CZ324498A3 - Ireversibilní inhibitory tyrosin kinas a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Ireversibilní inhibitory tyrosin kinas a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ324498A3
CZ324498A3 CZ983244A CZ324498A CZ324498A3 CZ 324498 A3 CZ324498 A3 CZ 324498A3 CZ 983244 A CZ983244 A CZ 983244A CZ 324498 A CZ324498 A CZ 324498A CZ 324498 A3 CZ324498 A3 CZ 324498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
amide
quinazolin
Prior art date
Application number
CZ983244A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295468B6 (cs
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Jeffey B. Smaill
Annette Marian Doherty
David William Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ324498(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ324498A3 publication Critical patent/CZ324498A3/cs
Publication of CZ295468B6 publication Critical patent/CZ295468B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou ireversibilními inhibitory tyrosin kinas a farmaceutických prostředků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je obecně považována za chorobu intracelulárního signalizačního systému nebo mechanismu přenosu signálů. Buňky dostávají instrukce, aby se buď množily nebo nemnožily z mnoha extracelulárních zdrojů. Účelem systému přenosu signálů je zachytit tyto a jiné signály na povrchu búňky, dostat je do buňky a potom přenést tyto signály na jádro, cytoskeleton a do mechanismu transportu a syntézy proteinu.
Nejčastější příčinou rakoviny je série defektů buď v těchto proteinech, pokud jsou mutovány, nebo v regulaci množství tohoto proteinu v buňce v tom smyslu, že dochází buď k nadprodukci nebo nedostatečné produkci tohoto proteinu. K základnímu stavu, v němž jádro buňky obdrží signál k proliferaci, přestože tento signál ve skutečnosti nebyl vydán, dochází nejčastěji v důsledku existence určitých klíčových lézí v buňce. Může k tomu dojít různými mechanismy. Někdy může buňka zahájit produkci autentického růstového faktoru pro své vlastní receptory v době, kdy by tak učinit neměla; tento mechanismus bývá označován termínem mechanismus autokrinní smyčky. Mutace povrchových buněčných receptorů, které obvykle do buňky přenášejí signály • · · ·
prostřednictvím tyrosin kinas, mohou vést k aktivaci kinasy za nepřítomnosti ligandu a k přenosu signálu, který zde ve skutečnosti není. Alternativně mohou být mnohé povrchové kinasy nadexprimovány na povrchu buňky, což vede k neúměrně silné odpovědi na slabý signál. Uvnitř buňky existuje řada úrovní, na nichž může mutace nebo nadexprese vést ke stejnému falešnému signálu v buňce. Kromě toho se při rakovině uplatňuje celá řada jiných druhů signalizačních defektů. Předložený vynález se vztahuje k rakovinám, které jsou poháněny třemi výše popsanými mechanismy, na nichž se podílejí povrchové buněčné receptory z třídy tyrosin kinasy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Tato třída se skládá z receptoru EGF (také známého pod označením Erb-Bl), receptoru Erb-B2 a jeho konstitutivně účinného onkoproteinového mutantu Neu, receptoru Erb-B3 a receptoru Erb-B4. Za použití sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány dále, je také možno terapeuticky ovlivňovat jiné biologické procesy poháněné členy třídy receptorů EGF.
EGFR obsahuje jako své dva nejdůležitější ligandy epidermální růstový faktor (EGF) a transformační růstový faktor alfa (TGFalfa). Tyto receptory se zdají mít pouze vedlejší funkce u dospělého člověka, ale pravděpodobně se podílejí na chorobném procesu velké části všech rakovin, zejména rakoviny tlustého střeva a prsu. Blízce příbuzné receptory Erb-B2, Erb-B3 a Erb-B4 obsahují jako hlavní ligandy třídu Heregulinů, přičemž nadexprese a mutace těchto receptorů byla neomylně identifikována jako hlavní rizikový faktor u rakoviny prsu se špatnou prognózou. Kromě toho bylo ukázáno, že všechny čtyři členy této třídy receptorů mohou vytvářet heterodimerní signalizační komplexy s jinými členy této třídy a že tento jev může vést k synergické transformační kapacitě, pokud je při maligním jevu nadexprimován více než jeden člen z této třídy. Bylo zjištěno, že nadex·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · ···· • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· prese více než jednoho členu z této třídy je u zhoubných chorob člověka poměrně běžná.
Chorobou, při níž dochází k nežádoucí proliferaci buněk, je kromě rakoviny také restenosa, která zahrnuje v proliferaci buněk vaskulárního hladkého svalstva. Restenosa je hlavní klinickou komplikací spojenou s koronární angioplastikou a jinými lékařskými zásahy. V období 0 až 6 měsíců k ní dochází u asi 30 až 50 % pacientů, kteří se podrobili balónkové antioplastice za účelem vyčištění ucpaných koronárních artérií ve snaze léčit srdeční chorobu vyvolanou uzávěrem artérií. Restenosa je příčinou značné nemocnosti pacientů a zvýšené nákladnosti zdravotní péče.
Proces restenosy je iniciován poraněním cév, tepen i žil, po němž dojde k uvolňování trombogenních, vasoaktivních a mitogenních faktorů. Poranění endothelia a hlubokých cév vede k agregaci destiček, vzniku thrombů, zánětu a aktivaci makrofágů a buněk hladkého svalstva. Tyto události indukují produkci a uvolňování růstových faktorů a cytokinů, které dále mohou podporovat svou vlastní syntézu a uvolňování z terčovitých buněk. Zahájí se tedy samoudržující se proces, na němž se podílí růstové faktory, jako EGF, růstový faktor z krevních destiček (PDGF) nebo růstový faktor fibroblastů (FGF). Bylo by tudíž užitečné mít k dispozici ireversibilní inhibitory signálních transdukčních drah, zejména tyrosin kinas, jako EGF, PDGF, FGF nebo src tyrosin kinas.
Psoriasis, proliferativní chorobu kůže, nelze v současné době dobře léčit. Často se léčí protirakovinovými činidly, jako je methotrexate, které mají velmi vážné vedlejší účinky a které nejsou příliš účinné při dávkování, kterého je nutno použít v důsledku omezení jejich toxicitou. Předpokládá se, že TGFalfa je hlavním růstovým faktorem, • · · · • · « · · • · · · · • · · · · · · · • · · • · · · · který je nadměrně produkován při psoriasis, poněvadž u 50 % transgenních myší s nadexpresí TGFalfa se vyvine psoriasis. Na základě těchto skutečností se zdá být zřejmé, že dobrého inhibitoru signalizace EGFR by bylo možno použít jako antipsoriatického činidla, přednostně, ale nikoliv nutně za použití topického dávkování.
Oproti reversibilním inhibitorům tyrosin kinasy jsou irevensibilní inhibitory zvláště výhodné, jelikož je jich možno použít pro prodloužené potlačení tyrosin kinasy, které je omezeno pouze normální rychlostí resyntézy receptorů (tzv. obratem, turnover).
Další informace o úloze, kterou hrají src tyrosin kinasy v biologických procesech spojených s rakovinou a restenosou je možno nalézt v následujících publikacích, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu:
Benjamin C. W. a Jones D. A., Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC, 1994; 269: 30911-30916;
Kovalenko Μ., et al., Selective Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer Res, 1994; 54: 6106-6114;
Schwartz R. S., et al., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternativě Proposal for Cellular Mechanisms, J. Am. Coli. Cardiol., 1992, 20: 1284-1293 a
Libby P., et al., Cascade Model for Restenosis - A Speciál Čase of Atherosclerosis Progression, Circulation, 1992, 86: 47-52.
0 0 0
0 0 • 0 · • 00
Další informace o úloze, kterou hrají EGF tyrosin kinasy v biologických procesech spojených s rakovinou a restenosou je možno nalézt v následující publikaci, která je zde citována náhradou za přenesení celého jejího obsahu do tohoto textu:
Jonathan Blay a Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation Of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur. J. Pharmacol., Mol. Pharmacol. Séct., 1989, 172(1): 1-7.
Informace o tom, že protilátky proti EGF nebo EGFR vykazují in vivo protinádorovou účinnost je možno nalézt v následujících publikacích, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu:
Modjtahedi Η. , Eccles S., Box G., Styles J., Dean C., Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br. J. Cancer, 1993, 67: 254-261;
Kurachi Η., Morishige K. I., Ameiya K., Adachi Η., Hirota K., Miyake A., Tanizawa 0., Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autocrine Growth Mechanism In an Ovarian Cancer Cell Line In Vivo, Cancer Res., 1991, 51: 5956-5959;
Masui Η., Moroyama T., Mendelsohn J., Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res., 1986, 46: 5592-5598;
Rodeck U., Herlyn Μ., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson Β., Varello Μ., Steplewski Z., Koprowski Η., Tumor • · ·· · · • · ···· · · · · · · · • · ··· · · · · · ··· ··· ·· ···· · · ·· ·· ·· · ·· ··
- 6 Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector Cell-Independent Effects, Cancer Res., 1987, 47: 3692-3696;
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao Μ., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma In Athymic Míce By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internát., J. Cell. Clon., 1989, 7: 242-256 a
Masui Η., Kawamoto T., Sáto J. D., Wolf Β., Sáto G., Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res., 1984, 44: 1002-1007.
Protinádorová účinnost inhibitorů proteinu tyrosin kinasy je kromě toho popsána v následujících dokumentech, které jsou citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu:
Buchdunger E., Trinks U., Mett Η., Regenass U. ,
Muller Μ., Meyer T., McGlynn E., Pinna L. A., Traxler P.,
Lydon Ν. Β., 4,5-Dianilinophtalimide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signál Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1994,
91: 2334-2338.
Buchdunger E., Mett Η., Trinks U., Regenass U.,
Muller Μ., Meyer T., Beilstein P., Wirz B., Scheider P., Traxler P., Lydon Ν., 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide:
A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signál Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995, 1: 813-821 • · ·· · ·
• · · • · · · • · · · • · · · · • · ·
Sloučeniny, které jsou reversibilními inhibitory tyrosin kinasy jsou popsány v US patentech č. 5 457 105,
475 001 a 5 409 930 a v PCT publikacích WO 9519774 a WO 9519970. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jejichž struktura se liší od inhibitorů tyrosin kinasy popsaných ve výše uvedených dokumentech, jsou ireversibilními inhibitory tyrosin kinasy.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I kde
představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
představuje skupinu obecného vzorce
R2
R2 R2 H R2
R2
R2
-N-, -0-,
-N—Ν-, -N—0- ,
9 9 9 9 9 • 9
- 8 - *·
9 • · I
9 9
9 9
9 9
9 9 9 • · · ·
999 999
R2 Η
R nebo chybí .
představuje skupinu obecného vzorce O O 0
J ' nebo II
-c-, -S-, o ORZ
-S-;
představuje skupinu obecného vzorce
R1R5
R1 R5 nebo
-C=C^;
H o
II
-spřičemž, když E představuje skupinu vzorce
O I!
nebo -S-,
II o
potom D nepředstavuje skupinu vzorce
Rz nebo -ocj: ;
H
R1 představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfo• · • · «φφ · • φ • 9 φ * φ φ φ φ φ · φφφ φ φ φ _ φφ φφ • 9 99
9 9 9
Φ Φ ·
ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ lino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, - (CH2 )n-N-imidazoyl nebo --(CH2)n-imidazoyl;
Z1, Z2 a Z3 představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylová části, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 ·· ··*· • · · • · ·
9 999
- ίο -*· ·· atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n~pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(ch2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle > , 19 9 zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z , Z , ZJ a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku uvedených výše v definici R5 je popřípadě substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje vodík nebo halogen;
n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
·««»
- 11 • 9 fefe 9 9 · 9 9 « • 9 · · fe fl • · 9 99 9 9 « • · · · fl ·· fefe »· ·· · fe • fe fe ► fefe fefe· • · ► fe fefe a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
V přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Z1 a Z2 představují vodíky a Z3 představuje halogen.
Ve výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Z3 představuje brom.
*1
V jiném přednostním provedení Z představuje vodík, Z2 představuje fluor a Z3 představuje chlor.
V jiném výhodnějším provedeni Zx představuje vodík, Z2 představuje fluor a Z3 představuje chlor, přičemž Z2 je umístěn v poloze 4 a Z3 v poloze 3 fenylového kruhu.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I X představuje skupinu obecného vzorce
R20 chr5
I II II ,
-N-C-C-R1 a Y představuje vodík, nebo X představuje vodík a Y představuje skupinu obecného vzorce
R20 CHR5
-N-C-C-RJ
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Y představuje skupinu -D-E-F, přičemž -D-E-F představuje skupinu obecného vzorce
R2O R1
I II I
N-C-C=CH ·* ··· · • · ·· • · « • * I • · · « • « • · » ·· • · A • · · ► · · « · • · ··
R2 O R1 R5
I II I I
N-S-C=CH
II nebo
O
R2 O R1 R5
I II I I —N-P-C=CH · 1 2 OR2
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I X představuje skupinu -D-E-F, přičemž -D-E-F představuje skupinu obecného vzorce
R2 0 R1 R5
I II I I —N-C-C=CH
R2 0 R1 R5
I II I I ~N~S~C=CH
II
O nebo
R2 O R1 R5
I II I I —N-P-C=CH OR2
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I R2 představuje vodík.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje -O(CH2)n~morfolino.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I představuje karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
* · «fefefe • · • · • · • · · • · fe fe
- 13 • · fefe fe fefe · • fefefe « · fefe • fe fe · « fe • ·
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje -O(CH2)n-morfolino.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje -O-(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce I „Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje -0-(CH2)n-imidazoyl.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II kde
(II) představuje skupinu
obecného vzorce
představuje číslo 0 nebo 1;
·· ··<·
- 14 • · »* · · · · w · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9999 9 999 ·99
9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99 představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
představuje skupinu obecného vzorce
R2
R2 R2 H
R2
-Ν- , -O-,' -C-, -N—Ν-, -N—0-,
R2 H
-rr, -n Η Η Η H nebo chybí;
-ΐί-ς-, -s-cj:H H představuje skupinu obecného vzorce
0 0 il II II
-c-, -s-,
Γ:
nebo
-S-;
O OR2 představuje skupinu obecného vzorce
R1R5
R1 R
-c=<[' -CSC-R' H nebo -C-Cpřičemž, když E představuje skupinu vzorce o o η II nebo
-S-S0 φφ ·· φφφφ φ
- 15 -··
Φ φ φ φ φ φ φφ φ
φ φφφ φ φ φφ φ φ φ « φ φ φ φ φφ φφ φφ • φ φ · φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ potom D nepředstavuje skupinu vzorce
R2 p2
TT
Η H nebo
H
R1 představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík,-.alkylskupinu s 1 až 6 .atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, (CH^n“ -N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n~N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n~ -N-pyridyl, -(CH2)n~imidazoyl nebo ~(CH2)n-N-imidazoyl,
Ε1, E2 a E3 představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylo• · · · • · · · ·· · ···· • · · · · · · · · · · * * ··· · · · · · ··· ··· *····· · · _ η fi _ ·· ·· .· . .. ..
vých části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ~(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze ·· ·· ·· ···· 99 99 • · · · · · · ···· • · · · · · « ···· • · ··· · · · · « ··· ··· souboru sestávajícího ze Z1, Z2, Z3 a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
-NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
V přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce II E1 a E2 představují vodíky a E3 představuje halogen.
Ve výhodnějším provedení je halogenem ve sloučeninách obecného vzorce II brom.
V jiném přednostním provedení je ve sloučeninách obecného vzorce II brom umístěn v poloze 3 nebo meta fenylového kruhu.
V jiném přednostním provedení E1 představuje vodík E2 představuje chlor a E3 představuje fluor.
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II Q představuje skupinu obecného vzorce
X TJ
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II Q představuje skupinu obecného vzorce
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II Q představuje skupinu obecného vzorce
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II Q představuje skupinu obecného vzorce
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II X představuje skupinu obecného vzorce r2 0 R1 R5 i ii ι i · —N“C-C=CH
V jiném výhodnějším provedení ve sloučeninách obecného vzorce II X představuje skupinu obecného vzorce
R2 0 R1 R5
I II I ! .
—N-S-C=CH II • · • · • ·
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce III -i
E1
Q představuje skupinu obecného vzorce
představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje představuje skupinu -SR4, -OR4, skupinu -D-E-F;
-NHR3 nebo vodík; a skupinu obecného vzorce představuje
r2 T2 R2 H R2
-N- , -o- t “ Γ 1 I 1 -N—Ν-, -N—0
ť H ť p 2 p 2
T -f-' -N- t' -ο-c-, -S-C-,
1 H H 1 H H 1 1 Η H
-rr, • · · · ► · · · » · · · • · · · · · • ·
- 20 • · »·4 • · 4 ·· «· nebo chybí;
představuje skupinu obecného vzorce
0 9
I! « i_ p _c_ — s— nebo
II o
η
OR^ představuje skupinu obecného vzorce
R1?5
-c^' -CsC~R‘
H nebo -C=C=Cj:;
H přičemž, když E představuje skupinu vzorce
O
II
-so
II nebo -S- II o potom D nepředstavuje skupinu vzorce nebo -0<j; ;
Η Η H
R1 představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n9 9 9
99 9 9 ·· ····
9 9
-N-imidazoyl, -(CH2)n~imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n~OH, -(CH2)n~ -N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n -Ni“ -piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-imidazoyl nebo -(CH2)n-N-imidazoyl,
E1, E2 a E3 představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy
- 22 ···· ·· ·· • · · · · uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n“N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-(CH2)n -N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z , Z , Z a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
-NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n přestavuje číslo 1 až 4; a a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
• · · ·· ·· » · · 4 » · · 4
V přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III Q představuje skupinu obecného vzorce
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III Q představuje skupinu obecného vzorce
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III X představuje skupinu obecného vzorce r2 o R1 R5 I II I ι —N-C-C=CH
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III E1 a E2 představují vodíky a E3 představuje brom.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III E1 představuje vodík, E2 představuje chlor a E3 představuje fluor.
V jiném přednostním provedení ve sloučeninách obecného vzorce III X představuje skupinu obecného vzorce
R2 o R1 R5 I II I I .
—N-C“C=CH ·· fefe • · · · • · * · • · ··· • · · «· ·· • · ·« *···
9 · • · 9
9 9
9 9
9
9 » ·
I « • · ·
V jiném přednostním provedení Q představuje 6-substituovanou benzothieno[3,2-d]pyrimid-4-ylskupinu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby rakoviny, při němž se pacientu trpícímu rakovinou podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo
III.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby nebo prevence restenosy, při němž se pacientu trpícímu nebo ohroženému restenosou podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby psoriasis, při němž se pacientu trpícímu psoriasis podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby atheroskle rosy, při němž se pacientu trpícímu atherosklerosou podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčby endometriosy, při němž se pacientu trpícímu endometriosou podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je také způsob ireversibilní inhibice tyrosin kinas, při němž se pacientu, který inhibici tyrosin kinas potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I, II nebo III v množství inhibujícím tyrosin kinasy
0000 ♦ · ♦♦ * · 0 · 0 0 •• 0 0 0 0 0 0 000 9 9 0 • 0 0 0 0 •0 00 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 «000 0 0 000 «00 0 0 0 0 ·0 0 «
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny, kterými jsou
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
N- [4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-7-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid;
3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylkarbamoyl]akrylová kyselina;
ethylester 3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]amid but-2-enové kyseliny;
N- [4-(3-bromfenylamino)-6-(3-morfolin-4-ylpropylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
N- [4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin]-6-yl]akrylamid;
N-14-(3-methylfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
N-[4-(3-chlorfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]methakrylamid;
N- [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]ethenylsulfonamid;
N-[4-[(3-chlorfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-methylfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-(trifluormethyl)fenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
fefe · • · · » · · · • · · • ··· fe · * fefe · • fe fefe fe · · • fe fe
N-[4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-methylfenyl)amino)-7-[3-(4,Ν-methyl-l,N-piperazino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4,N-methyl-1,N-piperazino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino] - 7 - [ 3 - (1,N-imida zyl)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy] chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-N-[3-morfolinopropy1]akrylamid;
N-[4 —[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]methakrylamid;
N-[4-[(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]ethenylsulfonamid
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E-but-2-enamid;
N- [4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-4,4,4-trifluor-E-but-2-enamid;
N-[4-[(3-bromfeny1)amino]chinazolin-6-yl]propinamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]but-2-inamid;
N-[4-[(3-bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-methylfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-y1]-N-methylakrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]methakrylamid;
44
4 4 4 4 4 * 4 4 4 4
4 444 44 4
4 4 4 * «4 44 44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 • 444 444
4 4 4«
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]ethenylsulfonamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-8-yl]akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyřimidin-7-yl]akrylamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]buta-2,3-dienamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-oxopent-2-enamid;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-ethoxy-4-oxobut-2-enamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]penta-2,4-dienamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)akrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-E-but-2-enamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]cinnamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-E,3-chlorakrylamid;
N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]propinamid;
tristrifluoracetát N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy-4-oxobut-2-enamidu;
• 9 9« 99 9999 99 99
9999 99 9 999 9
9999 99 9 «999
9 999 9 9 9 9 9 999 999
999999 9 9
- ·· ·* · ·♦ ♦* (Z )-3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]akrylová kyselina;
N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(N,N-dimethylamino)propylamino-4-oxobut-2-enamid;
4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(ethensulfonyl)pyrido[3,4-d] pyrimidin;
1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]pyrrol-2,5-dion;
1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-en-l-on;
4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
methyl-N-[4-[3-bromfenyl)amino]-P-ethenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]fosfonamidát;
4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylester akrylové kyseliny;
1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]but-3-en-2-on;
4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
N-[4-(3-bromfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid penta-2,3-dienové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid propa-1,2-dien1-sulfonové kyseliny;
methyl-N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-P-(1,2-propadienyl)fosfonamidát;
N-[1-(3-bromfenylamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-yl]akrylamid ;
N-[4-(3-bromfenylamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-yl]akrylamid ;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid; N-(4-fenylmethylaminochinazolin-6-yl)akrylamid;
• ti «
« 9
9
9 « » » 9 9 · » • «
9 β · ··· ·
9 • 9
9
9
9
9
9
99 9 *
(S)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
(R)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-methylakrylamid;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
• 4
4 • · 4 • 4 · • 444 4
4 • 4 • 4 • ·
4
44
4
4 4 »* 4 » 4 4 4 4 4 • 4 ♦ 4 44 [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-ylpent-2-inové kyseliny;
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
2-(imidazol-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino ) pyr ido[ 3 ,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
1—{[4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{(4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-l-sulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
* * · · * · «
9 9
9 99 9 »* 9 9
9
2- morfolin-4-ylethylester 3-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin- 6 -ylkarbamoyl ]akrylové kyseliny;
(4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
3- diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
5-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid} l-{[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino -4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-imidazol-l-yl hept-2-inové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-dimethylamino hex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
♦ · ·· * « · · • · · · * · ··· • · · ·· ·· ·· ··«· • · • · • · « · ·· * · * · · · • · · · ♦ ♦«· ··· • · ·· fefe [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ýl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid}
5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-{13-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
(3-bromfenyl)—{6—[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl] pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
• ·
9 9 «
9 9 9
999 9*9
9 ·· ·· » · · • · · • ··< « • · ··
9
9 • 9
9 (3-bromfenyl)-(6-(2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino] ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
(3-bromfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-l-sulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(3-bromfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) amin;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-didimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
• toto • * ·· to · · to toto • to to to toto • · «·»·· · • · · · · > ·· ·· ·· ♦ · ♦ · • · · · • · · · ··· ··· • · • to ·· [ 4- (3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
l-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino]chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
1-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]chinazolin-4-yl}amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}chinazolin-4-yl)amin;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
9999 99 9 9999
9999 99 9 9999
9 99999 9 · 9 999 999
999999 9 9
- ·« ·♦ ·♦ · ·· ··
9· 9*99 [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino )chinazo1in-6-ylkarbamoy1]but-3-enové kyseliny;
2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1— {[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin -6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
1- {[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5—{[3—(4— -methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 3-[4-(1-fenylethylaminoJpyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoy1]akrylové kyseliny;
ΦΦ φ
«
ΦΦ • « · • · · • φφφ • · φφ ··<<
• φ ♦ • φ φ φφφ • · φ φφ φ ·· «φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ · ·· φφ (4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
3-diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
5- {[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid} l-{[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
[4-(l-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-imidazol-l-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid
6- dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-fluorchinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[7-chlor-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
N-[4-[3-(bromfenyl)amino]-5-fluor-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid; a
N-[4-[(3-(chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-fluor-7-(1,N-imidazoyl)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Předmětem vynálezu tedy jsou tricyklické aromatické sloučeniny obecného vzorce I
9999 • 9 9
9 9
9 9 kde ·· ·*
9 9 9 • · · ·
9 999
9 9
9 9 9
99 • 9 9 9
9 9 9
9 99 9 ·
(I)
X
Y
X
Y
D představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
představuje skupinu obecného vzorce
R2 R2 H R2
Rz
-N-, -C—0-,
-Ν-, -ο-, -ς-, -N—Ν-, -N—0-, -(f—γ-, -<p Η Η H ή- tt -°v -sr
Η Η Η Η Η H nebo chybí;
představuje skupinu obecného vzorce
-C-, nebo
-S-;
·· ·· ·· ΦΦΦΦ 99 ΦΦ • φφφ e · φ φ φ φ φ • · · · φ Φ φ φ φ φ φ • · ··· · · · · « · φ · « · — ΦΦ 94 ΦΦ Φ »·· ΦΦΦ
Φ Φ • Ο ΦΦ představuje skupinu obecného vzorce
Rq-R5
R1 R5
-c=j:, -c=c-rH nebo -C=C=^;
H o
II
-spřičemž, když E představuje skupinu vzorce
O ll nebo -S-, ll o potom D nepředstavuje skupinu vzorce ť Τ' nebo -oý;
H Η H η
R představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n~N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1~piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n“N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n~ -N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n~N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku
00 ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · 0 · 0 0 0
0 000 00 00
0 0 0 0 0
00 00 0
0 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0
00 v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl;
Z , Za Z představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl,
-(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomý uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle * > 1 9 zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z , Z, Z a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku uvedených výše v definici R5 je popřípadě substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R13 představuje vodík nebo halogen;
n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce II 1
Q (II) • · · · • · · · · · • · kde
představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
představuje skupinu obecného vzorce
R2 H R2
Rz
N-, -0-, -C-, -N—Ν-, -N—0-, -C—N-, ΓΓ
Η Η H
R2 H
R
Rz
Tr- τγ -°r
Η Η Η H nebo chybí;
představuje skupinu obecného vzorce O 0 ?
-C-, -s-,
O p- nebo || . ' 2 -S-'· o OR r! p 5
T T nebo — C=C=<j2;
H představuje skupinu obecného vzorce
-C=(p, -C=C-RH nebo přičemž, když E představuje skupinu vzorce
-S-, potom D nepředstavuje skupinu vzorce
-ST ΐ nebo
Η H
OCj?;
H
RJ představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl , -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2 Jj^-Nj^-piperazinylC^-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n~ -N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku
- 43 v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n~imidazoyl nebo -(CH2)n-N-imidazoyl,
E1, E2 a E3 představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, l,l-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
-(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze , > 1 9 Ί souboru sestávajícího ze Z , Z , Z a monocyklicke heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
-NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce III kde
• · · · • ·· · · · · · • ··♦ « · · · ► · · · · · · · ··· ··· • · · · · · ► · · · · ·· ··
- 45 ·· ··*·
představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
představuje skupinu obecného vzorce r2 r2 r2 y y2 ^2
-N-, -0-, -N—Ν-, -N—0-,
Rz
-N-, -C—0-,
R2 R
H
R'
-n_. Tr. -o-Ť
Η Η Η H nebo chybí;
ip R -ο-γ-ζ -sH představuje skupinu obecného vzorce
O O
II II
-c-, -snebo t’
OR2 • 0 00 00 • · 0 ♦ ·· 0 0000 ···· ·· 0 0000 • 0 000 0000 · 000 0··
- 46 0000 •· 0 00 0I představuje skupinu obecného vzorce
R^-R5
R1
-C^, -«C-RH nebo -C=C= přičemž, když E představuje skupinu vzorce
O 0 >1 l
-S- nebo -S-,
II potom D nepředstavuje skupinu vzorce
I
TT
Η H nebo _0((.
RJ představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n~N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(cH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(cH2)n~N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku • · · • · · · · · • * ·· ·· • · · ·· v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n~imidazoyl nebo -(CH2)n-N-imidazoyl,
Ε·1·, E2 a E3 představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, • · •0 ···· • · · · • · · · • * ··· • · · ·· ·· • · · · ♦ · • · · · · · • · · ··· ··· • · · · • · · «· · ·
-(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, _(CH2)n NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z1, Z2, Z3 a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
-NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
n přestavuje číslo 1 až 4; a a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
Pod pojmem alkyl se rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec. Jako reprezentativní příklady alkylskupin je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, isobutyl-, butyl-, terč.butyl-, sek.butyl-, pentyla hexylskupinu.
Pod pojmem alkoxy se rozumí alkylskupina připojená k atomu kyslíku. Jako reprezentativní příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxy-, ethoxy-, terč.- butoxy-, propoxy- a isobutoxyskupinu.
999 9
9 ·· ·· · · · · ·
9 9 9 9 9
9 999 99 9
9 9 9 9 . 99 99 99
Pod pojmem halogen se rozumí chlor, fluor, brom a jod.
Pod pojmem alkenyl se rozumí rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Pod pojmem cykloalkyl se rozumí cyklický uhlovodíkový zbytek. Jako příklady cykloalkylskupin je možno uvést cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- a cyklQhexylskupinu.
Pod pojmem cykloalkoxy se rozumí cykloalkylskupina připojená k atomu kyslíku.
Pod pojmem perfluoralkyl se rozumí alkylskupina, v níž jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru.
Pod pojmem acyl se rozumí skupina odvozená od organické kyseliny odstraněním hydroxyskupiny (-0H).
Pod pojmem acyloxy se rozumí acylskupina připojená k atomu kyslíku.
Pod pojmem thioalkyl se rozumí alkylskupina připojená k atomu síry.
Pod pojmem sulfinylalkyl se rozumí sulfinylskupina připojená k alkylskupině.
Pod pojmem sulfonylalkyl se rozumí sulfonylskupina připojená k alkylskupině.
Pod pojmem thiocykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina připojená k atomu síry.
•fe ···· • fe fefe • · · · fefe fefe·· fefe • · ««fe·· · · • · · · · · _·· fefe fefe · • · fefe • fefe · • fefe · • fefe fefe· • · • · fefe
Pod pojmem sulfinylcykloalkyl se rozumí sulfinylskupina připojená k cykloalkylskupině.
Pod pojmem sulfonylcykloalkyl se rozumí sulfonylskupina připojená k cykloalkylskupině.
Pod pojmem merkapto se rozumí skupina -SH.
Pod pojmem alkoxykarbonyl se rozumí alkoxyskupina připojená ke karbonylskupině.
Pod pojmem cykloalkoxykarbonyl se rozumí cykloalkoxyskupina připojená ke karbonylskupině.
