PL190489B1 - Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie - Google Patents

Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL190489B1
PL190489B1 PL97329391A PL32939197A PL190489B1 PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1 PL 97329391 A PL97329391 A PL 97329391A PL 32939197 A PL32939197 A PL 32939197A PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
phenylamino
bromo
quinazolin
Prior art date
Application number
PL97329391A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329391A1 (en
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Jeffrey B. Smaill
Annette Marian Doherty
David William Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL329391A1 publication Critical patent/PL329391A1/xx
Publication of PL190489B1 publication Critical patent/PL190489B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

1. Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, Iub wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza ...... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, które są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tych związków do leczenia raka, miażdżycy naczyń, nawrotu zwężenia, endometriozy i łuszczycy, i kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, który jest nieodwracalnym inhibitorem kinaz tyrozyny.
Raka uważano za chorobę międzykomórkowego układu sygnalizacji lub mechanizmu przekazywania sygnału. Komórki otrzymują instrukcje z wielu źródeł pozakomórkowych, nakazujące im rozmnażać się lub nie. Celem układu przekazywania sygnału jest odebranie tych i innych sygnałów na powierzchni komórki, skierowanie ich do komórki, a następnie przekazanie sygnałów do jądra, szkieletu komórki oraz aparatury transportu i syntezy białka.
Najczęstszą przyczyną raka jest seria defektów, albo w samych białkach, gdy są zmutowane, lub w regulacji ilości białka w komórce, tak ze jest wytwarzane w za dużej lub za małej ilości. Najczęściej powstają kluczowe uszkodzenia w komórce, które prowadzą do konstytucyjnego stanu, w którym jądro komórki otrzymuje sygnał namnażania, gdy tego sygnału nie ma w istocie. Może to zachodzić poprzez liczne mechanizmy. Niekiedy komórka może rozpocząć wytwarzanie autentycznego czynnika wzrostu dla jej własnych receptorów, gdy nie powinna, co jest tak zwaną pętlą autowydzielniczą. Mutacje receptorów powierzchni komórki, które zwykle sygnalizują do komórki poprzez kinazy tyrozyny, mogą prowadzić do aktywacji kinazy w nieobecności liganda i przekazania sygnału, którego w istocie nie ma Alternatywnie, wiele kinaz powierzchniowych może ulegać nadekspresji na powierzchni komórki prowadząc
190 489 do nieodpowiednio silnej odpowiedzi na słaby sygnał. Istnieje wiele poziomów wewnątrz komórki, na których mutacja lub nadekspresja moze prowadzić do takiego samego fałszywego sygnału powstającego w komórce i istnieje wiele innych rodzajów defektów sygnalizacji związanych z rakiem. Ten wynalazek dotyczy raków, które są napędzane trzema opisanymi mechanizmami i które angażują receptory powierzchni komórki z rodziny receptora kinazy tyrozyny naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ta rodzina składa się z receptora EGF (także znanego jako Erb-B1), receptora Erb-B2 i jego konstytucyjnie aktywnego mutanta białka nowotworowego Neu, receptora Erb-B3 i receptora Erb-B4. Dodatkowo inne biologiczne procesy napędzane przez członków rodziny receptorów EGF można także potraktować związkami według wynalazku opisanymi poniżej
EGFR ma jako dwa najważniejsze ligandy czynnik wzrostu naskórka (EGF) i transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFalfa). Receptory wydają się mieć tylko niewielkie funkcje u dorosłych, lecz są wyraźnie związane z procesem chorobowym większej części wszystkich raków, szczególnie raka okrężnicy i piersi. Ściśle związane receptory Erb-B2, Erb-B3 i ErbB4 mają rodzinę heregulin jako główne ligandy, a nadekspresję i mutację receptora jednogłośnie uznano za główny czynnik ryzyka w źle prognozowanym raku piersi. Dodatkowo wykazano, ze wszystkie cztery składniki tej rodziny receptorów mogą tworzyć heterodimeryczne kompleksy sygnałów z innymi członkami rodziny, i ze to może prowadzić do synergicznej zdolności transformacji, jeśli więcej niż jeden członek rodziny ulega nadekspresji w nowotworzeniu. Nadekspresja więcej niż jednego członka rodziny okazała się być pospolita w ludzkich nowotworach.
Poza rakiem, nawrót zwężenia jest także chorobą, w której zachodzi niepożądane rozmnażanie komórek. Nawrót zwężenia obejmuje rozmnażanie komórek mięśni gładkich naczyń. Nawrót zwężenia jest ważnym klinicznym problemem związanym z plastyką naczyń wieńcowych i innymi operacjami medycznymi. Nawrót zwężenia ogólnie zachodzi w czasie około 0 do 6 miesięcy u około 30% do 50% pacjentów, którzy przechodzą angioplastykę balonikową dla oczyszczenia zatkanych naczyń wieńcowych w próbie leczenia choroby serca związanej z zatkanymi arteriami. Powstały nawrót zwężenia powoduje zwiększoną zachorowalność pacjentów i wydatki na ochronę zdrowia.
Proces nawrotu zwężenia jest inicjowany uszkodzeniem naczynia krwionośnego, w tym tętnic i żył, z wynikowym uwolnieniem czynników trombogenicznych, naczyniowoczynnych i mitogennych. Uszkodzenie śródbłonka i głębokie uszkodzenie naczyń prowadzi do agregacji płytek, tworzenia skrzepu, zapalenia i aktywacji makrofagów i komórek mięśni gładkich. Te wydarzenia indukują wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu i cytokin, które z kolei mogą promować ich własną syntezę i uwalnianie z docelowych komórek. Tak więc rozpoczyna się samonapędzający proces obejmujący czynniki wzrostu takie jak EGF, pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF) lub fibroblastowy czynnik wzrostu (FGF). Tak więc przydatne będzie posiadanie nieodwracalnych inhibitorów ścieżek przekazywania sygnału, szczególnie kinaz tyrozyny takich jak kinazy tyrozyny EGF, PDGF, FGF, lub src.
Nie ma jeszcze leku na łuszczycę, choroba namnażania skóry. Często leczy się ją przeciwrakowymi środkami, takimi jak metotreksat, który wykazuje bardzo poważne skutki uboczne i nie jest zbyt skuteczny w dawkach ograniczonych toksycznością, które musi się stosować. Uważa się, ze TGF alfa jest głównym czynnikiem wzrostu nadprodukowanym w łuszczycy, ponieważ 50% transgenicznych myszy, które dają nadekspresję TGF alfa, nabawiają się łuszczycy. Wynika z tego, ze dobry inhibitor sygnalizacji EGFR można zastosować jako środek przeciwłuszczycowy, korzystnie, chociaż niekoniecznie, w podawaniu miejscowym.
Szczególnie korzystnie jest dysponować nieodwracalnymi inhibitorami kinazy tyrozyny w porównaniu z odwracalnymi inhibitorami, ponieważ nieodwracalne inhibitory można stosować do przedłużonej supresji kinazy tyrozyny, ograniczonej tylko normalną szybkością resyntezy receptora, także nazywanej obrotem metabolicznym.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny src w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki
190 489
Benjamin C.W. i Jones D.A, Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC, 1994, 269:30911-30916
Kovalenko M., i in., Selective Platelet-Denved Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer Res, 1994; 54:6106-6114.
Schwartz R.S., i in., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms, J Am Coll Cardiol, 1992; 20:1284-1293.
Libby P., i in., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis Progression, Circulation, 1992; 86:47-52.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny EGF w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Jonathan Blay i Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation Of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 1989; 172(1): 1-7.
Informacje pokazujące, że przeciwciała wobec EGF Iub EGFR wykazują. in vivo aktywność przeciwnowotworową, można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J., Dean C, Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261.
Kurachi H., Morishige K.I., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O., Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer Cell Line In Vivo, Cancer Res, 1991; 51: 5956-5959.
Masui H., Moroyama T., Mendelsohn J., Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res, 1986; 46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H, Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector Cell-Indcpcndent Effects, Cancer Res, 1987; 47:3692-3696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma Ln Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internat J Cell Cion, 1989; 7:242-256.
Masui H., Kawamoto T., Sato J.D., Wolf B., Sato G, Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984; 44:1002-1007.
Ponadto, następujące dokumenty pokazują aktywność przeciwnowotworową białka inhibitora kinazy tyrozyny. Dokumenty dołącza się niniejszym jako odnośniki.
Buchdunger E., Trinks U., Mett H., Regenass U., Muller M., Meyer T., McGlynn E., Pinna L.A , Traxler P., Lydon N.B. 4,5-Dianilinophthabmide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Sdectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91:2334-2338.
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller M., Meyer T., Beilstein P, Wirz B., Schneider P., Traxler P., Lydon N 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent/« Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995; 1:813-821.
Związki będące odwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5457105, 5475001 i 5409930 oraz w publikacjach PCT o numerach WO 95/19774 i WO 95/19970.
Opis zgłoszenia patentowego nr WO 95/19774 ujawnia bicykliczne związki zdolne do inhibicji kinaz tyrozyny. Są to inhibitory epidermalnego czynnika wzrostu.
190 489
Opis EP 787 722 ujawnia podstawione pochodne chmozahny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosowane jako środki antyneoplastyczne.
Opis EP 635 498 ujawnia pochodne chinozaliny, kompozycje je zawierające. Ujawnione inhibitory receptorów kinaz tyrozyny są stosowane w leczeniu raka.
Obecnie ujawnione związki, strukturalnie różne od inhibitorów kinazy tyrozyny opisanych w wyżej wspomnianych dokumentach, są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny
Przedmiotem wynalazku są nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I
w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
D oznacza
R
I
-N-,
C-,
E oznacza
O
II —S-, II o
F oznacza
R1 oznacza wodór lub Cj-e-alkil;
R2 i r4 oznaczają niezależnie wodór, C-_6-alkil, -(CH2)n-N--piperazynylo[N4-(Ci^alkil], -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród, A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil;
Z-, Z lub Z3 oznaczają niezaleznie wodór, chlorowiec, C--6-alkil, Ci..--perffuoroalkil, i
R5 oznacza wodór, C-e-perfluoroalkil, C--6-alkil, -1-okso(Ci_-)alkil, karboksyl, (C-6)alki loksykarbonyl, N-(Ci6-alkiiokarbamoiI, a każda grupa Ci_6-alIkiowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór;
oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie Z- i Z oznaczają wodór, a Z3 oznacza chlorowiec, zwłaszcza Z3 oznacza brom.
190 489
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
V2 ii ftHE\ —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f ii fiHRx5 —N—C-C-R >
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
-N-C-C=CH lufc
1 5 —N—S-C=CH II o .
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza i 5 fSH
-N-C-C=CH lub f fi f1 ?
—N— S-C=CH
O
Korzystnie w związku według wynalazku R oznacza wodór.
Korzystnie w związku według wynalazku R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku R5 oznacza karboksyl, (C|.6)alkiloksykarbonyl lub Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)n morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-N|-piperazynylo [N4-(C1 -Ce)alkil].
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n -lmidazoil.
190 489
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II w którym Q oznacza
II
X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
R.
I —N-, lub jej nie ma,
E oznacza
O O
II u —c--S-,
II o
F oznacza s
— CEC-R5
190 489
R oznacza wodór, lub C---alkil;
R2 oznacza wodór, C---alkil, -(CH2)„-N-morfolinyl, lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A i B oznaczają niezależnie C ---alkil;
E-, E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec, C----alkil; r5 oznacza wodór, chlorowiec, C—-alkil,
-C=CH fenyl i każda grupa C---alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór; oraz n oznacza - do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku E- i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec.
Korzystnie w związku według wynalazku chlorowiec oznacza brom.
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
190 489
1 5 km —Ν— C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5
KM —N—S-C=CH II 0 i Y oznacza wodór.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze III w którym Q oznacza
X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
D oznacza
R
I
-N-,
E oznacza
O
II —c~,
F oznacza
190 489
R1 oznacza wodór;
R2 oznacza wodór;
Ε1, Ε2, i E3 oznaczają niezaleznie chlorowiec;
R5 oznacza wodór;
p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5 ?sn —N—C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, ze zawiera związek o wzorze I.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze II.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze III.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze Π do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-kwas akrylowy;
ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazohn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]metakryIoamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]etenylosulfonamid;
N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
190 489
N-^-f^-bromofeny^aminoj-chinazolintó-ylojmetakryloamid;
N^-G-bromo-fenyloaminoŁchinazolin-T-ylojetenylosulfonamid;
N-[4-[(3-bromofeny''lo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid,
N-[4-[(3-bromof^^^y^lo)a^mmo]-^ch^i^a^z^c^li^-^^-^y^lo]p^i^opynamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-ch^i^az^oli^-^^-^y^lo]but-2-yn-amid;
N-lY^-biOmo-fenyloaminoŁpirydo^U-dJ-pirymidyn-y-yloi-akryloamid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-plrydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-akryIoamid;
N-[4-(3-metylo-fe^ny^loammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidy^-6-ylo]-a^’yloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenylo£OTlino)-piIydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamld;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-oksopynt-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-ytoksy-4-oksobut-2-enamld;
N-[4-(3-bromo-fynyloεmπno)-piIydo[3,4-d]-pπymidyΓn-6-ylo]pynta-2,4-dienamid;
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-pirydo[3,4-dί-pirymidyn-6-yloί-E-but-2-ynanlid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo(3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]cynamid,
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fynyloamIno)-chinazolln-6-ylokarbamollo]-akrylowy; i
4-[(3-bIΌmofynylo)amino]-6-(ytenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyna.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze lll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ΓΠ do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia endometriozy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia endometnozy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze HI do wytwarzania leku do leczenia endomytriozy.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-piIymlidyn-6-ylo]-N-(3-morfolln-4-yIo-propylo)-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-chinazolin-7-^lo]-N-[3-morfolinopropylo]-akry^loamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-[(3-metylofenylo)anlno]-7--[3-(4-morrbllno)prrookks]--hinrzolln-6-ylo]-a]kryIoamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)a.mmo]-7-[3-(4,N-metyIo-1,N-pipyrazyno)propoksy]-chinazoIln-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-((3-bromofynylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1 ,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
190 489
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazobn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(Ń,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
N-[4-[(3-bromofenyio)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
Ί S
-C—C ,
H i r5 oznacza karboksyl, (Cl-C-)alkiioksykarbonyi; lub
Y oznacza -D-E-F i F oznacza
15
H , T T —C=C , -C^c-R , lub —c-=c=<j:;
Η H i R5 oznacza Ci-5-alkil, -l-okso^i-Oalkil, karboksyl, (Ci-ójalkiloksykarbonyl, N-(C1-Có)-alkilokarbamoii, i każda grupa Ci jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
-i
R
-C^C-R
-C—C i R5 oznacza Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F; X oznacza -OR4, i R4 oznacza -(CH2 )n-Ni-piperazynylo[N4-(Ci-C6)alkil], -(CH2 )n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci^-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A
I
-N—B
A i B oznaczaj niezależnie Ci^-alkil.
Termin „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór. Reprezentatywnymi przykładami grup alkilowych są metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, butyl, t-butyl, s-butyl, pentyl i heksyl.
Termin „chlorowiec” obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
190 489
Termin „perfluoroalkil” oznacza grupę alkilową, w której wszystkie atomy wodoru zastąpiono atomami fluoru.
Termin „sulfonyloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupę alkilową.
Termin „sulfonylocykloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupą cykloalkilową.
Termin „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „cykloalkoksykarbonyl” oznacza grupę cykloalkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „monocykliczny heteroaryl” oznacza heterocykliczny aryl mający tylko jedną strukturę pierścieniową. Cykliczny związek jest aromatyczny i zawiera jeden Iub więcej heteroatomów. Przykłady heteroatomów obejmują między innymi azot, tlen, siarkę i fosfor Przykłady monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują między innymi pirydyl, tienyl i imidazoil.
Symbol oznacza wiązanie kowalencyjne. Związki o wzorach I, II, i III są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny, szczególnie kinazy tyrozyny EGF. Leczniczo skuteczne ilości związków o wzorze I, II, lub III można podawać pacjentowi mającemu raka lub pacjentowi mającemu nawrót zwężenia lub zagrożonemu nawrotem zwężenia lub pacjentowi mającemu łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę. Specjaliści łatwo zidentyfikują pacjentów mających raka, nawrót zwężenia, łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę, oraz pacjentów zagrożonych rozwojem nawrotu zwężenia. Termin „pacjent” oznacza zwierzęta takie jak psy, koty, krowy, owce, a także ludzi.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), dopotylicznie, dopochwowo, dootrzewnowe, dopęcherzowo, lokalnie (proszki, maści lub krople), lub jako rozpylony płyn do ust lub nosa Związki można podawać same lub jako część farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji, która obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. Należy zauważyć, że więcej niż jeden związek o wzorze I, II, III można podawać jednocześnie lub kolejno.
Kompozycje odpowiednie do pozajelitowego wstrzykiwania mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, oraz sterylne proszki do roztwarzania w sterylne roztwory lub dyspersje do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników lub rozpuszczalników obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy, glicerynę, i tym podobne), odpowiednie ich mieszaniny, oleje roślinne (takie jak olej z oliwek) oraz wstrzykiwane organiczne estry, takie jak oleinian etylu. Właściwą płynność można zachować, np, stosując powłokę taką jak lecytyna, zachowując żądane rozmiary cząstek w przypadku dyspersji i dzięki stosowaniu środków powierzchniowo czynnych
Te kompozycje mogą także zawierać adjuwanty, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i dozujące. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów może być zapewnione przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np., parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy, i tym podobne. Może być także pożądane dołączenie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu, i tym podobnych. Przedłużoną absorpcję wstrzykiwanych farmaceutycznych postaci można spowodować przez stosowanie środków opóźniających absorpcję, np , mono-stearynianu glinu i żelatyny.
Stałe postaci dawek do doustnego podawania obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawek aktywny związek miesza się, z co najmniej jedną obojętną zwykłą zaróbką (lub nośnikiem) takim jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapniowy albo (a) wypełniaczami lub domieszkami, jak np., skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; (b) środkami wiążącymi, jak np., karboksymetyloceluloza, aligniany, żelatyna, Poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; (c) nawilżaczami, jak np., gliceryna; (d) środkami dezintegrującymi, jak np., agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne kompleksowe krzemiany, oraz węglan sodu; (e) opóźniaczami roztwarzania, jak np. parafina; (f) przyspieszaczami absorpcji, jak np., czwartorzędowe związki amoniowe; (g) środkami zwilżającymi, jak np., alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny; (h) adsorbentami, jak na przykład kaolin i bentonit; oraz (1)
190 489 środkami smarującymi, jak np., talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu, lub ich mieszaniny.
W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postaci dawek mogą także obejmować środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach z użyciem takich zarobek jak laktoza lub cukier mlekowy, jak tez poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej, i tym podobne.
Stałe postaci dawek, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłokami i osłonami, takimi jak powłoki jelitowe i inne dobrze znane w dziedzinie Mogą zawierać środki zmętniające, i mogą także być kompozycją uwalniającą aktywny związek lub związki w pewnej części dróg jelitowych w opóźniony sposób. Przykładami kompozycji do zatapiania, które można stosować, są polimeryczne substancje i woski. Aktywne związki mogą także występować w postaci mikrokapsułkowej, jeśli to odpowiednie, z jedną lub więcej powyżej wspomnianych zarobek.
Ciekłe postaci dawek do doustnego podawania obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Poza aktywnymi związkami, ciekłe postaci dawek mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w dziedzinie, takie jak woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgujące, jak np., alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglim etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesem benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje, w szczególności, olej z ziarna bawełny, olej arachidowy, olej z kiełków kukurydzy, oliwa, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy, gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, polifglikole etylenowe) i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu lub mieszaniny tych substancji, i tym podobne.
Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycja może także obejmować adiuwanty, takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawiesinujące, słodzące, zapachowe i perfumujące.
Zawiesiny, poza aktywnymi związkami, mogą zawierać środki zawiesinujące, jak np., etoksylowane alkohole izostearylowe, polioksyetylenosorbitol i estry sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant, lub mieszaniny tych substancji i tym podobne.
Kompozycje do doodbytniczego podawania są korzystnie czopkami, które można wytwarzać przez mieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zarobkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, poli(glikol etylenowy) lub wosk czopkowy, które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz ciekłe w temperaturze ciała, a więc topią się w odbycie lub pochwie i uwalniają składnik aktywny.
Postaci dawek do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują maści, proszki, rozpylane ciecze i środki do inhalacji. Składnik aktywny jest mieszany w sterylnych warunkach z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi konserwantami, buforami lub propelentami, jakie mogą być konieczne. Preparaty do oczu, maści, proszki i roztwory do oczu mieszczą się także w zakresie wynalazku.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory” stosowany tutaj odnosi się do tych karboksylanowych soli, soli addycyjnych aminokwasów, estrów, amidów i prekursorów związków według wynalazku, które mieszczą się w zakresie rozsądnej oceny medycznej, odpowiednich do stosowania w kontakcie z tkankami pacjentów bez niepotrzebnej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej i tym podobnych, proporcjonalnie do sensownego współczynnika korzyści/ryzyka i skutecznych w zamierzanym zastosowaniu, jak też postaci jonów obojnaczych, gdzie to możliwe, związków według wynalazku. Termin „sole” odnosi się do względnie nietoksycznych, nieorganicznych i organicznych soli addycyjnych kwasów związków według wynalazku. Te sole można wytwarzać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków lub przez odrębne poddanie reakcji oczyszczonego związku w jego postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym i wydzielenie powstałej soli. Reprezentatywne sole obejmują bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, octan, szczawian, waleriaman, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, tosylan, cytrynian, maleinian, fumaran,
190 489 bursztynian, winian, naftylan, mezylan, glukoheptoman, laktobionian i laurylosulfonian, i tym podobne. Mogą obejmować kationy oparte na metalach alkalicznych i wapniowcach, takich jak kationy sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, i tym podobne, jak tez nietoksyczne kationy amonu, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, w tym, między innymi, amonowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloaminowe, dimetyloaminowe, trimetyloaminowe, tnetyloaminowe, etyloaminowe i tym podobne (patrz, np., S.M. Barge, i in., „Pharmaceutical Salts” J Pharm Sci, 1977; 66.1-19, dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy).
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrowych związków według tego wynalazku obejmują estry C|.6-alkilowe, w których grupa alkilowa jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona. Dopuszczalne estry obejmują także estry C5-C7-cykloalkilowe, jak tez estry aryloalkilowe, takie jak, między innymi benzyl. Estry Ci-C4-alkilowe są korzystne. Estry związków według wynalazku można wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi sposobami.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych związków amidowych według wynalazku obejmują amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych Ci.6-alkiloamin i drugorzędowych Ci-r-lialkiioamm, w których grupy alkilowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. W przypadku drugorzędowych amin, amina może także występować w postaci
5- lub 6-członowego heterocyklu zawierającego jeden atom azotu. Amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych CrC3-alkiloamin i drugorzędowych C1-C2-dialkiloamin są korzystne. Amidy związków według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Termin „prekursor” odnosi się do związku, który szybko przekształca się in vivo z wytworzeniem macierzystego związku o powyższych wzorach, np., przez hydrolizę w krwi. Szczegółową dyskusję daje T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Dehvery Systems,” tom 14 A.C S. Symposium Series, i Bioreversible Carriers in Drug Design, wyd. Edward B Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, dołączane jako odnośniki.
