl\cdotHCl) (7.62 mmol, 1.46 g). La reacción fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y fue agitada durante otras 2 horas, después de lo cual fueron añadidos ácido acrílico adicional (0.30 mL) y EDCl\cdotHCl (0.30 g). Después de otras 2 horas, se supo que la reacción estaba completa mediante la prueba tic, el disolvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo resultante diluido con NaHCO_{3} saturado y extraído reiteradamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados bajo presión reducida. La cromatografía en columna en alumina de grado III eluyendo con EtOAc/MeOH (95:5) seguido de recristalización de EtOAc/hexano dio un sólido blanco esponjoso, el cuál, tras varias horas al vacío dio N-N-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-ilacrilamida (1,06 g, 45%) como polvo crema, punto de fusión 258-261ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO, 200 MHz]: \delta 10.51 (s, 1H, CONH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.83 (br s, 1H, H-5), 8.59 (s, 1H, H-2), 8.18 (br s, 1H, H-2), 7.94-7.78 (m, 3H, H-6', 8, 5'), 7.40-7.27 (m. 2H, H-7, 4'), 6.54 (dd, J = 9.8 Hz, J = 17.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.36 (dd, J = 2.1 Hz, J = 16.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.85 (dd, J = 2.0 Hz, J = 9.7 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
Espectro de masas (CI): 371 (95, ^{81}BrMH^{+}), 370 (53, ^{81}BrMH^{+}, 369 (100, ^{79}BrMH^{+}, 368 (33, ^{79}BrMH^{+}).
89
Ejemplo 12* N-[4-(N,N-Dimetilamino)-quinazolin-6-il]acrilamida
Una suspensión de 6-nitroquinazolona (3.50 g, 18.5 mmol) en SOCl_{2} (30 mL) neto que contenía dos gotas de DMF fue hecha refluir durante 3 horas hasta que se aclaró. El exceso SOCl_{2} fue eliminado bajo presión reducida, y se añadió benceno seco y entonces evaporado bajo presión reducida para eliminar todos los restos de SOCl_{2}. El crudo resultante 4-cloro-6-nitroquinazolina fue disuelto en CH_{2} Cl_{2} (50 mL) seco y lavado con Na_{2} CO_{3} (x2) saturado, y esta solución fue entonces añadida a una solución de 4-amino-2-bromo-N,N-dimetilbencilamina (20.3 mmol. 4.64 g) en 1-PrOH (60 mL) que contenía Et_{3}N (exceso, 7.0 mL). La mezcla reactiva resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas y entonces concentrada bajo presión reducida, diluida con agua, y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:9:9) para dar 4-N,N-dimetilamino-6-nitroquinazolina (2.56 g, 64%), como cristales amarillos, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}) 131-133ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H, -5), 8.59 (s, 1H, H-2), 8.47 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.2 Hz, 1H, H-7), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-8), 3.46 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
Gracias a la prolongación de la elución se obtuvo 2-bromo-N,N-dimetil-4-(6-nitroquinazolin-4-il)bencilamina (0.62 g, 8%), como un polvo amarillo, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}) 198-200ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 10.47 (br s, 1H, NH), 9.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-5), 8.77 (s, 1H, H-2), 8.57 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.5 Hz, 1H, H-7), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-2'), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-8), 7.91 (dd, J = 8.4 Hz, 1H, H-6'), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5'), 3.46 (s, 2H, CH_{2}N(CH_{3})_{2}), 2.22 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
90
A una solución refluida de la anterior 4-N,N-dimetilamino-6-nitroquinazolina amina (1.20 g, 5.50 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 90 mL) que contenía ácido acético glacial (4.0 mL) se le añadió (1N de HCL después H_{2}O destilado) polvo de hierro (4 mol eq., 1.24 g) recién lavado en porciones. Un procedimiento de reacción y formación idénticos a los de arriba, después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetilamino-6-amino-quinazolina (0,87 g, 84%), como un polvo marrón claro, punto de fusión (sal de dihidrocloruro de MeOH/Et_{2}O) 258-261ºC.
^{1}H NMR (sal de dihidrocloruro), [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 14.8 (br s, 1H, NH), 8.65 (s, 1H, H-2), 7.79 (m, 2H, H-5 H-8), 7.57 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.9 Hz, 1H, n-7), 5.70 (br s, 3H, NH_{3}+), 3.55 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
A una solución agitada que contiene el anterior 4-N,N-dimetilamino-6-aminoquinazolina (0.65 g, 3.45 mmol), ácido acrílico (4 mol eq., 13.8 mmol, 0.95 \muL), y piridina (exceso, 1.3 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl\cdotHCl) (2 mol eq., 6.90 mmol, 1.32 g). El procedimiento estándar de arriba se siguió para dar después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH_{3}Cl_{3} (1:1) a MeOH/CH_{3}Cl_{2}/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetilamino)quinazolin-6-il]acrilamida(350 mg, 42%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2} Cl_{2}/hexano) 204-206ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 10.49 (s, 1H, CONH), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-5), 8.46 (s, 1H, H-2), 7.88 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.1 Hz, 1H, H-7), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 6.47 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.1 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.34 (dd, J = 17.0 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 3.32 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}).
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Ejemplo 13 N-[4-(3-Metil-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida
A una solución agitada de 7-amino-4-[(3-metilfenil)amino]quinazolina (123 mg, 0,49 mmol), ácido acrílico (0.04 mL, 0.58 mmol), trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) en DMF (1,5 mL) a 0ºC se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (123 mg, 0,64 mmol). La mezcla amarilla clara resultante fue agitada a 25ºC durante 20 horas y enfriada con agua. El sólido fue recogido y purificado por sonicación con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/MeOH para dar el producto deseado como un sólido amarillo (75 mg, 49%), punto de fusión 269,7-270ºC
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.63 (s, 1H, NH), 9.68 (s, 1H, NH), 8.58 (s, 1H, H2), 8.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H, H6), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H8), 7.83 (dd, J = 9.0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7.71 (m, 2H, H2', H6'), 7.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H, H5'), 6.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H, H4'), 6.56 (dd, J = 16.8,10.0 Hz, 1H, CH-CH_{2}), 6.40 (dd. J = 17.1, 5.0 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.9 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 2.39 (s, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI): 305 (100, MH^{+}), 304 (31.84, M^{+}).
91
Ejemplo 14 N-[4-(5'-Cloro-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida
1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (288 mg, 1,5 mmol) se añadió a una solución de 6-amino-4[(3-clorofenil)aminoquinazolina (136 mg, 0,5 mmol) y ácido acrílico (108 mg, 1,5 mmol) en dimetilformamida (DMF) (5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 15 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 18 horas, y entonces vertida sobre agua helada (50 mL) y después de 1 hora el precipitado fue recogido por filtración Buchner. El residuo fue enjuagado, secado al aire, disuelto en el mínimo de 25ºC metanol (MeOH) (60 mL), concentrado a 25ºC bajo presión reducida hasta por debajo de 10 mL y recristalizado a 0ºC para dar N-[4-[(3-clorofenil)-amino]quinazolin-7-il)acrilamida(33 mg, 20%) como un sólido naranja claro, punto de fusión 296,5-298,5ºC.
93
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.61 (brs, 1H, NH), 9.80 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, H2), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, H5), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H8), 8.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.87-7.78 (m, 2H, H6 & H6'), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H, H5'), 7.16 (dd, J = 2, 7.9 Hz, 1H, H4'), 6.51 (dd, J = 10.0, 17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 6.35 (dd, J = 1.8, 17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.86 (dd, J = 1.8, 10.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}).
Espectro de masas (CI) 327 (32, ^{37}CIMH+), 326 (25, ^{37}CIM, ^{13}C^{35}CIMH+), 325 (100, ^{35}CIMH+), 322 (22,
^{35}CIMH+).
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Ejemplo 15 N-[4-(8-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-metacrilamida
A una solución agitada de 7-amino-4-[3-bromofenil)amino]quinazolina (J Med Chem, 1995; 38:3482) (150 mg, 0.48 mmol) en DMF (20 mL) seco se le añadió ácido metacrílico (200 mg) y 1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (2.5 mol, 228 mg), la mezcla reactiva fue agitada durante la noche, entonces se añadieron cantidades adicionales de EDCl.HCl (230 mg) y ácido metacrílico (200 mg). Después de otros 2 días de agitación el solvente fue eliminado al vacío y el residuo diluido con NaHCO_{3} saturado, extraído con etilacetato (EtOAc) y entonces los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrado bajo presión reducida y cromatografiado sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (10:40:50) para dar N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-7-il]-2-metil-acrilamida (43 mg, 24%) como un sólido marrón claro, punto de fusión (CH_{2}CH_{2}/hexano) 255-259ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 10.22 (s, 1H, CONH), 9.76 (s, 1H, NH), 8.61 (s, 1H, H-2), 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-5), 8.26 (m, 2H, H-2, 8), 7.92 (m, 2H, H-6', 6), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.30 (br d, J = 8.3 Hz, 1H, H-4'), 5.92 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.63 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.00 (s, 3H, CH_{2}C(CH_{3})CO).
94 
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Ejemplo 16 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quioazolin-7-il]etenil-sulfonamida
Una solución de 7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]quinazolina (J Med Chem, 1995; 38:3482) (500 mg, 1.59 mmol), trietilamina (Et_{3}N) (0.60 mL) y dimetilamina piridina (DMAP) (catalítico) en tetrahidrofurano (THE) (30 mL) fue reaccionado con cloroetanosulfonilo cloruro (1.6 mol eq., 2.54 mmol, 265 \muL) a 25ºC durante 1 hora, agitado bajo N_{2}. La mezcla reactiva fue diluida con NaHCO_{3} saturado y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados sobre gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:47:50). Cristalización de CH_{2}Cl_{2}/hexano, dio N-[4-(3-bromofenilamino)amino]-quinazolin-7-il]vinilsulfonamida (80 mg, 12%) como un polvo crema, punto de fusión 218ºC descompone (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz) \delta 10.73 (s, 1H, SO_{2}NIT), 9.80 (s, 1H, NH), 8.59 (s, 1H, H-2), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-8) 8.21 (br s, 1H, H-2'), 7.87 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-6'), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H, H-8), 7.40 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.2 Hz, 1H, H-6), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.30 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-4'), 6.93 (dd, J = 16.4 Hz, J = 9.9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.15 (d. J = 9.9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}).
95 
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Ejemplo 17* N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]propanamida
A una solución de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino-quinazolina (163 mg, 0.52 mmol) en THE (3 mL) seco agitado bajo N_{2} a 25ºC se le añadió gota a gota cloruro propionilo (0.05 mL, 0.58 mmol). Un sólido amarillo formado de una vez. Después de 1 hora el sólido fue recogido por filtración Buchner y lavado con éter y secado a continuación. Y recristalizado de metanol húmedo proporcionó el producto deseado como sólido amarillo luminoso (81 mg, 38%), punto de fusión 282-283ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.4 (br s. 1H, NH), 10.76 (s, 1H, NH), 8.90 (s, 1H, H8), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H6), 8.42 (s, 1H, H2), 8.06 (s, 1H, H2'), 7.80 (dd, J = 9.2, 1.9 Hz, 1H, H5), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H4'), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H6') 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H5'), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH_{2}), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 373 (100, ^{81}BrMH^{+}, 372 (21, ^{81}BrM^{+}, 371 (96, ^{79}BrMH^{+}.
96
Ejemplo 18 N-[4-[(3-Clorofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida
1-3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (1902 mg, 1 mmol) se le añadió a una solución de 6-amino-4[(3-clorofenil)amino]quinazolina (136 mg, 0.5 mmol) ácido acrílico (74 mg, 1.0 mmol) y piridina (201 mg, 2.5 mmol) en THF/DMF (4:1, 2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 20 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 3 horas, y vertida a continuación en agua (12.5 mL), y extraída con EtOAc (2x10 mL). Los extractos combinados fueron tratados con ácido hidroclorhídrico (0.5 M, 10 mL), y el precipitado fue recogido por filtración Buchner, enjuagado con agua (10 mL), éter (2x10 mL), y secado al aire para dar N-[4-[(3-clorofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida hidrocloruro (93 mg, 48%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión 223-227ºC.
97
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.46 (brs, 1H, NH), 11.05 (s, 1H, NH), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H5), 8.90 (s, 1H, H2), 8.12 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H, H7), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H8), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.68 (dd, J = 6.1, 1.0 Hz, 1H, H6'), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H5'). 7.37 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, H-4'), 6.63 (dd, J = 10.3, 17.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 6.37 (dd, J = 1.6, 17.1 Hz, 1H, CH-CH_{2}), 5.87 (dd, J = 1.7, 10 Hz, 1H, CH=CH_{2}).
Espectro de masas, Ionización Química (CI): 327 (8, ^{37}CIMH, 325 (37, ^{35}CIMH+, 135 (100).
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Ejemplo 19 N-[4-[(3-metilfenil)aminolquinazolin-6-il]acrilamida
Cloroformato de isobutilo (20.35 g, 0.15 mol) se le añadió gota a gota durante 20 minutos a una solución de ácido acrílico (10.82 g, 0.15 mol) y trietilamina (30.19 g, 0.30 mol) en THF (400 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. La pasta fue agitada a esa temperatura durante 30 minutos, y entonces 6-amino-4[(3-metilfenil)amino)-quinazolina (27.71 g, 107 mmol) en DMF (80 mL) se le añadió gota a gota durante 45 minutos. Después de 4 horas más, se le añadió en una porción más anhídrido mezclado (de ácido acrílico (3.61 g, 50 mmol), cloroformato de isobutilo (6.80 g, 50 mmol) y trietilamina (10.1 g, 100 mmol) en THE (100 mL) a 0ºC). Después de 15 minutos más, la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 30 minutos, y después se vertió en agua helada (1 L). se le añadió éter (200 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (500 mL), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 mL) y solución salina saturada (250 mL). La solución fue agitada con MgSO_{4} anhidro durante 2 minutos, filtrada, y se le añadió gel de sílice (150 g). La mezcla se secó, y se usó como origen de una columna de la cromatografía flash de sílice (700 g), eluyendo con acetona/diclorometano (25% 4 L, 35% 8 L, 40% 4 L). El solvente fue separado de las fracciones apropiadas y el residuo fue suspendido en EtOAc (200 mL) hecho refluir durante 5 minutos y sometido a un baño de ultrasonidos a 60ºC durante 20 minutos; entonces se recogió mediante filtración Buchner, fue enjuagado con EtOAc (3 x 25 mL), y secado en un horno al vacío a 75ºC durante 16 horas, para dar N-[4-[(3-metil-fenil)amino)quinazolin-6-il)acrilamida (11.38 g, 35%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión 247-8ºC.
98
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.49 (brs, 1H, NH), 9.76 (br s, 1H, NH), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H5), 8.52 (s, 1H, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9.2 Hz, 1H, H7), 7,77 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H8), 7.64-7.60 (m, 2H, H6' & H2'), 7.26 (dt, 3d 1.4 Hz, J Hz, 1H, H5), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H4), 6.53 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{3}). 6.34 (dd, J = 1.9, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.84 (dd, J = 1.9, 10.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}) 2.34 (s, 3H, Me). Espectro de masas (CI) 305 (100, MH+), 304 (49, M+).
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Ejemplo 20 N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida
Hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (212 mg, 1.1 mmol) se le añadió a una solución de 6-amino-41(3-(trifluorometil)fenil)-aminoquinazolina (153 mg, 0.5 mmol) ácido acrílico (73 mg, 1.0 mmol) y piridina (206 mg, 2.5 mmol) en THF/DMF (4:1,2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 15 minutos la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 1 hora, y reenfriada después a 0ºC. Se le añadió ácido hidroclorhídrico diluido (0.5 M, 10 mL, y después de 15 minutos el precipitado fue recogido por filtración Buchner. El residuo fue enjuagado con agua (5 mL) y éter (2x5 mL) y secado en un horno al vacío a 75ºC durante la noche para dar N-[4-[(3-(trifluorometil)fenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida hidrocloruro (87 mg, 45%) como un sólido verdoso claro, punto de fusión 195-199ºC.
99
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]]: \delta 11.59 (br s, 1H, NH), 10.99 (s, 1H, NH), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, H5), 8.92 (s, 1H, H 2), 8.12 (s, 1H, H2'), 8.10 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H, H7), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H5), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H5), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H4'), 6.60 (dd, J = 10.1, 16.9 Hz, 1H, CHCH_{2}), 6.38 (dd, J = 1.6, 16.9 Hz, 1H, CH=CH_{2}), 5.89 (dd, J = 1.6, 10.1 Hz, 1H, CH=CH_{2}).
