JP2000508657A - チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤 - Google Patents

チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明はチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤である化合物を提供する。さらにガン、再発狭窄、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症および乾癬症の治療方法並びに不可逆的なチロシンキナーゼの不可逆的な阻害剤である化合物からなる医薬組成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤 発明の分野 本発明はチロシンキナーゼの不可逆的阻害剤である化合物に関する。本発明は またガン、アテローム性動脈硬化症、再発狭窄、子宮内膜症および乾癬症の治療 方法並びに不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である化合物からなる医薬組成物 に関する。 発明の背景 ガンは細胞内シグナル発信系またはシグナル変換機構の疾患として考えられて 来た。細胞は多くの細胞外の発信源からそれらに増殖すべきかまたは増殖すべき でないかのいずれかを指示する指令を受ける。シグナル変換系の目的は、細胞表 面にこれらのシグナルまたは他のシグナルを受け取り、それらを細胞中に入れ、 次いでそれらのシグナルを核、細胞骨格、並びに輸送およびタンパク質合成の装 置に伝達することである。 最も普通のガン原因は、これらのタンパク質が突然変異した場合の該タンパク 質における、またはより多くもしくはより少なく産生されるような細胞中タンパ ク質の量の調節におけるかのいずれかでの一連の欠陥にある。大抵の場合には、 細胞中に鍵となる病変が在し、それが一つの構成的な状態になり、それによって 増殖すべきシグナルが実際には存在しないのに細胞核がそのシグナルを受け取る 。これは種々の機序を介して起こり得る。時には細胞は、そうすべきでない場合 にそれ自身の受容体用の真正増殖因子の産生、いわゆる自己分泌ループ機序を開 始することもある。チロシンキナーゼにより細胞中へ通常シグナル発信する細胞 表面受容体に対する突然変異が、リガンドの不存在下でのキナーゼの活性化およ び実際にはそこに存在しないシグナルの伝達の誘発を可能にする。あるいはまた 、多くの表面キナーゼが細胞表面に過剰発現し、弱いシグナルに対する不当に強 い応答を誘発しうる。細胞内に生ずる同様の疑似シグナルが突然変異または 過剰発現により誘発され得る多くのレベルが細胞内に存在し、そしてガンに包含 される多くの他の種類のシグナル発信欠陥が存在する。本発明は上記の３種の機 序により引き起こされ、そして上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナー ゼファミリーの細胞表面受容体が関与するガンに関する。このファミリーはＥＧ Ｆ受容体（Ｅｒｂ−Ｂ１としても知られている）、Ｅｒｂ−Ｂ２受容体、および その構成的に活性な腫瘍タンパク質突然変異体Ｎｅｕ、Ｅｒｂ−Ｂ３受容体およ びＥｒｂ−Ｂ４受容体からなる。さらに、受容体のＥＧＦファミリーのメンバー を介して引き起こされるその他の生物学的過程もまた後述する本発明化合物によ り処置することができる。 ＥＧＦＲはその２種の最も重要なリガンドとして上皮増殖因子（ＥＧＦ）およ び形質転換増殖因子アルファー（ＴＧＦ−α）を有する。これらの受容体は成人 のヒトで副次的機能のみを有するようであるが、すべてのガンの疾病過程の大き な部分、特に結腸ガンおよび乳ガンの疾病過程に関係しているのは明白である。 関係が深いＥｒｂ−Ｂ２、Ｅｒｂ−Ｂ３およびＥｒｂ−Ｂ４の各受容体はそれら のリガンドとしてヘレグリンス（Heregulins）のファミリーを有し、受容体過剰 発現および突然変異は芳しくない予後の乳ガンでの主要危険因子として明確に証 明されている。さらに、このファミリーの受容体のメンバーの全４種は該ファミ リーの他のメンバーと一緒になってヘテロダイマーのシグナル発信性複合体を形 成することができること、およびそれは該ファミリーの１種より多いメンバーが 悪性腫瘍に過剰発現される場合には相乗的形質転換能力を誘発しうることも証明 されている。１種より多いファミリーメンバーの過剰発現は、ヒト悪性腫瘍にか なり共通していることが分かっている。 ガンの外に、再発狭窄もまた望ましくない細胞増殖が生起させる疾患である。 再狭窄は血管平滑筋細胞の増殖からなる。再発狭窄は環状動脈の血管形成術およ び他の医療処置に関連する主要な臨床問題である。再発狭窄 は一般的には、閉塞した動脈による心臓疾患を治療しようとして、閉塞した環状 動脈をきれいにするためにバルーンによる血管形成術を受ける患者の約３０％〜 ５０％に約０〜６カ月以内に生起する。再発狭窄発症は患者に実質的な病的状態 をもたらし、健康介護費用を生じさせる。 再発狭窄の過程は、血管例えば動脈および静脈の損傷により開始され、その後 にトロンボゲン性、血管作用性および細胞分裂促進性因子が放出される。内皮お よび深部の血管損傷は、血小板凝集、血栓形成、炎症並びにマクロファージおよ び平滑筋細胞の活性化を誘発する。これらのことが増殖因子およびサイトカイン の産生および放出を誘発し、次いでそれら自身の合成および標的細胞からの放出 を促進する。すなわち、例えばＥＧＦ、血小板誘導の増殖因子（ＰＤＧＦ）また は繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）のような増殖因子を包含する自己永続過程を開 始する。したがって、シグナル変換経路の不可逆的阻害剤、特にＥＧＦ、ＰＤＧ Ｆ、ＦＧＦ、またはｓｒｃチロシンキナーゼのようなチロシンキナーゼの不可逆 的阻害剤を入手することは有用である。 増殖性皮膚疾患の乾癬症には今日、良好な治療法が全くない。乾癬症は、副作 用が非常に強く、しかも使用可能な毒性制限用量では全く有効でない抗ガン剤、 例えばメソトレキセート（methotrexate）によりしばしば治療されている。ＴＧ Ｆ−αを過剰に発現するトランスジェニックマウスの５０％が乾癬症を発症する ので、ＴＧＦ−αが、乾癬症で過剰に産生される主要増殖因子であると信じられ ている。これは、ＥＧＦＲシグナル発信の良好な阻害剤が抗乾癬症剤として、必 ずというわけではないが、好ましくは局所投与によって使用され得ることを示唆 している。 可逆的阻害剤と比較した場合、不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤は特に有利で ある。なぜならば不可逆的阻害剤は、ターンオーバーとも呼ばれる受容体再合成 の正常速度によってのみ制限されるが、チロシンキナーゼの延長されたサップレ ッションにおいて使用できるからである。 ガンおよび再発狭窄に関する生物学的過程中でのｓｒｃチロシンキナーゼの役 割についてのさらに別の情報は、下記の文書中に見いだすことができ、それらは 全て参照により本明細書に組み込まれる。 Benjamin C.W．and Jones D.A，Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascul ar Smooth Muscle Cells，JBC，1994；269：30911-30916。 Kovalenko M.，et al.，Selective Platelet-Derived Growth Factor Recepto r Kinase Blockers Reverse Cis-transformation，Cancer Res，1994；54：6106 -6114。 Schwartz R.S.，et al.，The Restenosis Paradigm Revisted:An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms，J Am Coll Cardiol，1992；20：1284-129 3。 Libby P.，et al.，Cascade Model for Restenosis-A Special Case of Ather osclerosis Progression，Circulation，1992；86：47-52。 ガンおよび再発狭窄に関する生物学的過程中でのＥＧＦチロシンキナーゼの役 割についてのさらに別の情報は、下記の文書中に見いだすことができ、それらは 参照により本明細書に組み込まれる。 Jonathan Blay and Morley D．Hollenberg，Heterologous Regulation of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells，Eur J Pharmac ol，Mol Pharmacol Sect，1989；172(1)：1-7。 ＥＧＦまたはＥＧＦＲに対する抗体がインビボ抗腫瘍活性を示すということを 教示するさらに別の情報は、下記の文書中に見いだすことができ、それらは参照 により本明細書に組み込まれる。 Modjtahedi H.，Eccles S.，Box G.，Styles J.，Dean C，Immuno-therapy Of Human Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibo dies That Block Growth Factor-Receptor Interaction， Br J Cancer，1993；67：254-261。 Kurachi H.，Morishige K.I.，Amemiya K.，Adachi H.，Hirota K.，Miyake A .，Tanizawa O，Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer C ell Line In Vivo，Cancer Res，1991；51：5956-5959。 Masui H.，Moroyama T.，Mendelsohn J，Mechanism Of Antitumor Activity I n Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Mono-clonal Antibodies With Different Isotypes，Cancer Res，1986；46：5592-5598。 Rodeck U.，Herlyn M.，Herlyn D.，Molthoff C.，Atkinson B.，Varello M. ，Ｓteplewski Z.，Koprowski H.，Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor：Immunologically Mediat ed And Effector Cell-Independent Effects，Cancer Res，1987；47：3692-369 6。 Guan E.，Zhou T.，Wang J.，Huang P.，Tang W.，Zhao M.，Chen Y.，Sun Y ，Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies，Internat J Cell Clon，1989；７：242-256。 Masui H.，Kawamoto T.，Sato J.D.，Wolf B.，Sato G.，Mendelsohn J，Grow th Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Gro wth Factor Receptor Monoclonal Antibodies，Cancer Res，1984；44：1002-10 07。 さらに、以下の文書はタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を示す 。これらの文書は参照により本明細書に組み込まれる。 Buchdunger E.，Trinks U.，Mett H.，Regenass U.，Muller M.，Meyer T.，M cGlynn E.，Pinna L.A.，Traxler P.，Lydon N.B．4,5- Dianilinophthalimide:A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivit y For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway A nd Potent In Vivo Antitumor Activity，Proc Natl Acad Sci USA，1994；91： 2334-2338。 Buchdunger E.，Mett H.，Trinks U.，Regenass U.，Muller M.，Meyer T.，B eilstein P.，Wirz B.，Schneider P.，Ｔraxler P.，Lydon N．4,5-Bis（4-Flu oroanilino）Phthalimide:A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Fa ctor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitu mor Activity，Clinical Cancer Research，1995；１：813-821。 可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である化合物は、米国特許の第5,457,105号 、第5,475,001号および第5,409,930号並びにＰＣＴ公告No．WO 9519774号および WO 9519970号に記載されている。前記文書中に記載のチロシンキナーゼ阻害剤と は構造的に異なる、ここに開示された化合物は不可逆的なチロシンキナーゼ阻害 剤である。 発明の概要 本発明は式Ｉ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは-SR4、ハロゲン、-OR4、-NHR3また は水素であるか、またはＸは-SR4、ハロゲン、-OR4、-NHR3または水素でありそ してＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［N4−（C1- C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−(C H2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ 、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは 置換されたC1-C6アルキルであり、ここ 水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、 −(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6） アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n− イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； Z1、Z2またはZ3は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロア ルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオ ロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、−NH(C1-C6アルキル)、− N(C1-C6アルキル)2、−NH（C3-C8シクロアルキル）、−N(C3-C8シクロアルキル)2 、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル、C1- C6スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロアルキル 、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、メルカ プト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、C2-C4 アルケニル、C4-C8シクロアルケニル、またはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ぺルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n− Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2 )n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2 )n−N(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、（C1-C6 アルキル）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、 フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単 環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することが でき、そしてR5中の前記それぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（こ こでＡおよびＢは前述の定義を 有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり； R13は水素またはハロゲンであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に許 容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 式Ｉの化合物の好ましい態様において、Z1およびZ2は水素でありそしてZ3はハ ロゲンである。 式Ｉの化合物のより好ましい態様において、Z3は臭素である。 式Ｉの化合物のより好ましい別の態様において、その臭素はフェニル環の３位 またはメタ位に存在する。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｚ1は水素であり、Z2はＦであり そしてＺ3はＣｌである。 別のより好ましい態様において、Ｚ1は水素であり、Z2はＦでありそしてZ3は Ｃｌであるが、ここでZ2はフェニル環の４位にそしてZ3はフェニル環の３位に存 在する。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において Ｙは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆは である。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、 Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そして−Ｄ−Ｅ−Ｆはである。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、R2は水素である。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸ は-O(CH2)n−モルホリノである。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、R5はカルボキシ、（C1-C6アルキ ル）オキシカルボニルまたはC1-C6アルキルである。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸ は-O(CH2)n−N1−ピペラジニル［N4−(C1-C6)アルキル］である。 式Ｉの化合物の別の好ましい態様において、Ｙは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸ は-O(CH2)n−イミダゾイルである。 別の態様において、本発明は式II （式中、Ｑは ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であるか 、またはＸは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで あり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル［N4−(C1-C6 )アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−(CH2)n −Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置 換されたC1-C6アルキルであり、ここ 水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n− Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル［N4−（C1-C6）アルキル］、 −(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル 、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル 、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオロアル キル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6 アルキル)2、-NH(C3-C8シクロアルキル)、-N(C3-C8シクロアルキル)2、ヒドロキ シメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル、C1-C6スルフィ ニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロアルキル、C3-C8ス ルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1- C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、C2-C4アルケニル 、C4-C8シクロアルケニル、またはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ(C1-C6) アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペ ラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［N4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ− ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n− Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモル ロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH(C1-C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1-C6 アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、（C1-C6アルキル ）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−(C1-C6)アルキルカルバモイル、フェニルま たは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、 Z2、Z3または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基 を有することができ、そしてR5中の前記それぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2 または-NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換されることができ ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に許 容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 式IIの化合物の好ましい態様において、E1およびE2は水素でありそしてE3はハ ロゲンである。 式IIの化合物のより好ましい態様において、ハロゲンは臭素である。 式IIの化合物のより別の好ましい態様において、その臭素はフェニル環の３位 またはメタ位に存在する。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、E1は水素であり、E2は塩素であり そしてE3はフッ素である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。 式IIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。 別の好ましい態様において、本発明は式III 〔式中、Ｑはであり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であるか 、またはＸは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで あり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［N4−(C1-C6 )アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−(CH2 )n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、 −(CH2)ｎ−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは 置換されたC1-C6アルキルであり、ここ 水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n− Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピペラジニル［N4−(C1-C6)アルキル］、−( CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、 または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル 、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオロアル キル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、-N(C1-C6 アルキル)2、-NH(C3-C8シクロアルキル)、-N(C3-C8シクロアルキル)2、ヒドロキ シメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル、C1-C6スルフィ ニルアルキル、C1-C6スルホニルアル キル、C3-C8チオシクロアルキル、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8ス ルホニルシクロアルキル、メルカプト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シク ロアルコキシカルボニル、C2-C4アルケニル、C4-C8シクロアルケニルまたはC2-C4 アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［N4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH(C1-C6アルキル)、−(CH2)n−N(C1-C6 アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、(C1-C6アルキル)ア ルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、フェニルまた は置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単環式ヘテロア リール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することができ、そして R5中の前記それぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよび Ｂは前述の定義を有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４である］で表される化合物およびその医薬的に許容し得る塩、エス テル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｑは である。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｅ1およびＥ2は水素でありそし てＥ3は臭素である。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｅ1は水素であり、Ｅ2は塩素で ありそしてＥ3はフッ素である。 式IIIの化合物の別の好ましい態様において、Ｘは である。 別の好ましい態様において、Ｑは６−置換ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミド−４ −イルである。 本発明はまた式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を含有する医薬的に許容し得る組成 物を提供する。 本発明はまたガン患者に治療的に有効な量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投 与することからなるガンの治療方法を提供する。 本発明はまた再発狭窄または再発狭窄の危険のある患者に治療的に有効な量の 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療 方法を提供する。 本発明はまた乾癬症患者に治療的に有効な量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合 物を投与することからなる乾癬症の治療方法を提供する。 本発明はまたアテローム性動脈硬化症患者に治療的に有効な量の式Ｉ、IIまた はIIIの化合物を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法を提 供する。 本発明はまた子宮内膜症患者に治療的に有効な量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合 物を投与することからなる子宮内膜症の治療方法を提供する。 本発明はまたチロシンキナーゼ阻害を必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害 量の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を投与することからなるチロシンキナーゼを不 可逆的に阻害する方法を提供する。 本発明は下記の化合物を提供する。 Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[4,3-d]ピリミジン−７ −イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[4,3-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−キナゾリン−７−イル］− Ｎ−［３−モルホリノプロピル］アクリルアミド； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル−カルバ モイル］−アクリル酸； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル−カルバ モイル］−アクリル酸エチルエステル； ブタ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７− イル］−アミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−（３−モルホリン−４ −イル−プロピルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−メタ クリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−エテ ニルスルホンアミド； Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］キナゾリン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリノ ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリノ ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（4,N−メチル−1 ,N−ピペラジノ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（4,N−メチル−1 ,N−ピペラジノ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（1,N−イミダ ジル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［４−（N,Ｎ−ジメチル アミノ）ブトキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−Ｎ− ［３−モルホリノプロピル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−メタ クリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−イル］エテニルスルホン アミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−Ｅ− ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−4,4, 4−トリフルオロ−Ｅ−ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］プロピ ンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］ブタ− ２−インアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[4,3-d]ピリミジン−７ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−メタクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−エテニルスルホンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ[b]−チエノ[3,4-d]ピリ ミジン−８−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ[b]チエノ[3,2-d]ピリミ ジン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ[b]チエノ[3,2-d]ピリミ ジン−７−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］ブタ− 2,3−ジエンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −オキソペンタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −エトキシ−４−オキソブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］ペンタ−2,4−ジエンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｅ−ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］シンナミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−E,3−クロロアクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−プロピンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロポキシ−４−オキソブタ−２−エンアミ ド トリストリフルオロアセテート； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−アクリル酸（Ｚ）； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピルアミノ−４−オキソブタ−２−エン アミド； ４−［（３−ブロモ−フェニル）アミノ］−６−（エテンスルホニル）−ピリ ド[3,4-d]ピリミジン； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］ピロー ル−2,5−ジオン； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］プロパ −２−エン−１−オン； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルエス テル； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−Ｐ−エテニル−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］ホスホンアミデート； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルエス テル； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ブタ −３−エン−２−オン； アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキ シ−キナゾリン−６−イルエステル； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン− ４−イル−プロポキシ）−ピリド[3,2-d]ピリミジン−６−イル］アクリルアミ ド； ペンタ−2,3−ジエン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン −６−イル］アミド； プロパ−1,2−ジエン−１−スルホン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ ）−キナゾリン−６−イル］アミド； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］− Ｐ−（1,2−プロパンジエニル）ホスホンアミデート； Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−９Ｈ−2,4,9−トリアザフルオ レン−７−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−９Ｈ−1,3,9−トリアザフルオ レン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イル］アクリルアミド； Ｎ−（４−フェニルメチルアミノ−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミド ； （Ｓ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル ］−アクリルアミド； （Ｒ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル ］−アクリルアミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− キナゾリン−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド （３−ジメチルアミノプロピル ）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド（３−イミダゾール−１−イル− プロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル ］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル ］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４− フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３− クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イ ル］アミド； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−エチルエステル； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（イミダゾ−ル− １−イル）−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−モルホリ ン−４−イル−プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−ジエチル アミノ−プロピル）−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４− イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−４−メチ ル−ピペラジン−１）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミ ノプロポキシ］−エテンスルホニル］−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル｝ −アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−｛２−［４−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−エテンスルホニル｝−ピリド[3,4-d ]ピリミジン−４−イル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−（５−モルホリン−４−イ ル−ペンタ−１−エン−１−スルホニル）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イ ル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［６−エテンスルフィニル−ピリ ド[3,4-d]ピリミジン−４−イル］−アミン； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−アクリル酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル； ブタ−２-エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−アミド［４− （１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸３−ジエチルアミノ−プロピルエステル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル ）−エチル］−アミド｝１−｛［４−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド｝； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ １−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（１−フ ェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ７−イミダゾ−ル−１−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（１−フェニル−エ チルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］アミド（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ア ミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド ； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６− イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾ−ル−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェ ニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３− ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１− イル）−エチルエステル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−イミダゾ−ル−１−イル−エチル エステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−［（３−モルホリン−４−イル− プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノプロピル ）−アミド］； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエ ステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−｛３−（４−メチルピペラジン− １−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−ブロモ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ ）−エテンスルホニル］−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル｝−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン− １−イル）−ブチルアミノ］−エテンスルホニル｝−ピリド[3,4-d]ピリミジン −４−イル）−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−［６−（５−モルホリン−４−イル−ペンタ−１ −エン−１−スルホニル）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル］−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−エテンスルフィニル−ピリド[3,4-d]ピリ ミジン−４−イル］−アミン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− キナゾリン−６−イル］−アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− キナゾリン−６−イル］−アミド（３−イミダゾ−ル−１−イル−プロピル）− アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸 ［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル ］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド ； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−イミダゾ−ル−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４− フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸［４−（３ −クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イ ル］アミド； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−［｛３−モルホリン−４−イル− プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノ-プロピ ル）−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエ ステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（４−メチルピペラジン −１−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミ ノプロポキシ）−エタンスルホニル］−キナゾリン−４−イル｝−アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（６−（２−［４−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−エタンスルホニル｝−キナゾリン− ４−イル｝−アミン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イル］アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イル］アミド（３−イミダゾ−ル−１−イル−プロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４− （３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−イミダゾ−ル−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェ ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸［４−（３ −ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルエ ステル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−イミダゾ−ル−１−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］ −アミド｝； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−ジメチルアミノ−プロピル］−アミド｝ ； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル） −プロピル］−アミド｝； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−アクリル酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル ； ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾ−ル−１−イル−ブチル）−アミド ［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イ ル］−アミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸３−ジエチルアミノ−プロピルエステ ル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）− エチル］−アミド｝１−｛［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4 -d]ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ １−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド ； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（１−フ ェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−イミダゾ−ル−１−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（１−フェニル−エ チルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ブタ−２−エン二酸１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ） −７−フルオロキナゾリン−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル） アミド； ブタ−２−エン二酸［７−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル アミノ）キナゾリン−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド ； Ｎ−［４−［３−（ブロモ−フェニル）アミノ］−５−フルオロ−７−［３− （４−モルホリノ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド；およ び Ｎ−［４−［（３−（クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−フルオ ロ−７−（1,N−イミダゾイル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリル アミド。 発明の詳述 本発明は式Ｉ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは-SR4、ハロゲン、-OR4、-NHR3また は水素であるか、またはＸは-SR4、ハロゲン、-OR4、-NHR3または水素でありそ してＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立していて水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリ ジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1 -C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−( CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリ ノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−または置換されたC1-C6アルキ ルであり、ここで置換基は-OH、-NH2、また -(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2 )n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル 、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルであり； Z1、Z2またはZ3は独立していて水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロ アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフル オロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、- N(C1-C6アルキル)2、-NH(C3-C8シクロアルキル)、-N(C3-C8シクロアルキル)2、 ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル、C1-C6 スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロアルキル、 C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、メルカプ ト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、C2-C4ア ルケニル、C4-C8シクロアルケニルまたはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモ ドロアゼピン、-(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH(C1-C6アルキル)、−(CH2)n-N(C1-C6ア ルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、(C1-C6アルキル）ア ルキルオキシカルボニル、Ｎ−(C1-C6)アルキルカルバモイル、フェニルまたは 置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単環式ヘテロアリ ール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することができ、それぞれ のC1-C6アルキル基は−OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を 有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり； R13は水素またはハロゲンであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に許 容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 別の態様において、本発明は式II ［式中Ｑは ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であるか 、またはｘは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで あり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立していて水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリ ジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1 -C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、−( CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリ ノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n− Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1-C6アルキルであり、ここ いて水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n −Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］ 、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−Ｎ−イミダ ゾイル、または−(CH2)n−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立していてハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキ ル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオロア ルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、−Ｎ（C1 -C6アルキル）2、-NH（C3-C8シクロアルキル）、−Ｎ(C3-C8シクロアルキル)2 、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル、C1-C6 スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロアルキル 、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、メルカ プト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、C2-C4 アルケニル、C4-C8シクロアルケニルまたはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモ ドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH(C1-C6アルキル)、−(CH2)n−Ｎ(C1 -C6アルキル)2、−１−オキソ(C1-C6アルキル)、カルボキシ、（C1-C6アルキル ）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、フェニル または置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、 Z2、Z3または単環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基 を有することができ、そしてR5中の前記それぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2 または-NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換されることができ ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に許 容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 別の態様において、本発明は式III ［式中Ｑは であり； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であるか 、またはｘは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで あり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立していて水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリ ジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（ C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジニル、 −(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホ リノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンま たは置換されたC1-C6アルキルであり、ここ いて水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、 −(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)ア ルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イ ミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立していてハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキ ル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオロア ルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH(C1-C6アルキル)、−Ｎ（C1 -C6アルキル）2、−ＮＨ（C3-C8シクロアルキル）、−Ｎ（C3-C8シクロアルキ ル）2、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル 、C1-C6スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロア ルキル、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、 メルカプト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、 C2-C4アルケニル、C4-C8シクロアルケニルまたはC2-C4アルキニルであり： R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n− Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2 )n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(C H2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、（C1 -C6アルキル）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−(C1-C6)アルキルカルバモイル 、フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または 単環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有すること ができ、そしてR5中の前記それぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ ここでＡおよびＢは前述の定義を有 する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に許 容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグを提供する。 「アルキル」の用語は、直鎖または分枝状炭化水素を意味する。アルキル基の 代表的な例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブ チル、tert-ブチル、sec−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを挙げることができ る。 「アルコキシ」の用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコ キシ基の代表的な例としてはメトキシ、エトキシ、tert−ブトキシ、プロポキシ およびイソブトキシを挙げることができる。 「ハロゲン」の用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。 「アルケニル」の用語は、１個以上の炭素−炭素の二重結合を有する直鎖また は分枝状炭化水素を意味する。 「シクロアルキル」の用語は、環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基の 例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ ルを挙げることができる。 「シクロアルコキシ」の用語は、酸素原子に結合したシクロアルキル基を意味 する。 「ペルフルオロアルキル」の用語は、全ての水素原子がフッ素原子により置換 されたアルキル基を意味する。 「アシル」の用語は、有機酸からヒドロキシ基（-OH）の除去により誘導され る基を意味する。 「アシルオキシ」の用語は、酸素原子に結合したアシル基を意味する。 「チオアルキル」の用語は、硫黄原子に結合したアルキル基を意味する。 「スルフィニルアルキル」の用語は、アルキル基に結合したスルフィニ ル基を意味する。 「スルホニルアルキル」の用語は、アルキル基に結合したスルホニル基を意味 する。 「チオシクロアルキル」の用語は、硫黄原子に結合したシクロアルキル基を意 味する。 「スルフィニルシクロアルキル」の用語は、シクロアルキル基に結合したスル フィニル基を意味する。 「スルホニルシクロアルキル」の用語は、シクロアルキル基に結合したスルホ ニル基を意味する。 「メルカプト」の用語は、-SH基を意味する。 「アルコキシカルボニル」の用語は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を 意味する。 「シクロアルコキシカルボニル」の用語は、カルボニル基に結合したシクロア ルコキシ基を意味する。 「シクロアルケニル」の用語は、１個以上の炭素−炭素の二重結合を含有する 環式炭化水素を意味する。 「アルキニル」の用語は、１個以上の炭素−炭素の三重結合を含有する環式炭 化水素を意味する。 「単環式ヘテロアリール」の用語は、たった１個の環構造を有するヘテロ環式 アリール化合物を意味する。この環式化合物は芳香族であって、１個以上のヘテ ロ原子を含有する。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄およびリンがある が、これらに限定されるものではない。単環式ヘテロアリール基の例としてはピ リジル、チエニルおよびイミダゾイルがあるが、これらに限定されるものではな い。 記号「−」は、共有結合を表す。 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は不可逆的なチロシンキナーゼ阻害剤である。式 Ｉ、IIまたはIIIの化合物の治療的に有効な量はガン患者、再発狭窄また は再発狭窄の危険のある患者、乾癬症、アテローム性動脈硬化症または子宮内膜 症の患者に投与することができる。専門家には容易にガン、再発狭窄、乾癬症、 アテローム性動脈硬化症または子宮内膜症の患者および再発狭窄発症の危険のあ る患者を識別することができる。「患者」の用語は、ヒトを含むイヌ、ネコ、ウ シ、ヒツジのような動物を意味する。 本発明化合物は経口的に、直腸に、非経口的に（静脈内に、筋肉内にまたは皮 下に）、くも膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（粉剤、軟膏 または滴剤）または口内または鼻腔内スプレーとして投与することができる。該 化合物は単独で、または医薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬的に許容し得 る組成物の一部分として投与することができる。式Ｉ、IIまたはIIIの化合物の １種以上を同時にまたは逐次的に投与することができることを注目されたい。 非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容し得る滅菌した水性または非水 性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、並びに滅菌した注射用溶液または分散液 に再調製される滅菌性粉剤からなることができる。適当な水性および非水性の担 体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（ ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、これ らの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射用有機エステル例え ばオレイン酸エチルを挙げることができる。適当な流動性は、例えばレシチンの ようなコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要とされる粒径 を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより維持することが できる。 これらの組成物はまた、補助剤例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を 含有することができる。微生物の作用は種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により防止すること ができる。等張化剤例えば糖、塩化ナトリウム等を含有させることが望ましいこ ともある。吸収遅延剤例えばモノステアリン酸 アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより注射用製剤の吸収を遅延させ ることができる。 経口用固形剤形としてはカプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒がある。こ のような固形剤形中において、活性化合物は少なくとも１種の不活性な慣用の賦 形剤（または担体）例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、また は（ａ）充填剤または増量剤例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコ ース、マンニトールおよびケイ酸；（ｂ）結合剤例えばカルボキシメチルセルロ ース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカ シア；（ｃ）加湿剤（humectant）例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯または タピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム ；（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤例えば第４級アンモニ ウム化合物；（ｇ）湿潤剤（wetting agent）例えばセチルアルコールおよびグ リセロールモノステアレート；（ｈ）潤滑剤例えばタルク、ステアリン酸カルシ ウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸 ナトリウムまたはそれらの混合物とともに混合される。 同様のタイプの固形組成物もまた、例えばラクトースまたは乳糖、並びに高分 子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用するソフト充填およびハード充填 ゼラチンカプセル剤中で充填剤として用いることがある。 固形剤形例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒はコーティングお よびシェル、例えば腸溶コーティングおよび本技術でよく知られた他のものを用 いて調製することができる。それらは不透明化剤を含有することがあり、また活 性化合物を胃腸管中のある部分に遅らせるように放出するような組成物からなる こともできる。使用可能な埋め込み組成物の例としてはポリマー物質およびワッ クスがある。また活性化合物は、適切な場合には、１種以上の前記賦形剤ととも にマイクロカプセル化された形態で存在することもできる。 経口用液体剤形としては医薬的に許容し得る乳液、溶液、懸濁液、シロップお よびエリキシルがある。活性化合物の外に、液体剤形は本技術で普通に用いられ ている不活性希釈剤例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤例えばエチル アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル コール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール 、ジメチルホルムアミド、油状物、特に綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロ コシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロ フルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エス テルまたはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。 このような不活性希釈剤の外に、その組成物はまた補助剤例えば湿潤剤、乳化 剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料を含有することができる。 懸濁液は、活性化合物の外に、懸濁剤例えばエトキシル化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性 セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガ カント、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。 直腸投与用組成物は、常温では固形物であるが、体温では液体であり、そのた めに直腸または膣腔内で融解しそして活性成分を放出するような適当な非刺激性 賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用 ワックスとともに本発明化合物を混合することにより調製することができる坐薬 が好ましい。 本発明化合物の局所投与用剤形としては軟膏、粉剤、スプレーおよび吸入剤が ある。活性成分は滅菌条件下で、必要とされることもある生理学的に許容し得る 担体およびいずれかの保存剤、バッファーまたは噴射剤と混合される。眼病用製 剤、眼用の軟膏、粉剤、および溶液も本発明の範囲内 にあるものとして考えられる。 ここで使用する「医薬的に許容し得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッ グ」の用語は、本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミ ドおよびプロドラッグを意味し、それらは健全な医療判断の範囲内では、毒性、 刺激、アレルギー性反応等を伴わずに患者の組織と接触して使用するのに適して おり、妥当な利益／危険の割合が釣り合っており、かつそれらの意図する使用に 有効であり、さらに可能な場合には本発明化合物の対イオン形態でもある。「塩 」の用語は、本発明化合物の比較的無毒性の、無機酸および有機酸の付加塩を意 味する。これらの塩は、反応系中において該化合物の最後の単離および精製中に 調製され得るか、またはその精製化合物を遊離形態で適当な有機酸または無機酸 と別個に反応させ、次いでそのようにして得た塩を単離することにより調製する ことができる。代表的な塩の例としては臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水 素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩 、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、ｐ −トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩 、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクト ビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等を挙げることができる。これらはアル カリ金属およびアルカリ土類金属例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カル シウム、マグネシウム等、並びに無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムお よびアミンの陽イオン、例えば以下に限定されるものではないが、アンモニウム 、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメ チルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等をベースと する陽イオンを包含することができる（例えばS.M．Berge，et al.，”Pharmace utical Salts,”J Pharm Sci，1977；66：1-19参照、これは参照により本明細書 に組み込まれる）。 本発明化合物の医薬的に許容し得る無毒性エステルの例としては、C1-C6アルキ ルエステル（ここでアルキル基は直鎖または分枝鎖状である）を挙げることがで きる。また、許容し得るエステルの例としては、C5-C7シクロアルキルエステル 、並びにアリールエステル例えば、以下に限定されるものではないが、ベンジル エステルを挙げることができる。C1-C4アルキルエステルが好ましい。本発明化 合物エステルは慣用手段により製造することができる。 本発明化合物の医薬的に許容し得る無毒性アミドの例としては、アンモア、第 １級C1-C6アルキルアミンおよび第２級C1-C6ジアルキルアミン（ここでアルキル 基は直鎖または分枝鎖状である）から誘導されるアミドを挙げることができる。 