Pod pojmem cykloalkenyl se rozumí cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
Pod pojmem alkinyl se rozumí uhlovodíkový zbytek obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Pod pojmem monocyklický heteroaryl se rozumí heterocyklická arylová skupina, v jejíž struktuře je pouze jeden kruh. Tento cyklická skupina je aromatická a obsahuje alespoň jeden heteroatom. Jako neomezující příklady heteroatomů je možno uvést dusík, kyslík, síru a fosfor. Jako neomezující příklady monocyklických heteroarylskupin je možno uvést pyridyl, thienyl a imidazoyl.
Symbol - označuje kovalentní vazbu.
Sloučeniny obecných vzorců I, II a III jsou irever sibilními inhibitory tyrosin kinas, zejména tyrosin kinasy EGF. Terapeuticky účinné množství sloučenin obecného vzorce I, II nebo III je možno podávat pacientu trpícímu rakovinou
4
4
4 4
4* · 4 4 4 4
4 « 4 4 4
44*444 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4 4 4-4* • 4
4
4 • 4 4
4 nebo pacientu trpícímu nebo ohroženému restenosou nebo pacientu trpícímu psoriasou, atherosklerosou nebo endometriosou. Odborníci v tomto oboru jsou schopni snadno identifikovat pacienty, kteří trpí rakovinou, restenosou, psoriasis, atherosklerosou nebo endometriosou, nebo jsou ohroženi vývojem restenosy. Pod pojmem pacient se rozumí živočichové, jako psi, kočky, krávy, ovce, a také lidé.
Sloučeniny podle vynálezu je možno lidem a zvířatům podávat orálně, rektálně, parenterálně (intravénosně, intramuskulárně nebo subkutánně), intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, intravesikálně, lokálně (ve formě prášků, mastí nebo kapek) nebo ve formě bukálního nebo nasálního spreje. Tyto sloučeniny je možno podávat samotné nebo tvoří součást farmaceuticky vhodných kompozic zahrnujících vhodné excípienty. Přitom je možno podávat více než jednu sloučeninu obecného vzorce I, II a III, a v tomto případě se tyto sloučeniny mohou podávat současně nebo následně.
Jako kompozice pro podávání parenterálními injekcemi je možno uvést fyziologicky vhodné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperse, suspenze nebo emulze a sterilní prášky pro rekonstituci sterilního roztoku nebo disperze pro injekce. Jako příklad vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul lze uvést vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), jejich vhodné směsi, rostlinné oleje (jako olivový olej) a injektovatelné organické estery, jako ethyloleát. Vhodnou tekutost je možno zachovat například potahováním, například lecithinem, udržením požadované velikosti částice v případě disperzí a použitím povrchově aktivních látek.
Tyto kompozice mohou také obsahovat adjuvanty, jako konzervační, zvlhčovači, emulgační a dispergační činidla.
89
9 9 8 8 9
9 8 8 9 9
9 899 99 8
8 8 9 9
- 52 - *· *· «V 8988 • 9 · 9 · • · · · · • 9 ·88 999
8 9
89 99
Prevence působení mikroorganismů může být zajištěna různými antibakteriálními a antifungálními činidly, jako jsou napři klad parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová apod. Může být také žádoucí, aby kompozice zahrnovaly činidla pro úpravu isotonicity, jako cukry, chlorid sodný apod. Prodloužené absorpce injekčních farmaceutických forem je možno dosáhnout za použití činidel zpomalujících absorpci, například stearanu hlinitého a želatiny.
Jako příklady pevných dávkovačích forem pro orální podávání je možno uvést tobolky, tablety, pilule, prášky a granule. V takových pevných dávkovačích formách je aktivní sloučenina smísena s alespoň jedním obvyklým inertním excipientem (nebo nosičem), jako je citran sodný nebo dikalcium fosfát nebo (a) plnivy nebo nastavovadly, například škrobem laktosou, sacharosou, glukosou, mannitolem a kyselinou křemičitou; (b) pojivém, například karboxymethylcelulosou, algináty, želatinou, polyvinylpyrrolidonem, sacharosou a klovatinou; (c) zvlhčovadly, jako je například glycerol; (d) rozvolňovadly, jako je například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité komplexní silikáty a uhličitan sodný; (e) retardéry rozpouštění, jako je například parafin; (f) látka mi urychlujícími absorpci, jako jsou například kvaterní amoniové sloučeniny; (g) zvlhčovadly, jako je cetylalkohol a glycerolmonostearát; (h) adsorbenty, jako je například kaolin a bentonit; a (i) lubrikanty, jako je například mastek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát nebo jejich směsi.
V případě kapslí, tablet a pilulí mohou takové dávkovači formy také obsahovat pufry.
Pevných prostředků podobného typu je také možno použít jako náplní do měkkých a tvrdých želatinových tobolek, přičemž tyto náplně mohou dále obsahovat excipienty, • · • · · • · · · · jako laktosu, jakož i vysokomolekulární polyethylenglykoly apod.
Pevné dávkovači formy, jako tablety, dražé, tobolky, pilule a granule je možno připravovat za použití vhodných povlaků a obalů, jako jsou enterické a další povlaky známé v tomto oboru. Tyto formy také mohou obsahovat činidla pro dosažení opacity a mohou mít rovněž formu prostředků, které opožděně uvolňují účinnou sloučeninu nebo účinné sloučeniny v určité části intestinálního traktu. Jako příklady zapouzdřovacích látek, jichž je možno použít, lze uvést polymery a vosky. Účinné sloučeniny mohou být také zpracovány do podoby mikrozapouzdřené formy, a takové prostředky mohou, v případě že je to vhodné, dále obsahovat jeden nebo více výše uvedených excipientů.
Jako kapalné dávkovači formy pro orální podávání je možno uvést farmaceuticky vhodné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry. Kromě účinných sloučenin mohou tyto kapalné dávkovači formy obsahovat inertní ředidla, jichž se v tomto oboru obvykle používá, jako vodu nebo jiná rozpouštědla, solubilizátory a emulgátory, například ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, konkrétně bavlníkový olej, arašídový olej, olej z kukuřičných klíčků, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glyeerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanestery mastných kyselin nebo směsi těchto látek apod.
Vedle těchto inertních ředidel mohou tyto kompozice také obsahovat adjuvanty, jako smáčedla, emulgační a suspenzní činidla, sladidla, ochucovadla a aromatizační látky.
- 54 ·· ··· ···· ····· · · · ··· ··· • · · · · · •· ·· · ·· ·«
Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspenzní činidla, například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a sorbitanestery, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant nebo směsi těchto látek apod.
Kompozicí pro rektální podávání jsou přednostně čípky, které je možno připravovat tak, že se sloučenina podle vynálezu smísí s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči. Takovými excipienty nebo nosiči jsou například kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk pro čípky, které jsou tuhé při normální teplotě, ale kapalné při tělesné teplotě, a tudíž v rektu nebo vagíně tají a uvolňují účinnou složku.
Jako dávkovači formy pro topické podávání sloučenin podle vynálezu je možno uvést masti, prášky, spreje a inhalační formy. Tyto formy lze připravovat tak, že se účinná složka za sterilních podmínek smísí s fyziologicky vhodným nosičem a podle potřeby s jakýmkoliv konzervačním činidlem, pufrem nebo propelentem. Do rozsahu vynálezu také spadají oční prostředky, oční masti, prášky a roztoky.
Pod pojmem farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva se rozumějí karboxylátové soli, adiční soli s aminokyselinami, estery, amidy a proléčiva sloučenin podle vynálezu, které jsou z lékařského hlediska vhodné pro kontakt s tkáněmi pacienta, aniž by vyvolávaly toxickou, dráždivou nebo alergickou odpověď apod., s rozumným poměrem užitek/riziko a účinné při zamýšleném použití. Spadají sem také zwitteriontové formy, pokud přicházejí v úvahu. Pod pojmem soli se rozumějí relativně netoxické adiční soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými a organickými kyselinami. Tyto soli je možno připravovat in sítu v průběhu závěrečné isolace a čištění sloučenin, nebo je možno je ···· ·· · ···· • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· ·· · · připravovat odděleně tak, že se čistá sloučeniny ve formě volné báze nechá reagovat s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, a takto vzniklá sůl se izoluje. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrobromidy, hydrochloridy, sulfáty, hydrogensulfáty, nitráty, acetáty, oxaláty, valeráty, oleáty, palmitáty, stearáty, lauráty, boráty, benzoáty, laktáty, fosfáty, toluensulfonáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, tartráty, naftalensulfonáty, methansulfonáty, glukoheptanoáty, laktobionáty a laurylsulfáty apod. Sloučeniny podle vynálezu také mohou tvořit soli s kationty, jako kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík apod., jakož i soli s netoxickými amoniovými, kvaterními amoniovými a aminovými kationty, jako jsou například amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, amoniové ionty odvozené od methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, ethylaminu apod. (viz například S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1 až 19).
Jako příklady farmaceuticky vhodných netoxických esterů sloučenin podle vynálezu je možno uvést alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde alkylskupina má řetězec přímý nebo rozvětvený. Vhodnými estery jsou také například cykloalkylestery s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, jakož i arylalkylestery, jako jsou například benzylestery. Přednost se dává alkylesterům s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Estery sloučenin podle vynálezu je možno připravovat obvyklými postupy.
Jako příklady farmaceuticky vhodných netoxických amidů sloučenin podle vynálezu je možno uvést amidy odvozené od amoniaku, primárních alkylaminů s 1 až 6 atomy uhlíku a sekundárních dialkylaminů s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylových částí. Alkylskupiny v těchto aminech mají řetězec • ·
přímý nebo rozvětvený. U sekundárních aminů také přicházejí v úvahu formy s pěti- nebo šestičlenným heterocyklem obsahujícím jeden dusíkový atom. Přednost se dává amidům odvozeným od amoniaku, primárních alkylaminů s 1 až 3 atomy uhlíku a sekundárních dialkylaminů s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Amidy sloučenin podle vynálezu lze připravovat obvyklými postupy.
Pod pojmem proléčivo se rozumí sloučeniny, které se in vivo rychle transformují za vzniku rodičóvské sloučeniny výše uvedených obecných vzorců, například hydrolýzou v krvi. Proléčiva jsou obšírně diskutována v publikacích T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, sv. 14 A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987.
Sloučeniny podle vynálezu je pacientu možno podávat v denních dávkách v rozmezí od asi 0,1 do asi 1000 mg. Pro normálního dospělého člověka o hmotnosti 70 kg je tedy dostatečná denní dávka v rozmezí od asi 0,01 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování v konkrétních případech však samozřejmé může kolísat. Velikost dávky může závislet na mnoha faktorech, jako jsou potřeby pacienta, závažnosž léčeného stavu a farmakologická účinnost použité sloučeniny. Způsoby jak stanovit optimální dávky pro konkrétního pacienta jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých stereoisomerních formách, což je dáno tím, že v těchto sloučeninách jsou přítomna centra asymetrie. Všechny stereisomerní formy sloučenin podle vynálezu, jakož i jejich směsi, jako racemické směsi, tvoří součást tohoto vynálezu.
Kromě toho se mohou sloučeniny podle vynálezu nacházet v nesolvatovaných formách nebo ve formě solvátů s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol apod. Obecně se pro účely tohoto vynálezu solvatované formy považují za ekvivalentní formám nesolvatovaným.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, II nebo III se mohou připravovat syntetickými postupy nebo biologickými procesy.
Následuje popis schémat obecných postupů syntézy.
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes aminoskupinu
Amin se acyluje buď kyselinou za přítomnosti kopulačního činidla, jako EDAC, nebo chloridem kyseliny. Amin je dále možno vyrobit redukcí odpovídající nitrosloučeniny, vytěsněním halogenu ekvivalentem aminu nebo amoniaku, nebo v případě pyrido[4,3-d]pyrimidinů přímým zavedeným během syntézy. Z 2-halogenalkylsulfonylhalogenidů se vyrobí vinylsulfonamidy tak, že se nechají reagovat s arylaminem a nadbytkem terciární aminové báze.
• · · · · · ·
Symbol C/N označuje místo, v kde je přítomen bud’ atom uhlíku nebo dusíku.
Symbol --- označuje případnou přídavnou vazbu
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes kyslík
Hydroxylová skupina se acyluje buď kyselinou za přítomnosti kopulačního činidla, jako EDAC, nebo chloridem kyseliny. Samotnou hydroxylovou sloučeninu je možno vyrobit štěpením odpovídajícího methyletheru. 3-Methylthioalkanovou kyselinu nebo její chloridy je možno použít pro acylaci kyslíku, po níž následuje S-alkylace nebo oxidace a elimi-
,Ar
Ar představuje arylskupinu a R představuje organickou skupinu, například skupinu jejíž příklady jsou uvedeny v tomto popisu.
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes uhlík
Pro kopulaci vedlejšího řetězce k vhodně substituované chinazolinové, pyridopyrimidinové nebo pyrimidinopyrimidinové tricyklické sloučenině je možno použít Stilleho nebo Suzukiho kopulace. Výchozí látky je možno vyrobit jako arylhalogenidy způsoby známými odborníkům v tomto oboru, nebo jako aryltrifluormethansulfonáty tak, že se trifluor• 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99999 9 9
9 * 9 9 9
99 • 9·· methansulfonuj! hydroxylové sloučeniny popsané výše, jako arylstannany tak, že se výše uvedené trifluormethansulfonáty nechají reagovat s hexamethyldistannany, nebo jako arylboronové kyseliny tak, že se aryljodidy převedou na arylorganokovové sloučeniny, načež následuje reakce s estery kyseliny borité a hydrolýza. Alternativně je aryljodidy možno převést na arylzinečnaté sloučeniny, které se kopulují s aktivovaný-
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes síru
Aktivované halogenidy je v pyridopyrimidinech a pyrimidinopyrimidinech možno vytěsnit vhodnými 2-hydroxythioláty a vzniklé sloučeniny je možno oxidovat na sulfony, z nichž je možno působením methansulfonylchloridu a několika ekvivalentů báze odstranit vodu. U chinazolinů a nárokovaných tricyklických sloučenin je možno postupovat podle sekvence popsané bezprostředně výše pro pyridopyrimidiny za
4 4 4 4 4 • 444 · · • · · 4 · 4 · 4 4 • 4 · 4 4 4 • · 44 4 4 4 použití aktivovaného halogenu, zejména fluoru, nebo je možno metalovat aryljodidový prekursor a po rozložení sírou nebo vhodným elektrofilním progenitorem síry, lze výsledného arylthiolu použít pro otevření terminálního epoxidu za vzniku 2-hydroxythioetheru. Tuto sloučeninu je možno oxidací a eliminací vody výše popsanými postupy převést na vinylsulfon.
Alkylačni vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes hydrazinoskupinu
Aktivovaný halogenid v pyridopyrimidinech a pyrimidinopyrimidinech a vhodně substituovaných chinazolinech je možno vytěsnit (N-alkyl)hydrazinem. Alternativně je možno aminový derivát požadovaného cyklické struktury možno diazotovat a poté redukovat na hydrazin. Vzdálenější dusík hydrazinu je poté možno acylovat, sulfonylovat nebo fosforylovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru.
» fefe · • fefe fefe · fe··· • fe fefe fefe • · · · fefe «•fefe fefe • · ··· fefe fefe • · fe · · · • fe fefe fefe ·
-Ar
HN η2ν_<<Λ
N
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu hydroxylamino-OAktivovaný halogenid v pyridopyrimidinech a pyrimidinopyrimidinech a vhodně substituovaných chinazolinech je možno vytěsnit vhodným O-chráněným (N-alkyl)hydroxylaminem. Alternativně je možno syntetizovat nitroderivát s požadovaným jádrem a tento nitroderivát za vhodných mírných redukčních podmínek redukovat na hydroxylamin. Kyslík vzniklého hydroxylaminu je poté možno acylovat, sulfonylovat nebo fosforylovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru.
• · ·* Μ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 · ······
9 9 9 9 9 9 9
- 62 - ♦· ·· ·· · ·* ··
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu methylenamino-NAktivovaný halogenid v pyridopyrimidinech a pyrimidinopyrimidinech a vhodně substituovaných chinazolinech je možno vytěsnit kyanidem, přednostně za přítomnosti soli mědi nebo niklu, jako katalyzátoru. Alternativně je možno aminoderivát s požadovaným jádrem diazotovat a poté výše popsaným postupem převést na nitril. V tomto případě je také možno dříve během syntézy do heterocyklů zavést nitrilovou funkční skupinu, a to buď jako takovou nebo před karboxylovou kyselinu nebo aldehyd, které odborník v tomto oborů snadno může převést na nitrilové sloučeniny. Po redukci nitrilu na methylenamin následuje acylace, sulfonylace nebo fosforylace dusíku, která se provádí postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu methylenoxy-OHydroxymethylové skupiny je možno zavádět do odpovídajících heterocyklú řadou postupů známých odborníkům v tomto oboru. Tak je například možno jodchinazoliny karbonylovat Heckovou reakcí a poté redukovat tetrahydroboritanem sodným na požadovaný prekursor. Aminopyridopyrimidiny je možno diazotovat, převádět na nitrily, částečně redukovat na iminy, hydrolyzovat a výsledný aldehyd redukovat na hydroxymethyl. Kyslík v hydroxymethylskupině je možno možno acylovat, sulfonylovat nebo fosforylovat postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru.
• · * 9
9 9 9 • 9 9 9
999 «99
9 ·· ♦· • 999 9 · • · 9 · 9 · « 9 999 99 « 9 • 9 · 9 9 9
9999 999
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes ethanoskupinu
Sloučeniny požadovaného typu se získají Michaelovou adicí kuprátu, získaného z jodchinazolinu přes organozinečnatou sloučeninu, na divinylketon nebo vhodně monomaskovaný derivát, po níž následuje - je-li to potřebné - odmaskování druhé nenasycené funkční skupiny. Aldehydy odvozené od pyridopyrimidinů nebo pyrimidopyrimidinů popsaných výše je možno zpracovat na požadované homology řadou různých postupů známých odborníkům v tomto oboru, z nichž jeden je jako příklad znázorněn v následujícím schématu.
HN
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu aminomethyl-CAminosubstituované heterocykly typu popsaného v tomto textu je možno alkylovat za použití různých ekvivalentů l-brombut-3-en-2-onu s maskovanou dvojnou vazbou a následným odmaskováním nenasycené vazby postupy známými odborníkům v tomto oboru.
·· ··«· • « * · · • · · · · • · ··· fr · • · · ·
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu hydroxymethyl-C
Hydroxysubstituované heterocykly připravené výše popsaným postupem z methoxyheterocyklů je možno alkylovat za použití různých ekvivalentů l-brombut-3-en-2-onu s maskovanou dvojnou vazbou a následným odmaskováním nenasycené vazby postupy známými odborníkům v tomto oboru. Alternativně je možno provást alkylaci fenolu za použití chloroctové kyseliny, vzniklý produkt převést na acylchlorid a výsledný acylhalogenid podrobit Stilleho kopulaci s vhodným alkenylstannanem.
Alkylační vedlejší řetězce Michaelova akceptoru připojené přes skupinu thiomethyl-CVhodné merkaptosubstituované heterocykly, které byly připraveny vytěsněním aktivovaných halogenidů na hete» 9«
9 9
9 9 »9 9 9 9
9 ► 9 9
- 66 *· «« ·* «99« · I • 9 9 9 9 1 • ··*··· «
9 9 9 «
9999 99 «··· roaromatickém kruhu, je možno alkylovat za použití různých ekvivalentů l-brombut-3-en-2-onu s maskovanou dvojnou vazbou a následným odmaskováním nenasycené vazby postupy známými odborníkům v tomto oboru. Alternativně je možno provást alkylaci thiolu za použití chloroctové kyseliny, vzniklý produkt převést na acylchlorid a výsledný acylhalogenid podrobit Stilleho kopulaci s vhodným alkenylstannanem.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
»5 «··« « · • · · » * · · ♦ ·#« «·« • · ·« ·· • * «I ♦ · ·
9 · • · · ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropy1)akrylamid
Obecný postup A
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pýrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid je možno připravit acylací 7-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidinu (J. Med. Chem., 1995: 3780). Postupy pro tento způsob jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tak je například možno acylací akrylovou kyselinou možno provádět za použití standardního kondenzačního činidla, jako hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC) nebo akryloylchloridem za přítomnosti terciární báze, jako diisopropylethylaminu, jako zachycovače kyseliny.
Akrylamidy je možno N-alkylovat postupy známými odborníkům v tomto oboru. Tak je například možno amid převést na jeho monoanion působením standardních reakčních činidel, jako hydridu sodného, a následnou vytěsňující reakcí za použití vhodného halogenidu, jako N-(3-chlorpropyl)morfolinu nebo N-(4-chlorbutyl)morfolinu, čímž se získá požadovaný alkylovaný amid.
Obecný postup B
Alternativně je N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[ 4,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-( 3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid možno vyrobí reakcí 7-fluor-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidinu s N-(3-aminopropyl)morfolinem v dimethylsulfoxidu a následnou acylací akrylovou kyselinou za použití
·· ·· • 9 9 9
9 9 9 kopulačního činidla, jako hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidu (EDAC) nebo akryloylchloridem za přítomnosti terciární báze, jako diisopropylethylaminu, jako zachycovače kyseliny. Tyto postupy jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, viz například WO 9519774 Al.
Příklad 2
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamidK míchanému roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[3-morfolinopropyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (400 mg, 0,90 mmol) (připraveného z 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidinu a 3-morfolinoprop-l-ylaminu), DMAP (40 mg) a triethylaminu (v nadbytku, 2,0 ml) se při 0°C pod dusíkem přidá akryloylchlorid (1,2 mol. ekv., 1,08 mmol, 89 μΐ). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá a během 2 hodin se k ní přidají dvě dávky chloridu kyseliny (vždy 89 μΐ). Reakční směs se poté míchá 1 hodinu při 20°C, zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9 až 1 : 5, jako elučního činidla. Získá se N-[4-[(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] -N-(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid] (142 mg, 32 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 178 až 180°C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 10,15 (s, IH, NH), 9,15 (s, IH, aromatický), 8,80 (s, IH, aromatický) 8,47 (s, IH, aromatický), 8,21 (brs, IH, H-2'), 7,92 (brd, J = 7,6 Hz,
IH, H-6'), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'), 7,37 (dt, J =
8,1 Hz, J = 1,6 Hz, J = 1,6 HZ, IH, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66 (m, IH, CH2CHCO), 3,98 (t, J = 7,5 ·· ··
- 69 • · · · • · · · • · ··· • · ·
44 ·· 4444
4 · • · r
4 4
4
44 • · · · • · · ·
444 444
4 • 4 44
Hz, 2H, CH2NRCO), 3,46 (t, J = 4,5 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,29 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24 (brs, 4H, methylen morfolinoskupiny), 1,73 (kvintet,
J = 7,2 Hz, 2H, CH2CHCH2) 13C NMR: δ 164,84, 156,69, 155,80, 151,83, 150,05, 143,01, 140,02, 130,51, 129,27, 127,88, 126,76, 124,32, 121,19, 120,82, 113,02, 66,02 (x2), 55,05, 53,02 (x2), 45,85, 24,63
Analýza pro c23H25BrN6°2-H20: vypočteno: C 53,6, H 5,3, N 16,3 % nalezeno: C 53,8, H 5,0, N 16,3 %
Příklad 3
N-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid
K ledem chlazenému roztoku 0,158 g (0,5mM) 7-amino-4-(3-bromanilino)chinazolinu [J. Med. Chem., 1995: 3482] a 0,108 g kyseliny akrylové v 5,0 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,288 g hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDAC). Po Sminutovém míchání reakční směs přejde do roztoku, ledová lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje po dobu 3 hodin. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody. Vodná směs se zalkalizuje přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Výsledný roztok se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Světle žlutý pevný zbytek se rozpustí v 100 ml methanolu, methanolický roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 10 ml. Pevná látka, která se vysráží z roztoku, se shromáždí a vysuší za sníženého tlaku při 80°C. Získá se 50 mg N-[4-(3-bromfenylamino )chinazolin-7-yl]akrylamidu o teplotě tání nad 265°C. Hmotnostní spektrum (chemická ionizace): m/e 369 ^H NMR (Dg-dimethylsulfoxid): δ 5,86 (dd, IH, J = 10,1,
J = 1,9), 6,36 (dd, IH, J = 17,0, 1 = 1,9), 6,51 (dd, IH, ···· · · · ···· • · · · · · · ···· • · ··· · · ·. · · ··· ··· ······ · ·
- 70*-..... ** ·’
J = 16,9, J = 10,1), 7,30 (m, IH), 7,36 (t, IH, J = 8,1), 7,82 (dd, IH, J = 9,2, J = 2,2), 7,9 (d, IH, J = 8,0), 8,25 (dd, IH, J = 3,6, J = 1,9), 8,50 (d, IH, J = 8,9), 8,61 (s, IH), 9,79 (s, IH, -NH), 10,61 (s, IH, -NH).
Analýza vypočteno pro: C17H13BrN4O:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Nalezeno: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Příklad 4
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-7-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid
K roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluorchinazolinu (0,60 g, 1,89 mmol) v dimethylsulfoxidu (DMSO) (10 ml) se přidá 4-(3-aminopropyl)morfolin (7,54 mmol, 1,10 ml).
Reakční směs se 26 hodin zahřívá na 110°C, poté zředí vodou, zalkalizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Po sloupcové chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát až ethylacetát/methanol (98 : 2) a následném překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-morfolinopropyl)aminoJchinazolin (0,65 g, 78 %) ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 162 až 162,5°C.
1H NMR [(CD3)2SO, 200MHz]: δ 9,41 (s, IH, NH), 8,43 (s, IH, H-2), 8,24 (br s, IH, H-2'), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, IH, H-5), 7,87 (br d, J = 8,1 Hz, IH, H-6'), 7,35-7,18 (m, IH, H-4', 5'), 6,88 (dd, J = 1,9 Hz, J = 9,1 Hz, IH, H-6'), 6,65 (t, J = 5,3 Hz, IH, CH2NH), 6,62 (br s, IH, H-8), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 3,19 (dt,
J = 6,4 Hz, J = 6,4 Hz, J = 5,8 Hz, IH, CH2CH2NH),
2,43-2,33 (m, 6H, methylen morfolinoskupiny, CH2CH2CH2NH), • · • ·
1,75 (kvintet, J = 6,8 Hz, IH, CH2CH2CH2).
13C NMR: δ 156,56, 154,27, 152,41, 152,32, 141,60, 130,15, 124,90, 123,41, 123,31, 121,06, 119,87, 116,51, 105,68, 102,21, 66,13 (x2), 55,81, 53,31, (x2), 40,46, 25,14.
K roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-morfolinopropyl)amino]chinazolinu získaného výše popsaným postupem (0,10 g, 0,230 mmol) v suchém dimethylformamidu (5,0 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyselina akrylová (0,565 mmol, μΐ), triethylamin (100 μΐ) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (0,565 mmol, 108 mg). Reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti, přičemž se k ní každý den přidává kyselina akrylová (40 μΐ), triethylamin (100 μΐ) a EDCI.HC1 (100 mg), načež se z ní za sníženého tlaku odstraní dimethylformamid. Výsledný zbytek se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Po sloupcové chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol/ethylacetát/dichlormethan 1 : 4 : 5 až 2 : 4 : 4 se jako produkt o vyšším Rf získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-7-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid (39 mg, 35 %) ve formě bílého prášku o teplotě tání (ethylacetát/hexan) 86 až 88’C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 9,96 (s, IH, NH) , 8,68 (s,
IH, H-2), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, IH, H-5), 8,23 (br s, IH,
H-2'), 7,91 (dt, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, IH, H-6'), 7,68-7,58 (m, 2H, aromatický), 7,42-7,31 (m, 2H, aromatický), 6,18 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,63 (dd, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz, CH2CHCO), 3,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NCO), 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 4H, methylen morfΟΙ inoskupiny), 2,50 (br s, 2H, CH2CH2CH2NCO), 2,28 (br s, 4H methylen morfolinoskupiny), 1,67 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
• · • · · · • · • ·
Jako látka o nižším Rf se získá regenerovaná výchozí látka, 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-morfolinopropyl)amino]chinazolin (34 %), která je identická s autentickým vzorkem.
Příklad 5
3-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-ylkarbamoyl]akrylová kyselina
K roztoku 0,158 g 7-amino-4-(3-bromanilino)chinazolinu (J. Med. Chem., 1995: 3482) v 10 ml tetrahydrofuranu o teplotě 5’C se přidá 0,059 g anhydridu kyseliny maleinové. Chladný roztok se 15 minut míchá a poté se chladicí lázeň odstaví. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje po dobu 15 hodin. Výsledná suspenze se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku a poté dalších 15 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další dávka anhydridu kyseliny maleinové (0,059 g) a 20 ml tetrahydrofuranu Reakční směs se další 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a přefiltruje. Oddělená světle zlatohnědá pevná látka se překrystaluje nejprve z dimethylformamidu a poté z methanolu. Získá se 0,036 g požadovaného produktu.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 12,95 (br s, IH, záměna s D2O), 11,04 (brs, IH, záměna s D2O) 9,81 (br s, IH, záměna s D2O), 8,62
(s, IH), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, IH), 8 ,24 (s, IH), 8,17 (d,
J = 1,7 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,4 Hz , IH), 7,78 (d, J = 9,2
Hz, IH), 7,36 (r, J = 8,1 Hz, IH), 7 ,30 (dd, J = 1 Hz, 9 Hz,
IH) , 6,50 (d,J = 12,1 Hz, IH), 6,37 (d, J = 11,8 Hz, IH);
CIMS (relativně, %): 411,: 3 (95), 412 ,3 (23), 413 ,3 (100),
414,3 (21).
Analýza vypočteno pro: ClgH13BrN4O3:
C, 52,32; H, 3,17;, N, 13,56.
Nalezeno: C, 52,57; H, 3,51; 3, 13,16.
• · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · ···· • · ··· · · · · · ··· ··· • · ···· · ·
Příklad 6
Ethylester 3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 0,158 g 7-amino-4-(3-bromanilino)chinazolinu a 0,216 g monoethylfumarátu ve 3 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,288 g hydrochloridu (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu - (EDAC). Způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru se připraví 7-(4-(3-bromanilino)chinazolin (viz např. J. Med. Chem., 1995: 3482). Po 5minutovém míchání při 5°C se ledová lázeň odstaví a reakční směs se za míchání během 15 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do chladné vody. Výsledná suspenze se zalkalizuje přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a poté překrystaluje z 50 ml ethanolu. Získá se 0,052 g požadovaného produktu o teplotě tání nad 260°C.
l-H NM t(CD3)2SO]: δ 10,99 (br s, IH záměna s D20) , 9,82 (br s, IH záměna s D2O), 8,62 (s, IH), 8,52 (d, J = 8,9 Hz,
IH), 8,24 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz, IH), 7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,7 Hz,
IH), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, IH), 3,33 (q, J = 7,0 Hz), 14,2 HZ, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (realtivně %): 440 (19%), 441 (100), 442 (37), 443 (78) .
Elementární analýza pro c20H17BrN4°3:
Vypočteno: C, 54,44; H, 3,88; 3, 12,70; Br, 18,11.