Espectro de masas (CI) 359 (45, MH+), 134 (100).
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Ejemplo 21 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-4-morfolino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida
Se le añadió metal sódico (27.6 mmol, 0.639) a una solución de 3-morfolinopropan-1-ol (22.0 mmol, 3.20 g) en THF (60 mL) bajo N_{2}. La suspensión resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces canulada en una solución de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro-quinazolina, J Med Chem. 1996 (39):918) (2.0 g, 5.51 mmol) en THP (50 mL) bajo N_{2}. La solución fue entonces calentada a reflujo durante 24 horas antes de ser diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida y cromatografiados en alumina eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:3:5) para dar 4-[(3-bromofenil)amino]-7-(3-morfolino)propiloxi-6-nitroquinazolina (1,75 g, 65%) como un polvo amarillo, punto de fusión (MeOH) 216-220ºC.
^{1}H NMR (CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (s, 1H, aromático), 8.69 (s, 1H, aromático), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H, H-2), 7.88 (dt, J_{d} = 7.8 Hz, J_{t} = 1.4 Hz, 1H, H-6'), 7.49 (s, 1H, aromático), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.34 (dt, J_{d} = 8.1 Hz, J_{t} = 1,4 Hz, 1H, H-4'), 4.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 411, morfolino metileno), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.37 (br s, 4H, morfolino metileno), 1.94 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 157.76, 157.26, 153.76, 153.21, 140.32, 138.86, 130.37, 126.38, 124.26, 121.70, 121.13, 120.72, 110.11, 107.88, 67.87, 66.13 (2), 54.42,53.28 (x2), 25.30.
100
Se le añadió polvo de hierro (1N HCl después H_{2}O destilado) (12 mmol, 0.686 g) en porciones a una nitroquinazolina (1.50 g, 3.07 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 80 mL) que contiene ácido acético glacial (2.0 mL). La suspensión resultante fue calentada a reflujo con agitación vigorosa durante 20 minutos y posteriormente enfriada, basificada mediante la adición de NH_{3} concentrado y filtrado a través de un estrato de celita, fue lavado con EtOH antes de que el filtrado fuese concentrado bajo presión reducida, diluido con agua, y extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados en alúmina de grado III eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/EtOAc (2:98) para dar 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]quinazolina (1.08 g, 77%) como un polvo marrón claro, punto de fusión (EtOAc/hexano) 158-160ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 9.37 (s, 1H, NH), 8.40 (s, 1H, aromático), 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (ddd, J = 8.2, 0.8, 1.8 Hz, 1H, H-6'), 7.42 (s, 1H, aromático), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5'), 7.21 (ddd, J = 8.2, 1.0, 1.9 Hz, 1H, H-4'), 7.09 (s, 1H, aromático), 5.36 (s, 2H, NH_{2}), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 411, morfolino metileno), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 102.39 (br s, 4H, morfolino metileno), 1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 154.88, 151.94, 150.19, 144.84, 141.94, 138.50, 130.16, 124.66, 123.02, 121.09, 119.65, 110.42, 106.37, 100.81, 66.45, 66.14 (x2), 54.77, 53.29 (x2), 25.50.
101
A una solución agitada de la anteriormente citada 6-aminoquinazolina (0.50 g, 1.09 mmol), ácido acrílico (6 mol, 6.54 mmol, 449 \muL), y Et_{2}N (exceso, 2.0 mL) en DMF (20 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (3 mmol, 3.27 mmol, 627 mg). La reacción fue agitada a 0ºC durante 15 minutos y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente 2,5 y se agitó 2 horas más. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, y el residuo resultante fue diluido con NaHCO_{3} saturado y extraído reiteradamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y concentrados bajo presión reducida. La cromatografía en alumina de grado III eluyendo con EtOAc/hexano (9:1) a MeOH/EtOAc(2:98), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi[-quinazolin-6-il]acrilamida(329 mg, 59%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/Et_{2}O/hexano) 170-172ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.78 (s, 1H, CONH). 9.62 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, aromático), 8.56 (s, 1H, aromático), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.88 (br d, J = 8.2 Hz, H1, H-6), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.30 (s, 1H, aromático). 7.27 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H, H-4'), 6.72 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H. CH_{2}CHCO),6.33 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83 (dd, J = 10.2, 1,9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}0), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino metileno), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.38 (br s, 411, morfolino metileno), 1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
^{13}C NMR: \delta 163.49, 156.68, 154.96, 153.92, 149.19, 141.20, 131.58, 130.19, 127.16, 126.95, 125.52, 123.97, 121.03, 120.52, 116.78, 108, 80, 107.28, 66.96, 66.14 (x2), 5454, 53.28 (x2) 25.31
102
Ejemplo 22 N-[4-[(9-Metilfenil)amino]7-|'3-(4-morfolino)-propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida
Una suspensión de 7-fluoro-6-nitroquinazolina (2.40 g, 11.48 mmol) en SOCl_{2} (25 mL) neto que contenía 2 gotas de DMF sufrió un proceso de reflujo de 3 horas hasta que se aclaro. El exceso de SOCl_{2} fue entonces eliminado al vacío y se le añadió benceno seco al residuo y entonces se destiló bajo presión reducida para eliminar cualquier resto de SOCl_{2} dando 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolino crudo, que fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) seco y añadido a una solución agitada de m-toluidino en isopropanol (i-PrOH) (30 mL). La mezcla reactiva fue agitada a 20ºC durante 30 minutos y entonces se le añadió hexano (200 mL) para precipitar el producto como la sal HCl. El precipitado fue filtrado, lavado con hexano, y entonces disuelto en MeOH/H_{2}O (4:1, 150 mL) con un calentamiento suave. El exceso de Et_{3}N fue entonces añadido a la solución, a continuación se añadió agua (400 mL) para precipitar el producto como la base libre y fue entonces filtrada, lavada con agua y secada bajo presión reducida para dar 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)-amino)-6-nitroquinazolino (3.01 g, 88%) como un polvo amarillo, punto de fusión (Ch_{2}C_{2}/hexano) 191-192ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.38 (s, 1H, NH), 9.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 8.67 (s, 1H, H-2), 7.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H, H8), 7.63 (br d, J = 8.2 Hz, 1H, H-6), 7.60 (br s, 1H, H-2), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 7.03 (br d, J = 7.5 Hz, 1H, H4'), 2.35 (s, 3H, ArCH_{3}).
103
A una solución de 3-morfolinopropan-1-ol (8,40 mmol, 1,22 g) en THF (40 mL) bajo N_{2} se le añadió metal sádico (11,8 mmol, 0,27 g). La suspensión resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces cateterizada en una solución de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitroquinazolina (0.70 g, 2.35 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2}. El procedimiento de la reacción y formación de arriba se realizó para dar después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50) a MeOH/CH_{2}CO\cdot50/EtOAc (3:7:10) 4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitro-quinazolina (0.87 g, 88%) como un polvo amarillo, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 169-170ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.00 (s, 1H, NH), 9.26 (s, 1H, aromático), 8.62 (s, 1 H, aromático), 7.64 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H6'), 7.62 (br s, 1H, H-2'), 7.45 (s, 1H, aromático), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5'), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H, H-4'), 4.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH_{3}CH_{3}CH_{3}O), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino metileno), 2.46 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.38 (br s, 4H, morfolino metileno), 2.35 (s, 3H, CH_{3}Ar), 1.94 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
104
Una solución de la anterior nitroquinazolina (0.71 g, 1.68 mmol) en MeOH/EtOAc (2:1, 60 mL) fue hidrogenada (60 psi) sobre Pd-C durante 6 horas y entonces filtrada a través de celita. El filtrado fue entonces concentrado bajo presión reducida para dar 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]7-[(3-morfolino)propiloxi]quinazolina que fue usada sin más caracterización. A una solución agitada de esto (0.7 g, 1.8 mmol), ácido acrílico (6 mol, 10.8 mmol, 776 \muL), y Et_{3}N (exceso, 4.0 mL) en DMF (20 mL) bajo N_{3} se le añadió 1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimidahidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (3 mol, 5.38 mmol, 1.03 g). Se siguió el procedimiento estándar de arriba para dar después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{3}Cl_{3}/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-metilofenilo)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxiquinazolino-6-ilacrilamida (175 mg, 22%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/Et_{2}O) 69-72ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 9.60 (s, 1H, cambiable), 9.59 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, H5), 8.48 (s, 1H, H2), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-6), 7,61 (br s, 1H, H-2'), 7.26 (s, 1H, H8), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5'), 6.92 (br d, J = 7.4 Hz, 1H, H-4'), 6.70 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.82 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino metileno), 2.48 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH_{3}CH_{3}CH_{3}), 2.38 (br s, 4H, morfolino metileno), 2.33 (s, 3H, CH_{3}Ar), 1.99 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
106
Ejemplo 23 N-[4-[(9-Metilfenil)amino]-7-]-3-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida
Se le añadió metal sódico (10.1 mmol, 0.23 g) a una solución de 3-N-(4-metilopiperazinil)propan-1-ol (6.71 mmol, 1.06 g) en THF (15 mL) bajo N_{2}. La suspensión resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces cateterizada en una solución de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitroquinazolina (0,50 g, 1,68 mmol) en THF (20 mL) bajo N_{2}. La solución rojo oscuro fue entonces calentada a reflujo durante 24 horas antes de ser diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{3}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida y cromatografiados en alúmina eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a EtOAc (2:3:5), para dar 4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitro-quinazolina (0,67 g, 91%) como un polvo amarillo, punto de fusión (Et_{2}O/hexano) 155-156ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.00 (s, 1H, NH), 9.26 (s, 1H, H5, H2, H5), 8.61 (s, 1H, H2), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1H, H-6'), 7.62 (br s, 1H, H-2'), 7.43 (s, 1H, H8), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-5), 6.99 (br d, J = 7.4 Hz, 1H, H-4'), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}0), 2.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.39-2.28 (br s, 8H, piperazinilo metileno), 2.34 (s, 3H, CH_{3}Ar), 2.14 (s, 3H, CH_{3}N), 1.92 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
107
Una solución de la anterior nitroquinazolina (0.61 g, 1.40 mmol) en MeOH/EtOAc (2:1, 50 mL) fue hidrogenado (60 psi) sobre Pd-C durante 5 horas y entonces filtrado a través de celita. Entonces el filtrado fue concentrado bajo presión reducida y cromatografiado sobre alúmina de grado III eluyendo con MeOH/EtOAc (5:95) para dar 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-N-(4-metilopiperazinil)propiloxi]quinazolina (361 mg) que pareció decolorarse rápidamente y fue usado sin más caracterización. A una solución agitada de (0.36 g, 0.89 mmol), ácido acrílico (6 mol, 5.53 mmol, 366 \muL), y Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) en DMF (20 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetiloaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (3 mol, 2.66 mmol, 511 mg). El procedimiento estándar de arriba se realizó para dar, después de cromatografía sobre alúmina de grado III eluyendo con EtOAc a MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)-propiloxi]quinazolin-6-il]acrilamida (65 mg, 16%) como un cristal incoloro, punto de fusión (Et_{2}O/hexano) 60-66ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.60 (s, 1H, NH), 9.59 (5, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, H5), 8.48 (s, 1H, H2), 7.62 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.62 (br s, 1H, H-2'), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.25 (s, 1H, H8), 6.92 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6.70 (dd, J = 17.0 Hz, J = 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.31 (dd, J = 16.9, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.41-2.28 (br s, 8H, piperazinil metileno), 2.33 (s, 3H, CH_{3}Ar), 2.15 (s, 3H, CH_{3}N), 1.97 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). El ERMS (M+) C_{26}H_{32}N_{6}O_{2} requiere 460.2587.
Encontrado: 460.2576.
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Ejemplo 24 N-[-[(8-Bromofenilo)amino]-7-[8-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]quinazolino-6-il]acrilamida
A una solución de 3-N-(4-metilopiperazinilo)propan-1-ol (8.81 mmol, 1.39 g) en THF (40 mL) bajo N_{2} se le añadió metal sódico (13.2 mmol, 0.30 g). La suspensión resultante fue agitada a 20ºC durante 2 horas y entonces cateterizado en una solución de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina [J Med Chem, 1996 (39): 91 81(0.80 g, 2.20 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2}. Un procedimiento de reacción y formación idénticos al ejemplo precedente dio, después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{3}/EtOAc (1:9:10) a MeOH/CH_{2}Cl_{3}/EtOAc (2:3:5), 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi-6-nitroquinazolina (0.36 g, 33%) como un polvo amarillo, punto de fusión (sal trihidrocloruro) (MeOE/Et_{2}O) 233ºC (dec).