第２級アミンの場合には、そのアミンは１個の窒素原子を含有する５−または６ −員複素環の形態であってもよい。アンモア、第１級C1-C3アルキルアミンおよ び第２級C1-C2ジアルキルアミンから誘導されるアミドが好ましい。本発明化合 物のアミドは慣用手段により製造することができる。 「プロドラッグ」の用語は、例えば血中での加水分解により生体内で迅速に変 換して前記式の原化合物になる化合物を意味する。完全な論述はT．Higuchi and V．Stella，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"Vol．14 of A.C.S．Symp osium Series，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，ed．Edward B ．Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987に 提供されており、これらの両論文は参照により本明細書に組み込まれる。 本発明化合物は１日当たり約0.1〜約1,000mgの投与量で患者に投与され得る。 体重が約70kgの普通の成人の場合には、１日当たり体重１kgにつき約0.01〜約10 0mgの投与量で十分である。しかし、使用する個々の投与量は変わることができ る。例えば、投与量は多くの要素例えば患者の必要性、治療されている状態の重 度、使用する化合物の薬理活性により左右され得 る。個々の患者にとっての最適投与量の決定は、当業者ならばよく分かることで ある。 本発明化合物は、その中に不斉中心があることから種々の立体異性体で存在す ることができる。この化合物の全立体異性体並びにそれらの混合物例えばラセミ 混合物は、本発明の１部分を形成するということが意図される。 さらに、本発明化合物は非溶媒和物で、並びに例えば水、エタノール等のよう な医薬的に許容し得る溶媒との溶媒和物で存在することができる。一般に、溶媒 和形態は、本発明目的のためには非溶媒和形態と均等であると考えられる。 式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は合成的に製造されるか、または生物学的に製造 されるかのいずれかである。 以下に実施例により本発明の好ましい態様を説明するが、本発明はこれらに限 定されるものではない。 一般的合成スキームアミン−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 アミンはＥＤＡＣのようなカップリング剤の存在下での酸により、または酸ク ロリドによりアシル化される。このアミンは対応するニトロ化合物の還元、当量 のアミンまたはアンモニアでのハロゲン置換、またはピリド[4,3-d]ピリミジン の場合には合成中の直接混入により製造することができる。２−ハロアルキルス ルホニルハライドを、アリールアミンおよび過剰の第３級アミン塩基で処理する とビニルスルホンアミドが形成される。 Ｃ／Ｎは、その場所に１個の炭素原子または窒素原子が存在することを意味す る。 ---は、結合または結合がないことを意味する。酸素−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヒドロキシル基はＥＤＡＣのようなカップリング剤の存在下での酸により、ま たは酸クロリドによりアシル化される。このヒドロキシル化合物は対応するメチ ルエーテルの開裂により製造することができる。３−メチル チオアルカン酸またはそれらの酸クロリドを使用して酸素をアシル化し、次いで Ｓ−アルキル化または酸化、および塩基または熱による除去を行うことができる 。 ArおよＲはアリール基を示し、そしてＲは本明細書に例示されているような有 機基を示す。炭素−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 スティル（Stille）およびスズキ（Suzuki）のカップリングを使用して、適当 に置換されたキナゾリン／ピリドピリミジン／ピリミジノピリミジン／三環に側 鎖を結合させることができる。これらは、アリールハライドの場合には本技術で 知られた方法により、またはアリールトリフレートの場合には前記のヒドロキシ ル化合物のトリフレート化により、アリールスタナンの場合には前記トリフレー トをヘキサメチルジスタナンと反応させることにより、またはアリールボロン酸 の場合にはアリールヨージドをアリール有機金属化合物に変換し、次いでボレー トエステルで処理しそして加水分解することにより製造することができる。ある いはまた、アリールヨージドをアリール亜鉛種に変換し、活性ハライドと結合さ せることができる。 硫黄−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジン中の活性ハライドは、適当な２ −ヒドロキシチオレートにより置換され得る。次いでこれらを酸化してスルホン にし、メシルクロリドおよび数当量の塩基での処理により水を除去することがで きる。キナゾリンおよび特許請求されている三環の場合には、活性ハロゲン特に フッ素を上記のピリドピリミジンで述べたように使用することができるか、また はアリールヨージドのプレカーサーを金属化し、硫黄または適当な硫黄求電子性 源とともに冷却し、次いで得られたアリールチオールを使用して末端エポキシド を開いて２−ヒドロキシチオエーテルを得、それを前記のような酸化および水除 去によりビニルスルホンに変換することができる。 ヒドラジノ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび適当に置換されたキナゾ リン中の活性ハライドは、（Ｎ−アルキル）ヒドラジンにより置換され得る。あ るいはまた、所望の環核のアミノ誘導体をジアゾ化し、次いで還元してヒドラジ ンにすることができる。次いでヒドラジンの末端窒素を、当業者によく知られ方 法でアシル化、スルホニル化またはホスホリル化することができる。 ヒドロキシルアミノ−Ｏ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび適当に置換されたキナゾ リン中の活性ハライドは、適当にＯ−保護された（Ｎ−アルキル）ヒドロキシル アミンにより置換され得る。あるいはまた、所望の環核のニトロ誘導体を合成し 、次いで適当な温和な還元条件下で還元してヒドロキシルアミンにすることがで きる。次いでヒドロキシルアミンの酸素を、当業者によく知られ方法でアシル化 、スルホニル化またはホスホリル化することができる。 メチレンアミノ−Ｎ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ピリドピリミジンおよびピリミジノピリミジンおよび適当に置換されたキナゾ リン中の活性ハライドは、好ましくは銅またはニッケルの塩の触媒の存在下でシ アニドにより置換され得る。あるいはまた、所望の環核のアミノ誘導体をジアゾ 化し、次いで前記のニトリルに変換することができる。ある場合には、ニトリル 官能性を合成の初期に、それ自体として、またはその両者とも当業者ならば容易 にニトリル化合物にすることができるよう なカルボン酸もしくはアルデヒドを介して、複素環に混入させることも可能であ る。ニトリルのメチルアミンへの還元は窒素のアシル化、スルホニル化またはホ スホリル化の後に当業者によく知られた方法でなされる。 メチレンオキシ−Ｏ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヒドロキシルメチル化合物は、当業者に自明な多くの方法で適当な複素環中に 混入され得る。例えば、ヨードキナゾリンをヘック（Heck）反応でカルボニル化 し、次いでNaBH4で還元すると所望のプレカーサーになる。アミノピリドピリミ ジンをジアゾ化し、ニトリルに変換し、部分的に還元してイミンにし、加水分解 し、そして得られたアルデヒドを還元してヒドロキシメチルにしてもよい。次い でヒドロキシメチルの酸素を当業者によく知られ方法でアシル化、スルホニル化 またはホスホリル化することができる。 エタノ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヨードキナゾリンから有機亜鉛塩を介して誘導されるが、銅塩をジビニ ルケトンまたは適当にモノ−遮蔽した誘導体に加え、次いで必要により第２の不 飽和官能性の遮蔽を外すと、所望のタイプの化合物が得られる。前記のピリドピ リミジンまたはピリミドピリミジンから誘導されるアルデヒドは、当業者により 多種の技法例えば下記に説明されるような方法で所望の化合物に変換され得る。 エアミノメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 本出願中に記載のタイプのアミノ−複素環を、１−ブロモブタ−３−エン−２ −オンの二重結合をマスクした種々の等価物によりアルキル化し、次いで当業者 に知られた方法でその不飽和のマスクを外すことができる。 ヒドロキシメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 メトキシ−複素環から前述のようにして製造されたヒドロキシ−複素環を、１ −ブロモブタ−３−エン−２−オンの二重結合をマスクした種々の等価物により アルキル化し、次いで当業者に知られた方法でその不飽和の マスクを外すことができる。あるいはまた、フェノールのアルキル化をクロロ酢 酸で遂行し、次にアシルクロリドに変換し、そしてそのアシルハライドを適当な アルケニルスタナンでスティルカップリングすることができる。 チオメチル−Ｃ−結合アルキル化ミカエルアクセプター側鎖 ヘテロ芳香族環上で活性ハライドを置換することにより製造した適当なメルカ プト−複素環を、１−ブロモブタ−３−エン−２−オンの二重結合をマスクした 種々の等価物によりアルキル化し、次いで当業者に知られた方法でその不飽和の マスクを外すことができる。あるいはまた、チオールのアルキル化をクロロ酢酸 で遂行し、次にアシルクロリドに変換し、そしてそのアシルハライドを適当なア ルケニルスタナンでスティルカップリングすることができる。 実施例１ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−７ −イル〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アクリルアミド 一般的方法Ａ： Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン− ７−イル〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）アクリルアミドは当 業者の良く知る方法で７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリ ド〔4,3-d〕ピリミジンのアシル化〔J Med Chem，1995：3780〕により得ること ができる。例えば、アクリル酸を用いたアシル化を１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミドHCl（EDAC）のような標準的な縮合剤を用 いることにより、または、アクリロイルクロルイドおよびジイロプロピルエチル アミンのような第３塩基を酸捕獲剤として用いることにより行うことができる。 次にアクリルアミドのＮ−アルキル化を当業者の良く知る方法で行うことがで きる。例えば、水素化ナトリウムのような標準的な試薬による処理、次いでＮ− （３−クロロプロピル）モルホリンまたはＮ−（４−クロロブチル）モルホリン のような適切なハロゲン化物上での置き換えによるアミドからそのモノアニオン への変換により、所望のアルキル化アミドが得られる。 一般的方法Ｂ： 別法として、Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）ピリド〔4,3-d〕ピ リミジン−７−イル〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリ ルアミドはジメチルスルホキシド中Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリンで７ −フルオロ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリドー〔4,3-d〕ピリミ ジンを処理し、次いでアクリル酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミドHCl（EDAC）のような カップリング試薬またはアクリロイルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミ ンのような第３塩基を用いて当業者の知る通りアシル化することにより得ること ができる。例えばWO 9519774 A1に記載されている。 実施例２ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６ −イル〕−Ｎ−（３−モルホリン−４−イループロピル）アクリルアミド 窒素下０℃で４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（３−モルホリ ノプロピル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（400mg、0.90ミリモル）（４ −〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジ ンおよび３−モルホリノプロプ−１−イルアミンから調製）、DMAP（40mg）およ びEt3N（過剰量、2.0ml）の撹拌溶液に、アクリロイルクロリド（1.2モル当量、 1.08ミリモル、89μＬ）を添加した。１時間撹拌した後、その後２時間かけて更 に酸クロリド（各８９μＬ）を２回添加し、次に反応混合物を１時間20℃で撹拌 し、水で稀釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水N a2SO4上に乾燥し、減圧下濃縮し、MeOH／EtOAc（１：９）〜MeOH／EtOAc（１： ５）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉 末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミ ジン−６−イル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド〕（142mg 、32％）を得た。融点（CH2Cl2／ヘキサン）178〜180℃ 元素分析値：C23H25BrN6O2・H2O 計算値：C53.6；H5.3；N16.3％ 測定値：C53.8；H5.0；N16.3％ 実施例３ Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕アクリル アミド 乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）5.0ml中の７−アミノ−４−（３−ブロモア ニリノ）−キナゾリン〔J Med Chem，1995：3482〕0.158ｇ（0.5mM）およびアク リル酸0.108ｇの氷冷溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドHCl（EDAC）0.288ｇを添加した。５分間撹拌した後、混合物は溶 液となり、アイスバスを外した。反応混合物を引き続き３時間室温で撹拌した。 次に反応混合物を氷と水の混合物中に注ぎこみ、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添 加することにより塩基性とした。この水性の混合物を酢酸エチルで３回抽出し、 合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上に乾燥した。溶液を濾過し、真空下に濃縮 し、明黄色の固体を得た。固体をメタノール100mlに溶解し、濾過し、真空下に 濃縮し、約10mlとした。溶解から析出した固体を集め、80℃で真空下に乾燥し、 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕アクリル アミド50mgを得た。融点＞265℃。化学イオン化質量スペクトル：m／e369 元素分析値：C17H13BrN4O 計算値：C55.30；H3.55；N15.17％ 測定値：C55.49；H3.63；N15.26％ 実施例４ Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−７−イル〕−Ｎ−〔 ３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド ジメチルスルホキシド（DMSO）（10ml）中の４−〔（３−ブロモフェニル〕ア ミノ〕−７−フルオロキナゾリン（0.60ｇ、1.89ミリモル）の溶液に、４−（３ −アミノプロピル）モルホリン（7.54ミリモル、1.10ml）を添加した。反応混合 物を26時間110℃で加熱し、次に水で希釈し、飽和NaHCO3を添加して塩基性とし 、次にEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に 乾燥し、真空下に濃縮した。EtOAc〜EtOAc／Me0OH（98：２）の勾配溶離によるI II級アルミナ上のカラムクロマトグラフィー次いで、EtOAc／ヘキサンから再結 晶させることにより、クリーム色の結晶として４−〔（３−ブロモフェニル）ア ミノ〕−７−〔（３−モルホリノプロピル）アミノ〕キナゾリン（0.65ｇ、78％ ）を得た。融点162〜162.5℃ 窒素下乾燥DMF（5.0ml）中の上記４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７− 〔(３−モルホリノプロピル)アミノ〕キナゾリン（0.10ｇ、0.230ミリモル）の 溶液に、アクリル酸（0.565ミリモル、39μＬ）、Et3N(100μＬ)、および塩酸１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl） （0.565ミリモル、108mg）を添加し、反応混合物を４日間室温で撹拌し、その間 、更にアクリル酸(40μＬ)、トリエチルアミンEt3N（100μＬ）およびEDCI・HCl （100mg）を毎日添加した。次にDMFを真空下に除去し、得られた残存物を飽和Na HCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2 SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／EtOAc／CH2Cl2（１：４：５）〜MeOH／ EtOAc／CH2Cl2（２：４：４）の勾配溶離によるシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにより、高いRf値でＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ ン−７−イル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド（39mg、35％ ）を白色粉末として得た。融点（EtOAc／ヘキサン）86〜88℃(分解) 低いRf値で標準物質と同一の出発物質である４−〔（３−ブロモフェニ ル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノプロピル）アミノ〕キナゾリン（34％） を回収した。 実施例 ５ ３−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルカルバモイ ル〕−アクリル酸 テトラヒドロフラン10ml中の７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）−キナ ゾリン(J Med Chem，1995：3482)0.158ｇの５℃の溶液に、無水マレイン酸0.059 ｇを添加した。冷溶液を15分間撹拌し、次に、アイスバスを外した。反応混合物 を室温に加温し、その温度で15時間撹拌を継続した。懸濁液を30分間還流下に加 熱し、次に更に15時間室温で撹拌した。更に無水マレイン酸0.059ｇおよびテト ラヒドロフラン20mlを添加し、反応混合物を更に２時間還流した。更に室温15時 間の後、反応混合物を15時間還流した。反応混合物を濾過し、明褐色の固体をま ずジメチルホルムアミドから、次にメタノールから再結晶させて、所望の生成物 0.036ｇを得た。 CIMS m／z（相対％）：411.3(95)，412.3(23)，413.3(100)，414.3(21) 元素分析値：C18H13BrN4O3 計算値：C 52.32;H 3.17;N 13.56％ 測定値：C 52.57;H 3.51;N 13.16％ 実施例 ６ ３−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルカル バモイル〕アクリル酸エチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド３ml中の７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ） キナゾリン 0.158ｇおよびモノエチルフマレート0.216ｇの氷冷溶液に、塩酸１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDAC）0.288ｇを添加し た。７−アミノ−４−(３−ブロモアニリノ)キナゾリンは当業者の知る方法で調 製できた。例えばJ Med Chem，1995：2482の方法を参照でき、該内容は参考のた めに本明細書に組み込まれる。５分間５℃で撹拌した後、アイスバスを外し、反 応混合物を室温に戻し、この温度で15時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎこ み、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することにより塩基性とした。得られた固 体を濾過して集め、水で洗浄し、次にエタノール50mlから再結晶させ、所望の生 成物0.052ｇを得た。融点＞260℃ CIMS m／z（相対％）：440(19％)，441(100)，442(37)，443(78) 元素分析値：C20H17BrN4O3 計算値：C 54.44;H 3.88;N 12.70;Br 18.11％ 測定値：C 54.32;H 3.85;N 12.76;Br 17.89％ 実施例 ７ Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イルーアミン Ｎ−（３−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イルーアミンは当業者の良 く知る方法で調製した。例えばJ Med Chem，1995：38(18)：3482-3487を参照。 実施例 ８ ４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−6,7−ジメトキシキナゾリン ４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−6,7−ジメトキシキナゾリンは当業者 の良く知る方法で合成調製した。例えば欧州特許出願566 226 A1を参照。 実施例 ９ ブト−２−エン酸〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イ ル〕−アミド テトラヒドロフラン５ml中の７−アミノ−４−（３−ブロモアニリノ）−キナ ゾリン(J Med Chem，1985：3482)0.158ｇの氷冷溶液に、テトラヒドロフラン５m l中の塩化クロトン酸0.105ｇの溶液を滴加した。添加終了後アイスバスを取り外 し、反応混合物を15時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過して得られた黄色固 体をテトラヒドロフランで洗浄し、沸騰メタノール20mlから再結晶させ、所望の 生成物0.060ｇを得た。融点＞250℃ CIMS：382(21)，383(100)，384(34)，385(64) 元素分析値：C18H15BrN4O・1HCl・0.5H2O 計算値：C 50.43;H 4.00;N 13.07;Br 18.64;Cl 8.27 測定値：C 50.71;H 4.00;N 12.98;Br 18.93;Cl 7.51 実施例 10 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−（３−モルホリン−４−イル −プロピルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕−アクリルアミド チオニルクロリドまたはPOCl3で６−クロロ−７−ニトロキナゾリン− ４−オン(Aust J Chem，1995；48：227-232)を処理することにより4,6−ジクロ ロ−７−ニトロキナゾリンを得る。３−ブロモアニリンとの反応により得られた ４−（３−ブロモフェニルアミノ）−６−クロロ−７−ニトロキナゾリンと４− クロロ−６−（３−ブロモフェニルアミノ）−７−ニトロキナゾリンの混合物を カラムクロマトグラフィーにより分離する。所望の４−（３−ブロモフェニルア ミノ）−６−クロロ−７−ニトロキナゾリンをＮ−（３−アミノプロピル）−モ ルホリンで処理し、その後、例えば酢酸中の鉄によりニトロ官能基を還元するこ とにより７−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−６−（３−モルホ リン−４−イル）−プロピルアミノ）−キナゾリンが得られる。アクリルアミド を得るためのアシル化は実施例３の方法に従って行う。 実施例 11 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリル アミド 窒素下乾燥DMF（20ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミ ノ〕キナゾリン（2.0ｇ、6.35ミリモル）の溶液に、アクリル酸(12.7ミリモル、 0.87ml)を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、塩酸１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)（7.62ミリモル、1.46ｇ ）を添加した。反応混合物を15分間０℃で撹拌し、次に室温に戻し、更に２時間 撹拌し、その後、更にアクリル酸（0.30ml）およびECDI・HCl（0.30ｇ）を添加し た。更に２時間の後、反応をTLCで終了させ、溶媒を減圧下除去し、得られた残 存物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出液を 塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下濃縮した。EtOAc／MeOH(95：５) を溶離剤とするIII級アルミナ上のカラムクロマトグラフィー、次いでEtOAc／ヘ キサンからの再結晶により得られたスポンジ状の白色固体を数時間高真空下に置 き、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕 キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド(1.06ｇ、45％)を得た。融点258〜261℃ 質量スペクトル(CI)：371(95，81BrMH+)，370(53，81BrM+)，369(100，79BrMH+ )，368(33，79BrM+) 元素分析値：C17H13BrN4O 計算値：C 55.30;H 3.55;N 15.17％ 測定値：C 55.19;H 3.34;N 14.88％ 実施例 12 Ｎ−〔４−(N,N−ジメチルアミノ)−キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド DMF ２滴を含有する未希釈SOCl2(30ml)中の６−ニトロキナゾロン(3.50ｇ、18 .5ミリモル)の懸濁液を透明になるまで３時間還流した。過剰のSOCl2を減圧下に 除去し、乾燥ベンゼンを添加し、次に減圧下に蒸発させてSOCl2の全痕跡量を除 去した。得られた粗製の４−クロロ−６−ニトロキナゾリンを乾燥CH2Cl2（50ml ）に溶解し、飽和Na2CO3(×２)で洗浄し、次にこの溶液をEt3N（過剰量、7.0ml ）を含有するi-PrOH(60ml)中の４−アミノ−２−ブロモ−N,N−ジメチルベンジ ルアミン(20.3ミリモル、4.64ｇ)の溶液に添加した。得られた反応混合物を３時 間還流下に加熱し、次に減圧下に濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ せた有機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、CH2Cl2／EtOAc（１ ：１）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc(２：９：９)を溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、黄色結晶として４−N,N−ジメチルアミノ−６−ニ トロキナゾリン（2.56ｇ、64％）を得た。融点(CH2Cl2)131〜133℃ さらに溶離を行い黄色粉末として２−ブロモ−N,N−ジメチル−４−(６−ニト ロキナゾリン−４−イル)ベンジルアミン（0.62ｇ。８％）を得た。融点（CH2Cl2 ）198〜200℃ 元素分析値：C17H16BrN5O2・1.5H2O 計算値：C 47.6;H4 .5;N 16.3％ 測定値：C 47.7;H 4.2;N 15.7％ 氷酢酸(4.0ml)を含有するEtOH／H2O（２：１、90ml）中の上記４−N,N−ジメ チルアミノ−６−ニトロキナゾリンアミン(1.20ｇ、5.50ミリモル)の還流溶液に 、新しく洗浄（１Ｎ塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（４モル当量、1.24ｇ）を少 しずつ添加した。上記と同様の反応操作と後処理を行い、CH2Cl2／EtOAc（１： １）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc（１：４：５）を溶離剤とするシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付した後、淡茶色の粉末として４−N,N−ジメチルアミノ−６ −アミノキナゾリン（0.87ｇ、84％）を得た。融点（MeOH／Et2Oから二塩酸塩） 258〜261℃ 窒素下、DMA（20ml）中の上記４−N,N−ジメチルアミノ−６−アミノキ ナゾリン（0.65ｇ、3.45ミリモル）、アクリル酸(４モル当量、13.8ミリモル、0 .95ml)およびピリジン（過剰量、1.3ml）の撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(EDCI・HCl)（２モル当量、6.90 ミリモル、1.32ｇ）を添加した。上記した標準的操作法を行い、EtOAc／CH2Cl2 （１：１）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc(１：４：５)を溶離剤とするシリカゲル上の クロマトグラフィーに付した後、クリーム色の粉末として〔４−(N,N−ジメチル アミノ)キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（350mg、42％）を得た。融点（ CH2Cl2／ヘキサン）204〜206℃ 実施例 13 Ｎ−〔４−（３−メチルフェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕アクリルア ミド ０℃のDMF（1.5ml）中の７−アミノ−４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕 キナゾリン（123mg、0.49ミリモル）、アクリル酸(0.04ml、0.58ミリモル)、ト リエチルアミン（0.15ml、1.1ミリモル）の撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(123mg、0.64ミリモル)を添加 した。得られた明るい黄色の混合物を20時間25℃で撹拌し、水でクエンチングし た。固体を集めCH2Cl2／EtOAc／MeOHの混合物と共に超音波処理することにより 精製し、黄色国体として所望の生成物（75mg、49％）を得た。融点269.7〜270℃ 質量スペクトル(CI)：305(100，MH+)，３04(31.84，Ｍ+) 元素分析値：Ｃ18H16N4O・0.4H2O 計算値：C 69.39;H 5.44;N 17.94％ 測定値：C 69.19;H 5.19;N 17.67％ 実施例 14 Ｎ−〔４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕アクリル アミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(288mg 、1.5ミリモル)を０℃窒素下撹拌したジメチルホルムアミド(DMF)（５ml）中の ６−アミノ−４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン（136mg、0.5ミ リモル）およびアクリル酸（108mg、1.5ミリモル）の溶液に添加した。15分後、 反応混合物を18時間25℃で撹拌し、次に氷水（50ml）中に注ぎこみ、１時間後、 沈殿をブフナー濾過により集めた。残存物を洗浄し、風乾し、最小量の25℃メタ ノール(MeOH)（60ml）に溶解し、減圧下25℃で濃縮して10ml未満とし、０℃で再 結晶させて、明るいオレンジ色の固体としてＮ−〔４−〔（３−クロロフェニル ）アミノ〕キナゾリン−７−イル〕アクリルアミド（33mg、20％）を得た。融点 296.5〜298.5℃ 元素分析値：C17H13ClN4O・0.08CH3OH・0.25H2O 計算値：C 61.82;H 4.20;N 116.89％ 測定値：C 61.92;H 4.23;N 116.72％ 質量スペクトル(CI)327(32，37ClMH+)，326(25，37ClM+，13C35ClMH+)，325(1 00，35ClMH+)，322(22，35ClMH+) 実施例 15 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕メタクリ ルアミド 乾燥DMF（20ml）中の７−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キナ ゾリン（J Med Chem，1995；38：3482）（150mg、0.48ミリモル）の撹拌溶液に 、メタクリル酸（200mg）および塩酸１−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−３ −エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）（2.5モル、228mg）を添加し、反応混合物 を一夜撹拌し、更にEDCI・HCl(230mg)およびメタクリル酸(200mg)を添加した。更 に２日間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、残存物を飽和重炭酸ナトリウムで 希釈し、酢酸エチル(EtOAc)で抽出し、次に合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上 に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／CH2Cl2／EtOAc（５：45：50）〜MeOH／CH2Cl2 ／EtOAc(10：40：50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、淡い茶色の固体としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−キナゾ リン−７−イル〕−２−メチル−アクリルアミド（43mg、24％）を得た。融点（ CH2Cl2／ヘキサン）255〜259℃ 元素分析値：C18H15BrN4O 計算値：C 56.4;H 4.0;N 14.6％ 測定値：C 56.1;H 4.0;N 14.1％ 実施例 16 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕エテニル スルホンアミド テトラヒドロフラン（THF）（30ml）中の７−アミノ−４−〔（３−ブロモフ ェニル）アミノ〕キナゾリン（J Med Chem，1995；38：3482）（500mg、1.59ミ リモル）、トリエチルアミン（Et3N）（0.60ml）およびジメチルアミンピリジン （DMAP）（触媒量）の溶液をクロロエタンスルホニルクロリド(1.6モル当量、2. 54ミリモル、265μＬ)と25℃で１時間窒素下撹拌しながら反応させた。反応混合 物をNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、 無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／CH2Cl2／EtOAc(３：4７：50)を 溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。CH2Cl2／ヘキサンか ら結晶化させてクリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）ア ミノ〕キナゾリン−７−イル〕ビニルスルホンアミド（80mg、12％）を得た。融 点218℃(分解) 元素分析値：C16H13BrN4O2S 計算値：C 47.4;H 3.2％ 測定値：C 47.3;H 3.5％ 実施例 17 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル〕プロパン アミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF（3ml）中の７−アミノ−４−〔(３−ブロモフェ ニル)アミノ〕キナゾリン（163mg、0.54ミリモル）の溶液に、プロピオニルクロ リド（0.05ml、0.58ミリモル）を滴加した。黄色固体が即時形成した。１時間後 固体をブフナー濾過で集め、エーテルで洗浄し、次に乾燥させた。湿潤メタノー ルから再結晶させて輝黄色固体として所望の生成物（81mg、38％）を得た。融点 282〜283℃ 質量スペクトル(APCI)：373(100，81BrMH+)，372(21，81BrM+)，371(96，79Br MH+) 元素分析値：C17H15N4BrO・HCl・0.2H2O 計算値：C 49.64;H 4.02;N 13.63％ 測定値：C 49.48;H 3.91;N 13.57％ 実施例 18 Ｎ−〔４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリル アミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（1902 mg、１ミリモル）を０℃窒素下撹拌したTHF／DMF（４：１、2.5ml）中の６−ア ミノ−４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン(136mg、0.5ミリモル) 、アクリル酸（74mg、1.0ミリモル）およびピリジン（201mg、2.5ミリモル）の 溶液に添加した。20分後、反応混合物を３時間 25℃で撹拌し、次に水（12.5ml）上に注ぎこみ、EtOAc(２×10ml)で抽出した。 合わせた抽出液を希塩酸(0.5Ｍ、10ml)で処理し、沈殿をブフナー濾過で集め、 水（10ml）、エーテル（２×10ml）で洗浄し、風乾し、鈍黄色固体として塩酸Ｎ −〔４−〔（３−クロロフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルア ミド（93mg、48％）を得た。融点223〜227℃ 元素分析値：C18H13ClN4O・HCl・1.5H2O 計算値：C 52.59;H 4.41;N 14.43％ 測定値：C 52.43;H 4.37;N 14.27％ 質量スペクトル、化学イオン化（CI）：327(8，37ClMH+)，325(37，35ClMH+) ，135(100) 実施例 19 Ｎ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アクリル アミド イソブチルクロロホルメート(20.35ｇ、0.15モル)を０℃窒素下撹拌したTHF(4 00ml)中のアクリル酸（10.82ｇ、0.15モル）およびトリエチルアミン(30.19ｇ、 0.30モル)の溶液に20分かけて滴加した。スラリーをこの温度で30分間撹拌し、 次にDMF（80ml）中の６−アミノ−４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕キナゾ リン（27.71ｇ、107ミリモル）を45分かけて滴加した。