Związki według wynalazku można podawać pacjentowi w ilościach w zakresie około 0,1 do około 1000 mg dziennie. Dla normalnego dorosłego mającego masę ciała około 70 kg, dawka w zakresie około 0,01 do około 100 mg na kilogram masy ciała dziennie jest dostateczna. Konkretne stosowane dawki mogą się jednakże wahać. Np., dawka może zależeć od wielu czynników, w tym wymagań pacjenta, ostrości leczonego stanu i farmakologicznej aktywności użytego związku. Określenie optymalnych dawek dla konkretnego pacjenta jest dobrze znane specjalistom.
Związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych dzięki obecności asymetrycznych centrów w związkach. Uważa się, ze wszystkie stereoizomeryczne postaci związków, jak tez ich mieszaniny, obejmujące racemiczne mieszaniny, tworzą część tego wynalazku.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak tez solwatowanej z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i tym podobne. Ogólnie, solwatowane postaci są równoważne niesolwatowanym postaciom dla celów niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze I, II lub III mogą być wytwarzane syntetycznie lub biologicznie.
Następujące przykłady ilustrują konkretne odmiany wynalazku i nie mają ograniczać opisu, w tym zastrzeżeń, w żaden sposób.
Ogólne schematy syntezy
Związane przez aminę alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe
Michaela
Aminę acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego takiego jak EDAC, Iub chlorkiem kwasowym. Aminę można z kolei wytworzyć przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku, wypieranie chlorowca przez aminę Iub równoważnik amoniaku, Iub w przypadku pirydo[4,3-d]-pirymidyn przez bezpośrednie włączenie podczas syntezy Halogenki 2-chlorowcoalkilosulfonylowe tworzą winylosulfonamidy, przy traktowaniu aryloaminą i nadmiarem trzeciorzędowej zasady aminowej.
190 489
HN
-Ar
HN
-Ar
C/N oznacza atom węgla lub wodoru w tym miejscu — oznacza wiązanie lub jego brak.
Związane przez tlen alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Grupę hydroksylową acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego, takiego jak
EDAC, lub chlorkiem kwasowym. Związek hydroksylowy można z kolei wytworzyć przez przecięcie odpowiedniego eteru metylowego. Kwas 3-metylotioalkanowy lub jego chlorki kwasowe można stosować do acylowania tlen, następnie S-alkilację lub utlenianie oraz zasadową lub termiczną eliminację.
Ar i R oznaczają grupę arylową i R oznacza grupę organiczną jak wyjaśniono tutaj. Związane przez węgiel alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
190 489
Sprzęganie Stille lub Suzuki można stosować do sprzęgania bocznego łańcucha z odpowiednio podstawionym potrójnym pierścieniem - chinazolinowym/pirydopirymidynowym/pirymidynopirymidynowym Te można z kolei wytworzyć jako halogenki arylu sposobami znanymi w dziedzinie, lub jako tniluorometano-sulfoniany arylu przez tnfluorometanosulfomanowame hydroksylowych związków opisanych powyżej, jako cynowodorki arylu w reakcji wyżej wspomnianych trifluorometanosulfonianów z dicynowodorkiem heksametylu, lub jako kwasy aryloborowe przez konwersję jodków arylu w związki arylometaloorganiczne, następnie traktuje się je estrami boranowymi i hydrolizuje. Alternatywnie, jodki arylu można przekształcać w związki cynko-arylowe i sprzęgać z aktywowanymi halogenkami.
Związane przez siarkę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach można wypierać odpowiednimi 2-hydroksytiolanami, a te z kolei można utleniać do sulfonów, a następnie usuwać wodę pod działaniem chlorku mezylu i kilku równoważników zasady. Dla chinazolin i zastrzeżonych związków tricyklicznych, można stosować aktywowany chlorowiec, szczególnie fluor w sekwencji właśnie opisanej przez pirydopirymidyn, lub prekursor, jodek arylu, można metalować, zatrzymać reakcję siarką lub odpowiednim elektrofilowym przodkiem siarki, a następnie powstały arylotiol użyć do otwarcia terminalnego epoksydu, otrzymując 2-hydroksytioeter, który można przekształcić w winylosulfon przez utlenianie i usuwanie wody, jak opisano powyżej.
190 489
Związane przez hydrazynę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidyno-pirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać (N-alkilo)hydrazyną. Alternatywnie, aminowa pochodna żądanego jądra pierścienia może być dwuazowana, a następnie redukowana do hydrazyny. Dalszy azot hydrazyny można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez hydroksyloamino-O-alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać odpowiednio O-zabezpieczoną (N-alkilo)-hydroksyloammą. Alternatywnie można zsyntetyzować, nitrową pochodną żądanego jądra
190 489 pierścienia, a następnie zredukować ją do hydroksyloaminy w odpowiednich łagodnie redukujących warunkach. Tlen hydroksyloaminy można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez metylenoamino-N alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawionych chinazolinach można wypierać cyjankiem, korzystnie w obecności katalizy solami miedzi lub niklu. Alternatywnie, aminową pochodną żądanego jądra pierścienia można dwuazować, a następnie przekształcić w azotyn jak opisano powyżej. W pewnych przypadkach, funkcję azotynową można włączyć w heterocykl wcześniej w syntezie, jako taką lub poprzez kwas lub aldehyd karboksylowy, z których oba mogą być łatwo przekształcone w związki azotynowe przez specjalistę. Redukcja azotynu do metylenoaminy następuje przed acylowaniem, sulfonylowaniem Iub fosforylowaniem azotu, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
190 489
Związane przez metylenoksy-O alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Związki hydroksymetylowe można włączać w odpowiednie heterocykle na wiele sposobów oczywistych dla specjalisty. Np., jodochinazoliny można karbonylować w reakcji Hecka, a następnie redukować NaBffj do żądanego prekursora. Aminopirydopirymidyny można dwuazować, przekształcać w azotyn, częściowo redukować do iminy, zhydrolizować, i powstały aldehyd zredukować do hydroksymetylu. Tlen hydroksymetylu można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez etan alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Addycja Michaela miedzianu, otrzymanego przez organocynkan z jociochinazoliny, do diwinyloketonu, lub odpowiednio mono-maskowanej pochodnej, następnie odmaskowanie drugiej nienasyconej grupy funkcyjnej, jeśli trzeba, da związki żądanego typu. Aldehydy pochodzące z pirydopirymidyn lub pirymidopirymidyn jak opisano powyżej mogą być homologowane do żądanych związków wieloma technikami, takimi jak zilustrowana, przez specjalistę.
Związane przez aminometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Amino-heterocykle opisanego typu w tym zgłoszeniu można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem --bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście.
190 489
Związane przez hydroksymetyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Hydroksy-heterocykle wytworzone jak opisano uprzednio z metoksy-heterocykli można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie fenolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
Związane przez tiometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Odpowiednie merkapto-heterocykle, utworzone przez wypieranie aktywowanych halogenków na pierścieniu heteroaromatycznym, można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie tiolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
190 489
Przykład 1
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Sposób ogólny A:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać przez acylowanie 7-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[4,3-d]pirymidyny [J Med Chem, 1995:3780] sposobami znanymi specjaliście. Np., acylowanie kwasem akrylowym można osiągnąć stosując standardowy środek kondensujący, taki jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub stosując chlorek akryloilu i trzeciorzędową zasadę, taką jak diizopropyloetyloamina jako wymiatacz kwasu.
N-alkilowanie akryloamidów można następnie osiągnąć sposobami znanymi specjaliście. Np., konwersja amidu do jego monoanionu pod działaniem standardowych reagentów, takich jak wodorek sodu, następnie wypieranie odpowiedniego halogenku, takiego jak N-(3-chloropropylo)morfolina lub N-(4-chlorobutylo)morfolina, daje żądany alkilowany amid Sposób ogólny B:
Alternatywnie, N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo(4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać traktując 7-fluoro-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo-[4,3-d]-pirymidynę N-(3-aminopropylo)morfoliną w dimetylosulfotlenku, następnie acylujac kwasem akrylowym i sprzęgającym reagentem, takim jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub chlorek akryloilu i trzeciorzędowa zasada, taka jak diizopropyloetyloamina, zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom. Patrz np., publikacja WO 9519774 Al.
Przykład 2
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Do mieszanego roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-((3-morfolinopropylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (400 mg, 0,90 mmol), (wytworzonego z 4-[(3-bromofenylo)ammo]-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny i 3-morfolinoprop-l-yloaminy) DMAP (40 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (1,2 równoważnika molowego, l,08 mmol, 89 gl). Po godzinie mieszania, dwie dalsze porcje chlorku kwasowego (89 gl każda) dodano w czasie następnych 2 godzin, i całość mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (l:9) do MeOH/EtOAc (l:5) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirynidyn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamidu (142 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) l78-l80°C.
'HNMR [(CD2)2SO): δ 10,15 (s, lH, NH), 9,l5 (s, lH, aromatyczne), 8,80 (s, lH, aromatyczne), 8,47 (s, lH, aromatyczne), 8,2l (br s, lH, H-2'), 7,92 (br d, J = 7, 6 Hz, lH, H-6’), 7,4l (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,37 (dt, J = 8,l Hz, J = l,6 Hz, J = l,6 Hz, lH, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66 (m, lH, CH2CHCO), 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2NRCO),
3,46 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,29 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,73 (kwintet, J = 7,2 Hz, 2H, GH2CH2CH2).
13C NMR: δ l64,84, l56,69, l55,80, l5l,83, l50,05, l43,0l, 140,02, l30,5l, l29,27, l27,88, 126,76, l24,32, l2l,l9, l20,82, ll3,02, 66,02 (x2), 55,05, 53,02 (x2), 45,85, 24,63.
Analiza, obliczone dla C23H25BrN6O2-H2O wymaga: C, 53,6; H, 5,3; N, l6,3%.
Znalezione: C, 53,8; H, 5,0; N, l6,3%.
Przykład 3
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid
Do lodowatego roztworu 0,l58 g (0,5 mM) 7-ammo-4-(3-bromoamlino)-chmazolmy
190 489 [J Med Chem, 1995:3482] i 0,108 g kwasu akrylowego w 5,0 ml suchego dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dlmctyioammopropyio)-3-etylokarbodnmidu (EDAC). Po wymieszaniu przez 5 minut, mieszanina stała się roztworem, i łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano następnie do mieszaniny lodu i wody i zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Tę wodną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i zebrane ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml metanolu, przesączono, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 10 ml. Ciało stałe wytrącone z roztworu zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C z wytworzeniem 50 mg N-[4-(3-bromofenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamidu, temperatura topnienia >265°C. Widmo masowe z jonizacją chemiczną: m/e 369.
'H NMR (D6-dimetylosulfotlenek): δ 5,86 (dd, 1H, J = 10,1, J = 1,9), 6,36 (dd, 1H, J = 17,0, J = 1,9), 6,51 (dd, 1H, J = 16,9, J = 10,1), 7,30 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 8,1), 7,82 (dd, 1H, J = 9,2, J = 2,2), 7,9 (d, 1H, J = 8,0), 8,25 (dd, 1H, J = 3,6, J = 1,9), 8,50 (d, 1H, J = 8,9), 8,61 (s, 1H), 9,79 (s, 1H, -NH), 10,61 (s, 1H, -NH).
Analiza, obliczone dla C17H13B1N4CK
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Znalezione: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Przykład 4
Nf4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-7-ylo]-N-[3-morfol.inopropylo]-akryloamid
Do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluorochinazohny (0,60 g, 1,89 mmol) w dimetylosulfotlenku (DMSO) (10 ml) dodano 4-(3-aminopropylo)morfolinę (7,54 mmol, 1,10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 26 godzin i następnie rozcieńczono wodą, zalkalizowano przez dodanie nasyconym NaHCO3 i następnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją gradientem od EtOAc do EtOAc/MeOH (98:2) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (0,65 g, 78%) jako kremowe kryształy, temperatura topnienia 162-162,5°C.
Ή NMR [(CD3HSO, 200 MHz]: δ 9,41 (s, 1H, NH), 8,43 (s, 1H, H-2), 8,24 (br s, 1H, H-2'), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 7,87 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,18 (m, 2H, H-4’, 5'), 6,88 (dd, J = 1,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-6’), 6,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H, CH2NH), 6,62 (br s, lH, H-8), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,19 (dt, J = 6,4 Hz, J = 6,4 Hz, J = 5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 2,43-2,33 (m, 6H, morfolinowy metylen, CH2CH2CH2NH), 1,75 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H, CH2CH2CH2).
C NMR: δ 156,56, 154,27, 152,41, 152,32, 141,60, 130,15, 124,90, 123,41, 123,31, 121,06, 119,87, 116,51, 105,68, 102,21, 66,13 (x2), 55,81, 53,31 (x2), 40,46, 25,14.
Do roztworu powyższej 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3-morfolinopropylo)ammo]chinazohny (0,10 g, 0,230 mmol) w suchym DMF (5,0 ml) pod N2 dodano kwas akrylowy (0,565 mmol, 39 μί), Et3N (100 pl), i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI ’HCl) (0,565 mmol, 108 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni z dodatkowym kwasem akrylowym (40 pl), trietyloaminą Et3N (100 μί), i EDCI 'HCl (100 mg) dodawanymi każdego dnia. DMF usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtO-Ac. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją gradientem od MeOH/EtOAc/CH2Cl2 (1:4:5) do MeOH/EtOAc/CH2O2 (2:4:4) dała przy wyższym Rf; N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazohn-7-yio]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid (39 mg, 35%) jako biały proszek, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 86-88°C (rozkład).
190 489 'H NMR [(CDjhSO, 200 MHz]: δ 9,96 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, H-2), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-5), 8,23 (br s, 1H, H-2'), 7,91 (dt, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H-6'), 7,68-7,58 (m, 2H, aromatyczne), 7,42-7,31 (m, 2H, aromatyczne), 6,18 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,63 (dd, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2nCo), 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (br s, 2H, CH2 CH2 CH2 NCO), 2,28 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,67 (kwintet, J = 6, 5 Hz, 2H, CH2CH2CH2). Przy niższym Rf; odzyskano substrat, 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (34%) identyczną, z autentyczną próbką.
Przykład 5
Kwas 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do roztworu w temperaturze 5°C 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazoliny (J Med Chem, 1995:3482) w 10 ml tetrahydrofiuranu dodano 0,059 g bezwodnika maleinowego. Zimny roztwór mieszano przez 15 minut, a następnie łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 15 godzin. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Dodano jeszcze 0,059 g bezwodnika maleinowego i 20 ml tetrahydrofuranu, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Po kolejnych 15 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono i jasnobrązowe ciało stałe rekrystalizowano najpierw z dimetyloformamidu, a następnie powtórnie z metanolu z wytworzeniem 0,036 g żądanego produktu.
*H NMR [(CD3)2 SO]: δ 12,95 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 11,04 (br s, 1H, wymiana z D2O), 9,81 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,8 Hz, 1H);
CIMS m/z (względny %): 411,3 (95), 412,3 (23), 413,3 (100), 414,3 (21).
Analiza, obliczone dla C18H13 Br^Cb:
C, 52,32; H, 3,17; N, 13,56
Znalezione: C, 52,57; H, 3,51; N, 13,16.
Przykład 6
Ester etylowy kwasu 3-(4-(3-bromo-fenyloiamino)-chinazohn-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do lodowatego roztworu 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chmazoliny i 0,216 g fumaranu monoetylu w 3 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDAC). 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolinę można wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom. Patrz np., J Med Chem, 1995:3482, dołączany niniejszym jako odnośnik. Po wymieszaniu w temperaturze 5°C przez 5 minut, łaźnię lo<^ow^ usunięto, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, gdzie ją mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę wylano do zimnej wody, i zawiesinę zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Powstałe ciało stałe odsączono, przemyto wodą, 1 następnie rekrystalizowano z 50 ml etanolu z wytworzeniem 0,052 g żądanego produktu, temperatura topnienia >260°C.
Ή NMR [(CD3)2 SO]: δ 10,99 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 9,82 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,33 (q, J = 7,0 Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (względny %): 440 (19%), 441 (100), 442 (37), 443 (78).
Analiza elementarna, obliczone dla C20 Hi 7 BrN 4O 3:
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70; Br, 18,11.
Znalezione: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
190 489
Przykład Ί
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-amina
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-aminę wytworzono zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., J Med Chem, -995; 38 (-8):3482-3487
Przykład 8
4-(3-bromo-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinazolina
4-(3-bromo-fenyloamino)--,7-dimetoksychmazohnę syntetyzuje się zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., europejskie zgłoszenie patentowe nr 5— 22- Al.
Przykład 9 [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego
Do lodowatego roztworu 0,-58 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazohny (J Med Chem, -985 3482) w 5 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami roztwór 0,-05 g chlorku kwasu krotonowego w 5 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez -5 godzin. Mieszaninę przesączono dla usunięcia żółtego ciała stałego, które przemyto tetrahydrofuranem i rekrystalizowano z 20 ml wrzącego metanolu z wytworzeniem 0,0-0 g żądanego produktu, temperatura topnienia >250°C.
-H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,44 (br s, -H, wymiana z D2O), U,04 (s, -H, wymiana z D2O), 8,92 (s, iH), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, iH), 8,52 (d, J = i,9 Hz, iH), 8,05 (t, J = i,8 Hz, iH), 7,9- (dd, J = 2,- Hz, 9,3 Hz, iH), 7,7- (m, iH), 7,52 (m, iH), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, iH), -,70 (m, iH), -,28 (dd, J = i,7 Hz, -5,- Hz, iH), i ,92 (dd, J = i,e Hz, -,9 Hz, 3H);
CIMS: 382 (2-), 383 (-00), 384 (34), 385 (-4).
Analiza, obliczone dla CigHi5BrN4O’1 HCl'0,5 H2O:
C, 50,43; H, 4,00; N, i3,07, Br, I8,-4; Cl, 8,27.
Znalezione: C, 50,7i; H, 4,00; N, i2,98; Br, -8,93; Cl, 7,5i.
Przykład I0
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-6-(3-morfolm-4-ylo-propyloamino)-chinazolm-7-ylo]-akryloamid
Traktowanie --chloro-7-nitrochinazolin-4-onu (Aust J Chem, I995; 48:227-232) chlorkiem tionylu lub POCI3 daje 4,--dichloro-7-nitrochinazolinę. Reakcja z 3-bromoaniliną daje mieszaninę 4-(3-bromofenyloamino)---chloro-7-mtrochinazohny i 4-chloro---(3-bromofenyloamino)-7-nitrochinazolinę, które rozdziela się metodą kolumnowej chromatografii Traktowanie żądanej 4-(3-bromofenyloamino)-6-chloro-7-nitrochmazohny N-(3-aminopropylo)morfoliną i następnie redukcja grupy nitrowej, np., żelazem w kwasie octowym daje 7-amino-4-(3-bromofenyloammo)---(3-morfolin-4-ylo-propyloamino)-chmazolinę. Acylowania z wytworzeniem akryloamidu dokonuje się zgodnie ze sposobem z przykładu 3.
Przykład ii
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (2,0 g, -,35 mmol) w suchym DMF (20 ml) pod N 2 dodano kwas akrylowy (i2,7 mmol, 0,87 ml). Powstały roztwór ochłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboc diimidu (EDCI ΉΟ) (7,-2 mmol, -,4- g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez -5 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny, po czym dodano dodatkowy kwas akrylowy (0,30 ml) i EDCPHCl (0,30 g). Po dalszych 2 godzinach reakcja zakończyła się według tlc, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 1 kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/MeOH (95:5) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała gąbczaste białe ciało stałe, które po kilku godzinach pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid (i,0- g, 45%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 258-26i°C
190 489 'H NMR [(CD3 )2 SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, 1H, CONH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,83 (br s, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,18 (br s, 1H; H-2'), 7,94-7,78 (m, 3H, H-6', 8, 5'), 7,40-7,27 (m, 2H, H-7, 4'), 6,54 (dd, J = 9,8 Hz, J = 17,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,36 (dd, J = 2,1 Hz, J = 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd J = 2,0 Hz, J = 9,7 Hz, 1H, CH2CHCO).
Widmo masowe (CI): 371 (95, 8lBrMH+), 370 (53, 81 BrM+), 369 (100, 79BrMH+), 368 (33, 79BrM+).
Analiza, obliczone dla C17 H13 BrN4O wymaga:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%
Znalezione: C, 55,19; H, 3,34; N, 14,88%
Przykład 12
N-[4-(N,N-dimetyloamino)-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 6-nitrochinazolonu (3,50 g, 18,5 mmol) w samym SOCI2 (30 ml) zawierającym dwie krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCI2. Powstałą surową 4-chloro-6-nitrochinazolinę rozpuszczono w suchym CH2 CI2 (50 ml) i przemyto nasyconym Na2 CO3 (x2), i ten roztwór dodano następnie do roztworu 4-amino-2-bromo-N,N-dimetylobenzyloaminy (20,3 mmol, 4,64 g) w i-PrOH (60 ml) zawierającym Et3N (nadmiar, 7,0 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CIBCh/EtOAc (2:9:9) z wytworzeniem 4-N,N-dimetyloamino-6-nitrochinazoliny (2,56 g, 64%), jako żółtych kryształów, temperatura topnienia (CH2 CI2) 131-133°C.
*H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2),
8,47 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H, H-7), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-8), 3,46 (s, 6H, N(CH3)2).
Dalsza elucją dała 2-bromo-N,N-dimetylo-4-(6-nitrochinazolin-4-ylo)benzyloaminę (0,62 g, 8 %), jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 CI2) 198-200°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 10,47 (br s, 1H, NH), 9,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,77 (s, 1H, H-2), 8,57 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, H-7), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-8), 7,91 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5'), 3,46 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 2,22 (s, 6H, N(CH3)2).
Analiza, obliczone dla C17Hi6BrN5O2’l15H2O wymaga:
C, 47,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Znalezione: C, 47,7; H, 4,2; N, 15,7%.
Do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 4-N,N-dimetyloamino-6-mtrochinazoliny (1,20 g, 5,50 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 90 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (4,0 ml) dodano świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowana H2 O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 1,24 g) w porcjach. Identyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Cf/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Ck/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetyloamino-6-aminochinazolinę (0,87 g, 84%), jako blado-brunatny proszek, temperatura topnienia (dichlorowodorek z MeOH/Et^D) 258-261°C.
'H NMR (dichlorowodorek), [(CD3)2SO], (400 MHz): 14,8 (br s, 1H, NH+), 8,65 (s, 1H, H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8), 7,57 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70 (br s, 3H, NH3+), 3,55 (s, 6H, N(CH3h).
Do mieszanego roztworu zawierającego powyższą 4-N,N-dimetyloammo-6-aminochinazolinę (0,65 g, 3,45 mmol), kwas akrylowy (4 równoważniki molowe, 13,8 mmol, 0,95 ml),
190 489 i pirydynę (nadmiar, 1,3 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2 równoważniki molowe, 6,90 mmol, 1,32 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografu na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1) do MeOH/CH2CĘ/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetyloamino)-chinaz.olin-6-ylo]-akryloamidu (350 mg, 42%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CthCh/heksan) 204-206°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, 1H, CONH), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H-5), 8,46 (s, 1H, H-2), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-7), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 6,47 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,1 Hz, 1H, CH 2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2>.
Przykład 13
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinatzolin-7-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-metylofenylo)-amino]-chinazolmy (123 mg, 0,49 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), trietyloaminy (0,15 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (123 mg, 0,64 mmol). Powstałą jasnożółą mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 20 godzin i zatrzymano wodą. Ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z mieszaniny CMCh./EtOAc/MeOH z wytworzeniem żądanego produktu jako żółtego ciała stałego (75 mg, 49%), temperatura topnienia 269,7-270°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,63 (s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H6), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H 8), 7,83 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5’), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H4'), 6,56 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, CH=CH2), 6,40 (dd, J = 17,1, 5,0 Hz, 1H, CH=CH2), 5,9 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).