^{1}H NMR (base libre, (CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.12 (s, 1H, NH), 9.24 (s, 1H, H5), 8.69 (s, 1H, H2), 8.19 (br s, 1H, E-2'), 7.88 (br d, J = 7.8 Hz, 1H, H-6'), 7.47 (s, 1H, H8), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H, E-5'), 7.34 (dt, Jd = 8.0, J = 1.3 Hz, 1H, H-4'), 4.33 (t, J = 6.1 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.42-2.29 (br s, 8H, piperazinil metileno), 2.15 (s, 3H, CH_{3}N), 1.92 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
108
Se le añadió (1N HCl después H_{2}O destilado) polvo de hierro (4 mol eq., 0.138 g) recién lavado en porciones a una solución en reflujo de la anteriormente mencionada nitroquinazolina (0.31 g, 0.62 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 50 mL) que contenía ácido acético glacial (1.0 mL). La suspensión resultante fue calentada a reflujo con agitación vigorosa durante 20 minutos y enfriada después, basificada mediante la adición de NH_{3} concentrado, y filtrada a través de un estrato de celita. El filtro de celita fue lavado con EtOH antes de que el filtrado fuese concentrado bajo presión reducida, diluido con agua, y extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre anhídrico Na_{2}SO_{4}, concentrados bajo presión reducida y cromatografiados en alúmina de grado III, eluyendo con MeOH/EtOAc (5:95), para dar 6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]-7[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]quinazolina (238 mg, 82%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}) 171-172ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.36 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1 H, H2), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (ddd, J = 8.2, 0.8, 1.9 Hz, 1H, H-5), 7.40 (s, 1H, H5), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.20 (ddd, J = 8.3, 1.0, 1.9 Hz, 1H, H-4'), 7.09 (s, 1H, H8), 5.34 (s, 2H, NH_{2}), 4.19 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.49 (oscurecido, J = 7 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2,43-2.29 (br s, 8H, piperazinil metileno), 2.16 (s, 3H, CH_{3}N), 1.97 (quinteto, J = 6.8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
109
Ácido acrílico (6 mol, 2.84 mmol, 195 \muL) y Et_{3}N (exceso, 1.0 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se añadió a una solución agitada de la anterior aminoquinazolina (223 mg, 0.47 mmol), y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl.HCl) (3 mol, 1.42 mmol, 273 mg). El procedimiento estándar anterior fue seguido para dar después de la cromatografía alúmina de grado III con EtOAc/hexano (1:1) a MeOH/EtOAc (2:98), N-N-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]quinazolin-6-il]acrilamida (145 mg, 58%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano) 105-107ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: 5 9.78 (s, 1H, CONH), 9.61 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, H 5), 8.56 (s, 1H, H2), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2), 7.87 (br d, J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 7,34 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5'), 7.28 (s, 1H, H8), 7.27 (br dt, Jd = Hz, J = 1 Hz, 1E, E-4'), 6.72 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.83 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2E, CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.42-2.27 (br s, 8H, piperazinil metileno), 2.15 (s, 3H, CH_{3}N), 1.98 (quinteto, J = 6.7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
110
Ejemplo 25 N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(1,N-imidazil)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida
A una suspensión de hidruro sódico prelavado con hexano (5.50 mmol, 220 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (20 mL) se le canuló una solución de 3-N-(imidazoil)propan-1-ol (4.84 mmol, 0.61 g) en THF (30 mL). La suspensión resultante fue agitada a 20ºC bajo N_{2} durante 2 horas durante las cuales el alcóxido de sodio requerido se precipitó parcialmente de la solución. 4-[(3-Bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina sólida [J Med Chem, 1996 (39):918] (0.80 g, 2.20 mmol) fue entonces añadida a esta suspensión para dar una solución roja oscura que fue calentada a reflujo durante 24 horas antes de ser diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre un Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida y cromatografiados sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:7:10), 4-[(3-bromofenil)amino]-7-3-N-(imidazoil)propiloxi]-6-nitroquinazolina (524 mg, 51%) como un polvo amarillo, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 212-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.16 (s, 1H, NH), 9.30 (s, 1H, H5), 8.70 (s, 1H, H2), 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H, H-2), 7.88 (dt, J_{d} = 7.8 Hz, J, = 1.5 Hz, 1H, H-6'), 7.63 (s, 1H, imidazoil metina), 7.48 (s, 1H, H8), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5), 7.35 (dt, J_{d} = 8.0 Hz, J_{t} = 1.6 Hz, 1H, H-4'), 7.21 (s, 1H, imidazoil metina), 6.90 (s, 1H, imidazoil metina), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.26 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
111
Polvo de hierro (1N HCl después H_{2}O destilado) (4 mol, 0.241 g) recién lavado fue añadido en porciones a una solución que estaba refluyendo del anterior 6-nitroquinazolina (0,51 g, 1,08 mmol) en EtOH/H_{2}O (2:1, 60 mL) que contenía ácido acético glacial (0,7 mL). Un procedimiento de reacción y formación idénticos al ejemplo precedente dio, después de cromatografía en alúmina de grado III con MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]quinazolina (389 mg, 82%) como un polvo del color hueso, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O) 178-180ºC. ^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.37 (s, 1H, NH), 8.38 (s, 1H, H2), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H, 11-2'). 7.86 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.66 (s, 1H, imidazoil metina), 7.40 (s, 1H, H8), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.23 (s, 1H, imidazoil metina), 7. 21 (br d, J = 7.7 Hz, 1H, H-4'), 7.06 (s, 1H, H8), 6.90 (s, 1H, imidazoil metina), 5.45 (s, 2H, NH_{2}), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). 2.27 (quinteto, J = 6.5 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
112
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]quinazolina (383 mg, 0.87 mmol), ácido acrílico (6 mol, 5.23 mmol, 359 \muL), y piridina (exceso, 1.0 mL) en DMA (20 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl HCl) (5 mmol, 4.36 mmol, 838 mg). El procedimiento estándar arriba descrito se realizó para dar después de cromatografía en alúmina de grado III eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-Bromofenilo)amino]-7-[3-N-(imidazoil)-propiloxi)quinazolin-6-il]acrilamida (9 mg, 2%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano) 235-237ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.79 (s, 1H, CONH), 9.60 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, H5), 8.55 (s, 1H, H2), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.87 (ddd, J = 8.2, 1.8, 1.0 Hz, 1H, H-6'), 7.64 (s, 1H, imidazoil metina), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.28 (br dt, J_{d} = 8.0 Hz, J_{t} = 1.2 Hz, 1H, H-4'), 7.27 (s, 1H, H8), 7.21 (t, J = 1.3 Hz, 1H, imidazoil metina), 6.89 (br s, 1H, imidazoil metina), 6.73 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, in, CH_{2}CHCO), 6.34 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.27 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
113 
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Ejemplo 26 N-[-[(3-Bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butoxil quinazolin-6-il]acrilamida
A una suspensión de hidruro sódico prelavado con hexano (11.0 mmol), 440 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (20 mL) le fue canulada una solución de 4-(N,N-dimetilamino)butan-1-ol (8.80 mmol, 1.03 g) en THF (30 mL). La suspensión resultante fue agitada a 20ºC bajo N_{2} durante 2 horas y después canulada en una solución de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitroquinazolina (J Med Chem, 1996; 39:918-928) (0.80 g, 2.20 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2}. La solución roja oscura fue entonces calentada a reflujo durante la noche. Una formación idéntica a la de arriba dio, después de cromatografía en alúmina de grado III eluyendo con EtOAc a MeOH/EtOAc (5:95) para dar 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi[quinazolino (310 mg, 33%) como un polvo marrón claro, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 155-156ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 9.36 (s, 1H, NH), 8.39 (s, 1H, aromático), 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (br d, J = 8.0 Hz, 1H, H-6'), 7.41 (s, 1H, aromático), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5), 7.20 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 0.8 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, H-4), 7.09 (s, 1H, aromático), 5.32 (s, 2H, NH_{2}), 4.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.47 (t, J = 7.3 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.15 (5, 6H, N(CH_{2})_{2}), 1.84 (quinteto, J = 6.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1.62 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
114
A una solución agitada del anterior 6-aminoquinazolino (276 mg, 0.64 mmol), ácido acrílico (6 mol eq., 3.85 mmol, 264 mL), y Et3 (exceso, 10 mL) en DMA (10 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodihidrocloruro de la imida (EDCl.HCl) (3 mol eq., 1.92 mmol, 369 mg). El procedimiento estándar de más arriba me seguido para dar después de cromatografía en alúmina de grado III eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) a MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]-quinazolin-6-il]acrilamida (98 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O) 112-115ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO], (400 MHz): \delta 9.77 (s, 1H, CONH), 9.62 (s, 1H, NH), 8.88 (s, 1H, aromático), 8.56 (s, 1H, aromático), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, H-6), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.29 (5, 1H, aromático), 7.27 (ddd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, H-4'), 6.71 (dd, J = 17.1 Hz, J = 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.32 (dd, J = 17.0 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.82 (dd, J = 10.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 2.12 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}), 1-85 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1.60 (quinteto, J = 7.4 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
115 
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Ejemplo 27 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida
Una solución agitada de N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]acrilamida (1.78 g, 4.82 mmol), morfolina (exceso, 4.0 mL) y ácido p-toluenosulfónico (catalítico) en THF (50 mL) fue calentada a 50ºC durante 4 horas antes de ser concentrada bajo presión reducida, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados en Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (15:40:45) para dar N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-3-morfolino-propilamida (1.86 g, 78%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc) 184-186ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.37 (s, 1H, CONH), 9.91 (s, 1H, NH), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H-5), 8.58 (s, 1H, H-2), 8.17 (t, J = 2.1 Hz, 1H, H-2'), 7.86 (m, 2H, H-7, 6'), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.29 (dt, J_{t} = 1.2 Hz, J_{d} = 8.0 Hz, 1H, H-4'), 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolino metileno), 2.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H, HCH_{2}CH_{2}CONH), 2.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H, NCH_{2}CH_{2}CONH), 2.44 (br s, 4H, morfolino metileno),
^{13}C NMR: \delta 170.24, 157.18, 152.86, 146.48, 141,13, 136.87, 130.21, 128.39, 127.01, 125.74, 124.21, 121.03, 120.79, 115.40, 111.46, 66.09 (x2), 54.04, 53.00 (x2), 33.66.
116
A una solución agitada de la amida de arriba (0.85 g, 1.86 mmol) en THF (30 mL) bajo N_{2} a 0ºC se le añadió BH_{3}. DMS (2 mol eq., 372 \muL de una solución 10 M) gota a gota. La solución resultante fue calentada a 25ºC y agitada durante 2 horas antes de ser enfriada por la adición cauta de 1N HCl (40 mL). La mezcla reactiva fue entonces agitada a 50ºC durante 2 horas, basificada mediante la adición de Na_{2}CO_{3} saturada y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiado en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:8:8) para dar 4-[(3-bromofenil)-amino]-6[(3-morfolinopropil)amino]quinazolina (130 mg, 16%) como un cristal amarillo (aprox. 90% puro por NMB). Este fue usado sin purificación adicional.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.40 (s 1H, NHAr), 8.37 (s, 1H, H-2). 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.91 (br d, J = 8.2 Hz, 1H, H-6'), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.27 (m, 2H, H-4,7), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-5), 6.25 (t, J = 5.1 Hz, 1H, CH_{2}NH), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H, morfolino metileno), 3.22 (q, J = 6.0 Hz, 1H, CH_{2}NH), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH), 2.39 (br s, 4H, morfolino metileno), 1.82 (quinteto, J = 7.0 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}).
A una solución agitada de la amina de arriba (133 mg, 0.30 mmol), ácido acrílico (4 mol eq., 1.20 mmol, 83 ML), y Et_{3}N (exceso, 0.5 mL) en DMF (5.0 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (2.0 mol, 0,60 mmol, 115 mg). El procedimiento estándar de arriba fue seguido para dar, después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida (39 mg, 26%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2} Cl_{2}/hexano) 171-175ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.86 (s, 1H, NH), 8.70 (s, 1H, H-2), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.91 (br d, J = 8.6 Hz, 1H, H-6'), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8), 7.79 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.1 Hz, 1H, H-7), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5) 7.33 (dt, J_{d} = 8.4 Hz, J_{t} = 1.7 Hz, 1H, H-4), 6.22 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.05 (br s, 1H, CH_{2}CHCO), 5.61 (br d, J = 8.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 3.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH_{2}NRCO), 3.49 (t, J = 4.5 Hz, 4H, morfolino metileno). 2.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}NRCO), 2.27 (br s, 4H, morfolino metileno), 1.69 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H, CH_{2}CH_{2}CH_{2}). DEI HRMS (M+).
117 
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Ejemplo 28* N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolino-6-il]propanamida
A una solución de 6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]quinazolino (157 mg, 0.5 mmol) en THF seco (3 mL) agitada bajo N_{2} a 25ºC se le añadió gota a gota cloruro propionilo (0.05 mL, 0.58 mmol). Un sólido amarillo formado de una vez. Después de 45 minutos el sólido fue recogido por filtración y lavado con éter y secado. Recristalizado de metanol mojado proporcionó el producto deseado (97 mg, 47%), punto de fusión 265-266ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.3 (br s, 1H, NH), 10.53 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, H5), 8.88 (s, 1H, H2), 8.00-7.97 (m, 2H, H7, H2'), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H8), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H6'), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H4'), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5'), 2.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H, CH_{2}), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI): 373 (84, ^{81}BrMH+), 372 (43, ^{81}BrM+), 371 (100, ^{79}BrMH+), 370 (28, ^{79}BrM+).
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Ejemplo 29* N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-metacrilamida
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (J Med Chem, 1995; 38:3482) (0.50 g, 1.59 mmol) en THF (20 mL) bajo nitrógeno se le añadió Et_{3}N (exceso, 1.0 mL), una cantidad catalítica de DMAP y metacriloil cloruro (1.1 mol eq., 1.75 mmol, 171 \muL) gota a gota. La reacción fue agitada a 25ºC durante 1.5 horas durante las cuales dos cantidades adicionales (50 \muL) de metacriloil cloruro fueron añadidas. La reacción fue entonces diluida con NaHCO_{3} saturado y extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhídrico, concentrados bajo presión reducida y cromatografiado en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50). La recristalización de EtOAc dio N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-2-metilacrilamida (195 mg, 32%) como un polvo crema, punto de fusión 244-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.15 (5, 1H, CONH), 9.90 (s, 1H, NH), 8.80 (br s, 1H, H-5), 8.60 (s, 1H, H-2), 8.20 (br s, 1H, H-2'), 7.97 (br d, J = 8.6 Hz, 1H, H-7), 7.89 (br d, J = 7.7 Hz, 1H, H-6'), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5'), 7.30 (br d, J = 7.5 Hz, 1H, H-4'), 5.94 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.62 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.02 (s, 3H, CH_{2}C(CH_{3})CO).
^{13}C NMR: \delta 166.71, 157.17, 153.07, 146.69, 141.09, 139.93, 136.62, 130.23, 128.24,128.11,125.73, 124.11,121.04, 120.66, 120.51, 115.19, 113.28, 18.60.
119
Ejemplo 30 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]etenilsulfonamida
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (J Med Chem, 1995; 38:3482) (0.30 g, 0.95 mmol) en THF (20 mL) bajo nitrógeno se le añadió Et_{3}N (3.5 mol eq., 3.33 mmol, 245 \muL), una cantidad catalítica de DMAP y cloroetanosulfonil cloruro (1.2 mol eq., 1.14 mmol, 119 \muL) gota a gota. La reacción fue agitada a 25ºC durante 1 hora y entonces diluida con NaHCO_{3} saturado y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, concentrados bajo presión reducida, y cromatografiados en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (3:47:50). La cristalización de CH_{2}Cl_{2}/hexano dio N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]vinilsulfonamida (210 mg, 54%) como un polvo crema, punto de fusión 217ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: 610.31 (s, 1H, SO_{2}NH), 9.96 (s, 1H, NH), 8.60 (5, 1H, H-2), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-5), 8.14 (br s, 1H, H-2'), 7.85 (br d, J = 7.9 Hz, 1H, H-6'), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-8), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H, H-7), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.32 (br d, J = 8.1 Hz, 1H, H-4), 6.90 (dd, J = 16.4, 9.8 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.17 (d, J = 16.4 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6,06 (d, J = 9.8 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}).
^{13}C NMR: \delta 157.18, 153.47., 147 17, 140.83, 136.02, 135.48, 130.25, 129.03, 128.44, 127.77, 126.08, 124.60, 121.18. 121.03, 115.43, 114.01.
120 
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Ejemplo 31* N-[4-[(3-Bromofenil)amino)quinazolin-6-il]-E-but-2-enamida
A una solución de 6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]quinazolino (316 mg, 1.0 mmol) en THF (6 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC se le añadió trans-erotonil cloruro. Un sólido amarillo se formó tras la adición. El sólido fue recogido por filtración Buchner después de 2,5 horas y sometido a un baño de ultrasonidos con EtOAC para dar el compuesto del título (216 mg, 52%), punto de fusión 279-281ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.55 (br s, 1H, NH), 10.78 (s, 1H, NH), 9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H5), 8.97 (s, 1H, H2), 8.12 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H, H7), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H8), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H, 116), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, H4'), 7,52 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H6'), 7.03-6.94 (m, 1H, [(CO)CH=], 6.34 (dd, J = 15.1, 1.7 Hz, 1H, CH=CHCH_{3}), 1.98 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (CI: 385 (89, ^{81}BrM+), 384 (51, ^{81}BrM+). 383 (100, ^{79}BrMH+), 382 (37, ^{79}BrM+).
121 
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Ejemplo 32 N-[4-[(3-Bromofenil)amino)quinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (192 mg, 1.0 mmol) se le añadió a una solución de 6-amino-4[(3-bromofenil)aminoquinazolina (158 mg, 0.5 mmol) y ácido 4,4,4,-trifluorobut-2-enoico (153 mg, 1.1 mmol) en THF/DMF (4:1, 2.5 mL), agitado bajo nitrógeno a 0ºC. Después de 1 hora se le añadió agua (10 mL) y después de 15 minutos el precipitado fue recogido por filtración Buchner. El residuo fue enjuagado con agua (2x5 mL) y éter (10 mL) y secado al aire. El sólido fue suspendido en EtOAc, (10 mL) hecho refluir brevemente, y sometido a un baño de ultrasonido durante 10 minutos, y el sólido fue recogido por filtración Buchner, enjuagado con EtOAc (5 mL) y secado en un horno de vacío a 75ºC durante 1.5 horas para dar N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]4,4,4-trifluorobut-2-enamida 0.4 hidrocloruro (76 mg, 33%) como un sólido amarillo claro, punto de fusión 273-278ºC.
122
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.09 (br s, 1H, NH), 10.43 (5, 1H, NH), 8.90 (s, 1H, H2), 8.70 (s, 1H, H5), 8.11 (s, 1H, H 2'), 7.97 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H, H7), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H6'), 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H4'), 7.11 (d, J = 16.4 Hz, 1H, CH=CHCF_{3}), 7.03 (dq, J_{d} = 16.4 Hz, J_{q} = 6.4 Hz, 1H.
Espectro de masas (CI) 439 (78 ^{81}BrM+), 437 (100 ^{79}BrM+).
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Ejemplo 33 N-[4-[(3-Bromofenil)amino)quinazolin-6-il]-propinamida
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (200 mg, 1.04 mmol) se le añadió a una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino] quinazolina (158 mg, 0.5 mmol) y ácido propiolico (0.08 mL, 1.1 mmol) en DMF (1.5 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC. La solución resultante fue agitada a 0ºC durante 30 minutos y enfriada con agua. El sólido formado fue recogido por filtración Buchner; entonces fue disuelto en metanol y purificado por tic preparatorio en sílice, eluyendo con 10% MeOH/CHCl_{3}. El compuesto del título fue aislado como un sólido amarillo (21 mg, 12%), mp >310ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11,18 (br s, 1H, NH), 9.94 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, H5), 8.59 (s, 1H, H2), 8.15 (s, 1H, H2), 7.85-7.79 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7.37-7.28 (m, 2H, H5, H1), 4.53 (s, 1H, CH).