Nalezeno: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
Příklad 7
N-(3-Bromfenyl)chinazolin-4-ylamin ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ·
Způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru (viz např. J. Med. Chem., 1995, 38(18): 3482 - 3487) se vyrobí N-(3-bromfenyl)chinazolin-4-ylamin.
Příklad 8
4-(3-Bromfenylamin)-6,7-dimethoxychinazolin
Způsobem dobře známým odborníkům v tomto oboru (viz například Evropská patentová přihláška č. 566 226 Al) se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu.
Příklad 9 [4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-yl]amid but-2-enové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 0,158 g 7-amino-4-(3bromanilino)chinazolinu (J. Med. Chem., 1985: 3482) v 5 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 0,105 g chloridu krotonové kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu. Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví. Reakční směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a přefiltruje. Oddělená žlutá pevná látka se promyje tetrahydrofuranem a překrystaluje z 20 ml vroucího methanolu. Získá se 0,060 g požadovaného produktu o teplotě tání nad 250°C.
NMR [(CD3)2SO]: δ 11,44 (br s, IH, záměna s D2O), 11,04 (s, IH, záměna s D2O), 8,92 (s, IH), 8,78 (d, J = 9,2 Hz,
IH), 8,52 (d, J = 1,9 Hz, IH), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, IH),
7,91 (dd, J = 2,1 Hz, 9,3 Hz, IH), 6,70 (m, IH), 6,28 (dd,
J = 1,7 Hz, 15,1 Hz, IH), 1,92 (dd, J = 1,6 Hz, 6,9 Hz, 3H); CIMS: 382 (21), 383 (100), 384 (34), 385 (64).
Analýza vypočteno pro: CigH15BrN4O .1HC1.0,5H20:
C, 50,43; H, 4,00; N, 13,07; Br, 18,64; Cl, 8,27.
4· 4 4 4 4
- 75 Nalezeno: C, 50,71; H, 4,00; N, 12,98; Br, 18,93? Cl, 7,51.
Příklad 10
N-[4-(3-Bromfenylamino)-6- (3-morfolin-4-yl-propylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid
6-Chlor-7-nitrochinazolin-4-on (Aust. J. Chem., 1995, 48: 227 až 232) se nechá reagovat s thionylchloridem nebo oxychloridem fosforečným, čímž se získá 4 ,'6-dichlor-7-nitrochinazolin. Tato sloučenina se nechá reagovat s 3-bromanilinem za vzniku směsi 4-(3-bromfenylamino)-6-chlor -7-nitrochinazolinu a 4-chlor-6-(3-bromfenylamino)-7-nitrochinazolinu, která se rozdělí sloupcovou chromatografií. Reakcí požadovaného 4-(3-bromfenylamino)-6-chlor-7-nitrochnazolinu s N-(3-aminopropyl)morfolinem a následné redukci nitroskupiny, například železem v kyselině octové, se získá 7-amino-4-(3-bromfenylamino)-6-(3-morfolin-4-ylpropylamino)chinazolin. Acylací podle příkladu 3 se získá akrylamid.
Příklad 11
N-[4-(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)aminoJchinazolinu (2,0 g, 6,35 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kyselina akrylová (12,7 mmol, 0,87 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (7,62 mmol, 1,46 g). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C, poté nechá zahřát na teplotu místnosti dále 2 hodiny míchá a přidá se k ní další kyselina akrylová (0,30 ml) a EDCI.HC1 (0,30 g). Po dalších 2 hodinách se chromatografií na tenké vrstvě potvrdí úplnost reakce. Z reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
• · ·· · ·
- 76 Zbytek se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku.
Po sloupcové chromatografii na alumině typu III za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, jako elučního činidla, a po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá houbovitá bílá pevná látka, z níž se po několika hodinách za vysokého vakua získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid (1,06 g, 45 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání 258 až 261C. 1H NMR [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, IH, CONH), 9,93 (s, IH, NH), 8,83 (br s, IH, H-5), 8,59 (s, IH, H-2), 8,18 (br s, IH, H-2'), 7,94-7,78 (m, 3H. H-6', 8, 5'), 7,40-7,27 (m, 2H, H-7, 4'), 6,54 (dd, J = 9,8 Hz, J = 17,0 Hz, IH, CH2CHCO), 6,36 (dd, J = 2,1 Hz, J = 16,9 Hz, IH, CH2CHCO), 5,85 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,7 Hz, IH CH2CHCO).
Hmotnostní spektrum (Cl): 371 (95, 81BrMH+), 370 (53, 81BrMH+), 369 (100, 79BrMH+), 368 (33, 79BrMH+).
Analýza pro: C17H13BrN4O
Vypočteno: C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%.
Nalezeno: C, 55,19; H, 3,34; N, 14,88%.
Příklad 12
N-[4-(Ν,N-Dimethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid
Suspenze 6-nitrochinazolonu (3,50 g, 18,5 mmol) v thionylchloridu (bez rozpouštědla) (30 ml) obsahujícím 2 kapky dimethylformamidu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, dokud se nevyčiří. Přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá suchý benzen. Poté se za sníženého tlaku odpaří všechny stopy thionylchloridu. Výsledný surový 4-chlor-6-nitrochinazolin se rozpustí v suchém dichlormethanu (50 ml) a vzniklý roztok ·· 4449 • 449 ·· · · · · ·
4 4 9 4 9 4 4 4 4 4 • · 494 9 9 4 9 4 ··· ··· • · · · 4 4 · · se promyje nasyceným uhličitanem sodným (2x) a přidá k roztoku 4-amino-2-brom-N,N-dimethylbenzylaminu (20,3 mmol, 4,64 g) v isopropylalkoholu (60 ml) obsahujícímu triethylamin (v přebytku, 7,0 ml). Vzniklá reakčni směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát v poměru 1 : 1 až methanol : dichlormethan ; ethylacetát 2:9:9. Získá se 4-N,N-dimethylamino-6-nitrochinazolin (2,56 g, 64 %) ve formě žlutých krystalů o teplotě tání (dichlormethan) 131 až 133°C.
3Η NMR t(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,02 (d, J = 2,4 Hz, IH, H-5), 8,59 (s, IH, H-2), 8,47 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,2 Hz, IH, H-7), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, IH, H-8), 3,46 (s, 6H, n(ch3)2).
Další elucí se získá 2-brom-N,N-dimethyl-4-(6nitrochinazolin-4-yl)benzylamin (0,62 g, 8 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (dichlormethan) 198 až 200°C. XH NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,47 (br S, 1Η, NH), 9,66
(d, J = 2,4 Hz, IH, H-5), 8,77 (s, IH, H-2) >, 8, 57 (dd, J =
9,2 Hz, J = 2,5 Hz, IH, H-7), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, IH,
H-2 '), 7,95 (d, J = 9,1 HZ, IH, H-8), 7,91 (dd, J = 8,4 Hz,
IH, H-6'), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, IH, H-5'), 3,46 (S, 2H,
ch2: N(CH3)2), 2, 22 (s, 6H, N(CH3)2).
Ana lýza vypočte: no pro: C17H16BrN5O2.1,5H2O
C, 47 ,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Nal ezeno: C, 47 ,7; H, 4,2; N, 15,7%.
K refluxujícímu roztoku 4-N,N-dimethylamino-6-nitrochinazolinaminu získaného podle předchozího odstavce (1,20 g, 5,50 mmol) ve směsi ethanolu a vody v poměru 2 : 1 •9 9999
9
- 78 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9
9 9 9 (90 ml) obsahující ledovou kyselinu octovou (4,0 ml) se po částech přidá železný prach (4 mol. ekv., 1,24 g) čerstvě promytý ÍM kyselinou chlorovodíkovou a poté destilovanou vodou. Po stejném reakčním postupu a zpracování jaké je popsáno výše a chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 1 : 4 : 5 se získá 4-N,N-dimethylamino-6-aminochinazolin (0,87 g, 84 %) ve formě světle hnědého prášku o teplotě tání (dichydrochloridová sůl po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru) 258 až 261°C.
1H NMR (dihydrochloridová sůl), [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 14,8 (br s, IH, NH+, 8,65 (s, IH, H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8), 7,57 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,9 Hz, IH, H-7), 5,70 (br s, 3H, NH3+), 3,55 (s, 6H, N(CH3)2).
K míchanému roztoku, který obsahuje 4-N,N-dimethylamino-6-aminochinazolin (0,65 g, 3,45 mmol), kyselinu akrylovou (4 mol. ekv., 13,8 mmol, 0,95 ml) a pyridin (v přebytku, 1,3 ml) v DMA (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2 mol. ekv., 6,90 mmol, 1,32 g). Po výše popsaném standardním postupu a chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : dichlormethan 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 1 : 4 : 5 se získá [4-(N,N-dimethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid (350 mg, 42 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 204 až 206°C.
XH NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, IH, CONH), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, IH, H-5), 8,46 (s, IH, H-2), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,1 Hz, IH, H-7), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, IH,
H-8), 6,47 (dd, J = 17,9 Hz, J = 2,0 Hz, IH, CH2CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0 Hz, J = 2,0 HZ, IH, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,1 HZ, J = 2,0 Hz, IH, CH2CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2).
····
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
Příklad 13
Ν-[4-(3-Methylfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid
K míchanému roztoku 7-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]chinazolinu (123 mg, 0,49 mmol), kyseliny akrylové (0,04 ml, 0,58 mmol), triethylaminu (0,15 ml, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) se při 0°C přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (123 mg, 0,64 mmol). Výsledná světle žlutá směs se 20 hodin míchá při 25°C a rozloží vodou. Pevná látka se shromáždí a se směsí dichlormethanu, ethylacetátu a methanolu podrobí sonikaci. Získá se požadovaný produkt ve formě žluté pevné látky (75 mg, 49 %) o teplotě tání 269,7 až 270°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: S 10,63 (s, IH, NH) , 9,68 (s, IH, NH) , 8,58 (s, IH, H2), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, IH, H6), 8,25 (d,
J = 2,2 Hz, IH, H8), 7,83 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, IH, H5),
7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, IH, H5'), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, IH, H4' ) , 6,56 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, IH, CH=CH2), 6,40 (dd, J = 17,1, 5,0 Hz, IH, CH=CH2), 5,9 (dd,
J = 10,3, 2,0 Hz, IH, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrum (Cl): 305 (100, MH+), 304 (31,84, M+).
Analýza pro c18 ;Hi6n4o .0,4H20:
Vypočteno: c, 69,39; H, 5,44; N, 17,94
Nalezeno: C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67
P ř i k 1 a d 1 4
N-[4-(3-Chlorfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbo diimidu (288 mg, 1,5 mmol) se přidá k roztoku 6-amino-4-[(3-chlorfenyl)amino]chinazolinu (136 mg, 0,5 mmol) a akrylové kyseliny (108 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu φφ φφφφ φ φ φφ
- 80 ΦΦ φφ » φ φ φ φ
Β φ φ φ φ
Β φ φ φ · φ φ * φ φ φ φφ φφ φφ
Β Φ Φ · » Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ (DMF) (5 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C. Po 15 minutách se reakční směs 18 hodin míchá při 25 °C a poté nalije do ledové vody (50 ml). Po 1 hodině se filtrací přes Bůchnerovu nálevku shromáždí sraženina. Zbytek se promyje, vysuší vzduchem a rozpustí v minimálním množství methanolu (60 ml) o teplotě 25°C. Výsledný roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku při 25 °C na méně než 10 ml a zbytek se překrystaluje při 0°C. Získá se N-[4-(3-chlorfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid (33 mg, 20 %) ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 296,5 až 298,5°C. Analýza pro C17H13ClN4O.0,08.CH3OH.0,25 H20:
Vypočteno; C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Nalezeno: C, 61,92; H, 4,23; N, 116,72%.
1H NMR[(CD3)2SO]: δ 10,61 (br s, IH, NH), 9,80 (s, IH, NH), 8,62 (s, IH, H2), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, H5), 8,25 (d, J =
2,0 Hz, IH, H8), 8,13 (t, J = 2,0 Hz, IH, H2'), 7,87-7,78 (m, 2H, H6 & H6' ) , 7,42 (t, J = 8,2 Hz, IH, H5'), 7,16 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, IH, H4'), 6,51 (dd, J = 10,0, 17,1 Hz, IH, CH=CH2), 6,35 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, IH, CH=CH2), 5,86 (dd, J = 1,8, 10,1 Hz, IH, CH=CH2).
Hmotnostní spektrum (Cl) 327 (32, 37C1MH+), 326 (25, 37C1M+, 13C 35C1MH+), 325 (100, 35C1MH+), 322 (22, 35C1MH+).
Příklad 15
N-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-yl]methakrylamid
K míchanému roztoku 7-amino-4-[(3-bromfenyl)amino ]chinazolinu (J. Med. Chem., 1995, 38: 3482) (150 mg, 0,48 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) se přidá methakrylová kyseliny (200 mg) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (2,5 mol. ekv., 228 mg) Reakční směs se přes noc míchá, načež se k ní přidá další množství EDCI.HC1 (230 mg) a methakrylové kyseliny (200 mg). Vzniklá směs se míchá další 2 dny a za sníženého tlaku se z * * »
- 81 • · · • fr·· ·· ·· * · · · » · · · • · · · · · • · ·· ·· ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zkoncentrují za sníženého tlaku a chromatografují na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan : ethylacetát 5 : 45 : 50 až 10 : 40 : 50. Získá se N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]-2-methakrylamid (43 mg, 24 %) ve formě světle hnědé pevné látky o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 255 až 259°C.
1H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,22 (s, IH, CONH) , 9,76 (s, IH, NH), 8,61 (s, IH, H-2), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, IH, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92 (m, 2H, H-6'), 7,36 (t,
J = 8,0 Hz, IH, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,3 Hz, IH, H-4'), 5,92 (s, IH, CH2C(CH3)C0), 5,63 (s, IH, CH2C(CH3)CO), 2,00 (S, 3H, CH2C(CH3)CO).
Analýza pro ClgH15BrN4O:
Vypočteno: C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Nalezeno: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Příklad 16
N-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-yl]ethenylsulfonamid
Roztok 7-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (J. Med. Chem. 1995; 38, 3482) (500 mg, 1,59 mmol), triethylaminu (Et3N) (0,60 ml) a dimethylaminopyridinu (DMAP) (jako katalyzátoru) v tetrahydrofuranu (30 ml) se po dobu 1 hodiny při 25°C za míchání pod atmosférou dusíku nechá reagovat s chlorethansulfonylchloridem (1,6 mol. ekv., 2,54 mmol, 265 μΐ). Reakční směs se zředí nasyceným hydrogenuhl iči taném sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3 :
• fe fe* «· fe··· • fe fefe • fefefe fefe • fe · · fefe fe • fe ····· · fe • · fefefefe
- 82 -.....
• · · • fefe fefefe • · • fe fefe : 50, jako elučního činidla. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]ethenylsulfonamid (80 mg, 12 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání 218°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,73 (s, IH, SO2NH), 9,80 (s, IH, NH), 8,59 (ε, IH, H-2), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, IH,
H-5), 8,21 (br s, IH, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,0 Hz, IH,
H-6'), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, IH, H-8), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz,
J = 2,2 Hz, IH, H-6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,0 Hz, IH, H-4'), 6,93 (dd, J = 16,4 Hz, J =
9,9 Hz, IH, CH2CHSO2), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, CH2CHSO2),
6,15 (d, J = 9,9 Hz, IH, CH2CHSO2).
Analýza pro C16H13BrN4O2S:
Vypočteno: C, 47,4; H, 3,2%.
Nalezeno: C, 47,3; H, 3,5%.
Příklad 17
N-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-7-ylIpropanamid
K roztoku 7-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (163 mg, 0,52 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) míchanému pod atmosférou dusíku se při 25°c přikape propionyl chlorid (0,05 ml, 0,58 mmol), přičemž se najednou vyloučí žlutá pevná látka. Po 1 hodině se tato pevná látka shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje etherem a vysuší.
Po překrystalování z vlhkého methanolu se získá požadovaný produkt ve formě světle žluté pevné látky (81 mg, 38 %) o teplotě tání 282 až 283°C.
1H NMR[(CD3)2SO]: δ 11,4 (brs, IH, NH), 10,76 (s, IH, NH), 8,90 (s, IH, H8), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, IH, H6), 8,42 (s,
IH, H2), 8,06 (s, IH, NH'), 7,80 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, IH, H5), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, IH, H4'), 7,50 (d, J = 8,0 Hz,
IH, H6'), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'), 2,48 (q, J = 7,6 *· 999« » · · «
9 9 Λ • « * 9 · 9
9 9
Hz, 2Η, CH2), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Hmostnostní spektrum (APCI): 373 (100 81BrMH+), 372 (21, 81BrM+), 371 (96, 79BrMH+).
Analýza pro C17H15N4BrO.HCl.0,2H2O:
Vypočteno: C, 49,64; H, 4,02; N, 13,63%.
Nalezeno: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Příklad 18
N-[4-(3-Chlorfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1902 mg, 1 mmol) se přidá k roztoku 6-amino-4-[(3-chlorfenyl)aminojchinazolinu (136 mg, 0,5 mmol), akrylové kyseliny (74 mg, 1,0 mmol) a pyridinu (201 mg, 2,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 4 : 1 (2,5 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C. Po 20 minutách se reakční směs 3 hodiny míchá při 25’C a nalije do vody (12,5 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené extrakty se smísí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5M, 10 ml). Vyloučená sraženina se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje vodou (10 ml), etherem (2 x 10 ml) a vysuší na vzduchu. Získá se hydrochlorid N-[4-(3-chlorfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamidu (93 mg, 48 %) ve formě matně žluté pevné látky o teplotě tání 223 až 227°C.
Analýza pro C18H13C1N4O.HC1.1,5H20:
Vypočteno: C, 52,59; H, 4,41; N, 14,43%.
Nalezeno: C, 52,43; H, 4,37; N, 14,27%.
1H NMR [(CD3)2SO]: 5 11,46 (brs, IH, NH), 11,05 (s, IH, NH), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, IH, H5), 8,90 (s, IH, H2), 8,12 (dd,
J = 2,0, 9,0 Hz, IH, H7), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, IH, H8),
7,88 (t, J = 2,0 Hz, IH, H2'), 7,68 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz,
IH, H6'), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH, H-4'), 6,63 (dd, J = 10,3, 17,1 Hz, IH, fe* *» «···
- 84 « » • · • · • fefe fe · * · fe · • · • · • fe fefe fe «fefe· • · · ♦ » • · «*«· fefefe • fefe • fefe fefe
CH=CH2), 6,37 (ad, J = 1,5, 17,1 Hz, IH, CH=CH2), 5,87 (dd, J = 1,7, 10,0 Hz, IH CH=CH2).
Hmostnostní spektrum (CI): 327 (8, 37C1MH+), 325 (37, 35C1MH+), 135 (100).
Příklad 19
N-[4-(3-Methylfenyl)amino)chinazolin-6-yl]akrylamid
Isobutylchlorformiát (20,35 g, 0,15 mol) se za míchání pod atmosférou dusíku při 0°C přikape k roztoku akrylové kyseliny (10,82 g, 0,15 mol) a triethylaminu (30,19 g, 0,30 mol) v tetrahydrofuranu (400 ml). Výsledná suspenze se 30 minut míchá při této teplotě, načež se k ní během 45 minut přikape 6-amino-4-[(3-methylfenyl)aminojchinazolin (27,71 g, 107 mmol) v dimethylformamidu (80 ml). Po dalších 4 hodinách se k reakční směsi v jedné dávce přidá další smíšený anhydrid [připravený z akrylové kyseliny (3,61 g, 50 mmol), isobutylchlorformiátu (6,80 g, 50 mmol) a triethylaminu (10,1 g, 100 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) při 0°C]. Po 15 minutách se reakční směs 30 minut míchá při 25°C a nalije do ledové vody (1 litr). K vodné směsi se přidá ether (200 ml) a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (500 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (500 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (250 ml). Výsledný roztok se 2 minuty míchá s bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a k filtrátu se přidá silikagel (150 g). Vzniklá směs se odpaří do sucha a podrobí mžikové chromatografií na sloupci silikagelu (700 mg) za použití směsi acetonu v dichlormethanu (25% 4 litry, 35% 8 litrů a 40% 4 litry). Z vhodných frakcí se odpaří rozpouštědlo a zbytek se suspenduje v ethylacetátu (200 ml). Vzniklá suspenze se 5 minut zahřívá ke zpětnému toku a sonikuje 20 minut při 60°C. Produkt se shromáždí filtrací přes Búchnerovu nálevku, opláchne ethylacetátem (3 x 25 ml)
9999
9 9
9 9
9 9 9
9 9
9 ·· ·· • · · » • · · · · ··· • · «
- 8?99 99
9 9 9 • · · · «·* ··· • ·
99 a 16 hodin suší ve vakuové sušárně při 75°C. Získá se N-[4-(3-methylfenyl)amino)chinazolin-6-yl]akrylamid (11,38 g, 35 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 247 až 248°C.
Analýza pro C18H16N4°-°'1H2O:
Vypočteno: C, 70,61; H, 5,33; N, 18,30%.
Nalezeno: C, 70,33; H, 5,19; N, 18,17%.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,49 (brs, IH, NH), 9,76 (brs, IH,
NH), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, IH, H5), 8,52 (s, IH, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, IH, H7), 7,77 (d, J =8,9 Hz, IH,
H8), 7,64-7,60 (m, 2H, H6' & H2'), 7,26 (dt, Jd = 1,4 Hz, Jt = 7,5 HZ, IH, H5'), 6,94 (d, J = 7,2 hz, IH, H4'), 6,53 (dd, J = 10,1, 16,9 Hz, IH, CH=CH2), 6,34 (dd, J = 1,9, 16,9 Hz, IH, CH=CH2), 5,84 (dd, J = 1,9, 10,1 Hz, IH, CH=CH2), 2,34 (s, 3H, Me).
Hmotnostní spektrum (Cl): 305 (100, MH+), 304 (49, M+).
Příklad 20
N-[4-[(3-Trifluormethyl)fenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (212 mg, 1,1 mmol) se přidá k roztoku 6-amino-4-[(3-(trifluormethyl)fenyl)aminoJchinazolinu (153 mg, 0,5 mmol), kyseliny akrylové (73 mg, 1,0 mmol) a pyridinu (206 mg, 2,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 4 : 1 (2,5 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C. Po 15 minutách se reakční směs 1 hodinu míchá při 25°C, poté znovu ochladí na 0°C a přidá se k němu zředěná kyselina chlorovodíková (0,5M, 10 ml). Po 15 minutách se filtrací přes Buchnerovu nálevku oddělí vyloučená sraženina. Zbytek se opláchne vodou (5 ml) a etherem (2 x 5 ml) a přes noc suší ve vakuové sušárně při 75C. Získá se hydrochlorid N-[4-[(3-trifluormethyl)fenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamidu (87 mg, 45 %) ve formě světle nazelenalé pevné látky • · · · • · · · • · · · • · · · ·
o teplotě tání 195 až 199°C.
Analýza pro c18Hi3F3N4°.Hc1.0,5 H20:
Vypočteno: C, 53,54; H, 3,74; N, 13,88%.
Nalezeno: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,59 (brs, IH, NH), 10,99 (s, IH, NH),
9,17 (d, J = 2,0 Hz, H 5), 8,92 (s, IH, H2), 8,12 (S, IH,
H2 ' ) , 8,10 (dd, J = 2, 0, 9,2 Hz , IH, H7), 8,04 (d , J = 8,0
Hz, IH, H6 ' ), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, JI, H8), 7,74 (t, J =
7,9 HZ, IH, H5 ' ) , 7,68 (d, J = 7,8 Hz, IH, H4'), 6,60 (dd,
J = 10,1, 1 6,9 Hz, IH, ch=ch2), 6,38 (dd, J = 1,6 , 16,9 Hz,
IH, ch=ch2) , 5,89 (dd, J = 1,6, 10,1 Hz, IH, CH=C h2).
Hmotnostní spektrum (Cl) 359 (45, MH+), 134 (100).
Příklad 21
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid
Kovový sodík (27,6 mmol, 0,63 g) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 3-morfolinopropan-l-olu (22,0 mmol, 3,20 g) v tetrahydrofuranu (60 ml). Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při 20°C a poté pod atmosférou dusíku kanylou přidá k roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitrochinazolinu (J. Med. Chem., 1996(39): 918) (2,0 g, 5,51 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na alumině za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 2:3:5. Získá se 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-morfolino)propyloxy]-6-nitrochinazolin (1,75 g, 65 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (methanol) 216 až 220C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,12 (s, IH, NH) , 9,24 (s, IH, • 9 9 9 9 9 • 99 9 99 9 999 9
9999 99 9 9999
9 999 9999 9 999 999
999999 9 9 θ7 -·♦ ·· ·· · ·· ·· aromatický), 8,69 (s, IH, aromatický), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, IH, H-2'), 7,88 (dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 1,4 Hz, IH, H-6'), 7,49 (s, IH, aromatický), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'),
7,34 (dt, Jd = 8,1 Hz, Jt = 1,4 Hz, IH, H-4'), 4,35 (t,
J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,37 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny),
1,94 (kvintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C NMR: δ 157,76, 157,26, 153,76, 153,21, 140,32, 138,86, 130,37, 126,38, 124, 26, 121,70, 121,13, 120,72, 110,11, 107,88, 67,87, 66,13 (2x), 54,42, 53,28 (2x), 25,30.
Analýza pro c2iH22BrN5°4,0,75,H20:
Vypočteno: C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Nalezeno: C, 50,3; H, 4,4; N, 13,8%.
K refluxujícímu roztoku nitrochinazolinu připraveného výše popsaným postupem (1,50 g, 3,07 mmol) ve směsi ethanolu a vody v poměru 2 : 1 (80 ml) obsahujícímu ledovou kyselinu octovou (2,0 ml) se po částech přidá čerstvě promytý (1M kyselinou chlorovodíkovou a poté destilovanou vodou) železný prach (12 mmol, 0,686 g). Výsledná suspenze se 20 minut za intenzivního míchání zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí, zalkalizuje přídavkem koncentrovaného amoniaku a přefiltruje přes vrstvu celitu. Vrstva celitu se promyje ethanolem a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na alumině typu III za použití elučního gracientu dichlormethan : ethylacetát 1 : 1 až methanol : ethylacetát 2 : 98. Získá se 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-morfolino)propyloxy)chinazolin (1,08 g, 77 %) ve formě světle hnědého prášku o teplotě tání (ethylacetát/ hexan) 158 až 160°C.
XH NMR [(CD3)2SO]z (400 MHz): δ 9,37 (s, IH, NH), 8,40 (s, • ·
- 88 IH, aromatický), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,86 (ddd,
J = 8,2, 0,8, 1,8 Hz, IH, H-6'), 7,42 (s, IH, aromatický), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,21 (ddd, J = 8,2, 1,0,
1,9 Hz, IH, H-4'), 7,09 (s, IH, aromatický), 5,36 (s, 2H, NH2), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J =
4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, NCH2CH2CH2), 2,39 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny),
1,99 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C NMR: δ 154,88, 151,94, 150,19, 144,84, 141,94, 138,50, 130,16, 124,66, 123,02, 121,09, 119,65, 110,42*; 106,37, 100,81, 66,45, 66,14 (2x), 54,77, 53,29 (x2), 25,50.
Analýza pro C21H24BrN5O2.0,25 H20:
Vypočteno: C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Nalezeno: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.
K míchanému roztoku 6-aminochinazolinu připraveného v předchozím stupni (0,50 g, 1,09 mmol), kyseliny akrylové (6 mol. ekv., 6,54 mmol, 449 μΐ) a triethylaminu (v přebytku, 2,0 ml) v dimethylformamidu (20 ml) pod atmosférou dusíku se přidá hydrichlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (3 mol. ekv., 3,27 mmol, 627 mg). Reakční směs se 15 minut míchá při 0°C, poté nechá zahřát na teplotu místnosti a po dobu dalších 2 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Výsledná směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku.
Po chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 9 : 1 až methanol : ethylacetát 2 : 98 se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid (329 mg, 59 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (ethylacetát/diethylether/hexan) 170 až 172°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,78 (s, IH, CONH), 9,62 (s, IH, NH), » · · · · · · ···· • · · · ·· · ···· * · ··· · · · · · ··· ···
8,89 (s, IH, aromatický), 8,56 (s, IH, aromatický), 8,18 (t J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,88 (br d, J = 8,2 Hz, IH, H-6'),
7,34 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,30 (s, IH, aromatický),
7.27 (ddd, J = 7,9, 1,4, 0,8 Hz, IH, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,33 (dd, J = 17,0, 1,0 Hz,
IH, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO),
4.27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny),
1,99 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C NMR: δ 163,49, 156,68, 154,96, 153,92, 149,19m 141,20, 131,58, 130,19, 127,16, 126,95, 125,52, 123,97, 121,03, 120,52, 116,78, 108,80, 107,28, 66,96, 66,14 (x2), 54,54, 53,28 (x2), 25,31.
Analýza pro C24H26BrN5°3·0'5 H2O:
Vypočteno: C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Nalezeno: C, 55,3; H, 4,9; N, 13,3%.
Příklad 22
N-[4-[(3-Methylfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid
Suspenze 7-fluor-6-nitrochinazolonu (2,40 g, 11,48 mmol) v neředěném thionylchloridu (25 ml) obsahujícím 2 kapky dimethylformamidu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, dokud se nevyčiří. Přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá suchý benzen, který se poté odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranily všechny stopy thionylchloridu. Výsledný surový 4-chlor-7-fluor-6-nitrochinazolin se rozpustí v suchém dichlormethanu (50 ml) a vzniklý roztok se přidá k míchanému roztoku m-toluidinu v isopropylalkoholu (i-PrOH, 30 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 20°C, načež se k ní přidá hexan (200 ml a dojde k vyloučení produktu ve formě hydrochloridové soli. Sraženina ···· • · · · • · · · ·· ·· ·· ♦ · · · · • · · · · • · · · · · · · • · · · · • · · · · · · se odfiltruje, promyje hexanem a poté za mírného zahřívání rozpustí ve směsi methanolu a vody v poměru 4 : 1 (150 ml).
K výslednému roztoku se přidá triethylamin v přebytku a poté voda (400 ml). Produkt, který se vysráží ve formě volné báze se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 7-fluor-4-[(3-methylfenyl)amino]-6-nitrochinazolin (3,01 g, 88 %) ve formě žlutého prášku o teplotě táni (dichlormethan/hexan) 191 až 192°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, IH, NH) , 9,62 (d, J = 8,1 Hz, IH, H-5), 8,67 (s, IH, H-2), 7,80 (d, J = 12,6 Hz, IH,
H-8), 7,63 (br d, J = 8,2 Hz, IH, H-6'), 7,60 (br s, IH,
H-2'), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, IH, H-5'),
HZ, IH, H-4'), 2,35 (s, 3H, ArCH3).
Analýza pro H11FN4°2
Vypočteno: C, 60,4; H, 3,7 ; n, 18,8%.
Nalezeno: C, 60,6; H, 3,6 ; N, 19,0%.