Widmo masowe (CI)· 305 (100, MH+), 304 (31,84, M+).
Obliczone dla C18H15N4OO AH2O:
C, 69,39; H, 5,44; N, 17,94%.
Znalezione· C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67%.
Przykład 14
N-[4-(3-chloro-fenyloammo)-chinazolin-7-ylo]-akryloainid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (288 mg, 1,5 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chmazoliny (136 mg, 0,5 mmol) i kwasu akrylowego (108 mg, 1,5 mmol) w dimetyloformamidzie (dMf) (5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin, a następnie wylano na lód z wodą (50 ml) i po godzinie osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano, osuszono na powietrzu, rozpuszczono w minimum metanolu w temperaturze 25°C (MeOH) (60 ml), zatężono w temperaturze 25°C pod zmniejszonym ciśnieniem do poniżej 10 ml, i rekrystalizowano w temperaturze 0°C z wytworzeniem N-[4-[(3-chloiO^t^n^y^lo)-a^mino]chinazobn-7-ylo]akryloamidu (33 mg, 20%) jako jasnopomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 296,5-298,5°C.
Obliczone dla C17H 13ClN40O,08 CH3OHO,25 H2O:
C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Znalezione: C, 61,92, H, 4,23; N, 116,72%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,61 (brs, 1H, NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, H2), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, H5), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H8), 8,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,87-7,78 (m, 2H, H6 & H6'), 7,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H, H5'), 7,16 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H, H4’), 6,51 (dd,
J = 10,0, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,35 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,86 (dd, J = 1,8,
10.1 Hz, 1H, CH=CH2).
Widmo masowe (CI) 327 (32, 37ClMH+), 326 (25, 37C1M+, 13C 35ClM+), 325 (100, 35 ClMH+), 3 22 (22, 35ClMH+).
190 489
Przykład 15
N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-china.zoIln-7-yIo]-mytakryloamld
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (150 mg, 0,48 mmol) w suchym dMf (20 ml) dodano kwas metakrylowy (200 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimytyloamino-propylo}-3-ytylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2,5 mol, 228 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie dodano więcej EDCl ’HCl (230 mg) i kwasu metakrylowego (200 mg). Po dalszych 2 dniach mieszania rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu (EtOAc) i następnie połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SOą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH /CH2Cp/EtOAc (10:40:50) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]-2-metylo-akryloamidu (43 mg, 24%) jako bladobrunatnego ciała stałego, temperatura topnienia (C^CŁ/heksan) 255-259°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz) δ 10,22 (s, 1H, CONH), 9,76 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, H-2), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92 (m, 2H, H-61 6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,3 Hz, 1H, H-4 '), 5,92 (s, 1H, CH2 C(CH 3 )CO), 5,63 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,00 (s, 3H, CH2C(CH2)CO).
Analiza, obliczone dla CigHisBrNąO wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Przykład 16
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-chinazoIm-7-ylo]etynyIosuIfonamid
Roztwór 7-amino-4-[(3-bromofynylo)-amlno]-chinazoIiny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (500 mg, 1,59 mmol), trietyloaminy (Et3N) (0,60 ml) i dl.mytyloaminopirydyπy (DMAP) (katalitycznie) w tetrahydrof^rame (tHf) (30 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloroetanosulfonylu (1,6 równoważnika molowego, 2,54 mmol, 265 μΐ) w temperaturze 25°C przez godzinę, mieszano pod N2. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym NaHCO 3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOId/CHĘ Cl?/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z C^C^/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]winylosulfonamid (80 mg, 12%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 218°C z rozkładem.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz) δ 10,73 (s, 1H, SO2NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-5), 8,21 (br s, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'),
7,47 (d, J - 2,1 Hz, 1H, H-8), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, H-6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 6,93 (dd, J = 16,4 Hz, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).
Analiza, obliczone dla C-H 13 BrN4O 2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,20.
Znalezione: C, 47,3; H, 3,5%.
Przykład 17
N-[4-(3-bromo-fynyIoamino)-chinazoIm-7-yIo]pronanamld
Do roztworu 7-amlno-4-[(3-bromofynyIo)amlno]-chinazoliny (163 mg, 0,52 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało od razu żółte ciało stałe. Po godzinie ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i przemyto eterem, następnie osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt jako jasnozółte ciało stałe (81 mg, 38%), temperatura topnienia 282-283°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,4 (brs, 1H, NH), 10,76 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H 8), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H6), 8,42 (s, 1H, H2), 8,06 (s, 1H, H2'), 7,80 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H, H5),
190 489
7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4'), 7,50 (d, J 8,0 Hz, 1H, H6'), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3). 7o
Widmo masowe (APCI): 373 (100,81 BrMH’), 372 (21, 81 BrM+), 371 (96, 79BrMH+)
Obliczone dla C17H ^BrOHCkO,2^0:
C, 49,64; H, 4,02; N, 13,63%
Znalezione: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Przykład 18
N-[4-[(3-chIorofenylo)amino]chirazoIin-6-ylo]akryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1902 mg, 1 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chinazoliny (136 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (74 mg, 2,0 mmol) i pirydyny (201 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod ćazotem w temperaturze 0°C. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 3 godziny, a następnie wylano na wodę (12,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty potraktowano rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (0,5 M, 10 ml), i osad zebrano w lejku Buchnera, przepłukano wodą (10 ml), eterem (2x10 ml), i osuszono na powietrzu z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (93 mg, 48%) jako matowego żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 223-227°C.
Obliczone dla C^HbCI^O-HCH^O:
C, 52,59; H, 4,41; N, 14,43%.
Znalezione: C, 52,43, H, 4,37; N, 14,27%.
'HNMR [(CD3 )2 SO]^ 11,46 (brs, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H5), 8,90 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,68 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H, H6'), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H, H-4'), 6,63 (dd, J = 10,3, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,37 (dd, J = 1,6,
17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,87 (dd, J = 1,7, 10 Hz, 1H, CH-CHri.
Widmo masowe, jonizacja chemiczna (CI): 327 (8, rdMHj, 3 2 5 (37 , 35ClMH+), 135 (100).
Przykład 19
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Chloromrowczan izobutylu (20,35 g, 0,15 mol) dodano kroplami w czasie 20 minut do roztworu kwasu akrylowego (10,82 g), 0,15 mol) i trietyloaminy (30,19 g, 0,30 mol) w THF (400 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Zawiesinę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie dodano kroplami 6-amino-4[(3-metylofenylo)amino]-chinazolinę (27,71 g, 107 mmol) w DMF (80 ml) w czasie 45 minut. Po dalszych 4 godzinach, dalszy mieszany bezwodnik (kwasu akrylowego (3,61 g, 50 mmol), chloromrówczan izobutylu (6,80 g, 50 mmol) i trietyloaminę (10,1 g, 100 mmol) w THF (100 ml w temperaturze 0°C) dodano w jednej porcji. Po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 30 minut, a następnie wylano na lód z wodą (1 l). Dodano eter (200 ml) i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (500 ml), i połączone fazy organiczne przemyto wodą (500 ml), i nasyconą solanką (250 ml). Roztwór mieszano z bezwodnym MgSO4 przez 2 minuty, przesączono i dodano żel krzemionkowy (150 g). Mieszaninę odpędzono do suchej masy i użyto jako początek kolumny do chromatografii rzutowej na krzemionce (700 g), z elucją acetonem/dichlorometanem (25% 4 l, 35% 8 1, 40% 4 l). Rozpuszczalnik odpędzono z odpowiednich frakcji i pozostałość umieszczono w zawiesinie w EtOAc (200 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut i traktowano ultradźwiękami w temperaturze 60°C przez 20 minut, następnie zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (3 x 25 ml), i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 16 godzin, z wytworzeniem N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-ak.ryloamidu (11,38 g, 35%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 247-8°C.
190 489
Obliczone dla CuHiNąOO.lHzO:
C, 70,6l; H, 5,33; N, l8,30%.
Znalezione. C, 70,33; H, 5,l9; N, l8,l7%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,49 (brs, lH, NH), 9,76 (brs, lH, NH), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, lH, H5), 8,52 (s, lH, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, lH, H8), 7,64-7,60 (m, 2H, H6' & H2’), 7,26 (dt, Jd = l,4 Hz, Jt = 7,5 Hz, lH, H5'), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, lH, H4'), 6,53 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,34 (dd, J = l,9, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,84 (dd, J = l,9, l0,l Hz, 1H, CH=CH2) 2,34 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (Cl) 305 (l00, MH+), 304 (49, M+).
Przykład 20
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid
Chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (2l2 mg, l,l mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-(trifluorometylo)fenylo)-amino]chinazoliny (l53 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (73 mg, l,0 mmol) i pirydyny (206 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:l, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po l5 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, a następnie ochłodzono do 0°C. Dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy (0,5 M, l0 ml), i po l5 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą (5 ml) i eterem (2x5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez noc z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]chinazolin-6-ylo]akryloamidu (87 mg, 450) jako jasnozielonego ciała stałego, temperatura topnienia l95-l99°C.
Obliczone dla Ci8Hn F3N4O-HClO,5H2 O:
C, 53,54; H, 3,74; N, l3,88%
Znalezione: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ ll,59 (brs, lH, NH), l0,99 (s, lH, NH), 9,l7 (d, J = 2,0 Hz, H5), 8,92 (s, lH, H2), 8,l2 (s, lH, H2'), 8,l0 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, lH, H6'), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, lH, H 8), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, lH, H5'), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, lH, H4'), 6,60 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,38 (dd, J = l,6, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,89 (dd, J = 1,6, 10,1Hz, IH, CH=CHz|.
Widmo masowe (Cl) 359 (45, MH+), l34 (l00).
Przykład 2l
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamiH
Sód metaliczny (27,6 mmol, 0,63 g) dodano do roztworu 3-morfolinopropan-l-olu (22,0 mmol, 3,20 g) w THF (60 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przeniesiono do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-lluoro-6-nitrochinazoliny, J Med Chem, l996(39):9l8) (2,0 g 5,5l mmol) w THF (50 ml) pod N2. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, po czym rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (l:l) do MeOH/CH2 CF/EtOAc (2:3:5) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazoliny (l,75 g, 65%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (MeOH) 2l6-220°C.
'HNMR [(CD3)2SO]: δ l0,l2 (s, lH, NH), 9,24 (s, lH, aromatyczne), 8,69 (s, lH, aromatyczne), 8,l9 (t, J = l,8 Hz, lH, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, J, = l,4 Hz, lH, H-6'), 7,49 (s, lH, aromatyczne), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,34 (dl, Jd = 8,l Hz, Jt = l,4 Hz, lH, H-4'), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 0), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,37 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
13C NMR: δ l57,76, l57,26, l53,76, l53,2l, l40,32, l38,86, l30,37, l26,38, 124,26, l2l,70, l2l,l3, 120,72, ll0,ll, l07,88, 67,87, 66,l3 (x2), 54,42, 53,28 (x2), 25,30.
190 489
Analiza, obliczone dla C2iH22BrN5O4'0,75H2O wymaga: C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Znalezione. C, 50,3; H, 4,4; N, 13,8%.
Świeżo przemyty (1N HCl następnie destylowana H2O) proszek żelaza (12 mmol, 0,686 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą, roztworu powyższej nitrochinazoliny (1,50 g, 3,07 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 80 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (2,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją CfyCE/EtOAc (1:1) do MeOH/EtOAc (2:98) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3 -morfolino)propyloksy] -chinazobny (l,08 g, 77%) jako bladobrunatnego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan)
158-160°C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): (9,37 (s, 1H, NH), 8,40 (s, 1H, aromatyczne), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (ddd, J - 8,2, 0,8, 1,8 Hz, 1H, H-6'), 7,42 (s, 1H, 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,21 (ddd, aromatyczne), J = 8,2, 1,0, 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,36 (s, 2H, NH2), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH CH2).
'3C NMR: δ 154,88, 151,94, 150,19, 144,84, 141,94, 138,50, 130,16, 124,66, 123,02, 121,09, 119,65, 110,42, 106,37, 100,81, 66,45, 66,14 (x2), 54,77, 53,29 (x2), 25,50.
Analiza, obliczone dla C2iH24BrN5O2'0,25 H2O wymaga: C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Znalezione: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-amino-chinazoliny (0,50 g, 1,09 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 6,54 mmol, 449 μί) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropyio)-3-etylokarbodiimidu (EDCbHCl) (3 mol, 3,27 mmol, 627 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (9:1) do MeOH/EtOAc (2:98), dała N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[(3-morfoimo)piOpyloksy]-chinazolin-6-ylo]-iakryloamid (329 mg, 59%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia (EtOAc/htyO/heksan) 170-172°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,18 (t, J = 2,9 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (s, 1H, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 7,9, 1,4, 0,8 Hz, IH, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,33 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
13C NMR: δ 163,49, 156,68, 154,96, 153,92, 149,19, 141,20, 131,58, 130,19, 127,16, 126,95, 125,52, 123,97, 121,03, 120,52, 116,78, 108,80, 107,28, 66,96, 66,14 (x2), 54,54, 53,28 (x2), 25,31.
Analiza, obliczone dla C24H2óBrN5O3-0,5 H2O wymaga: C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Znalezione: C, 55,3; H, 4,9; N, 13,3%.
190 489
Przykład 22
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 7-fluoro-6-nitrochinazolonu (2,40 g, 11,48 mmol) w samym SOCI2 (25 ml) zawierającym 2 krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen do pozostałości, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCl2 otrzymując surową 4-chloro-7-fluoro-6-nitrochinazolmę, którą rozpuszczono w suchym CH 2 Cl2 (50 ml) i dodano do mieszanego roztworu m-toluidyny w izopropanolu (i-PrOH) (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 30 minut i następnie heksan (200 ml) dodano do osadu produktu jako chlorowodorku. Osad przesączono, przemyto heksanem i następnie rozpuszczono w MeOH/H2 O (41, 150 ml) z łagodnym ogrzewaniem. Następnie dodano do roztworu nadmiar Et3N i wodę (400 ml) dla wytrącenia produktu jako wolnej zasady, którą następnie przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)-amino]-6-nitrochinazoliny (3,01 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2Ch/heksan) 191-192°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, 1H, NH), 9,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5), 8,67 (s, 1H, H-2), 7,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H, H-8), 7,63 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,60 (br s, 1H, H-2'), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,03 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 2,35 (ss, 3H, ArCH3).
Analiza, obliczone dla C15H11FN4O3 wymaga:
C, 60,4; H, 3,7; N, 18,8%.
Znalezione: C, 60,6; H, 3,6; N, 19,0%.
Do roztworu 3-morfolinopropan-1-olu (8,40 mmol, 1,22 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (11,8 mmol, 0,27 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylo-fenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,70 g, 2,35 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Powtórzono procedurę reakcji i przetwarzania z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH/CH2CO -50/EtOAc (3:7:10) 4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,87 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2 Ch/heksan) 169-170°C.
'H NMR [(CD3)2SO]· δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, aromatyczne), 8,62 (s, 1H, aromatyczne), 7,64 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,45 (s, 1H, aromatyczne), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH 2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,35 (s, 3H, CH3 Ar), 1,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22 H25N 5O4 wymaga:
C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Znalezione: C, 62,2; H, 6,1; N, 16,5%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,71 g, 1,68 mmol) w MeOH/EtOAc (2.1, 60 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 6 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[(3-morfolmo)propyloksy]-chinazoliny, której użyto bez dalszego badania. Do jej mieszanego roztworu (0,7 g, 1,8 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 10,8 mmol, 776 pl), 1 Et3N (nadmiar, 4,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCEHCl) (3 mol, 5,38 mmol, 1,03 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją C^CE/EtOAc (1:1) do MeOH/C^Ch/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-chinazohn-6-ylo]-akryloamidu (175 mg, 22%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtO Ac/Et^3) 69-72°C
190 489 'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): (9,60 (s, 1H, wymienne), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,61 (br s, 1H, H-2'), 7,26 (s, 1H, H 8), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,92 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 16,9,
10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22' (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH22)), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,33 (s, 3H, CH 3 Ar), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25H29N5O3 · 0,25H2O wymaga:
C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%.
Znalezione: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Przykład 23
N-[4-[(3-metylofemylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyΉo)propoksy]chmazolin-6-ylo] akryloamid
Sód metaliczny (10,1 mmol, 0,23 g) dodano do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-1-olu (6,71 mmol, 1,06 g) w THF (15 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,50 g, 1,68 mmol) w THF (20 ml) pod N2 Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (1:1) do EtOAc (2:3:5), z wytworzeniem 4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,67 g, 91%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 155-156°^ 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, H5, H2H5), 8,61 (s, 1H, H2), 7,64 (br d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2), 7,43 (s, 1H, H8), 7,29 (t, J = 7,8 Hz· 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2 H, NCH2 CH2 CH2), 2,39-2,28 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,34 (s, 3H, CH3Ar), 2,14 (s, 3H, CH3N), 1,92 (kwintet, J = 6, 6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla CH2 8N5O3 wymaga:
C, 63,3; H, 6,5; N, 19,3 %
Znalezione: C, 63,4; H, 6,8; N, 19,6%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,61 g, 1,40 mmol) w MeOH/EtOAc (2:1, 50 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 5 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz zątężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją MeOH/EtOAc (5:95) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-metylofenylo)amino]7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-chmazoliny (361 mg), która się gwałtownie odbarwiała i której użyto bez dalszego badania. Do mieszanego roztworu jej (0,36 g, 0,89 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,53 mmol, 366 μΐ) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloammopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCPHCl) (3 mol, 2,66 mmol, 511 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)-propyloksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamidu (65 mg, 16%) jako bezbarwnego szkliwa, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 60-66°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,60 (s, 1H, NH), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,25 (s, 1H, H8), 6,92 (br d, J -- 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,31 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2 CH 2 O), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2),
190 489
2,4--2,28 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,33 (s, 3H, CHjAr), 2,-5 (s, 3H, CH3N), -,97 (kwintet, J = -,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2)
El HRMS (M+) C 26H32N6O2 wymaga 4-0,2587.
Znalezione: 4-0,257-.
Przykład 24
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyno)propoksy]-chmazolm---ylo]-akryloamid
Do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-i-olu (8,8i mmol, i,39 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (i3,2 mmol, 0,30 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-nitrochmazoliny [J Med Chem, -99- (39) : 9i8] (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Identyczna procedura reakcji 1 przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH^Cf/EtOAc (i:9:i0) do MeOH/C^Cf/EtOAc (2:3:5), 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo) propyloksy]---nitrochinazolinę (0,3- g, 33%) jako żółtych proszek, temperatura topnienia (trichlorowodorek) (MeOH/Et2^) 233°C (rozkład).
lH NMR [wolna zasada, (CD3>2SO]: δ -0,-2 (s, -H, NH), 9,24 (s, -H, H5), 8,-9 (s, -H, H2), 8,i9 (br s, iH, H-2'), 7,88 (br d, J = 7,8 Hz, -H, H--'), 7,47 (s, iH, H8), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, iH, H-5'), 7,34 (dt, Jc = 8,0, Jt = i,3 Hz, iH, H-4'), 4,33 (t, J = -,i Hz, 2H, CH2 CH2 CH2O), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,-5 (s, 3H, CH3N), i,92 (kwintet, J = -,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla C22H25BrN-O3'3HCfH2O wymaga:
C, 42,0; H, 4,8; N, i3,4; Cl, i-,9%
Znalezione: C, 42,i; H, 4,5; N, i3,3; Cl, i-,9%.
Świeżo przemyty (iN HCl, następnie destylowana H2O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 0,i38 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej nitrochinazoliny (0,3i g, 0,-2 mmol) w EtOH/H2O (2:i, 50 ml) zawierającej lodowaty kwas octowy (i,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH 3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III, z elucją MeOH/EtOAc (5:95), z wytworzeniem --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chinazolmy (238 mg, 82%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE) I7I-I72°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,3- (s, iH, NH), 8,38 (s, iH, H2), 8,22 (t, J = i,9 Hz, iH, H-2’), 7,8- (ddd, J = 8,2, 0,8, i,9 Hz, iH, H-6’), 7,40 (s, iH, H5), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, iH, H5'), 7,20 (ddd, J = 8,3, -,0, i,9 Hz, iH, H-4’), 7,09 (s, iH, H8), 5,34 (s, 2H, NH2), 4,-9 (t, J = -,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49 (zasłonięte t, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,i- (s, 3H, CH3N), i,97 (kwintet, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22H22BrN-O’i,25H2O wymaga:
C, 53,5; H, -,0; N, i7,0%.
Znalezione: C, 53,5; H, 5,7; N, -7,0%.
Kwas akrylowy (6 mol, 2,84 mmol, i95 μ!) i Et3N (nadmiar, i,0 ml) w DMA (20 ml) pod N 2 dodano do mieszanego roztworu powyższej aminochinazoliny (223 mg, 0,47 mmol) i chlorowodorku i-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCI 1 HCl) (3 mol, i,42 mmol, 273 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (i:i) do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chmazolin---ylo]190 489
-akryloamidu (145 mg, 58%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2 O/heksan) 105-107°C 'H NMR [(CD3)2SO]. δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,61 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H5), 8,56 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,5 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (s, 1H, H 8), 7,27 (br dl, Jd = 8 Hz, Jt = 1Hz, 1H, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0,
10,3 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd , J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 ((dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26 (ζ J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,,^^ (ζ J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,27 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,98 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25 H29 BrN6O2'0,5H2O wymaga:
C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%
Znalezione: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Przykład 25
N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-7-[3-(1N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akΓyloamid
Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu (5,50 mmol, 220 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) wprowadzono roztwór 3-N-(imidazoilo)propan-1-olu (4,84 mmol, 0,61 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny, podczas gdy żądany alkoholan sodu częściowo strącił się z roztworu. Następnie dodano stałą 4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-fluoro-6-nitrochinazolinę [J Med Chem, 1996 (39) ’918] (0,80 g, 2,20 mmol) do tej zawiesiny z wytworzeniem ciemnoczerwonego roztworu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:10) otrzymując 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-N-(Imidazoilo)propyloksy]-6-nitrochInazolInę (524 mg, 51%) jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 212-215°C.
*H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,16 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, H5), 8,70 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, Jt - 1,5 Hz, 1H, H-6'), 7,63 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,48 (s, 1H, H8), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,35 (dt, Jd = 8,0 Hz, J, = 1,6 Hz, 1H, H-4'), 7,21 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 4,18 (t, J = 6, 8 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 2,26 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2 CH2)
Analiza, obliczone dla C20H17BrN6O3 wymaga:
C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Znalezione C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%.
Świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowany H2O) proszek żelaza (4 mol, 0,241 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 6-mtrochinazoliny (0,51 g, 1,08 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 60 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (0,7 ml). ldentyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na krzemionce klasy lll z elucją MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazolmę (389 mg, 82%) jako białawy proszek, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2O) 178-180°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,37 (s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H, H2), 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,66 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,40 (s, 1H, H5), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,23 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-4'), 7,06 (s, 1H, H8), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 5,45 (s, 2H, NH2), 4,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,10 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,5 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
190 489
Analiza, obliczone dla CBoHigBrNgO 0,5H2O wymaga:
C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Znalezione C, 53,6; H, 4,5; N, 18,6%.
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-(3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazoliny (383 mg, 0,87 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,23 mmol, 359 μΐ) i pirydyny (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDClHCl) (5 mol, 4,36 mmol, 838 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (1:1) do Me-OH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)-propyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid (9 mg, 2%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/Et2O/heksan) 235-237°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 9,79 (s, 1H, CONH), 9,60 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, H5), 8,55 (s, 1H, H2), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2, 1,8, 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,64 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (br dt, Jd = 8,0 Hz, Jt = 1,2 Hz, 1H, H-4'), 7,27 (s, 1H, H 8), 7,21 (t, J = 1,3 Hz, 1H, imidazoilowy metyn), 6,89 (br s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla CH2rH2iBrN6O2'0,75H2O wymaga:
C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%
Znalezione' C, 54,5; H, 4,4; N, 16,2%.