Espectro de masas (CI): 369 (47, ^{81}BrMH+), 368 (24, ^{81}BrM+), 367 (50, ^{79}BrMH+), 366 (13, ^{79}BrM+), 91 (100).
123 
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Ejemplo 34* N-[4-[(3-Bromofenil)amino)quinazolin-6-il]but-2-inamida
A una solución de ácido 2-butinoico (196 mg, 2.3 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (385 mg, 2.0 mmol) en DMF (5 mL) agitándose a 25ºC durante 20 minutos se le añadió 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (316 mg, 1.0 mmol). La solución resultante fue agitada bajo N_{2} a 25ºC durante 14 horas 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (206 mg, 1.0 mmol) y ácido 2-butínico (82 mg, 1.0 mmol) fue añadido. Después de otras 8 horas, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (197 mg, 1.0 mmol) y el ácido (93 mg, 1.0 mmol) fueron añadidos a la reacción. Después de agitar la reacción a 25ºC durante 12 horas, la reacción fue enfriada con agua. El precipitado amarillo fue recogido, sometido a un baño de ultrasonido con acetona, tratado con trietilamina y purificado con tic preparatorio sobre sílice, eluyendo con 1:1 EtOAc/acetona. El producto deseado fue aislado como un sólido amarillo (20 mg, 4.7%), punto de fusión 281-283ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.97 (br s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.76 (s, 1H, H5), 8.57 (s, 1H, H2), 8.14 (s, 1H, H2'), 7.84-7.76 (m, 3H, H7, H8, H4), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H6), 2.09 (s, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 383 (100, ^{81}BrMH+), 382 (23, ^{81}BrM+), 381 (95, ^{79}BrMH).
124
Ejemplo 35 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamida
A una solución agitada de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidina (J Med Chem, 1995; 38: 3780) (140 mg, 0.46 mmol), DMAP (14 mg) y Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió acriloil cloruro (4.8 mol eq., 182 \muL) gota a gota durante 4 horas. La reacción fue entonces agitada a 20ºC, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhídrico y concentrados bajo presión reducida antes de ser cromatografiados en gel de sílice eluyendo con MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (5:45:50), para dar N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamida (12 mg, 7%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 215-220ºC (dec).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.15 (s, 1H, CONH), 10.25 (s, 1H, NH), 9.67 (s, 1H, H5), 8.71 (s, 1H, H2), 8.40 (s, 1H, H8), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 7.88 (dt, J_{d} = 7.6 Hz, J_{t} = 1.5 Hz, 1H, H-6'), 7.38 (t. J = 7.7 Hz, 1H, H-5), 7.36 (dt, J_{d} = 7.7 Hz, J_{t} = 1.5 Hz, 1H, H-4'), 6.68 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.39 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.86 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
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Ejemplo 36 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida
Se calentó bajo reflujo una suspensión de 6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina4(3H)-ona (Solicitud de Patente U.S. 08/358,352, 1994) (1.65 g) en 50 mL de tionil cloruro y varias gotas de dimetil formamida hasta que se obtuvo una solución clara (20 minutos), y después durante otros 30 minutos. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con Na_{2}CO_{3} acuoso. El solvente fue secado y eliminado para dar 4-cloro-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidino crudo que fue disuelto en 2-propanol (50 mL) que contenía 3-bromoanilina (2.1 g). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 15 minutos para dar un precipitado, que fue disuelto por la adición de trietilamina. Después de la adición de agua, la solución fue concentrada y enfriada para dar 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]-pirimidina, (2.29 g), punto de fusión (MeOH) 219.5-221ºC.
Una mezcla de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidina (0,48 g) y 4-metoxibencilamina (10,3 g) en etanol (50 mL) fue calentada a 100ºC durante 5 días. El producto resultante fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:EtOAc (3:1), para dar 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(4-metoxifenil)metilamino]pirido[3,4-d]pirimidina (0.18 g) punto de fusión (metanol acuoso), 178-179.5ºC. Una porción de 0,10 g de esta sustancia fue disuelta en Sm ácido trifluoroacético y calentado bajo reflujo durante 1 hora, y la mezcla fue evaporada hasta quedar seca. El residuo fue dividido entre EtOAc y amonio acuoso, y el producto bruto fue cromatografiado sobre alúmina, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (97-3) para dar 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidino (0.040 g), punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}) 241.5-242ºC.
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidina (J Med Chem, 1996; 39:1823) (455 mg, 1,50 mmol) en THF seco (50 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió Et_{3}N (22,5 mmol, 1.61 mL), una cantidad catalítica de DMAP (45 mg) y acriloil cloruro (4,50 mmol, 366 \muL). La mezcla reactiva fue agitada durante 1 hora y entonces se le añadió acriloil cloruro (100 ML) adicional y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora antes de ser trabajada como en el ejemplo precedente, para dar después de cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidino-6-il]acrilamida (20 mg, 37%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/MeOH) 238-245ºC (dec.).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.07 (s, 1H, CONH), 10.33 (s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, H5 o H2), 9.03 (s, 1H, H2 o H5), 8.66 (s, 1H, H8), 8.18 (br s, 1H, H-2), 7.89 (br d, J = 7.6 Hz, 1H, H-6). 7.40-7,33 (m, 2H, H-4, 5), 6.70 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.41 (dd, J = 1.2, 16.9 Hz, 1H, CH_{2}CRCO), 5.87 (dd, J = 10 1.2, 10.1 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
^{13}C NMR: \delta 163.35, 156.82, 154.13, 150.87, 147.92, 141.64, 140.40, 131.25, 130.26, 127.86, 126.49, 124.76, 121.30, 121.02, 120.97, 103.43.
125
Ejemplo 37 N-[4-3-Metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamida
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]pirido[3-4-d]pirimidina, hecha de m-toluidina y 4-cloro-6-fluoropirido[3-4-d]pirimidina, seguido de p-metoxibencilamino y ácido trifluoroacético como se ha descrito en el ejemplo precedente (140 mg, 0.56 mmol), DMAP (14 mg) y Et_{3}N (exceso, 0.5 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le añadió acriloil cloruro (2.7 mol eq., 123 \muL) gota a gota durante 3 horas. La reacción fue entonces agitada a 20ºC durante 1 hora, diluida con agua y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con solución salina, secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrados bajo presión reducida antes de ser cromatografiados en gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50), para dar N-[4-[(3-metilfenil)amino]pirido-[3,4-d]piri-
midin-6-il]acrilamida (41 mg, 24%) como un polvo crema, punto de fusión (EtOAc/hexano) 221-223ºC (descomp).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 1.03 (s, 1H, CONH), 10.18 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, H5 o H2), 9.01 (s, 1H, H2 o H5), 8.59 (s, 1H, H8). 7.63 (m, 2H, H-2', 6'), 7.29 (m, 1H, H-5), 6.89 (hr d, J = 7.5 Hz, 1H, H-4'). 6.69 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.37 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.85 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 2.35 (s, 3H, CH_{3}Ar).
126
Ejemplo 38 N-[4-(8-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metilacrilamida
Una porción de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (294 mg, 1.5 mmol) se le añadió a una solución de 4-[3-Bromofenilo)amino]-6-metiloaminopirido[3,4-d]pirimidina (100 mg, 0.3 mmol), ácido acrílico redestilado (75 \muL, 1.05 mmol), piridina, (0.3 mL) en 3:2 THF:DMA (1.8 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC. Después de 30 minutos la reacción fue calentada a 25ºC, y después de 3,75 horas, se le añadió más ácido acrílico (25 \muL), y la solución fue agitada durante 3 horas más. La solución fue enfriada con agua, y los sólidos fueron recogidos y secados al aire. Los sólidos fueron triturados en diclorometano: etil acetato caliente y recogido para dar el producto (67 mg, 56%), punto de fusión 215-223ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.11 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.36-6.2 3 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H). 3.44 (s, 3H).
CIMS m/z (% relativo) 383 (23), 384 (100), 385 (40), 386 (99), 387 (20).
127
Ejemplo 39 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metacrilamida
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,4-d]pirimidina (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0.82 mmol), Et_{3}N (exceso, 2.0 mL) y DMAP (catalítico) en THF (30 mL) bajo nitrógeno se le añadió metacriloilcloruro (3 x 1.1 mol eq., total de 264. \muL), las condiciones de la reacción y el trabajo se llevaron a cabo corno arriba para dar después de la cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} (1:1), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-metilacrilamida (18 mg, 6%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 177-178ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.61 (s, 1H, CONH), 10.29 (s, 1H, NH), 9.06 (s, H5) 8.93 (s, 1H, H2), 8.67 (s, 1H, H8), 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H, H-2'), 7.91 (dt, J_{d} = 7,6 Hz, J_{t} = 1.6 Hz, 1H, H-6'), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5'), 7.34 (dt, J_{d} = 8.1 Hz, J_{t} = 1.4 Hz, 1H, H-4'), 6.04 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 5.64 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{3})CO), 2.03 (s, 1H, CH_{2}C(CH_{2})CO).
El HRMS (M+) C_{17}H_{14}Br^{81}N_{5}O requiere 385.0361.
Encontrado 385.0360.
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Ejemplo 40 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilsulfonamida
Una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,d]pirimidina (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0.82 mmol), Et_{3}N (0.23 mL) y DMAP (catalítico) en THF (20 mL) fue reaccionada con cloro-etanosulfonil cloruro (1.4 mol eq., 1.15 mmol, 120 \muL) como arriba para dar después de cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOn/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50) y cristalización de CH_{2}Cl_{2}/hexano, N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-vinilsulfonamida (53 mg, 16%) como un polvo crema, punto de fusión 261-265ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.02 (s, 1H, SO_{2}NH), 10.25 (s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H, H5), 8.67 (s, 1H, H2), 8.15 (br s, 1H, H-2'), 8.00 (s, 1H, H8), 7.87 (dt, J_{d} = 7.2 Hz, J_{t} = 1.9 Hz, 1H, H-6'), 7.40 (br t, J = 7.9 Hz, 1H, H-5'), 7.37 (br dt, J_{d} = 7.8 Hz, J = 1.9 Hz, 1H, H-4'), 7.07 (dd, J = 16.5, 9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.30 (d, J = 16.5 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}), 6.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H, CH_{2}CHSO_{2}).
^{13}C NMR: \delta 156.59. 154,34, 151.23, 147.43, 141.54, 140.18, 137.02, 130.36, 127.06, 126.73, 124.88, 121.43, 121,241 121.07, 103.57.
128
Ejemplo 41 N-[4-3-Bromo-fenilamino)-pirido][3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamida
A una solución agitada de 6-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]pirido[3,2-d]pirimidina (J Med Chem, 1996;
39:1823) (46 mg, 0.15 mmol) y ácido acrílico (6 mol eq., 0.91 mmol, 62 \muL) en DMA (5.0 mL) bajo N_{2} se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDCl\cdotHCl) (4.0 mol eq., 0.61 mmol, 116 mg). La mezcla reactiva fue agitada durante 48 horas añadiendo cantidades adicionales de ácido acrílico y EDCl\cdotHCl (62 \muL/116 mg) cada 12 horas, posteriormente fue trabajada como arriba para dar después de la cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:CH_{2}Cl_{2} (1:1) a MeOH/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida (14 mg, 26%) como un polvo crema, punto de fusión (CH_{2}Cl_{2}/hexano) 226-228ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.13 (s, 1H, CONH), 9.57 (s, 1H, NH), 8.72 (s, 1H, H2), 8.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H8), 8.43 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H-2'), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H7), 7.87 (br d, J = 6.9 Hz, 1H, H-6'), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H-5'), 7.33 (dt, J_{d} = 8.2 Hz, J_{t} = 1.3 Hz, 1H, H-4'), 6.68 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 6.43 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO), 5.91 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H, CH_{2}CHCO).
129
Ejemplo 42 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidino-8-il]acrilamida
A una solución de 8-amino-4-[(3-Bromofenilo)amino]pirimidina de benzotieno [ver Solicitud de Patente WO 95/19970 1995] (100 mg, 0.26 mmol), ácido acrílico (0.04 mL 0.58 mmol), y trietilamina (0.07, 10 mL, 0.5 mmol) en DMF (1.5 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC se le añadió 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-hidrocloruro (127 mg, 0.66 mmol). Después de 24 horas la mezcla reactiva fue enfriada con agua y el precipitado de color ligeramente tostado fue recogido por filtración Buchner y purificada por tic preparatorio sobre sílice, eluyendo con 10% MeOH/CHCl_{3} para dar el producto deseado (25 mg, 23%) como un sólido tostado, punto de fusión 249.0-250.5ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.50 (s, 1H, NH), 9.86 (s, 1H, NH), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H9), 8.79 (s, 1H, H2), 8.19 (s, 1H, H2'), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H, H7), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H, H6), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H6'), 7.35 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5'), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H4'), 6.50 (dd, J = 16.9, 10 Hz, 1H, = CH), 6.33 (dd, J = 16.8, 2.1 Hz, 1H, = CH_{2}), 5.82 (dd, J = 10, 1.9 Hz, 1H, = CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 427 (100, ^{81}BrMH^{+}), 426 (21, ^{81}BrM^{+}), 425 (93, ^{79}BrMH^{+}).
130 
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Ejemplo 43 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirimidino-6-il]acrilamida 6-Amino-4-(3-bromoanilina)benzotieno[3,2-d]pirimidina
2-Cloro-3-nitrobenzamida: DMF (3 gotas) se le añadió a una mezcla de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (0.99 g, 4.9 mmol), oxalil cloruro (0.47 mL 5.4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) a 25ºC sometido a agitación bajo N_{2}. Al finalizar la formación de gas, todo el sólido pasó a disolución. Después de 3 horas el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro que fue tratado con NH_{4}OH (20 mL) frío. 2-cloro-3-nitrobenzamida fue recogido como un sólido de color hueso (1.02 g, 100%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO): \delta 8.12 (br s, 1H, NH_{2}), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, H4), 7.87 (br s, 1H, NH_{2}), 7.73 (dd, J = 7.8, 1,7 Hz, 1H, H6), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H, H5).
2-cloro-3-nitrobenzonitrilo: una solución de 2-cloro-3-nitrobenzamida (1,02 g, 4,9 mmol) en P_{2}O_{5}/(TMS)_{2}O/1,2-dicloroetano (30 mL) fue calentado a 85ºC durante 18 horas. Después de ser enfriada a 25ºC, la solución fue filtrada a través de un tapón de gel de sílice (60 mL) eluyendo con 5% metanol/CHCl_{3} (400 mL). Los lavados combinados fueron concentrados bajo presión reducida para dar 2-cloro-3-nitrobenzonitrilo como un sólido de color hueso (0.66 g, 74%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO: \delta 8.42 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H, H4), 8.33 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H, H6), 7.81 (t, J = 8.3 Hz, 1H, H5).
3-Amino-2-metilocarboxilato-7-nitrobenzotiofeno: NEt3 (016 mL, 1.15 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 2-cloro-3-nitrobenzonitrilo (191 mg, 1.05 mmol), y metilo tioacetato (0.1 mL. 1,1 mmol) en DMSO (3 mL) a 25ºC agitándose bajo N_{2}. La solución se volvió de color naranja oscuro. Treinta minutos más tarde, la reacción fue enfriada con agua helada. El sólido formado fue recogido por filtración Buchner y secado al aire para dar metilo 3-amino-7-nitrobenzotiopeno-2-carboxilato como un sólido rojo anaranjado (244 mg, 92%).
^{1}H NMR [(CD_{3})250]: \delta 8.67 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H, H6), 8.58 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H, H4), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H5), 7.37 (brs, 2H, NH_{2}).
6-Nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidona: una mezcla de metil 3-amino-7-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato (242 mg, 0.96 mmol) y acetato de formamidina (0.51 g, 4.9 mmol) se calentó hasta 185ºC cuando se le añadió 1.5 mL de formamida a la reacción. Después de 1 hora a 185ºC, la reacción fue enfriada a 25ºC. El sólido fue recogido y lavado con agua y secado después. 6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidona se aisló como un sólido amarillo (161.5 mg, 68%).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H7, H9), 8.45 (s, 1H, H2), 7.91 (t, J = 7.8 Hz, H8).