K roztoku 3-morfolinopropan-l-olu (8,40 mmol, 1,22 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kovový sodík (11,8 mmol, 0,27 g). Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 20°C, načež se kanylou pod atmosférou dusíku přikape k roztoku 7-fluor-4-[(3-methylfenyl)amino]-6-nitrochinazolinu (0,70 g, 2,35 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Reakční směs se podrobí výše popsanému reakčnímu postupu a zpracování. Po chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu MeOH/CH2Cl2/EtOAc 5 : 45 : 50 až MeOH/CH2C0.50/EtOAc 3 : 7 : 10 se získá 4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[(3-morfolino)propyloxy]-6-nitrochinazolin (0,87 g, 88 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (dichlormethan/ hexan) 169 až 170°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,00 (s, IH, NH), 9,26 (s, IH, aromatický), 8,62 ( s, IH, aromatický), 7,64 (br d, J = 8,1 Hz, IH, H-6'), 7,62 (br s, IH, H-2'), 7,45 (s, IH, aromatický), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, IH, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,5 Hz, IH, H-4') , 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = • · • · • · · · • · fe ·
4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny),
2,35 (s, 3H, CH-jAr) , 1,94 (kvintet, J = 6,6 Hz, 2H, ch2ch2ch2).
Analýza pro C22H25N5°4:
Vypočteno: C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Nalezeno: C, 62,2; H, 6,1; N, 16,5%.
Roztok nitrochinazolinu připraveného v předchozím stupni (0,71 g, 1,68 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 (60 ml) se 6 hodin hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa za přítomnosti palladia na uhlíku. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[(3-morfolino)propyloxy]chinazolin, kterého se použije bez další charakterizace. K míchanému roztoku této sloučeniny (0,7 g, 1,8 mmol), kyseliny akrylové (6 mol. ekv., 10,8 mmol, 776 μΐ) a triethylaminu (v přebytku, 4,0 ml) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (3 mol. ekv., 5,38 mmol, 1,03 g). Reakční směs se podrobí standardnímu postupu popsanému výše. Po chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 3 : 7 : 10 se získá N-[4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[(3-morfolino)propyloxy]chinazolin-6-yl]akrylamid (175 mg, 22 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (ethylacetát/diethylether) 69 až 72°C.
1H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,60 (s, IH, zaměnitelný), 9,59 (s, IH, NH), 8,86 (s, IH, H5), 8,48 (s, IH, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, H-6'), 7,61 (br S, IH, H-2'), 7,26 (s,
IH, H8), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, IH, H-5'), 6,92 (br d, J =
7,4 Hz, IH, H-4'), 6,70 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, IH,
CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 4,26 (t, J = 6,3 Hz,
2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,33 (s, 3H, CH^Ar),
1,99 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro C25H29N5°3· 0,25 H20:
Vypočteno: C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%.
Nalezeno: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Přiklad 23
N- [4-[(3-Methylfenyl)amino]-7-[3-(4,N-methyl-l,N-piperazino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid
Kovový sodík (10,1 mmol, 0,23 g) se pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 3-N-(4-methylpiperazinyl)propan-l-olu (6,71 mmol, 1,06 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 20°C a poté pod atmosférou dusíku kanylou přikape k roztoku 7-fluor-4-[(3-methylfenyl)amino]-6-nitrochinazolinu (0,50 g, 1,68 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledný tmavě červený roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na alumině za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 1 až ethylacetát 2:3:5. Získá se 4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-N-(4-methylpiperazinylJpropyloxy]-6-nitrochinazolin (0,67 g, 91 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (diethylether/hexan) 155 až 156°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,00 (s, IH, NH), 9,26 (s, IH, H5, H2H5), 8,61 (s, IH, H2), 7,64 (br d, J = 8,4 Hz, IH, H-6'), 7,62 (br s, IH, H-2'), 7,43 (s, IH, H8), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, IH, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,4 Hz, IH, H-4'), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39-2,28 (br s, 8H, methylen piperazinyl9 9
9 9
99 9· • 9
9
9
9 9
9 9 skupiny), 2,34 (s, 3H, CHgAr), 2,14 (s, 3H, CH3N), 1,92 (kvintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro C28N6°3:
Vypočteno: C, 63,3; H, 6,5; N, 19,3%.
Nalezeno: C, 63,4; H, 6,8; N, 19,6%.
Roztok nitrochinazolinu připraveného v předchozím stupni (0,61 g, 1,40 mmol) ve směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 (50 ml) se 5 hodin hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa za přítomnosti palladia na uhlíku. Reakčni směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na alumině typu III za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-N-(4-methylpiperazinyl)propyloxy]chinazolin (361 mg), který se rychle odbarví a použije se ho bez další charakterizace. K míchanému roztoku této sloučeniny (0,36 g, 0,89 mmol), kyseliny akrylové (6 mol. ekv., 5,53 mmol, 366 μΐ) a triethylaminu (v přebytku, 2,0 ml) v dimethylformamidu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HCl) (3 mol. ekv., 2,66 mmol, 511 mg). Reakčni směs se podrobí standardnímu postupu popsanému výše. Po chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát až methanol : ethylacetát 2 : 98 se získá N-[4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-N-(4-methylpiperazinyl)propyloxy]chinazolin-6-yl]akrylamid (65 mg, 16 %) ve formě bezbarvého skla o teplotě tání (diethylether/hexan) 60 až 66°C.
XH NMR [(CD3)2SO]: δ 9,60 (s, IH, NH), 9,59 (s, IH, NH),
8,86 (s, IH, H5), 8,48 (s, IH, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, IH, H-6'), 7,62 (br s, IH, H-2'), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,25 (s, IH, H8), 6,92 (br d, J = 7,5 Hz, IH, H-4'), 6,70 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,31 (dd,
J = 16,9, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO), 4,24 (t J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47 (t,
9
·· ·· 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99999 9 9 • 9 9 9 9 9
99 99 9
J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,41-2,28 (br s, 8H, piperazinylový methylen), 2,33 (s, 3H, CH3Ar), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,97 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
El HRMS (M+) C26H32N6°2 vYP°čteno: 460,2587. Nalezeno: 460,2576.
Příklad 24
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(4,N-methyl-1,N-piperazino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid'
K roztoku 3-N-(4-methylpiperazinyl)propan-l-olu (8,81 mmol, 1,39 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se pod atmosférou dusíku přidá kovový sodík (13,2 mmol, 0,30 g). Vzniklá suspenze se 2 hodiny míchá při 20°C a poté pod atmosférou dusíku kanylou přikape k roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitrochinazolinu (J. Med. Chem. 1996 (39): 918) (0,80 g, 2,20 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Při následujícím reakčním postupu a zpracování se postupuje způsobem popsaným v předchozím příkladu. Po chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan : ethylacetát 1 : 9 : 10 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 2 : 3 : 5 se získá 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(4-methylpiperazinyl)propyloxy]-6-nitrochinazolin (0,36 g, 33 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (trihydrochlorid, methanol/diethylether) 233°C (za rozkladu). 1H NMR (volná báze, [(CD3)2SO]: δ 10,12 (s, IH, NH), 9,24 (s, IH, H5), 8,69 (s, IH, H2), 8,19 (br S, IH, H-2'), 7,88 (br d, J = 7,8 Hz, IH, H-6'), 7,47 (s, IH, H8), 7,38 (t,
J = 7,8 Hz, IH, H-5'), 7,34 (dt, Jd = 8,0, Jt = 1,3 Hz, IH, H-4'), 4,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,45 (t, J =
7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8H, piperazinylový methylen), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,92 (kvintet, J = 6,7 Hz,
2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro C22H25BrN6O3.3HC1.H20:
··
··
Vypočteno: C, 42,0; H, 4,8; N, 13,4; Cl, 16,9%. Nalezeno: C, 42,1; H, 4,5; N, 13,3; Cl, 16,9%.
K refluxujíčímu roztoku nitrochinazolinu připraveného výše popsaným postupem (0,31 g, 0,62 mmol) ve směsi ethanolu a vody v poměru 2 : 1 (50 ml) obsahující ledovou kyselinu octovou (1,0 ml) se po částech přidá čerstvě promytý (IM kyselinou chlorovodíkovou a poté destilovanou vodou) železný prach (4 mol. ekv., 0,138 g). Výsledná suspenze se 20 minut za intenzivního míchání zahřívá ke'zpětnému toku, poté ochladí, zalkalizuje přídavkem koncentrovaného amoniaku a přefiltruje přes vrstvu celitu. Vrstva celitu se promyje ethanolem a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na alumině typu III za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(3-N-(4-methylpiperazinyl)propyloxy)chinazolin (238 mg, 82 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan)
171 až 172°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,36 (s, IH, NH), 8,38 (s, IH, H2),
8,22 (t, J = 1,9 HZ, IH, H-2'), 7,86 (ddd, J = 8,2, 0,8,
1,9 Hz, IH, H-6'), 7,40 (s, IH, H5), 7,30 (t, J = 8,0 Hz,
IH, H-5'), 7,20 (ddd, J = 8,3, 1,0, 1,9 Hz, IH, H-4'), 7,09 (s, IH, H8), 5,34 (s, 2H, NH2), 4,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49 (zastřený t, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29 (br s, 8H, piperazinylový methylen), 2,16 (s, 3H, CH3N), 1,97 (kvintet, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro C22H27BrNgO.1,25H2O:
Vypočteno: C, 53,5; H, 6,0; N, 17,0%.
Nalezeno: C, 53,5; H, 5,7; N, 17,0%.
Kyselina akrylová (6 mol. ekv., 2,84 mmol, 195 μΐ) φφ φφφφ • Φ φφ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφφφ φ · φ · φ φ φ φ φφ φφ φφ φ
- 96 • Φ φφ • φ φ · φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φφ φφ a triethylamin (v přebytku, 1,0 ml) v DMA (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku výše uvedeného aminochinazolinu (223 mg, 0,47 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (3 mol. ekv.,
1,42 mmol, 273 mg). Dále se pracuje podle výše popsaného standardního postupu. Po chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 1 až methanol : ethylacetát 2 : 98 se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(4-methylpiperazinyl)propyloxyjchinazolin-6-yl]akrylamid (145 mg, 58 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/diethylether/hexan)
105 až 107°C.
^H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,78 (s, IH, CONH) , 9,61 (s, IH, NH) , 8,89 (s, IH, H5), 8,56 (s, IH, H2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz,
IH, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,5 Hz, IH, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,28 (s, IH, H8), 7,27 (br dt, Jd = 8 Hz Jt = 1 Hz, IH, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, IH, CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 4,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,27 (br s, 8H, piperazinylový methylen), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,98 (kvintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro C25H2gBrN6O2.0,5H2O:
Vypočteno: C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%.
Nalezeno: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Příklad 25
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(1,N-imida zoyl)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid
K suspenzi natriumhydridu předem promytého hexanem (5,50 mmol, 220 mg 60% disperse v minerálním oleji) v tetra hydrofuranu (20 ml) se kanylou přidá roztok 3-N-(imidazoyl) propan-l-olu (4,84 mmol, 0,61 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) ·· ·· • · · · ♦ · • fefefe fefe • fe fefefe fefe fe • · fefefe • fe fefe fefe • fe fefefefe • fe fefe • · · · · • fefefefe fe fefefefe fefefe • fefe fe ·· ··
Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 20 °C, přičemž se z reakčního roztoku částečně vyloučí požadovaný alkoxid sodný. Ke vzniklé suspenzi se přidá pevný 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitrochinazolin (J. Med. Chem., 1996 (39): 918) (0,80 g, 2,20 mmol). Výsledný tmavě červený roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkonntrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 1 : 1 až methanol:dichlormethan:ethylacetát 3 : 7 : 10. Získá se 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(imidazoyl)propyloxy]-6-nitrochinazolin (524 mg, 51 %) ve formě žlutého prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 212 až 215°C.
H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,16 (s, IH, NH), 9,30 (s, IH, H5),
8,70 (s, IH, H2), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, IH, H-2'), 7,88 (dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 1,5 HZ, IH, H-6'), 7,63 (s, IH, imidazoylový methin), 7,48 (s, IH, H8), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, IH, H-5'), 7,35 (dt, Jd = 8,0 Hz, Jfc = 1,6 Hz, IH, H-4'), 7,21 (s, IH, imidazoylový methin), 6,90 (s, IH, imidazoylový methin), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH), 4,18 (t, J =
6,8 HZ, 2H, CH2CH2CH), 2,26 (kvintet, J = 6,4 Hz, 2H, ch2chch2).
Analýza pro c20H17BrN6°3:
Vypočteno: C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Nalezeno: C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%.
K refluxujícímu roztoku 6-nitrochinazolinu připraveného výše popsaným postupem (0,51 g, 1,08 mmol) ve směsi ethanolu a vody v poměru 2 : 1 (60 ml) obsahující ledovou kyselinu octovou (0,7 ml) se po částech přidá čerstvě promytý (1M kyselinou chlorovodíkovou a poté destilovanou vodou) železný prach (4 mol. ekv., 0,241 g). Reakce a zpracování se provede postupem popsaným v předchozím ·· • · · · φ · • · · · · « • ♦ ··· · · ·
9 9 9 9
99 99 ·· ····
99
9 9 9 9
9 9 9 9
9 99 9 999
9 9
99 99 příkladu. Po chromatografii na alumině typu III za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95 se získá 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(imidazoyl)propylxy]chinazolin (389 mg, 82 %) ve formě špinavě bílého prášku o teplotě tání (dichlormethan/diethylether) 178 až 180°C.
XH NMR [(CD3)2SO]í δ 9,37 (s, IH, NH), 8,38 (s, IH, H2),
8,22 (t, J = 1,8 HZ, IH, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,1 Hz, IH,
H-6') , 7,66 (s, IH, imidazoylový methin), 7,40 (s, IH, H5), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,23 (s, IH, imidazoylový methin), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, IH, H-4'), 7,06 (s, IH,
H8), 6,90 (s, IH, imidazoylový methin), 5,45 (s, 2H, NH2),
4.28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,10 (t, J = 5,8 Hz,
2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kvintet, J = 6,5 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro c20H19BrN60,0'5H2O:
Vypočteno: C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Nalezeno: C, 53,6; H, 4,5; N, 18,6%.
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(imidazoyl)propyloxy]chinazolinu (383 mg, 0,87 mmol), kyseliny akrylové (6 mol. ekv., 5,23 mmol, 359 μΐ) a pyridinu (v přebytku, 1,0 ml) v DMA (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (5 mol. ekv., 4,36 mmol, 838 mg).
Dále se pracuje podle výše popsaného standardního postupu.
Po chromatografii na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 1 až methano : ethylacetát 5 : 95, se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-N-(imidazoyl ) propyloxy] chinazolin-6-yl ] akrylamid (9 mg, 2 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/diethylether/hexan) 235 až 237°C.
XH NMR [(CD3)2SO]: δ 9,79 (s, IH, CONH), 9,60 (s, IH, NH),
8,88 (s, IH, H5), 8,55 (s, IH, H2), 8,18 (t, J = 1,9 Hz,
IH, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2, 1,8, 1,0 Hz, IH, H-6'), 7,64 (s, IH, imidazoylový methin), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, IH,, H-5'),
7.28 (br dt, Jd = 8,0 Hz, Jfc = 1,2 Hz, IH, H-4'), 7,27 (s,
4
9
44 4 • ·
94 • 4 9 4
4 9 9
9 994
9 4
44 ·· ·!««
4 • 9
4
4
4
9
4 4
4
IH, Η8), 7,21 (t, J = 1,3 Hz, IH, imidazoylový methin), 6,89 (br s, IH, imidazoylový methin), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO),
5,85 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO), 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2),
2,27 (kvintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analýza pro CH23H21BrNgO2.0,75H2O:
Vypočteno: C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%.
Nalezeno: C, 54,5; H, 4,4; N, 16,2%.
Příklad 26
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid
K suspenzi hydridu sodného předem promytého hexanem (11 mmol, 440 mg 60% disperse v minerálním oleji) v tetrahydrofuranu (20 ml) se kanylou přidá roztok 4-(N,N-dimethylamino)butan-l-olu (8,80 mmol, 1,03 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při 20°C a poté kanylou pod atmosférou dusíku přidá k roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitrochinazolinu (J. Med. Chem., 1996 (39): 928) (0,80 g, 2,20 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml). Výsledný tmavě červený roztok se přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zpracuje výše popsaným způsobem. Po chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát až methanol/ ethylacetát 5 : 95 se získá 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]7-[4-(N,N-dimethylaminoJbutyloxy]chinazolin (310 mg, 33 %) ve formě světle hnědého prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 155 až 156°C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO], (400 MHZ): δ 9,36 (s, IH, NH), 8,39 (s, IH, aromatický), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, IH, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,0 Hz, IH, H-6'), 7,41 (s, IH, aromatický), 7,30 (t,
J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,20 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, ·· ·· ·· ··♦· ·· »9 ···· ·· · * « fe « • · « · · · · ···· • · ··· · · · · · »*· ···
J = 1,8 Hz, IH, H-4'), 7,09 (s, IH, aromatický), 5,32 (s, 2H, NH2), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J = 7,3 HZ, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 1,84 (kvintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,62 (kvintet,
J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2).
Analýza pro C2oH24BrN5°.l/2H20:
Vypočteno: C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Nalezeno: C, 54,3; H, 5,8; N, 15,8%.
K míchanému roztoku 6-aminochinazolinu získaného výše popsaným postupem (276 mg, 0,64 mmol), kyseliny akrylové (6 mol. ekv., 3,85 mmol, 264 ml) a triethylaminu (v přebytku, 1,0 ml) v DMA (10 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (3 mol. ekv., 1,92 mmol, 369 mg). Po chromatografií na alumině typu III za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 1 až methanol : ethylacetát 3 : 97 se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[4-(Ν,Ν-dimethylamino)butoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid (98 mg 32 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (di chlormethan/diethylether) 112 až 115°C.
1H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,77 (s, IH, CONH), 9,62 (s IH, NH), 8,88 (s, IH, aromatický, 8,56 (s, IH, aromatický),
8,17 (t, J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, IH, H-6'), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, IH,
H-5'), 7,29 (s, IH, aromatický), 7,27 (ddd, J = 8,2 Hz,
J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, IH, H-4'), 6,71 (dd, J = 17,1 Hz,
J = 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, J = 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2 Hz, J = 1,9 Hz, IH, CH2CH2CO), 4,24 (t, J = 6,6 HZ, 2H, CH2CH2CH2CH2O), 2,27 (t J = 7,2 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,12 (s, 6H, N(CH3)2), 1,85 (kvintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,60 (kvintet,
J = 7,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2).
Analýza C23H26BrN5°2’1'25 H20:
Vypočteno: C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%.
«*··»
- 101 ·· ·· ·· • · · · · · • t · · · · • ·«··«· · • · · · · ·· ·· ·· • « · * · • · · · · • · ··· «·· • · · 9 ·· ··
Nalezeno: C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Příklad 27
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid
Míchaný roztok N-[4-[(3-bromfenyl)aminoJchinazolin-6-yl]akrylamidu (1,78 g, 4,82 mmol), morfolinu (v přebytku, 4,0 ml) a p-toluensulfonové kyseliny (v katalytickém množství) v tetrahydrofuranu (50 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50°C a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 15 : 40 : 45, jako elučního činidla. Získá se N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-3-morfolinopropylamid (1,86 g, 78 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (ethylacetát) 184 až 186°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,37 (s, IH, CONH), 9,91 (s, IH, NH), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, IH, H-5), 8,58 (s, IH, H-2), 8,17 (t, J = 2,1 HZ, IH, H-2'), 7,86 (m, 2H, H-7, 6'), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, IH, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'),
7,29 (dt, Jt = 1,2 Hz, Jd = 8,0 Hz, IH, H-4'), 3,40 (t,
J = 4,5 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,69 (t, J =
6,6 Hz, 2H, NCH2CH2CONH), 2,58 (t, J = 5,5 Hz, 2H, NCH2CH2CONH), 2,44 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny).
13C NMR: δ 170,24, 157,18, 152,86, 146,48, 141,13, 136,87, 130, 21, 128,39, 127,01, 125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04, 53,00 (x2), 33,66.
Analýza pro C21H22BrN5O2:
Vypočteno: C, 55,3; H, 4,9; N, 15,3%.
Nalezeno: C, 55,1; H, 5,2; N, 15,2%.
9
9
999
- 102 • 9 • t • 9
9
9999
9 9
9 9
9 9
9«
9
K míchanému roztoku amidu získaného v předchozím stupni (0,85 g, 1,86 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pod atmosférou dusíku při 0°C přikape komplex boran-dimethylsulfoxid (2 mol. ekv., 372 μΐ 10M roztoku). Výsledný roztok se nechá zahřát na 25°C, míchá 2 hodiny a opatrně rozloží přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové (40 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při 50 °C, zalkalizuje přídavkem nasyceného uhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:8:8, jako elučního činidla. Získá se 4-[(3-bromfenyl ) amino] -6- [ (3-morf linopropyl) amino jchinazolin (130 mg,
%) ve formě žlutého skla (o čistotě asi 90 % podle NMR). Tohoto produktu se použije bez dalšího přečištění.
TH NMR [(CD3)2SO]: δ 9,40 (s, IH, NHAr), 8,37 (s, IH, H-2),
8,17 (t, J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,91 (br d, J = 8,2 Hz, IH, H-6'), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, IH, H-8), 7,34 (t, J = 8,0 Hz,
IH, H-5'), 7,27 (m, 2H, H-4', 7), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, IH, H-5), 6,25 (t, J = 5,1 Hz, IH, CH2NH), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, methylen morfolinoskupiny), 3,22 (q, J = 6,0 Hz, IH,
CH2NH), 2,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39 (br s,
4H, methylen morfolinoskupiny), 1,82 (kvintet, J = 7,0 Hz,
2H, CH2CH2CH2).
K míchanému roztoku aminu získaného v přechozím stupni (133 mg, 0,30 mmol), kyseliny akrylové (4 mol. ekv., 1,20 mmol, 83 μΐ) a triethylaminu (v přebytku, 0,5 ml) v dimethylformamidu (5,0 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HC1) (2,0 mol. ekv., 0,60 mmol, 115 mg). Dále se pracuje standardním postupem popsaným výše. Po chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu ethylacetát : di4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 « 4 444444 4 • 4 4 4 4 ••4« ··
- 103 44 ·ΜΙ
4« • 4
4 »44 • 4 • 4
4
4 4 4
4 chlormethan 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 3 : 7 : 10 se získá N-[4-[(3-bromfenyl)aminojchinazolin-6-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid (39 mg, 26 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 171 až 175°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (s, IH, NH), 8,70 (s, IH, H-2), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, IH, H-5), 8,20 (t, J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,91 (br d, J = 8,6 Hz, IH, H-6'), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, IH, H-8), 7,79 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,1 Hz, IH, H-7), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, lH,H-5'), 7,33 (dt, Jd = 8,4 Hz, Jt =
1,7 Hz, IH, H-4'), 6,22 (dd, J = 16,7 Hz, IH, CH2CHCO),
6,05 (br s, IH, CH2CHCO), 5,61 (br d, J = 8,8 Hz, IH, CH2CHCO), 3,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CH2NRCO), 3,49 (t, J = 4,5 Hz, 4H, methylen morfolinoskupiny), 2,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H CH2CH2CH2NRCO), 2,27 (br s, 4H, methylen morfolinoskupiny), 1,69 (kvintet, J = 7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2), DEI HRMS (M+). Vypočteno pro C24H26Br81N5O2: 497,1249, Nalezeno: 497,1250.
Příklad 28
N-[4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-6-ylIpropanamid
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)aminoJchinazolinu (157 mg, 0,5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (3 ml) se pod atmosférou dusíku při 25°C přikape propionylchlorid (0,05 ml, 0,58 mmol). Najednou se vyloučí žlutá pevná látka, která se po 45 minutách shromáždí filtrací, promyje etherem a vysuší. Po překrystalování z vlhkého methanolu se získá požadovaný produkt (97 mg, 47 %) o teplotě tání 265 až 266’C.
1H NMR t(CD3)2SO]: δ 11,3 (brs, IH, NH), 10,53 /s, IH, NH), 9,02 (s, IH, H5), 8,88 (s, IH, H2), 8,00-7,97 (m, 2H, H7,
H2'), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, IH, H8), 7,71 (d, J = 7,8 Hz,
IH, H6'), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, IH, H4'), 7,45 (t, J = 8,1
Hz, ΙΗ, Η5'), 2,45 (q, J = 7,3 Hz, 2Η, CH2), 1,15 (t, J =
7,5 HZ, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrum (Cl): 373 (84, 81BrMH+), 372 (43, 81BrM+), 371 (100, 79BrMH+), 370 (28, 79BrM+).
Analýza pro C17H15N4BrO.HC1.0,5H2O:
• Φ ΦΦ·»
ΦΦΦΦ Φ Φ ΦΦΦΦ Φ ·
Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
Μ ΦΦ ΦΦ Φ
- 104 φφ φφ φ φ < φ φ φ φ φ • φφφ φφφ φ » φ« φφ
Vypočteno: c, 49,00; H, 4,11; N, 13,45%.
Nalezeno: c, 48,89; H, 3,97; N, 13,36%.
P ř i k 1 a d 2 9
N-[4-[ (3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]methakrylamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (J. Med. Chem., 1995, 38:3482) (0,50 g, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přikape triethylamin (v přebytku, 1,0 ml) a katalytické množství DMAP a methakryloylchlorid (1,1 mol. ekv., 1,75 mmol, 171 μΐ). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 25°C, přičemž se k ní přidají další dvě dávky methakryloylchloridu (50 μΐ). Poté se reakční směs zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetát 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 5 : 45 : 50. Po překrystalování z ethylacetátu se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-2-methakrylamid ve formě krémově zbarveného prášku (195 mg, 32 %) o teplotě tání 244 až 245°C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 10,15 (s, IH, CONH), 9,90 (s, IH, NH), 8,80 (br s, IH, H-5), 8,60 (s, IH, H-2), 8,20 (br s, IH,
H-2'), 7,97 (br d, J = 8,6 Hz, IH, H-7), 7,89 (br d, J =
7,7 Hz, IH, H-6'), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, IH, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'), 7,30 (br d, J = 7,5 Hz, IH,
H-4'), 5,94 (s, IH, CH2C(CH3)CO), 5,62 (s, IH,
99
- 105 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · ·
99 •t ····
9
9
9
9
9
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
CH2C(CH3)CO), 2,02 (S, 3H, CH2C(CH3)CO).
13C NMR: δ 166,71, 157,17, 153,07, 146,69, 141,09, 139,93, 136,62, 130,23, 128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 115,19, 113,28, 18,60.
Analýza pro C18H15BrN4O:
Vypočteno: C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Nalezeno: C, 56,1; H, 3,9; N, 14,5%.
Příklad 30
N- [4-(3-Bromfenylamino)chinazolin-6-yl]ethenylsulfonamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (J. Med. Chem., 1995, 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přikape triethylamin (3,5 mol.ekv., 3,33 mmol, 245 μΐ) a katalytické množství DMAP a chlorethansulfonylchlorid (1,2 mol. ekv., 1,14 mmol, 119 μΐ). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 25°C, zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3 : 47 : 50. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]ethenylsulfonamid (210 mg, 54 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání 217°C (za rozkladu).
^•H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,31 (s, IH, SO2NH) , 9,96 (s, IH, NH) , 8,60 (s, IH, H-2), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, IH, H-5), 8,14 (br s, IH, H-2'), 7,85 (br d, J = 7,9 Hz, IH, H-6'), 7,81 (d,
J = 8,9 Hz, IH, H-8), 7,67 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, IH, H-7), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, IH, H-5'), 7,32 (br d, J = 8,1 Hz, IH, H-4'), 6,90 (dd, J = 16,4, 9,8 Hz, IH, CH2CHS02), 6,17 (d, J = 16,4 Hz, IH, CH2CHSO2), 6,06 (d, J = 9,8 Hz, IH, • · · ·
- 106 ch2chso2).
13C NMR: δ 157,18, 153,47, 147,17, 140,83, 136,02, 135,48, 130,25, 129,03, 128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.
Analýza pro C16H13BrN4O2S:
Vypočteno: C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.
Nalezeno: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Příklad 31
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E-but-2-enamid
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (316 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C se přidá transkrotonylchlorid Během přídavku se vyloučí žlutá pevná látka. Tato pevná látka se po 2,5 hodiny shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a s ethylacetátem podrobí 2hodinové sonikaci. Získá se sloučenina uvedená v napdisu (216 mg, 52 %) o teplotě tání 279 až 281°C.
1H NMR [(CD3)2SOJ: δ 11,55 (brs, IH, NH), 10,78 (s, IH, NH)
9,17 (d, J = 1,9 Hz, IH, H5), 8,97 (s, IH, H2), 8,12 (dd,
J = 9,1, 2,0 Hz, IH, H7), 8,05 (t, J = 1,9 Hzm, IH, H2'),
7,99 (d, J = 9,0 Hz, IH, H8), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz,
IH, H6'), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, IH, H4'), 7,52 (t,
J % 8,1 Hz, IH, H5'), 7,03-6,94 (m, IH, [(CO)CH=], 6,34 (dd J = 15,1, 1,7 Hz, IH, CH=CHCH3), 1,98 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrum (CI): 385 (89, 81BrMH+), 384 (51, 81BrM+), 383 (100, 79BrMH+), 382 (37, 70BrM+).
Analýza pro C18H15N4BrO.HCl:
Vypočteno: C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%.
Nalezeno: C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.
Příklad
- 107
Ν-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-4,4,4-trifluor-E-but-2-enamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbo diimidu (192 mg, 1,0 mmol) se přidá k roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)aminoJchinazolinu (158 mg, 0,5 mmol) a 4,4,4-trifluorbut-2-enové kyseliny (153 mg, 1,1 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 4 : 1 (2,5 ml). Vzniklá směs se míchá při 0°C pod atmosférou dusíku a po 1 hodině se k ní přidá voda (10 ml). Po 15 minutách se vyloučí sraženina, která se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku. Zbytek se opláchne vodou (2 x 5 ml) a etherem (10 ml) a vysuší na vzduchu. Výsledná pevná látka se suspenduje v ethylacetátu (10 ml). Vzniklá suspenze se krátce zahřívá ke zpětnému toku, 10 minut sonikuje a přefiltruje přes Buchnerovu nálevku. Shromážděná pevná látka se opláchne ethylacetátem (5 ml) a 1,5 hodiny suší ve vakuové sušárně při 75°C. Získá se N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6yl]-4,4,4-trifluor-but-2-enamid.0,4HCl (76 mg, 33 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 273 až 278C. Analýza pro C1QH13BrF3N4O:0,4 HCl:
Vypočteno: C, 47,85? H, 2,77? N, 12,40%.
Nalezeno: c, 47,89; H, 2,66; N, 12,27%.
^H NMR [(CD3)2SOJ: δ 11,09 (brs, IH, NH), 10,43 (s, IH, NH), 8,90 (s, IH, H2), 8,70 (s, IH, H5), 8,11 (s, IH, H2'), 7,97 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, IH, H7), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, IH,
H8), 7,81 (d, J = 6,9 Hz, IH, H6'), 7,41-7,33 (m, 2H, H5' & H4'), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, IH, CH=CHCF3), 7,03 (dg, Jd = 16,4, Hz, Jq = 6,4 Hz, IH, CH=CHCF3).
Hmotnostní spektrum (Cl) 439 (78 81BrM), 437 (100 79BrM+).