更に４時間ののち、更に 混合無水物（０℃THF（100ml）中のアクリル酸（3.61ｇ、50ミリモル）、イソブ チルクロロホルメート(6.80ｇ、 50ミリモル)およびトリエチルアミン（10.1ｇ、100ミリモル）から）を１回で添 加した。更に15分の後、反応混合物を30分間25℃で撹拌し、次に氷水(１Ｌ)上に 注ぎこんだ。エーテル（200ml）を添加し、相を分離させた。水相をEtOAc（500m l）で抽出し、合わせた有機相を水(500ml)および飽和塩水（250ml）で洗浄した 。溶液を２分間無水MgSO4とともに撹拌し、濾過し、シリカゲル(150ｇ)を添加し た。混合物を蒸発乾固させ、アセトン／ジクロロメタン（25％４Ｌ、35％８Ｌ、 40％４Ｌ）を溶離剤とするフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム(700ｇ) の原点として用いた。溶媒を適切な画分から蒸発させ、残存物をEtOAc（200ml） に懸濁させ、５分間還流し、2０分間60℃で超音波処理し、次にブフナー濾過で 集め、EtOAc(３×25ml)で洗浄し、16時間75℃の真空オーブンで乾燥し、明黄色 固体としてＮ−〔４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕キナゾリン−６−イル〕 アクリルアミド（11.38ｇ、35％）を得た。融点247〜８℃ 元素分析値：C18H16N4O・0.1H2O 計算値：C 70.61;H 5.33;N 18.30％ 測定値：C 70.33;H 5.19;N 18.17％ 質量スペクトル(CI)305(100，MH+)，304(49，M+) 実施例 20 Ｎ−〔４−〔（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ〕キナゾリン−６ −イル〕アクリルアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（212m g、1.1ミリモル）を０℃窒素下撹拌したTHF／DMF（４：１、2.5mｌ）中の６−ア ミノ−４−〔（３−(トリフルオロメチル)フェニル）アミノ〕キナゾリン（153m g、0.5ミリモル）、アクリル酸(73mg、1.0ミリモル)およびピリジン（206mg、2. 5ミリモル）の溶液に添加した。15分後、反応混合物を１時間25℃で撹拌し、次 に０℃に再冷却した。希塩酸（0.5Ｍ、10ml）を添加し、15分後、沈殿をブフナ ー濾過で集めた。残存物を水(５ml)およびエーテル（２×5ml）で洗浄し、一夜7 5℃の真空オーブンで乾燥し、明るい緑色味を帯びた固体として塩酸Ｎ−〔４− 〔（３−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕アク リルアミド（87mg、45％）を得た。融点195〜199℃ 元素分析値：C18H13F3N4O・HCl・0.5H2O 計算値：C 53.54;H 3.74;N 13.88％ 測定値：C 53.70;H 3.72;N 13.73％ 質量スペクトル(CI)359(45，MH+)，134(100) 実施例 21 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−（４−モルホリノ） ブロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム（27.6ミリモル、0.63ｇ）を窒素下THF(60ml)中の３−モルホ リノプロパン−１−オール（22.0ミリモル、3.20ｇ）の溶液に添加した。得られ た懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に窒素下THF(50ml)中の ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン （J Med Chem，1996(39)：918）（2.0ｇ、5.51ミリモル）の溶液にカニューレに より導入した。次に溶液を24時間還流下に加熱し、その後水で希釈し、EtOAcで 抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOA c／ヘキサン（１：１）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc（２：３：５）を溶離剤とするア ルミナ上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末として４−〔（３−ブロモフェ ニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノ）プロピルオキシ〕−６−ニトロキナ ゾリン（1.75ｇ、65％）を得た。融点（MeOH）216〜220℃ 元素分析値：C21H22BrN5O4・0.75H2O 計算値：C 50.3;H 4.7;N 14.0％ 測定値：C 50.3;H 4.4;N 13.8％ 新しく洗浄(１Ｎ塩酸、次いで蒸留水)した鉄粉(12ミリモル、0.686ｇ)を氷酢 酸（2.0ml）を含有するEtOH／H2O（２：１、80ml）中の上記ニトロキナゾリン（ 1.50ｇ、3.07ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。得られた懸濁液を20分 間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次に冷却し、濃アンモニア添加により塩 基性化し、セライトパッドを通して濾過した。 セライトパッドをEtOHで洗浄し、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、 EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮 し、CH2Cl2／EtOAc（１：１）〜MeOH／EtOAc（２：98）を溶離剤とするIII級ア ルミナ上のクロマトグラフィーに付し、淡茶色の粉末として６−アミノ−４−〔 （３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリノ）プロピルオキシ〕 キナゾリン（1.08ｇ、77％）を得た。融点（EtOAc／ヘキサン）158〜160℃ 元素分析値：C21H24BrN5O2・0.25H2O 計算値：C 54.5;H 5.3;N 15.1％ 測定値：C 54.6;H 5.5;N 15.0％ 窒素下DIF（20ml）中の上記６−アミノキナゾリン(0.50ｇ、1.09ミリモル)、 アクリル酸（６モル、6.54ミリモル、449μＬ）およびEt3N(過剰量、2.0ml)の撹 拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ ド（EDCI・HCl）（３モル、3.27ミリモル、627mg）を添加した。反応混合物を15 分間０℃で撹拌し、次に室温に戻し、更に２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し 、得られた残存物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで繰り返し抽出した。合わせた 有機抽出液を塩水で洗浄し、無水 Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。EtOAc／ヘキサン(９：１)〜MeOH／EtOAc (２：98)を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーにより、クリー ム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔(３− モルホリノ)プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（329mg、 59％）を得た。融点（EtOAc／Et2O／ヘキサン）170〜172℃ 元素分析値：C24H26BrN5O3・0.5H2O 計算値：C 55.3;H 5.2;N 13.4％ 測定値：C 55.3;H 4.9;N 13.3％ 実施例 22 Ｎ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−〔３−（４−モルホリノ） プロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド DMF２滴を含有する未希釈SOCl2(25ml)中の７−フルオロ−６−ニトロキナゾリ ン(2.40ｇ、11.48ミリモル)の懸濁液を透明になるまで３時間還 流した。次に過剰のSOCl2を真空下に除去し、乾燥ベンゼンを残存物に添加し、 次に減圧下蒸留してSOCl2の全痕跡量を除去し、得られた粗製の４−クロロ−７ −フルオロ−６−ニトロキナゾリンを乾燥CH2Cl2（50ml）に溶解し、イソプロパ ノール（i-PrOH）（30ml）中のｍ−トルイジンの撹拌溶液に添加した。反応混合 物を30分間20℃で撹拌し、次にヘキサン(200ml)を添加してHCl塩として生成物を 析出させた。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、次に穏やかに加温しながらMeOH ／H2O（４：１、150ml）に溶解した。次に過剰のEt3Nを溶液に添加し、次いで水 (400ml)を添加して遊離の塩基として析出した生成物を濾過し、水で洗浄し、減 圧下に乾燥して黄色粉末として７−フルオロ−４−〔（３−メチルフェニル）− アミノ〕−６−ニトロキナゾリン（3.01g、88%）を得た。融点(CH2Cl2／ヘキサ ン)191〜192℃ 元素分析値：C15H11FN4O2 計算値：C 60.4;H 3.7;N 18.8％ 測定値：C 60.6;H 3.6;N 19.0％ 窒素下THIF（40ml）中の３−モルホリノプロパン−１−オール(8.40ミリモル 、1.22ｇ)の溶液に、金属ナトリウム（11.8ミリモル、0.27ｇ）を添加した。得 られた懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に、窒素下THIF（30ml）中の７−フルオ ロ−４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−６−ニトロキナゾリン（0.70ｇ、 2.35ミリモル）の溶液にカニューレにより導入した。上記の通り反応操作および 後処理を行い、MeOH／CH2Cl2／EtOAc(５：45：50)〜MeOH／CH2CO・50／EtOAc（３ ：７：10）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色粉末 として４−〔（３−メチルフェニ ル）アミノ〕−７−〔(３−モルホリノ)プロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリ ン（0.87ｇ、88％）を得た。融点(CH2Cl2／ヘキサン)169〜170℃ 元素分析値：C22H25N5O4 計算値：C 62.4;H 6.0;N 16.5％ 測定値：C 62.2;H 6.1;N 16.5％ MeOH／EtOAc（２：１、60ml）中の上記ニトロキナゾリン(0.71ｇ、1.68ミリモ ル)の溶液を６時間Pd／C上で水素化（60psi）し、次にセライトで濾過した。次 に濾液を減圧下に濃縮し、得られた６−アミノ−４−〔（３−メチルフェニル） アミノ〕−７−〔(３−モルホリノ)プロピルオキシ〕キナゾリンを更に確認する ことなく使用した。この物質（0.7ｇ、1.8ミリモル）、アクリル酸（６モル、10 .8ミリモル、776μＬ）およびEt3N（過剰量、4.0ml）の窒素下DMF（20ml）中の 撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド（EDCI・HCl）（３モル、5.38ミリモル、1.03ｇ）を添加した。上記した標準 的な操作法に従い、CH2Cl2／EtOAc（１：１）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc（３：７： 10）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉 末としてＮ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−〔（３−モルホリ ノ）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（175mg、22％） を得た。融点（EtOAc／Et2O）69〜72℃ 元素分析値：C25H29N5O3・0.25H2O 計算値：C 66.4;H 6.6;N 15.5％ 測定値：C 66.3;H 6.9;N 15.9％ 実施例 23 Ｎ−〔４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕−７−〔３−(4,N−メチル−1,N− ピペラジノ)プロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 金属ナトリウム(10.1ミリモル、0.23ｇ)を窒素下THF（15ml）中の３−Ｎ−（ ４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オール（6.71ミリモル、1.06ｇ）の溶 液に添加した。得られた懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に、窒素下THF（20ml ）中の７−フルオロ−４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕−６−ニトロキナゾ リン（0.50ｇ、1.68ミリモル）の溶液にカニューレで導入した。次に暗赤色溶液 を24時間還流下に加熱し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機 抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、EtOAc／ヘキサン（１：１） 〜EtOAc（２：３：５）を溶離剤とするアルミナ上のクロマトグラフィーに付し 、黄色粉末として４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４ −メチルピペラジニル）プロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリン（0.67ｇ、91 ％）を得た。融点（Et2O／ヘキサン）155〜156℃ 元素分析値：CH28N6O3 計算値：C 63.3;H 6.5;N 19.3％ 測定値：C 63.4;H 6.8;N 19.6％ MeOH／EtOAc（２：１、50ml）中の上記ニトロキナゾリン(0.61ｇ、1.40ミリモ ル)の溶液を５時間Pd／C上で水素化（60psi）し、次にセライトで濾過した。次 に濾液を減圧下濃縮し、MeOH／EtOAc(５：95)を溶離剤とするIII級アルミナ上の クロマトグラフィーに付し、６−アミノ−４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕 −７−〔３−Ｎ−(４−メチルピペラジニル)プロポリオキシ〕キナゾリン(361mg )を得たが、これは、急速に脱色され、更に確認することなく使用した。この物 質（0.36ｇ、0.89ミリモル）、アクリル酸（６モル、5.53ミリモル、366μＬ） およびEt3N（過剰量、2.0ml）の窒素下DMF（20ml）中の撹拌溶液に、塩酸１−( ３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl）(３モル 、2.66ミリモル、511mg)を添加した。上記した標準的な操作法に従い、EtOAc〜M eOH／EtOAc（２：98）を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに 付し、無色ガラス状物としてＮ−〔４−〔（３−メチルフェニル）アミノ〕−７ −〔３−Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イ ル〕アクリルアミド（65mg、16％）を得た。融点(Et2O／ヘキサン)60〜66℃ EI HRMS（M+）C26H32N6O2 計算値：460.2587 測定値：460.2576 実施例 24 Ｎ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−〔３−(4,N−メチル−1,N− ピペラジノ)プロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド 窒素下THF（40ml）中の３−Ｎ−(４−メチルピペラジニル)プロパン−１−オ ール（8.81ミリモル、1.39ｇ）の溶液に、金属ナトリウム（13.2ミリモル、0.30 ｇ）を添加した。形成した懸濁液を２時間20℃で撹拌し、次に窒素下THF（30ml ）中の４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナゾ リン〔J Med Chem，1996(39)：918〕（0.80ｇ、2.20ミリモル）の溶液にカニュ ーレで導入した。前の実施例と同様の反応操作法および後処理を行い、MeOH／CH2 Cl2／EtOAc(１：９：10)〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc(２：３：５)を溶離剤としたシ リカゲル上のクロマトグラフィーにより、黄色粉末として４−〔（３−ブロモフ ェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピペラジニル）プロピルオキシ 〕−６−ニトロキナゾリン（0.36ｇ、33％）を得た。融点（三塩酸塩）（MeOH／ Et2O）233℃（分解） 元素分析値：C22H25BrN6O3・3HCl・H2O 計算値：C 42.0;H 4.8;N 13.4;Cl 16.9％ 測定値：C 42.1;H 4.5;N 13.3;Cl 16.9％ 新しく洗浄（１Ｎ塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉(４モル当量、0.138ｇ)を氷 酢酸（1.0ml）を含有するEtOH／H2O（２：１、50ml）中の上記ニトロキナゾリン （0.31ｇ、0.62ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。得られた懸濁液を20 分間激しく撹拌しながら還流下に加熱し、次に冷却し、濃アンモニア添加により 塩基性化し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをEtOHで洗浄し 、その後、濾液を減圧下に濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有 機抽出液を無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／EtOAc（５：95）を 溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末 として６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−〔３−Ｎ−(４ −メチルピペラジニル)プロピルオキシ〕キナゾリン（238mg、82％）を得た。融 点(CH2Cl2)171〜172℃ 元素分析値：C22H27BrN6O・1.25H2O 計算値：C 53.5;H 6.0;N 17.0％ 測定値：C 53.5;H 5.7;N 17.0％ 窒素下DNA（20ml）中のアクリル酸(６モル、2.84ミリモル、195μＬ)およびEt3 N（過剰量、1.0ml）を上記アミノキナゾリン（223mg、0.47ミリモル）および塩 酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl ）（３モル、1.42ミリモル、273mg）の撹拌溶液に添加した。上記した標準的な 操作法に従い、EtOAc／ヘキサン(１：１)〜MeOH／EtOAc(２：98)を溶離剤とする III級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（４−メチルピペラジ ニル）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（145mg、58％ ）を得た。融点（CH2Cl2／Et2O／ヘキサン）105〜107℃ 元素分析値：C25H29BrN6O2・0.5H2O 計算値：C 56.2;H 5.7;N 15.7％ 測定値：C 56.3;H 5.6;N 15.5％ 実施例 25 Ｎ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−〔３−（1,N−イミダ ジル）ブロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド THF（20ml）中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム(5.50ミリモル、鉱物油中 60％分散液220mg)の懸濁液にTHF（30ml）中の３−Ｎ−（イミダゾイル）プロパ ン−１−オール（4.84ミリモル、0.61ｇ）の溶液をカニューレで導入した。得ら れた懸濁液を２時間窒素下20℃で撹拌し、その間、必要なナトリウムアルコキシ ドが一部溶液から析出した。次に固体の４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕 −７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン〔J Med Chem，1996(39)：918〕（0.80 ｇ、2.20ミリモル）を上記懸濁液に添加し、得られた暗赤色の溶液を24時間還流 下に加熱し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水N a2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、CH2Cl2／EtOAc（１：１）〜MeOH／CH2Cl2／ EtOAc（３：７：10）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、黄色粉末として４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−(イ ミダゾイル)プロピルオキシ〕−６−ニトロキナゾリン（524mg、51％）を得た。 融点（CH2Cl2／ヘキサン）212〜215℃ 元素分析値：C20H17BrN6O3 計算値：C 51.2;H 3.6;N 17.9％ 測定値：C 51.0;H 3.6;N 17.6％ 新しく洗浄（１Ｎ塩酸、次いで蒸留水）した鉄粉（４モル、0.241ｇ）を氷酢 酸（0.7ml）を含有するEtOH／H2O（２：１、60ml）中の上記ニトロキ ナゾリン（0.51ｇ、1.08ミリモル）の還流溶液に少しずつ添加した。前記実施例 と同様に反応操作と後処理を行い、MeOH／EtOAc(５：95)を溶離剤とするIII級ア ルミナ上のクロマトグラフィーに付し、オフホワイトの粉末として６−アミノ− ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（イミダゾイル）プロ ピルオキシ〕キナゾリン(389mg、82％)を得た。融点（CH2Cl2／Et2O）178〜180 ℃ 元素分析値：C20H19BrN6O・0.5H2O 計算値：C 53.6;H 4.5;N 18.7％ 測定値：C 53.6;H 4.5;N 18.6％ 窒素下DMA（20ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕− ７−〔３−Ｎ−（イミダゾイル）プロピルオキシ〕キナゾリン(383mg、0.87ミリ モル)、アクリル酸（６モル、5.23ミリモル、359μＬ）およびピリジン（過剰量 、1.0ml）の撹拌溶液に塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ ルボジイミド（EDCI・HCl）（５モル、4.36ミリモル、838mg）を添加した。上記 した標準的な操作法に従い、EtOAc／ヘキサン(１：１)〜MeOH／EtOAc（５：95） を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉 末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−〔３−Ｎ−（イミ ダゾイル）プロピルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（９mg、２ ％）を得た。融点（CH2Cl2／Et2O／ヘキサン）235〜237℃ 元素分析値：CH23H21BrN6O2・0.75H2O 計算値：C 54.5;H 4.5;N 16.6％ 測定値：C 54.5;H 4.4;N 16.2％ 実施例 26 Ｎ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−〔４−（N,N−ジメチルアミ ノ）ブトキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド THF（20ml）中のヘキサン予備洗浄水素化ナトリウム（11.0ミリモル、鉱物油 中60％分散液440mg）の懸濁液にTHF（30ml）中の４−(N,N−ジメチルアミノ)ブ タン−１−オール（8.80ミリモル、1.03ｇ）の溶液をカニューレで導入した。得 られた懸濁液を２時間窒素下20℃で撹拌し、次に窒素下THF（30ml）中の４−〔 （３−ブロモフェニル）アミノ〕−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン〔J Me d Chem，1996;39：918-928〕（0.80ｇ、2.20ミリモル）の溶液にカニューレで導 入した。次に暗赤色の溶液を一夜還流下に加熱した。上記と同様に後処理し、Et OAc〜MeOH／EtOAc(５：95)を溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィ ーに付し、淡い茶色の粉末として６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）ア ミノ〕−７−〔４−（N,N−（ジメチルアミノ）ブチルオキシ〕キナゾリン（310 mg、33 ％）を得た。融点（CH2Cl2／ヘキサン）155〜156℃ 元素分析値：C20H24BrN5O・1/2 H2O 計算値：C 54.7;H 5.7;N 15.9％ 測定値：C 54.3;H 5.8;N 15.8％ 窒素下DMA（10ml）中の上記６−アミノキナゾリン（276mg、0.64ミリモル）、 アクリル酸（６モル当量、3.85ミリモル、264μＬ）およびEt3N(過剰量、1.0ml) の撹拌溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド（EDCI・HCl）（３モル当量、1.92ミリモル、369mg）を添加した。上記し た標準的な操作法に従い、EtOAc／ヘキサン(１：１)〜MeOH／EtOAc（３：97）を 溶離剤とするIII級アルミナ上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末 としてＮ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−７−〔４−（N,N−ジメチ ルアミノ）ブチルオキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド（98mg、32％ ）を得た。融点（CH2Cl2／Et2O）112〜115℃ 元素分析値：C23H26BrN5O2・1.25H2O 計算値：C 54.5;H 5.7;N 13.8％ 測定値：C 54.5;H 5.3;N 13.7％ 実施例 2７ Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−Ｎ−〔 ３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド THF（50ml）中のＮ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−６ −イル〕アクリルアミド(1.78ｇ、4.82ミリモル)、モルホリン(過剰量、4.0ml) およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）の撹拌溶液を４時間50℃で加熱し、そ の後、減圧下に濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を 塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／CH2Cl2／EtOAc （15：40：45）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリ ーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン− ６−イル〕−３−モルホリノプロピルアミド（1.86ｇ、78％）を得た。融点（Et OAc）184〜186℃ 元素分析値：C21H22BrN5O2 計算値：C 55.3;H 4.9;N 15.3％ 測定値：C 55.1;H 5.2;N 15.2％ ０℃窒素下THF（30ml）中の上記アミド（0.85ｇ、1.86ミリモル）の撹拌溶液 にBH3・DMS(２モル当量、10Ｍ溶液372μＬ)を滴加した。形成した溶液を25℃に戻 し、２時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（40ml）を慎重に添加することによりクエンチ ングした。次に反応混合物を２時間50℃で撹拌し、飽和Na2CO3を添加することに より塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水N a2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH／CH2Cl2／EtOAc(３：８：８)を溶離剤 とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色のガラス状物として４− 〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔（３−モルホリノプロピル）アミノ 〕キナゾリン(130mg、16％)を得た（NNRで約90％純度）。これは更に精製するこ となく使用した。 窒素下DMF（5.0ml）中の上記アミン(133mg、0.30ミリモル)、アクリル酸（４ モル当量、1.20ミリモル、83μＬ）およびEt3N（過剰量、0.5ml）の撹拌溶液に 、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（EDCI・HCl）（2.0モル、0.60ミリモル、115mg）を添加した。上記し た標準的な操作法に従い、EtOAc／CH2Cl2(１：１)〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc(３： ７：10)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリーム色 の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イ ル〕−Ｎ−〔３−モルホリノプロピル〕アクリルアミド（39mg、26％）を得た。 融点（CH2Cl2／ヘキサン）171〜175℃ C24H26Br81N5O2： 計算値：497.1249 測定値：497.1250 実施例 28 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル〕プロパンア ミド 25℃窒素下撹拌した乾燥THF（3ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェ ニル)アミノ〕キナゾリン（157mg、0.5ミリモル）の溶液に、プロピオニルクロ リド（0.05ml、0.58ミリモル）を滴加した。黄色の固体が即時形成した。45分後 、固体を濾過して集め、エーテルで洗浄し、乾燥した。湿潤メタノールから再結 晶させて所望の生成物（97mg、47％）を得た。融点265〜266℃ 質量スペクトル(CI)：373(84，81BrMH)，372(43，81BrM+)，371(100，79BrMH+ )，370(28，79BrM+) 元素分析値：C17H15N4BrO・HCl.0.5H2O 計算値：C 49.00;H 4.11;N 13.45％ 測定値：C 48.89;H 3.97;N 13.36％ 実施例 29 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕メタクリ ルアミド 窒素下THF（20ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キ ナゾリン（J Med Chem，1995；38：3482）(0.50ｇ、1.59ミリモル)の撹拌溶液に Et3N(過剰量、1.0ml)、DMAP触媒量およびメタクリロイルクロリド(1.1モル当量 、1.75ミリモル、171μＬ)を滴加した。反応混合物を1.5時間25℃で撹拌し、そ の間更に２回メタクリロイルクロリド（50μＬ）を添加した。次に反応混合物を 飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4上に 乾燥し、減圧下に濃縮し、CH2Cl2／EtOAc（１：１）〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc（５ ：45：50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。EtOAc から再結晶させてクリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル） アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−２−メチルアクリルアミド(195mg、32％)を 得た。融点244〜245℃ 元素分析値：C18H15BrN4O 計算値：C 56.4;H 4.0;N 14.6％ 測定値：C 56.1;H 3.9;N 14.5％ 実施例 30 Ｎ−〔４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル〕エテニル スルホンアミド 窒素下THF（20ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キ ナゾリン（J Med Chem，1995；38：3482）(0.30ｇ、0.95ミリモル)の撹拌溶液に Et3N(3.5モル当量、3.33ミリモル、245μＬ)、DMAP触媒量およびクロロエタンス ルホニルクロリド（1.2モル当量、1.14ミリモル、119μＬ）を滴加した。反応混 合物を１時間25℃で撹拌し、次に飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わ せた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮し、MeOH ／CH2Cl2／EtOAc(３：47：50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付した。CH2Cl2／ヘキサンから結晶化させてクリーム色の粉末としてＮ−〔 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕ビニルスルホン アミド(210mg、54％)を得た。融点217℃（分解） 元素分析値：C16H13BrN4O2S 計算値：C 47.4;H 3.2;N 13.8％ 測定値：C 47.7;H 3.1;N 13.8％ 実施例 31 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−Ｅ−ブ ト−２−エナミド ０℃窒素下撹拌したTHF（6ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル) アミノ〕キナゾリン（316mg、1.0ミリモル）の溶液に、トランスクロトニルクロ リドを添加した。添加により黄色の固体が形成した。2.5時間後固体をブフナー 濾過により集め、EtOAcとともに超音波処理し、標題化合物（216mg、52％）を得 た。融点279〜281℃ 質量スペクトル(CI)：385(89，81BrMH+)，384(51，81BrM+)，383(100，79BrMH+ )，382(37，79BrM+) 元素分析値：C18H15N4BrO・HCl 計算値：C 51.51;H 3.84;N 13.35％ 測定値：C 51.29;H 3.52;N 13.13％ 実施例 32 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−4,4,4 −トリフルオロ−Ｅ−ブト−２−エナミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(192mg 、1.0ミリモル)を、０℃窒素下撹拌したTHF／DMF(４：１、2.5ml)中の６−アミ ノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン(158mg、0.5ミリモル)お よび4,4,4−トリフルオロブト−２−エン酸（153mg、1.1ミリモル）の溶液に添 加した。１時間後水（10ml）を添加し、15分後、沈殿をブフナー濾過により集め た。残存物を水（２×５ml）およびエーテル（10ml）で洗浄し、風乾した。固体 をEtOAc(10ml)に懸濁し、短時間還流し、10分間超音波処理し、固体をブフナー 濾過により集め、EtOAc(５ml)で洗浄し、1.5時間75℃で真空オーブン中乾燥し、 明黄色の固体としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン− ６−イル〕4,4,4−トリフルオロブト−２−エナミド0.4塩酸塩（76mg、33％）を 得た。融点273〜278℃ 元素分析値：C18H13BrF3N4O・0.4HCl 計算値：C 47.85;H 2.77;N 12.40％ 測定値：C 47.89;H 2.66;N 12.27％ 質量スペクトル(CI)439(78 81BrM+)，437(100 79BrM+) 実施例 33 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−プロピ ンアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(200mg 、1.04ミリモル)を、０℃窒素下撹拌したDMF（1.5ml）中の６−アミノ−４−〔 （３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（158mg、0.5ミリモル）およびプロ ピオル酸（0.08ml、1.1ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を30分間０ ℃で撹拌し、水でクエンチングした。形成した微粉固体をブフナー濾過により集 め、次にメタノールに溶解し、10％MeOH／CHCl3を溶離剤とするシリカ上のプリ ペラティブTLCで精製した。標題化合物を黄色の固体として単離した（21mg、12 ％）。融点＞310℃ 質量スペクトル(CI)：369(47，81BrMH+)，368(24，81BrM+)，367(50，79BrMH+ )，366(13，79BrM)，91(100) 元素分析値：C17H11N4BrO 計算値：C 55.61;H 3.02;N 15.26％ 測定値：C 55.40;H 2.84;N 15.18％ 実施例 34 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕ブト−２ −インアミド 20分間25℃で撹拌したDMF（5ml）中の２−ブチン酸(196mg、2.3ミリモル)およ び塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（385m g、2.0ミリモル）の溶液に、６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ 〕キナゾリン（316mg、1.0ミリモル）を添加した。 形成した溶液を14時間25℃で窒素下撹拌し、更に塩酸１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド（206mg、1.0ミリモル）および２−ブチ ン酸(82mg、1.0ミリモル)を添加した。更に８時間の後、更に塩酸１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（197mg、1.0ミリモル）お よび酸(93mg、1.0ミリモル)を反応混合物に添加した。