4-Cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina: DMF seco (5 gotas) se le añadió a una mezcla de 6-nitro-benzotieno[3,2-d]pirimidina (161 mg, 0.65 mmol) y oxalil cloruro (0.28 mL, 3.2 mmol) en 1 2-dicloroetano (5 mL). La reacción fue calentada a 85ºC durante 7.5 horas entonces enfriada a 25ºC. El sólido fue filtrado por filtración Buchner y lavado con CH_{2}Cl_{2} y secado al aire. 4-Cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina se obtuvo como un sólido gris (166 mg, 96% crudo).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO: \delta 9.33 (s, 1H, H2), 8.99 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1 H, H7), 8.87 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H, H9), 8.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H8).
4-([3-Bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina: Una mezcla de 4-cloro-6-nitrobenzotienopirimidina (166 mg, 0.62 mmol), m-bromoanilina (0.08 mL, 0.73 mmol) y m-bromoanilina hidrocloruro (144 mg, 0.69 mmol) en isopropanol (4.5 mL) fue calentado a 85ºC agitándose bajo N_{2} durante 7,5 horas. El sólido marrón oscuro fue recogido por filtración Buchner y lavado con isopropanol y secado al aire para dar 4-([3-Bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3.2-d]pirimidina (145 mg, 67%), punto de fusión 247.0-248.1ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.21 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, H2), 8.84 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H, H7), 8.75 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H, H9), 8.25 (s, 1H, H2), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H8), 7.89 (d, Jn = 6.6 Hz, 1H, H4'), 7.39-7.31 (m, 2H, H5, H6').
MS (APCI): 403 (100, ^{81}Br, MH^{+}), 402 (17,45, ^{81}Br, M^{+}), 401 (93.01, ^{79}Br, MH^{+}).
131
6-Amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidina: una solución de 4-([3-bromofenil]amino)6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina (160 mg, 0.4 mmol) en metanol (10 mL) fue sometida a hidrogenización con Raney Nickel (0.07 g) a 25ºC durante 30 horas. Después de hacer la reacción, el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dejar un sólido marrón oscuro. La recristalización a partir de metanol mojado dio 6-amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidina como un sólido marrón (70 mg, 43%), punto de fusión 217.6-218.8ºC
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 9.89 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H, H2), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, H2'), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H, H4'), 7.64 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H, H9), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H8, H5'), 7.28 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H, H6'), 6,95 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, H7), 5.71 (brs, 2H, NH_{2}).
MS (APCI): 373 (100, ^{81}Br, MH^{+}), 372 (19.5 ^{81}Br, M^{+}), 371 (96.87, ^{79}Br, MH^{+}).
132
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-benzotieno-quinazolina (130 mg, 0.35 mmol), ácido acrílico (0.05 mL, 0.73 mmol), y trietilamina (0.1 mL, 0.72 mmol) en DME (3 mL) agitado bajo N_{2} a 0ºC se le añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (144 mg, 0.75 mmol). La reacción fue calentada de forma gradual hasta 25ºC y fue enfriada con agua después de 20 horas. El sólido amarillo formado fue recogido y purificado mediante sonicación con acetona para dar el producto deseado (40 mg, 27%), punto de fusión 216.4-217.2ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.64 (s, 1H, NH), 9.84 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H, H2), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H, H6), 8.31 J = 8.8 Hz, H8), 8.20 (s, 1H, H2'), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H6), 7.67 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H, H9), 7.34 (t, J = 1H, H5), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H4), 6.50 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H, =CH), 6.34 (dd, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H, =CH_{2}), 5.83 (dd, J = 10, 1.7 Hz, 1H =CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 426.7 (100, ^{81}BrMH^{+}), 425.7 (26.28, ^{81}BrM^{+}), 424.7 (92, ^{79}BrMH^{+}).
133
Ejemplo 44 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidino-7-il]acrilamida 7-Nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-ona
Ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico: [25] A una solución de dicromato de sodio (3.87 g, 13 mmol) en ácido acético (20 mL) se le añadió 2-fluoro-4-nitrotolueno (1.55 g, 10 mmol) en porciones, seguido de ácido sulfúrico concentrado (10 g.) gota a gota. Una fuerte hexotermia fue observada (100ºC) y el color cambió de naranja a verde. La reacción fue calentada a 90ºC durante 1 hora y enfriada a 25ºC. La mezcla reactiva fue disuelta en agua (30 mL) y se formaron cristales blancos por el enfriamiento a 0ºC. El sólido blanco fue recogido mediante filtración, lavado con agua fría y secado para dar ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (0.99 g, 53%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.16 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H).
2-Fluoro-4-nitrobenzamida: A una mezcla de ácido 2-fluoro-4-nitrobenzoico (0.98 g, 5.3 mmol) y oxalil cloruro (0.48 mL, 5.5 mmol) en diclorometano (25 mL), agitado bajo nitrógeno a 25ºC, se le añadieron 3 gotas de dimetiloformamida. Evolución del gas. El sólido fue disuelto lentamente y después de 4 horas los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. Se le añadió amonio acuoso saturado (5 mL) al residuo y la mezcla fue agitada durante 10 minutos. El sólido fue extraído con cloroformo (3 x 20 mL). El estrato orgánico combinado fue lavado con agua, solución salina saturada, y secado (sulfato de magnesio). El solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar 2-fluoro-4 nitrobenzamida (0.83 g, 85%) como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.15 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H).
2-Fluoro-4-nitrobenzonitrilo: Una mezcla de 2-fluoro-4-nitrobenzamida (0.83 g, 4.6 mmol) y pentóxido de fósforo/hexametil disiloxano en 1,2-dicloroetano (20 mL) fue calentada bajo nitrógeno a 100ºC durante 4 horas. Tras el enfriamiento, la solución fue vertida sobre un tampón de gel de sílice y lavado con hexano (200 mL) seguido de 5% metanol/cloroformo (400 mL). Los lavados de metanol/cloroformo fueron recogidos y concentrados bajo presión reducida para dar 2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (0.71 g, 95%) como un sólido beige.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.46 (dd, J = 9.5,2.0 Hz, 1H), 8.37-8.22 (m, 2H).
Metil 3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato: Metil tioglicolato (0.08 mL, 0.85 mmol) se le añadió a una solución de 2-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (145 mg, 0.87 mmol), y trietilamina (0.14 mL, 1.0 mmol) en acetonitrilo (20 mL) agitada bajo nitrógeno a 25ºC. Después de 3 horas más se le añadió trietilamina (0.28 mL, 2.0 mmol) a la solución, que fue agitada a 25ºC durante otras 16 horas. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar un residuo marrón, que tras la trituración con cloroformo precipitó metil 3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato (103 mg, 54%) como un sólido marrón rojo, punto de fusión 228.5-229.5ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{2}): \delta 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1E), 7.26 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H).
Espectro de masas (CI): 253 (100, MH^{+}), 252 (52, M^{+}).
7-Nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3-pirimid-4-ona: Una mezcla de metil 3-amino-6-nitrobenzotiofeno-2-carboxilato (20 mg, 0.08 mmol) y acetato de formamidina (59 mg, 0.57 mmol) fue calentada a 190ºC durante 5 horas y enfriado a 25ºC. El residuo de la reacción fue triturado con agua, y 7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-ona (7 mg, 36%) se obtuvo por filtración Buchner como un sólido marrón oscuro, punto de fusión >320ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (CI): 248 (100, MH^{+}), 2.47 (30, M^{+}).
134
A una solución de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-pirimidina (88 mg, 0.24 mmol), ácido acrílico (0.03 mL, 0.44 mmol), y trietilamina (0.09 mL 0.64 mmol) en DMF (3 mL), agitada bajo nitrógeno a 0ºC, se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (84 mg, 0.44 mmol). La reacción se calentó gradualmente hasta 25ºC y fue enfriada con agua después de 24 horas. El precipitado marrón claro fue recogido y purificado mediante sonicación con acetona. El producto deseado fue aislado como un sólido beige (59 mg, 37%), punto de fusión 251.0-252.4ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.58 (s, 1H, NH), 9.92 (s, 1H, NH), 8.84 (s, 1H, H2), 8.28-8.24 (m, 2H, H6, H2'), 7.88 (d, 1H, J = 6.8 Hz, H6''), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H, H8), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H, H9), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H4'), 7.28 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H, H4'), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H, = CH), 6.36 (dd, J = 17.1, 1.9 Hz, 1H, = CH_{2}), 5.88 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 1H, = CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 426,7 (100 MH+), 425.7 (18.68, M+)-
135
Ejemplo 45 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]buta-2,3-dienamida
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (316 mg, 1.0 mmol), y ácido 3-butinoico (173 mg, 2.06 mmol) en DMF (5 mL) agitado bajo nitrógeno a 0ºC se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (384 mg, 2.0 mmol). Después de 1,5 horas la reacción fue enfriada con 0.1 M de solución de HCl (10 mL). El precipitado amarillo fue recogido por filtración Buchner y lavado con agua y después con acetona. El sólido fue introducido en acetona con la adición de trietilamina. La solución formada fue filtrada a través de un gel de sílice de 2-pulgadas con un 50% de acetona/CH_{2}Cl_{2}. El filtrado fue recogido y concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (247 mg, 56%), punto de fusión 268-270ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.39 (s, 1H, NH), 9.93 (s, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H5), 8.58 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H2'), 7.87 (dt, J = 9.0, 1.9 Hz, 2H, H7, H8), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H6'), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H5'), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H4'), 6.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H, CH=C=CH_{2}), 5.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H, =C=CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 382.8 (88, ^{81}BrMH^{+}), 381.8 (19, ^{81}BrM^{+}), 380.7 (100, ^{79}BrMH^{+}).
136
Ejemplo 46 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamida
6-Amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (0.23 g, 0.75 mmol) y N-etil diisopropilamina (0.26 mL, 1.5 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido E,4-oxopent-2-enoico (171 mg, 1.5 mmol) y EDAC\cdotHCl (288 mg, 1.5 mmol) en THF/DMF (3:1, 4 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC. El baño de hielo fue eliminado, y la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 4 horas, y adicionalmente N-etil diisopropilamina (0.13 mL, 0.75 mmol), ácido E,4-oxopent-2-enoico (86 mg, 0.75 mmol) y EDAC\cdotHCl (144 mg, 0.75 mmol) fueron añadidos. Después de agitar otras 14 horas a 25ºC, a la mezcla reactiva se le añadió gota a gota agua fría agitada (100 mL). El sólido fue recogido, disuelto en MeOH (50 mL) y secado en gel de sílice (3 g). Esto se usó como el origen en una columna flash de gel de sílice (80 g) eluyendo con 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}. La concentración de fracciones puras bajo presión reducida dio N-[4-[(3-bromofenil)amino] quinazolin-6-il]-E,4-oxo-pent-2-enamida (0.14 g, 45%) como un sólido amarillo, punto de fusión 230ºC (descomp.).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.91 (s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, NH), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H5), 8.60 (s, 1H, H2), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7.37 (m, 2H, H5', H4'), 7.15 (d, J = 15.7 Hz, 1H, H3-pentenil), 6.99 (d, J = 15.7 Hz, 1H, H2-pentenil), 2.40 (s, 3H, Me).
Espectro de masas (APCI): 412.7 (100, ^{81}BrMH^{+}), 410.8 (98, ^{79}BrMH^{+}).
137
Ejemplo 47* N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida
6-Amino-4-[(3-bromofenil)aminoquinazolina (0.23 g, 0.75 mmol) y N-etil diisopropilamina (0.26 mL, 1.5 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoico (216 mg, 1.5 mmol) y EDAC\cdotHCl (288 mg, 1.5 mmol) en THF/DMF (3:1,4 mL) agitado bajo N_{2} a 25ºC. El baño de hielo fue eliminado, y la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 4 horas, cuando fueron añadidos adicionalmente N-etil diisopropilamina (0.13 mL, 0.75 mmol), ácido E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoico (108 mg, 0,75 mmol), y EDAC\cdotHCl (144 mg, 0.75 mmol). Después de ser agitada otras 14 horas a 25ºC, la mezcla reactiva se le añadió gota a gota a agua fría agitada (100 mL). El sólido fue recogido, disuelto en MeOH (50 mL), y secado en gel de sílice (3 g). Esto fue usado como el origen en una columna flash de gel de sílice (80 g) eluyendo con 10% MeOH/CH_{2}Cl_{2}. La concentración de fracciones puras bajo presión reducida dio N-[4-[(3-bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida (0.19 g, 58%) como un sólido amarillo, punto de fusión >255ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.93 (s, 1H, NH), 9.99 (s, 1H, NH), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H, H5), 8.60 (s, 1H, H2), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H, H2'), 7.85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7.33 (m, 3H, H5', H4, H3-pentenilo, 6.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H, H2-pentenilo), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, CH_{2}), 1,29 (t. J = 7.1 Hz, 3, Me).
Espectro de masas (APCI): 442.8 (99, ^{81}BrMH^{+}). 440.8 (100, ^{79}BrMH^{+}).
138
Ejemplo 48 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamida
A una solución a 0-5ºC de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[3,4-d]pirimidina (160 mg, 0.5 mmol), 80% de ácido trans-2,4-pentadienoico (245 mg, 2 mmol), y piridina, (0.5 mL) en 2:1 THF:DMa (3 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió en una porción hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (490 mg, 2.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado, y la mezcla viscosa fue agitada a 25ºC. Después de 23 horas, la mezcla fue cargada con más ácido trans-2,4 pentadienoico (125 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (240 mg), y 2:1 THF:DMA (2 mL). Después de ser agitada durante otras 19 horas, la mezcla fue diluida con agua y etilacetato. La mezcla bifásica fue calentada, entonces filtrada a través de celita con el de filtro bien lavado con agua y etilacetato caliente. El filtrado fue extraído con etilacetato (3X), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas (MgSO_{4}), y concentradas hasta llegar a ser un sólido. El sólido fue disuelto en etilacetato caliente y la solución purificada mediante cromatografía en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato. Las fracciones del producto fueron agrupadas y concentradas en un sólido que fue triturado en etilacetato templado. Después de enfriarse, los sólidos fueron recogidos y secados para dar el producto (27 mg, 13%), punto de fusión 210-215ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.04 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.34 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 6.60 (dt, J = 16.9, 10.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 16. 9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 395.9 (89), 396.9 (20), 397.9 (100), 398.9 (20).
139
Ejemplo 49 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3.4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamida
A una solución de 0-5ºC 4-[3-bromofenil)amino]-6-(2-dimetilaminoetil)aminopirido[3,4-d]pirimidino (387 mg, 1 mmol) y ácido acrílico redestilado (0.25 mL, 3.6 mmol) en piridina (5 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetiloaminopropil)-3-etilcarbodiimida (980 mg, 5 mmol). Después de 30 minutos, el enfriamiento fue eliminado, y la solución fue agitada durante 45 minutos más. La solución fue diluida con 1% bicarbonato sódico acuoso y extraída con etilacetato (4x). Los extractos combinados fueron lavados con solución salina, secados (MgSO_{4}), y concentrados para dar un aceite que fue cristalizado desde etilacetato a 5ºC durante la noche para dar un producto (122 mg, 28%), punto de fusión >160ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.16 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.29-6.22 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H) 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H). Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 440.9 (99), 441.8 (23), 442.8 (100), 443.9 (24).
140
Ejemplo 50 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[2,4-d]pirimidino-6-il]E-but-2-enamida
A una solución 0-5ºC de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina (32 mg, 0.1 mmol), ácido transcrotónico (35 mg, 0.4 mmol), en piridina (0.4 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (98 mg, 0.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado y la mezcla me agitada a 25ºC. Después de 2 horas, la solución fue diluida con agua, y la suspensión fue agitada durante 15 minutos. Los sólidos fueron recogidos, entonces disueltos en etilacetato, La solución fue lavada con 5% bicarbonato sódico acuoso, secada (MgSO_{4}), y filtrada a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue triturado en etilacetato caliente. Los sólidos fueron recogidos para dar el producto, (11 mg, 28%) punto de fusión >260ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.87 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.31 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 15.4, 1.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H). Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 381.8 (74), 382.8 (27), 383.8(100), 384.8(30), 385.9 (10).
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3.4-d]pirimidin-6-il]cinamida
A una solución 0-5ºC de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina (32 mg, 0.1 mmol), ácido transcinámico (60 mg, 0.4 mmol), en piridina (0.4 mL) agitada bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (98 mg, 0.5 mmol). El enfriamiento fue eliminado, y la mezcla fue agitada a 25ºC. Después de 2 horas, la solución fue diluida con agua, y la suspensión fue agitada durante 15 minutos. Los sólidos fueron recogidos, entonces disueltos en etilacetato. La solución fue lavada con 5% bicarbonato sódico acuoso, secada (MgSO_{4}), y filtrada a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue triturado en etilacetato caliente. Los sólidos fueron recogidos para dar un producto, (23 mg, 51%). Punto de fusión 253-256ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.07 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.36 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.06 (s, 2H; con D_{2}O lavado, colapsa a 9.06 [s, 1H] y 9.02 [s, 1H], 8.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.75-7.74 (m, 3H), 7.14 (d, J = 15.7, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 445.9 (97), 446.9 (24), 447.9 (100), 448.9 (26).