Příklad 33
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]propinamid • · · ·
- 108 ·*
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (200 mg, 1,04 mmol) se přidá k roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (158 mg, 0,5 mmol) a propiolové kyseliny (0,08 ml, 1,1 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C. Výsledný roztok se 30 minut míchá při 0°C a rozloží vodou. Vyloučená jemná pevná látka se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a rozpustí v methanolu. Po přečištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (21 mg, 12 %) o teplotě tání nad 310°C.
1H NMR E(CD3)2SO]: δ 11,18 (brs, IH, NH) , 9,94 (s, IH, NH) , 8,75 (s, IH, H5), 8,59 (s, IH, H2), 8,15 ( S, IH, H2'), 7,85-7,79 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28 (m, 2H, H5',
H4'), 4,53 (s, IH, CH).
Hmotnostní spektrum (Cl): 369 (47, 81BrMH+), 368 (24, 81Brm+), 367 (50, 79BrMH+), 366 (13, 79BrM+), 91 (100). Analýza pro C17H11N4BrO:
Vypočteno: C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Nalezeno: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Příklad 34
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]but-2-inamid
K roztoku 2-butinové kyseliny (196 mg, 2,3 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (385 mg, 2,0 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) míchanému 20 minut při 25°C se přidá 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin (316 mg, 1,0 mmol). Výsledný roztok se 14 hodin míchá při 25°C pod atmosférou dusíku, načež se k němu přidá další hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (206 mg, 1,0 mmol) a 2-butinová kyselina (82 mg, 1,0
- 109 mmol). Po dalších 8 hodinách se k reakční směsi přidá další dávka hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (197 mg, 1,0 mmol) a kyseliny (93 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se 12 hodin míchá při 25°C a rozloží vodou. Vyloučená žlutá sraženina se shromáždí, spolu acetonem podrobí sonikaci a smísí s triethylaminem. Po přečištění preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se izoluje produkt ve formě žluté pevné látky (20 mg, 4,7 %) o teplotě tání 281 až 283°C.
1H NMR [(CD3)2SO]í δ 10,97 (brs, IH, NH), 9,93 (s, IH, NH), 8,76 (s, IH, H5), 8,57 (s, IH, H2), 8,14 (s, IH, H2'), 7,84-7,76 (m, 3H, H8, H4'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, IH, H5'),
7,29 (d, J = 7,8 Hz, IH, H6'), 2,09 (s, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrum (APCI): 383 (100, S1BrMH+), 382 (23 81Brm+), 381 (95, 79BrMH+).
Analýza: C18H13N4BrO.0,3HC1.0,6C3H6O:
Vypočteno: c, 55,69; H, 3,99; N, 13,12%.
Nalezeno: c, 55,67; H, 3,96; N, 12,93%.
P ř i k 1 a d 3 5
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]akrylamid
K míchanému roztoku 7-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[4,3-d]pyrimidinu (J. Med. Chem., 1995, 38: 3780) (140 mg, 0,46 mmol), DMAP (14 mg) a triethylaminu (v přebytku,
2,0 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku během 4 hodin přikape akryloylchlorid (4,8 mol. ekv., 182 μΐ). Poté se reakční směs míchá při 20°C a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 5 : 45 : 50, jako ·« · · · · • ·· · ·
110
• · • ·
elučního činidla. Získá se N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]akrylamid (12 mg, 7 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 215 až 220°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,15 (s, IH, CONH), 10,25 (s, IH, NH), 9,67 (S, IH, H5), 8,71 (s, IH, H2), 8,40 (s, IH, H8), 8,21 (t, J = 1,9 Hz, IH, H-2'), 7,88 (dt, Jd = 7,6 Hz, Jt = 1,5 Hz, IH, H-6'), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, IH, H-5'), 7,36 (dt, Jd = 7,7 Hz, Jt = 1,5 HZ, IH, H-4'), 6,68 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,39 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, ÍH, CH2CHCO), 5,86 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO).
Příklad 36
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid
Suspenze 6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)onu (US patentová přihláška 08/358 352, 1994) (1,65 g) v 50 ml thionylchloridu a několika kapek dimethylformamidu se zahřívá ke zpětnému toku, dokud nevznikne čirý roztok (20 minut) a poté po dobu dalších 30 minut. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodným uhličitanem sodným, vysuší a odstraní se z něj rozpouštědlo. Výsledný surový 4-chlor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin se rozpustí ve 2-propanolu (50 ml) s obsahem 3-bromanilinu (2,1 g). Reakční směs se 15 minut zahřívá ke zpětnému toku. Vyloučená sraženina se rozpustí dalším přídavkem triethylaminu. K reakční směsi se přidá voda a vzniklý roztok se zkoncentruje a ochladí. Získá se 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidin (2,29 g) o teplotě tání (methanol) 219,5 až 221°C.
Směs 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (0,48 g) a 4-methoxybenzylaminu (10,3 g) v etha•9 ·»·· • · Μ
9 9 9 · 9 • · · · 9 9 • 9 ··· 9 9 9 9 • · · · · · • · · * · · 9
- 111 99 9 99·
9
99 nolu (50 ml) se 5 dní zahřívá na 100°C. Výsledný produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-[(4-methoxyfenyl)methylamino]pyrido[3,4-d]pyrimidin (0,18 g) o teplotě tání (vodný methanol) 178 až 179,5°C. Část (0,10 g) tohoto produktu se rozpustí v 5 ml trifluoroctové kyseliny a vzniklý roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku a odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný amoniak. Surový produkt se chromátografuje na alumině za použití směsi'dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin (0,040 g) o teplotě tání (dichlormethan) 241,5 až 242°C.
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (J. Med. Chem., 1996, 39:1823) (455 mg, 1,50 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se při 0’C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (22,5 mmol, 1,61 ml), katalytické množství DMAP (45 mg) a akryloylchlorid (4,50 mmol, 366 μΐ). Reakční směs se 1 hodinu míchá, načež se k ní přidá další akryloylchlorid (100 μΐ). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá další 1 hodinu a podrobí zpracování podle předchozího příkladu. Po chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátu v poměru 5 : 95, jako elučního činidla, se získá N-[4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid (20 mg, 37 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (ethylacetát/methanol) 238 až 245°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, IH, CONH), 10,33 (s, IH, NH), 9,05 (s, IH, H5 nebo H2), 9,03 (s, IH, H2 nebo H5), 8,66 (s, IH, H8), 8,18 (br s, IH, H-2'), 7,89 (br d, J = 7,6 Hz, IH, H-6'), 7,40-7,33 (m, 2H, H-4'), 5'), 6,70 (dd, J = 17,0,
10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,41 (dd, J = 1,2, 16,9 Hz, IH, CH2CHCO), 5,87 (dd, J = 1,2, 10,1 Hz, IH, CH2CHCO).
* « 9 · « ·
- 112 • · » 9 • 9 • 9 «9
9 ·
9··
9 • · 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • 999 999
9
9 9 9 13C NMR: δ 163,35, 156,82, 154,13, 150,87, 147,92, 141,64, 140,40, 131,25, 130,26, 127,86, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.
Analýza pro C16H12 BrN5°·1/25 H20:
Vypočteno: C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.
Nalezeno: C, 51,1; H, 3,1; N, 18,4%.
Příklad 37
N-[4-(3-Methylfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylakrylamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-methylfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu, získaného z m-toluidinu a 4-chlor-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidinu za použití p-methoxybenzylaminu a trifluooctové kyseliny způsobem popsaným v předchozím příkladu (140 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) a triethylaminu (v přebytku, 0,5 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku se během 3 hodin přikape akryloylchlorid (2,7 mol. ekv., 123 μΐ). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 20°C, zředí vodou a vodá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : ethylacetátu 1 :
až methanol : dichlormethan : ethylacetát 2 : 48 : 50.
Získá se N-[4-(3-methylfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylakrylamid (41 mg, 24 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (ethylacetát/hexan) 221 až 223°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,03 (s, IH, CONH), 10,18 (s, IH, NH) , 9,02 (s, IH, H5 nebo H2), 9,01 (s, IH, H2 nebo H5), 8,59 (s, IH, H8), 7,63 (m, 2H, H-2', 6'), 7,29 (m, IH, H-5'), 6,89 (br d, J = 7,5 Hz, H-4'), 6,69 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, CH2CHCO), 5,85 (dd,
J = 10,2, 1,9 Hz, IH, CH2CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3Ar).
·· * »
113 ·· · * * frfr · • · · · • · ·*· • · 9 ··
Analýza pro C^yH^gNgO:
Vypočteno: C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%. Nalezeno: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Příklad 38
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-methylakrylamid
Hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl>-3-ethylkarbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol) se v jedné dávce přidá k roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-methylaminopyrido[3,4-d]pyrimidinu (100 mg, 0,3 mmol), redestilované kyseliny akrylové (75 μΐ, 1,05 mmol) a pyridinu (0,3 ml) ve směsi tetrahydrofuranu a DMA v poměru 3 : 1 (1,8 ml) míchané při 0°C pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se reakční směs zahřeje na 25°C a po 3,75 hodiny se k ní přidá další akrylová kyseliny (25 μΐ). Reakční roztok se míchá další 3 hodiny a rozloží vodou. Pevná látka se shromáždí filtrací, vysuší na vzduchu a trituruje s horkou směsi dichlormethanu a ethylacetátu. Shromáždí se produkt (67 mg, 56 %) o teplotě tání 215 až 223°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,11 (s, IH záměna s D2O) , 9,14 (s,
IH) , 8,80 (s, IH), 8,45 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7 ,91 (br
d, J = 7,7 Hz, IH), 7,43-7,36 (m, 2H) , 6, 36-6,23 (m, 2H),
5,66 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, IH), 3,44 (s, 3H) .
CIMS m/z (relativně %) 383 (23), 384 (100 ) , 385 (40) , 386
(99) , , 387 (20).
Analýza pro C-^H^NgOBr. 0,4 H20:
Vypočteno: C, 52,16; H, 3,81; N, 17,89%. Nalezeno: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Příklad 39
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]·· ··· ·
- 114*·-
methakrylamid
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (J. Med. Chen., 1996, 39: 1823) (250 mg, 0,82 mmol), triethylaminu (v přebytku, 2,0 ml) a DMAP (v katalytickém množství) v tetrahydrofuranu (30 ml) se pod atmosférou dusíku přidá metakryloylchlorid (3 x 1,1 mol ekv., celkem 264 μΐ). Dále se použije reakčních podmínek a zpracování popsaných výše. Po sloupcové a preparativní chromatografií na vrstvě silikagelu za použití -směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 1:1, jako elučního činidla, se získá N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-2-methylakrylamid (18 mg, 6 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/ /hexan) 177 až 178°C).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,61 (ε, IH, CONH), 10,29 (s, IH, NH), 9,06 (s, IH, H5), 8,93 (s, IH, H2), 8,67 (s, IH, H8), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, IH, H-2'), 7,91 (dt, Jd = 7,6 Hz, Jt = 1,6 Hz, IH, H-6'), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, IH, H-5'), 7,34 (dt, Jd = 8,1 HZ, Jt = 1,4 HZ, IH, H-4'), 6,04 (s, IH,
CH2C(CH3)C0), 5,64 (s, IH, CH2C(CH3)CO), 2,03 (s, IH, ch2c(ch3)C0).
El HRMS (M+) C17H14Br81N50: Vypočteno 385,0361.
Nalezeno 385,0360.
Příklad 40
N-[4-( 3-Bromfenylamino)pyrido[ 3,4-d]pyrimidin-6-yl]ethenylsulfonamid
Roztok 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (J. Med. Chem., 1996, 39: 1823) (250 mg, 0,82 mmol), triethylaminu (0,23 ml) a DMAP (v katalytickém množství) v tetrahydrofuranu (20 ml) se výše popsaným postupem nechá reagovat s chlorethansulfonylchloridem (1,4
- 115 mol. ekv., 1,15 mmol, 120 μΐ). Po chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu, dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 2 : 48 : 50, jako elučního činidla, a překrystalování ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]vinylsulfonamid (53 mg, 16 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání 261 až 265 °C XH NMR [(CD3)2SO]: δ 11,02 (s, IH, SO2NH), 10,25 (s, IH,
NH), 9,02 (s, IH, H5), 8,67 (s, IH, H2), 8,15 (br S, IH, H-2'), 8,00 (s, IH, H8), 7,87 (dt, Jd = 7,2 Hz; Jt = 1,9 Hz, IH, H-6'), 7,40 (br t, J = 7,9 Hz, IH, H-5'), 7,37 (br dt,
Jd = 7,8 HZ, Jt = 1,9 Hz, IH, H-4'), 7,07 (dd, J = 16,5,
9,9 Hz, IH, CH2CHSO2), 6,30 (d, J = 16,5 Hz, IH, CH2CHSO2), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, IH, CH2CHSO2).
13C NMR: δ 156,59, 154,34, 151,23, 147,43, 141,54, 140,18, 137,02, 130,36, 127,06, 126,73, 124,88, 121,43, 121,24, 121,07, 103,57.
Analýza pro C15H12BrN5O2S:0,25 H2O:
Vypočteno: C, 43,9; H, 3,1; N, 17,0%.
Nalezeno: C, 44,2; H, 3,0; N, 16,5%.
Příklad 41
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino] pyrido[3,2-d]pyrimidinu (J. Med. Chem., 1996, 39: 1823) (46 mg, 0,15 mmol) a akrylové kyseliny (6 mol. ekv., 0,91 mmol, 62 μΐ) v DMA (5,0 ml) se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDCI.HCl) (4,0 mol. ekv., 0,61 mmol, 116 mg). Reakčni směs se 48 hodin míchá, přičemž se k ní každých 12 hodin přidává další množství kyseliny akrylové a EDCI.HCl (62 μ1/116 mg). Po výše popsaném zpracování a chromatografií na silikagelu • · · · • · • ·
- 116 -
za použití elučního gradientu ethylacetát : dichlormethan 1 : 1 až methanol : dichlormethan : ethylacetát 2 : 48 : 50 se získá N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid (14 mg, 26 %) ve formě krémově zbarveného prášku o teplotě tání (dichlormethan/hexan) 226 až 228°C.
^H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,13 (s, IH, CONH), 9,57 (s, IH, NH) , 8,72 (s, IH, H2), 8,69 (d, J = 9,1 Hz, IH, H8), 8,43 (t,
J = 1,0 Hz, IH, H-2'), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, IH, H7), 7,87 (br d, J = 6,9 Hz, IH, H-6'), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, IH, H-5'), 7,33 (dt, Jd = 8,2 Hz, Jt = 1,3 Hz, 1Η,Ή-4'), 6,68 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, IH, CH2CHCO), 6,43 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, IH, CH2CHCO), 5,91 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, IH, ch2chco).
Analýza pro C16H12BrN5O:
Vypočteno: c, 51,9; Η, 3,3; N, 18,9%.
Nalezeno: c, 51,7; Η, 3,3; N, 18,8%.
P ř i k 1 ad 4 2
N-[4-(3-Bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-8-yl]akrylamid
K roztoku 8-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]benzothienopyrimidinu (viz patentová přihláška WO 95/19970, 1995) (100 mg, 0,26 mmol), kyseliny akrylové (0,04 ml, 0,58 mmol) a triethylaminu (0,07 ml, 0,5 mmol) v dimethylformamidu (1,5 ml) míchané pod atmosférou dusíku při 25°C se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (127 mg, 0,66 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs rozloží vodou. Světle zlatohnědá sraženina se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a přečistí preparativní chromatografií na silikagelu za použití 10% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (25 mg, 23 %) ve formě zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 249,0 až 250,5°C.
• · • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · · · ·, ^»· fe fefefe — 11/··» ·· ·· 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,50 (s, IH, NH), 9,86 (s, IH, NH),
8,86 (d, J = 2,0 Hz, IH, H9), 8,79 (s, IH, H2), 8,19 (s,
IH, H2'), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, IH, H7), 7,91 /dd,
J = 8,8, 2,2 Hz, IH, H6), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, IH, H6'),
7,35 (t, J = 8,1 HZ, IH, H5'), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, IH,
H4'), 6,50 (dd, J = 16,9, 10 Hz, IH, =CH), 6,33 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, IH, =CH2), 5,82 (dd, J = 10, 1,9 Hz, IH, =CH2).
Hmotnostní spektrum (APCI): 427 (100, 81BrMH+), 426 (21, 81BrM+), 425 (93, 79BrMH+).
Analýza pro CigH13N4BrOS.0,3HC1.0,25C3H6O:
Vypočteno: C, 52,49; H, 3,18; N, 12,19%.
Nalezeno: C, 52,62; H, 3,31; N, 12,40%.
Příklad 43
N-[4-(3-Bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid
6-Amino-4-(3-bromanilino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin
2-Chlor-3-nitrobenzamid
Dimethylformamid (3 kapky) se při 25°C za míchání pod atmosférou dusíku přidá ke směsi 2-chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (0,99 g, 4,9 mmol), oxalylchloridu (0,47 ml, 5,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po odeznění vývoje plynu veškerá pevná látka přejde do roztoku. Po 3 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a světle žlutý pevný zbytek se smísí s chladným hydroxidem amonným (20 ml). 2-Chlor-3-nitrobenzamid se shromáždí ve formě špinavě bílé pevné látky (1,02 g, 100 %).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,12 (brs, IH, NH2), 8,06 (dd, J =
8,0, 1,7 HZ, IH, H4), 7,87 (brs, IH, NH2), 7,73 (dd, J =
7,8, 1,7 Hz, IH, H6), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, IH, H5).
···· ·· « ···· ···· ·· · ···· • · ··· ···· · ··· ··· ··*··« ·· • to ·· ·· · ·· «♦
- 118 • to • to · · · ·
2- Chloro-3-nitrobenzonitril
Roztok 2-chlor-3-nitrobenzamidu (1,02 g, 4,9 mmol) ve směsi P205/(TMS)20/l,2-dichlorethan (30 ml) se 18 hodin zahřívá na 85°C a ochladí na 25°C. Výsledný roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu (60 ml) za použití 5% methanolu v chloroformu (400 ml), jako elučního činidla. Spojené promývací roztoky se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 2-chlor-3-nitrobenzonitril ve formě špinavě bílé pevné látky (0,66 g, 74 %).
1H NMR [(CD3)2SO]í δ 8,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH, H4),
8,33 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, IH, H6), 7,81 /t, J = 8,3 Hz,
IH, H5).
3- Amino-2-methylkarboxylát-7-nitrobenzothiofen
Triethylamin (0,16 ml, 1,15 mmol) se za míchání pod atmosférou dusíku při 25°C přikape k roztoku 2-chlor-3nitrobenzinitrilu (191 mg, 1,05 mmol) a methylthioacetátu (0,1 ml, 1,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (3 ml). Roztok se zbarví do tmarooranžova. Po 30 minutách se reakční směs rozloží ledovou vodou. Vyloučená pevná látka se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a vysuší na vzduchu. Získá se methyl-3-amino-7-nitrobenzothiofen-2-karboxylát ve formě červenooranžové pevné látky (244 mg, 92 %).
1H NMR [(CD3)2SOJ: δ 8,67 (dd, J = 8,1,1,0 Hz, IH, H6),
8,58 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, IH, H4), 7,72 (t, J = 7,8 Hz,
IH, H5), 7,37 (brs, 2H, NH2).
6-Nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidon
Směs methyl-3-amino-7-nitrobenzothiofen-2-karboxylátu (242 mg, 0,96 mmol) a acetátu formamidinu (0,51 g,
4,9 mmol) se zahřeje na 185°C a přidá se k ní 1,5 ml ·· • 4 I » · · » · · • · · « ·· ♦ ·
119 formamidu. Po 1 hodině při 185°C se reakční směs ochladí na 25°C. Vyloučená pevná látka se shromáždí, promyje vodou a vysuší. Izoluje se 6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidon ve formě žluté pevné látky (161,5 mg, 68 %).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45 (s, IH, H2), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, H8).
4-Chloro-6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin
Suchý dimethylformamid (5 kapek) se přidá ke směsi 6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidonu (161 mg, 0,65 mmol) a oxalylchloridu (0,28 ml, 3,2 mmol) v 1,2-dichlorethanu (5 ml). Reakční směs se 7,5 hodiny zahřívá na 85°C a poté ochladí na 25°C. Pevná látka se oddělí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje dichlormethanem a vysuší. Získá se 4-chlor-6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin ve formě šedé pevné látky (166 mg, 96 % surového produktu).
1H NMR [(CD3)2SOj: δ 9,33 (s, IH, H2), 8,99 (dd, J = 7,9,
1,3 Hz, IH, H7), 8,87 (dd, J = 8,1, 1,09 Hz, IH, H9), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, IH, H8).
4-([3-Bromfenyl]amino)-6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin
Směs 4-chlor-6-nitrobenzothienopyrimidinu (166 mg, 0,62 mmol), m-bromanilinu (0,08 ml, 0,73 mmol) a hydrochloridu m-bromanilinu (144 mg, 0,69 mmol) v isopropylalkoholu (4,5 ml) se 7,5 hodiny za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá na 85°C. Tmavohnědá pevná látka se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku, promyje isopropylalkoholem a vysuší na vzduchu. Získá se 4-([3-bromfenyl]amino)-6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidin (145 mg, 67 %) o teplotě tání 247,0 až 248,1°C.
1H NMR [(CD3)2SO]í δ 10,21 (s, IH, NH), 8,89 (s, IH, H2), 8,84 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, IH, H7), 8,75 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, IH, H9), 8,25 (s, IH, H2’), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, IH, • · ·· · · · · · · ·· ·· • · · · · · · ···· • · * · · · · · · · · • · ··· · · · · · ··· ···
H8), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, IH, H4'), 7,39-7,31 (m, 2H, H5',
H6 ' ) .
MS (APCI): 403 (100, 81Br, MH+), 402 (17,45, 81Br, M+), 401 (03,01, 79Br, MH+).
Analýza: C16HgBrN402S.HCl:
Vypočteno: C, 43,90; H, 2,30; N, 12,80%.
Nalezeno: C, 44,00; H, 2,43; N, 12,48%.
6-Amino-4-([3-bromofenyl]amino)benzothieno[3,2-d]pyrimidin
Roztok 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-nitrobenzothieno[3,2-d]pyrimidinu (160 mg, 0,4 mmol) v methanolu (10 ml) se po dobu 30 hodin při 25°C podrobí hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu (0,07 g). Po dokončení reakce se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a tmavohnědý zbytek se překrystaluje z vlhkého methanolu. Získá se 6-amino-4-([3-bromofenyl]amino)benzothieno[3,2-djpyrimidin ve formě hnědé pevné látky (70 mg, 43 %) o teplotě tání 217,6 až 218,8°C.
^•H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,89 (s, IH, NH) , 8,77 (s, IH, H2) ,
8,19 (t, J = 1,9 Hz, H2'), 7,85 (ddd, J = 8,1, 2,9, 1,2 Hz, IH, H4 ' ) , 7,64 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, IH, H9), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, IH, H6'), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,0 HZ, IH, H7), 5,71 (brs, 2H, NH2).
MS (APCI): 373 (100, 81Br, MH+), 372 (19,5, 81Br, M+), 371 (96,87, 79Br, MH+).
Analýza pro C16H1;LBrN4S. 0,3HC1.0,7CH3OH:
Vypočteno: C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.
Nalezeno: C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
K roztoku 6-amino-4-([3-bromofenyllaminoJbenzothienochinazolinu (130 mg, 0,35 mmol), kyseliny akrylové (0,05 ml, 0,73 mmol) a triethylaminu (0,1 ml, 0,72 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (144 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se
9999
99 • · · · · · « · · · · « • · 99999 9
9 9 9 9
99 99
- 121 99 99 • · 9 ·
9 9 9
999 999
9
9 9 zahřeje na 25 °C, přičemž teplota se zvyšuje stupňovitě, a po 20 hodinách rozloží vodou. Vyloučená žlutá pevná látka se shromáždí a přečistí sonikací s acetonem. Získá se požadovaný produkt (40 mg, 27 %) o teplotě tání 216,4 až 217,2°C.
ΧΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 10,64 (s, IH, NH) , 9,84 (s, IH, NH) , 8,77 (s, IH, H2), 8,73 (d, J = 1,5 Hz, IH, H6), 8,31 (d,
IH, J = 8,8 Hz, H8), 8,20 (s, IH, H2'), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, IH, H6'), 7,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, IH, H9), 7,34 (t, J =
7,8 Hz, IH, H5 ' ) , 7,28 (d, J = 8,1 Hz, IH, H4 ' j , 6,50 (dd,
J = 16,9, 10,0 Hz, IH, =CH), 6,34 (dd, J = 17,1, 1,7 Hz,
IH, =CH2), 5,83 (dd, J = 10, 1,7 Hz, IH = CH2).
Hmotnostní spektrum (APCI): 426,7 (100, 81BrMH+), 425,7 (26,28, 81BrM+), 424,7 (92, 79+BrMH).
Analýza pro CigH13N4BrOS.0,3HC1.0,8H2O:
Vypočteno: C, 52,28; H, 3,62; N, 12,26%.
Nalezeno: C, 52,42; H, 3,49; N, 12,41%.
Příklad 44
N-[4-(3-Bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin7-yl]akrylamid
7-Nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on
2-Fluor-4-nitrobenzová kyselina [25] K roztoku dvojchromanu sodného (3,87 g, 13 mmol) v kyselině octové (20 ml) se po částech přidá 2-fluor-4-nitrotoluen (1,55 g, 10 mmol) a poté přikape koncentrovaná kyselina sírová (10 g). Je pozorována silně exotermická reakce (100°C) a oranžové zabarvení reakční směsi se změní na zelené. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 90°C, ochladí na 25°C a rozpustí ve vodě (30 ml). Vodný roztok se ochladí na 0°C, přičemž dojde k vyloučení bílých krystalů. Tyto • · • e> ····
- 122 krystaly se shromáždí filtrací, promyjí chladnou vodou a vysuší. Získá se 2-fluor-4-nitrobenzoová kyselina (0,99 g, 53 %).
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,16 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, IH), 8,10 8,03 (m, 2H)
2-Fluor-4-nitrobenzamid
Ke směsi 2-fluor-4-nitrobenzové kyseliny (0,98 g, 5,3 mmol) a oxalylchloridu (0,48 ml, 5,5 mmol) -v dichlormethanu (25 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku při 25°C přidají 3 kapky dimethylformamidu (vývoj plynu!). Pevná látka se pomalu rozpustí a po 4 hodinách se z roztoku za sníženého tlaku odstraní těkavé látky. Ke zbytku se přidá nasycený vodný amoniak (5 ml). Reakční směs se 10 minut míchá a extrahuje chloroformem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Získá se 2-fluor-4-nitrobenzamid (0,83 g, 85 %) ve formě světle žluté pevné látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 8,15 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, IH) , 8,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, IH), 8,02 (brs, IH), 7,88 (brs, IH), 7,81 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, IH)
2-Fluor-4-nitrobenzonitril
Směs 2-fluor-4-nitrobenzamidu (0,83 g, 4,6 mmol) a oxidu fosforečného/hexamethyldisiloxanu v 1,2-dichlorethanu (20 ml) se 4 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá na 100°C a poté ochladí. Výsledný roztok se nalije na vrstvu silikagelu a promyje hexanem (200 ml) a poté 5% methanolem v chloroformu (400 ml). Methanolické/chloroformové promývací roztoky se shromáždí a zkoncentrují za sníženého tlaku.
Získá se 2-fluor-4-nitrobenzonitril (0,71 g, 95 %) ve formě béžové pevné látky.
·· ·*»·
99
9 9 9
9 9 9
9 999 ·· 99 » 9 9 9 ft 9 9 9
999 999
- 123 XH NMR (DMSO-dg): δ 8,46 (dd, J = 9,5, 2,9 Hz, IH) , 8,37-8,22 (m, 2H).
Methyl-3-amino-6-nitrobenzothiofen-2-karboxylát
Methylthioglykolát (0,08 ml, 0,85 mmol) se přidá k roztoku 2-fluor-4-nitrobenzonitrilu (145 mg, 0,87 mmol) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 mmol) v acetonitrilu (20 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 25°C.. Po 3 hodinách se ke vzniklému roztoku přidá další triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) a v míchání při 25°C se pokračuje dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se trituruje s chloformem, čímž se získá methyl-3-amino-6-nitrobenzothiofen-2-karboxylát (103 mg, 54 %) ve formě červenohnědé pevné látky o teplotě tání 228,5 až 229,5°C.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, IH), 8,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, IH), 7,26 (brs,
2H), 3,77 (s, 3H).
Hmotnostní spektrum (Cl): 253 (100, MH+) 252 (52, M+).
7-Nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on
Směs methyl-3-amino-6-nitrobenzothiofen-2-karboxylátu (20 mg, 0,08 mmol) a acetátu formamidinu (59 mg, 0,57 mmol) se 5 hodin zahřívá na 190°C a ochladí na 25°C. Zbytek po zpracování reakční směsi se trituruje s vodou. Po filtrací přes Buchnerovu nálevku se získá 7-nitrobenzo[b]thieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-on (7 mg, 36 %) ve formě tmavě hnědé pevné látky o teplotě tání nad 320°C.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (d, J = 1,7 Hz, IH) , 8,39 (d, J
8,5 Hz, IH), 8,38 (s, IH) , 8,32 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, IH)
Hmotnostní spektrum (Cl): 248 (100, MH+), 247 (30, M+) •
Analýza pro cioH5N3°3S:
Vypočteno: C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Nalezeno: C, 48,19; H, 2,09; N, 16,77%.
*·
9 9 9
9 9 9
9 999
9999
124 9 9 • 99 · 9
9 9
9· 9
9 9 9
9 9 9 · 9 9
999 999
9
K roztoku 7-amino-4-([3-bromofenyl]amino)benzothienopyrimidinu (88 mg, 0,24 mmol), kyseliny akrylové (0,03 ml, 0,44 mmol) a triethylaminu (0,09 ml, 0,64 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (84 mg, 0,44 mmol). Reakční směs se zahřeje na 25°C, přičemž teplota se zvyšuje stupňovitě, a po 24 hodinách rozloží vodou. Vyloučená světle hnědá sraženina se shromáždí a přečistí sonikací s acetonem. Získá se požadovaný produkt ve formě béžové pevné látky (59 mg, 37 %) o teplotě tání 251,0 až 252,4°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,58 (s, IH, NH), 9,92 (s, IH, NH), 8,84 (s, IH, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88 (d, IH,
J = 6,8 HZ, H6'), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, IH, H8), 7,65 (t, J = 7,6 HZ, IH, H9), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'),
7,28 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, IH, H4'), 6,60 (dd, J = 16,8,
10,0 Hz, IH, =CH), 6,36 (dd, J = 17,1, 1,9 Hz, IH, =CH2), 5,88 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, IH, =CH2).
Hmotnostní spektrum (APCI): 426,7 (100, MH+), 425,7 (1868, M+) .
Analýza pro Vypočteno: Nalezeno: θχ gH j θ*
c, C, 51,47; 51,42; H, 3,41; N, H, 3,39; N, 12,64%. 12,40%.