更に12時間25℃で撹拌し た後、反応混合物を水でクエンチングした。黄色の沈殿を集め、アセトンととも に超音波処理し、トリエチルアミンで処理し、１：１０EtOAc／アセトンを溶離 剤としたシリカ上のプリペラティブTLCで精製した。所望の生成物を黄色固体（2 0mg、4.7％）として単離した。融点281〜283℃ 質量スペクトル(APCI)：383(100，81BrMH+)，382(23，81BrM+)，381(95，79Br MH+) 元素分析値：C18H13N4BrO・0.3HCl・0.6C3H6O 計算値：C 55.69;H 3.99;N 13.12％ 測定値：C 55.67;H 3.96;N 12.93％ 実施例 35 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔4,3-d〕ピリミジン−７−イ ル〕アクリルアミド 窒素下０℃の７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔4, 3-d〕ピリミジン(J Med Chem，1995；38：3780)(140mg、0.46ミリモル)、DMAP（ 14mg）およびEt3N（過剰量、2.0ml）の撹拌溶液に、４時間かけてアクリロイル クロリド(4.8モル当量、182μＬ)を滴加した。次に反応混合物を20℃で撹拌し、 水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機 抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4上に乾燥し、減圧下に濃縮しMeOH／CH2Cl2／ EtOAc(５：45：50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔 4,3-d〕ピリミジン−７−イル〕アクリルアミド(12mg、７％)を得た。融点（CH2 Cl2／ヘキサン）215〜220℃（分解）実施例 36 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕アクリルアミド チオニルクロリド50ml中の６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４(３Ｈ )−オン(米国特許出願08／358,352，1994)（1.65ｇ）およびジメチルホルムアミ ド数滴の懸濁液を透明な溶液となるまで（20分間）、そして更に30分間還流下に 加熱した。揮発物質を減圧下除去し、残存物をジクロロメタンに溶解し、水性Na2 CO3で洗浄した。溶媒を乾燥し、除去して得られた粗製の４−クロロ−６−フル オロピリド〔3,4-d〕ピリミジンを３−ブロモアニリン(2.1ｇ)を含有する２−プ ロパノール（50ml）に溶解した。混合物を15分間還流下に加熱し、得られた沈殿 をトリエチルアミン添加により再溶解した。水を添加した後、溶液を濃縮し、冷 却し、４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピ リミジン（2.29ｇ）を得た。融点（MeOH）219.5〜221℃ エタノール（50ml）中の４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−フルオ ロピリド〔3,4-d〕ピリミジン(0.48ｇ)および４−メトキシベンジ ルアミン(10.3ｇ)の混合物を５日間100℃に加熱した。得られた生成物をCH2Cl2 ：EtOAc(３：１)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、４ −〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−〔(４−メトキシフェニル)メチルア ミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（0.18ｇ）を得た。融点（水性メタノール）1 78〜179.5℃。うち0.10ｇをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、１時間還流下に加 熱し、混合物を蒸発乾固させた。残存物をEtOAcと水性アンモニアとの間に分配 し、粗生成物をCH2Cl2：MeOH（97：３）を溶離剤とするアルミナ上のクロマトグ ラフィーに付し、６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔 3,4-d〕ピリミジン（0.040ｇ）を得た。融点（CH2Cl2）241.5〜242℃ 窒素下０℃の乾燥THF（50ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル) アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン(J Med Chem，1996；39：1823)（455mg、1. 50ミリモル）の溶液に、Et3N(22.5ミリモル、1.61mL)、DMAP触媒量（45mg）およ びアクリロイルクロリド（4.50ミリモル、366μＬ）を添加した。反応混合物を １時間撹拌し、次に更にアクリロイルクロリド（100μＬ）を添加し、反応混合 物を室温に戻し、更に１時間撹拌した後、前記実施例と同様に後処理し、MeOH／ EtOAc(５：95)を溶離剤とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し 、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド（20mg、37％）を得た。融点（EtO Ac／MeOH）238〜245℃（分解） 元素分析値：C16H12BrN5O・1.25H2O 計算値：C 51.3;H 3.4;N 18.7％ 測定値：C 51.1;H 3.1;N 18.4％ 実施例 37 Ｎ−〔４−(３−メチルフェニルアミノ)−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕アクリルアミド 窒素下０℃の、ｍ−トルイジンおよび４−クロロ−６−フルオロピリド〔3,4- d〕ピリミジン、次いでｐ−メトキシベンジルアミンおよびトリフルオロ酢酸か ら前述の実施例に記載の通り調製した６−アミノ−４−〔（３−メチルフェニル ）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（140mg、0.56ミリモル）、DMAP（14mg、 およびEt3N（過剰量、0.5ml）の撹拌溶液に、３時間かけてアクリロイルクロリ ド(2.7モル当量、123μＬ)を滴加した。次に反応混合物を１時間20℃で撹拌し、 水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4 上に乾燥し、減圧下に濃縮し、その後、CH2Cl2／EtOAc（１：１）〜MeOH／CH2C l2／EtOAc（２：48：50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに 付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔(３−メチルフェニル)アミノ〕ピリ ド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド（41mg、24％）を得た。融 点(EtOAc／ヘキサン)221〜223℃（分解） 元素分析値：C17H15N5O 計算値：C 66.9;H 5.0;N 22.9％ 測定値：C 67.3;H 5.2;N 22.9％ 実施例 38 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕−Ｎ−メチルアクリルアミド 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（294m g、1.5ミリモル）を１回で、０℃窒素下撹拌した３：２THF：DMA(1.8ml)中の４ −〔３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−メチルアミノピリド〔3,4-d〕ピリミ ジン（100mg、0.3ミリモル）、再蒸留アクリル酸(75μＬ、1.05ミリモル)、ピリ ジン（0.3ml）の溶液に添加した。30分後、反応混合物を25℃に加温し、3.75時 間後、更にアクリル酸(25μＬ)を添加し、溶液を更に３時間撹拌した。溶液を水 でクエンチングし、固体を集め、風乾した。固体を熱ジクロロメタン：酢酸エチ ルで磨砕し、収集し、生成物（67mg、56％）を得た。融点215〜223℃（分解） CIMS m／z（相対％）383(23)，384(100)，385(40)，386(99)，387(20) 元素分析値：C17H14N5OBr 0.4H2O 計算値：C 52.16;H 3.81;N 17.89％ 測定値：C 52.25;H 3.51;N 17.76％ 実施例 39 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン− ６−イル〕メタクリルアミド 窒素下THF（30ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕ピ リド〔3,4-d〕ピリミジン(J Med Chem，1996；39：1823)（250mg、0.82ミリモル ）、Et3N（過剰量、2.0ml）およびDMAP（触媒量）の溶液に、メタクリロイルク ロリド(３×1.1モル当量、総量264μＬ)を添加し、上記した反応条件および後処 理を用い、EtOAc／CH2Cl2(１：１)を溶離剤とするシリカゲル上のカラムプリパ ラティブ薄層クロマトグラフィーに付し、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔 （３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕−２ −メチルアクリルアミド(18mg、６％)を得た。融点（CH2Cl2／ヘキサン）177〜1 78℃ EI HRMS（M+）C17H14Br81N5O 計算値：385.0361 測定値：385.0360 実施例 40 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６− イル〕エテニルスルホンアミド THF(20ml)中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4 -d〕ピリミジン（J Med Chem，1996；39：1823）(250mg，0.82ミリモル)、Et3N( 0.23ml)およびDMAP（触媒量）の溶液を上記したとおりクロロエタンスルホニル クロリド(1.4モル当量、1.15ミリモル、120μＬ)と反応させ、MeOH／CH2Cl2／Et OAc(２：48：50)を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、CH2 Cl2／ヘキサンから結晶化させ、クリーム色の粉末としてＮ−〔４−〔(３−ブロ モフェニル)アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕ビニルスルホンア ミド（53mg、16％）を得た。融点261〜265℃ 元素分析値：C15H12BrN5O2S・0.25H2O 計算値：C 43.9;H 3.1;N 17.0％ 測定値：C 44.2;H 3.0;N 16.5％ 実施例 41 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕アクリルアミド 窒素下DMA（5.1ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕 ピリド〔3,2-d〕ピリミジン(J Med Chem，1996；39：1823)（4.6mg、0.15ミリモ ル）およびアクリル酸(６モル当量、0.91ミリモル、62μＬ)の撹拌溶液に、塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（EDCI・HCl ）（4.0モル当量、0.61ミリモル、116mg）を添加した。反応混合物を48時間、更 にアクリル酸およびEDCI・HCl(62μＬ／116mg)を12時間おきに添加しながら撹拌 し、次に上記の通り後処理し、EtOAc：CH2Cl2(１：１)〜MeOH／CH2Cl2／EtOAc（ ２：48：50）を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、クリー ム色の粉末としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕ピリド〔3,2-d 〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド（14mg、26％）を得た。融点（CH2Cl2 ／ヘキサン）226〜228℃ 元素分析値：C16H12BrN5O 計算値：C 51.9;H 3.3;N 18.9％ 測定値：C 51.7;H 3.3;N 18.8％ 実施例 42 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-d〕ピリ ミジン−８−イル〕アクリルアミド 25℃窒素下撹拌したDMA(1.5ml)中の８−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル) アミノ〕ベンゾチエノ−ピリミジン(特許出願WO 95／19970 1995参照)(100mg、0 .26ミリモル)、アクリル酸（0.04ml、0.58ミリモル）およ びトリエチルアミン(0.07ml、0.5ミリモル)の溶液に、塩酸１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(127mg、0.66ミリモル)を添加し た。24時間後、反応混合物を水でクエンチングし、明褐色の沈殿をブフナー濾過 で集め、MeOH／CHCl3を溶離剤とするシリカ上の調製用TLCにより精製し、褐色の 固体として所望の生成物(25mg、23％)を得た。融点249.0〜250.5℃ 質量スペクトル(APCI)：427(100，81BrMH+)，426(21，81BrM)，425(93，79BrM H+) 元素分析値：C19H13N4BrOS・0.3HCl・0.25C3H6O 計算値：C 52.49;H 3.18;N 12.19％ 測定値：C 52.62;H 3.31;N 12.40％ 実施例 43 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-d〕ピリミジ ン−６−イル〕アクリルアミド ６−アミノ−４−(３−ブロモアニリン)ベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン ２−クロロ−３−ニトロベンズアミド：DMF(３滴)を窒素下撹拌した25℃の２ −クロロ−３−ニトロ安息香酸(0.99ｇ、4.9ミリモル)およびオキサリルクロリ ド(0.47ml、5.4ミリモル)の混合物に添加した。ガスの発生が停止した後、固体 は全て溶液化した。３時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた明黄色固体を冷 NH4OH(20ml)で処理した。２−クロロ−３−ニト ロベンズアミドをオフホワイトの固体として収集した(1.02ｇ、100％)。 ２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル：P2O5／(TMS)2O／1,2−ジクロロエタ ン(30ml)中の２−クロロ−３−ニトロベンズアミド（1.02ｇ、4.9ミリモル）の 溶液を18時間85℃で加熱した。25℃に冷却した後、溶液をシリカゲル(60ml)充填 層を通して濾過し、５％メタノール／CHCl3(400ml)で溶離した。合わせた洗液を 減圧下濃縮し、オフホワイトの固体として２−クロロ−３−ニトロベンゾニトリ ル（0.66ｇ、74％）を得た。 ３−アミノ−２−メチルカルボキシレート−７−ニトロベンゾチオフェン：NE t3（0.16ml、1.15ミリモル）を窒素下25℃のDMSO（３ml）中の２−クロロ−３− ニトロベンゾニトリル(191mg、1.05ミリモル)およびメチルチオアセテート（0.1 ml、1.1ミリモル）の溶液に滴加した。溶液の色が暗橙色に変化した。30分後、 反応混合物を氷水でクエンチングした。形成した固体をブフナー濾過で集め、風 乾し、赤橙色の固体としてメチル３−アミノ−７−ニトロベンゾチオフェン−２ −カルボキシレート(244mg、92％)を得た。 ６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミドン：メチル３−アミノ−７−ニト ロベンゾチオフェン−２−カルボキシレート(242mg、0.96ミリモル)および酢酸 ホルムアミジン（0.51ｇ、4.9ミリモル）の混合物を185℃まで加熱し、その時点 でホルムアミド1.5mlを反応混合物に添加した。185℃で １時間の後、反応混合物を25℃に冷却した。固体を集め水で洗浄し、次いで乾燥 した。６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミドンを黄色固体として単離した 。（161.5mg、68％） ４−クロロ−６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン：乾燥DMF(５滴)を 1,2−ジクロロエタン（5ml）中の６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミドン （161mg、0.65ミリモル）およびオキサリルクロリド（0.28ml、3.2ミリモル）の 混合物に添加した。反応混合物を7.5時間85℃に加熱し、次に25℃に冷却した。 固体をブフナー濾過し、CH2Cl2で洗浄し、風乾した。４−クロロ−６−ニトロベ ンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（166mg、96％粗製）を灰色固体として得た。 ４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）−６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕 ピリミジン：イソプロパノール(4.5ml)中の４−クロロ−６−ニトロベンゾチエ ノピリミジン（166mg、0.62ミリモル）、ｍ−ブロモアニリン（0.08ml、0.73ミ リモル）および塩酸ｍ−ブロモアニリン(144mg、0.69ミリモル)の混合物を7.5時 間窒素下撹拌しながら85℃に加熱した。暗茶色の固体をブフナー濾過により集め 、イソプロパノールで洗浄し、風乾し、４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ） −６−ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン（145mg、67％）を得た。融点24 7〜248.1℃ 元素分析値：C16H9BrN4O2S・HCl 計算値：C 43.90;H 2.30;N 12.80％ 測定値：C 44.00;H 2.43;N 12.48％ ６−アミノ−４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）ベンゾチエノ〔3,2-d〕 ピリミジン：メタノール(10ml)中の４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）−６ −ニトロベンゾチエノ〔3,2-d〕ピリミジン(160mg、0.4ミリモル)の溶液を30時 間25℃でラネ−ニッケル（0.07ｇ）を用いて水素化した。反応終了後、溶媒を減 圧下に除去し、暗茶色の固体を得た。湿潤メタノールから再結晶させ、茶色固体 として、６−アミノ−４−（〔３−ブロモフェニル〕アミノ）ベンゾチエノ〔3, 2-d〕ピリミジン(70mg、43％)を得た。融点217.6〜218.8℃ MS（APCI）：373(100，81Br，MH+)，372(19.5，81Br，M+)，371(96.87，79Br，M H+) 元素分析値：C16H11BrN4S・0.3HCl・0.7CH3OH 計算値：C 49.57;H 3.51;N 13.85％ 測定値：C 49.47;H 3.56;N 13.84％ ０℃窒素下撹拌したDMF(３ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル ）アミノ〕−ベンゾチエノキナゾリン(130mg、0.35ミリモル)、アクリル酸（0.0 5ml、0.73ミリモル）およびトリエチルアミン(0.1ml、0.72ミリモル)の溶液に、 塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(144mg、0. 75ミリモル)を添加した。反応混合物を徐々 に25℃まで加温し、20時間後水でクエンチングした。形成した黄色固体を収集し 、アセトンと共に超音波処理して精製し、所望の生成物（40mg、27％）を得た。 融点216.4〜217.2℃ 質量スペクトル(APCI)：426.7(100，81BrMH+)，425.7(26.28，81BrM+)，424.7 (92，79BrMH+) 元素分析値：C19H13N4BrOS・0.3HCl・0.8H2O 計算値：C 52.28;H 3.62;N 12.26％ 測定値：C 52.42;H 3.49;N 12.41％ 実施例 44 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-b〕ピリミジ ン−７−イル〕アクリルアミド ７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-b〕−３Ｈ−ピリミド−４−オン ２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸：〔25〕酢酸（20ml）中の重クロム酸ナト リウム（3.87ｇ、13ミリモル）の溶液に、２−フルオロ−４−ニトロトルエン(1 .55ｇ、10ミリモル)を少しずつ添加し、次いで、濃硫酸(10ｇ)を滴加した。強度 な発熱(100℃)が観察され、橙色から緑色に変色した。反応混合物を１時間90℃ で加熱し、25℃に冷却した。反応混合物を水（30ml）に溶解し、０℃に冷却する ことにより白色結晶が形成した。白色固体を濾過して集め、冷水で洗浄し、乾燥 し、２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（0.99ｇ、53％）を得た。 ２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド：25℃窒素下撹拌したジクロロメタン （25ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸(0.98ｇ、5.3ミリモル)および オキサリクロリド（0.48ml、5.5ミリモル）の混合物に、ジメチルホルムアミド ３滴を添加した。ガスが発生した。固体をゆっくり溶解し、４時間後揮発物を減 圧下除去した。飽和アンモニア水（５ml）を残存物に添加し、混合物を10分間撹 拌した。固体をクロロホルム（３×20ml）で抽出した。合わせた有機層を水、飽 和塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を減圧下除去し、明黄色 固体として２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド（0.83ｇ、85％）を得た。 ２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル：1,2−ジクロロエタン(20ml)中の ２−フルオロ−４−ニトロベンズアミド(0.83ｇ、4.6ミリモル)および五酸化リ ン／ヘキサメチルジシロキサンの混合物を４時間100℃窒素下に加熱した。冷却 後、溶液をシリカゲル充填層に注ぎこみ、ヘキサン(200ml)次いで５％メタノー ル／クロロホルム(400ml)で洗浄した。メタノール／クロロホルム洗液を集め、 減圧下に濃縮し、ベージュ色の固体として２−フルオロ−４−ニトロベンゾニト リル(0.71ｇ、95％)を得た。 メチル３−アミノ−６−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボキシレート：チ オグリコール酸メチル（0.08ml、0.85ミリモル）を25℃窒素下撹拌したアセトニ トリル（20ml）中の２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（145mgｎ0.87ミ リモル）およびトリエチルアミン（0.14ml、1.0ミリモル）の溶液に添加した。 ３時間後、更にトリエチルアミン（0.28ml、2.0ミ リモル）を溶液に添加し、これを更に16時間25℃で撹拌した。溶媒を減圧下除去 し、得られた茶色の残存物はクロロホルムで磨砕することにより赤茶色固体のメ チル３−アミノ−６−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（103mg 、54％）として析出した。 質量スペクトル（CI）：253(100，MH+)，252(52，M+) ７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-b〕−３Ｈ−ピリミド−４−オン：メチ ル３−アミノ−６−ニトロベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（20mg、0. 08ミリモル）および酢酸ホルムアミジン（59mg、0.57ミリモル）の混合物を５時 間190℃に加熱し、25℃に冷却した。反応残存物を水で磨砕し、ブフナー濾過に より、暗茶色の固体として７−ニトロベンゾ〔ｂ〕チエノ〔3,2-b〕−３Ｈ−ピ リミド−４−オン(7mg、36％)を得た。融点＞320℃ 質量スペクトル(CI)：248(100，MH+)，247(30，M+) 元素分析値：C10H5N3O3S 計算値：C 48.58;H 2.04;N 17.00％ 測定値：C 48.19;H 2.09;N 16.77％ ０℃窒素下撹拌したDMF(３ml)中の７−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル ）アミノ〕ベンゾチエノピリミジン（88mg、0.24ミリモル）、アクリル酸（0.03 ml、0.44ミリモル）およびトリエチルアミン（0.09ml、0.64ミリモル）の溶液に 、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（84mg 、0.44ミリモル）を添加した。反応混合物を徐々に25℃まで加温し、24時間後水 でクエンチングした。明茶色の沈殿を集め、アセトンとともに超音波処理するこ とにより精製した。所望の生成物 (59mg、37％)をベージュ色の固体として単離した。融点251.0〜252.4℃ 質量スペクトル(APCI)：426.7(100，MH+)，425.7(18.68，M+) 元素分析値：C19H13N4BrOS・H2O 計算値：C 51.47;H 3.41;N 12.64％ 測定値：C 51.42;H 3.39;N 12.40％ 実施例 45 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕ブタ−2, 3−ジエンアミド ０℃窒素下撹拌したDMF（５ml）中の６−アミノ−４−〔(３−ブロモフェニル )アミノ〕キナゾリン（316mg、1.0ミリモル）および３−ブチン酸（173mg、2.06 ミリモル）の溶液に、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル ボジイミド(384mg、2.0ミリモル)を添加した。1.5時間後、反応混合物を0.1M塩 酸溶液（10ml）でクエンチングした。黄色の沈殿をブフナー濾過して集め、水、 次いでアセトンで洗浄した。トリエチルアミンを添加しながらアセトンに固体を 溶解した。形成した溶液を50％アセトン／CH2Cl2を溶離剤としながら２インチの シリカゲル層を通して濾過した。濾液を集め、減圧下に濃縮し、黄色の固体とし て標題化合物(247mg、56％)を得た。融点268〜270℃ 質量スペクトル（APCI）：382.8(88，81BrMH+)，381.8(19，81BrM+)，380.7(1 00，79BrMH+) 元素分析値：C18H13N4BrO・0.8H2O，.0.8C3H6O 計算値：C 55.42;H 4.42;N 12.68％ 測定値：C 55.13;H 4.17;N 12.87％ 実施例 46 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−E,4− オキソペント−２−エンアミド ６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（0.23ｇ、0. 75ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(0.26ml、1.5ミリモル)を2 5℃窒素下撹拌した。THF／DMF(３：１、４ml)中のE,4−オキソペント−２−エン 酸（171mg、1.5ミリモル）およびEDAC.HCl(288mg、1.5ミリモル)の溶液に添加し た。アイスバスを取り外し、反応混合物を４時間25℃で撹拌し、その時点で、さ らにＮ−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.75ミリモル)、E,4−オキソペ ント−２−エン酸（86mg、0.75ミリモル）およびEDAC.HCl(144mg、0.75ミリモル )を添加した。25℃で更に14時間撹拌した後、反応混合物を撹拌冷水(100ml)に滴 加した。固体を集め、MeOH（50ml）に溶解し、シリカゲル（３ｇ）上で乾燥した 。これをシリカゲルフラッシュカラム(80ｇ)の原点として用い、10％MeOH／CH2C l2で溶離した。減圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固体としてＮ−〔４−〔(３− ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−E,4−オキソペント−２−エ ンアミド（0.14ｇ、45％）を得た。融点230℃(分解) 質量スペクトル(APCI)：412.7(100，81BrMH+)，410.8(98，79BrMH+) 元素分析値：C19H15BrN4O2 計算値：C 55.49;H 3.68;N 13.62％ 測定値：C 55.21;H 3.72;N 13.35％ 実施例 47 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−E,4− エトキシ−４−オキソブト−２−エンアミド ６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン（0.23ｇ、0. 75ミリモル）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(0.26ml、1.5ミリモル)を2 5℃窒素下撹拌したTHF／DMF(３：１、４ml)中のE,4−エトキシ−４−オキソブト −２−エン酸(216mg、1.5ミリモル)およびEDAC.HCl（288mg、1.5ミリモル）の溶 液に添加した。アイスバスを取り外し、反応混合物を４時間25℃で撹拌し、その 時点で、さらにＮ−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml、0.75ミリモル)、E,4 −エトキシ−４−オキソブト−２−エン酸（108mg、0.75ミリモル）およびEDAC. HCl（144mg、0.75ミリモル）を添加した。25℃で更に14時間撹拌した後、反応混 合物を撹拌冷水（100ml）に滴加した。固体を集め、MeOH(50ml)に溶解し、シリ カゲル(３ｇ)上で乾燥した。これをシリカゲルフラッシュカラム（80ｇ）の原点 として用い、10％MeOH／CH2Cl2で溶離した。減圧下純粋な画分を濃縮し、黄色固 体としてＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕 −E,4−エトキシ−４−オキソブト−２−エンアミド（0.19ｇ、58％）を得た。 融点＞255℃ 質量スペクトル(APCI)：442.8(99，81BrMH+)，440.8(100，79BrMH+) 元素分析値：C20H17BrN4O3 計算値：C 54.44;H 3.88;N 12.70％ 測定値：C 54.59;H 3.83;N 12.67％ 実施例 48 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル 〕ペンタ−2,4−ジエンアミド 窒素下撹拌した２：１THF：DMA(３ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフ ェニル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン(160mg、0.5ミリモル)、80％トラ ンス−2,4−ペンタジエン酸(245mg、２ミリモル)およびピリジン（0.5ml）の０ 〜５℃溶液に１回で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド(490mg、2.5ミリモル)を添加した。冷却を止め、粘稠な混合物を25℃ で撹拌した。23時間後、混合物にさらにトランス−2,4−ペンタジエン酸（125mg ）、塩酸１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(240mg )および２：１THF：DMA（2ml）を添加した。さらに19時間撹拌した後、混合物を 水および酢酸エチルで希釈した。２層の混合物を加温し、次にセライトで濾過し 、濾過パッドを水と熱酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×）で 抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮固化した。固 体を熱酢酸エチルに溶解し、溶液を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュSiO2上 のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得 られた固体を温酢酸エチル中磨砕した。冷却後固体を集め、乾燥し、生成物（27 mg、13％）を得た。融点210〜215℃ 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：395.9(89)，396.9(20)，397.9(100)， 398.9(20) 元素分析値：C18H14N5OBr・0.3 H2O・0.2 C4H8O2 計算値：C 53.86;H 3.89;N 16.70％ 測定値：C 54.02;H 3.77;N 16.33％ 実施例 49 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕−Ｎ−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）アクリルアミド 窒素下撹拌したピリジン（5ml）中の４−〔３−ブロモフェニル）アミノ〕− ６−(２−ジメチルアミノエチル)アミノピリド〔3,4-d〕ピリミジン(387mg、１ ミリモル)および再蒸留アクリル酸（0.25ml、3.6ミリモル）の０〜５℃溶媒に、 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(980mg、 ５ミリモル)を添加した。30分後、冷却を止め、溶液をさらに45分間撹拌した。 溶液を重炭酸ナトリウム１％水溶液で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。 合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して得られた油状物を一 夜５℃で酢酸エチルから結晶化させて、生成物(122mg、28％)を得た。融点＞160 ℃(分解) 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：440.9(99)，441.8(23)，442.8(100)， 443.9(24) 元素分析値：C20H21N6OBr 計算値：C 54.43;H 4.80;N 19.04％ 測定値：C 54.15;H 4.65;N1 8.76％ 実施例 50 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル 〕Ｅ−ブト−２−エンアミド 窒素下撹拌したピリジン(0.4ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニ ル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（32mg、0.1ミリモル）、トランス−ク ロトン酸(35mg、0.4ミリモル)の０〜５℃溶液に、塩酸１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（98mg、0.5ミリモル）を添加した。 冷却を止め、混合物を25℃で撹拌した。２時間後、溶液を水で希釈し、懸濁液を 15分間撹拌した。固体を集め、次に酢酸エチルに溶解した。溶液を５％重炭酸ナ トリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、フラッシュSiO2で濾過した。濾液を 濃縮して得られた固体を熱酢酸エチル中で磨砕した。固体を集め生成物(11mg、2 8％)を得た。融点＞260℃(分解) 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：381.8(74)，382.8(27)，383.8(100)， 384.8(30)，385.9(10) 元素分析値：C17H14N5OBr・0.3 H2O 計算値：C 52.40;H 3.78;N 17.97％ 測定値：C 52.37;H 3.65;N 17.70％ 実施例 51 Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕シンナミド 窒素下撹拌したピリジン(0.4ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニ ル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（32mg、0.1ミリモル）、トランス−ケ イヒ酸（60mg、0.4ミリモル）の０〜５℃溶液に、塩酸１−(３−ジメチルアミノ プロピル)−３−エチルカルボジイミド(98mg、0.5ミリモル)を添加した。冷却を 止め、混合物を25℃で撹拌した。２時間後、溶液を水で希釈し、懸濁液を15分間 撹拌した。固体を集め、次に酢酸エチルに溶解した。溶液を５％重炭酸ナトリウ ム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、フラッシュSiO2で濾過した。濾液を濃縮 して得られた固体を熱酢酸エチル中で磨砕した。固体を集め生成物（23mg、51％ ）を得た。融点253〜256℃ 質量スペクトル(APCI）m／z(相対％)：445.9(97)，446.9(24)，447.9(100)，4 48.9(26) 元素分析値：C22H16N5OBr・0.2H2O 計算値：C 58.73;H 3.67;N 15.57％ 測定値：C 58.79;H 3.66;N 15.37％ 実施例 52 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル 〕−E,3−クロロアクリルアミド 窒素下撹拌したピリジン（2ml）中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニ ル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン(128mg、0.4ミリモル)お よびシス−３−クロロアクリル酸（172mg、1.6ミリモル）の−20℃溶液に、塩酸 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(392mg、1.5 ミリモル)を添加した。4.5時間後、さらにシス−３−クロロアクリル酸（57mg） および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(1 30mg)を添加し、温度を−1０℃とした。全反応時間７時間の後、粘稠で暗色の混 合物をDMFで希釈し、得られた溶液を１：１酢酸エチル：水に注ぎこんだ。得ら れた混合物を激しく振盪し、相を分離させた。水層をさらに抽出し(２×)、次に 合わせた有機相を塩水で洗浄し（２×）、乾燥（MgSO4）し、フラッシュSiO2で 濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を温酢酸エチルに溶解した。溶液を酢酸 エチルを溶離剤とするフラッシュSiO2上のカラムクロマトグラフィーにより精製 した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られた固体を１：１酢酸エチル：ｔ−ブ チルメチルエーテルで磨砕した。固体を集め、0.1mm／25℃で乾燥し、酢酸エチ ルから結晶化させ、生成物(30mg、18％)を得た。融点165〜175℃(分解) 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：365.8(29)，366.8(36)，367.8(35)，3 68.8(35)，401.8(82)，402.8(18)，403.8(100)，404.8(20)，405.8(29) 元素分析値：C16H11N5OBrCl・0.2 H2O・0.2C4H8O2 計算値：C 47.38;H 3.08;N 16.44％ 測定値：C 47.53;H 3.15;N 16.25％ 実施例 53 Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６ −イル〕プロピンアミド 窒素下撹拌したピリジン(1.2ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニ ル）アミノ〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン（94mg、0.3ミリモル）およびプロピオ ール酸(66μＬ、1.05ミリモル)の−20℃溶液に、塩酸１−(３−ジメチルアミノ プロピル)−３−エチルカルボジイミド（294mg、1.5ミリモル）を添加した。2.2 5時間後、さらにプロピオール酸(33μＬ)および塩酸１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド（147mg）を冷却溶液に添加した。全反 応時間7.5時間の後、粘稠で暗色の混合物をDMFで希釈し、得られた溶液を１：１ 酢酸エチル：水に注ぎこんだ。得られた混合物を激しく振盪し、相を分離させた 。水相をさらに抽出し(２ｘ)、次に合わせた有機相を塩水で洗浄し（２×）、乾 燥（MgSO4）し、フラッシュSiO2で濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を温 酢酸エチルに溶解した。溶液を酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュSiO2上のカ ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得られ た固体を１：１酢酸エチル：ｔ−ブチルメチルエーテルで磨砕した。固体を集め 、0.1mm／25℃で乾燥し、生成物（16mg、14％）を得た。融点＞150℃（分解） 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：356.8(69)，366.8(28)，367.8(100)， 368.9(50)，369.9(14) 元素分析値：C16H10N5OBr・0.1 H2O・0.1 C4H8O2 計算値：C 52.00;H 2.93;N 18.49 測定値：C 51.89;H 2.78;N 18.50 実施例 54 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕− E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロポキシ−４−オキソブト−２−エナミ ドトリストリフルオロアセテート THF(10ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ ン(158mg、0.5ミリモル)の溶液を０℃窒素下撹拌したTHF(10ml)中のフマロイル クロリド（382mg、2.5ミリモル）の溶液に15分かけて滴加した。０℃１時間の後 、懸濁液を沈殿させ、上澄みを傾瀉した。新しいTHF(５ml)を添加し、懸濁液を ０℃で撹拌しながら、THF(５ml)中の３−(N,N−ジメチルアミノ)プロパン−１− オール（1.18ml、10ミリモル）の溶液を滴加した。懸濁液を１時間25℃で撹拌し 、溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体をブフナー濾過によ り集め、最小量のDMFに溶解し、シリカゲル（２ｇ）上に吸収させ、乾燥させた 。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（50ｇ）の原点として使用し 、CH2Cl2／MeOH(２：１)で溶離した。目的の画分を合わせ、蒸発させ、酢酸／水 (３：２、2.5ml)に溶解し、0.45μのフィルターを通し、60分に渡り水中0.1％TF A／CH3CN中0.1％TFAの10％〜50％の勾配溶離によるVidac C18 218TP1022逆相HPL Cカラム上のHPLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体 として、Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕 −E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロポキシ−４−オキソブト−２−エナ ミドトリストリフルオロアセテート（51mg、12％）を得た。融点60℃ 質量スペクトル（APCI）：499.8(100，81BrMH+)，４97.9(97，79BrMH+) 元素分析値：C23H24BrN5O3・3CF3COOH 計算値：C 40.15;H 3.49;N 8.07％ 測定値：C 40.06;H 3.36;N 8.25％ 実施例 55 ３−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イルカルバモイ ル〕アクリル酸(Ｚ) DMF８ml中の６−アミノ−４〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン（0.7 8ｇ、2.5ミリモル）の溶液に、無水マレイン酸(0.266ｇ、2.7ミリモル)を添加し 、混合物を2.5時間70℃のオイルバス中、撹拌しながら加熱した。得られた懸濁 液を室温に冷却し、次に水で希釈した。固体を集め、順次トルエン／DMF（１： １）混合物、水、そしてIPAで洗浄した。固体を16時間60℃で真空下乾燥し、淡 黄色粉末として３−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)キナゾリン−６−イルカ ルバモイル〕アクリル酸(Ｚ)（0.87ｇ、86％）を得た。融点224〜225℃（ガス発 生を伴う分解） 質量スペクトル（APCI）：412.8(100，81BrMH+)，410.8(96，79BrM+)，413.8( 26，81BrMH+)，411.8(24，79BrMH+) 元素分析値：C18H13BrN4O3・0.81 DMF 計算値：C 51.94;H 3.98;N 14.26％ 測定値：C 51.97;H 3.98;N 14.40％ 実施例 56 Ｎ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリン−６−イル〕− E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピルアミノ−４−オキソブト−２−エ ナミド THF(10ml)中の６−アミノ−４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕キナゾリ ン(158mg、0.5ミリモル)の溶液を０℃窒素下撹拌したTHF(10ml)中のフマロイル クロリド（382mg、2.5ミリモル）の溶液に15分かけて滴加した。０℃１時間の後 、懸濁液を沈殿させ、上澄みを傾瀉した。新しいTHF(５ml)を添加し、懸濁液を ０℃で撹拌しながら、THF(５ml)中の３−(N,N−ジメチルアミノ)プロプ−１−イ ルアミン（1.26ml、10ミリモル）の溶液を滴加した。懸濁液を１時間25℃で撹拌 し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物を冷水で処理した。固体をブフナー濾過に より集め、沸騰MeOH（25ml）に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残存 物を酢酸／水（３：２、2.5ml）に溶解し、60分に渡り水中0.1％TFA／CH3CN中0. 1％TFAの10％〜50％の勾配溶離によるVidac C18 218TP1022逆相HPLCカラム上のH PLCにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥し、黄色固体として、Ｎ− 〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕キナゾリン−６−イル〕−E,4−（３−( N,N−ジメチルアミノ)プロプ−１−イルアミノ−４−オキソブト−２−エナミド トリストリフルオロアセテート（154mg、37％）を得た。融点40℃ 質量スペクトル（APCI）：498.8(100，81BrMH+)，496.9(97，79BrMH+) 元素分析値：C23H25BrN6O2・3CF3COOH 計算値：C 41.49;H 3.36;N 10.01％ 測定値：C 41.44;H 3.60;N 10.33％ 実施例 57 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（エテンスルホニル）ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン ２−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-ｄ〕ピリミジン−６−イ ルスルファニル〕エタノール DMSO（10ml）中の２−メルカプトエタノール（1.75ml、25ミリモル）および４ −〔３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−フルオロピリド〔3,4-d〕ピリミジン （1.6ｇ、５ミリモル）の窒素パージ溶液を無水炭酸セシウム(3.26ｇ、10ミリモ ル)で処理した。撹拌溶液を２時間50℃に加熱した後、２％塩酸水溶液(180ml)中 に注ぎこんだ。15分間懸濁液を撹拌した後、固体を集め、水で十分洗浄し、DMF 中に溶解した。溶液を１：１水：酢酸エチルに注ぎこみ、得られた混合物を酢酸 エチル(３×)で抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、 フラッシュSiO2で濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルで磨砕し た。固体を集め、２回に分けて融点182〜185℃の生成物1.24ｇ（66％）を、そし て、第３の収量として融点179〜183℃の生成物８mg（５％）を得た。 質量スペクトル（APCI）m／z(相対％)：374.8(49)，375.8(10)，376.9(100)， 377.8(23)，378.9(63)，379.8(14) 元素分析値：C15H13N4OSBr 計算値：C 47.76;H 3.47;N 14.85％ 測定値：C 47.65;H 3.38;N 14.55％ ２−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−スル ホニル〕エタノール クロロホルム（30ml）中の２−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔 3,4-d〕ピリミジン−６−イルスルファニル〕エタノール（755mg、２ミリモル） の０〜５℃の撹拌懸濁液をｍ−クロロ過安息香酸（1.27ｇ、57〜88％）で処理し た。懸濁液をゆっくり４時間かけて25℃まで加温した。14.5および17.5時間の後 、それぞれ、さらに添加した酸化剤（720mg、720mg）により懸濁液を処理した。 合計19.5時間の反応時間の後、希薄な懸濁液を０〜５℃に冷却し、DMSO(２ml)で 処理した。冷却を止め、溶液を30分間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルと５％ 重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4 )し、濃縮して容量を減少させ、これを酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュSiO2 カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して得 られた固体を酢酸エチルから結晶化させて、生成物（460mg、56％）を得た。融 点210〜212℃。濾液を更に処理して第２の収量として融点208〜209の生成物を84 mg（10％）得た。 質量スペクトル(APCI)m/z(相対％)378.7(39)，380.7(45)，408.7(100)，409.7 (15)，410.7(97)，411.7(17) 元素分析値 C15H13N4O3SBr: 計算値：C 44.02;H 3.20;N 13.69 測定値：C 44.09;H 3.14;N 13.44 ４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−（エテンスルホニル）ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン 窒素下ジクロロメタン（0.5ml）中の２−〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−スルホニル〕エタノール(41mg、0.1ミ リモル)およびトリエチルアミン(31μＬ、0.22ミリモル)の０〜５℃の撹拌懸濁 液に、メタンスルホニルクロリド（9.3μＬ、0.12ミリモル）を滴加した。45分 後と1.5時間後に更にメタンスルホニルクロリド（9.3μＬ、9.3μＬ）を添加し 、後者の添加の際にはトリエチルアミン(50μ)も添加した。合計反応時間2.5時 間の後、冷溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、次に酢酸エチ ル(２×)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、次にフラッシュSiO2 のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチルから結 晶化させ、生成物（17mg、44％）を得た。融点214〜217℃実施例 58 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−〔６−（2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロ ル−１−イル）キナゾリン−４−イル〕アセトアミド 無水酢酸５ml中の３−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６− イルカルバモイル〕アクリル酸（Ｚ）(0.25ｇ、0.61ミリモル)の懸濁液に酢酸ナ トリウム(0.10ｇ、1.2ミリモル)を添加し、混合物を30分間還流下に加熱した。 室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮乾固させた。残存 物をEtOAcに溶解し、順次、飽和重炭酸ナトリウム、水、ついで塩水で洗浄した 。EtOAc部分を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、僅かにピンク色 の固体を得た。固体をEtOAcから２回再結晶させ、オフホワイトの粉末としてＮ −(３−ブロモフェニル)−Ｎ−〔６−（2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロピロル− １−イル）キナゾリン−４−イル〕アセトアミド（0.104ｇ、39％）を得た。融 点174〜175℃ 質量スペクトル（APCI）：438.7(89，81BrMH+)，436.7(79，79BrMH+)，439.7( 17,81BrM+)，437.7(19,79BrM+)，470.7(100，81BrM+MeOH)，468.8(95,79BrM+MeO H) 元素分析値：C20H13BrN4O3 計算値：C 54.94;H 3.00;N 12.81％ 測定値：C 54.90;H 2.97;N 12.61％ 以下の化合物を上記した操作法と実施例を用いて製造できる。 １−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕ピロール− 2,5−ジオン； １−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕プロプ−２ −エン−１−オン； アクリル酸４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルエステル ； メチルＮ−〔４−〔(３−ブロモフェニル)アミノ〕−Ｐ−エテニルピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−６−イル〕ホスホンアミデート； アクリル酸４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルエステル ； １−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕ブト−３− エン−２−オン； アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ キナゾリン−６−イルエステル； Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−７−（３−モルホリン−４−イルプ ロポキシ）ピリド〔3,2-d〕ピリミジン−６−イル〕アクリルアミド； ペンタ−2,3−ジエン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６ −イル〕アミド； プロパ−1,2−ジエン−１−スルホン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） キナゾリン−６−イル〕アミド； メチルＮ−〔４−〔（３−ブロモフェニル）アミノ〕−６−キナゾリニル〕− Ｐ−（1,2−プロバジエニル）ホスホンアミデート； Ｎ−〔１−（３−ブロモフェニルアミノ）−９Ｈ−2,4,9,−トリアザフルオレ ン−７−イル〕アクリルアミド； Ｎ−〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)−９Ｈ−1,3,9,−トリアザフルオレン −６−イル〕アクリルアミド； Ｎ−〔４−(３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル 〕アクリルアミド Ｎ−（４−フェニルメチルアミノキナゾリン−６−イル）アクリルアミド； (Ｓ)−Ｎ−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アク リルアミド； (Ｒ)−Ｎ−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アク リルアミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナ ゾリン−６−イル〕アミド(３−ジメチルアミノプロピル)アミド； Ｎ−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イル〕アクリルアミド； Ｎ−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イル〕−Ｎ−メチル−アクリルアミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリ ド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）ア ミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリ ド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド（３−イミダゾール−１−イルプロ ピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト−２−エン酸〔４−（３ −クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−エン酸〔４−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕ア ミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−エン酸〔４−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕ア ミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（３ −クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ル〕アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキス−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロ フェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−(３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフ ェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−(３−クロロ−４−フルオロフ ェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾル−１−イルペント−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イルペント−２−イン酸〔４−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕ア ミド； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）エチルエステル； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−（イミダゾール−１− イル）エチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン −４−イルプロピル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−ジメチルア ミノプロピル）アミド〕； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−モルホリン−４−イル エチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−４−メチル ピペラジン−１−イル）プロピル〕アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−〔２−（３−ジメチルアミノ プロポキシ）エテンスルホニル〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−イル｝アミ ン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−｛２−〔４−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕エテンスルホニル｝ピリド〔3,4-d〕ピリ ミジン−４−イル｝アミノ； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−（５−モルホリン−４−イル ペント−１−エン−１−スルホニル）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−イル｝ アミン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−エテンスルホニルピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−４−イル〕アミン； ３−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル 〕アクリル酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ブト−２−エンジ酸（４−イミダゾール−１−イルブチル）アミド−〔４−（ １−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル 〕ブト−３−エン酸３−ジエチルアミノプロピルエステル； ペント−２−エンジ酸５−｛〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチ ル〕アミド｝１−｛〔４−（１−フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル 〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（１ −フェニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−エン酸〔４−（１−フェ ニルエチルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−イミダゾール−１−イルヘプト−２−イン酸〔４−(１−フェニルエチル アミノ)キナゾリン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−(１−フェニルエチルアミ ノ)キナゾリン−６−イル〕アミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イル〕アミド(３−ジメチルアミノプロピル)アミド ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピ リミジン−６−イル〕アミド(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト−２−エン酸〔４−（３ −ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−エン酸〔４−（３−ブロ モフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−エン酸〔４−（３−ブロ モフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（３ −ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−(３−ブロモフェニルアミノ)ピ リド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド： ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェ ニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニル アミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ５−(４−メチルピペラジン−１−イル)ペント−２−イン酸〔４−(３−ブロ モフェニルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６− イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル） エチルエステル； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６− イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−イミダゾール−１−イル）エチルエス テル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン−４−イルプロ ピル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−ジエチルアミノプロピル） アミド〕； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６− イルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル ； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）ピリド〔3, 4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド｝５−｛〔３−（４−メチルピペラジン− １−イル）プロピル〕アミド｝； （３−ブロモフェニル）−｛６−〔２−（３−ジエチルアミノプロポキシ）エ テンスルホニル〕ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−イル｝アミン； （３−ブロモフェニル）−〔６−｛２−〔４−（４−メチルピペラジン− １−イル）ブチルアミノ〕エテンスルホニル｝ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４ −イル｝アミン； （３−ブロモフェニル）−〔６−（５−モルホリン−４−イルペント−１−エ ン−１−スルホニル）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−４−イル｝アミン； （３−ブロモフェニル）−（６−エテンスルフィニルピリド〔3,4-d〕ピリミ ジン−４−イル）アミン； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナ ゾリン−６−イル〕アミド(３−ジメチルアミノプロピル)アミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナ ゾリン−６−イル〕アミド(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト−２−エン酸〔４−（３ −クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−エン酸〔４−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−エン酸〔４−（３−クロ ロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（３ −クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフ ェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ４−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフ ェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フル オロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４−（３−クロロ−４−フ ルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−イン酸〔４−(３−ク ロロ−４−フルオロフェニルアミノ)キナゾリン−６−イル〕アミド； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン−４−イルプロピ ル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−〔（３−ジエチルアミノプロピル）ア ミド〕； ４−〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ ルカルバモイル〕ブト−３−エン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミ ノ）キナゾリン−６−イル〕アミド｝５−｛〔３−（４−メチルピペラジン−１ −イル）プロピル〕アミド〕； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−｛６−〔２−（３−ジメチルアミノ プロポキシ）エテンスルホニル〕キナゾリン−４−イル｝アミン； （３−クロロ−４−フルオロフェニル）−（６−｛２−〔４−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）ブチルアミノ〕エテンスルホニル｝キナゾリ ン−４−イル）アミン； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ ル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド； ブト−２−エンジ酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イ ル〕アミド（３−イミダゾール−１−イルプロピル）アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イルオクト−２−エン酸〔４−（３ −ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−エン酸〔４−（３−ブロ モフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロオクト−２−エン酸〔４−（３−ブロ モフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（３ −ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） キナゾリン−６−イル〕アミド； ６−モルホリン−４−イルヘキス−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノヘプト−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） キナゾリン−６−イル〕アミド； ７−モルホリン−４−イルヘプト−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）キナゾリン−６−イル）アミド； ５−ジメチルアミノペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルアミノ） キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−モルホリン−４−イルペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニルア ミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−イミダゾール−１−イルペント−２−イン酸〔４−（３−ブロモフェニル アミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ペント−２−イン酸〔４−（３−ブ ロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル 〕ブト−３−エン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル 〕ブト−３−エン酸２−イミダゾール−１−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン −６−イル〕アミド｝５−〔（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミド〕； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン −６−イル〕アミド｝５−〔（３−ジエチルアミノプロピル）アミド〕； ４−〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルカルバモイル 〕ブト−３−エン酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ペント−２−エンジ酸１−｛〔４−（３−ブロモフェニルアミノ）キナゾリン −６−イル〕アミド｝５−｛〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピ ル〕アミド｝； ３−〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６− イルカルバモイル〕アクリル酸２−モルホリン−４−イルエチルエステル； ブト−２−エンジ酸（４−イミダゾール−１−イルブチル）アミド〔４−（１ −フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ４−〔４−(１−フェニルエチルアミノ)ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イ ルカルバモイル〕ブト−３−エン酸３−ジエチルアミノプロピルエステル； ペント−２−エンジ酸５−｛〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチ ル〕アミド｝１−｛〔４−（１−フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリ ミジン−６−イル〕アミド｝； 4,4−シフルオロ−７−モルホリン−４−イルヘプト−２−エン酸〔４−（１ −フェニルエチルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロヘプト−２−エン酸〔４−（１−フェ ニルエチルアミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ７−イミダゾール−１−イルヘプト−２−イン酸〔４−（１−フェニルエチル アミノ）ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド； ６−ジメチルアミノヘキス−２−イン酸〔４−（１−フェニルエチルアミノ） ピリド〔3,4-d〕ピリミジン−６−イル〕アミド ブト−２−エンジ酸〔４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７ −フルオロキナゾリン−６−イル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミ ド； ブト−２−エンジ酸〔７−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル アミノ）キナゾリン−６−イル〕アミド（３−ジメチルアミノプロピル）アミド ； Ｎ−〔４−（３−ブロモフェニル）アミノ〕−５−フルオロ−７−〔３−（４ −モルホリノ）プロポキシ〕キナゾリン−６−イル〕アクリルアミド；および、 Ｎ−〔４−〔（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ〕−５−フルオロ −７−（1,N−イミダゾール）プロポキシ〕キナゾリン〕アクリルアミド。 生物学的方法組織培養 Ａ431ヒト類表皮ガン細胞をＡＴＣＣ（American Type Culture Collection，R ockviｌle，MD）から得、10％胎児ウシ血清を含有するｄＭＥＭ(Delbeccoの変形 イーグル培地)／Ｆ12,50：50（Gibco／BRL）中に単層として維持した。増殖阻止 検定のために、10μＬ中に入れた指定化合物の各希釈液を24−ウエルのリンブロ （Linbro）プレート（1.7×1.6cm，平底）中に置き、次いで培地２mL中の細胞（ ２×104）を加えた。各プレートを空気中５％CO2を含有する湿った雰囲気中で37 ℃において72時間インキュベートした。細胞増殖をクールターモデル(Coulter M odel)ＡＭ電子細胞数計測器（Coulter Electronics社製，Hialeah，FL）による 細胞数計測により測定した。表皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの精製 ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼをＡ431ヒト類表皮ガン細胞から以下の方 法により単離した。細胞をローラーボトル中で、10％胎児コウシ血清を含有する ｄＭＥＭ／Ｆ12培地（Gibco／BRL）中において増殖させた。