142 
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Ejemplo 52 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3.4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamida
A una solución a -20ºC de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina (128 mg, 0.4 mmol), y ácido cis-3-cloroacrílico (172 mg, 1.6 mmol) en piridina (2 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (392 mg, 1.5 mmol). Después de 4.5 horas, fueron añadidas cantidades adicionales de ácido cis-3-cloroacrílico (57 mg) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (130 mg) y la temperatura se llevó a -10ºC. Después de un tiempo de reacción total de 7 horas, la mezcla viscosa y oscura fue diluida con DMF y la solución resultante fue vertida en 1:1 etilacetato:agua. La mezcla resultante fue agitada enérgicamente y las fases separadas. La fase acuosa fue extraída adicionalmente (2x), entonces las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (2x), secadas (MgSO_{4}), y filtradas a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue disuelto en etilacetato templado. La solución fue purificada por cromatografía en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato. Las fracciones del producto fueron agrupadas y concentradas hasta convertirse en un sólido que fue triturado en 1:1 etilacetato:terc-butil metil éter. Los sólidos fueron recogidos y secados a 0.1 mm/25ºC para dar un producto (30 mg, 18%) de producto, punto de fusión 165-175ºC (desc) después de la cristalización a partir de etilacetato.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.09 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.38 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.04 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (t. J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 365.8 (29), 366.8 (36), 367.8 (35), 368.8 (35), 401.8 (82), 402.8 (18), 403.8 (100), 404,8 (20), 405.8 (29).
143 
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Ejemplo 53 N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamida
A una solución a -20ºC de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidina (94 mg, 0.3 mmol), y ácido propiolico (66 \muL. 1.05 mmol) en piridina (1.2 mL) agitado bajo N_{2} se le añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (294 mg. 1.5 mmol). Después de 2,25 horas, ácido propiolico (33 \muL) y 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-hidrocloruro (147 mg) adicionales fueron añadidos a la solución fría. Después de un tiempo de reacción total de 7,5 horas, la mezcla viscosa y oscura fue diluida con DMF, y la solución resultante fue vertida en 1:1 etilacetato:agua. La mezcla resultante fue agitada enérgicamente y las fases separadas. La fase acuosa fue adicionalmente extraída (2x), entonces las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (2x), secadas (MgSO_{4}), y filtradas a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue disuelto en etilacetato templado. La solución fue purificada por cromatografía en columna sobre flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato. Las fracciones del producto fueron agrupadas y concentradas en un sólido que fue triturado en 1:1 etil acetato:terc-butil metil éter. Los sólidos fueron recogidos y secados a 0.1 mm/25ºC para dar un producto (16 mg, 14%), punto de fusión >150ºC (desc).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.69 (s, 1H, cambia D_{2}O), 10.31 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8 15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 4,54 (s, 1H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 365.8 (69), 366.8 (28), 367.8 (100), 368.9(50), 369.9(14).
144 
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Ejemplo 54 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida tris trifluoroacetato
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (158 mg, 0.5 mmol) en THF (10 mL) se le añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución de fumaroil cloruro (382 mg, 2.5 mmol) en THF (10 mL) agitada bajo N_{2} a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, la suspensión se dejó asentar, y el sobrenadante fue decantado. Se le añadió THF (5 mL) fresco, y la suspensión fue agitada a 0ºC mientras una solución de 3-(N,N dimetilamino)propan-1-ol (1.18 mL, 10 mmol) en THF (5 mL) se le añadió gota a gota. La suspensión fue agitada a 25ºC durante 1 hora, el solvente fue sometido a un baño de eliminación bajo presión reducida, y el residuo fue tratado con agua fría. El sólido fue recogido por filtración Buchner, disuelto en un mínimo DMF, y absorbido en gel de sílice (2 g) y secado. El sólido fue usado como el origen en cromatografía instantánea de gel de sílice (50 g) eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2:1). Las mejores fracciones fueron agrupadas, y sometidas a un baño de eliminación, disueltas en acético ácido/agua(3:2, 2.5 mL), pasadas por un filtro 0.45 ¡i, y purificadas mediante CLAR sobre un Vidac C18 218TP1022 columna de CLAR de fase inversa, eluyendo con un gradiente de un 10,1 a un 50% de 0.1% TEA en agua/0.1% TFA en CH_{2}CN durante 60 minutos. Las fracciones puras fueron agrupadas y liofilizadas para dar N-[4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida tris trifluoroacetato (51 mg, 12%) como un sólido amarillo, punto de fusión 60ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.14 (s, 1H, NH), 10.85 (br s, 1H, NH), 9.57 (br s, 1H, NH), 9.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H5), 8.79 (s, 1H, H2), 8.07 (s, 1H, H2), 8.02 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H, H7), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H8), 7.78 (d, J = 6.5 Hz, H6), 7.43 (m, 2H, H4' & H5'), 7.34 (d, J = 15.4 Hz, 1H, H3-butenilo), 6.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H, H2-butenilo), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 2H, OCH_{2}), 3.19 (m, 2H, CH_{2}N), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 6H, Me), 2.05 (m, 2H, CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 499.8 (100, ^{81}BrMH^{+}), 497.9 (97, ^{79}BrMH^{+}).
145
Ejemplo 55* Ácido 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico (a)
A una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-quinazolina (0.78 g, 2.5 mmol) en 8 mL de DMF se le añadió anhídrido maléico (0.266 g, 2.7 mmol), y la mezcla fue calentada con agitación en un baño de aceite a 70ºC durante 2,5 horas. La suspensión resultante se enfrío a temperatura ambiente y entonces se diluyó con agua. El sólido fue recogido, lavado de forma secuencial con una mezcla de tolueno/DMF (1:1), agua, y IPA. El sólido fue secado al vacío a 60ºC durante 16 horas para proporcionar ácido 3-[4-(3-bromofenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico (Z) (0.87 g, 86%) como un polvo amarillo claro, punto de fusión 224-225ºC (descomposición con evolución del gas).
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 13.00 (br s, 1H, COOH), 10.85 (br s, 1H, NH), 9.96 (br s, 1H, NH), 8,73 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H5), 8.54 (s, 1H, H2), 8.11 (br s, 1H, Me_{2}NCHO), 7.91-7.75 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH-CH), 6.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H, CH-CH), 2.84 (s, 3H, Me_{2}NCHO), 2.68 (s, 3H, Me_{2}NCHO).
Espectro de masas (APCI): 412,8 (100, ^{81}BrM^{+}), 410.8 (96, ^{79}BrM^{+}); 413.8 (26, ^{81}BrM^{+}), 411.8 (24, ^{79}BrM^{+}).
146
Ejemplo 56 N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-oxobut-2-enamida
Una solución de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]quinazolina (158 mg, 0.5 mmol) en THF (10 mL) se le añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución de fumaroil cloruro (382 mg, 2.5 mmol) en THF (10 mL) agitada bajo N_{2} a 0ºC. Después de 1 hora a 0ºC, la suspensión se dejó asentar, y el sobrenadante fue decantado. Se le añadió THF (5 mL) fresco y la suspensión fue agitada a 0ºC mientras que una solución de 3-(N,N-dimetilamino)prop-1-ilamina (1.26 mL, 10 mmol) en THF (5 mL) fue añadida gota a gota. La suspensión fue agitada a 25ºC durante 1 hora, el solvente fue sometido a un baño de eliminación bajo presión reducida, y el residuo fue tratado con agua fría. El sólido fue recogido mediante filtración Buchner, disuelto en MeOH (25 mL) hirviendo, filtrado, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en ácido acético/agua (3:2, 2.5 mL), y purificado por HPLC sobre un Vidac C18 218TP1022 columna de HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de un 10% a un 50% de 0.1% TFA en agua/0.1% TFA en CH_{3}CN durante 60 minutos. Las fracciones puras fueron agrupadas y liofilizadas para dar N-[4-[(3-bromofenil)-amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)prop-1-ilamino-4-oxobut-2-enamida tris trifluoroacetato (154 mg, 37%) como un sólido amarillo, punto de fusión 40ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 11.02 (s, 1H, NH), 9.50 (br s, 1H, NH), 9.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H5), 8.82 (s, 1 H, H2), 8.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H, NH), 8.05 (s, 1H, H2), 8.02 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H, H7), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H8), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, H6'), 7.45 (m, 2H, H4' & H5'), 7.17 (d, J = 14.9 Hz, 1H, H3-butenilo), 7.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H2-butenilo), 3.26 (m, 2H, NCH_{2}), 3.08 (m, 2H, CH_{2}N), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 6H, Me), 1.83 (m, 2H, CH_{2}).
Espectro de masas (APCI): 498,8 (100, ^{81}BrM^{+}), 496.9 (97, ^{79}BrMH^{+}).
147
Ejemplo 57 4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etenosulfonil)pirido-[3.4-d]pirimidina 2-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilsulfanil]-etanol
Una solución de nitrógeno purgada de 2-mercaptoetanol (1.75 mL, 25 mmol), y 4-[3-bromofenil)amino]-6-fluoro-pirido[3,4-d]pirimidina (1.69, 5 mmol]), en dimetilsulfóxido (10 ml) fue tratada con carbonato de cesio anhidro (3.26 g, 10 mmol). La solución agitada fue calentada a 50ºC durante 2 horas, a continuación fue vertida en 2% ácido hidroclorico acuoso (180 mL). Tras agitar la suspensión durante 15 minutos, los sólidos fueron recogidos, bien lavados con agua, y disueltos en DMF. La solución fue vertida en 1:1 agua:etil acetato y la mezcla resultante fue extraída con etilacetato (3x). Los extractos combinados fueron lavados con solución salina, secados (MgSO_{4}), y filtrados a través de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue triturado en etilacetato. Los sólidos fueron recogidos para dar 1.24 g (66%) del producto, punto de fusión 182-185ºC en dos cultivos, y 98 mg (5%) de un tercer cultivo, punto de fusión 179-183ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.03 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.04 (t, J = 5.5 Hz, cambia D_{2}O, 1H), 3.68 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 374.8 (49), 375.8 (10), 376.9 (100), 377.8 (23) 378.9 (63), 379.8 (14).
148
2-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina-6-sulfonil1-etanol
Una suspensión agitada a 0-5ºC de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilsulfanil]-etanol (755 mg, 2 mmol) en cloroformo (30 mL) fue tratada con ácido meta-cloroperbenzoico (1.27 g, 57-86%). La suspensión fue calentada lentamente a 25ºC durante 4 horas. Después de 14,5 y 17,5 horas, respectivamente, la suspensión fue tratada con una carga adicional del oxidante (720 mg, 720 mg). Después de 19,5 horas de tiempo de reacción total, la suspensión fina fue enfriada a 0-5ºC, y tratada con dimetilsulfóxido (2 mL). El enfriamiento fue eliminado, y la solución fue agitada durante 30 minutos. La mezcla fue entonces distribuida entre etilacetato y 5% de bicarbonato sódico acuoso. La fase orgánica fue lavada con solución salina, secada (MgSO_{4}), y concentrada a un volumen reducido que fue purificado por cromatografía en columna flash SiO_{2} eluyendo con etilacetato. Las fracciones del producto fueron combinadas y concentradas en un sólido que fue cristalizado desde etilacetato para dar el producto (460 mg, 56%), punto de fusión 210-212ºC. El filtrado fue adicionalmente procesado para proporcionar 84 mg (10%) de un segundo cultivo, punto de fusión 208-209ºC.
^{1}H NMR (CF_{3}CO_{2}H): \delta 10.96 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.83 (t, J = 8.0, 1H), 5.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.43 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Espectro de masas (APCI) m/z (% relativo): 378.7 (39), 380.7 (45), 408.7 (100), 409.7 (Es), 410.7 (97), 411.7 (17).
149
4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etanosulfonil)pirido-[3,4-d]pirimidina
A una suspensión agitada a 0-5ºC de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidina-6-sulfonil]-etanol (41 mg, 0.1 mmol), y trietilamina (31 \muL, 0.22 mmol) en diclorometano (0.5 mL) bajo N_{2} se le añadió gota a gota metanosulfonil cloruro (9.3 \muL, 0.12 mmol). Cargas adicionales de metanosulfonil cloruro (9,3 \muL, 9.3 \muL) fueron añadidas después de 45 minutos, y 1,5 horas, el último con trietilamina (50 \muL) adicional. Después de la reacción durante un total de 2,5 horas, la solución fría fue enfriada con 5% de bicarbonato sódico acuoso, después extraída con etilacetato (2X). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), después filtrados a través de un filtro de flash SiO_{2}. El filtrado fue concentrado en un sólido que fue cristalizado a partir de etilacetato para dar el producto (17 mg, 44%), punto de fusión 214-217ºC.
^{1}H NMR [(CD_{3})_{2}SO]: \delta 10.64 (s, 1H, cambia D_{2}O), 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 10.0, 16.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
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Ejemplo 58* N-(3-Bromo-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-quinazolin-4-il]-acetamida
Al acetato sódico (0.10 g, 1.2 mmol) se le añadió a una suspensión de ácido 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico (Z) (0.25 g, 0.61 mmol) en 5 mL de anhídrido acético, y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos. Tras dejarla enfriar a temperatura ambiente, la reacción fue filtrada y el concentrado filtrado hasta quedar seco al vacío. El residuo fue absorbido en EtOAc y lavado de forma consecutiva con bicarbonato sódico saturado, agua, y solución salina. La porción de EtOAc fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada para proporcionar un sólido rosa claro. El sólido fue recristalizado dos veces a partir de EtOAc para proporcionar N-(3-bromo-fenil)-N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)quinazolin-4-il]-acetamida (0.104 g, 39%) como un polvo de color hueso, punto de fusión 174-175ºC.
^{1}H NMR [CDCl_{3}]: \delta 9.24 (s, 1H, H2), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H, H8), 8.10 (d, J = 2 Hz, 1H, H5), 8.03 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H, H7), 7,59 (t, 1H, J = 2 Hz, H2'), 7.45 (m, 1H, H4), 7.38 (m, 1H, H6), 7.27 (d, 1H, J = 7 Hz, H5), 6.91 (s, 2H, CH-CH), 2.15 (s, 3H, CH_{3}).
Espectro de masas (APCI): 438.7 (89, ^{81}BrM^{+}), 436.7 (79, ^{79}BrM^{+}); 439.7 (17, ^{81}BrM^{+}), 437.7 (19, ^{79}BrMH^{+}); 470.7 (100, ^{81}BrM^{+}MeOH). 468.8 (95, ^{79}BrM^{+}MeOH).
150
Los compuestos siguientes pueden hacerse usando los esquemas y ejemplos dados arriba:
1-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
Metil N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-P-etenilpirido[3,4-d]pirimidin-6-ol]fosfonamidato;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidino-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-Bromofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-6-quinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4(-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida
(3-dimetilaminopropil)-amida de ácido but-2-enodioico;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-acrilamida;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil]-acrilamida;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida
(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida
(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-
enoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(imidazol-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico,
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]-ami-
da} de ácido pent-2-enodioico
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-2[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-(2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-
amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida)1-{[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida} de ácido pent-2-enodioico
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Feniletilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-inoico;
[4-(1-Feniletilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-eno-
dioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida] de ácido pent-2-enodioico
2-Morfolin-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida)5-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amida} de
ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenilo)-(6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-nil}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino}-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinil-pirido[3,4-il]pirimidin-4-il)-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolino-6-il]-amida(3-dimetilaminopropil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[1-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-morfolino-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-5-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
1-{[4-{3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-
enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propil]-amida) de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il)-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il)-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-imidazol-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-[3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida)5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilamino-propil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-inoico;
[4-(1-Feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluoroquinazolin-6-il]amida(3-dimetilaminopropil)amida de ácido but-2-endioico;
[7-Cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinazolin-6-il]amida(3-dimetilaminopropil)amida de ácido but-2-endioico;
N-[4-[3-(Bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida; y
N-[4-[(3-(Cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida.