P ř i k 1 a d 4 5
N- [4-[(3-Bromfenyl)amino)chinazolin-6-yl]buta-2,3-dienamid
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (316 mg, 1,0 mmol) a 3-butinové kyseliny (173 mg, 2,06 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C se přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (384 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 hodiny se reakční směs rozloží 0,lM roztokem kyseliny chlorovodí- 125 • * « ·
9 9 9
9 9 9
9 999
9 9
99 ·· »«·· kove (10 ml). Žlutá sraženina se shromáždí filtrací přes Buchnerovu nálevku a promyje vodou a acetonem. Pevná látka se vyjme do acetonu s přídavkem triethylaminu. Vzniklý roztok se přefiltruje přes 5cm vrstvu silikagelu za použití 50% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (247 mg, 56 %) o teplotě tání 268 až 270°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,39 (s, IH, NH) , 9,93 (s, IH, NH) , 8,76 (d, J = 2,2 Hz, IH, H5), 8,58 (s, IH, H2)} 8,18 (s,
IH, H2'), 7,87 (dt, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, IH, H6'), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, IH, H5’),
7,29 (d, J = 8,3 Hz, IH, H4'), 6,07 (t, J = 6,5 Hz, IH, CH=C=CH2), 5,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H, =C=CH2).
Hmostnostní spektrum (APCI): 382 (88, 81BrMH+), 381,8 (19,
81BrM+), 380 ',7 (100, 79BrMH+).
Analýza pro C18 H13N4BrO.0,8H2O.0, 8C3H6O:
Vypočteno: c, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%
Nalezeno: c, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%
Příklad 4 6
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-oxopent-2enamid
6-Amino-4-[(3-bromfenyl)aminojchinazolin (0,23 g, 0,75 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) se přidají k roztoku E,4-oxopent-2-enové kyseliny (171 mg, 1,5 mmol) a EDAC.HC1 (288 mg, 1,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 3 : 1 (4 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 25°C. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 4 hodiny při 25°C a přidá se k ní další N-ethyldiisopropylamin (0,13 ml, 0,75 mmol), E,4-oxopent-2-enová kyselina (86 mg, 0,75 mmol) a EDAC.HC1 (144 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá dalších 14 hodin při 25°C • fe fe···
- 126 ♦ · fefe fe · · fe fe fefe · fe * fefefe fefe · fefe fe • fefe • fefe fefefe • fe fe ♦ · • fe • · fefefe • · • fe • fe fefefe «
• · a poté přikape k míchané chladné vodě (100 ml). Pevná látka se shromáždí a rozpustí v methanolu (50 ml). Methanolický roztok se vysuší na silikagelu (3 g) a umístí do přední části sloupce pro mžikovou chromatografií na silikagelu (80 g) a chromatografuje za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-oxopent-2-enamid (0,14 g, 45 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 230°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,91 (s, IH, NH), 9,99 (š, IH, NH), 8,87 (d, J = 1,9 HZ, IH, H5), 8,60 (s, IH, H2), 8,17 (t,
J = 1,9 HZ, IH, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37 (m, 2H, H5' , H4'), 7,15 (d, J = 15,7 Hz, IH, H3-pentenyl), 6,99 (d, J = 15,7 Hz, IH, H2-pentenyl), 2,40 (s, 3H, Me). Hmotnostní spektrum (APCI): 412,7 (100, 81BrMH+), 410,8 (98, 79BrMH+)·
Analýza pro C 19H15BrN4°2
Vypočteno: C, 55,49; H, 3,68; N, 13,62%.
Nalezeno: C, 55,21; H, 3,72; N, 13,35%.
P ř i k 1 ad 4 7
N-[ 4-[ (3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-ethoxy-4oxobut-2-enamid
6-Amino-4-[(3-bromfenyl)aminoJchinazolin (0,23 g, 0,75 mmol) a N-ethyldiisopropylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) se přidají k roztoku Ε,4-ethoxy-4-oxobut-2-enové kyseliny (216 mg, 1,5 mmol) a EDAC.HCl (288 mg, 1,5 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 3 : 1 (4 ml) mícha né pod atmosférou dusíku při 25°C. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 4 hodiny při 25°C a přidá se k ní další N-ethyldiisopropylamin (0,13 ml, 0,75 mmol), E,4ethoxy-4-oxobut-2-enová kyselina (108 mg, 0,75 mmol) a EDAC.HCl (144 mg, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá ·
44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 444 44 «
4 4 4 4 «4 44 44
- 127 44 4*44
4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 444444
4 4 « 4 4 4 4 dalších 14 hodin při 25°C a poté přikape k míchané chladné vodě (100 ml). Pevná látka se shromáždí a rozpustí v methanolu (50 ml). Methanolický roztok se vysuší na silikagelu (3 g) a umístí do přední části sloupce pro mžikovou chromatografii na silikagelu (80 g) a chromatografuje za použití 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4ethoxy-4-oxobut-2-enamid (0,19 g, 58 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání nad 255°C.
ΤΗ NMR [(CD3)2SO]: δ 10,93 (s, IH, NH), 9,99 (s, IH, NH), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, IH, H5), 8,60 (s, IH, H2), 8,16 (t,
J = 1,9 Hz, IH, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,33 (m,
3H, H5' , H4 ' , H3-pentenyl), 6,79 (d, J = 15,4, Hz, IH, H2-pentenyl), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, CH2), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, Me).
Hmotnostní spektrum (APCI): 442,8 (99, 81BrMH+), 440,8 (100, 79BrMH+).
Analýza pro c20H17BrN4°3:
Vypočteno: C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Nalezeno: C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Příklad 48
N-[4-[(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]penta2,4-dienamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino] pyr ido[ 3 , 4-d] pyrimidinu (160 mg, 0,5 mmol), 80% trans-2,4-pentadienové kyseliny (245 mg, 2 mmol) a pyridinu (0,5 ml) ve směsi tetrahydrofuranu v poměru 2:1a DMA (3 ml) ochlazenému na 0 až 5°C se pod atmosférou dusíku v jedné dávce přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (490 mg, 2,5 mmol). Chlazení se odstaví a viskosní směs se míchá při 25°C a po 23 hodinách se smísí ·· «··· • 0 00 • 0 0 0 0 0 • · · · · · • · ··· · · e
0 0 0 0 ·· 00 00 - 128 0« 00 • «00« 0 0 0 0 0 0 0 »00 «00 0 0 0 0 00 0* s další dávkou trans-2,4-pentadienové kyseliny (125 mg), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (240 mg) a směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu v poměru 2 : 1 (2 ml). Reakční směs se míchá dalšíh 19 hodin a zředí vodou a ethylacetátem. Dvoj fázová směs se zahřeje a poté přefiltruje přes celit a filtrační vrstva se důkladně promyje vodou a horkým ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Pevný zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se přečistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentruji. Pevný zbytek se trituruje s teplým ethylacetátem. Po ochlazení se shromáždí pevná látka, která se poté vysuší. Získá se produkt (27 mg, 13 %) o teplotě tání 210 až 215°C.
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,04 (s, IH, záměna D2O), 10,34 (s,
IH, záměna D20), 9,04 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,66 (s,
IH), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, IH), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, IH), 7,40-7,27 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 16,9, 10,6 Hz, IH), 6,53 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,75 (d, J = 16,9 Hz, IH), 5,56 (d, J = 11,1 Hz, IH).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 395,9 (89), 396,9 (10), 397,9 (100), 398,9 (20).
Analýza pro ClgH14N5OBr.O,3 H2O.0,2 C4HgO2:
Vypočteno: C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70%.
Nalezeno: C, 54,02; H, 3,77; N, 16,33%.
Příklad 49
N—[4—[(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yll]-N-(2-(Ν,N-dimethylamino)ethyl)akrylamid
K míchanému roztoku 4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(299 999 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 9
9 9
99 ··
9
9
99
9
9 ·
• 999 •
• ·
- 129 ·♦«· * · ·· dimethylaminoethyl)aminopyrido[3,4-d]pyrimidinu (387 mg, mmol) a předestilované kyseliny akrylové (0,25 ml, 3,6 mmol) v pyridinu (5 ml) ochlazenému na 0 až 5°C se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3-ethylkarbodiimidu (980 mg, 5 mmol). Po 30 minutách se chlazení odstaví. Vzniklý roztok se 45 minut míchá a zředí 1% vodným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (4 x). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Olejovitý zbytek se přes noc při 5°C nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se produkt (122 mg, 28 %) o teplotě tání nad 160°C (za rozkladu).
l-H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,16 (s, IH, záměna D20) , 9,15 (s,
IH), 8,80 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,93 (d,
J = 7,7 HZ, IH), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,29-6,22 (m, 2H), 5,66
(dd, J = 9, 0, 3,5 Hz, IH), 4,05 (t, J = 7,1 Hz , 2H), 2,42
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 440,9 (99),
441,8 (23), 442,8 (100), 443,9 (24).
Analýza pro C20H21N6OBr:
Vypočteno: C, 54,43; H, 4,80; N, 19,04.
Nalezeno: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
Příklad 50
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]E-but-2-enamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (32 mg, 0,1 mmol), trans-krotonové kyseliny (35 mg, 0,4 mmol) v pyridinu (0,4 ml) ochlazenému na 0 až 5°C se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chlazení se odstaví a reakční směs se míchá při 25°C. Po 2 hodinách se vzniklý roztok zředí vodou a výsledná
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9 99
9
9 9 9
- 130
9« 99 « « 9 • 9 9 9
9 999 9
9 9
99 ·· ♦ ·»· 9 · 9
9 9 suspenze se 15 minut míchá. Pevná látka se shromáždí a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem. Shromáždí se produkt (11 mg, 28 %) o teplotě tání nad 260 °C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,87 (s, IH, záměna D20), 10,31 (s,
IH, záměna D20), 9,03 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,65 (s,
IH), 8,17 (s, IH), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, IH), 6,39 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz), IH), 1,91 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 381,8 (74),
382,8 (27), 383,8 (100), 384,8 (30), 385,9 (10).
Analýza pro C17H14N5OBr.0,3 H2O:
Vypočteno: C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97.
Nalezeno: C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.
Příklad 51
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]cinnamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (32 mg, 0,1 mmol), trans-skořicové kyseliny (60 mg, 0,4 mmol) v pyridinu (0,4 ml) ochlazenému na 0 až 5°C se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chlazení se odstaví a reakčni směs se míchá při 25°C. Po 2 hodinách se vzniklý roztok zředí vodou a výsledná suspenze se 15 minut míchá. Pevná látka se shromáždí a rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se trituruje s horkým ethylacetátem. Shromáždí se produkt (23 mg, 51 %) o teplotě tání
9«
- 131
9 9
9 9
999 *
9 «
9 • 9
9
9999
9
99
9 9 9
9 9 ·
999 ·9·
9
99
253 až 256°C (za rozkladu).
Tfí NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, IH, záměna D2O) , 10,36 (s, IH, záměna D20), 9,06 (s, 2H, s promytím D2O, zhroucení na 9,06 [s, IH] a 9,02 [s, IH]), 8,67 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,90 (d,
J = 7,7 Hz, IH), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, J = 15,7, IH).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 445,9 (97),
446,9 (24), 447,9 (100), 448,9 (26).
Analýza pro C22H16N5OBr·0'2 H20:
Vypočteno: c, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Nalezeno: c, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.
P ř i k 1 ad 5 2
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-Ε,3-chlorakrylamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (128 mg, 0,4 mmol), cis-3-chlorakrylové kyseliny (172 mg, 1,6 mmol) v pyridinu (2 ml) ochlazenému na -20°C se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (392 mg, 1,51 mmol). Po 4,5 hodiny se k reakční směsi přidá další dávka cis-3-chlorakrylové kyseliny (57 mg) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (130 mg) a teplota se zvýší na -10C. Po reakci, která trvá celkem 7 hodin, se vzniklá tmavá viskosní směs zředí dimethylformamidem a výsledný roztok se nalije do směsi ethylacetátu a vody v poměru 1:1. Takto připravená směs se intenzivně třepe a oddělí se fáze. Vodná fáze se znovu extrahuje (2 x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes vrstvu silikagelu. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se rozpustí v teplém ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití ♦ · *· *· • « · · · · • · 9 8 9 8
8 899 89 9
9 9 8 8
99 98
- 132 ·**·
98
8 8 9
9 9 9
889 889
9
99 ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Pevný zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a terč.butylmethyletheru v poměru 1:1. Pevná látka se shromáždí a vysuší za tlaku 13,3 Pa při 25°C. Získá se 30 mg (18 %) produktu o teplotě tání (po překrystalování z ethylacetátu) 165 až 175°C (za rozkladu).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 11,09 (s, IH, záměna D2 0), 10,38 (s,
IH, záměna D2O), 9, 04 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,66 (s, IH) ,
8,16 (t, J = 1,9 Hz , IH), 7,88 (dt, J = 7,7, 1,7 HZ, IH) ,
7,40-7,33 (m, 2H) ! 7,07 (d, J : = 8,0 Hz, IH), 6/77 (d, J =
8,0 Hz, IH).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 365,8 (29),
366.8 (36), 367,8 (35), 368,8 (35), 401,8 (82), 402,8 (18),
403.8 (100), 404,8 (20), 405,8 (29).
Analýza pro CfgHffNgOBrCl.0,2 H2O.0,2 C4HgO2:
Vypočteno: C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Nalezeno: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Příklad 53
N-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]propinamid
K míchanému roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]pyrido[3,4-d]pyrimidinu (94 mg, 0,3 mmol) a propiolové kyseliny (66 μΐ, 1,05 mmol) v pyridinu (1,2 ml) ochlazenému na -20°C se pod atmosférou dusíku přidá hydrochlorid 1-(3-dimethy laminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol).
Po 2,25 hodiny se k chladnému roztoku přidá další dávka propiolové kyseliny (33 μΐ) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (147 mg). Po reakci, která trvá celkem 7,5 hodiny, se vzniklá viskosní tmavá směs zředí dimethylformamidem a výsledný roztok se nalije do směsi ethylacetátu a vody v poměru 1:1. Takto připravená směs se intenzivně třepe a oddělí se fáze. Vodná fáze se znovu • fr frfr • · fr · fr frfr · • fr frfrfr fr frfr · • fr frfr
- 133 -
• fr fr · fr •
frfr·· frfr *« • · · • · fr • frfr frfrfr • · frfr frfr extrahuje (2 x). Spojené organické fáze se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes vrstvu silikagelu (flash). Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se rozpustí v teplém ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se podrobí mžikové chromátografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Pevný zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a terc.butylmethyletheru v poměru 1:1. Pevná látka se shromáždí a vysuší za tlaku 13,3 Pa při 25 °C. Získá se 16 mg (14 %) produktu o teplotě tání nad 150°C (za rozkladu).
ΧΗ NMR t(CD3)2SO]: δ 11,69 (s, IH, záměna D20), 10,31 (s,
IH, záměna D2O), 9,05 (s, IH), 8,83 (s, IH), 8,68 (s, IH), 8,15 (s, IH), 7,87 (d, J = 7,2 Hz), IH), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,54 (S, IH).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 365,8 (69),
366,8 (28), 367,8 (100), 368,9 (50), 369,9 (14).
Analýza pro: C16H10NgOBr.0,1 H2O.0,l C4HgO2:
Vypočteno: C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Nalezeno: C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Příklad 54
Tristrifluoracetát N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy-4-oxobut-2-enamidu
Roztok 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (158 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se během 15 minut přikape k roztoku fumaroylchloridu (382 mg, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) míchanému pod atmosférou dusíku při 0°C. Po 1 hodině při 0°C se vzniklá suspenze nechá usadit a supernatant se dekantuje. Přidá se čerstvý tetrahydrofuran (5 ml) a výsledná suspenze se míchá při 0°C, přičemž se k ní přikape roztok 3-(Ν,Ν-dimethylamino)propan-1-olu (1,18 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční φφ «·*· φφ φφφφ φ · φφφ* φ · 9 · ΦΦΦ * · 9
Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ
- 134 ΦΦ φφ φ φφφφ φ φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ · φ φ suspenze se 1 hodinu míchá při 25°C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se smísí s chladnou vodou. Filtrací přes Buchnerovu nálevku se shromáždí pevná látka, která se rozpustí v minimálním dimethylformamidu, vzniklý roztok se naadsorbuje na silikagel (2 g) a vysuší. Pevný zbytek se se naplní do sloupce pro mžikovou chromatograf ii na silikagelu (50 g) a eluuje směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 2:1. Nej lepší frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi kyseliny octové a vody v poměru 3 : 2 (2,5 ml) a výsledný roztok se néchá projít filtrem o velikosti pórů 0,45 μπι. Filtrát se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi na sloupci Vidac C17 218TP1022 za použití elučního gradientu 10% až 50% 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě až 0,1% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu během 60 minut. Čisté frakce se shromáždí a lyofilizují. Získá se tristrifluoracetát N—[4—[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy-4-oxobut-2-enamidu (51 mg, 12 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 60°C.
^H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,14 (s, IH, NH) , 10,85 (br S, IH,
NH), 9,57 (br s, IH, NH), 9,01 (d, J = 1,7 Hz, IH, H5),
8,79 (s, IH, H2), 8,07 (s, IH, H2'), 8,02 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, IH, H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, IH, H8), 7,78 (d, J = 6,5 Hz, H6'), 7,43 (m, 2H, H4' & H5'), 7,34 (d, J = 15,4 Hz,
IH, H3-butenyl), 6,84 ( d, J = 15,4 Hz, IH, H2-butenyl),
4,26 (t, J = 6,2 Hz, 2H, OCH2), 3,19 (m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 6H, Me), 2,05 (m, 2H, CH2).
Hmotnostní spektrum (APCI): 499,8 (100, 81BrMH+), 497,9 (97, 79BrMH+).
Analýza pro C23H24BrN5O3.3CF3COOH:
Vypočteno: C, 40,15; H, 3,49; N, 8,07%.
Nalezeno: C, 40,06; H, 3,36; N, 8,25%.
Příklad 55 fefe ···*
- 135 • · fe • fe·· ·· ·· ·· * ·· · ··· ·#· « « •« «fe
3- [ 4-( 3-Bromf enylamino )chinazolin-6-ylkarbamoyl ] akrylová kyselina (Z)
K roztoku 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (0,78 g, 2,5 mmol) v 8 ml dimethylformamidu se přidá anhydrid kyseliny maleinové (0,266 g, 2,7 mmol). Vzniklá směs se za míchání zahřívá v olejové lázni o teplotě 70°C. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zředí vodou. Pevná látka se shromáždí, promyje postupně směsí toluenu a dimethylformamidu v poměru 1:1, vodou a isopropylalkoholem a 16 hodin suší za vakua při 60°C. Získá se 3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]akrylová kyselina (Z) (0,87 g, 86 %) ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 224 až 225°C (rozklad za vývoje plynu).
l-H NMR [(CD3)2SOj: δ 13,00 (br s, IH, COOH), 10,85 (br s,
IH, NH), 9,96 (br s, IH, NH), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, IH, H5), 8,54 (s, IH, H2), 8,11 (br S, IH, Me2NCHO), 7,91-7,75 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,46 (d, J = 12,0 Hz, IH, CH=CH), 6,35 (d, J = 12,0 Hz, IH, CH=CH), 2,84 (s, 3H.Me2NCHO).
2,68 (s, 3H Me2NCH0).
Hmotnostní spektrum (APCI): 412,8 (100, 81BrM+), 410,7 (96, 79BrM+), 413,8 (26, 81BrMH+), 411,8 (24, 79BrMH+).
Analýza pro ci8H13BrN4°3'θ'81 DMF:
Vypočteno: C, 51,94; H, 3,98; N, 14,26%.
Nalezeno: C, 51,97; H, 3,98; N, 14,40%.
Příklad 56
N-[4-[(3-Bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-(3-(Ν,N-dimethylamino)propylamino-4-oxobut-2-enamid
Roztok 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolinu (158 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se během 15 minut přikape k roztoku fumaroylchloridu (382 mg, 2,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) míchanému pod atmosférou dusíku *9 9999 • 9 ·· • 9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 · 99 • 9 ««99 ·· 99 ·
- 136 • 9 • 9 9
9 9
999
999
99 při 0°C. Po 1 hodině při 0°C se vzniklá suspenze nechá usadit a supernatant se dekantuje. Přidá se čerstvý tetrahydrofuran (5 ml) a výsledná suspenze se míchá při 0’C, přičemž se k ní přikape roztok 3-(N,N-dimethylamino)prop-1-ylaminu (1,26 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční suspenze se 1 hodinu míchá při 25’C, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se smísí s chladnou vodou. Filtrací přes Bíichnerovu nálevku se shromáždí pevná látka, která se rozpustí ve vroucím methanolu (25 ml), vzniklý roztok se přefiltruje a za sníženého tlaku se z něj odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve směsi kyseliny octové a vody v poměru 3 : 2 (2,5 ml) a přečistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii s obrácenými fázemi na sloupci Vidac C18 218TP1022 za použití elučního gradientu 10% až 50% 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě až 0,1% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu během 60 minut. Čisté frakce se shromáždí a lyofilizují. Získá se tristrifluoracetát N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl ] -E, 4-(3-(Ν,N-dimethylamino)prop-l-ylamino-4-oxobut-2-enamidu (154 mg, 37 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 40°C.
’ή NMR [(cd3)2so]: δ 11,02 (s, IH, NH), 9,50 (br s, IH, NH) ,
9,02 (d , J = 1,7 Hz, IH, H5), 8,82 (s, IH, H2), 8,74 (t, 1
J = 5,7 Hz, IH, NH), 8,05 (s, IH, H2'), 8,02 (dd, J = 2, Λ,
9,0 HZ, IH, H7), 7,8 9 (d, J = 8,9 Hz, IH, H8), 7,76 (d,
J = 7,2 HZ, H6'), 7, 45 (m, 2H, H4' & H5'), 7,17 (d, J =
14,9 HZ , IH, H3-bute nyl), 7,05 (d, J = 15,2 Hz, IH,
H2-butenyl), 3,26 (m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2N), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 6H, Me), 1,83 (m, 2H, CH2).
Hmotnostní spektrum (APCI): 498,8 (100, 81BrMH+), 496,9 (97, 79BrMH+).
Analýza pro C23H25BrN6O2*3CF3COOH:
Vypočteno: C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Nalezeno: C, 41,44; H, 3,60; N, 10,33%.
·· ····
137
Příklad 57
• 9 • · • *
4-[(3-Bromfenyl)amino] -6- (ethensulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin
2-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylsulfanyl]ethanol
Roztok 2-merkaptoethanolu (1,75 ml, 25 mmol) a
4-[(3-bromfenyl)amino]-6-fluorpyrido[3,4-d]pyrimidinu (1,6 g, 5 mmol) v dimethylsulfoxidu (10 ml) promytý dusíkem se smísí s bezvodým uhličitanem česným (3,26 g, 10 mmol).
Vzniklý roztok se za míchání 2 hodiny zahřívá na 50°C a poté nalije do 2% vodné kyseliny chlorovodíkové (180 ml). Výsledná suspenze se 15 minut míchá. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje důkladně vodou a rozpustí v dimethylformamidu. Dimethylformamidový roztok se nalije do směsi vody a ethylacetátu v poměru 1:1a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes silikagel (flash). Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem. Shromáždí se 1,24 g (66 %, ze dvou frakcí) produktu o teplotě 182 až 185’C a 98 mg (5 %) produktu ze třetí frakce o teplotě tání 179 až 183°C 1H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,03 (s, IH, záměna D20) , 9,10 (s,
IH) , 8,69 (s,lH), 8,35 (s, IH), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, IH),
7,91 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, IH), 7,42-7,34 (m, 2H), 5,04 (t,
J = 5,5 Hz, záměna D20, IH), 3,68 (dd, J = 6,8, 5,7 Hz,
2H), 3,36 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 374,7 (49),
375,8 (10), 376,9 (100), 377,8 (23), 378,9 (63), 379,8 (14). Analýza pro c15H13N4OSBr:
Vypočteno: C, 47,76? H, 3,47; N, 14,85.
Nalezeno: C, 47,65; H, 3,38; N, 14,55.
··
- 138 • · · • · · • ··· • · ·· • · • · • · · • · ·· ·« » · <
» · ··· ··
2-[4-(3-Bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-sulfonyl]ethanol
Suspenze 2—[4—(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylsulfanyl]ethanolu (755 mg, 2 mmol) v chloroformu (30 ml) ochlazená na 0 až 5°C se za míchání smísí s meta-chlorperoxobenzoovou kyselinou (1,27 g, 57 až 86%). Reakční suspenze se během 4 hodin pomalu zahřeje na 25°C a po 14,5 a 17,5 hodiny se k ní přidá další dávka oxidačního činidla (vždy 720 mg). Po celkem 19,5 hodinách reakce se řídká suspenze ochladí na 0 až 5°C a smísí s dimethylsulfoxidem (2 ml). Chlazení se odstaví a výsledný roztok se 30 minut míchá. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a 5% vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na nižší objem. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu (flash) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a zkoncentrují. Pevný zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se produkt (460 mg, 56 %) o teplotě tání 210 až 212°C. Filtrát se dále zpracuje, čímž se získá druhá frakce produktu (84 mg, 10 %) o teplotě tání 208 až 209°C.
1H NMR (CF3CO2H): δ 10,.96 (s, IH), 10,90 (s, IH), 10,42 (s, IH), 9,47 (s, IH), 9,16 (d, J = 8,2 Hz, IH), 9,05 (d, J =
8,2 Hz, IH), 8,83 (t, J = 8,0 IH), 5,81 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 5,43 (t, J = 5,2 Hz, 2 H).
Hmotnostní spektrum (APCI) m/z (relativně %): 378,7 (39), 380,7 (45), 408,7 (100), 409,7 (15), 410,7 (97), 411,7 (17). Analýza pro C15H13N4O3SBr:
Vypočteno: C, 44,02; H, 3,20; N, 13,69.
Nalezeno: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-Bromfenyl)amino]-6-(ethensulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin • ·
- 139 • · · · • · ···
K míchané suspenzi 2-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-sulfonyl]ethanolu (41 mg, 0,1 mmol) a triethylaminu (31 μΐ, 0,22 mmol) v dichlormethanu (0,5 ml) ochlazené na 0 až 5°C se pod atmosférou dusíku přikape methansulfonylchlorid (9,3 μΐ, 0,12 mmol). Po 45 minutách a 1,5 hodiny se ke vzniklé směsi přidají další dávky methansulf onylchloridu (vždy 9,3 μΐ) a poté triethylaminu (50 μΐ) Po celkem 2,5hodinové reakci se chladný roztok rozloží 5% vodným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes vrstvu silikagelu (flash). Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se produkt (17 mg, 44 %) o teplotě tání 214 až 217°C 3H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,64 (s, IH, záměna s D2O), 9,30 (s, IH), 9,25 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,16 (s, IH), 7,89-7,85 (m IH), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,0, 16,5 Hz, IH), 6,46 (d, J = 16,4 Hz, IH), 6,37 (d, J = 10,0 Hz, IH) .
Příklad 58
N-(3-Bromfenyl)-N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-l-yl)chinazolin-4-yl]acetamid
Octan sodný (0,10 g, 1,2 mmol) se přidá k suspenzi
3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny (Z) (0,25 g, 0,61 mmol) v 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se 30 minut zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová část se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Slabě narůžovělý pevný zbytek se • · · ·
- 140 překrystaluje dvakrát z ethylacetátu. Získá se N-(3-bromfenyl)-N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydropyrrol-l-yl)chinazolin-4-ylJacetamid (0,104 g, 39 %) ve formě špinavě bílého prášku o teplotě tání 174 až 175°C.
•^H NMR [CDC13]: δ 9,24 (s, IH, H2) , 8,16 (d, J = 9 Hz, IH, H8), 8,10 (d, J = 2 Hz, IH, H5), 8,03 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, IH, H7), 7,59 (t, IH, J = 2 Hz, H2'), 7,45 (m, IH,
H4 ' ) , 7,38 (m, IH, H6 ' ) , 7,27 (d, IH, J = 7 Hz, H5'), 6,91 (s, 2H, CH=CH), 2,15 (s, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrum (APCI): 438,7 (89, 81BrMH+j, 436,7 (79, 79BrMH+), 439,7 (17, 81BrM+), 437,7 (19, 79BrM+), 470,7 (100, 81BrM+MeOH), 468,8 (95, 79BrM+MeOH).
Analýza pro c2oH13BrN4°3:
Vypočteno: C, 54,94; H, 3,00; N, 12,81%.
Nalezeno: C, 54,90; H, 297; N, 12,61%.
Způsoby znázorněnými výše ve schématech a popsaných v příkladech je možno vyrobit následující sloučeniny:
l-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]pyrrol-2,5-dion;
1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-en-l-on;
4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
methyl-N-[4-[3-bromfenyl)amino]-P-ethenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]fosfonamidát;
4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylester akrylové kyseliny;
1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]but-3-en-2-on;
4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
• · · ·
141
Ν-[4-(3-bromfenylamino)-7-(3-morf olin-4-ylpropoxy)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid penta-2,3-dienové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid propa-1,2-dien1-sulfonové kyseliny;
methyl-N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-P-(1,2-propadienyl)fosfonamidát;
N-[1-(3-bromfenylamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-yljakrylamid ;
N-[4-(3-bromfenylamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-yl]akrylamid ;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
N-(4-fenylmethylaminochinazolin-6-yl)akrylamid;
(S)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
(R)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-methylakrylamid;
- 142 ·· ·«·· [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrímidin-6-yl] amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
• · • · · • · · · • · 9 9
999 999
9 ·
143 [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-ylpent-2-inové kyseliny;
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
2-(imidazol-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino )pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
1-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid) pent-2-endiové kyseliny;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
99
- 144*-·* ··* (3-chlor-4-fluorfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-l-sul fonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
2-morfolin-4-ylethylester 3-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny;
(4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
3-diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
5-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid} 1-{[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino -4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(l-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-imidazol-l-yl hept-2-inové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-dimethylamino hex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-y1]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
- 145 fefe » · · · ft · · ·
Β · fefe· [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4—(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-y1]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
- 146 «· ·· • «9 ·
9 9 9
9 9 9 9
9 9
9« ·9 • · 9 9 9»
9 «9
9 · · 9 9
9 9 · 9 9
9 9 999 999
9 9 9 • · » 9 9
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
(3-bromfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl] pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
(3-bromfenyl) -(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino] ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
(3-bromfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-l-sulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
(3-bromfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl) amin;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl ) amid but-2-endiové kyseliny;
- 147 • 4 44 • 4 4 4 «4 • 4 4 4 4 4 * • 4 444 »4 44 • 4 4 4 4 · • 4 44 44 4 •4 4···
44 · 4 4 « · 4 4 • 444 444 ·
«· 44 [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-imi dazol-1-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-di fluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-didimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
14-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazo1-1-ylpent-2-inové kyseliny;
• · · · • ·· · · · · · · · · • toto· ·· · ····
- 1*48·*[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
1-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1— {[4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino] chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
l-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]chinazolin-4-yl}amin;
(3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}chinazolin-4-yl)amin;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
• · · · • · · ·
149 [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino -4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
14-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-dimethylamino hex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-morfolin-4-yl hex-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino hept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-morfolin-4-yl hept-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-dimethylamino pent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morf olin-4-yl· pent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazol-l-yl· pent-2-inové kyseliny;
[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino )chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
• · · · • ·
150 l-{[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
1- {[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin -6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
1“{[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
2- morfolin-4-ylethylester 3-[4-(l-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny;
(4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
3- diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
5-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid) l-{[4-(1-fenylethylamino )pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-imidazol-l-ylhept-2-inové kyseliny;
• · · • · · • · · · • · · ·
- 151 [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid
6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-fluorchinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
[7-chlor-4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
N-[4-[3-(bromfenyl)amino]-5-fluor-7-[3-(4-morfolino)propoxy ]chinazolin-6-yl]akrylamid; a
N-[4-[(3-(chlor-4-fluorfenyl)amino]-5-fluor-7-(1,N-imidazoyl)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid.