Przykład 26
N-[4-[(3-bromofenyjo)amino]-7-[4-(^N,N-dimetylo--amno)butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Do zawiesiny heksanu przemytej wodorkiem sodu (11,0 mmol, 440 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) dodano roztwór 4-(N,N-dimetyloamino)butan-1-olu (8,80 mmol, 1,03 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-mtrochinazolmy (J Med Chem, 1996; 39:918-928) (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez noc. Identyczne przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (5:95) 6-ammo-4-((3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolinę (310 mg, 33%) jako bladobrunatny proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2 /heksan) 155-156°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,36 (s, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, aromatyczne), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,41 (s, 1H, aromatyczne), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,20 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,32 (s, 2H, Nh2), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Ch2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH 2 CH2 CH2 CH2), 2,15 (s, 6 H, NCHah), 1,84 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2 CH2), 1,62 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C20H24BN 5O· 1/2H2O wymaga:
C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Znalezione: C, 54,3; H, 5,8; N, 15,8%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-aminochinazoliny (276 mg, 0,64 mmol), kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 3,85 mmol, 264 ml) i Et3N (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (10 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EdCi ; HCl) (3 równoważniki molowe, 1,92 mmol, 369 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III
190 489 z elucją EtOAc/heksan (1:1) do MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (98 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH 2Cl2/Et2O) 112-115°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 9,77 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (s, lH, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-4’), 6,71 (dd, J = 1*7,1 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH CHCO), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH CH CH CH O), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH CH CH CH 2), 2,12 (s, 6 H, N(CHh), 1,85 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH CHCH CH 2), 1,60 (kwintet, J = 7,4 Hz, 2H, CH CH 2 CH CH2).
Analiza, obliczone dla C23H6BrN5O2l,25H2O wymaga:
C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%.
Znalezione: C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Przykład 27
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-N-[3-morfohno-propylo]-akryloamid
Mieszany roztwór N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoiin-6-ylo]-akryloamidu (1,78 g, 4,82 mmol), morfolmy (nadmiar, 4,0 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (katalitycznie) w THF (50 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH C^/EtOAc (15 40:45) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazohn-6-ylo]-3-morfolmopropylamidu (1,86 g, 78%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc) 184-186°C ’H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,37 (s, 1H, CONH), 9,91 (s, 1H, NH), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5), 8,58 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 2,1 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (m, 2H, H-7, 6'), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (dt, Jt= 1,2 Hz, Jd = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 3,40 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH CONH), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH2 CoNH), 2,44 (br s, 4H, morfolinowy metylen).
'3C NMR: δ 170,24, 157,18, 152,86, 146,48, 141,13, 136,87, 130,21, 128,39, 127,01, 125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04,53,00 (x2), 33,66.
Analiza, obliczone dla C21H22BrNsO2 wymaga.
C, 55,3; H, 4,9; N, 15,3%
Znalezione· C, 55,1; H, 5,2; N, 15,2%.
Do mieszanego roztworu powyższego amidu (0,85 g, 1,86 mmol) w THF (30 ml) pod N2 w temperaturze 0°C dodano kroplami BH3 · DMS (2 równoważniki molowe, 372 μί l0 M roztworu). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do 25°C i mieszano przez 2 godziny, zatrzymano reakcję ostrożnym dodatkiem 1N HCl (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze 50°C przez 2 godziny, zalkalizowano przez dodanie nasyconego Na2CO3 i ekstrahowa.no EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CHCk/EtOAc (3:8:8) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)-amlno]-6-[(3-morfolinopropylo)ammo]-chmazoiiny (130 mg, 16%) jako żółtego szkliwa (około 90% czystości w NMR). Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
lH NMR [(CD3)2SO]: (9,40 (s, 1H, NHAr), 8,37 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,27 (m, 2H, H-4', 7), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, lH, H-5), 6,25 (t, J = 5,1 Hz, lH, CH2NH), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,22 (q, J = 6,0 Hz, lH, CH2NH), 2,45
190 489 (t, J - 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,82 (kwintet, J = 7,0 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
Do mieszanego roztworu powyższej aminy (l33 mg, 0,30 mmol), kwasu akrylowego (4 równoważniki molowe, l,20 mmol, 83 gl) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w DMF (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimiHu (EDCHHCl) (2,0 mol, 0,60 mmol, ll5 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (l:l) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:l0), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamiHu (39 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH Cl2/heksan) l7l-l75°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (s, lH, NH), 8,70 (s, lH, H-2), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, lH, H-5), 8,20 (t, J = l,9 Hz, lH, H-2'), 7,9l (br H, J = 8,6 Hz, lH, H-6'), 7,89 (H, J = 8,9 Hz, lH, H-8), 7,79 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,l Hz, lH, H-7), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, lH, H-5'), 7,33 (dt, Jd = 8,4 Hz, J, = l,7 Hz, lH, H-4’), 6,22 (dd, J = l6,7, 2,3 Hz, lH, CH CHCO), 6,05 (br s, lH, CH2CHCO), 5,6l (br H, J = 8,8 Hz, lH, CH2CHCO), 3,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CHNRCO), 3,49 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,28 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH CH CH NRCO), 2,27 (br s, 4H , morfolinowy metylen) , l ,69 (kwintę, , J = 7,3 Hz , 2H , CH2CH2CH2)
DEl HRMS (M+).
Obliczone dla C 24H 26Br8lN5 O2: 497,l249
Znalezione: 497,l250.
Przykład 28
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]pronanamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (l57 mg, 0,5 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N 2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało oH razu żółte ciało stałe. Po 45 minutach ciało stałe odsączono i przemyto eterem i osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt (97 mg, 47%), temperatura topnienia 265-266°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ,3 ,( (srs, IH, NH), 10,5( (s, 1H, NH), 0,02 ( s, 1H,H5), 8888 (s, lH, H2), 8,00-7,97 (m, 2H, H7, H2'), 7,89 (d, C = 9,l Hz, lH, H8), 7,7l (H, J = 7,8 Hz, lH, H6'), 7,50 (H, J = 8,3 Hz, lH, H4'), 7,45 (t, J = 8,l Hz, lH, H5'), 2,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), l,l5 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Widmo masowe (Cl): 373 (84, 81 BrMH+), 372 (43, ^BrM*), 37l (l00; 79BrMH+), 370 (28, 79BrM+).
Obliczone dla CrH 13N4BrO NClΌ)0N2 O:
C, 49,00; H, 4,ll; N, l3,45%
Znalezione: C, 48,89; H, 3,97; N, l3,36%.
Przykład 29
N-[4-[(3-bromorenylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-metak(yloamiH
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J MeH Chem, l995; 38:3482) (0,50 g, l,59 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (nadmiar, l,0 ml), katalityczną ilość DMAP i chlorek metakryloilu (l,l równoważnika molowego, l,75 mmol, l7l gl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez l,5 ggddiny, (dodając w tym 5zaaie dwii nnatęppn ilości ,(5 gl) cMoorai meetakrycoilu Mieszaninę rozcieńczono następnie nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (l:l) Ho MeOH/CHCl2/EtOAc (5:45:50). Rekrystalizacja z EtOAc dała N-[4-[(3-brdmofsnylo)amind]chmaaolin-6-ylo]-2-metyldakryloamiH (l95 mg, 32%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 244-245°C.
190 489 ‘H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,15 (s, 1H, CONH), 9,90 (s, 1H, NH), 8,80 (br s, 1H, H-5), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (br s, 1H, H-2'), 7,97 (br d, J = 8,6 Hz, 1H, H-7), 7,89 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-6'), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,94 (s, 1H, CH2 C(CH )CO), 5,62 (s, 1H, CH2C (CH3 )CO), 2,02 (s, 3H,
CH2C(CH3 )CO) f3C NMR- δ 166,71, 157,17, 153,07, 146,69, 141,09, 139,93, 136,62, 130,23, 128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 115,19, 113,28, 18,60.
Analiza, obliczone dla C^H^Br^O wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 3,9; N, 14,5%.
Przykład 30
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]etenylosulfonamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (3,5 równoważnika molowego, 3,33 mmol, 245 pl), katalityczną ilość DMAP i chlorek chloroetanosulfonylu (1,2 równoważnika molowego, 1,14 mmol, 119 pl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę i następnie rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/C^Ch/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z CH2Cl2/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]winylosulfonamid (210 mg, 54%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 217°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,31 (s, 1H, SO2NH), 9,96 (s, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 8,14 (br s, 1H, H-2'), 7,85 (br d, J = 7,9 Hz, 1H, H-6'), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,67 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H, H-7), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,32 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4'), 6,90 (dd, J = 16,4, 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,17 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 157,18, 153,47, 147,17, 140,83, 136,02, 135,48, 130,25, 129,03, 128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.
Analiza, obliczone dla Ci6Hi3BrN4 O2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.
Znalezione: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Przykład 31
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (316 mg, 1,0 mmol) w THF (6 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorek trans-krotonylu Po dodaniu powstało żółte ciało stałe. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera po 2,5 godziny i działano ultradźwiękami z EtOAc z wytworzeniem tytułowego związku (216 mg, 520), temperatura topnienia 279-281 °C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,55 (brs, 1H, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,97 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H, H7), 8,05 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H, H6'), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H, H4'), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5’) 7,03-6,94 (m, 1H, [(CO)CH=], 6,34 (dd, J = 15,1, 1,7 Hz, 1H, CH=CHCH3), 1,98 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz . 3H, CH3).
Widmo masowe (CI): 385 (89, 81 BrMH+), 384 (51, 81 BrM+), 383 (100, 79BrMH+), 382 (37, 79BrM+)
Obliczone dla Ci8H15N4BrO<HCl:
C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%
Znalezione C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.
190 489
Przykład 32
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chimązolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid Chlorowodorek 1-(3-dimetyloąminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (192 mg, 1,0 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu 4,4,4,-trifluorobut-2-enowego (153 mg, 1,1 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po godzinie dodano wodę (10 ml) i po 15 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą ¢2 x 5 ml) i eterem (10 ml) i osuszono na powietrzu. Ciało stałe umieszczono w zawiesinie w EtOAc (10 ml), ogrzewano krótko w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i działano ultradźwiękami przez 10 minut, a ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 1,5 godziny z wytworzeniem 0,4 chlorowodorku N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoi^obu^1^-2-e^namidu (76 mg, 33%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 273-278°C.
Obliczone dla C i8H13BrF3N4O O,4HCl:
C, 47,85; H, 2,77; N, 12,40%.
Znalezione: C, 47,89, H, 2,66; N, 12,27%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,09 (brs, 1H, NH), 10,43 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H2), 8,70 (s, 1H, H5), 8,11 (s, 1H, H2'), 7,97 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,81 (d, J - 6,9 Hz, 1H, H6'), 7,41-7,33 (m, 2H, H5' & H4'), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH=CHCF3), 7,03 (dg, Jd = 16,4 Hz Jq = 6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3).
Widmo masowe (CI) 439 (78 81 BrM+), 437 (100 79BrM+).
Przykład 33
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-propynamid
Chlorowodorek 1-(3'-dimetyloąmmopropylo)-3-etylokarbodiimidu (200 mg, 1,04 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu propiolowego (0,08 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano pod N 2 w temperaturze 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i zalano wodą. Powstałe drobne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, następnie rozpuszczono w metanolu i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh. Tytułowy związek wydzielono jako żółte ciało stałe (21 mg, 12 %), temperatura topnienia >310°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,18 (brs, 1H, NH), 9,94 (s, 1H, NH), 8,75 (s, 1H, H5), 8,59 (s, 1H, H2), 8,15 (s, 1H, H2'), 7,85-7,79 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28 (m, 2H, H5', H4'), 4,53 (s, 1H · CH..
Widmo masowe (CI): 369 (47, 81 BrMH+), 368 (24, 81 BrM+), 367 (50, 79BrMH+), 366 (13,79BrM+), 91 (100).
Obliczone dla C17H11N4B1O:
C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Znalezione: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Przykład 34
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chmazolin-6-ylo]but-2-ymamid
Do roztworu kwasu 2-butynowego (196 mg, 2,3 mmol) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloąmmopIΌpylo)-3-etyloką'bodiimldu (385 mg, 2,0 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego w temperaturze 25°C przez 20 minut dodano 6-amimo-4-[(3-bromofenyloIamino]-chinazolinę (316 mg, 1,0 mmol). Powstały roztwór mieszano pod N2 w temperaturze 25°C przez 14 godzin, następnie dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (206 mg, 1,0 mmol) i kwas 2-butynowy (82 mg, 1,0 mmol). Po kolejnych 8 godzinach dodano do reakcji dalszy chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (197 mg, 1,0 mmoll, 3waa ( 99 mg, 3,0 mmoll. Po wymieszaanu w temp>eraaurre 225C 3alsze (1 godzin, reakcję zatrzymano wodą. Żółty osad zebrano, działano ultradźwiękami z acetonem, potraktowano triseyldamina i oczyszczono metodą prspąratywmej tle na krzemionce, z elucją 1 ' 1 IdOAc/aceton Żądany produkt wydzielono jako żółte ciało stałe (20 mg, 4,7%), temperatura topnienia 281-283°C.
190 489 'H NMR [(CD3)2SO] δ -0,97 (brs, -H, NH), 9,93 (s, iH, NH), 8,7- (s, -H, H5), 8,57 (s, -H, H2), 8,-4 (s, iH, H2'), 7,84-7,7- (m, 3H, H7, H8, H4'), 7,34 (t, J = 8,- Hz, -H, H5'), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H6'), 2,09 (s, 3H 1 CH3). #) ίο
Widmo masowe (APCI): 383 (i^^, 81BrMH+), 382 (23,81BrM+), 38- (95, 79BrMH+).
Obliczone dla C 18H ^BrO-O^HC-A-Cj H6O:
C, 55,-9; H, 3,99; N, I3,i2%.
Znalezione: C, 55,-7; H, 3,9-; N, i2,93%.
Przykład 35
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]pirymidm-7-ylo]-akryloaimd
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]pirydo[4,3-d]-pirymidyny (J Med Chem, I995; 38:3780) (I40 mg, 0,4- mmol), DMAP (-4 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (4,8 równoważników molowych, -82 (il) kroplami w czasie 4 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografu na żelu krzemionkowym z elucjąMeOH/CH 2 CE/EtOAc (5:45:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pi]ydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamidu (i2 mg, 7%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE/heksan) 2i5-220°C (rozkład).
'HNMR [(CD3)2SO]: δ ii,i5 (s, iH, CONH), i0,25 (s, iH, NH), 9,-7 (s, iH, H5), 8,7i (s, -H, H2), 8,40 (s, iH, H8), 8,2i (t, J = i,9 Hz, iH, H-2'), 7,88 (dt, Jc = 7,- Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-6’), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, iH, H-5'), 7,3- (dt, Jc = 7,7 Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-4'), 6,68 (dd, J = i7,i, -0,2 Hz, iH, CH2CHCO), -,39 (dd, J - i7,0, i,8 Hz, iH, CH2CHCO), 5,8- (dd, J = -0,i, i,8 Hz, iH, CH 2 CHCO).
Przykład 3N-(4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]pil:ymldyn-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę --fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyn-4(3H)-onu (zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/358352, I994) (i,-5 g) w 50 ml chlorku tionylu i kilka kropli dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż otrzymano przejrzysty roztwór (20 minut), a następnie przez kolejne 30 minut. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodnym roztworem Na2 CO3. Rozpuszczalnik osuszono i usunięto z wytworzeniem surowej 4-chloro---fluoropirydo^^-dEpirymidyny, którą rozpuszczono w 2-propanolu (50 ml) zawierającym 3-bromoanilinę (2,- g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez - 5 minut z wytworzeniem osadu, który rozpuszczono przez dodanie trietyloaminy. Po dodaniu wody roztwór zatężono i ochłodzono z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-lluoroplrydo[3,4-d]-plrymidyny (2,29 g), temperatura topnienia (MeOH) 2i9,5-22-°C.
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-fluolΌpirydo[3,4-d]-pirymidyny (0,48 g) i 4-metoksybenzyloaminy w etanolu (50 ml) ogrzewano do -00°C (i0,3 g) przez 5 dni. Powstały produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją CH2CE:EtOAc (3:-), z wytworzeniem 4-[(3-bromol.enylo)amlno]-6-[(4-metoksyfenylo)metylo-amlno]plrydo[3,4d]-pirymidyny (0,i8 g) temperatura topnienia (wodny roztwór metanolu), i78--79,5°C. Cześć 0,i0 g rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, mieszaninę odparowano do suchej masy. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i wodny roztwór amoniaku, i surowy produkt poddano chromatografii na tlenku glinu, z elucją CH2 CE-‘MeOH (97:3) z wytworzeniem tt-aminoN-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyny (0,040 g), temperatura topnienia (CH2-Cl2) 24i,5-242°C.
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, i 99-; 39-I823) (455 mg, -,50 mmol) w suchym THF (50 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano Et3N (22,5 mmol, -,-- ml), katalityczną ilość DMAP (45 mg) i chlorek akryloilu (4,50 mmol, 3— μθ. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i następnie dodano dodatkowy chlorek akryloilu (100 μΐ) i reakcję pozostawiono do ogrzania do temperatury
190 489 pokojowej i mieszano przez kolejną godzinę, przetworzono jak w poprzednim przykładzie, z wytworzeniem po kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (5'95), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]pnydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (20 mg, 37%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/MeOH) 238-245°C (rozkład).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, CONH), 10,33 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, H5 lub H2), 9,03 (s, 1H, H2 lub H5), 8,66 (s, 1H, H8), 8,18 (br s, 1H, H-2'), 7,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H, H-6'), 7,40-7,33 (m, 2H, H-4', 5’), 6,70 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,41 (dd, J - 1,2 , 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,87 (dd, J = 1,2, ‘0,1 Hz, 1H, CH2CHCO).
‘3C NMR δ 163,35, 156,82, 154,13, 150,87, 147,92, 141,64, 140,40, 131,25, 130,26, 127,86, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.
Analiza obliczone C-H|2 BrN5O · 1,25H2O wymaga:
C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.
Znalezione: C, 51,1; H, 3,1; N, 18,4%.
Przykład 37
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-mytylofenyIo)-amino]pirydo[3,4-d]-plrymidyny, wytworzonego z m-toluidyny i 4-chloro-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny, następnie p-metoksybenzyloaminy i kwasu trifluorooctowego, jak opisano w poprzednim przykładzie (‘40 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (2,7 równoważnika molowego, 123 fil) kroplami w czasie 3 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-mytyIofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pπ-ymidyn-6-yIo]-akryloamldu (41 mg, 24%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 22‘-223°C (rozkład).
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,03 (s, 1H, CONH), 10,18 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5 lub H2), 9,01 (s, 1H, H2 lub H5), 8,59 (s, 1H, H8), 7,63 (m, 2H, H-2', 6'), 7,29 (m, 1H, H-5'), 6,89 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,69 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3AJ-).
Analiza, obliczone dla C17H15N 5 O wymaga:
C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%.
Znalezione: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Przykład 38
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]piryrmdyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dlmytyloaminopropyIo)-3-ytyIokarbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol) dodano w jednej porcji do roztworu 4-[3-bromofynylo)ammo]-6-metyloaminopirydo[3,4-d]-plrymidyny (100 mg, 0,3 mmol), redestylowanego kwasu akrylowego (75 μζ 1,05 mmol), pirydyny, (0,3 ml) w 3:2 THF:DMA (1,8 ml) mieszalnego pod N2 w temperaturze 0°C. Po 30 minutach całość ogrzała się do 25°C, i po 3,75 godziny dodano jeszcze kwas akrylowy (25 μΐ) i roztwór mieszano jeszcze przez 3 godziny. Roztwór zalano wodą, i ciała stałe zebrano i osuszono na powietrzu. Ciała stałe utarto w gorącym dichlorometanie:octanly etylu i zebrano pozostawiając produkt (67 mg, 56%), temperatura topnienia 215-223°C (rozkład) 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,11 (s, 1H, wymienia D2O), 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,36-6,23 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H).
ClMS m/z (względny %) 383 (23), 384 (100), 385 (40), 386 (99), 387 (20)
190 489
Analiza, obliczone dla CnHuNjOBr 0,4H20’
C, 52,16; H, 3,81, N, 17,89.
Znalezione: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Przykład 39
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-meta.kryloamid
Do roztworu 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino)pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (nadmiar, 2,0 ml) i DmAP (katalitycznie) w THF (30 ml) pod azotem dodano chlorek metakryloilu (3 x 1,1 równoważnika molowego, łącznie 264 μθ, zastosowano warunki reakcji i przetwarzanie jak powyżej z wytworzeniem po kolumnowej i preparatywnej warstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1), N-[4-[(3-brOmofenylo)ammo]-pirydo-[3,4-d)pirymidyn-6-ylo)-2-metyloakryloamidu (18 mg, 6 %) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 177-178°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,61 (s, 1H, CONH), 10,29 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, H5), 8,93 (s, 1H, H2), 8,67 (s, 1H, H 8), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-21), 7,91 (dt, Jd = 7,6 Hz, Jt = 1,6 Hz, 1H, H-6 ’), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,34 (dt, Jd = 8,1 Hz, Jt = 1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,04 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,64 (s, 1H CH2C(CH)CO), 2,03 (s, 1H, CH2C(CH3)CO)
El HRMS (M+) C17 H,4Br8iN 5 O wymaga 385,0361.
Znalezione 385,0360.
Przykład 40
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (0,23 ml) i dMAp (katalitycznie) w THF (20 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloro-etanosulfonylu (1,4 równoważnika molowego, 1,15 mmol, 120 μΐ) jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50) i krystalizacji z CH^C^/heksanu, N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-winylosulfonamidu (53 mg, 16%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 261-265°C.
'H NMR [(CD3)2SO]; δ 11,02 (s, 1H, SO2NH), 10,25 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5\ 8,67 (s, 1H, H2), 8,15 (br s, 1H, H-2'), 8,00 (s, 1H, H8), 7,87 (dt, Jd = 7,2 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-6'), 7,40 (br t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,37 (br dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,07 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 156,59, 154,34, 151,23, 147,43, 141,54, 140,18, 137,02, 130,36, 127,06, 126,73, 124,88, 121,43, 121,24, 121,07, 103,57.
Analiza, obliczone dla C^H^BrN 5O2 S’0,25 H20 wymaga:
C, 43,9; H, 3,1; N, 17,0%.
Znalezione. C, 44,2; H, 3,0; N, 16,5%.
Przykład 41
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3, 2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-am.ino]pirydo[3,2-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (46 mg, 0,15 mmol) i kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 0,91 mmol, 62 μό w DMA (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyloj3-etylokarbodiimidu (EDCTHCl) (4,0 równoważnika molowego, 0,61 mmol, 116 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin z dodatkową ilością kwasu akrylowego i EDCI HCl (62 μΐ /116 mg), dodawaną co 12 godzin, następnie przetworzono jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (1.1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]piiydo[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (14 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 226-228°C.
190 489 ’Η NMR [(CDahSO]· δ 11,13 (s, 1H, CONH), 9,57 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, H2), 8,69 (d, J = 9,1 Hz, lH, H 8), 8,43 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H7), 7,87 (br d, J = 6,9 Hz, lH, H-6'), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,33 (dl, Jd = 8,2 Hz, Jt = 1,3 Hz, 1H, H-4'), 6,68 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,43 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,91 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, lH, CH2 CHCO).