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Métodos biológicos Cultivo de tejidos
Se obtuvieron células de carcinoma humanas A431 de la American Type Culture Collection, Rockville, MD y se mantuvieron como monoestratos en dMEM (medio Eagle modificado con Dulbecco)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) que contenía 10% de suero bovino fetal. Para ensayos de la inhibición del crecimiento, diluciones del compuesto designado en 10 \muL fueron colocados en 24 placas Linbro (1.7 x 1.6 cm, fondo plano) seguido de la adición de células (2 x 104) en 2 mL de medio. Las placas fueron incubadas durante 72 horas a 37ºC en una atmósfera humedecida que contenía un 5% de CO_{2} en aire. El crecimiento celular fue determinado contando las células con un contador electrónico de células Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeab, FL).
Purificación del Receptor Tirosina Quinasa del Factor de crecimiento Epidérmico
El receptor tirosina quinasa de EGF humano de fue aislado de las células A431 humanas de carcinoma epidermoide por el método siguiente. Las células se cultivaron en frascos rotativos en medio dMEM/F12 (Gibco/BKL) que contenía 10% de suero de ternero fetal. Aproximadamente 10^{9} células fueron lisadas en 2 volúmenes de tampón que contenía 20 mM de N-[2-hidroxietil]-piperazina-N'-[ácido 2-etano sulfónico] (Hepes), pH 7.4, 5 mM de etilenglicol-bis(3-aminoetil éter) de ácido N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), 1% de Tritón X-100, 10% de glicerol, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 5 mM de fluoruro de sodio, 4 mM de pirofosfato, 4 mM de benzamida, 1 mM de ditiotreitol (DTT), 80 \mug/mL de aprotinina, 40 \mug/mL de leupeptina, y 1 mM fenilmetil sulfonil fluoruro (PMSF). Después de un centrifugado a 25.000 x g durante 10 minutos, el sobrenadante fue aplicado a una columna rápida de Q Sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) y eluido con un gradiente lineal de 0.1 M de NaCl a 0.4 M de NaCl en 50 mM de Hepes, 10% glicerol, pH 7.4. Se agruparon fracciones activas de enzima, se dividieron en partes alícuotas, y se almacenaron a -100ºC. El receptor del factor de crecimiento del fibroblasto (FGRR), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la insulina, y tirosina quinasas c-src se obtuvieron por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver Fry, et al ``Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosine Rinase Inhibitors With Anticáncer Activity, Anticancer Drug Design, 1994; 9:331-351.
Ensayos de la tirosina quinasa
Ensayos enzimáticos para determinaciones de IC_{50} fueron realizados en placas de filtro de 96 pocillos (Millipore MADVN6550, Millipore, Bedford, MA). El volumen total fue 0.1 mL que contenía 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 \muM sodio vanadate, 40 mM magnesio cloruro, 10 \muM trifosfato de adenosina (ATP) que contiene 0.5 \muCi de [^{32}P]ATP, 20 \mug de poli Glutámico ácido 1 tirosina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10 ng de Receptor FEC quinasa de tirosina y diluciones apropiadas del inhibidor. Todos los componentes exceptuando el ATP son agregados a la placa, incubados con agitación durante 10 minutos a 25ºC. La reacción se comienza añadiendo [^{32}P] ATP, y la placa es incubada a 25ºC durante 10 minutos. La reacción se finaliza con la adición de 0.1 mL de 20% ácido tricloroacético (TCA). La placa es mantenida a 4ºC durante al menos 15 minutos para permitir que el sustrato se precipite. Los pocillos son entonces lavados 5 veces con 0.2 mL de 10% TCA y ^{32}P incorporación determinada por un contador de placa Wallac beta (Wallac. Inc., Gaithersburg, PA). Ensayos en los que se utilizaron dominios de la quinasa intracelulares de PDGF, FGF, y receptores de insulina, así como aquellos para e-sre, fueron realizados como se ha descrito para el receptor de ECF con la excepción de que fueron incluidos 10 mM de cloruro de Manganeso en la reacción.
Procedimiento de Western blotting
Los extractos se hicieron mediante lisamiento de los monoestratos en 0.2 mL de tampón Laemli hirviendo (2% sodio dodecil sulfato, 5% beta-mercaptoetanol, 10% glicerol y 50 mM tris[hidroximetil]aminometano (Tris), pH 6.8), y los lisados fueron calentados a 100ºC durante 5 minutos. Las proteínas del lisado fueron separadas por electroforesis en gel de poli acrilamida y transferidas electroforéticamente a nitrocelulosa. La membrana fue lavada una vez en 10 mM Tris, pH 7.2,150 mM NaCl, 0.01% Azida (TNA), y bloqueada durante la noche en TNA que contenía un 5% de albumina de suero bovino y un 1% de ovalbumina. La membrana fue manchada durante 2 horas con anticuerpo de la antifosfotiroxina (UBI, 1 \mug/mL en tampón de bloqueo) y entonces lavado dos veces en TNA, una vez en TNA que contenía 0.05% detergente Tween-20 y 0.05% de detergente nonidet P-40 y dos veces en TNA. Entonces, las membranas fueron incubadas durante 2 horas en tampón de bloqueo que contenía 0.1 \muCi/mK de ['251]proteína A y entonces lavadas nuevamente como arriba. Cuando las manchas estuvieron secas, fueron cargadas en un portaisótopos de película y expuestos a películas de X-AR y Rayos X (Eastman Kodak Co. Rochester, NY) durante 1 a 7 días. Las intensidades de la banda fueron determinadas con un densiometro láser Dinámico Molecular.
Ensayo de autofosforilación
Se cultivaron células A431 humanas de carcinoma epidermoide en placas de 6 cavidades de una confluencia de alrededor de 80% y entonces se incubaron en medios sin suero durante 18 horas. Grupos de células duplicados fueron tratados con un margen de concentraciones del compuesto que debe ser evaluado como un inhibidor durante 15 minutos. Las células fueron entonces estimuladas con 100 ng/mL de FCE durante 5 minutos y se hicieron extractos como se describe siguiendo el Procedimiento de Western Blotting.
Protocolo de prueba de irreversibilidad
Se cultivaron células A431 humanas de carcinoma epidermoide en placas de 6 cavidades de una confluencia de alrededor de 80% y entonces se incubaron en medios sin suero durante 18 horas. Grupos duplicados de células fueron tratados con 2 \muM del compuesto que debe ser evaluado como un inhibidor irreversible durante 1 o 2 horas. Un grupo de células fue entonces estimulado con 100 ng/mL de EGF durante 5 minutos y se hicieron extractos como se describe siguiendo el procedimiento de borrones de Wéstern. El otro grupo de células se lavó hasta eliminar el compuesto con medios sin suero templados, incubado durante 2 horas, lavado nuevamente, incubado otras 2 horas, lavado nuevamente, y entonces incubado otras 4 horas. Este grupo de células fue entonces estimulado con EGF y se hicieron extractos similares al primer grupo de células.
Resultados
La tabla 1 muestra los valores de IC_{50} de diferentes compuestos para la inhibición del receptor aislado EGF de quinasa de tirosina en la primera columna, y para la inhibición de la autofosforilación estimulada por EGF del receptor EGF en células A431 en la segunda columna. La mayoría de los compuestos de la presente invención inhibieron la enzima aislada con fuerza nanomolar o subnanomolar baja y la mayoría presentó una fuerza nanomolar baja al inhibir la autofosforilación celular. La tabla 2 indica la capacidad de las células A431 para recuperar la actividad de autofosforilación del Receptor EGF después de la supresión completa de la enzima por estos compuestos seguida de su extracción del medio. El primer grupo de extractos de célula (2 columna) muestra que muchos de los compuestos evaluados suprimieron completamente la autofosforilación del Receptor EGF después de las 2 primeras horas de incubación. La tercera columna de la tabla 2 muestra el porcentaje de recuperación de la actividad de autofosforilación del Receptor de ECE tras los lavados e incubación en un medio sin suero como se describe en los métodos. Al menos 30 de los compuestos presentaron un 50%, o más, de inhibición de actividad de la quinasa después de este tratamiento con, al menos, 23 de los compuestos que muestran 90%-100% de inhibición de la actividad enzimática original. Las células tratadas con todos los demás compuestos evaluados fueron capaces de recuperar de un 86% a un 100% de su actividad de autofosforilación dependiente de ECE. Estudios de reversibilidad, en los que el período de incubación fue mayor, indican que el tiempo requerido para que vuelva un 50% de la actividad fue de 21 horas (Tabla 3). Un requisito específico de la cadena lateral para interacción irreversible es ilustrada por el hecho de que el Compuesto 9, un análogo muy cercano al Compuesto 3 con una actividad inhibidora igual de potente contra la enzima, fue completamente reversible. Además, el requisito para un alkeuo conjugado en la cadena lateral se demuestra comparando los Compuestos 3 y 11 con sus análogos saturados 17 y 28. En estos casos, todos los compuestos muestran una fuerza similar contra la enzima aislada y no se diferencian bien en el ensayo de autofosforilación, pero los Compuestos 17 y 28 no tienen ningún efecto inhibidor al cabo de 8 horas de lavado, mientras que los Compuestos de inhibidores irreversibles 3 y 11 tienen un 89% y un 100% de inhibición de la enzima en ese momento.
La tabla 4 ilustra que el Compuesto 3 retiene una especificidad muy alta para el Receptor de EGF de la quinasa de tirosina en oposición a otras enzimas de la quinasa de tirosina e indica que la cadena lateral activa del ejemplo 3 no interactua indiscriminadamente con otras enzimas.
Finalmente, del Compuesto 3 se evaluó su capacidad para inhibir la proliferación de células A431 humanas del carcinoma epidermoide. Se obtuvo un IC_{50} de 0.30 + 0.09 micromolar lo que indicó su capacidad para parar crecimiento tumoral.
Las propiedades de un inhibidor irreversible son atractivas porque ayudaría a sortear o resolver los problemas potenciales de una vida media del plasma corta y/o un requisito para la supresión prolongada de su objetivo. Una inyección de bolo en una dosis apropiada de un inhibidor irreversible de hecho sería suficiente para terminar con la actividad del objetivo existente, y la vuelta de esa actividad dependería de el nivel de resíntesis del objetivo. Como se sabe que la vida media para la renovación del Receptor de EGF es 20 horas en las células A431, un inhibidor podría mantener suprimido el Receptor con administración una o dos veces al día. Esto elimina la necesidad de inyecciones múltiples, o el uso de infusiones o bombas osmóticas. De forma alternativa, para dosis inferiores puede estar permitido usarse en regímenes de dosificación múltiples o continuos para conseguir resultados con un inhibidor irreversible, ya que la actividad del Receptor ya no está siendo reprimida bajo condiciones de unión de equilibrio.
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TABLA 1
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TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
158 
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Datos in vivo
A ratones hembra desnudos (NCr nu/nu, Taconic Farms) de 18-20 g se les implantó SC fragmentos tumorales (aproximadamente 30 mg) en la región de la axila derecha el Día 0. El tumor usado en este estudio fue un fibroblasto Nih 3T3 modificado con el Receptor h-EGF (Decker, et al., J Biol Chem, 1990; 265: 7009-7015). Este modelo es muy propenso al favorecimiento de los tumores, produciendo un 100% de nivel de toma, y dobla su volumen en menos de 2 días. El compuesto del Ejemplo 3 fue administrado intraperitonealmente cada 12 horas del Días 3 al 7 en un total de 10 inyecciones (5 ratones por grupo). El vehículo fue 6% acetamida de dimetilo en 50 mM de tampón de lactato, pH 4.0. Los volúmenes tumorales fueron registrados tres veces por semana midiendo la longitud y la anchura de los tumores individuales y calculando la masa en miligramos según la fórmula (a x b2)/2, donde A y B son la longitud y la anchura del tumor. El porcentaje T/C (tratado/control) fue calculado basándose en la proporción del volumen del tumor mediano de los tumores tratados, comparado con el volumen del tumor mediano de los tumores del control, en los días de medición especificados.
El tratamiento tanto a 100 como a 30 mg/kg/inyección inhibió el crecimiento del tumor de un 40% a un 50% tal y como se constató en los días 7, 10, y 12 de la experimentación. No se observó ninguna actividad con 10 o 3 mg/kg/inyección. No se observó pérdida de peso, mortalidad, ni signos clínicos de toxicidad en ningún nivel de dosis.
159 
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Prueba in vivo adicional
Usando un protocolo similar al anteriormente descrito, con la excepción de que se usan seis ratones por grupo, y la planificación de las dosificaciones son como se describe, varios compuestos han sido evaluados 5 contra una variedad de xenotransplantes tumorales. Estos incluyen, el Receptor h-EGF modificado NIH 313 modificado modelo de fibroblasto anteriormente descrito: el carcinoma epidermoide humano A431, que sobreexpresa pesadamente el Receptor de EGF; el MCF7 carcinoma de mama humano, que es sensible a los inhibidores del Receptor de EGF y se sabe que expresa el Receptor de EGF y erbB-2 y erbB-3; el carcinoma ovárico humano SK-OV-3, que sobreexpresa inmensamente el erbB-2: la célula pequeña AH-125 de cáncer de pulmón que sobreexpresa el Receptor de EGF; y el adenocarcinoma mamario murina 16/c.
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Ejemplo 3
Tumor EGFR
Dosificación IP días 3 al 7:
\arr{1}100 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 4 días.
\arr{1}30 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 2,5 días.
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Dosificación IP días 1 al 13:
\arr{1}300 mg/kg ninguna actividad.
\arr{1}190 y 120 mg/kg retraso en el crecimiento de 1 día.
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de 5 días.
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Ejemplo 11*
Tumor MCF-7
Dosificación IP días 1 al 5, del 8 al 12, del 15 al 19:
\arr{1}47 mg/kg retraso en el crecimiento de 17,4 días.
\arr{1}28 mg/kg retraso en el crecimiento de 22,9 días.
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Adenocarcinoma mamario 16/c Murina
Inactivo con dosis de hasta 120 mg/kg.
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Tumor EFGR
Dosificación IP para 14 días
\arr{1}75 mg/kg produjeron un retraso en el crecimiento de 8,7 días.
\arr{1}47 mg/kg retraso en el crecimiento de 6,6 días.
\arr{1}29 mg/kg retraso en el crecimiento de 2,3 días.
\arr{1}18 mg/kg retraso en el crecimiento de 1,8 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
\arr{1}75 mg/kg tóxico.
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Dosificación IP días 3 al 7, del 10 al 14, del 17 al 21, del 24 al 28:
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de 19,9 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
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Dosificación IP una vez al día del 3 al 17:
\arr{1}75 mg/kg retraso en el crecimiento de 11,7 días.
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Dosificación IP una vez al día del 3 al 7. 10 al 14, 17 al 21:
\arr{1}75 mg/kg 5.3 retraso en el crecimiento de 5,3 días.
\arr{1}150 mg/kg tóxico.
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Tumor Á431
Dosificación IP días 7-11,4-18, 21-25:
\arr{1}28 mg/kg produjeron un retraso en el crecimiento de 28,2 días.
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Dosificación PO una vez al día 7-21:
\arr{1}200 mg/kg produjeron un retraso en el crecimiento de 3,5 días.
\arr{1}100 mg/kg un retraso en el crecimiento de 2 días.
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Tumor SK-O V-3
Dosificación ID días 10-14, 17-21, 24-28:
\arr{1}30 mg/kg produjeron un retraso en el crecimiento de 1,2 días.
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Ejemplo 19
Tumor EGFR
Dosificación IP durante 14 días:
\arr{1}124 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 11,8 días.
\arr{1}77 mg/kg 7.9 retraso en el crecimiento de 7,9 días.
\arr{1}48 mg/kg retraso en el crecimiento de 6,4 días.
\arr{1}200 mg/kg tóxico.
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Tumor SK-O V-3
Dosificación ID días 10-14, 17-21, 24-28:
\arr{1}30 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 1,3 días.
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Tumor A431
Infusión SC (Alzet) Días 9-23:
\arr{1}24 mg/kg/día provocaron un retraso de 14 días.
\arr{1}12 mg/kg/día provocaron un retraso de 15 días.
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Ejemplo 21
Dosificación IP:
\arr{1}48 mg/kg tóxico.
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Tumor EGFR
Dosificación IP durante 14 días:
\arr{1}12.5 mg/kg provocaron un retraso de 16,8 días.
\arr{1}6.25 mg/kg provocaron un retraso de 9,3 días.
\arr{1}25 mg/kg tóxico.
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Infusión SCI (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77, y 48 mg/kg/día tóxico,
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Tumor AH-125
Infusión SC (Aizet) Días 19-33:
\arr{1}20.6 mg/kg/día provocaron un retraso de 10,0 días.