Biologické postupy
Tkáňová kultura
Buňky lidského epidermoidního karcinomu A431 byly získány ze sbírky American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, USA a byly uchovávány v podobě monovrstev v dMEM (Dulbeccem modifikované Eaglovo médium)/Fl2, 50 : 50 (Gibco)/BRL) s obsahem 10% fetálního hovězího séra. Za účelem zkoušky inhibice růstu se do 24-jamkových desek Linbro (1,7 x 1,6 cm, s plochým dnem) po 10 μΐ navzorkuje příslušná sloučenina v různých zředěních. Poté se do jamek zavzorkují buňky (2 χ 104) ve 2 ml média. Desky se inkubují 72 hodin při 37°C ve vlhké atmosféře 5% oxidu uhličitého ve vzduchu. Růst buněk se stanoví spočítáním buněk za použití elektronického počítače buněk Coulter Model AM (Coulter Electronics, lne. Hialeah, Florida, USA).
Purifikace tyrosin kinasy receptorů epidermálního růstového faktoru (EGF) • · · · • ·
- 152
Z buněk lidského epidermoidního karcinomu A 431 se izoluje lidská receptorová tyrosin kinasa EGF pomocí následu jícího postupu:
Buňky se nechají růst v převalovaných lahvích v Dulbeccem modifikovém Eaglově médiu/F12 (Gibco/BRL) s obsahem 10% fetálního telecího séra. Přibližně 109 buněk se podrobí lysí ve dvou objemech pufru obsahujícího 20mM N-[2-hydroxyethyl]piperazin-Ν'-(2-ethansulfonovou kyselinu) (Hepes) o pH 7,4, 5mM ethylenglykolbis(β-aminoethylether) Ν,Ν,Ν',Ν' tetraoctové kyseliny (EGTA), 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,lmM orthovanadičnan sodný, 5mM fluorid sodný, 4mM difosforečnan, 4mM benzamid, lmM dithiothreitol (DTT), aprotinin (80 μg/ml), leupeptin (40 μg/ml) a lmM fenylmethylsulfonylfluorid (PMSF). Lysát se 10 minut odstředuje při 25 000 x g, supernatant se umístí na sloupec Q Sepharose (Pharmacia Biotech., lne., Piscataway, NJ, USA) pro rychlou chromatografií a eluuje lineárním gradientem 0,lM chlorid sodný až 0,4M chlorid sodný v 50mM Hepes, 10% glycerol, o pH 7,4. Enzymaticky aktivní frakce se spojí, rozdělí na alikvoty a skladují při -100°C. Receptor růstového faktoru fibroblastů (FGFR), růstový faktor odvozený z destiček (PDGF), insulin a c-src tyrosin kinasy se získají postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, viz například Fry et al., Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosin Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, 1994; 9: 331 až 351.
Zkouška s tyrosin kinasou
Enzymatická stanovení hodnot IC50 se provádějí za použití 96-jamkových filtračních misek (Millipore,
MADVN6550, Millipore, Bedford, MA, USA) v celkovém objemu 0,1 ml, v němž je obsažen 20mM Hepes o pH 7,4, 50μΜ vanadičnan sodný, 40mM chlorid hořečnatý, 10μΜ adenosin ·· · A ·· A A A A A · • AAA AA * · · A ·
A · A · A· A A · · A
A A AAA A A A A A AAA AAA
A A A A A A AA
- *Í53**-.......
trifosfát (ATP) obsahující 0,5 μΩί [32P]ATP, 20 μ9 polyglutamové kyseliny/tyrosinu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA), 10 ng receptorové tyrosin kinasy EGF a inhibitor ve vhodných ředěních. Do jamek se navzorkují všechny složky s výjimkou ATP a desky se za třepání inkubují po dobu 10 minut při 25°C. Reakce se zahájí přídavkem [32P]ATP a desky se inkubují 10 minut při 25°C. Reakce se ukončí přídavkem 0,1 ml 20% trichloroctové kyseliny (TCA). Desky se alespoň 15 minut udržují při 4°C, aby se umožnilo vysrážení substrátu. Poté se jamky promyjí 5 x0,2 ml 10%
TCA a pomocí čítače beta rozpadů Wallac (Wallac, lne., Gaithesburg, PA, USA) se stanoví vázaný 32P. Zkoušky za použití intracelulárních kinasových domén receptorů PDGF,
FGF a insulinu, jakož i za použití c-src, se provádějí postupem popsaným výše pro receptor EGF s tím rozdílem, že reakční směs obsahuje lOmM chlorid manganatý.
Western Blot
Extrakty se připraví lysí monovrstev v 0,2 ml vroucího Laemlliho pufru (2% natriumdodecylsulfát, 5% beta-merkaptoethanol, 10% glycerol a 50mM tris(hydroxymethyl)aminomethan (Tris), o pH 6,8). Lysáty se 5 minut zahřívají na 100°C. Protein se z lysátů izoluje elektroforézou na polyakrylamidovém gelu a elektroforeticky převede na nitrocelulosu. Membrána se jednou promyje v lOmM Tris, pH 7,2, 150mM chloridu sodném, 0,01% azidu (TNA) a přes noc blokuje v TNA obsahujícím 5% hovězí sérový albumin a 1% vaječný albumin. Potom se membrány 2 hodiny blotují v antifosfotyrosinovou protilátkou (UBI, 1 μ9/ιη1) v blokovacím pufru) a potom 2 x promyjí v TNA, jednou v TNA s obsahem 0,05 % detergentů Tween 20 a 0,05 % detergentů nonidet P-40 a 2 x v TNA. Membrány se inkubují 2 hodiny v blokovacím pufru s obsahem 0,1 μΰΐ/ιηΐ [125I]- jodovaného proteinu A a znovu promyjí výše uvedeným způsobem. Když jsou φ«»φ
φ φ φ * φ * φ · · • «φφφ • φ «φφ «φφ φ · φ » · · φ · bloty suché, zavedou se do kazety s filmem a exponují na rentgenografický film X-AR (Eastman Kodak Co., Rochester, NY, USA) po dobu 1 až 7 dnů. Pomocí laserového densitometru Molecular Dynamics se stanoví intenzita pásů.
Autofosforylační stanovení
Buňky lidského epidermoidního karcinomu A431 v 6-jamkových deskách se nechají růst do asi 80% konfluence a poté 18 hodin inkubují v médiu neobsahuj ícím-„sérum. Na buňky se 15 minut „působí sloučeninami zkoušenými na inhibiční účinnost. Pro každou koncentraci spadající do předem určeného rozmezí se použije dvou sad buněk. Buňky se 5 minut stimulují 100 ng/ml EGF. Extrakce se provádí způsobem popsaným výše pro Western Blot.
Protokol o zkoušce ireversibility
Buňky lidského epidermoidního karcinomu A431 v 6-jamkových deskách se nechají růst do asi 80% konfluence a poté 18 hodin inkubují v médiu neobsahujícím sérum. Na buňky se 1 nebo 2 hodiny působí sloučeninami zkoušenými na inrevensibilní inhibiční účinnost. Použije se koncentrace 2μΜ a 2 sad buněk. Jedna sada buněk se 5 minut stimuluje 100 ng/ml EGF, načež se způsobem popsaným výše pro Western Blot provede extrakce. Druhá sada buněk se promytím zahřátým médiem neobsahujícím sérum zbaví sloučeniny, 2 hodiny inkubuje, znovu promyje, inkubuje další 2 hodiny, opět promyje a inkubuje další 4 hodiny. Tato sada buněk se poté stimuluje EGF a způsobem popsaným pro první sadu buněk se připraví extrakty.
Výsledky
V tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty IC50 různých
4* 4444
4 4
4 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4 4
4
4
4
44 4 4
4
444 444
4 sloučenin, a to při inhibici izolované receptorové tyrosin kinasy EGF v prvním sloupci a při inhibici EGF-stimulované autofosforylace receptorů EGF v buňkách A431 ve druhém sloupci. Většina sloučenin podle tohoto vynálezu inhibuje izolovaný enzym při nízké nanomolární nebo subnanomolární koncentraci a rovněž většina z nich inhibuje buněčnou autofosforylaci v nízké nanomolární koncentraci. Z údajů z tabulky 2 vyplývá že buňky A431 jsou schopny regenerovat autofosforylační aktivitu receptorů EGF poté, co byly odstraněny z média a enzym byl zcela potlačen sloučeninami podle vynálezu. První sada buněčných extraktů (druhý sloupec) ukazuje, že řada zkoušených sloučenin po počásteční 2hodinové inkubaci zcela potlačuje autofosforylaci receptorů EGF. Ve třetím sloupci tabulky 2 jsou uvedena procenta obnovení autofosforylační aktivity receptorů EGF po promytích a inkubaci v médiu neobsahujícím sloučeninu, jak je to uvedeno výše.. Alespoň 30 z těchto sloučenin si po tomto zpracování podrželo 50% nebo vyšší inhibici aktivity kinasy, přičemž alespoň 23 z těchto sloučenin vykazuje 90 až 100% inhibici původní enzymatické aktivity. Buňky ošetřené všemi dalšími zkoušenými sloučeninami jsou schopny obnovit svou EGF-depen- dentní autofosforylační aktivitu z 86 až 100%. Studie reversibility, při nichž bylo použito inkubační doby, ukazují, že doba potřebná pro obnovení 50 % aktivity je 21 hodin (tabulka 3). Specifický požadavek na vedlejší řetězec z hlediska ireversibilní interakce je ilustrován tím, že sloučenina 9, velmi blízký analog sloučeniny 3 se stejnou inhibiční účinností na enzym, je zcela reversibilním inhibitorem. Požadavek na konjugovaný alken v postranním řetězci je demonstrován porovnáním sloučenin 3 a 11 s jejich nasycenými analogy 17 a 28. V tomto případě všechny sloučeniny vykazují podobnou účinnost proti izolovanému enzymu a neliší se příliš při autofosforylační zkoušce. Sloučeniny 17 a 28 však na konci Shodinového promývání nemají žádný inhibiční účinek, zatímco ireversibilní • fefefe • fefefe fefe · · · · · fe··· fefe · fefefe· • · fefefe fefe·· · fefefe fefefe • fe ···· · · • fe fefe fefe · fefe fefe
- 156 inhibitory, sloučeniny 3 a 11, v tomto okamžiku vykazují 89% až 100% inhibici enzymu.
Tabulka 4 ilustruje, že sloučenina 3 si zachovává velmi vysokou specificitu pro receptorovou tyrosin kinasu EGF oproti jiným tyrosin kinasovým enzymům a dále, že aktivní vedlejší řetězec ve sloučenině z příkladu 3 nespecificky neinteraguje s jinými enzymy.
Sloučenina z příkladu 3 byla zkoušena'-na schopnost inhibovat proliferaci buněk lidského epidermoidního karcinomu A431. Získané hodnoty IC5Q 0,30 ± 0,09μΜ ukazují, že je schopna zastavit růst nádoru.
Ireversibilní inhibitory jsou z hlediska svých vlastností atraktivní, jelikož mohou napomoci vyhnout se nebo vyřešit potenciální problémy vyplývající z krátkého poločasu v plasmě a/nebo požadavky na prodloužené potlačení cílové entity. U ireversibilního inhibitoru jedna injekce bolu ve vhodné dávce může být svým účinkem dostatečná pro zrušení stávající cílové aktivity a obnovení této aktivity by záviselo na rychlosti resyntézy cílové entity. Jelikož je známo, že poločas obratu receptoru EGF je v buňkách A431 20 hodin, může inhibitor podávaný jednou nebo dvakrát denně udržovat receptor v potlačeném stavu. Tato vlastnost odstraňuje nutnost několikanásobných injekcí nebo použití infuse nebo osmotické pumpy. Alternativně může umožnit snížení dávkování při několikanásobném nebo kontinuálním režimu, přičemž dosáhne požadované ireversibilní inhibice, poněvadž aktivita receptoru již není potlačena za rovnovážných vazebných podmínek.
*Í57*
Tabulka 1
Hodnoty IC50 sloučenin z příkladů při inhibici izolované EGFR kinasové aktivity a EGFR autofosforyláci v buňkách A431
Příklad č. EGFR tyrosin kinasa IC50 (nM) Autofosfóryláce IC50 (ΠΜ)
2 2,7 156
3 0.36 14
4 89 2090
5 11
6 104
7 27 130
8 0,029 13
9 0,46 20
11 0,84 2,7
12 910 >10000
13 1,6 90
14 0,25 53
15 1,2 16
16 3,7 2450
17 1,9 60
18 1,6 2,3
19 0,42 4r7
20 0,91 4,5
21 3,6 5,3
22 !,5 27
23 2 18
24 4 7,9
25 3 21
26 1,7 3
27 3,3 194
28 0,52 15
29 1,2 28
30 1,4 2,7
31 0,55 8,7
32 1,75 35
33 0,89 10
34 0,47 5,5
35 0,54 108
36 0,91 3,4
37 0,48 8,3
38 0,17 13
39 V 44
• · • · • · · · · · · ···· • · · · ·« · ···· • · ··· · · · · · 999 ··· • · 9 · · f ··
- 1$8 ·- .......
Tabulka
- pokračování
Hodnoty IC^Q sloučenin z příkladů při inhibici izolované EGFR kinasove aktivity a EGFR autofosforylaci v buňkách A431
Příklad c. EGFR tyrosin kinasa IC50 (nM) Autofosforylace IC50 (nM)
40 0,76 2,4
41 1,1 5,6
42 23 173
43 1,4 24 \
44 21 327
45 1,6 1039
46 1,2 120
47 2,7 67
48 1,1 27
49 4,2 2280
50 0,5 7,7
51 9,1 77
52 0,69 20
53 0,81 52
54 2,4 108
55 0,37 >500
56 0,44 59
57 0,43 >500
58 124 >500
·· ····
9
- 159
Tabulka 2
Obnovení autofosforylační aktivity receptorů EGF v buňkách A431 po vystavení 2μΜ inhibitoru
Příklad *✓ c. % Kontroly po 2h inkubaci % Kontroly po 8h inkubaci v médiu bez léčiva Ireversibilní
2 0 92 N
3 1 13 Y
4 55 98 N
5 N
6 ’N
7 N
8 0 ' 95 N
9 0 99 N
11 0 0 Y
12 85 100 N
13 1 90 N
14 0 50 Y
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
18 0 0 Y
19 0 0 Y
20 0 0 Y
21 0 0 Y
22 0 0 Y
23 0 0 Y
24 0 0 Y
25 0 0 Y
26 0 0 Y
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
. 30 0 0 Y
31 0 35 Y
32 0 0 Y
33 0 0 Y
34 0 0 Y
35 0 20 Y
36 0 0 Y
37 0 0 Y
38 0 0 Y
39 0 80 N
40 0 0 Y
41 0 0 Y
N = ne Y = ano • · · ·
- 160
Tabulka 2- pokračování
Obnovení autofosforylační aktivity receptoru EGF v buňkách A431 po vystavení 2μΜ inhibitoru
Příklad e. % Kontroly po 2h inkubaci % Kontroly po 8h inkubaci v médiu bez léčiva Ireversibilní
42 12 50 Y
43 0 0 Y
44 13 42 Y
45 0 21 Y
46 19 59 * Y \
47 0 26 Ý.
48 0' - 53 Y
49 50 75 N
50 0 32 Y
51 12 32 Y
52 0 0 V
53 0 0 Y
54 0 3 Y
55 32 32 Y
56 0 0 Y
57 43 39 Y
58 81 95 N
Tabulka 3
Reversibilita inhibitoru autofosforylace receptoru EGF v buňkách A431 ošetřovaných po dobu 2 hodin 2μΜ sloučeninou z příkladu 9 nebo sloučeninou z příkladu 3, jako inhibitorem
Počet hodin v médiu bez léčiva Sloučenina z příkladu 3 % kontrolní autofosforylace Sloučenina z příkladu 9 % kontrolní autofosforylace
0 0 4
4 12 24
8 23 100
23 54 100
- 161 » · 4 4 • 4 4 ·♦·
Tabulka 4
Účinnost sloučeniny z příkladu 3 při inhibici různých tyrosin kinas, IC5Q (nM)
EGFR
0,36
C-SRC >2 500
Insulin >50 000
PDGF >50 000
FGF1 >50 000
Vlastnosti in vivo
Samice lysých myší (NCr nu/nu, Taconic Farms) o hmotnost 18 až 20 g, jimž byly v den 0 subkutánně do pravé axily implantovány nádorové fragmenty (asi 30 mg). Při studii bylo jako nádorových buněk použito NIH 3T3 fibroblastu transfekovaného receptorem h-EGF (Decker et al., J. Biol. Chem., 1990, 265: 7009 až 7015). Tento model má velkou schopnost tvořit nádory, poskytuje 100% poměr uchycení (také rate) a ke zdvojnásobení objemu dochází během méně než 2 dnů. Sloučenina z příkladu 3 se podává intraperitoneálně každých 12 hodin během období dnů 3 až 7, celkem v 10 injekcích (5 myší na skupinu). Vehikulum tvoří 6% dimethylacetamid v 50mM laktátovém pufru o pH 4,0. Objem nádorů se zaznamenává třikrát týdne tak, že se měří délka a šířka jednotlivých nádorů, a podle vzorce (a x b2)/2, kde a představuje délku a b šířku nádoru, se vypočítá hmotnost nádoru v mg. Na základě poměru středního objemu léčených nádorů se středním objemem kontrolních nádorů v konkrétní dny měření se vypočítá procento T/C (ošetření/kontrola).
Ošetření v dávce 100 i 30 mg/kg/injekce inhibuje růst nádoru ze 40 až 50 %, jak bylo stanoveno v den 7, 10 a 12 zkoušky. U dávek 10 nebo 3 mg/kg/injekce nebyla pozorována žádná účinnost. Při jakékoliv úrovni dávky nebyly ·· fefe ·« fefefe· fefe fefe • fefefe fefe fe fefefefe • fefefe fefe · ···· • · fefefe fefefefe fe fefefe fefefe • fe fefefefe · · ♦ fefefe fefefe fefe fefe
- 162 zjištěny žádné hmotnostní úbytky, úmrtnost nebo klinické známky toxicity.
T/C (%)
Skupina Den
7 10 12
Kontrolní 100 100 100
sloučenina z příkladu 3
v dávce 100 mg/kg/injekce 57 70 57
sloučenina z příkladu 3
v dávce 30 mg/kg/injekce 48 66 53
sloučenina z příkladu 3
v dávce 3 mg/kg/injekce 115 138 113
Další zkoušky in vivo
Podle podobného protokolu, jaký byl popsán výše, avšak za použití 6 myší ve skupině, přičemž dávkovači režim růstává zachován, se zkouší několik sloučenin proti různým xenoštěpům národů. Těmito nádory jsou výše popsaný h-EGF receptorem transfekovaný NIH 3T3 transfekovaný fibroblastový model; lidský epidermmoidní karcinom A431, který výrazně nadexprimuje receptor EGF; lidský karcinom prsu MCF7, který je citlivý na inhibitory receptoru EGF a o němž je známo, že exprimuje receptor EGF a erbB-2 a erbB-3; lidský karcinom vaječníku SK-OV-3, který vysoce nadexprimuje erbB-2; malobuněčný nádor plic AH-125, který nadexprimuje receptor EGF; a myší adenokarcinom mléčné žlázy 16/C.
• · ·· ·* 9 9 9 9 ·· ·· • · · · » * 9 9 9 9 9 ···· 99 9 9999 • 9 999 9999 9 999 999 • · * · · * 9 9 — j?6 3 ** *· * 9999
Sloučenina z příkladu 3
Nádor EGFR
IP podávání dávky ve dny 3 až 7 při 100 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 4 dny při 30 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 2,5 dne
IP podávání dávky ve dny 1 až 13 při 300 mg/kg žádná účinnost při 190 a 120 mg/kg vyvolává opoždění-.růstu o 1 den při 75 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 5 dnů
Sloučenina z příkladu 11
Tumor MCF-7
IP podávání dávky ve dny 1 až 5, 8 až 12, 15 až 19 při 47 mg/kg opoždění růstu o 17,4 dne při 28 mg/kg opoždění růstu o 22,9 dne
Myší adenokardinom mléčné žlázy 16/C při dávkách až 120 mg/kg neúčinná
Tumor EGFR
IP podávání po dobu 14 dnů
při 75 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 8,7 dne
při 47 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 6,6 dne
při 29 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 2,3 dne
při 18 mg/kg vyvolává opoždění růstu o 1,8 dne
při 150 mg/kg je toxická při 75 mg/kg je toxická
IP podávání ve dny 3 až 7, 10 až 14, 17 až 21, 24 až 28 při 75 mg/kg opoždění růstu o 19,9 dne při 150 mg/kg toxická
IP podávání jednou denně ve dny 3 až 17 při 75 mg/kg opoždění růstu o 11,7 dne φφ φφφφ φφφ φ φ φ
IP podávání jednou denně ve dny 3 až 7, 10 až 14, 17 až 21 při 75 mg/kg opoždění růstu o 5,3 dny při 150 mg/kg toxická
Tumor A431
IP podávání ve dny 7 až 11, 4 až 18, 21 až 25 při 28 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 28,2 dne
PO podávání jednou denně ve dny 7 až 21 při 200 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 3,5 dne při 100 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 2 dny
Nádor SK-OV-3
ID podávání ve dny 10 až 14, 17 až 21, 24 až 28 při 30 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 1,2 dne
Sloučenina z příkladu 19
Nádor EGFR
IP podávání podobu 14 dnů při 124 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 11,8 dne při 77 mg/kg opoždění růstu o 7,9 dne při 48 mg/kg opoždění růstu o 6,4 dne při 200 mg/kg toxická
Nádor SK-OV-3
ID podávání ve dny 10 až 14, 17 až 21, 24 až 28 při 30 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 1,3 dne
Nádor A431
SC infuze (Alzet) ve dny 9 až 23 při 24 mg/kg/den se dosáhne opoždění růstu o 14 dnů při 12 mg/kg/den se dosáhne opoždění růstu o 15 dnů
9 9
8 8 8 · • 9 8 9 ·
9 98 8 898 • · · · ♦ * · · 9 8 9 8 • 9 89 8
8 9
- 1G5 ~ *« ««*·
Sloučenina z příkladu 21
IP podávání při 48 mg/kg toxická
Nádor EGFR
IP podávání po dobu 14 dnů při 12,5 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 16,8 dne při 6,25 mg/kg opoždění růstu o 9,3 dne při 25 mg/kg toxická
SC infuze (Alzet) při 200, 124, 77 a 48 mg/kg/den toxická
Nádor AH-125
SC infuze (Alzet) ve dny 19 až 33 při 20,6 mg/kg/den se dosáhne opoždění růstu o 10,0 dne při 10,4 mg/kg/den se dosáhne opoždění růstu o 9,5 dne při 5,5 mg/kg/den se dosáhne opoždění růstu o 9,5 dne
Tumor A431
SC infuze (Alzet) ve dny 9 až 23, 42 při 48 mg/kg/den se dosáhne při 24 mg/kg/den se dosáhne při 12 mg/kg/den se dosáhne až 56 opoždění opoždění opoždění růstu o růstu o růstu o dnů 60 dnů 51 dnů
Sloučenina z příkladu 36
Nádor EGFR
IP podávání po dobu 7 dnů při 48 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 10,3 dne
IP podávání po dobu 14 dnů při 25 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 8,7 dne při 12,5 mg/kg se dosáhne opoždění růstu o 3,5 dne při 50 mg/kg toxická *· · » ·» ·· ·· • ♦ · · * * • · ♦ · · « « · · · « · · • « · • · · » » « « * • · ♦ * • · « · · « * · ♦ · · ·
SC infuze (Alzet):
při 200, 124, 77 mg/kg/den toxická
Sloučenina z příkladu 40
IP podávání při 48 a 20 mg/kg toxická
Nádor EGFR při 10 a 5 mg/kg po dobu 14 dnů neúčinná
SC infuze (Alzet) při 200, 124, 77 a 48 mg/kg/den toxická
3^Ýý^f •9 ♦···
- 167
- · · · · . .
·♦ ·· · «· tr

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    1. Sloučeniny obecného vzorce I i3 (I) představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
    představuje skupinu obecného vzorce
    R2
    R2 R2 H R2
    R2
    -Ν-, -ο-, -ς-, -N—Ν-, -N—0-, -Cp—Ip-,
    Ip R2
    -ι?-ς-, -o-cj:-, -s-ς-, H
    T.....
    _Ť_°_, -n, -or -sT.
    Η Η Η Η Η Η H nebo chybí;
    E představuje skupinu obecného vzorce • A AAA· ♦ · ♦· AA ···· «· ·· • · A A * · A 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9 9 9 * *** ***
    9 9 9 9 9 9 9 — Ϊ68 ·· · ·· ** o o
    II »
    -C-, -S-,
    II o
    T.
    OR nebo 0 II
    -S-;
    představuje skupinu obecného vzorce
    R1R5
    R1 R5
    -C^, -CC-R· H nebo -.C=C=<y,· H přičemž, když E představuje skupinu vzorce
    II
    -snebo
    O
    II
    -s-, o
    potom D nepředstavuje skupinu vzorce ť
    rr Η H nebo
    H
    R představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
    R , R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfo• 9 9999
    9
    99
    9 9
    9 9
    999 « »
    - 16*9 **
    9
    9 « 9 »9 99
    9 9 9
    9 9 9 «99 999 «
    99 lino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n~ -N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1~ -piperazinyl-(N4~alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, - (CH2 )n~N-imidazoyl nebo -,(CH2 )n-imidazoyl;
    i o 3
    Z , Za Z představuje každý nezávisle vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cyklokoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 ·· ♦*·· • · ·· ·· • * · · • « « · • ♦ ··· • · · • · * · • · · 44 9
    4
    49
    - IVO atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4~alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n“PYridinylz -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n~N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle ' * Ί O Ί zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z , Z , Z a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
    R6 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    ·· ···· • fe • fe • · • · · · • ♦ fefefe
    - Í7.Í fefe fe* • fefefefe • fefefefe • fe fefefe fefefe • fefe fe fefe fefe
    2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z1 a Z2 představují vodíky a Z3 představuje halogen, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    3. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Z představuje brom, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného'.vzorce I, kde brom je umístěn v .poloze 3 nebo meta fenylového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde x 9 3
    Z představuje vodík, Z představuje fluor a Z představuje chlor, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    6. Sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde fluor je umístěn v poloze 4 a chlor je umístěn v poloze 3 fenylového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 CHR5
    I II II n -N-C-C-R1 a Y představuje vodík, nebo X představuje vodík a Y představuje skupinu obecného vzorce r2o chr5 I II II η
    -N-C-C-R1.
    • 4 4444
    44 44 4444 44 44 • 4 4 4 44 4 4444 * 4 4 4 44 4 444
    1·7«2
    - 1·/«Ζ *-·* *··* ·
    4 444 444 a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu -D-E-F, přičemž -D-E-F představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5
    I II I I —N-C-C=CH
    R2 0 R1 R5 —N-S~C=CH II o
    R2 0 R1 R5 nebo —N-P-C=CH
    I 2
    OR2 a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu -D-E-F, přičemž -D-E-F představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5
    I II I I —N-C-C=CH
    R2O R1 R5
    I II I I
    -N-S-C=CH
    II o
    nebo
    R2 O R1 R5
    -N-P-C=CH I ,2
    OR“ • fr frfr • · · · frfr • · · · frfr • · frfrfr · · fr • · frfrfr
    - 1Ψ6 ·*♦ ·· • fr frfrfrfr ·· • ♦· · • ·· * • ··« #·· • # ·· ·· a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, čiva.
    amidy a prolé10. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I,
    O , kde R představuje vodík, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    11. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R2 představuje vodík, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    12. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce -(CH2)n-morfolino, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    13. Sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, kde R2 představuje skupinu vzorce -(CH2)n-morfolino, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    14. Sloučeniny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R5 představuje karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    15. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje -O(CH2)n~ -morfolino, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    16. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje skupinu -O-(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    ·<·
    0 · 0 00«
    - 174 -»· · · · · · ·
    00« 000 • « ·«
    17. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu -D-E-F a X představuje skupinu -0-(CH2)n-imidazoyl, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    18. Sloučeniny obecného vzorce II kde (II) představuje skupinu obecného vzorce představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; nebo představuje skupinu -SR4, -OR4, -NHR3 nebo vodík; a představuje skupinu -D-E-F;
    skupinu obecného vzorce představuje
    ť 1 -N-, -0-, -cj:-, H -N—Ν-, -N— -0-, T2 H T2 T2 r o-, - TT' -0- T- H Η H Η H H
    I
    Ή
    Η H
    H ···· • · · » • ······
    - 173 τ.· ·..· :
    • · 9 9 9 9
    999 999
    9
    99 nebo chybí;
    představuje skupinu obecného vzorce 0 0 0
    -C-, -S-, -P-. nebo
    II I 9
    0Rz představuje skupinu obecného vzorce
    -S-;
    R1R5 1 R5
    -C=c, -Csc-R5 nebo
    T
    -C=C=C;
    přičemž, když E představuje skupinu vzorce
    II
    -snebo
    II
    -s-,
    II o
    potom D nepředstavuje skupinu vzorce
    Rz nebo
    T
    -OCj: ; H
    R1 představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
    R2, R3 a R4 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2 ^-N-L-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n• ·
    9999 **
    - 171?
    -N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n~N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydro azepin nebo substituovanou alkylskupinu s i až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n~N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n~N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n~imidazoyl nebo -(CH2)n-N-imidazoyl,
    Ex, E a EJ představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku -N(cykloalkyl)2 se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy ·· ···!» ·· ·* • · · * • » · » • · ♦·· • · .
    ·* ·« - 177 ·· «· * * φ φ • ♦ φ · •φφ ·Φ· • « *· ·Φ uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    ΕΚ představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, “(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z , Z , Z a monocyklicke heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
    -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
    představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    • 9 ΦΦΦΦ • Φ ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ 4
    ΦΦΦΦ · · Φ
    Φ · ΦΦΦ Φ · Φ φ Φ Φ ΦΦΦΦ
    ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ • Φ ΦΦ • Φ Φ Φ • Φ Φ Φ *ΦΦ ΦΦΦ
    Φ Φ
    ΦΦ ΦΦ
    - 178 19. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde E a E představuji vodíky a EJ představuje halogen, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    20. Sloučeniny podle nároku 19 obecného vzorce II, kde halogenem je brom, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    21. Sloučeniny podle nároku 20 obecného vzorce II, kde brom je umístěn v poloze 3 nebo meta fenylového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    22. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde Q představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    23. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde Q představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    ·· ·· • · · • · · • ··· · • · ·· ·· ·· ···· • · • ·
    - 179 ·· ·· ·· • · · · • *··· *···
    24. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde Q představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    25. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde Q představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    26. Sloučeniny podle nároku 23 obecného vzorce II, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5
    I II I I —N-C-C=CH a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    27. Sloučeniny podle nároku 24 obecného vzorce II, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5 I II I I .
    —N-C-C=CH • 9 ·· · · 9 9 9 9 • · · · · · 9 • · · · · · · • 999999 · · ·
    9 9 9 9 9
    - 180 -·· ·· · a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    28. Sloučeniny podle nároku 24 obecného vzorce II, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5 I II I I —N—S-C=CH II o a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    29. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce II, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5 ! II I 1 —N-C-C=CH a Y představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    30. Sloučeniny obecného vzorce III
    f.
    HN-(CH)p'
    Q kde představuje skupinu obecného vzorce
    - 181’ představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -OR4, -NHR3 nebo vodík;
    nebo představuje představuje skupinu -OR4, -NHR3 nebo vodík; skupinu -D-E-F;
    představuje skupinu obecného
    R2
    -N-,
    H
    R2 H R2
    R rr- rrΗ Η Η Η H vzorce nebo chybí;
    představuje skupinu obecného vzorce
    O
    -C-,
    O
    II
    -snebo představuje skupinu obecného vzorce ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · <
    - 18*2 -·*
    R^-R5
    R1 R5
    -c=<j:z -c=c-r° ' Η nebo ~C-C=C;
    přičemž, když E představuje skupinu vzorce
    O
    II
    -snebo
    O n
    -s-,
    II o
    potom D nepředstavuje skupinu vzorce
    T rr·
    Η H nebo
    R1 představuje vodík, halogen nebo alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
    R , R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4~alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1- 18? -*·
    -piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-imidazoyl nebo -(CH2)n-N-imidazoyl,
    E1, E2 a E3 představuje každý nezávisle halogen, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nitroskupinu, perfluoralkylskupinu s 1- až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, NH2, -NH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, -NH(cykloalkyl) se 3 až 8 atomy uhlíku, -N(cykloalkyl)2 s 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, hydroxymethylskupinu, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinu, azidoskupinu, thioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, sulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thiocykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfinylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, sulfonylcykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkoxykarbonylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkoxylové části, alkenylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku;
    R5 představuje vodík, halogen, perfluoralkylskupinu s až 6 atomy uhlíku, 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 ato- 184* -·* my uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -C(H)=CH2, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2, “(CH2)n NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n -N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího ze Z1, Z2, Z3 a monocyklické heteroarylskupiny, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku je popřípadě substituován skupinou -OH,
    -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam;
    R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    n přestavuje číslo 1 až 4; a p představuje číslo 0 nebo 1;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    31. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, kde Q představuje skupinu obecného vzorce
    V-
    N
    - 18*5 a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    32. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, kde Q představuje skupinu obecného vzorce a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    33. Sloučeniny podle nároku 31 obecného vzorce III, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5
    I II I I —N-C-C=CH a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva .
    34. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, E a Εώ představuji vodíky a EJ představuje brom, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    35. Sloučeniny podle nároku 32 obecného vzorce III, kde X představuje skupinu obecného vzorce
    R2 0 R1 R5 I II I I —N-C-C=CH a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    ·· 99·9 · 9 ιδ«β’ —
    9 • 99 · 9
    Farmaceuticky vhodná kompozice, vyzná čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
    Farmaceuticky vhodná kompozice, vyzná čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 18.
    Farmaceuticky vhodná kompozice, vyzná čující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 30.
    39. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení rakoviny.
    40. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení nebo prevenci restenosy.
    41. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při léčení rakoviny.
    42. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při léčení nebo prevenci restenosy.
    43. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při léčení rakoviny.
    44. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při léčení nebo prevenci restenosy.
    45. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při in vivo ireversibilní inhibici tyrosin kinas.
    46. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při in vivo ireversibilní inhibici tyrosin kinas.
    9 99 9 9
    9 9 9
    - 18*? 47. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při in vivo ireversibilní inhibici tyrosin kinas.
    48. Sloučeniny:
    N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
    3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylkarbamoyl]akrylová kyselina;
    ethylester 3- [ 4- ( 3-bromfenylamino)chinazolin-7-;ylkarbamoyl]akrylové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]amid but-2-enové kyseliny;
    N- [4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin]-6-yl]akrylamid;
    N-[4-(3-methylfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
    N-[4-(3-chlorfenylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylJmethakrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-yl]ethenylsulfonamid;
    N- [4-[(3-chlorfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-t(3-methylfenyl)amino]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-(trifluormethyl)fenyl)amino]chinazolin-6-yl ]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]methakrylamid;
    N-[ 4-[ (3-bromf enylamino) chinazolin-7-yl] ethenylsulf onamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-4,4,4-trifluor-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]propinamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]but-2-inamid;
    • · • to toto to to
    - 18&·-..· to« ·· • toto · • ·· · • to · · to · · • to • · toto
    N-[4-[(3-bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-methylfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-methylakrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]methakrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]ethenylsulfonamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-8-y1]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)benzo[b]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]buta-2,3-dienamid ;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-oxopent-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-Ε,4-ethoxy-4-oxobut-2-enamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]penta-2,4-dienamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-E-but- 2 -enamid ,·
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]cinnamid;
    - 18?.
    <·< ·· • · · · ι • · « · <
    • · · · * · « · — · · ( • · · · ··**
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-Ε,3-chlorakrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]propinamid;
    (Z)-3-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyljakrylo vá kyselina a
    4-[(3-bromfenyl)amino]-6-(ethensulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin.
    49. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení psoriasis.
    50. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při léčení psoriasis.
    51. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při léčení psoriasis.
    52. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení atherosklerosy.
    53. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při léčení atherosklerosy.
    54. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při léčení atherosklerosy.
    55. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití při léčení endometriosy.
    56. Sloučeniny podle nároku 18 pro použití při léčení endometriosy.
    ·« «φ«φ
    - 1$Ο* • 9 ΦΦ I Φ Φ φ » · Φ Φ
    9 · 9 Φ Φ
    Φ*
    57. Sloučeniny podle nároku 30 pro použití při léčení endometriosy.
    58. Sloučeniny:
    1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]pyrrol-2,5-dion;
    l-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]prop-2-en-l-on;
    4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
    methy1-N-[4-[3-bromfeny1)amino]-P-ethenylpyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]fosfonamidát;
    4-(3-bromfenylamino)chinazolin-7-ylester akrylové kyseliny;
    1-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]but-3-en-2-on;
    4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-7-methoxychinazolin-6-ylester akrylové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid penta-2,3-dřeňové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid propa-1,2-dien1-sulfonové kyseliny;
    methyl-N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-6-chinazolinyl]-P-(1,2-propadienyl)fosfonamidát;
    N-[1-(3-bromfenylamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-yl]akrylamid ;
    N-[4-(3-bromfenylamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-yl]akrylamid ;
    N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid; N-(4-fenylmethylaminochinazolin-6-yl)akrylamid;
    (S)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
    (R)-N-[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]akrylamid;
    ·« A···
    - in.-.
    4 4 • 444 ·· 44 « · · ·
    4 4 4
    444 444
    4
    44
    N— C 4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-yl ]akrylamid;
    N-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-methylakrylamid;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin; a (3-bromfenyl)-(6-ethensulfinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin.
    59. Sloučenina podle nároku 18 obecného vzorce II, kde E1 představuje atom vodíku, E2 představuje atom fluoru a
    O v
    EJ představuje atom chloru, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    60. Sloučeniny podle nároku 59 obecného vzorce II, kde fluor je umístěn v poloze 4 a chlor je umístěn v poloze 3 fenylového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    61. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, kde E představuje atom vodíku, ΕΛ představuje atom fluoru a
    E3 představuje atom chloru, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    62. Sloučeniny podle nároku 61 obecného vzorce III, kde fluor je umístěn v poloze 4 a chlor je umístěn v poloze 3 fenylového kruhu, a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    63. Sloučeniny:
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-N-(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid;
    • ·
    192
    Ν- [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N(3-morfolin-4-ylpropyl)akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-7-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)-6-(3-morfolin-4-ylpropylamino)chinazolin-7-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-methylfenyl)amino]-7-[3-(4,N-methyl-1,N-piperazino)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(4,N-methyl-l,N-piperazino)propoxy]chinažolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromf enyl)amino]-7-[3-(1,N-imidazy1)propoxy]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[4-(N,N-dimethylamino)butoxy ]chinazolin-6-yl]akrylamid;
    N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-N-[3-morfolinopropyl]akrylamid;
    N-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]-N-(2-(Ν,N-dimethylamino)ethyl)akrylamid;
    tristrifluoracetát N-[4-[(3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy-4-oxobut-2-enamidu a
    N-[4-[ (3-bromfenyl)amino]chinazolin-6-yl]-E,4-(3-(Ν,N-dimethylamino)propylamino-4-oxobut-2-enamid.
    64. Sloučeniny
    N-[4-(3-bromfenylamino)-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)pyrido[3,2-d]pyrimidin-6-yl]akrylamid;
    - 193 [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-f luorf enylamino )pyrido[ 3,4-d]pyri-midin-6-yl ] amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
    [4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid 5-(4-methylpiperazin-l-ylpent-2-inové kyseliny;
    • ·
    - 194
    2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    2-(imidazol-l-yl)ethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino )pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    l-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino]pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoy1]but-3-enové kyseliny;
    1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl] amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    2- morfolin-4-ylethylester 3-[4-(1-fenylethylamino)chinazo1in-6-ylkarbamoy1]akrylové kyseliny;
    (4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
    3- diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)chinazo1in-6-ylkarbamoy1]but-3-enové kyseliny;
    5-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid} l-{[4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    - 195 • · · · • · · · · • · · · · • ····· · · • · · · · ·· · · · · · [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino -4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-imidazol-l-yl hept-2-inové kyseliny;
    [4-(1-fenylethylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-dimethylamino hex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ýl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
    • · « «
    196 ·> · • · [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
    2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    1- {[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    l-{[4-(3-bromfenylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    (3-bromfenyl)-{6-[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl] pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl}amin;
    (3-bromfenyl)-(6-(2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino] ethensulfonyl}pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amin;
    (3-bromfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-l-sulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-dimethylaminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid (3-imidazol-l-ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 4,4-difluor-8-morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
    • « • ·
    4 9 9 4 4 4 4 9 9 ·
    4 4 4 9 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 8-dimethylamino-4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4—(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-ylJamid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-didimethylaminohex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 6-morfolin-4-ylhex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 7-dimethylaminohept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-ylJamid 7-morfolin-4-ylhept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-ylJamid 5-dimethylaminopent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl)pent-2-inové kyseliny;
    1-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
    5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    1- {[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
    5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino] chinazolin-6-ylkarbamoylJbut-3-enové kyseliny;
    • · · • · · ·
    198 • ·
    1-{[4-(3-chlor-4-fluorfenylamino)chinazolin-6-yl]amid}
    5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)—{6—[2-(3-dimethylaminopropoxy)ethensulfonyl]chinazolin-4-yl}amin;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)-(6-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino]ethensulfonyl}chinazolin-4-yl)amin;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid aminopropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid -ylpropyl)amid but-2-endiové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid -morfolin-4-ylokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid -4,4-difluorokt-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid -4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid -morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid hex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid hex-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid hept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid hept-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid pent-2-inové kyseliny;
    (3-dimethyl(3-imidazol-l4.4- difluor-88-dimethylamino
    7-dimethylamino
    4.4- difluor-76-dimethylamino
    6- morfolin-4-yl
    7- dimethylamino
    7-morfolin-4-yl
    5-dimethylamino ··
    - 199
    ΦΦ ·· * · · · φ φ · • · · · · φ · φ φ φφφφφ φ · φ φ φ φ φ · φ» φ φ φ φ · φ φ · · • · φ · φ·φ φφφ [4- (3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-morfolin-4-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-imidazol-l-ylpent-2-inové kyseliny;
    [4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid 5-(4-methylpiperazin-l-yl )pent-2-inové kyseliny;
    2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethylester 4-[4-(3-bromfenylamino) chinazolin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    2-imidazol-l-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-ylkarbamoyl}but-3-enové kyseliny;
    l-{[4-(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    1- {[4—(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-[(3-diethylaminopropyl)amid] pent-2-endiové kyseliny;
    2- morfolin-4-ylethylester 4-[4-(3-bromfenylamino)chinazolin -6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    1- {C4—(3-bromfenylamino)chinazolin-6-yl]amid} 5-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    2- morfolin-4-ylethylester 3-[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]akrylové kyseliny;
    (4-imidazol-l-ylbutyl)amid [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid but-2-endiové kyseliny;
    3- diethylaminopropylester 4-[4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-ylkarbamoyl]but-3-enové kyseliny;
    5-{[2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethyl]amid} l-{[4-(l-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid} pent-2-endiové kyseliny;
    [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 4,4-difluor-7-morfolin-4-ylhept-2-enové kyseliny;
    99
    9 9 9 • 9 9 9
    9 999
    9
    9 9 9
    - 200 • · · · ♦ · · ♦ « · • · · · * · « ······ »
    9 9 9 9 ·· ·* [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-dimethylamino-4,4-difluorhept-2-enové kyseliny;
    [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amid 7-imidazol-l-ylhept-2-inové kyseliny;
    (3-chlor-4-fluorfenyl)-[6-(5-morfolin-4-ylpent-l-en-lsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amin a [4-(1-fenylethylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl ] amid 6-dimethylaminohex-2-inové kyseliny.
    65. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce
    R^-R5
    P1
    -C=<y, -CsC-RJ nebo -C=C=C· H
    R' představuje 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperaz inyl,
    -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n~NH2,
    -(CH2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonyl- 201 • A ····
    AA AA A A A A A A
    A A A A A A ·
    A A A A AAA A A A A A AAA
    AA AA AA A
    A A A A
    A A A A
    AAA AAA • A ·· · A skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,1-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam; nebo
    Y představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce
    Η H a
    R5 představuje 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2^n“ -N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n~NH2,
    -(CH2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbony1skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    - 202
    ΦΦ φφ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφ •Φ φφφφ φφ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφφφφ • φ φ φ φφ φφ
    N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,1-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a'-B mají výše uvedený význam.
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    66. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, kde
    X představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce
    IjL5
    -C=<p, -C=c-R5 nebo -C=C=<j;
    Η H a
    R5 představuje 1,1-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl,
    -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n~N-imidazoyl, -(CH2^n“ -N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    99 99 9999
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 999 99 « ·
    9 9 9 9 ·
    99 99 *
    99
    9 9 ·
    9 9 9
    999 999
    9
    99
    - 203 -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n~NH2,
    -(CH2)n~NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,1-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam; nebo představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce 1 1
    -C=<jZz -C=c-Rb H nebo
    Γ f5 ϊ;
    -c=c= představuje l,l-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu “(ch2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl, -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl,
    -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    - 204 ·· ··«· «· ·· « · « · · · • · · · · « « ······ « • · · · · ·· ·« ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • ♦ ·♦ · · ·· • · · ♦ ·· ··
    -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2,
    -(CH2)n-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,1-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam.
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    67. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, kde
    X představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce , -C=C-R5 nebo . H a
    R4R
    R1 R5
    -c=
    -C=C=(f;
    H představuje l,l-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu
    - 205 φφ φφφφ
    ΦΦ φφ • φ φ φ φ φ • ΦΦΦ φ · φ φ φφφ φ φ φ • · φφφ • · · · φ φ φφ φ · • φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ • · φ • φ · · φ
    -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperaz inyl,
    -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n~pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~ -N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2,
    -(CH2)-NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkýl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,l-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam; nebo
    Y představuje skupinu -D-E-F a F představuje skupinu obecného vzorce ťť 5 b ť ť
    -c=(j, -C=C-Rb nebo _c=c=j;
    H H a
    R5 představuje 1,l-difluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9
    9 99 9 999
    9 9
    99 99 ·· 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 999 9 9 9
    9 9 9 9
    9999 99
    - 206 a jejich čiva.
    kde
    X
    Y
    R3 a R4
    -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-piperazinyl,
    -(CH2)n-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n~ -N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    -(CH2)n-N-hexahydroazepin, -(CH2)n-NH2,
    -(CH2)n~NH(alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-(alkyl)2 s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, -1-oxoalkýl s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a každý z alkylů s 1 až 6 atomy uhlíku v 1,1-difluoralkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku, skupině -CH=CH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupině -1-oxoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylkarbamoylskupině s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je substituován skupinou -OH, -NH2 nebo -NAB, kde A a B mají výše uvedený význam.
    farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a prolé68. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a představuje každý nezávisle skupinu -(CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl• »· 9 9 · · 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 999 9 9 9 9 9 999 999
    9 9 9 9 9 9 9 ·· * · 9 9 9 99 9 9
    - 207 (N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, “(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n~ -N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl; _(CH2^n-Nl~ -piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl; nebo
    Y představuje skupinu -D-E-F a
    X představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a
    R3 a R4 představuje každý nezávisle skupinu -(CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2 ^-N-L-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(cH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl;
    • · · · ·
    - 208 ··*· a jejich čiva.
    kde
    X
    Y
    R3 a R4
    Y
    X
    R3 a R4 farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a prolé69. Sloučeniny podle nároku 18 obecného vzorce II, představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a představuje každý nezávisle skupinu -(.CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N2-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, ~(cH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, “(CH2)n-N-thíomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1~ -piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n~ -N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl; nebo představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a představuje každý nezávisle skupinu -(CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thíomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydro·· ··«« 99 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    9 9 99 9 99 9
    9 9 9
    9 · ·♦ ·· «4
    9 9 9 9
    9 9 9 » • 9 99999
    9 9 9
    9 9
    209 a jejich čiva.
    kde
    X
    Y
    R3 a R4 azepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n~OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n~imidazoyl;
    farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a prolé70. Sloučeniny podle nároku 30 obecného vzorce III, představuje skupinu -D-E-F a představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a představuje každý nezávisle skupinu -(CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2Jj^-N-j^-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n~ -N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n~N1-piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n- 210 φφ «φφφ ·· ·· • · · · < · • · · · > · • · ΦΦΦ · » Φ
    Φ Φ » · #
    ΦΦ *9 4Φ
    ΦΦ ΦΦ • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ
    Φ « Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ
    Φ Φφ ΦΦ
    -N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl; nebo
    Y představuje skupinu -D-E-F a
    X představuje skupinu -SR4, -OR4 nebo -NHR3; a
    R3 a R4 představuje každý nezávisle skupinu -(CH2)n-N-piperidi nyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, -(CH2)n-N1-piperazinyl(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, -(CH2)n-pyridinyl, -(CH2)n-N-imidazoyl, -(CH2)n-imidazoyl, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-thiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahydroazepin nebo substituovanou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jejíž substituenty jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z -OH, -NH2 a -N(A)-B, kde A a B představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-piperidinyl, -(CH2)n-N-piperazinyl, _(CH2^n~Nl -piperazinyl-(N4-alkyl) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -(CH2)n-N-pyrrolidinyl, ~(cH2)n-N-pyridyl, -(CH2)n-N-imidazoyl nebo -(CH2)n-imidazoyl;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli, estery, amidy a proléčiva.
    01-2136-98-Če
CZ19983244A 1996-04-12 1997-04-08 Polycyklické sloučeniny CZ295468B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ324498A3 true CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
CZ295468B6 CZ295468B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983244A CZ295468B6 (cs) 1996-04-12 1997-04-08 Polycyklické sloučeniny

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6344459B1 (cs)
EP (1) EP0892789B2 (cs)
JP (1) JP3370340B2 (cs)
CN (3) CN100503580C (cs)
AT (1) ATE213730T1 (cs)
AU (1) AU725533B2 (cs)
BG (1) BG63160B1 (cs)
BR (1) BR9708640B1 (cs)
CA (1) CA2249446C (cs)
CZ (1) CZ295468B6 (cs)
DE (1) DE69710712T3 (cs)
DK (1) DK0892789T4 (cs)
EA (1) EA001595B1 (cs)
EE (1) EE05289B1 (cs)
ES (1) ES2174250T5 (cs)
GE (1) GEP20012442B (cs)
HU (1) HU228446B1 (cs)
IL (1) IL126351A0 (cs)
NO (1) NO312588B1 (cs)
NZ (1) NZ332119A (cs)
PL (1) PL190489B1 (cs)
PT (1) PT892789E (cs)
RO (1) RO121900B1 (cs)
SI (1) SI0892789T2 (cs)
SK (1) SK284073B6 (cs)
WO (1) WO1997038983A1 (cs)
ZA (1) ZA973060B (cs)

Families Citing this family (631)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1119349B1 (en) * 1998-08-18 2008-07-02 The Regents Of The University Of California Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs
CN1160338C (zh) * 1998-11-19 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
NZ516633A (en) * 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
JP2003504363A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
IL151626A0 (en) * 2000-04-07 2003-04-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE50111799D1 (de) * 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
CN1551767A (zh) 2001-02-19 2004-12-01 ��˹��ŵ�� 癌症的治疗
JP4285996B2 (ja) 2001-02-21 2009-06-24 田辺三菱製薬株式会社 キナゾリン誘導体
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
WO2004058267A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004095890A1 (ja) * 2003-04-23 2004-11-04 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置、表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
WO2005049829A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Process
CA2531327A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
SI1680140T1 (sl) * 2003-10-16 2011-08-31 Imclone Llc Inhibitorji receptorja-1 za fibroblastni rastni faktor in metode za zdravljenje z le-temi
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
ES2605443T3 (es) 2003-11-06 2017-03-14 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de auristatina con anticuerpos anti-HER2 o anti-CD22 y su uso en terapia
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
EP2439284B1 (en) 2004-03-31 2019-05-08 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
HRP20110958T1 (hr) * 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
US20080268460A1 (en) * 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
NZ551180A (en) 2004-06-01 2009-10-30 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
MEP8409A (en) * 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
TR201808537T4 (tr) 2004-09-23 2018-07-23 Genentech Inc Sistein değiştirilmiş antikorlar ve konjugatlar.
AR052019A1 (es) * 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
CA2654583C (en) * 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
CA2693053C (en) 2007-05-30 2021-01-05 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
NZ589143A (en) 2008-05-14 2012-02-24 Genomic Health Inc Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
HRP20131106T1 (hr) 2008-12-18 2013-12-20 Novartis Ag Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
RU2011141121A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Окленд Юнисервисиз Лимитед Пролекарственные формы ингибиторов киназ и их применение в терапии
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
EP2432489B1 (en) 2009-05-20 2016-10-05 BioMarin Pharmaceutical Inc. Variants of c-type natriuretic peptide
PE20121048A1 (es) 2009-06-26 2012-08-25 Novartis Ag Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
BR112012004720B1 (pt) * 2009-09-02 2021-06-29 Auckland Uniservices Limited Inibidores de cinase, seus usos, profármaco e composição farmacêutica que o compreende
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
CN102713618B (zh) 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
DK2491385T3 (en) 2009-10-20 2017-08-28 Diatech Holdings Inc PROXIMITY-MEDIED ASSAYS FOR DETECTING ONCOGEN FUSION PROTEINS
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
PE20121384A1 (es) 2009-12-08 2012-10-13 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
KR20130058672A (ko) 2010-04-16 2013-06-04 제넨테크, 인크. ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
KR20140009259A (ko) 2010-11-19 2014-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로피리딘 및 tyk2 억제제로서 이의 용도
SI2640467T1 (sl) 2010-11-19 2015-04-30 Novartis Ag Kristalinična oblika inhibitorja interakcije MDM2/4 in P53
EA201390917A1 (ru) 2010-12-21 2013-12-30 Новартис Аг Дигетероарильные соединения в качестве ингибиторов vps34
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
BR112013020992A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Nestec Sa aparelho e método para isolamento de leucócitos e células tumorosas por meio de filtração
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
IN2014DN00123A (cs) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
CA2863679A1 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
SG2014011316A (en) 2011-08-31 2014-06-27 Genentech Inc Diagnostic markers
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
IN2014CN04174A (cs) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
CA2866612C (en) 2012-03-08 2018-01-16 Halozyme, Inc. Conditionally active ph-dependent cetuximab variant anti-epidermal growth factor receptor antibodies and method of use thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
PL2844282T3 (pl) 2012-05-04 2019-11-29 Pfizer Antygeny związane z gruczołem krokowym i schematy immunoterapii oparte na szczepionce
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
JP6374392B2 (ja) 2012-11-05 2018-08-15 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
SG11201505896YA (en) 2013-02-20 2015-09-29 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
RU2015143517A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Дженентек, Инк. Пиразолсодержащие соединения и их применения
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX386935B (es) 2013-03-14 2025-03-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diferentes enfermedades.
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
MX371455B (es) 2013-08-02 2020-01-28 Pfizer Anticuerpos anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160049003A (ko) 2013-09-05 2016-05-04 제넨테크, 인크. 항증식성 화합물
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
WO2015038984A2 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
EP3046588B1 (en) 2013-09-17 2022-03-02 OBI Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
ES2763429T5 (es) 2013-12-17 2023-06-21 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2015206515B2 (en) 2014-01-15 2019-12-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage targeting agents and their use
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
WO2016023217A1 (zh) 2014-08-15 2016-02-18 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2963974A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
EP3237639A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
AU2015371312B2 (en) 2014-12-24 2022-01-27 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
EP3242875B1 (en) 2015-01-09 2022-02-23 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
HRP20260689T1 (hr) 2015-06-17 2026-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Postupci za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke primjenom antagonista vezivanja osi pd-1 i taksana
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
EP3319990A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
AU2016313263B2 (en) 2015-08-26 2021-02-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
US11385231B2 (en) 2015-08-27 2022-07-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCANARRAYS AND METHOD OF USE
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
HRP20220227T1 (hr) 2015-12-16 2022-04-29 Genentech, Inc. Postupak priprave tricikličnih spojeva inhibitora p13k i postupci upotrebe navedenih spojeva u liječenju raka
CA3008015A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release c-type natriuretic peptide agonists with increased neutral endopeptidase stability
EP4710947A3 (en) 2016-01-08 2026-06-17 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with reduced side-effects
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
IL262296B2 (en) 2016-04-22 2024-09-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
RU2741786C2 (ru) 2016-05-25 2021-01-28 Энсэрм (Энститю Насьональ Де Ла Санте Э Де Ла Решерш Медикаль) Способы и композиции для лечения опухолей
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2017214452A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
EP3491022B1 (en) 2016-07-29 2025-09-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018064076A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
RU2768747C2 (ru) 2016-09-29 2022-03-24 Асцендис Фарма Гроус Дизордерс А/С Комбинаторная терапия с агонистами cnp контролируемого высвобождения
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
SMT202100555T1 (it) 2016-10-21 2021-11-12 Inst Nat Sante Rech Med Metodi per promuovere la risposta di cellule t
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2018211007A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2019033043A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. ANTI-CD8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
DK3688032T3 (da) 2017-09-26 2025-12-15 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimære engulfment-receptormolekyler og anvendelsesfremgangsmåder
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US12059463B2 (en) 2017-10-24 2024-08-13 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
IL314506A (en) 2017-11-24 2024-09-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods and preparations for the treatment of cancer
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US12174193B2 (en) 2018-01-15 2024-12-24 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
SG11202006945PA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HRP20251184T1 (hr) 2018-01-26 2025-12-05 Exelixis, Inc. Spojevi za liječenje poremećaja ovisnih o kinazi
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2020010235A (es) 2018-03-28 2020-10-28 Cero Therapeutics Inc Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos.
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
EP3775908A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
CN113286589A (zh) 2018-05-30 2021-08-20 大卫·马舒瓦尔 用于治疗癌症的方法和药物组合物
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
TWI890148B (zh) 2018-06-23 2025-07-11 美商建南德克公司 以pd-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii抑制劑治療肺癌之方法
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US12599662B2 (en) 2018-08-06 2026-04-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
US12698259B2 (en) 2018-10-15 2026-08-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3867405A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 The University of Queensland EPIGENETIC BIOMARKER AND USES THEREOF
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
SG11202108707WA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020178400A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20220290244A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
AU2020328598B2 (en) 2019-08-15 2026-07-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
TW202519557A (zh) 2019-09-04 2025-05-16 美商建南德克公司 Cd8 結合劑及其用途
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
IL294800A (en) 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP7904195B2 (ja) 2020-08-03 2026-08-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
JP7868033B2 (ja) 2020-08-14 2026-06-01 セロ・セラピューティクス・ホールディングス・インコーポレイテッド キメラｔｉｍ受容体およびその使用
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
CA3193273A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
WO2022066805A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20240318256A1 (en) 2021-01-29 2024-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
MX2023009379A (es) 2021-02-12 2023-10-10 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer.
US20240158393A1 (en) 2021-02-19 2024-05-16 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
CA3212006A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
FI4376874T3 (fi) 2021-07-28 2026-04-08 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimeerisiä tim4-reseptoreita ja niiden käyttöjä
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4565684A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
CN119677733A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢硫氮杂䓬衍生物
US20260035364A1 (en) 2022-08-11 2026-02-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
EP4584291A1 (en) 2022-09-08 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
JP2025535944A (ja) 2022-10-24 2025-10-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、鼻腔内投与時のそれらの生体内分布、及びそれらの使用
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
CN119039237B (zh) * 2024-08-19 2026-03-31 中国药科大学 一种喹唑啉胺化合物及其制备方法与应用
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
BR9107070A (pt) * 1990-11-06 1994-05-31 Pfizer Processo para a preparação de derivados de quinazolina uteis para melhorar a atividade antitumoral.
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CA2183655C (en) 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
JPH11507052A (ja) 1995-06-07 1999-06-22 スージェン・インコーポレーテッド キナゾリンおよび医薬組成物
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800328A (et) 1999-04-15
CA2249446C (en) 2008-06-17
PL190489B1 (pl) 2005-12-30
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
NO984718L (no) 1998-12-09
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
PT892789E (pt) 2002-07-31
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
BG102811A (en) 1999-11-30
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
CN1145614C (zh) 2004-04-14
AU2446397A (en) 1997-11-07
BR9708640A (pt) 1999-08-03
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
NO312588B1 (no) 2002-06-03
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
SK141798A3 (en) 2000-05-16
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
AU725533B2 (en) 2000-10-12
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
HU228446B1 (en) 2013-03-28
NZ332119A (en) 2001-08-31
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
CN1218456A (zh) 1999-06-02
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
PL329391A1 (en) 1999-03-29
ZA973060B (en) 1997-11-04
HK1064675A1 (zh) 2005-02-04
US6602863B1 (en) 2003-08-05
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
GEP20012442B (en) 2001-05-25
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
CN100503580C (zh) 2009-06-24
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
US6344459B1 (en) 2002-02-05
IL126351A0 (en) 1999-05-09
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
NO984718D0 (no) 1998-10-09
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
US7786131B2 (en) 2010-08-31
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
US20030229051A1 (en) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6344459B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6153617A (en) Irreversible bicyclic inhibitors of tyrosine kinases
US6562818B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
EP1131304B1 (en) N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
PL184093B1 (pl) Nowe związki pirydo [ 2,3-d] pirymidynowe i kompozycje je zawierające
JP2002513009A (ja) Ｎ−（３−エチニルフェニルアミノ）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제
HK1064675B (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170408