Analiza, obliczone dla CuHnBrN/O wymaga:
C, 51,9; H, 3,3; N, 18,9%.
Znalezione: C, 51,7; H, 3,3; N, 18,8%.
Przykład 42
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid
Do roztworu 8-ammo-4-[(3-bromorenyio)amimo]bcmzotiemo-plrymidyny [patrz zgłoszenie patentowe WO 95/19970 1995] (100 mg, 0,26 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), i trietyloaminy (0,07 ml, 0,5 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (127 mg, 0,66 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną zalano wodą i jasnobrązowy osad zebrano w lejku Buchnera i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh z wytworzeniem żądanego produktu (25 mg, 23%) jako brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 249,0-250,5°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,50 (s, 1H, NH), 9,86 (s, 1H, NH), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H9), 8,79 (s, 1H, H2), 8,19 (s, 1H, H2'), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, H7), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H6), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H6'), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, lH, H41, 6,50 (dd, J = 16,9, 10 Hz, 1H, =CH), 6,33 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, lH, =CH), 5,82 (dd, J= 10, 1,9 Hz, 1H, =CH)
Widmo masowe (APCI): 427 (100, 81 BrMH+), 426 (21, ^BrM+j, 425 (93, 79BrMH+).
Obliczone dla C19H BN4BrOS O,3HCTO,25C3H6O:
C, 52,49, H, 3,18; N, 12,19%.
Znalezione: C, 52,62; H, 3,31; N, 12,40%.
Przykład 43
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
6-amino-4-(3-bromoanilino)benzotieno[3, 2-d]-pirymidyna
2-chioro-3-nitrobenzamld: DMF (3 krople) dodano do mieszaniny kwasu 2-chloro-3-nitrobezoesowego (0,99 g, 4,9 mmol), chlorku oksalilu (0,47 ml, 5,4 mmol) w CH2 Cl2 (20 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Po zakończeniu wydzielania gazu całe ciało stałe przeszło w roztwór. Po 3 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając jasnozółte ciało stałe, które potraktowano zimnym NH4OH (20 ml). 2-chloro-3-mtrobenzamid zebrano jako białawe ciało stałe (1,02 g, 100%).
*H NMR [(CD3)zSO]: δ 8,12 (brs, 1H, NH), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,87 (brs, 1H, NH2), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5).
2- chioro-3-mtrobcnzonitryi: Roztwór 2-chłoro-3-nitrobenzamidu (l,02 g, 4,9 mmol) w P2O5/(TMS)2O/1,2-dichloroetame (30 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do 25°C, roztwór przesączono przez korek żelu krzemionkowego (60 ml), z elucją 5% metanolu/CHCF (400 ml). Połączone popłuczyny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-chloro-3-nitrobenzonitrylu jako białawego ciała stałego (0,66 g, 74%).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H4), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5).
3- Amino-2-metylokarboksylano-7-nitrobenzotloren: NEt3 (0,16 ml, 1,15 mmol) dodano kroplami do roztworu 2-chioro-3-mitrobcnzonltrylu (191 mg, 1,05 mmol) i tiooctanu metylu (0,l ml, l,1 mmol) w DMSO (3 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Kolor roztworu zmienił się na ciemnopomarańczowy. Po 30 minutach reakcję zatrzymano wodą z lodem
190 489
Powstałe ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
3- amino-7-nitrobenzotiofeno-2-karboksylanu jako czerwonopomarańczowego ciała stałego (244 mg, 92%) *H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,67 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H, H6), 8,58 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H, H4), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H5), 7,37 (brs, 2H, NH2).
6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirymidon: Mieszaninę 3-amino-7-mtrobenzotiofeno-2-karboksylanu metylu (242 mg, 0,96 mmol) i octanu formamidyny (0,51 g, 4,9 mmol) ogrzano do 185°C i dodano 1,5 ml formamidu do reakcji Po godzinie w temperaturze 185°C, mieszaninę ochłodzono do 25°C. Ciało stałe zebrano i przemyto wodą, następnie osuszono. 6-Nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidon wydzielono jako żółte ciało stałe (161,5 mg, 68 %).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45 (s, 1H, H2), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, H8).
4-chloro-6-mtrobenzotieno[3,2-d^]-pir^'midyna. Suchy DMF (5 kropli) dodano do mieszaniny 6-mtrobenzotieno[3,2-d]-pirymidonu (161 mg, 0,65 mmol) i chlorku oksalilu (0,28 ml, 3,2 mmol) w 1,2-dichloroetanie (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7,5 godziny, następnie ochłodzono do 25°C. Ciało stałe przesączono na lejku Buchnera, przemyto CH2Ch i osuszono na powietrzu. 4-chloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidynę otrzymano jako szare ciało stałe (166 mg, 96% surowej).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 9,33 (s, 1H, H2), 8,99 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H, H7), 8,87 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, H9), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H8).
4-([3-bromofenylo]ammo)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyna· Mieszaninę 4-chloro-6-nitrobenzotienopirymidyny (166 mg, 0,62 mmol), m-bromoaniliny (0,08 ml, 0,73 mmol) i chlorowodorku m-bromoamliny (144 mg, 0,69 mmol) w izopropanolu (4,5 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C mieszając pod N2 przez 7,5 godziny. Ciemnobrunatne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przemyto izopropanolem i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
4- ([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (145 mg, 67%), temperatura topnienia 247,0-248,1 °C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,21 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H2), 8,84 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, H7), 8,75 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H, H9), 8,25 (s, 1H, H2'), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H 8), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H4'), 7,39-7,32 (m, 2H, H5', H6').
si.
79T
MS (APCI): 403 (100,8'Br, MH+), 402 (17,45, 8'Br, M+), 401 (93,01, 'Br, MH)
Obliczone dla Cie^BrN O 2 S-HCl:
C, 43,90; H, 2,30; N, 12,80%.
Znalezione: C, 44,00; H, 2,43; N, 12,48%.
6-amino-4-([3-bromofenylo]amino)benzotieno[3,2-d]-pirymidyna: Roztwór 4-([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (i60 mg, 0,4 mmol) w metanolu (10 ml) poddano uwodornieniu niklem Raneya (0,07 g) w temperaturze 25°C przez 30 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając ciemnobrunatne ciało stałe. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała 6-amino-4-([3-bromofenylo]ammo)benzotieno[3,2-d]-pirymidynę jako brunatne ciało stałe (70 mg, 43%), temperatura topnienia 217,6-218,8°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,89 (s, 1H, NH), 8,77 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,9 Hz, H2'), 7,85 (ddd, J = 8,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H, H4'), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H, H9), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H6’), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, H7), 5,71 (brs, 2H, NH2)
MS (APCI): 373 (100, 81 Br, MH+), 372 (19,5, 81Br, M+), 371 (96,87, 798r, MH+).
Obliczone dla C leHiiBrN SO,3HCl 0,7 CH3OH C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.
Znalezione· C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
190 489
Do roztworu 6-amind-4-[(3-brdmofsnylo)amind]-bsnaotienochlnazdliny (l30 mg, 0,35 mmol), kwasu akrylowego (0,05 ml, 0,73 mmol) i trietyloaminy (0,l ml, 0,72 mmol) w DMF (3 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloamlndpIΌpylo)-3-etyldkarbodiimiHu (l44 mg, 0,75 mmol). Mieszaninę powoli ogrzano do 25°C i zalano wodą po 20 godzinach. Powstałe żółte ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z acetonem z wytworzeniem żądanego produktu (40 mg, 27%), temperatura topnienia 2l6,4-2l7,2°C.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,64 (s, lH, NH), 9,84 (s, lH, NH), 8,77 (s, lH, H2), 8,73 (H, J = l,5 Hz, lH, H6), 8,3l (d, lH, J = 8,8 Hz, H8), 8,20 (s, lH, H2'), 7,84 (H, J = 8,3 Hz, lH, H6'), 7,67 (Hd, J = 8,6, l,7 Hz, lH, H9), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, lH, H5'), 7,28 (H, J = 8,l Hz, lH, H4'), 6,50 (Hd, J = l6,9, l0,0 Hz, lH, =CH), 6,34 (dd, J = l7,l, l,7 Hz, lH, =CH2), 5,83 (dd, J = l0, l,7 Hz, lHCH).
Widmo masowe (APCl): 426,7 (l00, 81 BrMH+), 425,7 (26,28, 8'BrM+), 424,7 (92, 79B(MH+)
Obliczone dla C19H3N4B1OSO,3HClO,8HO:
C, 52,28; H, 3,62; N, l2,26%.
Znalezione: C, 52,42; H, 3,49; N, l2,4l%.
Przykład 44
N-[4-(3-b(omd-fenyloamino)-benad[b]tieno[3,2-H]-pirymiHyn-7-ylo]-ak(yloamid
7-mt(obenzo[b]tlend[3,2-H]-3N-pirymiH-4-dn
Kwas 2-fluoro-4-nitrdbsnadesowy: [25] Do roztworu dwuchromianu sodu (3,87 g, l3 mmol) w kwasie octowym (20 ml) dodano 2-fluord-4-mtrdtoluen (l,55 g, l0 mmol) w porcjach, następnie kroplami stężony kwas siarkowy (l0 g). Zaobserwowano silną egzotermę (l00°C) i barwa zmieniła się z pomarańczowej na zieloną. Miesaaninρ ogrzewano w temperaturze 90°C przez godzinę i ochłodzono Ho 25°C. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w wodzie (30 ml) i białe kryształy powstały przy chłodzeniu Ho 0°C. Białe ciało stałe odsączono, przemyto zimną wodą i osuszono z wytworzeniem kwasu 2-fluoro-4-nitrobenzostdwsgś (0,99 g, 53%).
*H NMR (DMSO-dó): δ: 8,l6 (Hd, J = l0,0, 2,0 Hz, lH), 8,l0-8,03 (m, 2H).
2-fluś(d-4-mtrobenzamiH: Do mieszaniny kwasu 2-fluoro-4-mtrobenzoesowegd (0,98 g, 5,3 moll, chlooku oksaaliu ,(,48 ml, 5,5 imnośl w dleihł>śomnl^ne ,(5 mil, mieezanego pod azotem w temperaturze 25°C, dodano 3 krople Hlmetyldro(mamidu Wydzielał się gaz. Ciało stałe powoli rozpuściło się i po 4 godzinach części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano do pozostałości nasycony wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszaninp mieszano przez l0 minut. Ciało stałe ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconą solanką i osuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fluoro-4-nitro(0,83 g, 85%) jako jasnozółęegd ciała stałego.
*H NMR (DMSO-d6): δ 8,l5 (Hd, J = l0,0, 2,2 Hz, lH), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, lH), 8,02 (brs, lH), ^,^8 (brs, lH), ^^^1 (dd, J = 8,3,7,,0 Hz, lH).
2- Fludro-4-mtrobenaomtcyl: Mieszaninę 2-fluoro-4-nitrobsnzamiHu (0,83 g, 4,6 mmol) i pięciotlenku fdsforu./heksamstylodisildksanu w 1,2-dichloroetanie (20 ml) ogrzewano pod azotem w temperaturze l00°C przez 4 godziny. Przy chłodzeniu roztwór wylano na korek z żelu k(zsmionkdwegd i przemyto heksanem (200 ml), następnie 5% metanolem/chloroformem (400 ml). Popłuczyny msęandl/chldrdrd(m zebrano i zatężono pod amniejtaonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fludro-4-mtrobenadnitr·ylu (0,7l g, 950) jako beżowego ciała stałego.
*H NMR (DMSO-H6): δ 8,46 (dH, J = 9,5, 2,0 Hz, lH), 8,37-8,22 (m, 2H)
3- ammo-6-mtrobenzotidfsno-2-karboksylan metylu: Tioglikolan metylu (0,08 ml, 0,85 mmol) dodano do roztworu 2-fluord-4-nitrdbenzdnit(ylu (l45 mg, 0,87 mmol) i trietyloaminy (0,l4 ml, l,0 mmol) w acetonitrylu (20 ml) mieszając pod azotem w temperaturze 25°C. Po 3 godzinach dodano do roztworu więcej trietyloaminy (0,28 ml, 2,0 mmol)
190 489 i mieszano w temperaturze 25°C przez dalsze 16 godzin Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnej pozostałości, która po utarciu z chloroformem wytrąciła 3-αmind-6-nitrobsneotidfsmd-2-kąaboksylαm metylu (103 mg, 54%) jako cesrwdndbrunαtne ciało stałe, temperatura topnienia 228,8-229,5°C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (brs, 2H), 3, 77 (s, 3H).
Widmo masowe (CI): 253 (100, MH+), 252 (52, M+).
7-mtrdbsmeo[b]tieno[3,2-d]-3H-piaymid-4-dn: Mieszaninę 3-amino-6-mtIΌbsnzotiofsnd-2-kaaboksyląmu metylu (20 mg, 0,08 mmol) i octanu formamidyny (59 mg, 0,57 mmol) ogrzewano w temperaturze 190°C przez 5 godzin i ochłodzono do 25°C. Pozostałość z reakcji utarto wodą i 7-nitadbeneo[b]tisno[3,2-d]-3H-piaymid-4-on (7 mg, 36%) otrzymano w lejku Buchnera jako ciemnobrunatne ciało stale, temperatura topnienia >320°C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (CI): 248 (100, MH+), 247 (30, M+).
Analiza, obliczone dla C10H 5N 3 O3 S
C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Znalezione: C, 48,19; H, 2,09; N, 16,77%.
Do roztworu 7-ąmlno-4-[(3-brΌmdfenylo)amlnd]beneotlemopπymldymy (88 mg, 0,24 mmol), kwasu akrylowego (0,03 ml, 0,44 mmol) 1 tnetyldąminy (0,09 ml, 0,64 mmol) w DMF (3 ml), mieszając pod azotem w temperaturze 0°C, dodano chlorowodorek 1-(3-dlmstyloąmln.opropylo)-3-etylokąboaiimlau (84 mg, 0,44 mmol). Mieszaninę stopniowo ogrzano do 25°C i zalano wodą po 24 godzinach. Jasnobrunatny osad zebrano i oczyszczono aeiałąnism ultradźwiękami z acetonem. Żądany produkt wydzielono jako beżowe ciało stałe (59 mg, 37%), temperatura topnienia 251,0-252,4°C.
’H NM'R [(CD3)2SO]: δ 10,58 (s, 1H, NH), 9,92 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H6'), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, H8), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H9), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'), 7,28 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, IH, H4'), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, =CH), 6,36 (dd, J = 17,1, 1,9 Hz, 1H, =CH2), 5,88 (dd, J= 10,3, 1,7 Hz, 1H, =CH2).
Widmo masowe (APCI): 426,7 (100, MH+), 425,7 (18,68, M+).
Obliczone dla C^H^^BrOS H^^:
C, 51,47; H, 3,41; N, 12,64%.
Znalezione. C, 51,42; H, 3,39; N, 12,40%
Przykład 45
N-[4-[(3-brdmdfsnyld)ammo]-chinaedhn-6-yld]buta-2,3-diena.mid
Do roztworu 6-amlno-4-[(3-bromofsnyld)ąmind]-chinaeoliny (316 mg, 1,0 mmol) 1 kwasu 3-butyndwsod (173 mg, 2,06 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego pod azotem w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dmlstyloaminoprdpyΊo)-3-styIokαrbodnmiau (384 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 godziny reakcję zatrzymano 0,1 M roztworem HCl (10 ml). Żółty osad zebrano w lejku Buchnera i przemyto wodą, następnie acetonem. Ciało stałe rozpuszczono w acetonie dodatkiem trietyloam^in^)^. Powstały roztwór przesączono przez 6-cąldwy żel krzemionkowy z elucją 50% acetonu/CH Ch. Przesącz zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego ciała stałego (247 mg, 56%), temperatura topnienia 268-270°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,39 (s, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H5), 8,58 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H2'), 7,87 (dt, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H6'), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H4'), 6,07 (t, J = 6,5 Hz, 1H, CH=C=CH2), 5,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H, =C=CH2).
190 489
Widmo masowe (APCl): 382,8 (88, 8,BrMH+), 381,8 (19, 8'BrM+), 380,7 (100, 79 BrMH+)
Obliczone dla C-H-NziBrO 0,8H2O , 0,8 C 3 H ¢,0:
C, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%.
Znalezione: C, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%.
Przykład 46
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoIin-6-ylo]-E,4-oksopent-2-ynamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-oksopent-2-ynowego (‘71 mg, 1,5 mmol) i EDACHCl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (31, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, gdy to dodano jeszcze N-etylodiizppropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-oksopynt-2-enowy (86 mg, 0,75 mmol) i EDAC HCl (‘44 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (100 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku w kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CU. Zatężanie czystych frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-yloj-E,4-oksopent-2-enamid (0,‘4 g, 45%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 230°C (rozkład).
*H NMR [(CD3 )2 SO]· δ 10,91 (s, 1H, NH), 9,99 (s, ‘H, NH), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = ‘,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37 (m, 2H, H5', H4'), 7,15 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H3-pentenyl), 6,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H2-pentenyl), 2,40 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (APCl): 412,7 (100, 8>BrMH+), 410,8 (98, 79BrMH+).
Obliczone dla CięHi5BrN4O2:
C, 55,49, H, 3,68; N, 13,62%.
Znalezione: C, 55,21, H, 3,72; N, 13,35%
Przykład 47
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-etoksy-4-oksobut-2-enowego (2‘6 mg, ‘,5 mmol) i EDAC ACl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (3:1, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, po czym dodano N-etylodiizopropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-ytoksy-4-oksobut-2-ynowy (‘08 mg, 0,75 mmol) i EDAC‘HCl (144 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (‘00 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku na kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CŁ. Zatężenie czystej frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-ynamid (0,‘9 g, 58%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia >255°C.
’H NMR [(CD3 )2 SO], δ 10,93 (s, 1H, NH), 9,99 (s, 1H, NH), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6’), 7,33 (m, 3H, H5',H4',H3-pentenyl), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, EH, H2-pentenyl), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, CH2), ‘,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, Me). o, ,o
Widmo masowe (APCl)· 442,8 (99,81 BrMH+), 440,8 (100, 79BrMH+).
190 489
Obliczone dla C 20 HpBrHCh'
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Znalezione· C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Przykład 48
N-[4-(3-brOmo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d.]-pirym.idyn-6-ylo]-penta-2,4-dienamid
Do roztworu o temperaturze 0-5°C 6-ammo-4-[(3-bromofcnyio)-amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (160 mg, 0,5 mmol), 80% kwasu trams-2,4-pentadiemowego (245 mg, 2 mmol) i pirydyny (0,5 ml) w 2:l THF.DMA (3 ml) mieszanego pod N2 dodano w jednej porcji chlorowodorek l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (490 mg, 2,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę o dużej lepkości mieszano w temperaturze 25°C. Po 23 godzinach mieszaninę uzupełniono dodatkowym kwasem transUH-pentadienowym (125 mg), chlorowodorkiem l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (240 mg) i 2:l THF DMA (2 ml). Po wymieszaniu przez kolejne 19 godzin mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu. Dwufazową mieszaninę ogrzano, następnie przesączono przez celit z przemyciem wkładki filtracyjnej starannie wodą i gorącym octanem etylu. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (3x) i połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do ciała stałego Ciało stałe rozpuszczono w gorącym octanie etylu i roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Po ochłodzeniu ciała stałe zebrano i osuszono otrzymując produkt (27 mg, 13%), temperatura topnienia 210-215°C.
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,04 (s, 1H, wymienia D2O), 10,34 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, lH), 9,02 (s, 1H), 8,66 (s, lH), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 16,9, 10,6 Hz, lH), 6,53 (d, J = 15,2 Hz, lH), 5,75 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 395,9 (89), 396,9 (20), 397,9 (100), 398,9 (20).
Analiza, obliczone dla Cu H14N 5OBrO,3 Η0Ό,2 C4H8O2:
C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70.
Znalezione· C, 54,02, H, 3,77; N, 16,33.
Przykład 49
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N^-(NN-dimetyloaminojtylobakryloamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 4-[3-bromofcnyio)-amino]-6-(2-dimetyloammoetylo)aminopirydo[3,4-d]-pirymidymy (387 mg, 1 mmol) i redestylowanego kwasu akrylowego (0,25 ml, 3,6 mmol) w pirydynie (5 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (980 mg, 5 mmol). Po 30 minutach chłodzenie usunięto i roztwór mieszano jeszcze przez 45 minut. Roztwór rozcieńczono 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (4x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pozostawiając olej, który krystalizowano z octanu etylu w temperaturze 5°C przez noc pozostawiając produkt (l22 mg, 28%), temperatura topnienia >l60°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 10,16 (s, 1H, wymienia D2O), 9,15 (s, 1H), 8,80 (s, lH), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,29-6,22 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, lH), 4,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H).
Widmo masowe (apCi) m/z (względny %): 440,9 (99), 441,8 (23), 442,8 (l00), 443,9 (24).
Analiza, obliczone dla C 20 H2iN6OBr·
C, 54,43; H, 4,80; N, 19,04.
Znalezione: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
190 489
Przykład 50
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-krotonowego (35 mg, 0,4 mmol) w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutowy SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (11 mg, 28%) temperatura topnienia >260°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,87 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 3H.
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 381,8 (74), 382,8 (27), 383,8 (100), 384,8 (30), 385,9 (10).
Analiza, obliczone dla Ci/Hi4N5OBrO,3H2O:
C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97
Znalezione- C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.
Przykład 51
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-cynamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-cynamonowego (60 mg, 0,4 mmol), w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (23 mg, 51%) temperatura topnienia 253-256°C.
'Η NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, wymienia D2O), 10,36 (s, 1H, wymienia D2O), 9,06 (s, 2H; po przemyciu D2O, opada do 9,06 [s, 1H] i 9,02 [s, 1H]), 8,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, J = 15,7, 1H)
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 445,9 (97), 446,9 (24), 447,9 (100), 448,9 (26)
Analiza, obliczone dla C22Hi6N5OBrO,2H2O:
C, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Znalezione: C, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.
Przykład 52
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (128 mg, 0,4 mmol), i kwasu cis-3-chloroakrylowego (172 mg, 1,6 mmol) w pirydynie (2 ml) mieszanego pod N 2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (392 mg, 1,5 mmol). Po 4,5 godziny dodano jeszcze kwas cis-3-chloroakrylowy (57 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (130 mg) i temperaturę podniesiono do -10°C. Po całkowitym czasie reakcji 7 godzin, ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1: 1 octan etylu:woda. Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO? z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1: 1 octan etylu: eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano
190 489 i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (30 mg, 18%), temperatura topnienia 165-175°C (rozkład) po krystalizacji z octanu etylu 'H nMr [(CD3)2SO]. δ 11,09 (s, 1H, wymienia D2O), 10,38 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (ApCI) m/z (względny %)· 365,8 (29), 366,8 (36), 367,8 (35), 368,8 (35), 401,8 (82), 402,8 (18), 403,8 (100), 404,8 (20), 405,8 (29).
Analiza, obliczone dla Ci6HnN5OBrCl’0,2 H20 0,2 C4 HgO 2:
C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Znalezione: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Przykład 53
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[(3,4-d]-pirymidyny (94 mg, 0,3 mmol) i kwasu propiolowego (66 μΐ, 1,05 mmol) w pirydynie (1,2 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylo-karbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol). Po 2,25 godziny dodano do zimnego roztworu dodatkowy kwas propiolowy (33 μΐ) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (147 mg). Po całkowitym czasie reakcji 7,5 godziny ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1 · 1 octan etylu; woda Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1:1 octan etylu:eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (16 mg, 14%), temperatura topnienią >150°C (rozkład).