約109個の細胞を20m MのＮ−[２−ヒドロキシエチル]−ピペラジン−N'−［２−エタンスルホン酸］ （Hepes），pH7.4、５mMのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテ ル）N,N,N',N'−テトラ酢酸（EGTA）、１％トリトンＸ−100、10％グリセロール 、0.1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、５mMのフッ化ナトリウム、４mMのピロ ホスフェート、４mMのベンズアミド、１mMのジチオスレイトール（DTT）、80μ ｇ／mLのアプロチニン、40μｇ／mLのロイペプチンおよび１mMのフェニルメチル スルホニルフルオリド（PMSF）を含有するバッファー２容量中に溶菌した。25,0 00×ｇで10分間遠心分離した後に、上澄み液を高速Ｑセファロースカラム(Pharm acia Biotech社製，Piscataway，NJ)に適用し、次いで50mMのHepes，10％グリセ ロール，pH7.4中での0.1ＭのNaCl〜0.4のNaClの一次勾配で溶離した。 酵素活性フラクションをプールし、各アリコートに分割し、−100℃に貯蔵した 。繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板誘導増殖因子（ＰＤＧＦ）、 インスリンおよびｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼを当業者によく知られた方法で得 た。例えば、Fry，et al.，“Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosin e Kinase Inhibitors with Anticancer Activity，Anticancer Drug Design,199 4；９：331−351を参照されたい。チロシンキナーゼ検定 IC50測定用の酵素検定を96ウエルフィルタープレート(Millipore MADVN6550， Millipore，Bedford，MA)中で実施した。全容量は２０mMのHepes，pH7.4、50μ Ｍのバナジン酸ナトリウム、40mMの塩化マグネシウム、0.5μCiの［32Ｐ］ＡＴ Ｐを含有する10μＭのアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）、20μｇのポリグ ルタミン酸／チロシン(Sigma Chemical社製，St．Louis，MO)、10ngのＥＧＦ受 容体チロシンキナーゼおよび阻害剤の適当な希釈剤を含有する0.1mLであった。 ＡＴＰ以外の全ての成分をウエルに加え、プレートを震盪下で25℃において10分 間インキュベートした。［32Ｐ］ＡＴＰを加えることにより反応を開始し、プレ ートを25℃で10分間インキュベートした。0.1mLの20％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ) を加えることにより反応を終了させた。プレートを少なくとも15分間４℃に保持 して、基質を沈殿させた。次いでウエルを0.2mLの10％ＴＣＡで５回洗浄し、32 Ｐ混入をワラックベータプレートカウンター（Wallac beta plate counter）（W allac社製，Gaithersburg，PA）で測定した。ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびインスリ ンの各受容体の細胞内キナーゼドメイン並びにｃ−ｓｒｃに関するそれらを用い る検定を、反応中に10mMの塩化マンガンを含ませる以外は前記ＥＧＦ受容体につ いて記載したようにして実施した。ウエスタンブロット法 抽出物は単層を0.2mLの沸騰Laemlliバッファー（２％ドデシル硫酸ナトリウム 、５％β−メルカプトエタノール、10％グリセロールおよび50mMト リス［ヒドロキシメチル］アミノメタン（Tris），pH6.8）中に溶解することに より調製し、この溶解物を100℃で５分間加熱した。溶解物中のタンパク質をポ リアクリルアミドゲル電気泳動により分離し、電気泳動でニトロセルロースに移 動させた。その膜を10mMのTris，pH7.2、150mMのNaCl、0.01％アジド（ＴＮＡ） 中で１回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンおよび１％卵アルブミンを含有するＴ ＮＡ中で一夜阻止した。その膜を抗ホスホチロシン抗体(ＵＢＩ，阻止バッファ ー中１μｇ／mL)で２時間ブロットし、次いでＴＮＡ中で２回、0.05％Tween-20 清浄剤および0.05％の別のP-40清浄剤を含有するＴＮＡ中で１回、およびＴＮＡ 中で２回洗浄した。次いでそれらの膜を0.1μＣｉ／mLの［125Ｉ］タンパク質Ａ を含有する阻止バッファー中で２時間インキュベートし、そして前述のように再 び洗浄した。各ブロットが乾燥した後に、それらをフイルムカセット中に入れ、 Ｘ−ＡＲ Ｘ線フイルム(Eastman Kodak社製，Rochester，NY)に１〜７日間照射 した。各バンド強度をモレキュラーダイナミックス（Molecular Dynamics）レー ザー デンシトメーターで測定した。自動リン酸化検定 Ａ431ヒト類表皮ガン細胞を６−ウエルプレート中で増殖させて約80％全面生 長を得、次いで血清不含培地中で18時間インキュベートした。二組の細胞を、阻 害剤としての一連の濃度の試験すべき指定化合物で15分間処理した。次いで細胞 を100ng／mLのＥＧＦで５分間刺激し、抽出物をウエスタンブロット法で記載し たようにして調製した。不可逆性試験プロトコル Ａ431ヒト類表皮ガン細胞を６−ウエルプレート中で増殖させて約80％全面生 長を得、次いで血清不含培地中で18時間インキュベートした。二組の細胞を、不 可逆性阻害剤としての試験すべき指定化合物２μＭで１時間または２時間のいず れかの間処理した。次いで一組の細胞を100ng／mLのＥＧＦで５分間刺激し、抽 出物をウエスタンブロット法で記載したように して調製した。他方の組の細胞を、化合物を含まない加温した血清不含培地で洗 浄し、２時間インキュベートし、再び洗浄し、別に２時間インキュベートし、再 び洗浄し次いでさらに４時間インキュベートした。次いでこの組みの細胞をＥＧ Ｆで刺激し、抽出物を第１の組みの細胞と同様に調製した。結果 表１は第１カラム中の単離ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害、および第２ カラム中のＡ431細胞中のＥＧＦ−受容体のＥＧＦ−刺激された自動リン酸化の 阻害に関する種々の化合物のIC50値を示す。大部分の本発明化合物は、単離酵素 を低いナノモルまたはナノモル以下の効力で阻害し、細胞内自動リン酸化を阻害 する場合には大部分が低いナノモル効力を有した。表２はＡ431細胞が、これら の化合物による酵素の完全な抑圧およびそれに続く培地からのそれらの除去後の ＥＧＦ受容体自動リン酸化活性回復力を示す。第１の組みの細胞抽出物（第２カ ラム）は、試験した化合物の多くが最初の２時間のインキュベーション後に完全 にＥＧＦ受容体自動リン酸化を抑圧したことを示す。表２中の第３カラムは前記 方法で記載したような洗浄および化合物不含培地中でのインキュベーション後の ＥＧＦ受容体自動リン酸化活性の復帰％を示す。これらの化合物の少なくとも30 個はこの処理後に50％またはそれ以上のキナーゼ活性阻害を保持し、少なくとも 23個の化合物は初期の酵素活性の90％〜100％阻害を示す。その他の全ての試験 化合物で処理した細胞は、それらのＥＧＦ依存性自動リン酸化活性の86％〜100 ％を回復することができた。インキュベーション時間がもたらされた可逆性研究 では、50％活性の再帰に必要な時間は21時間であることがさらに示される（表３ ）。不可逆的な相互作用のための特定側鎖の必要性は、酵素に対する等しく強い 阻害活性について化合物３の非常に近い類似体である化合物９が完全に可逆性で あったという事実により説明される。さらに側鎖中の共役アルケンについての必 要性は、化合物３お よび11をそれらの飽和類似体17および28と比較することにより証明される。これ らの場合、化合物全ては単離酵素に対して同様の効力を示し、自動リン酸化検定 で十分に識別されないが、しかし化合物17および28は８時間の洗浄の終了時に全 く阻害作用を持たない。一方、不可逆性阻害剤の化合物３および11はその時点で 酵素阻害89％〜100％を有する。 表４は化合物３が他のチロシンキナーゼ酵素とは反対にＥＧＦ受容体チロシン キナーゼに関して非常に高い特異性を保持することを説明しており、かつ実施例 ３中の活性側鎖が無差別に他の酵素と相互作用しないことを示している。 最後に、Ａ431ヒト類表皮ガン細胞中の増殖を阻止し得る能力について化合物 ３を試験した。0.30±0.09μＭのIC50が得られ、腫瘍生長を停止し得るその化合 物の能力が示された。 不可逆性阻害剤は短い血漿半減期および／またはその標的の延長された抑圧の 必要性についての潜在的問題を取り囲み、または解決するのに役立つのでその不 可逆性阻害剤の性質は魅力的である。不可逆性阻害剤の適当な投与量での１つの 巨丸注射剤は、存在する標的活性を完全に破壊するのに十分効果があり、その活 性の再帰は標的の再合成割合に依存する。ＥＧＦ受容体のターンオーバーのため の半減期がＡ431細胞では20時間であることは知られているので、阻害剤は１日 当たり１回または２回の投与で抑圧される受容体を保持することができよう。こ れにより多数回注射の必要性または注入ポンプまたは浸透ポンプの使用も排除さ れる。あるいはまた、受容体活性は平衡結合状態の下ではもはや全く抑圧されな いので、不可逆性阻害剤での成果を得るには多数回または連続投与法でより低い 投与量を使用することも可能である。 表 １ Ａ431細胞中の単離EGFRキナーゼ活性およびEGFR 自動リン酸化に対する実施例化合物のIC50 EGFRチロシンキナーゼ 自動リン酸化実施例 IC50(nM) IC50(nM) 2 2.7 156 3 0.36 14 4 89 2090 5 11 6 104 7 27 130 8 0.029 13 9 0.46 20 11 0.84 2.7 12 910 >10000 13 1.6 90 14 0.25 53 15 1.2 16 16 3.7 2450 17 1.9 60 18 1.6 2.3 19 0.42 4.7 20 0.91 4.5 21 3.6 5.3 22 1.5 27 23 2 18 24 4 7.9 25 3 21 26 1.7 3 27 3.3 194 28 0.52 15 29 1.2 28 表１（続き） EGFRチロシンキナーゼ 自動リン酸化実施例 IC50(nM) IC50(nM) 30 1.4 2.7 31 0.55 8.7 32 1.75 35 33 0.89 10 34 0.47 5.5 35 0.54 108 36 0.91 3.4 37 0.48 8.3 38 0.17 13 39 1.6 44 40 0.76 2.4 41 1.1 5.6 42 23 173 43 1.4 24 44 21 327 45 1.6 1039 46 1.2 120 47 2.7 67 48 1.1 27 49 4.2 2280 50 0.5 7.7 51 9.1 77 52 0.69 20 53 0.81 52 54 2.4 108 55 0.37 >500 56 0.44 59 57 0.43 >500 58 124 >500 表 ２ ２μＭ阻害剤にさらした後のＡ431細胞中の EGF受容体自動リン酸化活性の回復 薬物不含培地中での 実施例 ２時間インキュベー ８時間インキュベー No. ション後の対照％ ション後の対照％ 不可逆性 2 0 92 Ｎ 3 1 13 Ｙ 4 55 98 Ｎ 5 Ｎ 6 Ｎ 7 Ｎ 8 0 95 Ｎ 9 0 99 Ｎ 11 0 0 Ｙ 12 85 100 Ｎ 13 1 90 Ｎ 14 0 50 Ｙ 15 0 85 Ｎ 16 30 85 Ｎ 17 0 100 Ｎ 18 0 0 Ｙ 19 0 0 Ｙ 20 0 0 Ｙ 21 0 0 Ｙ 22 0 0 Ｙ 23 0 0 Ｙ 24 0 0 Ｙ 25 0 0 Ｙ 26 0 0 Ｙ 27 0 96 Ｎ 28 0 100 Ｎ 29 0 100 Ｎ 表２（続き） 薬物不含培地中での 実施例 ２時間インキュベー ８時間インキュベー No. ション後の対照％ ション後の対照％ 不可逆性 30 0 0 Ｙ 31 0 35 Ｙ 32 0 0 Ｙ 33 0 0 Ｙ 34 0 0 Ｙ 35 0 20 Ｙ 36 0 0 Ｙ 37 0 0 Ｙ 38 0 0 Ｙ 39 0 80 Ｎ 40 0 0 Ｙ 41 0 0 Ｙ 42 12 50 Ｙ 43 0 0 Ｙ 44 13 42 Ｙ 45 0 21 Ｙ 46 19 59 Ｙ 47 0 26 Ｙ 48 0 53 Ｙ 49 50 75 Ｎ 50 0 32 Ｙ 51 12 32 Ｙ 52 0 0 Ｙ 53 0 0 Ｙ 54 0 3 Ｙ 55 32 32 Ｙ 56 0 0 Ｙ 57 43 39 Ｙ 58 81 95 Ｎ 表 ３ ２μＭの化合物３または化合物９の阻害剤で２時間処理した Ａ431細胞でのEGF受容体自動リン酸化阻害剤の可逆性 化合物３ 化合物９ 薬物不含培地 対照％ 対照％ 中の時間 自動リン酸化 自動リン酸化 0 0 4 4 12 24 8 23 100 23 54 100 表 ４ 種々のチロシンキナーゼの阻害についての 実施例３化合物の効果IC50（nM） EGFR C-SRC インスリン PDGF FGF１ 0.36 ＞2,500 ＞50,000 ＞50,000 ＞50,000インビボデータ 18〜20ｇの雌性ヌードマウス(NCr nu／nu，Taconic Farms)に腫瘍断片（約30m g）を０日目に右わきのしたの場所に皮下移植した。この研究に使用した腫瘍は 、ｈ−ＥＧＦ受容体を移入したＮＩＨ ３Ｔ３繊維芽細胞であった（Decker，et al.，J Biol Chem,1990；265：7009-7015参照）。このモデルは非常に腫瘍形成 性であり、100％の獲得率をもたらし、かつ２日間以内に容量を２倍にする。実 施例３の化合物を３〜７日目に12時間毎に、全部で10回の注射で腹腔内投与した (１グループ当たり５匹のマウス)。賦形剤は50mMラクテートバッファー、pH4.0 中の６％ジメチルアセトアミドであった。腫瘍容量を、個々の腫瘍の長さおよび 幅を測定し、式（ａ×ｂ2）／２（ここでａおよびｂは腫瘍の長さおよび幅であ る）に従ってその質量をmgで計算することにより１週間に３回記録した。Ｔ／Ｃ （処置済み ／対照）％を、特定の測定日における対照腫瘍の腫瘍容量の中央値と比較した場 合の処置済み腫瘍の腫瘍容量の中央値の比率をベースとして計算した。 実験の７日目、10日目および12日目に評価したところ、100mg／kgおよび30mg ／kgの両注射での処置は腫瘍生長を40％〜50％阻止した。10mg／kgおよび３mg／ kgの注射では活性は全く観察されなかった。いずれの投与量でも重量損失、致死 性または毒性の臨床サインは全く観察されなかった。 別のインビボ試験 １グループ当たり６匹のマウスを使用しそして投与スケジュールが下記に記述 されるものである以外は、前記のと同様のプロトコルを使用して、いくつかの化 合物を種々の腫瘍異種移植片に対して試験した。これらは前記のｈ−ＥＧＦ受容 体移入されたＮＩＨ ３Ｔ３−トランスフェクトされた繊維芽細胞；ＥＧＦ受容 体を非常に過剰発現するＡ431ヒト類表皮ガン；ＥＧＦ受容体阻害剤に感受性で あり、そしてＥＧＦ受容体およびｅｒｂＢ−２およびｅｒｂＢ−３を発現するこ とが知られているＭＣＦ７ヒト乳ガン；非常にｅｒｂＢ−２を過剰発現するＳＫ −ＯＶ−３ヒト卵巣ガン；ＥＧＦ受容体を過剰発現するAH-125小細胞肺ガン；お よびネズミ16／ｃ乳腺ガンを含む。 実施例３の場合ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で３〜７日の腹腔内投与 100mg／kgでは生長遅延が４日。 30mg／kgでは生長遅延が2.5日。 １日に２回で１〜13日の腹腔内投与 300mg／kgでは全く活性なし。 190mg／kgおよび120mg／kgでは生長遅延が１日。 75mg／kgでは生長遅延が５日。 実施例11の場合ＭＣＦ−７腫瘍 １日に２回で１〜５日、８〜12日、15〜19日の腹腔内投与 47mg／kgでは生長遅延が17.4日。 28mg／kgでは生長遅延が22.9日。ネズミ16ｃ／乳腺ガン １日に２回で、120mg／kgまでの投与量で不活性。ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 75mg／kgでは生長遅延が8.7日。 47mg／kgでは生長遅延が6.6日。 29mg／kgでは生長遅延が2.3日。 18mg／kgでは生長遅延が1.8日。 150mg／kgでは毒性あり。 75mg／kgでは毒性あり。 １日に２回で３〜７日、10〜14日、17〜21日、24〜28日の腹腔内投与 75mg／kgでは生長遅延が19.9日。 150mg／kgでは毒性あり。 １日に１回で３〜17日の腹腔内投与 75mg／kgでは生長遅延が11.7日。 １日に１回で３〜７日、10〜14日、17〜21日の腹腔内投与 75mg／kgでは生長遅延が5.3日。 150mg／kgでは毒性あり。Ａ431腫瘍 １日に２回で７〜11日、４〜18日、21〜25日の腹腔内投与 28mg／kgでは生長遅延が28.2日。 １日に１回で７〜21日の経口投与 200mg／kgでは生長遅延が3.5日。 100mg／kgでは生長遅延が２日。ＳＫ−ＯＶ−３腫瘍 １日に２回で10〜14日、17〜21日、24〜28日の皮内投与 30mg／kgでは生長遅延が1.2日。 実施例19の場合ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 124mg／kgでは生長遅延が11.8日。 77mg／kgでは生長遅延が7.9日。 48mg／kgでは生長遅延が6.4日。 200mg／kgでは毒性あり。ＳＫ−ＯＶ−３腫瘍 １日に２回で10〜14日、17〜21日、24〜28日の皮内投与 30mg／kgでは生長遅延が1.3日。Ａ431腫瘍 ９〜23日の皮下注入（Ａｌｚｅｔ） 24mg／kgでは生長遅延が14日。 12mg／kgでは生長遅延が15日。 実施例21の場合 １日に２回での腹腔内投与 48mg／kgでは毒性あり。ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で14日の腹腔内投与 12.5mg／kgでは生長遅延が16.8日。 6.25mg／kgでは生長遅延が9.3日。 25mg／kgでは毒性あり。 皮下注入（Alzet） １日当たり200mg／kg、124mg／kg、77mg／kgおよび48mg／kgでは毒性あり。ＡＨ−125腫瘍 19〜33日の皮下注入（Alzet） 20.6mg／kg／日では生長遅延が10.0日。 10.4mg／kg／日では生長遅延が9.5日。 5.5mg／kg／日では生長遅延が9.5日。Ａ431腫瘍 ９〜23日、42〜56日の皮下注入（Alzet） 48mg／kg／日では生長遅延が55日。 24mg／kg／日では生長遅延が60日。 12mg／kg／日では生長遅延が51日。 実施例36の場合ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で７日の腹腔内投与 48mg／kgでは生長遅延が10.3日。 １日に２回で14日の腹腔内投与 25mg／kgでは生長遅延が8.7日。 12.5mg／kgでは生長遅延が3.5日。 50mg／kgでは毒性あり。 皮下注入（Alzet） １日当たり200mg／kg、124mg／kg、77mg／kgでは毒性あり。 実施例40の場合 １日に２回での腹腔内投与 48mg／kgおよび20mg／kgでは毒性あり。ＥＧＦＲ腫瘍 １日に２回で10mg／kgおよび５mg／kgの14日投与では効能なし。 皮下注入（Alzet） １日当たり200mg／kg、124mg／kg、77mg／kgおよび48mg／kgでは毒性あり。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/517 31/505 ６０５ 31/519 ６０６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ドーブルシン，エレン・マイラ アメリカ合衆国ミシガン州 48104．アン アーバー．ウインチエル2205 (72)発明者 ドハテイ，アネツト・メアリアン フランス国パリ 75016．ユイテイエムエ タージユ．リユプサン33 (72)発明者 フライ，デイビツド・ダブリユー アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプ シランテイ．アツシユコート4659 (72)発明者 マクナマーラ，デニス・ジヨウゼフ アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．リンダヴイスタ304 (72)発明者 シヨウウオーター，ハワード・ダニエル・ ホリス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．アン アーバー．ラムプライタードライヴ3578 (72)発明者 スマイル，ジエフリー・ビー ニユージーランド国オークランド．グラフ トン．グラフトンロード132エイ (72)発明者 ゾウ，ハイロング アメリカ合衆国ミシガン州 48108．アン アーバー．スプリングレイクブールバード 4065

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ ［式中、Ｘは−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素で あるか、またはＸは-SR4、-OR4、-NHR3または水素でありそしてＹは−Ｄ−Ｅ− Ｆであり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、 −(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−N1−ピ ペラジニル［N4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n −Ｎ−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、− (CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキ サヒドロアゼピンまたは置換され 択され、ＡおよびＢは独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n −Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジ ニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ− ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり ； Z1、Z2またはZ3は独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロア ルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオ ロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、−ＮＨ（C1-C6アルキル） 、−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−ＮＨ（C3-C8シクロアルキル）、−Ｎ(C3-C8シクロ アルキル)2、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアル キル、C1-C6スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシク ロアルキル、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキ ル、メルカ プト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、C2-C4 アルケニル、C4-C8シクロアルケニル、またはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n-NH2、-(CH2)n-NH（C1-C6アルキル）、−( CH2)n−N(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、（C1 -C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、フェ ニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単環式 ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することができ 、そしてそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢ は前述の定義を有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に 許容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグ。 ２．Z1およびZ2が水素でありそしてZ3がハロゲンである請求項１記載の化合物。 ３．Z3が臭素である請求項２記載の化合物。 ４．その臭素がフェニル環の３位またはメタ位に存在する請求項３記載の化合物 。 ５．Z1が水素であり、Z2がＦでありそしてZ3がClである請求項１記載の化 合物。 ６．フッ素がフェニル環の４位にありそして塩素がフェニル環の３位にある請求 項５記載の化合物。 ７．Ｘが でありそしてＹが水素であるか、またはＸが水素でありそしてＹが である請求項１記載の化合物。 ８．Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆでありそして−Ｄ−Ｅ−Ｆは である請求項１記載の化合物。 ９．Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆでありそして−Ｄ−Ｅ−Ｆは である請求項１記載の化合物。 10．R2が水素である請求項８記載の化合物。 11．R2が水素である請求項９記載の化合物。 12．R2が−(CH2)n−モルホリノである請求項８記載の化合物。 13．R2が−(CH2)n−モルホリノである請求項９記載の化合物。 14．R5がカルボキシ、（C1-C6）アルキルオキシカルボニルまたはC1-C6アルキル である請求項８記載の化合物。 15．Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−O(CH2)n−モルホリノである請求項１ 記載の化合物。 16．Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−O(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4− （C1-C6）アルキル］である請求項１記載の化合物。 17．Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＸが−O(CH2)n−イミダゾイルである請求項 １記載の化合物。 18．式II ［式中Ｑは Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であるか 、またはｘは-SR4、-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆで あり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1 -C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n −Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置 換されたC1-C6ア ＡおよびＢは独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4 −（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル 、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル 、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6ペルフルオロアル キル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、-NH2、-NH（C1-C6アルキル）、−N（C1 -C6アルキル）2、-NH（C3−C8シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキ ル）2、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオアルキル 、C1-C6スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオシクロア ルキル、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロアルキル、 メルカプト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカルボニル、 C2-C4アルケニル、C4-C8シクロアルケニル、またはC2-C4アルキニルであり； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、 −(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］ 、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾ イル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n− Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、 −(CH2)n−N(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ(C1-C6アルキル)、カルボキシ、（ C1-C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、フェ ニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単環式 ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することができ 、そしてそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢ は前述の定義を有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に 許容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグ。 19．E1およびE2が水素でありそしてE3がハロゲンである請求項18記載の化合物。 20．ハロゲンは臭素である請求項19記載の化合物。 21．その臭素はフェニル環の３位またはメタ位に存在する請求項20記載の化合物 。 22．Ｑが である請求項18記載の化合物。 23．Ｑが である請求項18記載の化合物。 24．Ｑが である請求項18記載の化合物。 25．Ｑが である請求項18記載の化合物。 26．Ｘが である請求項23記載の化合物。 27．Ｘが である請求項24記載の化合物。 28．Ｘが である請求項24記載の化合物。 29．Ｘが でありそしてＹが水素である請求項22記載の化合物。 30．式III ［式中Ｑは Ｘは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、そしてＹは-OR4、-NHR3または水素であるか、また はＸは-OR4、-NHR3または水素であり、そしてＹは−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； R1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり； R2、R3およびR4は独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、-(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6 )アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n− Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(C H2)n−Ｎ−チオモルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換さ れたC1-C6アルキル びＢは独立して、水素、C1-C6アルキル、−(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジ ニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1- C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n −イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイルであり； E1、E2またはE3は独立して、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル 、C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルコキシ、ニトロ、C1-C6 ペルフルオロアルキル、ヒドロキシ、C1-C6アシルオキシ、−NH2、−NH(C1-C6ア ルキル)、−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−NH(C3-C8シクロアルキル)、−N（C3-C8シク ロアルキル）2、ヒドロキシメチル、C1-C6アシル、シアノ、アジド、C1-C6チオ アルキル、C1-C6スルフィニルアルキル、C1-C6スルホニルアルキル、C3-C8チオ シクロアルキル、C3-C8スルフィニルシクロアルキル、C3-C8スルホニルシクロア ルキル、メルカプト、C1-C6アルコキシカルボニル、C3-C8シクロアルコキシカル ボニル、C2-C4アルケニル、C4-C8シクロアルケニルまたはC2-C4アルキニルであ り； R5は水素、ハロゲン、C1-C6ペルフルオロアルキル、1,1−ジフルオロ（C1-C6 ）アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−ピペラ ジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アル キル］、−(CH2)n−Ｎ− ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n −Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n− Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−ＮＨ（C1-C6アルキル） 、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6アルキル）、カルボキ シ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイル、 フェニルまたは置換フェニルであり、ここで置換フェニルはZ1、Z2、Z3または単 環式ヘテロアリール基から独立して選択される１〜３個の置換基を有することが でき、そしてそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよ びＢは前述の定義を有する）で置換されることができ； R6は水素またはC1-C6アルキルであり；そして ｎは１〜４、ｐは０または１である］で表される化合物およびその医薬的に 許容し得る塩、エステル、アミド並びにそのプロドラッグ。 31．Ｑが である請求項30記載の化合物。 32．Ｑが である請求項30記載の化合物。 33．Ｘが である請求項３１記載の化合物。 34．E1およびE2が水素でありそしてE3が臭素である請求項30記載の化合物。 35．Ｘが である請求項３２記載の化合物。 36．請求項１記載の化合物からなる医薬的に許容し得る組成物。 37．請求項18記載の化合物からなる医薬的に許容し得る組成物。 38．請求項30記載の化合物からなる医薬的に許容し得る組成物。 39．ガン患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからな るガンの治療方法。 40．再発狭窄または再発狭窄の危険のある患者に治療的に有効な量の請求項１記 載の化合物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療方法。 41．ガン患者に治療的に有効な量の請求項18記載の化合物を投与することからな るガンの治療方法。 42．再発狭窄または再発狭窄の危険のある患者に治療的に有効な量の請求項18記 載の化合物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療方法。 43．ガン患者に治療的に有効な量の請求項30記載の化合物を投与することからな るガンの治療方法。 44．再発狭窄または再発狭窄の危険のある患者に治療的に有効な量の請求項30記 載の化合物を投与することからなる再発狭窄の予防または治療方法。 45．チロシンキナーゼ阻害を必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害量の請求項 １記載の化合物を投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する 方法。 46．チロシンキナーゼ阻害を必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害量の請求項 18記載の化合物を投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する 方法。 47．チロシンキナーゼ阻害を必要とする患者にチロシンキナーゼ阻害量の請求項 30記載の化合物を投与することからなるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する 方法。 48．下記の化合物： Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−ア クリルアミド； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル−カル バモイル］−アクリル酸； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル−カル バモイル］−アクリル酸エチルエステル； ブタ−２−エン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ ン−７−イル］−アミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル］−メタ クリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］エテ ニルスルホンアミド； Ｎ−［４−［（３−クロロフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−アク リルアミド； Ｎ−［４−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］キナゾリン− ６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−メタ クリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イル］エテ ニルスルホンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−Ｅ− ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−4,4, 4−トリフルオロ−Ｅ−ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］プロピ ンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］ブタ− ２−インアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[4,3-d]ピリミジン−７ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−メチル−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−メタクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−エテニルスルホンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チエノ[3,2-d]ピ リミジン−８−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チエノ[3,2-d]ピ リミジン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チエノ[3,2-d]ピ リミジン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−ブタ −2,3−ジエンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −オキソペンタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E,4 −エトキシ−４−オキソブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジ ン−６−イル］ペンタ−2,4−ジエンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｅ−ブタ−２−エンアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］シンナミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−E,3−クロロアクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−プロピンアミド； ３−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバ モイル］−アクリル酸（Ｚ）；および ４−［（３−ブロモー−ニル）アミノ］−６−（エテンスルホニル）−ピリ ド[3,4-d]ピリミジン。 