\arr{1}10.4 mg/kg/día provocaron un retraso de 9,5 días.
\arr{1}5.5 mg/kg/día provocaron un retraso de 9,5 días.
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Tumor A431
Infusión SC (Aizet) Días 9-23, 42-56:
\arr{1}48 mg/kg/día provocaron un retraso de 55 días.
\arr{1}24 mg/kg/día provocaron un retraso de 60 días.
\arr{1}12 mg/kg/día provocaron un retraso en el crecimiento de 51 días.
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Ejemplo 36
Tumor EGFR
Dosificación IP durante 7 días:
\arr{1}48 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 10,3 días.
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IP dosificación durante 14 días:
\arr{1}25 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 8,7 días.
\arr{1}12.5 mg/kg provocaron un retraso en el crecimiento de 3,5.
\arr{1}50 mg/kg tóxico.
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Infusión SC (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77 mg/kg/día tóxico,
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Ejemplo 40
Dosificación IP:
\arr{1}48 y 20 mg/kg tóxico
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Tumor EGFR
\arr{1}10 y 5 mg/kg ineficaz durante 14 días.
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Infusión SC (Aizet):
\arr{1}200, 124, 77, y 48 mg/kg/día tóxico.

Claims (64)

1. Compuesto que tiene la Fórmula I
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160 
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donde X es -D-E-F e Y es -SR^{4}, halógeno, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3}, o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
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161 
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o ausente
E es
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162 
\newpage
F es
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163 
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siempre que cuando E sea
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164 
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D no sea
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165 
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siempre que X no sea hidrógeno, hidroxi, o C_{1}-C_{6} alcoxi si
(i) p es 0; y
(ii) Y es -NH-CO-F1, donde F1 es -C\equivC-S^{1}, o -C(R^{1\text{*}})=CHR^{5\text{*}}, donde S^{1} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, fenilo, carboxi, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, o (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo; R^{1\text{*}} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; R^{5\text{*}} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, carboxi, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, fenilo, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, -CH=CH_{2} o -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo; y
(iii) Z^{1}, Z^{2} y Z^{3} son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, -NH_{2}, ciano y C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo;
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N, piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})-imidazoilo, -(CH_{2})-N-morfolino, -(CH_{2})-N-tiomorfolino, -(CH_{2})-N-hexahidazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
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166 
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A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
Z^{1}, Z^{2}, o Z^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalkoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
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-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} o un grupo heteroarilo consistiendo en un anillo aromático monocíclico conteniendo uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; R^{13} es hidrógeno o halógeno; y n es 1 a 4, p es 0 ó 1, y las sales aceptables farmacéuticamente.
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2. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Z^{1} y Z^{2} son hidrógeno, y Z^{3} es un halógeno.
3. Compuesto según la Reivindicación 2 en el que Z^{3} es bromo.
4. Compuesto según la Reivindicación 3 en el que el bromo está localizado en la posición 3 o meta del anillo de fenilo.
5. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Z^{1} es hidrógeno, Z^{2} es flúor, y Z^{3} es cloro.
6. Compuesto según la Reivindicación 5 en el que el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está localizado en la posición 3 del anillo de fenilo.
7. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que X es
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168 
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e Y es hidrógeno o
X es hidrógeno e Y es
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169 
\newpage
8. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Y es -D-E-F y -D-E-F es
170
171
9. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que X es -D-E-F y -D-E-F es
172
o
173
10. Compuesto según la Reivindicación 8 en el que R^{2} es hidrógeno.
11. Compuesto según la Reivindicación 9 en el que R^{2} es hidrógeno.
12. Compuesto según la Reivindicación 8 en el que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-morfolino.
13. Compuesto según la Reivindicación 9 en el que R^{2} es -(CH_{2})_{n}-morfolino.
14. Compuesto según la Reivindicación 8 en el que R^{5} es carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo o C_{1}-C_{6} alquilo.
15. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Y es -D-E-F y X es -O(CH_{2})_{n} morfolino.
16. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Y es -D-E-F y X es -O-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo].
17. Compuesto según la Reivindicación 1 en el que Y es -D-E-F y X es -O-(CH_{2})_{n}-imidazoilo.
18. Compuesto que tiene la Fórmula II
174
donde Q es
175
p es 0 o 1;
X es -D-E-F, e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
176
o ausente;
\newpage
E es
177
F es
178
siempre que cuando E es
179
D no es
180
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})-N-pirrolidilo, -(CH_{2})N-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, mientras que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
181
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
\newpage
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2} hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, aziclo, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilcicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6}) alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
\vskip1.000000\baselineskip
182 
\vskip1.000000\baselineskip
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}-(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})N(C_{1}-C_{6})alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de E^{1}, E^{2}, E^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, p es 0 y 1, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto según la Reivindicación 18 en el que E^{1} y E^{2} son hidrógeno, y E^{3} es un halógeno.
20. Compuesto según la Reivindicación 19 en el que el halógeno es bromo.
21. Compuesto según la Reivindicación 20 en el que el bromo está localizado en la posición 3 o meta del anillo de fenilo.
22. Compuesto teniendo la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
183 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(A) Q es
184 
\newpage
y X es
185
(B) y Q es
186
y X es
187
o
188
y donde
p es 0 o 1
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2} es hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, siempre que los sustituyentes sean seleccionados de -OH, -NH_{2}, o n
189
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{2}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o (CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{5} cicloalcoxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo)_{2}, hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfonilalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro (C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
190
-CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, donde el fenilo sustituido puede tener de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de E^{1}, E^{2}, E^{3} o un grupo heteroarilo, consistente en un anillo aromático monocíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido con -OH, -NH_{2} o -NAB, dónde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo-, y n es 1 a 4, y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables.
23. Compuesto según la Reivindicación 18 en el que Q es
191
e Y es hidrógeno.
24. Compuesto teniendo la Fórmula III
192
donde Q es
193
194
p es 0 o 1;
X es -D-E-F, e Y es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, o X es -SR^{4}, -OR^{4}, -NHR^{3} o hidrógeno, e Y es -D-E-F;
D es
195
o ausente
E es
196
F es
197
siempre que cuando E sea
198 
\newpage
D no sea
199
R^{1} es hidrógeno, halógeno, o C_{1}-C_{6} alquilo;
R^{2}, R^{3}, y R^{4} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
200
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-N-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
E^{1}, E^{2}, y E^{3} son independientemente halógenos, C_{1}-C_{6} alquilo C_{3}-C_{8} cicloalquilo, C_{1}-C_{6} alcoxi, C_{3}-C_{8} cicloal-
coxi, nitro, C_{1}-C_{6} perfluoroalquilo, hidroxi, C_{1}-C_{6} aciloxi, -NH_{2}, -NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -NH(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), -N(C_{3}-C_{8} cicloalquilo), hidroximetilo, C_{1}-C_{6} acilo, ciano, azido, C_{1}-C_{6} tioalquilo, C_{1}-C_{6} sulfinilalquilo, C_{1}-C_{6} sulfoniloalquilo, C_{3}-C_{8} tiocicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfinilcicloalquilo, C_{3}-C_{8} sulfonilocicloalquilo, mercapto, C_{1}-C_{6} alcoxicarbonilo, C_{3}-C_{8} cicloalcoxicarbonilo, C_{2}-C_{4} alquenilo, C_{4}-C_{8} cicloalquenilo, o C_{2}-C_{4} alquinilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno, C_{1}-C_{6}-perfluoroalquilo, 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6}) alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo,
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoil, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino,
201
-CH=CH-(C_{1}-_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, fenilo o fenilo sustituido, siempre que el fenilo sustituido pueda tener de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Z^{1}, Z^{2}, o un grupo heteroarilo monocíclico, consistente en un anillo aromático monocíclico que contenga uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, sulfuro o fósforo y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo puede ser sustituido por -OH, -NH_{2} o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, R^{6} es hidrógeno o C_{1}-C_{6} alquilo; y n es 1 a 4, y las sales farmacéuticamente aceptables.
25. Compuesto según la Reivindicación 24 en el que Q es
202 
\newpage
26. Compuesto según la Reivindicación 24 en el que Q es
\vskip1.000000\baselineskip
203 
\vskip1.000000\baselineskip
27. Compuesto según la Reivindicación 25 en el que X es
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
28. Compuesto según la Reivindicación 24 en el que E^{1} y E^{2} son hidrógeno y E^{3} es bromo.
29. Compuesto según la Reivindicación 26 en el que X es
\vskip1.000000\baselineskip
205 
\vskip1.000000\baselineskip
30. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un portador farmacéuticamente aceptable.
31. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 23 y un portador farmacéuticamente aceptable.
32. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 y un portador farmacéuticamente aceptable.
33. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
34. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
35. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
36. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
37. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el cáncer.
38. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir la restenosis.
39. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en un paciente.
40. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en un paciente.
41. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir irreversiblemente las tirosina quinasas en un paciente.
42. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
Ácido 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]acrílico;
Éter etílico de ácido 3-[4(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il-carbamoil]-acrílico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]-amida de ácido but-2-enoico;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-fenilamino)-quinazolin-7-il]acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]metacrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Clorofenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida,
N-[4-[(3-Metilfenil)amino]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]-quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]metacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il]etenilsulfonamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]propinamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il-acrilamida;
N-[4-(3-Metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-metilacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-metacrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-etenilsulfonamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]buta-2,3-dienamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-but-2-enamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamida
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-propinamida;
Ácido 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoilo]-acrílico y
4-[(3-Bromo-fenilo)amino]-6(etenosulfonilo)-pirido[3,4-d]pirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
43. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la psoriasis.
44. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la psoriasis.
45. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la psoriasis.
46. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
47. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
48. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la arterioesclerosis.
49. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la endometriosis.
50. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la endometriosis.
51. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 29 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar la endometriosis.
52. Compuestos según las reivindicaciones 1, 18 y 24:
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-pirrolo-2,5-diona;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-prop-2-en-1-ona;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenilpirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidato;
4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-7-il éster de ácido acrílico;
1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-but-3-en-2-ona;
4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-quinazolin-6-il éster de ácido acrílico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido penta-2,3-dienoico;
[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido propa-1,2-dieno-1-sulfónico;
Metil N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-6-quinazolin]-P(1,2-propadienil)fosfonamidato;
N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
N-(4-fenilmetilamino-quinazolin-6-il)-acrilamida;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
(R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; y
(3-Bromo-fenil)-(6-etenosulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
53. Compuesto según la Reivindicación 18 en el que E^{1} es hidrógeno, E^{2} es flúor, y E^{3} es cloro.
54. Compuesto según la Reivindicación 53 en el que el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está localizado en la posición 3 del anillo de fenilo.
55. Compuesto según la Reivindicación 24 en el que E^{1} es hidrógeno, E^{2} es flúor, y E^{3} es cloro.
56. Compuesto según la Reivindicación 55 en el que el flúor está localizado en la posición 4 y el cloro está localizado en la posición 3 del anillo de fenilo.
57. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 18:
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-7-il]-N-[3-morfolin-propil]acrilamida;
N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-quinazolin-7-il]-acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolin)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1)N-piperazino)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1,N-imidazil)propoxi]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butil]quinazolin-6-il]acrilamida;
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-N[3-morfolinopropil]acrilamida;
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamida;
N-[4-[(3-Bromofenil)amino]quinazolino-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamida tris trifluoroacetato; y
N-[4[(3-Bromofenil)amino]quinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4-oxobut-2-enamida.
\vskip1.000000\baselineskip
58. Compuestos según las reivindicaciones 1 y 18:
N-[4(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamida;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-inoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-(Imidazol-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietil-amino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-4metil-piperazin-1-il)-propil]-amida) de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-{4-metil-piperazin-1-il)-butilamino}-etenosulfonilo)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-
il)-amina;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-Dietilaminopropil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniltilamino)-quinazolin-6-il]-amida} de ácido pent-2-eno-
dioico;
[4(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-eno-
dioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4.d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-inoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidino-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
(3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etenosulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amina;
(3-Bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina;
(3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolino-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolino-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4il-propil)-amida] de ácido pent-2-
enodioico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilaminopropil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-([3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminada-propoxi)-etenosulfonil]-quinazolin-4-il}-amina;
(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etenosulfonil}-quinazolin-4-il)-amina;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)-amida de ácido but-2-enodioico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 8-dimetiloamino-4,4-difluoro-oct-2-enoico;
[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 6-morfolin-4-il-hex-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-dimetilamino-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-dimetilamino-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-morfolin-4-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolino-6-il]-amida de ácido 5-imidazol-1-il-pent-2-enoico;
[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida de ácido 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-enoico;
2-(4-Metilpiperazin-1-il)etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
2-Imidazol-1-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida] de ácido pent-2-enodioico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)amida] de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-quinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoico;
1-{[4-(3-Bromo-fenilamino)-quinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)propil]-amida} de ácido pent-2-enodioico;
2-Morfolin-4-il-etil éster de ácido 3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-acrílico;
\newpage
(4-Imidazol-1-il-butil)-amida[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido but-2-enodioico;
3-dietilamino-propil éster de ácido 4-[4-(1-fenil-etilamino)-[3,4-d]pirimidino-6-ilcarbamoilo]-but-3-enoico;
5-{[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida} de ácido
pent-2-enodioico;
[4-(1-fenil-etilamino)-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoico;
[4-(1-Fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida de ácido 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoico;
[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida de ácido 7-imidazol-1-il-hept-2-enoico;
(3-Cloro-4-Fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-eno-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina,
[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidino-6-il]-amida de ácido 6-dimetilamino-hex-2-inoico.
\vskip1.000000\baselineskip
59. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
X es -D-E-F y F es
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{5} es
1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo),
-(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente, o
Y es -D-E-F y F es
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{5} es 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n} N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
60. Compuesto según la reivindicación 18 en el que
X es-D-E-F y F es
208
y R^{5} es 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2} , -(CH_{2})_{n}NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
Y es -D-E-F y E es
209
R^{5} es 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=C-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Compuesto según la reivindicación 24 en el que
X es -B-F-F y E es
210
R^{5} es 1 ,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente; o
\newpage
Y es -D-E-F y E es
211
R^{5} es 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino,
-(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina, -(CH_{2})_{n}NH_{2}, -(CH_{2})_{n} NH(C_{1}-C_{6} alquilo), -(CH_{2})_{n}N(C_{1}-C_{6} alquilo)_{2}, -1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, carboxi, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, N-(C_{1}-C_{6})alquilcarbamoilo, y cada grupo C_{1}-C_{6} alquilo de 1,1-difluoro(C_{1}-C_{6})alquilo, C_{1}-C_{6} alquilo, -CH=CH-(C_{1}-C_{6})alquilo, 1-oxo(C_{1}-C_{6})alquilo, (C_{1}-C_{6})alquiloxicarbonilo, o -N-(C_{1}-C_{6})alquilocarbamoilo es sustituido por -OH, -NH_{2}, o -NAB, donde A y B son tal como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
62. Compuesto según la reivindicación 1 en el que
X es -D-E-F,
Y es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-
hexahidroazepina, o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
212
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo;
o Y es -D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3}
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
213
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
63. Compuesto según la reivindicación 18 en el que
X es -D-E-F;
Y es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
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214 
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo; o
Y es -D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3}
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
215 
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A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
64. Compuesto según la reivindicación 24 en el que
X es -D-E-F;
Y es -SR^{4}, -OR^{4} o -NHR^{3};
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
216 
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo o -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo; o
Y es -D-E-F;
X es -SR^{4}, -OR^{4}, o -NHR^{3},
\newpage
y R^{3} y R^{4} son -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-C_{8})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo, -(CH_{2})_{n}-N-morfolino, -(CH_{2})_{n}-N-tiomorfolino, -(CH_{2})_{n}-N-hexahidroazepina o C_{1}-C_{6} alquilo sustituido, donde los sustituyentes son seleccionados de -OH, -NH_{2}, o
\vskip1.000000\baselineskip
217 
\vskip1.000000\baselineskip
A y B son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6} alquilo, -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n}-N-piperidinilo, -(CH_{2})_{n}-N-piperazinilo, -(CH_{2})_{n}-N_{1}-piperazinil[N_{4}-(C_{1}-_{6})alquilo], -(CH_{2})_{n}-N-pirrolidilo, -(CH_{2})_{n}-piridilo, -(CH_{2})_{n}-imidazoilo o
-(CH_{2})_{n}-N-imidazoilo.
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