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,69 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9.05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,54 (s, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 365,8 (69), 366,8 (28), 367,8 (100), 368,9 (50), 369,9 (14).
Analiza, obliczone dla C16H10N5 OBrO,1H2 OO,1 C4H8O2:
C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Znalezione· C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Przykład 54 tns-trifluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2.5 mmoo) w THF (1(0 ml) mieszimego pod N2 w temperaturze 0°C. Po godzime w temperamrze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-ciimetyloamino)propan-1-olu (1,18 ml, 10 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono w minimum DMF, absorbowano na żel krzemionkowy (2 g) i osuszono. Ciało stałe użyto jako początek w chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50 g) z elucją CH2 Cj/MeOH (2.1). Najlepsze frakcje zebrano i odpędzono, rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2,
2.5 ml), przepuszczono przez filtr 0,45 i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HpLC
190 489 z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8TP-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut. Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trifluorooctanu N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo)-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)-propoksy-4-oksobut-2-enamidu (5- mg, -2%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia -0°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,14 (s, iH, NH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,57 (br s, -H, NH), 9,0- ^di J = i,7 HZi IFłi H5, i 8,79 (s , 1Hi H2)i 8,07 ^iSi -Hi H2’), 8,02 (ddi J = 2,Ł 9,0 HZi -H i H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, -H, H 8), 7,78 (d, J = -,5 Hz, H6'), 7,43 (m, 2H, H4' i H5'), 7,34 (d, J = -5,4 Hz, -H, H3-butenyl), -,84 (d, J = -5,4 Hz, -H, H2-butenyl), 4,2- (t, J = -,2 Hz, 2H, OCH2), 3,19 (m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J = 4,- Hz, 6H, Me), 2,05 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCI): 499,8 (100,81 BrMH+), 497,9 (97, 79BrMH+).
Obliczone dla C 23 H24BrN5C>3 3CF3 COOH:
C, 40,15; H, 3,49; N, 8,07%.
Znalezione: C, 40,0-; H, 3,3-; N, 8,25% '
Przykład 55 kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin---ylo]karbamoilo]-akrylowy
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazollny (0,78 g, 2,5 mmol) w 8 ml DMF dodano bezwodnik maleinowy (0,266 g, 2,7 mmol) i mieszaninę ogrzewano z mieszaniem na łaźni olejowej 70°C przez 2,5 godziny. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono wodą. Ciało stałe zebrano, przemyto kolejno mieszaniną toluen/DMF (-:-), wodą i IPA. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze -0°C przez -- godzin z wytworzeniem kwasu (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)chmazolin-6-ylo-karbamoilo]-akrylowego (0,87 g, 86%) jako bladożółtego proszku, temperatura topnienia 224-225°C (rozkład z wydzielaniem gazu).
'HNMR [(CD3 )2 SO]: δ 13,00 (br s, -H, COOH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,9- (br s, -H, NH), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, -H, H5), 8,54 (s, -H, H2), 8,1- (brs, -H, Me2NCHO), 7,91-7,75 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 2H), -,4- (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), -,35 (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), 2,84 (s, 3H, Me2NCHO), 2,-8 (s, 3H, Me2NCHO).
Widmo masowe (APCI): 412,8 (-00, 81BrM+), 4-0,8 (9-, 79BrM+); 4-3,8 (2-, 8'BrMH+), 4--,8 (24, 79BrMH+).
Obliczone dla C- H 13BrN4O3 10,81 DMF:
C, 51,94; H, 3,98; N, -4,2-%.
Znalezione- C, 51,97; H, 3,98; N, -4,40%.
Przykład 5N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
Roztwór 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2,5 mmoll w THF (10 mil mieezznego pod N2 w ttmpeeraurrz 0°C. Po ggdzinie w tt^e^f^eer^at^rze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-dimetyloamino)prop---yloaminy (-,2- ml, -0 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono we wrzącym MeOH (25 ml), przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2, 2,5 ml) i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HPLC z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8ΊΌ-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trilluorooctanr N-[4-[(3-bro190 489 mofenyIo)-ąmino]-chinazolin-6-yIo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)prop-1-yIoamlno-4-oksobut-2-enamidu (154 mg, 37%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 40°C 'H NMR [(CD3)2SO): δ ‘1,02 (s, 1H, NH), 9,50 (br s, 1H, NH), 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H5), 8,82 (s, 1H, H2), 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 8,05 (s, 1H, H2'), 8,02 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H8), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, H6'), 7,45 (m, 2H, H4' & H5'), 7,17 (d, J = 14,9 Hz, ‘H, H3-butenyl), 7,05 (d, J = ‘5,2 Hz, ‘H, H2-butenyl), 3,26 (m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2 N), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 6H, Me), 1, 83 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCl): 498,8 (100, 8lBrMH+), 496,9 (97, ™BrMH+).
Obliczone dla C 23 H25 BrN6O2'3 CF3 COOH:
C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Znalezione: C, 41,44; H, 3,60; N, 10,33%.
Przykład 57
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(et^^^osulfony^lo)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna,
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo-sulfanylo]-etanol
Płukany azotem roztwór 2-merkaptoetanolu (1,75 ml, 25 mmol) i 4-[3-bromofenylo)amino]-6-fluoropnydo[3,4-d]-pirymidyny (1,6 g, 5 mmol), w DMSO (10 ml) potraktowano bezwodnym węglanem cezu (3,26 g, ‘0 mmol). Mieszany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, następnie wylano do 2% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (‘80 ml). Po mieszaniu zawiesiny przez 15 minut ciała stałe zebrano, przemyto dobrze wodą i rozpuszczono w DMF. Roztwór wylano do mieszaniny 1:1 woda:octan etylu i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w octanie etylu. Ciała stałe zebrano z wytworzeniem 1,24 g (66 %) produktu, temperatura topnienia 182-185°C w dwu rzutach, oraz 98 mg (5%) z trzeciego rzutu, temperatura topnienia 179-183 °C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,03 (s, 1H, wymienia D2O), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 5,04 (t, J = 5,5 Hz, wymienia D2O, 1H), 3,68 (dd, J = 6,8, 5,7 Hz, 2H), 3, 36 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Widmo masowe (aPcI) m/z (względny %): 374,8 (49), 375,8 (10), 376,9 (‘00), 377,8 (23), 378,9 (63), 379,8 (14).
Analiza, obliczone dla C-HnNąOSBr:
C, 47,76; H, 3,47; N, ‘4,85.
Znalezione C, 47,65; H, 3,38; N, ‘4,55.
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyno-6-sulfonylo]-etanol
Mieszaną zawiesinę o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylosulfanylo)-etanolu (755 mg, 2 mmol) w chloroformie (30 ml) potraktowano kwasem meta-chloronadbenzoesowym (1,27 g, 57-86%). Zawiesinę powoli ogrzano do 25°C w czasie 4 godzin. Po 14,5 i ‘7,5 godziny, odpowiednio, zawiesinę potraktowano dodatkową ilością utleniacza (720 mg, 720 mg). Po 19,5 godziny łącznego czasu reakcji rzadką zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i potraktowano DMSO (2 ml). Chłodzenie usunięto i roztwór mieszano przez 30 minut. Mieszaninę podzielono następnie pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zątężono do zmniejszonej objętości, którą oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu połączono i zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem produktu (460 mg, 56%), temperatura topnienia 210-212°C Przesącz przetworzono następnie z wytworzeniem 84 mg (‘0%) drugiego rzutu, temperatura topnienia 208-209°C.
‘H NMR (CF3CO2H): δ ‘0,96 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), ‘0,42 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 8,0, 1H), 5,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H)
190 489
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %) 378,7 (39), 380,7 (45), 408,7 (100), 409,7 (15), 410,7 (97), 411,7 (17)
Analiza, obliczone dla C15H13 N4 O3 SBr:
C, 44,02, H, 3,20; N, 13,69.
Znalezione: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonyio)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna
Do mieszanej zawiesiny o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d'Jpirymidyno-6-sulfonylo]-etanolu (4l mg, 0,1 mmol) i trietyloaminy (3l μί, 0,22 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) pod N2 dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (9,3 μί, 0,l2 mmol). Dodatkowe ilości chlorku metanosulfonylu (9,3 μί, 9,3 μί) dodano po 45 minutach i 1,5 godziny, później z dodatkową trietyloaminą (50 μί). Po czasie reakcji 2,5 godziny zimny roztwór zalano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), następnie przesączono przez warstwę rzutowej SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu uzyskując produkt (17 mg, 44%), temperatura topnienia 2l4-2l7°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,64 (s, 1H, wymienia D2O), 9,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,87 (s, lH), 8,16 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,0, 16,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Przykład 58
N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-l-ilo)-chinazolin-4-ylo]-acetamid
Octan sodu (0,10 g, 1,2 mmol) dodano do zawiesiny kwasu (Z) 3-[4-(3-bromofenyloamino)-chmazolin-6-ylokarbamoilo]-akryiowego (0,25 g, 0,61 mmol) w 5 ml bezwodnika octowego, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Część EtOAc osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z wytworzeniem słabo różowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano dwukrotnie z EtOAc z wytworzeniem N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-1-ylo)-chmazolin-4-ylo]-acetamidu (0,104 g, 39%) jako białawego proszku, temperatura topnienia 174-l75°C.
Ή NMR [CDCI3]: δ 9,24 (s, 1H, H2), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, H8), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H, H5), 8,03 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, lH, H7), 7,59 (t, 1H, J = 2Hz, H2'), 7,45 (m, lH, H4'), 7,38 (m, 1H, H6'), 7,27 (d, lH, J = 7 Hz, H5'), 6,91 is, 2H, CH=CH), 2,15 (s. 3H, CH3)
Widmo masowe (APCI): 438,7 (89, 81BrMH+), 436,7 (79, 79BrMH+); 439,7 (17, 8lBrM+), 437,7 (19,79BrM+); 470,7 (100, 81 BrM+MeOH), 468,8 (9^, 79BrM+MeOH).
Obliczone dla C 20H3 BrN4 O3:
C, 54,94, H, 3,00, N, 12,81%.
Znalezione. C, 54,90; H, 2,97; N, 12,61%.
Następujące związki można wytwarzać stosując schematy i przykłady opisane powyżej'
-[4-(3-bromo-femyioammo)-chmaz;olin-6-yio]-pirolo-2, 5-dion;
1-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolln-6-ylo]-prop-2-en-l-on;
ester 4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego,
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-P-etenylo-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]fosfonamidan metylu;
ester 4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylowy kwasu akrylowego; 1-[4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-yio]-but-3-en-2-on;
ester 4-(3-chloro-4-fluoro-femyloamlno)-7-metoksy-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego; N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-7-(3-morfohn-4-ylo-propoksy)-plrydo[3,6-d]-plrymidyτl-6-ylo]-akryloamid;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo)-amid kwasu penta-6,3-dicncwego,
190 489 [4-(3-b(dmo-fsnyloamino)-chinaadlm-6-yld]-amiH kwasu propa-1,2-diend- l -sulfonowego, N-[4-[(3-bromdfenylo)amino)-6-chinazdlinylo]-(l,2-p(opaHisnyld)fosfonamidan metylu; N-[ l -(3-bIΌmo-fenyloamind)-9N-2,4,9-tnaaa-fluo(sn-7-yld]-akryloamiH;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-9N-1 )3,9-tnaaa-fluorsn-6-yld]-a.kryloamlH,
N-[4-(3-chldrd-4-fluocd-fenyloammo)-chinaadhn-6-ylo]-akryloamiH;
N-(4-fsnyldmsęyldamino-chmaaolin-6-ylo)-akryloamld;
(S)-N-[4-(l-fenylo-styldamino)-chlnazdlin-6-ylo]-akryloamid;
(R)-N-[4-(l-Fsnyld-etyloamind)-chinazolin-6-yld]-akryldamid;
[4-(3-chldro-4-fluoro-fenyldamino)-chlnaadlm-6-ylo]-amiH (3-Himetyloamind-p(opylo)-amid kwasu but-2-enodiowego,
N-[4-(3-chlord-4-Ωuoro-fenyloammo)-pirydlo[3,4-d]-plrymldlyn-6-ylo]-akryldamld; N-[4-(3-clllΰrΰ-4-fluoro-fenyloammd)-pi(ydo[3,4-H]-plrymidyn-6-ylo]-N-metyld-akryldamid; [4-(3-chlorΰ-4-Ωuo(o-fsnyloammo)-pirydtś[3,4-cl]-pirymiHyn-6-ylo]-amlcl (3-dimetyloamind-prdpylo)-amlH kwasu but-2-endHiowsgo;
[4-(3-cbloro-4-fłudrΌ-fsnyldamino)-plrydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo)-amid (3-imidazdl-l-ilo-prdpyld)-amiH kwasu but-2-snoHiowsgś;
[4-(3-chlord-4-fludrΌ-fenyldamino)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-HifluoIΌ-8-mdrrohn-4-yld-okt-2-sndwegd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldammo)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyldammo-4,4-Hifludro-okt-2-sndwsgd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldamino)-pi(yHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 7-dimetyloamind-4,4-Hιfludro-hept-2-snowego;
[4-(3-chloro^-fłudro-fenyldammo)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-y^-amid kwasu 4,4-Hirluoro-7-mo(folln-4-yld-hspt-2-endwego;
[4-(3-chldrd-4-fludro-fsnyloamlno)-pl(yHd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-beks^-ynowego, [4-(3-chlo(O-4-fluoro-renyldamind)-pi(yHd[3,4-H]-plrymiHyn-6-yld]-amld kwasu 6-morfolln-4-yld-bskt-2-yndwego;
[4-(3-cblo(O-4-fluorΌ-fsnyloamind)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 7-dimstyldamind-bspt-2-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-ΩuorΌ-fenyloamino)-pi(ydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfdbn-4-ylo-bept-2-yndwegd;
[4-(3-cblo(O-4-fludrΌ-fsnyloammo)-plrydd[3,4-H]-pirymlHyn-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent^-ynowego;
[4-(3 -cbloro-4-fłuoro-fenyldamino)-pirydd[3,4-H] -pirymiHyn-6-ylo] -amid kwasu 5 -morfolin-4-ylo-psnt-2-yndwegd;
[4-(3-cbloro-4-fludro-fsnyloamino)-plrydd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 5-ImiH-zol-1 -ilo-pent^-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-Ωudrś>-fsnylo-mnno)-pi]ydo[3,4-d]-pirymldiyn-6-yld]-amld kwasu 5-(4-metyld-piperaayn-1 -ylo-pent^-ynowego;
ester 2-(4-mstylo-pipsrazyn-l-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-cbldro-4-fludro-fenyloamino)-pirydd[3,4-H]-pirymidyn-6-ylka(bamdild]-but-3-sndwsgd;
ester 2((imid;ad:ιlιljylo-tetylowy iw-s^u 4-[4--(3chlośo-4-fuośo--etnyOśUmnoś-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-yldkarbamoilo] -but-3 -enowego, l-{[4-(3-chloro-4-fluord-fenylo-mino)-pirydlo[3,4-H]-pirymidlyn-6-yld]-amidl} 5-[(3-morfolinCylo-propylohamiH] kwasu psnt-2-enddiowegd;
l-{[4-(3-chldrd-4-fluord-fsnylojmHno)-plydo[3,4-d]-p(y,mudjnl-6-ylo]-amldl} 0-[(3-Histyioammo-prdpyld)-amid] kwasu pent-2-snoHidwsgo;
ester Z-morfolinCylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-clhośo-4-fuoro-fenyloamlnd)-plrydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylokarbamdilo]-but-3-enowegd;
l - {[4-(3-chloro-4-fludro-fenyloamino)-piryclo[3,4-d]-pίrymidjnl-6-ylo]-amld} 5- {[3-4-metylo-piperaayn-l-ylo)-propylo]-amicl} kwasu pent-2-snodidwegd;
(3-cbld(d-4-fludrd-fenylo)-{6-[2-(3-Himetyloamino-prdpdksy)-stenosulronyld]-plr·ydo[3,4-H] -pirymidyn^-ylo} -amina;
190 489 (3-chloro-4-fluoro-fenylo)-(6-{2-[4-(4-metylo-pίperązyn-1-ylo)-butyloąmlno]-stsnosulfonylo} -plrydo[3,4-d]-plrymldym-4-ylo)-ąmina;
(3-chloro-4-fluoro-fenyld)-[6-(5-rndrfolin-4-ylo-pent-1-eno-1-sulfonylo)-plryad[3,4-d]-pirymidynA-ylo} -amina;
(3-chldro-4-fludro-fsnyld)-(6-etendsulfinyld-pirydo[3,4-d]-plrymldyn-4-ylo]-amlną; ester 6-morfolim-4-ylo-styldwy kwasu 3-[4-(l-Fenylo-styldamlno)-chlnąeohn-6-ylokarbąmollo)-akryIoweod;
(4-imiaąaol-1 -llo-butyloI-ąmid [4-( 1 -fenylo-etyldąminoI-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu but-2-sndaldwego;
ester 3-aietyldαmino-prdpyldwy kwasu 4-[4-(1-fenyld-etyloamlmo)-chinazolm-6-yldkąrbamdild]-but-3-enowegd;
5- {[2-(4-metylo-pipedaziPl-1 -ylo--etylo--amld'- m id}4-1 - -feny1o-elyldamino)-nhldazolin-6-y^-amid} kwasu pent-2-snoaiowegd;
[4-(1-fenylo-etyloammdI-chlnazolln-6-yld]-amla kwasu 4,4-dlfiudro-7-mdrfdhn-4-yld-hept©-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloαmindI-chmaeolin-6-yld]-amia kwasu 7-dimetyldammo-4,4-dlfluoro-hept-2-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloammo)-chinąeołlm-6-yld]-ąmid kwasu 7-imidąaoM-llo-hept-2-ynowego; [4-(1-fsnylo-etyloąnind)-chiInąeolin-6-ylo]-amia kwasu 6-dimstyloąmmo-heks-2-ynowego; [4-(3-bromo-fenyldamino)-pirydo[3,4-a]-pirymlayn-6-yld]-ąmla (3-aimstyldąmmo-propylo)-amia kwasu but-2-enodidwsgo;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydd[3,4-a]-pirymidyn-6-ylo]-amid (3-imldazdl-1-llo-prdpylo)-αmla kwasu but-2-enoaldwegd;
[4-(3-bromo-fenyloαmmo)-piryad[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-mdrfolin-4-ylo-okt-2-endwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-piryad[3,4-a]pirymiayn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyloąmlno-4,4-aifludro-dkt-2-endwego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryao[3,4-d]-pirjmidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difludro-hept-2-emdwego;
[4-(3-bromo-fenyloammd)-piryad[3,4-d]-pirymiayn-6-ylo]-amld kwasu 4,4-difluoro-7-mdrfdlin-4-yld-hspt-2-snowsgd;
[4-(3-bromo-fenyloαrnindI-plryZo[3,4-a]-plryrniZyn-f^-ylo]-ąmlZ kwasu 6-dimstyldąmino-heks^-yi-iowego;
[4-(347IΌmo-fenyldąmlnoI-pirydo[3,4-a]-plrymlZyn-()-ylo]-aIniZ kwasu 6-morfolm-4-ylo-heks-2-y-nowego;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amia kwasu 7-dimstyldamino-hept-2-yndwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2 ^nowego;
[4-(3-bromo-fenyldamlnd)-plryad[3,4-a]-pirymlayn-6-ylo]-amia kwasu 5-almstyldamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamlndI-plrydo[3,4-a]-plrymldyn-6-yld]-amla kwasu 5-morfolm-4-ylo-pent©-^nowego;
[4-(3-bromo-fenyloaminoI-plrydo[3,4-d]-pirymiayIn-6-ylo]-amia kwas 8-lmidazol-1-ild-pmt-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryad[3,4-d)pirymidyn-6-ylo]-ąmid kwasu 8-94-mstylo-plperazyn-1 -ylo)-pnnt-2-ynowego;
ester 6-(4-metylo-plpsrazyn-1-ylo)-styldwy kwasu 4-[4-(3-bromd-fenyloamindI-plryad[3,4-d]-plrymldyn-6-yldkarbąmo-llo]-but-3-endwsgo;
ester 6-lmldazol-1-llo-stylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyldąmmd)-pirydo[3,4-aIplrymiZyn-6>-ylkarbamoilo]-but-3-snowegd;
1-{[4--3-bromo-fenyloąmmo)-piryad[3,4-d]-plrymldyn-6-ylo]-ąmid} 8-[(3-mdrfolm-4-yld-prdpyldI-amia] kwasu pent-2-enddlowsgo;
190 489
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester Z-morfolinM-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3(bromO(fenyloamino)-pirydo[3,4-d](pi( rymldyn-6-ylokia·bamoilo](but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromO(fenyloamlno)-pirydo[3.>4(d]-pirymidyn-6-ylo](amid} S-^^-metylo(piperazyn-1-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(br(:)mo-fenylo)-{6([2-(3-dimίetyloamino-propoksy)-etenosulfonylo](plrydo[3,4-d]-pi( rymidyn^-ylo} -amina;
(3(bromo-fenylo)-(6-{2([4((4-metylo-piperazyn-1(ylo)-butyloamino]-etenosulfonylo}pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(3-bromo-fenylo)([6-(5-morfolin-4(ylo-pent-1-eno-1-sulfbnylo)-pirydo[3,4-d]-pirymi( dyn^-ylohamina;
(3-bromO(fenylo)((6(etenosulfinylo-pirydo[3,4-d] pirymidyn^-ylohamina; [A-O-chloro^-fluoro-fenyloaminobchinazohn^-yloEamid (3-dlmetyloamino-propylo)( amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chlnazolln(6(ylo](amld (3-imidazol-1 -ilo-propylo)amid kwasu but-2-enodiowego, [4-(3(Chloro-4(fluorΌ-fenyloammo)(Chmazolln-6-ylo](amid kwasu 4,4(dlfluorΌ-8-mor( folm-i-ylo-okt^-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorΌ-fenyloamino)-chinazohn-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-di fluoro-okt-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluoro-fenyloammo)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino^A-difluoro-hept-^-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluorO(fenyloamino)(Chinazolin-6-ylo](a.mid kwasu 4,4-difluoro-7-morfolin-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloammo)-chlnazohn-6-ylo](amid kwasu 6-dimetyloammohek8(2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloamlno)-chinazolin(6-ylo](amid kwasu ó-morfolin^-yloheks-2-ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)(Chmazohn-6(ylo]-amid kwasu 7-dimetyloaminO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu 7(morfolm-4-ylO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloammo)(Chmazohn-6-ylo](amld kwasu 5-dimetyloamlnO( pent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluorO(fenyloammo)-chinazohn-6(ylo]-amld kwasu 5-morfolin-4-ylopent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloammo)-chmazolm-6-ylo](amid kwasu 5-lmidazol-1-ilO( p ent-2 -ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6(ylo](amld kwasu 5-(4-metylopiperazyn-1 -yloEpent-Z-ynowego;
1-J'[4--(3-chk)IΌ(4-ΠuorΌ-fenyloamlno)(Chinazollrl-6(ylo](amld} 5-[(3(morfolm(4-ylO( -propylohamid] kwasu pent-2-enodiowego;
1-{[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloammo)(Chlnazohn-6-ylo]-amid} 5([(3(dletyloammo-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin(4(ylo-etylowy kwasu 4-[4((3-chlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6-ylokarbamoi Io] -but- 3 -enowego;
1-{[4-(3-chloro-4(fluoro-fenyloamino)(Chinazohn(6(ylo]-amid} 5-{(3((4-metylo-pipera( zyn-i-ylohpropylotyamid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(ChlorO(4(fluor)fenylo)-{6)-[2-(3(dimetylcalmm))-propoksy)(etenosLllfonylo](ChmazO( lin-4-ylo}-amina;
(3-chloIΌ-4-fluoro-fenylo)-((}({2-[4-(4-metylo-plperazyn-1-yk))(butyloamlnoj(etenosulfonylo} -chinazolm^-ylohamina;
190 489 [4-(3-bromo-fenyIoammo)-chmazohn-6-ylo]-amid (3-dimetyloamino-propyIo)-amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid U-imidazol-lilo-propylojamid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-morfolm-4-ylo-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-difluoro-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difluoro-hept-2-eno wego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-hept-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2-ynowego [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-morfolin-4-ylo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwas 5-imidazol-(-ilo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-2-ynowego;
ester 2-(4-metylo-piperaz;yr-(-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
ester 2-imidazol-lylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-morfolin-4-ylo-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
- {[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfohn-4-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-{[3-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin-4-ylo-etylowy kwasu 3-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo] -akrylowego;
(4-imidazol-1 -ilo-butylo)-amid [4-( 1 -fenylo-etyloamin.o)-pirydo[3,4-d]-piiymidyn-6-ylo]-amid kwasu but-2-enodiowego;
ester 3-dietyloammo-propylowy kwasu 4-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
5-{[2-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-etylo]-amid} 1-{[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
[4-(1-fenylo-etyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-pirydo[3,4-d]-plr·ymidyn-6-ylo]-amld kwasu 7-dimetyloammo-4,4-difluoro-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-plrydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-imidazol-b-ilo-hept-2-ynowego;
190 489 [4-( 1 -fenylo-etyloamino)-eirydo[3,4-d]-eirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-fluorochinazolin---ylo]amid (3-dImetyloaminoeropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
[7-chloro-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-chinazolin-6-ylo]amid (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
N-[4-[3-(bromofenylo)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid; oraz
N-[4-[13-(chloro-4-flrorofenylo)amino]-5-fluoro-7-(-)N-lmidazollo)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid.