49．乾癬症の患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することか らなる乾癬症の治療方法。 50．乾癬症の患者に治療的に有効な量の請求項18記載の化合物を投与するとから なる乾癬症の治療方法。 51．乾癬症の患者に治療的に有効な量の請求項30記載の化合物を投与することか らなる乾癬症の治療方法。 52．アテローム性動脈硬化症の患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物 を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 53．アテローム性動脈硬化症の患者に治療的に有効な量の請求項18記載の化合物 を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 54．アテローム性動脈硬化症の患者に治療的に有効な量の請求項30記載の化合物 を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 55．子宮内膜症の患者に治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与するこ とからなる子宮内膜症の治療方法。 56．子宮内膜症の患者に治療的に有効な量の請求項18記載の化合物を投与するこ とからなる子宮内膜症の治療方法。 57．子宮内膜症の患者に治療的に有効な量の請求項30記載の化合物を投与するこ とからなる子宮内膜症の治療方法。 58．下記の化合物。 １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］ピロ ール−2,5−ジオン； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］プロ パ−２−エン−１−オン； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルエ ステル； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−Ｐ−エテニル−ピリ ド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］ホスホンアミデート； アクリル酸４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−７−イルエ ステル； １−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−ブ タ−３−エン−２−オン； アクリル酸４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７ −メ トキシ−キナゾリン−６−イルエステル： ペンタ−2,3−ジエン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリ ン−６−イル］アミド； プロパ−1,2−ジエン−１−スルホン酸［４−（３−ブロモーフェニルアミ ノ）-キナゾリン-6-イル］アミド； メチルＮ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］ −Ｐ−（1,2−プロパンジエニル）ホスホンアミデート； Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−9H−2,4,9−トリアザフルオ レン−７−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−9H−１，３，９−トリアザフ ルオレン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン− ６−イル］アクリルアミド； Ｎ−（４−フェニルメチルアミノ−キナゾリン−６−イル）−アクリルアミ ド； （Ｓ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イ ル］−アクリルアミド； （Ｒ）−Ｎ−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イ ル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d ]ピリミジン−６−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d ]ピリミジン−６−イル］−Ｎ−メチルアクリルアミド； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（６−エテンスルフィニル−ピ リド[3,4-d]ピリミジン−４−イル］−アミン；および （３−ブロモ−フェニル）−（６−エテンスルフィニル−ピリド[3,4-d]ピ リミジン−４−イル］−アミン。 59．E1が水素であり、E2がフッ素であり、そしてE3が塩素である請求項18記載の 化合物。 60．フッ素がフェニル環の４−位、そして塩素がフェニル環の３−位に存在する 請求項59記載の化合物。 61．E1が水素であり、E2がフッ素であり、そしてE3が塩素である請求項30記載の 化合物。 62．フッ素がフェニル環の４−位、そして塩素がフェニル環の３−位に存在する 請求項61記載の化合物。 63．下記の化合物。 Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[4,3-d]ピリミジン−７ −イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−７−イル］−Ｎ−（ ３−モルホリノプロピル）−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモーフェニルアミノ）−６−（３−モルホリン−４−イ ル−プロピルアミノ）−キナゾリン−７−イル］−アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリノ） プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリノ） プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−７−［３−（4,N−メチル−1 ,N−ピペラジノ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（4,N−メチル−1 ,N−ピペラジノ）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［３−（1,N−イミダジ ル）プロポキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−７−［４−（N,N−ジメチル アミノ）ブトキシ］キナゾリン−６−イル］アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−Ｎ− ［３−モルホリノプロピル］アクリルアミド； Ｎ−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］−Ｎ−［２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）アクリルアミド； Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］−E, 4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロポキシ−４−オキソブタ−２−エンアミ ド トリス トリフルオロアセテート；および Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］キナゾリン−６−イル］− E,4−（３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピルアミノ−４−オキソブタ−２−エ ンアミド。 64．下記の化合物。 Ｎ−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４− イル−プロポキシ）−ピリド[3,2-d]ピリミジン−６−イル］−アクリルアミド ； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ） −キナゾリン−６−イル］−アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド ； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ） −ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド（３−ジメチルアミノ−プロ ピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ） −ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド（３−イミダゾール−１−イ ル−プロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４− （３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン− ６−イル］−アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３− クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリ ミジン−６−イル］−アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル ］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４− フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３− クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イ ル］アミド； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−エチルエステル； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（イミダゾ−ル− １−イル）−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−モルホリ ン−４−イル−プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−ジエチル アミノ−プロピル）−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４− イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）-ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］−アミド｝５−［３−４−メチル −ピペラジン−１）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミ ノプロポキシ］−エテンスルホニル］−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル｝ −アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−｛２−［４−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−エテンスルホニル｝ −ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル｝−アミン； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−アクリル酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル； ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−アミド ［４ −（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸３−ジエチルアミノ−プロピルエステル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−１−ピペラジン−１−イル ）−エチル］−アミド｝１−｛［４−（１−フェニル-エチルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］−アミド｝； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ １−フェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（１−フ ェニル−エチルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ７−イミダゾール−１−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（１−フェニル−エ チルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］−アミド； ブタ−２−エンジ酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d] ピリミジン−６−イル］アミド（３−イミダゾール−１−イル −プロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エンジ酸［４− （３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミ ド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ-フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド ； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェ ニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３− ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチル−ピペラジン−１− イル）−エチルエステル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3，4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−イミダゾール−１−イル−エチル エステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−［（３−モルホリン−４−イル− プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノプロピル ）−アミド］； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエ ステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−ピリド [3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド｝５−｛３−（４−メチルピペラジン− １−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−ブロモ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ ）−エテンスルホニル］−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル｝−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン− １−イル）−ブチルアミノ］−エテンスルホニル｝−ピリド[3,4-d]ピリミジン −４−イル）−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−［６−（５−モルホリン−４−イル−ペンタ−１ −エン−１−スルホニル）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−４−イル］−アミン； （３−ブロモ−フェニル）−（６−エテンスルフィニル−ピリド[3,4-d]ピリ ミジン−４−イル］−アミン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− キナゾリン−６−イル］−アミド（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）− キナゾリン−６−イル］−アミド（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）− アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド ； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ク ロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド ； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ -フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ −フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−クロロ−４−フ ルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−イミダゾール−１−イル−ペンタ−２−イン酸 ［４−（３−クロロ−４ −フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸［４−（３ −クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−［｛３−モルホリン−４−イル− プロピル）−アミド］； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−［（３−ジエチルアミノ−プロピ ル）−アミド］； ４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエ ステル； ペンタ−２−エン二酸１-｛［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルア ミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（４−メチルピペラジン −１−イル）−プロピル］−アミド｝； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−｛６−［２−（３−ジメチルアミ ノプロポキシ）−エタンスルホニル］−キナゾリン−４−イル｝ −アミン； （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（６−（２−［４−（４−メチル ピペラジン−１−イル）−ブチルアミノ］−エタンスルホニル｝−キナゾリン− ４−イル｝−アミン； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イル］アミド（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド； ブタ−２−エン二酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６ −イル］アミド（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド； 4,4−ジフルオロ−８−モルホリン−４−イル−オクタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ８−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−オクタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（３−ブ ロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４−（ ３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ６−モルホリン−４−イル−ヘキサ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ７−ジメチルアミノ−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド： ７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−ジメチルアミノ−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニルアミ ノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−モルホリン−４−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェニ ルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−イミダゾ−ル−１−イル−ペンタ−２−イン酸［４−（３−ブロモ−フェ ニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタ−２−イン酸［４−（３ −ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イル］アミド； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチルエ ステル； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−イミダゾール−１−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］ −アミド｝； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−ジメチルアミノ−プロピル］−アミド｝ ； ４−［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾリン−６−イルカルバモ イル］−ブタ−３−エン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル； ペンタ−２−エン二酸１−｛［４−（３−ブロモ−フェニルアミノ）−キナゾ リン−６−イル］アミド｝５−｛［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル） −プロピル］−アミド｝； ３−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミ ジン−６−イルカルバモイル］−アクリル酸２−モルホリン−４−イル−エチ ルエステル； ブタ−２−エン二酸（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−アミド［４ −（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］− アミド； ４−［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン− ６−イルカルバモイル］−ブタ−３−エン酸３−ジエチルアミノ−プロピルエス テル； ペンタ−２−エン二酸５−｛［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル） −エチル］−アミド｝１−｛［４−（１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3 ,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； 4,4−ジフルオロ−７−モルホリン−４−イル−ヘプタ−２−エン酸［４− （１−フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミ ド； ７−ジメチルアミノ−4,4−ジフルオロ−ヘプタ−２−エン酸［４−（１− フェニル−エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； ７−イミダゾール−１−イル−ヘプタ−２−イン酸［４−（１−フェニル− エチルアミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド； （３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−［６−（５−モルホリン− ４−イル−ペンタ−１−エン−１−スルホニル）−ピリド[3,4-d]ピリミジン− ４−イル］アミン；および ６−ジメチルアミノ−ヘキサ−２−イン酸［４−（１−フェニル−エチルア ミノ）−ピリド[3,4-d]ピリミジン−６−イル］アミド。 65．Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペ リジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)ア ルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、− CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2 、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１−オ キソ（C1-C6アルキル）、カルボキシ、(C1-C6)アルキルオキシカルボニル、Ｎ− (C1-C6)アルキルカルバモイルであり、そして1,1−ジフルオロ（C1-C6）アルキ ル、C1-C6アルキル、−CH=CH-(C1-C6)アルキル、−１−オキソ(C1-C6)アルキル 、（C1-C6）アルキルオキシカルボニルまたは−Ｎ−(C1-C6)アルキルカルバモイ ルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢは前 述の定義を有する）で置換されることができる；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペ リジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)ア ルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、-CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ヘ キサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2 )n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１−オキソ（C1-C6）アルキル、カルボキシ、（C1- C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイルであり、 そして1,1−ジフルオロ（C1-C6）アルキル、C1-C6アルキル、−CH=CH−(C1-C6) アルキル、−１−オキソ(C1-C6)アルキル、（C1-C6）アルキルオキシカルボニル または−Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバモイルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-O H、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換されるこ とができる、請求項１記載の化合物。 66．Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペリジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6) アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 -CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−N H2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１− オキソ(C1-C6アルキル)、カルボキシ、（C1-C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ −（C1-C6）アルキルカルバモイルであり、そして1,1−ジフルオロ（C1-C6）ア ルキル、C1-C6アルキル、−CH=CH−(C1-C6)アルキル、−１−オキソ（C1-C6）ア ルキル、（C1-C6）アルキルオキシカルボニルまたは−Ｎ−(C1-C6)アルキルカル バモイルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2ま たは-NAB（ここでＡおよびＢは前述の定義を有する）で置換されることができる ；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピ ペリジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6) アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)nＮ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n−NH2 、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１−オ キソ(C1-C6)アルキル、カルボキシ、（C1-C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ− (C1-C6)アルキルカルバモイルであり、そして1,1−ジフルオロ（C1-C6）アルキ ル、C1-C6アルキル、−CH=CH−(C1-C6)アルキル、−１−オキソ（C1-C6）アルキ ル、（C1-C6）アルキルオキシカルボニルまたは−Ｎ−（C1-C6）アルキルカルバ モイルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよびＢ は前述の定義を有する）で置換されることができる、請求項１８記載の化合物。 67．Ｘが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n− Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−( C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2 )n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホ リノ、−CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(C H2)n-NH2、−(CH2)n−NH(C1-C6アルキル)、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、− １−オキソ（C1-C6）アルキル、カルボキシ、（C1-C6）アルキルオキシカルボニ ル、Ｎ−(C1-C6)アルキルカルバモイルであり、そして1,1−ジフルオロ(C1-C6) アルキル、C1-C6アルキル、−CH=CH−(C1-C6)アルキル、−１−オキソ(C1-C6)ア ルキル、（C1-C6）アルキルオキシカルボニルまたは−Ｎ−（C1-C6）アルキルカ ルバモイルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡおよ びＢは前述の定義を有する）で置換されることができる；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−ＦでありそしてＦが であり、 R5が1,1−ジフルオロ(C1-C6)アルキル、C1-C6アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ピペ リジニル、−(CH2)n−ピペラジニル、−(CH2)n−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6） アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −CH=CH−(C1-C6)アルキル、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン、−(CH2)n-N H2、−(CH2)n−NH（C1-C6アルキル）、−(CH2)n−Ｎ(C1-C6アルキル)2、−１− オキソ(C1-C6)アルキル、カルボキシ、（C1-C6）アルキルオキシカルボニル、Ｎ −(C1-C6)アルキルカルバモイルであり、そして1,1−ジフルオロ（C1-C6）アル キ ル、C1-C6アルキル、−CH=CH−(C1-C6)アルキル、−１−オキソ（C1-C6アルキル ）、（C1-C6アルキル）アルキルオキシカルボニルまたは−Ｎ−（C1-C6）アルキ ルカルバモイルのそれぞれのC1-C6アルキル基は-OH、-NH2または-NAB（ここでＡ およびＢは前述の定義を有する）で置換されることができる、請求項30記載の化 合物。 68．Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが-SR4、−OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニ ル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1-C6アルキルであり、 ここで置換基は-OH、-NH2、また −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが-SR4、-OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジ ニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［N4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1-C6アルキルであり、 ここで置換基は-OH、-NH2、ま −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；請求項１記載の化合物。 69．Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが-SR4、-OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジ ニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n− Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2 )n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ 、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1-C6アルキルであり 、ここで置換基は-OH、-NH2、また −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが-SR4、-OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジ ニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n− Ｎ−ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2 )n−イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ 、−(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン または置換されたC1-C6アルキルであり、ここで置換基は-OH、-NH2、ま −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；請求項18記載の化合物。 70．Ｘが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｙが−SR4、-OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニ ル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−（C1-C6）アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピンまたは置換されたC1-C6アルキルであり、 ここで置換基は-OH、-NH2、ま −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；かまたは Ｙが−Ｄ−Ｅ−Ｆであり； Ｘが-SR4、-OR4または-NHR3であり； そしてR3およびR4が−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジ ニル、−(CH2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ −ピロリジル、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−Ｎ−イミダゾイル、−(CH2)n −イミダゾイル、−(CH2)n−Ｎ−モルホリノ、−(CH2)n−Ｎ−チオモルホリノ、 −(CH2)n−Ｎ−ヘキサヒドロアゼピン または置換されたC1-C6アルキルであり、ここで置換基は-OH、-NH2、ま −(CH2)nOH、−(CH2)n−Ｎ−ピペリジニル、−(CH2)n−Ｎ−ピペラジニル、−(C H2)n−Ｎ1−ピペラジニル［Ｎ4−(C1-C6)アルキル］、−(CH2)n−Ｎ−ピロリジ ル、−(CH2)n−Ｎ−ピリジル、−(CH2)n−イミダゾイル、または−(CH2)n−Ｎ− イミダゾイルである；請求項30記載の化合物。
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