Metody biologiczne
Kultura tkankowa
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 otrzymano z American Type Culture Collection, Rockville, MD, i trzymano jako monowarstwy w dMEM (pożywka Eagle zmodyfikowana przez Dulbecco)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodowej surowicy bydlęcej. Dla prób inhibicji wzrostu, rozcieńczenia określonego związku w -0 μΐ umieszczano w 24-dołkowych płytkach Linbro (-,7 x -,- cm, płaskie dno), następnie dodawano komórki (2 x -04) w 2 ml pożywki Płytki inkubowano przez 72 godziny w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej, 5% CO2 w powietrzu. Wzrost komórek określono metodą zliczania komórek elektronicznym licznikiem komórek Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL).
Oczyszczanie kinazy tyrozyny receptora naskórkowego czynnika wzrostu
Ludzką kinazę tyrozyny receptora EGF wydzielono z komórek ludzkiego raka naskórkowego A43- następującym sposobem. Komórki hodowano w walcowych butlach w pożywce dMEM/F-2 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodową surowicę bydlęcą. Około -09 komórek lizowano w 2 objętościach bufora zawierającego 20 mM N-[2-hydroksyetylo]-eiperazyno-N'-[kwas 2-etanozulfonowy] (Hepes), pH 7,4, 5 mM glikol etylenowy-kwas 1,2-di(2-aminoetoksy)etano-N,N,N',N'-tetraoctowy (EGTA), 1% Triton Χ-100, 10% gliceryny, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 5 mM fluorku sodu, 4 mM pirofosforanu, 4 mM benzamidu, - mM ditiotreltolu (DTT), 80 μg/ml aprotyniny, 40 μ g/ml leupeptyny i i mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF). Po odwirowaniu przy przyspieszeniu 25000 g przez 10 minut supernatant wprowadzono na szybką kolumnę Q sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) i eluowano liniowym gradientem od 0,1 M NaCl do 0,4 M NaCl w 50 mM Hepes, 10% gliceryny, pH 7,4. Frakcje o aktywności enzymu zebrano, podzielono na próbki i trzymano w temperaturze --00°C. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR), pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF), insulinę i kinazy tyrozyny c-src otrzymano sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Np., patrz Fry, i in., „Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosine Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, -994; 9.331-35-.
Próby kinazy tyrozyny
Próby enzymatyczne dla określenia IC50 przeprowadzono w 9--dołkowych płytkach filtracyjnych (Millipore MADVN-550, Millipore, Bedford, MA). Łączna objętość wynosiła 0,- ml z 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 μM wanadanu sodu, 40 mM chlorku magnezu, -0 μM trifosforanu adenozyny (ATP) zawierającego 0,5 μθ [32P]ATP, 20 μg eoli(kwasu glutaminowego)/tyrozyny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10 ng receptora kinazy tyrozyny EGF i odpowiednie rozcieńczenia inhibitora. Wszystkie składniki poza ATP dodaje się do dołka i płytkę inkubuje przez wytrząsanie przez -0 minut w temperaturze 25°C. Reakcję rozpoczyna się dodając [3^ATO, i płytkę inkubuje się w temperaturze 25°C przez -0 minut. Reakcję przerywa się przez dodanie 0,1 ml 20% kwas trichlorooctowego (TCA). Płytkę trzyma się w temperaturze 4°C, przez co najmniej -5 minut dla umożliwienia strącenia substratu Dołki przemywa się następnie 5 razy 0,2 ml - 0% TCA i określa włączenie 32P licznikiem beta płytek Wallac (Wallac, Inc., Gaithersburg, PA) Próby z użyciem międzykomórkowych domen kinazy receptorów ODGF, FGF i insuliny, jak tez tych c-src, przeprowadzono jak opisano dla receptora EGF, jedynie włączając -0 mM chlorku manganu w reakcję.
190 489
Procedura hybrydyzacji Western
Otrzymano ekstrakty przez lizę monowarstw w 0,2 ml wrzącego bufora Laemlli (2% dodecylosiarczanu sodu, 5% betamerkaptoetanolu, ‘0% gliceryny i 50 mM tris[hydroksynetylo]-anmometanu (Tris), pH 6,8), i lizaty ogrzewano do 100°C przez 5 minut. Białka w lizacie oddzielono metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym i elektroforetyczme przeniesiono na nitrocelulozę. Błonę przemyto raz ‘0 mM Tris, pH 7,2, ‘50 mM NaCl, 0,01% Azide (TNA), i blokowano przez noc w TNA zawierającym 5% albuminy surowicy bydlęcej i 1% albuminy jaja. Błony hybrydyzowano przez 2 godziny z antyfosfotyrozynowym przeciwciałem (UBl, 1 μ g/ml w buforze blokującym) i następnie przemyto dwukrotnie TNA, raz TNA zawierającym 0,05% detergentu Tween-20 i 0,05% detergentu nomdet P-40 oraz dwukrotnie TNA. Błony inkubowano następnie przez 2 godziny w buforze blokującym zawierającym 0,1 pCi/ml [l25 ljbiałka A i następnie przemyto ponownie jak powyżej. Po osuszeniu plam, załadowano je do kasety z filmem i naświetlano na filmie rentgenowskim X-AR (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) przez 1 do 7 dni. Natężenia pasm określano gęstościomierzem laserowym Molecular Dynamics.
Próba autofosforylowania
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80% zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez 18 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako inhibitor przez ‘5 minut. Komórki stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i ekstrakty utworzono jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western.
Protokół testu nieodwracalności
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80%o zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez ‘8 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako nieodwracalny inhibitor przez ‘ lub 2 godziny. Jeden zestaw komórek stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i wytworzono ekstrakty jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western. Drugi zestaw komórek odmyto od związku ogrzaną pożywką bez surowicy, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie i następnie inkubowano 4 godziny. Ten zestaw komórek stymulowano następnie EGF i ekstrakty wykonano podobnie jak dla pierwszego zestawu komórek.
Wyniki
Tabela 1 pokazuje wartości lC50 różnych związków dla inhibicji wydzielonej kinazy tyrozyny receptora EGF w pierwszej kolumnie, i dla inhibicji stymulowanej EGF auto fosforylacji receptora EGF w komórkach A431 w drugiej kolumnie. Większość związków według niniejszego wynalazku inhibitowała wydzielony enzym z niską nanomolową lub subnanomolową siłą i większość miała niską nanomolową siłę przy inhibicji komórkowej auto fosforylacji Tabela 2 wskazuje zdolność komórek A43‘ do odzyskiwania aktywności autofosforylacji receptora EGF po pełnej supresji enzymu przez te związki i ich usunięciu z pożywki. Pierwszy zestaw ekstraktów komórkowych (druga kolumna) pokazuje, ze wiele związków badanych całkowicie tłumiło autofosforylację receptora EGF po początkowych 2 godzinach inkubacji. Trzecia kolumna w tabeli 2 pokazuje procent przywrócenia aktywności autofosforylacji receptora EGF po przemywaniu i inkubacji w wolnej od związku pożywce, jak opisano w metodyce. Co najmniej 30 związków zachowało 50% lub większą inhibicję aktywności kinazy po takim potraktowaniu, przy czym co najmniej 23 związki wykazały 90%-100% inhibicję oryginalnej aktywności enzymu. Komórki potraktowane wszystkimi innymi badanymi związkami były w stanie odzyskać 86 % do 100% swojej zaleznej od EGF aktywności autofosforylacji. Badania odwracalności, w których czas inkubacji przedłuzano, wskazują, ze czas wymagany do przywrócenia 50% aktywności wynosił 21 godzin (tabela 3). Specyficzne wymaganie na boczny łańcuch dla nieodwracalnej interakcji ilustruje fakt, ze związek 9, bardzo bliski analog związku 3 z równie silną aktywnością inhibicyjną wobec enzymu, był całkowicie odwracalny. Ponadto konieczność występowania sprzężonego alkenu w bocznym łańcuchu wykazano porównując związki 3 i 11 z ich nasyconymi analogami 17 i 28. W tych przypadkach związki
190 489 wszystkie wykazują podobną siłę wobec wydzielonego enzymu i nie różnicują się w próbie autofosforylacji, lecz związki 17 i 28 nie działają inhibicyjnie pod koniec 8 godzin przemywania, podczas gdy nieodwracalne inhibitory, związki 3 i 11, wykazują 89% i 100% inhibicji enzymu po tym czasie
Tabela 4 ilustruje, ze związek 3 zachowuje bardzo wysoką specyficzność wobec kinazy tyrozyny receptora EGF w przeciwieństwie do innych kinaz tyrozyny, i wskazuje, ze aktywny boczny łańcuch w przykładzie 3 nie oddziaływuje bez wyboru z innymi enzymami.
Na koniec, związek 3 testowano na jego zdolność do inhibicji namnazania komórek ludzkiego raka naskórkowego A431. Otrzymano IC50 0,30 ± 0,09 mikromoli wskazujące na jego zdolność do zatrzymania wzrostu nowotworu.
Właściwości nieodwracalnego inhibitora są interesujące, ponieważ może on pomóc ominąć lub rozwiązać potencjalne problemy krótkiego półtrwania w osoczu i/lub wymagania na przedłuzoną supresję swego celu. Jeden zastrzyk w odpowiedniej dawce nieodwracalnego inhibitora byłby dostateczny do zatrzymania istniejącej aktywności celu, a przywrócenie tej aktywności zależałoby od szybkości resyntezy celu. Ponieważ wiadomo, że czas półtrwania obrotu metabolicznego receptora EGF wynosi 20 godzin w komórkach A431, inhibitor mógłby utrzymywać supresję receptora przy podawaniu raz lub dwa razy dziennie. Eliminuje to potrzebę wielu zastrzyków lub stosowanie infuzji lub pomp osmotycznych. Alternatywnie, może to pozwolić na stosowanie niższych dawek w reżimie wielokrotnego lub ciągłego dawkowania z uzyskaniem działania nieodwracalnego inhibitora, ponieważ aktywność receptora nie byłaby tłumiona w warunkach równowagi wiązania.
Tabela l
IC 50 z przykładów w porównaniu z aktywnością wydzielonej kinazy EGFR , autofosforylacją EGFR w EGFR komórek A431
Przykład IC50 kinazy tyrozyny EGFR (nM) IC50 autofosforylacji (nM)
1 2 3
2 2,700 156
3 0,360 14,0
4 89,000 2090,0
5 1l,000
6 104,000
7 27,000 130,0
8 0,029 13,0
9 0,460 20,0
ll 0,840 2,7
12 910,000 > 10000,0
13 1,600 90,0
14 0,250 53,0
15 l,200 16,0
190 489 c d tabeli 1
1 2 3
16 3,700 2450,0
17 1,900 60,0
18 1,600 2,3
19 0,420 4,7
20 0,910 4,5
21 3,600 5,3
22 1,500 27,0
23 2,000 18,0
24 4,000 7,9
25 3,000 21,0
26 1,700 3,0
27 3,300 194,0
28 0,520 15,0
29 1,200 28,0
30 1,400 2,7
31 0,550 8,7
32 1,750 35,0
33 0,890 10,0
34 0,470 5,5
35 0,540 108,0
36 0,910 3,4
37 0,480 8,3
38 0,170 13,0
39 1,600 44,0
40 0,760 2,4
41 1,100 5,6
42 23,000 173,0
43 1,400 24,0
44 21,000 327,0
190 489 c d tabeli 1
‘ 2 3
45 1,600 1039,0
46 ‘200 120,0
47 2,700 67,0
48 1,100 27,0
49 4,200 2280,0
50 0,500 7,7
51 9,100 77,0
52 0,690 20,0
53 0,810 52,0
54 2,400 108,0
55 0,370 > 500,0
56 0,440 59,0
57 0,430 > 500,0
58 124,000 > 500,0
Tabela 2
Przywrócenie aktywności autofosforylacyjnej receptora EGF w komórlach A431 po wystawieniu na dziabnie 2 μΜ inhibitora
Przykład nr % kontrolnych po 2 godzinach inkubacji % kontrolnych po 8 godzinach inkubacji w pożywce bez leku Nieodwracalny
‘ 2 3 4
2 0 92 N
3 1 13 T
4 55 98 N
5 N
6 N
7 N
8 0 95 N
9 0 99 N
11 0 0 T
12 85 100 N
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
13 l 90 N
14 0 50 T
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
18 0 0 T
19 0 0 T
20 0 0 T
21 0 0 T
22 0 0 T
23 0 0 T
24 0 0 T
25 0 0 T
26 0 0 T
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
30 0 0 T
31 0 35 T
32 0 0 T
33 0 0 T
34 0 0 T
35 0 20 T
36 0 0 T
37 0 0 T
38 0 0 T
39 0 80 N
40 0 0 T
41 0 0 T
42 12 50 T
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
43 0 0 T
44 13 42 T
45 0 21 T
46 19 59 T
47 0 26 T
48 0 53 T
49 50 75 N
50 0 32 T
51 -2 32 T
52 0 0 T
53 0 0 T
54 0 3 T
55 32 32 T
56 0 0 T
57 43 39 T
58 81 95 N
Tabela 3
Odwracalność inhibitora autofosforylacji receptora EGF w komórkach A431 potraktowanych przez 2 godziny 2 pM związku 3 lub związku 9
Godziny w pożywce bez związku Związek 3 % kontrolnej autofosforylacji Związek 9%> kontrolnej autofosforylacji
0 0 4
4 12 24
8 23 -00
23 54 -00
Tabela 4
Wpływ związku z przykładu 3 naIC50 inhibicji różnych kinaz tyrozyny (nm)
EGFR C-SRC Insulina PDGF FGF1
0,36 >2500 > 50000 > 50000 > 50000
190 489
Dane in vivo
Samice nagich myszy (NCr nu/nu, Taconic Farms) l8-20 g otrzymały podskórnie fragmenty nowotworu (około 30 mg) w region prawej pachy w dniu 0 Nowotwór użyty w tym badaniu był fibroblast NlH 3T3 transfekowany receptorem h-EGF (Decker i in., J Biol Chem, l990; 265-7009-70l5). Ten model jest silnie nowotworzący, dający l00% przyjmowania, i podwajający objętość mniej niż w 2 dni. Związek z przykładu 3 podawano dootrzewnowo, co l2 godzin w dniach 3 Ho 7 przez łącznie l0 zastrzyków (5 myszy na grupę). Nośnikiem był 6 % HimetyldacstamiH w 50 mM bufora mlecz-nowego, pH 4,0. Objętości guzów rejestrowano trzykrotnie na tydzień mierząc długość i szerokość indywidualnych guzów i obliczając masę w miligramach zgodnie ze wzorem (a x b2 )/2, gdzie a i b są długością i szerokością guza. Procent T/C (potraStow-ns/kdntrolne) obliczono ze stosunku mediany objętości guzów potraktowanych nowotworów w porównaniu z medianami objętości guzów kontrolnych nowotworów konkretnego dnia pomiaru.
Traktowanie l00 i 30 mg/kg/zastrzyk inbibitowałd wzrost nowotworu o 40% do 50% w badaniach z dni- 7, l0, i l2 eksperymentu. Brak aktywności zauważono przy l0 lub 3 mg/kg/zastrzyk. Nie zauważono utraty wagi, śmiertelności lub klinicznych oznak toksyczności przy żadnych d-wk-ch.
% T/C
Grupa Dzień
7 l0 l2
Kontrolny l00 l00 l00
Przykład nr 3 przy 100 (mg/kg/ zastrzyk) 57 70 57
Przykład nr 3 przy 30 (mg/kg/ zastrzyk) 48 66 53
Przykład nr 3 przy 3 (mg/kg/zastrzyk) 115 138 113
Dodatkowe testy in vivo
Stosując podobne protokół j-k opisany powyżej, za wyjątkiem stosowania 6 myszy na grupę, i stosowania opisanych schem-tów dawkowania, kilka związków przetestowano wobec różnych nowotworowych betsroprasszczspów. Obejmują one model fibroblastu NlH 3T3 t(ansfekowansgd receptorem h-EGF; ludzkiego raka naskórkowego A43l, który ma silną nadsktpresjp receptora EGF; ludzkiego raka piersi MCF7, który jest wrażliwy na inhibitory receptora EGF i jest znany z ekspresji receptora EGF oraz erbB-2 i erbB-3; ludzkiego raka jajników SK-OV-3, który Haje silną n-Hekspresję erbB-2: rak- małych komórek płucnych AH-l25, który Haje ekspresję receptora EGF; oraz mysiego l6/c raka gruczołowego sutków.
Przykład 3
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowani- dootrzewnowego Hni 3 Ho 7: przy l00 mg/kg dał 4-Hniowe opóźnienie wzrostu, przy 30 mg/kg dał 2,0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowani- dootrzewnowego dni l do l3: przy 300 mg/kg brak aktywności, przy l90 i 120 mg/kg 1 -dniowe opóźnienie wzrostu, przy 75 mg/kg 0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład ll
Nowotwór MCF-7
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni l-5, 8-l2, l5-l9: przy 47 mg/kg 17,4-dnldwe opóźnienie wzrostu, przy 28 mg/kg 22,9-dniowe opóźnienie wzrostu.
190 489
Rak gruczołowy sutków 16/c nieaktywne przy ofercie dawek 120 mg/kg.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 75 mg/kg dał S^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 47 mg/kg 6,6-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 29 mg/kg 2,3-amidwe opóźnienie wzrostu, przy 18 mg/kg 1,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
przy 75 mg/kg toksyczny.
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 3-7, 10-14, 17-21, 24-28: przy 75 mg/kg 19,9-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
IP dąwkdwąnls raz aeienms dni 3-17: przy 75 mg/kg 11,7-dniowe opóźnienie wzrostu.
IP dawkowanie raz dziennie dni 3-7, 10-14, 17-21: przy 75 mg/kg 5,3-amidwe dpóźmienis wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
Nowotwór A431
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 7-11,4-18, 21-25: przy 28 mg/kg dał 68,2-anidws opóźnienie wzrostu
Dawkowanie doustne raz Ζώμιμ dni 7-21: przy 200 mg/kg dał 3,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 100 mg/kg 2-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dni 10-14, 17-21, 24-28. przy 30 mg/kg dał ł^-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 19
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 124 mg/kg dał 11,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 77 mg/kg 7,9-dmidwe opóźnienie wzrostu, przy 48 mg/kg ó^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 200 mg/kg toksyczny.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dm 10-14, 17-21, 24-28: przy 30 mg/kg dał 1,3-anidws opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alze^ dni 9-23. przy 24 mg/kg/dzisnnis dał M-dniowe opóźnienie wzrostu przy 12 Ing/ko/dziennls dał 15-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 21
Oferta dawkowania dootrzewnowego: przy 48 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 12,5 mg/kg dal ł6,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 6,25 mg/kg 9,3-amidws opóźnienie wzrostu, przy 25 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna 9Aleet)· przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/deienmle toksyczny.
Nowotwór AH-125
Infuzja podskórna (Ałzet) dni 19-33: przy 20,6 mo/kg/dzismnie dał 10,0-dniowe opóźnienie wzrostu
190 489 przy 10,4 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 5,5 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alzet) dni 9-23, 42-56: przy 48 mg/kg/dziennie dał 55-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 24 mg/kg/dziennie dał 60-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12 mg/kg/dziennie dał 51-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 36
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 7 dni: przy 48 mg/kg dał 10,3-dniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 25 mg/kg dał 8,7-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12,5 mg/kg 3,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 50 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77 mg/kg/dziennie toksyczny.
Przykład 40
Oferta dawkowania dootrzewnowego, przy 48 i 20 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Nieskuteczny przy 10 i 5 mg/kg przez 14 dni.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/dziennie toksyczny.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł

Claims (55)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
    D oznacza
    R
    I
    -N-,
    R
    I
    -C-,
    I
    H
    E oznacza
    O O II Π —c- -S-,
    II o
    -c=c ,
    I
    H
    -C—C-R , lub —C-=C=C;
    f'
    H
    F oznacza
    R1 oznacza wodór lub Ci-)-alkil;
    R2 i R4 oznaczają niezależnie wodór, C1-6 -alkil, -(CH2)n-Ni-pIperazynylo[N4-(Ci_6)alkil], -(CH2)n-N-imidazoil,
    -(CH.frN-morfolmyl lub podstawiony Ci-)-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    190 489
    A
    I
    -Ν—Β,
    A i B oznaczają niezależnie Ci^alkil;
    Z1, Z2 lub Z3 oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, Ci^-alkil, Ci-6-perfluoroalkil, i R5 oznacza wodór, Ci-Có-perfluoroalkil, Ci_6-alkil, -1-okso (Ci-Cój-alkil, karboksyl, (Ciójalkiloksykarbonyl, N-(Ci.C6)alkilokarbamoil, a każda grupa Ci-6-alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, r6 oznacza wodór;
    oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Zi i Z2 oznaczją wodór, a Z3 oznacza chlorowiec.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Z3 oznacza brom.
  4. 4. Związek według zastrz 3, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 w którym X oznacza ί S fi© —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f fi fi© —N—C-C-R
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
    2 i 5
    -N-C-C=CH lub 2 1 5 —N—S-C=CH II O
  7. 7 Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza 2 15 fSH
    ->ł-C-C=CH lub f ?, ! ΐ —N~S-C~CH II O
  8. 8. Związek według zastrz. 6, w którym r2 oznacza wodór
  9. 9. Związek według zastrz 7, w którym R2 oznacza wodór.
    190 489
  10. 10. Związek według zastrz. 6, w którym R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  11. 11. Związek według zastrz. 7, w którym r2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  12. 12. Związek według zastrz 6, w którym R5 oznacza karboksyl, (Ct_C6)alkiioksykarbonyi lub Cu,-alkil.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)nmorfolinyl.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-Nupiperazynylo [N4-(C -C))alkil].
  15. 15 Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-lmidazoiL
  16. 16 Związek o wzorze II
    II w którym Q oznacza
    X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
    R
    I —N-, lub jej nie ma,
    E oznacza
    O O II u —c--S-,
    II o
    F oznacza
    190 489
    H
    R1 oznacza wodór, lub C1---alkil;
    R2 oznacza wodór, Ci_6~alkil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A l
    -N—B
    1 2 3
    A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil; E , E , i E oznaczają niezaleznie chlorowiec, C^-alkil;
    R5 oznacza wodór, chlorowiec, C1-6-alkil,
    H
    -C=CH fenyl i kazda grupa Cl-6-alkiiowa moze być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R6 oznacza wodór; oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe
  17. 17. Związek według zastrz 16, w którym Ei i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym chlorowiec oznacza brom.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  20. 20. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  21. 21. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  22. 22. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
    190 489
  23. 23. Związek według zastrz. 21, w którym X oznacza f 3 ί ί
    -W-C-C=CH
  24. 24. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM
    -N— C-C=CH
  25. 25. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM —N— S-C=CH II O
  26. 26. Związek według zastrz. 20, w którym X oznacza
    2 i 5
    HH —N—C—C—CH i Y oznacza wodór.
    w którym Q oznacza
    III
    190 489
    X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
    D oznacza
    I
    -NE oznacza
    O
    II
    -c-,
    F oznacza
    1 5
    R R I I — C—C ,
    I
    H
    R1 oznacza wodór;
    R2 oznacza wodór;
    E1 E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec;
    R5 oznacza wodór;
    p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  27. 28. Związek według zastrz. 27, w którym Q oznacza
  28. 29. Związek według zastrz. 28, w którym X oznacza
    2 i 5
    KH —N—C-C=CH
  29. 30. Związek według zastrz. 27, w którym E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
  30. 31. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1.
    190 489
  31. 32. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16.
  32. 33. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27.
  33. 34. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  34. 35. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  35. 36. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  36. 37. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  37. 38. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  38. 39. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  39. 40. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  40. 41. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  41. 42. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  42. 43. Związki:
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    3 - [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoiIo]-kwas akrylowy ;
    ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
    [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
    N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akiyloamid;
    N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]propynamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]but-2-yn-amid;
    N-[4-(3-bromo-fenyIoamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
    N-[4-(3 -bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino] -chinazolin-6-ylo] -E,4-oksopent-2-enamid,
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid;
    190 489
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]penta-2,4-dienamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo (3,4-d] pirymidyn-6-ylo]cynamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
    kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-akry!owy; i
    4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymiidyna.
  43. 44. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  44. 45. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  45. 46. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  46. 47. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  47. 48. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  48. 49. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  49. 50. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  50. 51. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  51. 52. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  52. 53. Związki'
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-7-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
    N-[4-[(3-metylofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfblino)propoksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-((3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pir^yńo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(N,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
    tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
  53. 54. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza-D-E-F i F oznacza
    1 5 —C——. C f I
    H i R5 oznacza karboksyl, (Ct-C6)alkiloksykarbonyl; lub
    190 489
    Y oznacza -D-E-F i F oznacza
    15 15
    H s Τ T —C=C , -C—C—R , lub —C-=C=<p
    Η H i R5 oznacza Cnj-alkil, -1-okso(Ci_6)alkil, karboksyl, (Ci_6)alkiloksykarbonyl, N-(Ci_6)alkilokarbamoil, i każda grupa Cj-,-alkiIowa jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
  54. 55. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza -D-E-F i F oznacza
    4 S s
    I ? — — C~C ,
    I
    H i R5 oznacza C|_6^^1kil.
  55. 56. Związek według zastrz. 1, w którym
    Y oznacza -D-E-F;
    X oznacza -OR4, i
    R4 oznacza -(CH2)n-Nι-piperazynyło[N4-(Cι-C6)ałkil], -(CHUn-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A
    I
    -N—B
    A i B oznaczają niezależnie C^-alkil.
PL97329391A 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie PL190489B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329391A1 PL329391A1 (en) 1999-03-29
PL190489B1 true PL190489B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329391A PL190489B1 (pl) 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6344459B1 (pl)
EP (1) EP0892789B2 (pl)
JP (1) JP3370340B2 (pl)
CN (3) CN100503580C (pl)
AT (1) ATE213730T1 (pl)
AU (1) AU725533B2 (pl)
BG (1) BG63160B1 (pl)
BR (1) BR9708640B1 (pl)
CA (1) CA2249446C (pl)
CZ (1) CZ295468B6 (pl)
DE (1) DE69710712T3 (pl)
DK (1) DK0892789T4 (pl)
EA (1) EA001595B1 (pl)
EE (1) EE05289B1 (pl)
ES (1) ES2174250T5 (pl)
GE (1) GEP20012442B (pl)
HU (1) HU228446B1 (pl)
IL (1) IL126351A0 (pl)
NO (1) NO312588B1 (pl)
NZ (1) NZ332119A (pl)
PL (1) PL190489B1 (pl)
PT (1) PT892789E (pl)
RO (1) RO121900B1 (pl)
SI (1) SI0892789T2 (pl)
SK (1) SK284073B6 (pl)
WO (1) WO1997038983A1 (pl)
ZA (1) ZA973060B (pl)

Families Citing this family (625)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ES2169355T3 (es) 1996-03-05 2002-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de 4-anilinoquinazolina.
JP3370340B2 (ja) * 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
EE200000706A (et) * 1998-05-26 2002-06-17 Warner-Lambert Company Bitsüklilised pürimidiinid ja bitsüklilised 3,4-dihüdropürimidiinid kui rakkude proliferatsiooni inhibiitorid
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
ID27345A (id) * 1998-08-18 2001-04-05 Univ California Pencegahan produksi lendir jalan udara dengan antagonis egf-r
ES2188254T3 (es) * 1998-11-19 2003-06-16 Warner Lambert Co N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas.
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
YU90901A (sh) 1999-06-21 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
EP1192151B1 (en) * 1999-07-09 2007-11-07 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
US7160889B2 (en) * 2000-04-07 2007-01-09 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
CA2403152C (en) * 2000-04-08 2008-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
WO2002066445A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Quinazoline derivatives
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
EP1249451B1 (en) 2001-04-13 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Bicyclic-substituted 4-amino-pyridopyrimidine derivatives
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
WO2003000188A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
WO2004029207A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Xencor Inc. Optimized fc variants and methods for their generation
AU2003299943A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US7687506B2 (en) 2003-04-11 2010-03-30 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
JP4635870B2 (ja) * 2003-04-23 2011-02-23 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置及び表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
AU2004291709C1 (en) 2003-05-30 2010-03-11 Astrazeneca Uk Limited Process
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) * 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
DK1667991T3 (da) 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2744997A1 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070148170A1 (en) 2005-10-03 2007-06-28 Desjarlais John R Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2060270A3 (en) * 2003-10-16 2009-12-09 Imclone LLC Fibroblast growth factor receptor-1 inhibitors and methods of treatment thereof
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
EP3434275A1 (en) 2003-11-06 2019-01-30 Seattle Genetics, Inc. Assay for cancer cells based on the use of auristatin conjugates with antibodies
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE602004012891T2 (de) * 2003-12-18 2009-04-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
EP3611273A1 (en) 2004-03-31 2020-02-19 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
AP2204A (en) * 2004-05-06 2011-02-07 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides.
BRPI0510717B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
WO2005114219A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Wyeth Assays to identify irreversibly binding inhibitors of receptor tyrosine kinases
MXPA06014065A (es) 2004-06-01 2007-01-31 Genentech Inc Conjugados de droga-anticuerpo y metodos.
WO2005118588A1 (ja) * 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
UY29161A1 (es) * 2004-10-15 2006-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos heterociclos
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
BRPI0517837A (pt) 2004-11-12 2008-10-21 Xencor Inc variantes fc com ligação alterada a fcrn
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US7947676B2 (en) 2004-12-14 2011-05-24 Astrazeneca Ab Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as antitumor agents
WO2006083458A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 Bioresponse Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
US8258145B2 (en) * 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
ES2710439T3 (es) 2005-01-21 2019-04-25 Genentech Inc Dosificación fija de anticuerpos HER
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
KR101253576B1 (ko) 2005-02-23 2013-04-11 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 이량체화 억제제를 이용한 암 환자에서의 질환진행까지의 시간 또는 생존의 연장
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP2004695A2 (en) 2005-07-08 2008-12-24 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
US7820683B2 (en) 2005-09-20 2010-10-26 Astrazeneca Ab 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2755268C (en) * 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
JP2009532503A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 癌を処置するための治療剤の組合せ
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
DK2044084T3 (en) * 2006-07-13 2016-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv MTKI-quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
PL2383297T3 (pl) 2006-08-14 2013-06-28 Xencor Inc Zoptymalizowane przeciwciała ukierunkowane na CD19
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008066755A2 (en) 2006-11-22 2008-06-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
EP2899541A1 (en) 2007-03-02 2015-07-29 Genentech, Inc. Predicting response to a HER dimerisation inhbitor based on low HER3 expression
AU2008260498B2 (en) 2007-05-30 2012-11-29 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting CD32b expressing cells
CA2690334C (en) 2007-06-08 2017-02-14 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
EP2217590A4 (en) * 2007-09-17 2011-12-14 Glaxosmithkline Llc Pyridopyrimidine derivatives as PI3-kinase inhibitors
NZ585357A (en) 2007-10-29 2012-02-24 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
AU2008345242B2 (en) 2007-10-31 2014-02-27 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
US8273534B2 (en) 2008-05-14 2012-09-25 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR101341876B1 (ko) * 2008-09-05 2013-12-20 셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드 비가역 인히비터 디자인을 위한 알고리즘
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
JP5781934B2 (ja) 2008-11-10 2015-09-24 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ チロシンキナーゼ阻害剤としての融合２環および３環ピリミジン化合物
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
RS53041B (sr) 2008-12-18 2014-04-30 Novartis Ag Hemifumaratna so 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
EA038195B1 (ru) 2009-01-16 2021-07-22 Экселиксис, Инк. Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее применение для лечения рака почек и печени
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
NZ620000A (en) 2009-03-11 2015-07-31 Auckland Uniservices Ltd Prodrug forms of kinase inhibitors and their use in cancer therapy
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
SG10201402742YA (en) 2009-03-20 2014-08-28 Genentech Inc Bispecific anti-her antibodies
HUE032582T2 (en) 2009-05-20 2017-09-28 Biomarin Pharm Inc Variants of c-type natriuretic peptide
MA33451B1 (fr) 2009-06-26 2012-07-03 Novartis Ag Dérivés d'imidazolidin-2-one 1,3-disubstitués en tant qu'inhibiteurs de cyp 17
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
LT2769737T (lt) 2009-07-20 2017-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ctla4 antikūno derinys su etopozidu, skirtas sinerginiam proliferacinių ligų gydymui
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
AU2010288534A1 (en) 2009-08-26 2012-03-15 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators
CN102574846B (zh) * 2009-09-02 2014-12-03 奥克兰联合服务有限公司 激酶抑制剂、其前药形式及它们在治疗中的用途
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
AU2010294209A1 (en) 2009-09-10 2012-03-29 Irm Llc Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
US9556426B2 (en) 2009-09-16 2017-01-31 Celgene Avilomics Research, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
MX337666B (es) 2009-10-20 2016-03-14 Nestec Sa Ensayos regulados mediante proximidad para detectar proteinas de fusion oncogenicas.
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
AR078986A1 (es) 2009-11-12 2011-12-14 Genentech Inc Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2503888A4 (en) 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
JP5456908B2 (ja) 2009-12-08 2014-04-02 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式スルホンアミド誘導体
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
AU2010339456A1 (en) 2009-12-30 2012-07-05 Celgene Avilomics Research, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
KR20130000384A (ko) 2010-02-18 2013-01-02 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 뉴레귤린 길항제 및 암의 치료에서의 그의 용도
EP2542692B1 (en) 2010-03-04 2016-08-24 Carpén, Olli Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
JP2013522267A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
JP2013528357A (ja) 2010-03-29 2013-07-11 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
KR20130051507A (ko) 2010-09-15 2013-05-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
EP2640722B1 (en) 2010-11-19 2015-11-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
KR20130130030A (ko) 2010-12-21 2013-11-29 노파르티스 아게 Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
DK2675494T3 (en) 2011-02-17 2016-07-25 Nestec Sa APPARATUS AND PROCEDURE FOR ISOLATING LEUKOCYTES AND TUMOR CELLS BY FILTERING
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション ｅｘｖｉｖｏにおける加速された抗体進化による抗ＦＮ１４モノクローナル抗体の生成
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
JP5859118B2 (ja) 2011-05-26 2016-02-10 山東軒竹医薬科技有限公司 チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
ES2573336T3 (es) 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
CA2844289C (en) 2011-08-12 2020-01-14 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
EP2758043A4 (en) 2011-08-17 2016-02-24 Dennis M Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC UTILITY OF SUBOPTIMALLY APPLIED CHEMICAL COMPOUNDS INCLUDING SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIBROMODULCITOL
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
RU2014113236A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения
WO2013055530A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355615A1 (en) 2011-12-23 2014-07-10 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AU2013229786B2 (en) 2012-03-08 2017-06-22 Halozyme, Inc. Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
RU2014136886A (ru) 2012-03-27 2016-05-20 Дженентек, Инк. Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
RU2737765C2 (ru) 2012-05-04 2020-12-02 Пфайзер Инк. Простатоассоциированные антигены и иммунотерапевтические схемы на основе вакцин
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
CA2888803A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Jooeun Bae Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
LT2958943T (lt) 2013-02-20 2020-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Vėžio gydymas, naudojant humanizuotą anti-egfrviii chimerinio antigeno receptorių
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
KR20150123250A (ko) 2013-03-06 2015-11-03 제넨테크, 인크. 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법
RU2015143517A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Дженентек, Инк. Пиразолсодержащие соединения и их применения
CN105452213B (zh) 2013-03-14 2017-09-22 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
AU2014239903A1 (en) 2013-03-14 2015-09-17 Genentech, Inc. Combinations of a MEK inhibitor compound with an HER3/EGFR inhibitor compound and methods of use
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
KR101809072B1 (ko) 2013-08-02 2017-12-14 화이자 인코포레이티드 항-cxcr4 항체 및 항체-약물 접합체
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CA2922925A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015038984A2 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
RU2666141C2 (ru) 2013-09-17 2018-09-06 Оби Фарма, Инк. Композиции углеводной вакцины для индукции иммунного ответа и их применение при лечении рака
EP3046921A4 (en) 2013-09-22 2017-02-22 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
TW201940514A (zh) 2013-10-18 2019-10-16 美商建南德克公司 抗-rspo抗體及使用方法
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
SG10202002334PA (en) 2013-12-17 2020-05-28 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3094350B1 (en) 2014-01-15 2020-03-04 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cartilage targeting agents and their use
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
MX2016012285A (es) 2014-03-24 2017-01-23 Genentech Inc Tratamiento de cáncer con antagonista de c-met y correlación de estos con la expresión de hgf.
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
MA40682B1 (fr) 2014-03-31 2020-01-31 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation correspondants
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
RU2016140160A (ru) 2014-04-03 2018-05-07 Инвиктус Онколоджи Пвт. Лтд. Супрамолекулярные комбинаторные лекарственные средства
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
US10196365B2 (en) 2014-08-15 2019-02-05 Arromax Pharmatech Co., Ltd. Quinazoline derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and application thereof
EP3189046B1 (en) 2014-09-05 2020-08-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP3221360A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
HK1243141A1 (zh) 2014-12-23 2018-07-06 豪夫迈．罗氏有限公司 用於治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
EP3242875B1 (en) 2015-01-09 2022-02-23 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
JP6709792B2 (ja) 2015-01-29 2020-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
WO2016123387A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
HK1249532A1 (zh) 2015-04-07 2018-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
HK1248773A1 (zh) 2015-05-29 2018-10-19 豪夫迈‧罗氏有限公司 用於癌症的治疗和诊断方法
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
HK1251474A1 (zh) 2015-06-08 2019-02-01 豪夫迈‧罗氏有限公司 使用抗ox40抗体和pd-1轴结合拮抗剂治疗癌症的方法
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
WO2017005847A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
WO2017033019A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP3341732B1 (en) 2015-08-27 2023-07-12 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
PH12022553648A1 (en) 2015-09-25 2024-03-11 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
MY196817A (en) 2015-12-16 2023-05-03 Genentech Inc Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
AU2017205690B2 (en) 2016-01-08 2022-04-28 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release CNP agonists with increased NEP stability
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
CA3008017C (en) 2016-01-08 2024-01-02 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with reduced side-effects
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CN109196121B (zh) 2016-02-29 2022-01-04 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US11041017B2 (en) 2016-03-29 2021-06-22 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
MX384141B (es) 2016-04-15 2025-03-14 Genentech Inc Métodos para monitorear y terapias para usarse en tratar el cáncer.
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
EP3443114A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
KR20250048399A (ko) 2016-04-22 2025-04-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
KR20190032295A (ko) 2016-05-25 2019-03-27 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료 방법 및 조성물
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
PL3468997T3 (pl) 2016-06-08 2024-12-16 Xencor, Inc. Leczenie chorób związanych z lgG4 przeciwciałami anty-CD19 wiążącymi się krzyżowo z CD32b
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2018022933A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
EP3491026A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 OBI Pharma, Inc. HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCESSES
US11186634B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
HRP20230385T1 (hr) 2016-09-29 2023-06-23 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Kombinirana terapija sa cnp agonistima s kontroliranim oslobađanjem
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
PL3529262T3 (pl) 2016-10-21 2021-12-27 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Sposoby wspomagania odpowiedzi limfocytów t
US11555076B2 (en) 2016-10-29 2023-01-17 Genentech, Inc. Anti-MIC antibodies and methods of use
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
JP2019535731A (ja) 2016-11-21 2019-12-12 オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド コンジュゲートさせた生物学的分子、医薬組成物及び方法
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3052670A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3589654A1 (en) 2017-03-02 2020-01-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
CA3058279A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
JP7323457B2 (ja) 2017-05-18 2023-08-08 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肥満細胞疾患の処置のための方法及び医薬組成物
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
EP3655034A1 (en) 2017-07-21 2020-05-27 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
AU2018329925B2 (en) 2017-09-08 2025-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US12059463B2 (en) 2017-10-24 2024-08-13 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2018371212B2 (en) 2017-11-24 2025-04-17 Assistance Publique - Hôpitaux De Paris Methods and compositions for treating cancers
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CN111936857B (zh) 2018-01-15 2024-04-16 艾比克斯治疗私人有限公司 预测对疗法的反应的试剂和方法
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
GEAP202415420A (en) 2018-01-26 2024-12-25 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN111936487B (zh) 2018-01-26 2024-07-09 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
IL276028B2 (en) 2018-01-26 2025-02-01 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2020010235A (es) 2018-03-28 2020-10-28 Cero Therapeutics Inc Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos.
WO2019197683A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Bruker Spatial Biology, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3801513A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Machover, David Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
US20200171146A1 (en) 2018-07-18 2020-06-04 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
CN112703011A (zh) 2018-08-06 2021-04-23 国家医疗保健研究所 用于治疗癌症的方法和组合物
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
US20220047701A1 (en) 2018-09-10 2022-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3857230B1 (en) 2018-09-21 2023-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
CA3115038A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
WO2020081572A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (tead) transcription factor inhibitors and uses thereof
CA3116424A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
AU2019361983A1 (en) 2018-10-18 2021-05-20 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20220098674A1 (en) 2019-02-13 2022-03-31 Inserm (Institut National De La Santé Et Dr La Recherch Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
CN113677994B (zh) 2019-02-27 2025-09-09 外延轴治疗股份有限公司 用于评估t细胞功能和预测对疗法的应答的方法和药剂
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
US20220136066A1 (en) 2019-03-06 2022-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
WO2020219906A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US20220251232A1 (en) 2019-05-20 2022-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Novel anti-cd25 antibodies
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007820A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Method for screening a subject for a cancer
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
PE20221449A1 (es) 2019-09-04 2022-09-21 Genentech Inc Agentes de union a cd8 y usos de los mismos
AU2020351782A1 (en) 2019-09-26 2022-04-21 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2021092171A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
CN114728905B (zh) 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
US12577324B2 (en) 2019-12-09 2026-03-17 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity to HER4 and uses thereof
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
TWI820414B (zh) * 2020-04-17 2023-11-01 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
KR20230008751A (ko) 2020-05-12 2023-01-16 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
CN115916348A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗tigit抗体和pd-1轴结合拮抗剂的治疗
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
WO2022002874A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
JP2023541816A (ja) 2020-08-27 2023-10-04 イノージ・セラピューティクス・コーポレイション 自己免疫性疾患および癌を治療するための方法および組成物
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022162162A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
CA3210553A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
JP2024507794A (ja) 2021-02-19 2024-02-21 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物および使用方法
AU2022227021A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
US20250127896A1 (en) 2021-07-28 2025-04-24 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4436969A2 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Bicyclic therapeutic compounds and methods of use in the treatment of cancer
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN119317641A (zh) 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
KR20250039386A (ko) 2022-07-13 2025-03-20 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 위한 투약법
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
AU2023317584A1 (en) 2022-08-02 2025-02-13 Luca Science Inc. Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
EP4568746B1 (en) 2022-08-11 2026-04-29 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
JP2025526727A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
JP2025526681A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
JP2025531832A (ja) 2022-09-08 2025-09-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ＬＴＢＰ２（潜在的形質転換増殖因子β結合タンパク質２）に対する特異性を有する抗体及びその使用
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
US20260124140A1 (en) 2022-10-21 2026-05-07 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
EP4608424A1 (en) 2022-10-24 2025-09-03 AGS Therapeutics SAS Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
AU2024270495A1 (en) 2023-05-05 2025-10-09 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176847A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
CN119039237B (zh) * 2024-08-19 2026-03-31 中国药科大学 一种喹唑啉胺化合物及其制备方法与应用
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
DK0556310T3 (da) * 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
PL315941A1 (en) 1994-02-23 1996-12-09 Pfizer 4-heterocyclic substituted derivatives of quinazoline, methods of obtaining them and their application as anticarcinogenic agents
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE69618587T2 (de) 1995-06-07 2002-08-29 Sugen, Inc. Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
WO1997017329A1 (en) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
JPH10512896A (ja) 1995-11-14 1998-12-08 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) † 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
WO1997030035A1 (en) 1996-02-13 1997-08-21 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3370340B2 (ja) * 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
GEP20012442B (en) 2001-05-25
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
CN1218456A (zh) 1999-06-02
IL126351A0 (en) 1999-05-09
CN100503580C (zh) 2009-06-24
BR9708640A (pt) 1999-08-03
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
AU2446397A (en) 1997-11-07
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
NO312588B1 (no) 2002-06-03
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
NZ332119A (en) 2001-08-31
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
CA2249446C (en) 2008-06-17
US6344459B1 (en) 2002-02-05
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
CN1145614C (zh) 2004-04-14
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
BG102811A (en) 1999-11-30
AU725533B2 (en) 2000-10-12
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
PT892789E (pt) 2002-07-31
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
US6602863B1 (en) 2003-08-05
NO984718D0 (no) 1998-10-09
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
NO984718L (no) 1998-12-09
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
ZA973060B (en) 1997-11-04
PL329391A1 (en) 1999-03-29
US7786131B2 (en) 2010-08-31
HU228446B1 (en) 2013-03-28
SK141798A3 (en) 2000-05-16
EE9800328A (et) 1999-04-15
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
HK1064675A1 (zh) 2005-02-04
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
SI0892789T1 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2249446C (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU713727B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5945422A (en) N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
HU221741B1 (hu) Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US20030087881A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1996040142A1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO1999006378A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제
HK1064675B (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases