RO121900B1 - Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora - Google Patents

Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO121900B1
RO121900B1 RO98-01475A RO9801475A RO121900B1 RO 121900 B1 RO121900 B1 RO 121900B1 RO 9801475 A RO9801475 A RO 9801475A RO 121900 B1 RO121900 B1 RO 121900B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
phenylamino
amide
quinazolin
acid
Prior art date
Application number
RO98-01475A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Annette Marian Doherty
David W Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Jeffrey B Smaill
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO121900(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of RO121900B1 publication Critical patent/RO121900B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compu?i, reprezentaţi de formula I: care sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazelor, la compoziţii farmaceutice care conţin ace?ti compu?i ?i la utilizarea acestora pentru tratarea cancerului, aterosclerozei, restenozei, endometiozei ?i psoriazisului.

Description

Prezenta invenție se referă la compuși care sunt inhibitori ireversibili ai tirozinkinazelor, la compoziții farmaceutice care conțin astfel de compuși și la utilizarea acestora pentru prepararea de medicamente pentru tratarea cancerului, aterosclerozei, restenozei, endometriozei și psoriazisului.
Cancerul a fost văzut ca o boală a sistemului de semnalizare intracelulară sau ca mecanism de transducție a semnalului. Celulele primesc instrucțiuni din numeroase surse extracelulare, care le instruiesc fie să prolifereze, fie să nu prolifereze. Scopul sistemului de transducție a semnalului este de a primi la suprafața celulei aceste semnale, de a le transmite în celulă, și de a trece semnalele spre nucleu, citoschelet și mecanismul de transport și sinteză a proteinei.
Cea mai comună cauză a cancerului este o serie de defecte fie în aceste proteine, când sunt mutate, fie în reglarea cantității de proteină din celulă astfel încât ea este peste sau sub cea produsă. Cel mai adesea, în celulă există leziuni cheie, care conduc la o stare constitutivă prin care nucleul celulei primește un semnal să prolifereze, când acest semnal nu este prezent cu adevărat. Aceasta poate avea loc printr-o diversitate de mecanisme. Uneori celula poate începe să producă un factor de creștere autentic pentru proprii săi receptori când nu ar trebui, așa-numitul mecanism buclă autocrină. Mutații produse la receptorii de suprafață ai celulei, care de obicei semnalizează prin intermediul tirozin kinazelor, pot să conducă la activarea kinazei în absența ligandului și trecerea unui semnal care în realitate nu există. Alternativ, numeroase kinaze pot fi supraexprimate pe suprafața celulei, conducând la un răspuns puternic, necorespunzător pentru un semnal slab. Există numeroase nivele în interiorul celulei, la care mutația sau supraexpresia poate să conducă la apariția aceluiași semnal fals în celulă și există numeroase alte tipuri de defecte de semnalizare implicate în cancer. Această invenție atinge cancerele care sunt conduse de cele trei mecanisme care au fost deja descrise și care implică receptorii suprafeței celulei ai factorului de creștere epidermală din familia receptorului tirozin kinază (EGFR). Această familie constă din receptorul EGF (cunoscut de asemenea, ca Erb-B1), receptorul Erb-B2 și oncoproteina sa mutantă activă constitutiv Neu, receptorul Erb-B3 și receptorul Erb-B4. Suplimentar, alte procese biologice dirijate prin membrii familiei EGF de receptori pot fi de asemenea tratate de compuși ai invenției descrise mai jos.
EGFR are cei mai importanți 2 liganzi ai săi, factorul de creștere epidermală (EGF) și factorul alfa de creștere a transformării (TGFalfa). Receptorii par să aibă numai funcții minore la oameni adulți, dar sunt implicați aparent în procesul de boală al unei mari părți dintre toate cancerele, în special cancerul de colon și de sân. Receptorii strâns înrudiți Erb-B2, Erb-B3 și Erb-B4 au o familie de Hereguline ca liganzii lor principali, iar supraexpresia receptorului și mutația au fost demonstrate univoc ca factor de risc principal în prognoza săracă a cancerului de sân. Suplimentar, s-a demonstrat că toți cei 4 membri ai acestei familii de receptori pot forma complexe de semnalizare heterodimerice cu alți membri ai familiei și aceasta poate să conducă la capacitate de transformare sinergică dacă mai mult de 1 membru al familiei este supraexprimat într-o malignitate. Supraexpresia a mai mult decât 1 membru al familiei s-a dovedit a fi relativ comună în malignitățile umane.
Suplimentar față de cancer, restenoza este de asemenea o boală în care are loc proliferarea celulară nedorită. Restenoza implică proliferarea celulelor musculaturii netede vasculare. Restenoza este o problemă clinică importantă, asociată cu angioplastia coronară și cu alte proceduri medicale. în general, restenoza se întâlnește în aproximativ 0...6 luni la aproximativ 30% până la 50% dintre pacienții care suferă angioplastie cu balon pentru curățarea arterelor coronare înfundate, într-un efort de a trata boala cardiacă datorată arterelor închise. Restenoza care rezultă, produce morbiditate substanțială la pacienți și îngrijire costisitoare a sănătății.
RO 121900 Β1
Procesul restenozei este inițiat prin lezarea vasului sanguin, incluzând artere și vene, 1 cu eliberarea ulterioară a factorilor trombogenici, vasoactivi și mitogenici. Leziunea endotelială și a vasului profund conduce la agregarea plachetară, formarea trombusului, inflama- 3 rea și activarea macrofagelor și celulelor musculare netede. Aceste evenimente induc producerea și eliberarea factorilor de creștere și citokinelor, care în schimb susțin propria lor sin- 5 teză și eliberare din celulele vizate. Astfel, se inițiază un proces care se autoperpetuează implicând factori cum ar fi EGF, factorul de creștere derivat de la plachet (PDGF) sau factorul 7 de creșterefibroblastică (FGF). Astfel, arfi util să fie inhibitori ireversibili ai căii detransducție a semnalului, în special, tirozin kinaze cum ar fi EGF, PGDF, FGF, sau tirozin kinaze src. 9
Boala proliferativă a pielii, psoriazisul, nu are un tratament bun în prezent. El este adesea tratat prin agenți anticancer cum ar fi metotrexat, care are efecte secundare foarte 11 serioase și care nu este foarte eficient la dozele limitate de toxicitate care s-au folosit. Se crede că TGF alfa este factorul de creștere principal supraprodusîn psoriazis, deoarece 50% 13 dintre șoarecii transgenici care supraexprimă TGF alfa dezvoltă psoriazis. Aceasta sugerează că un inhibitor bun al semnalizării EGFR s-ar putea folosi ca agent antipsoriazic, de 15 preferință, dar nu în mod necesar, prin dozare topică.
Este avantajos în mod deosebit să se aibă inhibitori ireversibili tirozin-kinază compa- 17 rativ cu inhibitori reversibili, deoarece inhibitori ireversibili se pot folosi în suprimarea prelungită a tirozin kinazei, limitat numai de rata normală a resintezei receptorului, denumită de 19 asemenea, fluctuație.
Informații suplimentare asupra rolului tirozin kinazelor src în procesele biologice 21 legate de cancer și restenoză se pot găsi în următoarele documente, care sunt toate încorporate aici prin referință. 23
Benjamin C.W. și Jones D.A., Platelet-Derived Growth Factor Stimulated Growth Factor Receptor Binding Protein-2-Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, 25 JBC, 1994; 269:30911-30916.
Kovelanko M., et al., Selective Platelet-Derived Growth Factor Receptor Kinase 27 Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer. Res, 1994; 54:6106-6114.
Schwartz R.S., et al., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal 29 for Cellular Mechanisms, J Am Coli Cardiol, 1992; 20:1284-1293.
Libby P„ et al., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis 31 Progression, Circulation, 1992, 86:47-52.
Informații suplimentare asupra rolului tirozin kinazelor EGF în procesele biologice 33 referitoare la cancer și restenoză se găsesc în documentele următoare, care sunt încorporate aici prin referință. 35
Jonathan Blay și Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J. Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 37 1989; 172(1):1-7.
Informațiiile ce arată că anticorpii la EGF sau EGFR prezintă in vivo activitate anti- 39 tumorală se găsesc în documentele următoare care sunt încorporate aici prin referință.
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J„ Dean C, Immunotherapy Of Human 41 Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261. 43
Kurachi H., Morishige K.I., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O, Importance of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor 45 Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer Line In Vivo, Cancer Res, 1991; 51:5956-5959. 47
RO 121900 Β1
Masui H., Moroyama T., Mendelsohn J, Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Izotypes, Cancer Res, 1986; 46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H., Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptpr: Immunologically Mediated And Effector Cell-lndependent Effects, Cancer Res, 1987;47:3692-3696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Hurtian Nasopharyngeal Carcinoma In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internat J Cell Clon, 1989; 7:242-256.
Masui H., KawamotoT., Sato J.D., Wolf B., SatoG., Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984;44:1002-1007.
Suplimentar, documentele următoare prezintă activitatea antitumorală a inhibitorilor proteinei tirozin kinază. Documentele sunt încorporate aici prin referință.
Buchdunger E., Trinks U., Mett H.., Regenass U., Muller M., MeyerT., McGlynn E., Pinna L.A., Traxler P., Lydon N.B., 4,5-Dianilinophthalimide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Selectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91: 2334-2338.
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller M., Meyer T., Beilstein P., Wirz B., Scneider P., Traxler P., Lydon N., 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent In Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995; 1:813-821.
Compuși care sunt inhibitori reversibili ai tirozin kinazelorau fost descriși în brevetele US 5457105, 5475001 și 5409930 și publicațiile PCT WO 9519774 și WO 9519970. Compușii prezenți, descriși, care sunt diferiți structural de inhibitorii tirozin kinazei descriși în documentele identificate mai sus, sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazei.
Prezenta invenție se referă la compuși care au formula I:
în care X este -D-E-F- și Y este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen, sau X este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este-D-E-F;
D este ?z R2 î2 f
r -N-, -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, _c-o-, -c-c-, I I ί i ' -o-ț-, -s-f
H H H fr Η H Η H Η H
sau absent;
RO 121900 Β1
cu condiția ca atunci când este j sau -s-
D nu este
sau r2 I
R1 este hidrogen, halogen, sau CrC6 alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)„-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CHjVN^piperazinil [N^țC^Ce) alchil], -(CH2)„-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau a A și B sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -N-B t
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-Cs)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
Z1, Z2 sau Z3 sunt independent hidrogen, halogen, Ο^Οθ alchil, C3-C8 cicloalchil, 0,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, Ο,-Cg perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Cg aciloxi, -NH2, -NH(CrC6 alchil), -NțC^Cgalchil^, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N-(C3-C8 cicloalchil )2, hidroximetil, 0,-Cgacil, ciano, azido, CTCgtioalchil, C^Cg sulfinilalchil, ΟΓΟ6 sulfonilalchil, C3-C8tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil,C3-C8 sulfinolcicloalchil mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil;
R5este hidrogen, halogen,-C=CH2,C1-C6-perfluoroalchil, IJ-difluoroțC^Cg)alchil,
H
C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)r-N-piperazinil, -(CH2)n-N-piperazinil [N^țC^Cgjalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-Ntiomorfolino, -CHCH-țC^-CJalchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-, (CH2)n-NH (C^Cgalchil), -(CH2)n-NH(C1-C6alchil)2, -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (C^Cgjalchiloxicarbonil, N-țC^-Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor și fiecare grupare C^Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau ΟΓΟ6 alchil; R13 este hidrogen sau halogen; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și pro medicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
într-o realizare preferată a compusului de formula I, Z1 și Z2 sunt hidrogen și Z3 este un halogen.
într-o realizare mai preferată a compusului de formula I, Z1 și Z2 este hidrogen și Z3 este un halogen.
RO 121900 Β1 într-o realizare mai preferată a compușilor de formula I, Z3 este brom.
în altă realizare, mai preferată, a compușilor de formula I, bromul este localizat la poziția 3 sau meta a inelului fenil.
în altă realizare preferată, Z1 este hidrogen, Z2 este F și Z3 este CI.
în altă realizare mai preferată, Z1 este hidrogen, Z2 este F și Z3 este CI, în care Z2 este localizat la poziția 4, și Z3este localizat la poziția 3 a inelului fenil.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I,
X este R2o chb.5 §j γ este hidrogen, sau
X este hidrogen, și Y este r2o chb.s I II II , -N-C-C-R1 în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F, și-D-E-F este
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, X este-D-E-F, și D-E-F este
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, R2este hidrogen.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)n-morfolino.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Rs este carboxi, (0,-Cg alchil)oxicarbonil sau Ο,-Οθ alchil.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)nmorfolino.
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este-D-E-F și X este -O(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil].
în altă realizare preferată a compușilor de formula I, Y este -D-E-F și X este -O(CH2)n-imidazoil.
în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula II:
în care Q este
RO 121900 Β1
p este O sau 1;
X este-D-E-F, este Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, și Y este -D-E-F;
Dește f2 F î2? f f · ' R2 | f2 T2
-Λ-, -o-, -.C-, -N-N-, -N-O-, -C-H-, -C-O-, -c-c-, I I Tr -O-Ț-» -S-f-
H Η Η H Η H Η B H H
sau absent;
E este 0 II -c-, - 0 0 II 1 r x
sau 0 1 —s-
F este P1R5 I I
1 1 -c=c, -C=C-R5, -c=c=c
1 H H
cu condiția ca atunci când E este sau o
-3- -s4
D nu este
R2
I TT' Η H sau &2 -OC;
H
R1 este hidrogen, halogen sau Ο,-Cg aichil;
RO 121900 Β1
R2, R3 și R4 este independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-Npiperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-pirid inii, (CH2)nN-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau CrC6 alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH,-NH2, sau a A și B sunt independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil,
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil,
-(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
E1, E2 și E3 sunt independent halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, C^Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C^Cg aciloxi, -NH2, -NH^-Cg alchil),
azido, C-i-Cg tioalchil, CrC6 sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil, C3-C8 sulfonilcicloalchil, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil,
R5 este hidrogen, halogen, Ο,-Cg perfluoroalchil, IJ-difluoroțC^Cg) alchil, 0,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil,-(CH2)n-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(CrC6) alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
-(CH^-NHfCrCgalchil), -(CH^-NHțC.-Cgalchil),, -l-oxo^-CgJalchil, carboxi, (ΟΓΟ6) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgîalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul sau trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare CrC6 alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau CrC6 alchil; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
într-o realizare preferată a compusului de formula II, E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este un halogen.
într-o realizare mai preferată a compușilor de formula II, E3 este brom.
în altă realizare, mai preferată a compușilor de formula II, bromul este localizat la poziția 3 sau meta a inelului fenil.
în altă realizare preferată, E1 este hidrogen, E2 este clor și E3 este fluor.
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
Ν' în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
X’
RO 121900 Β1 în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula II, X este
R?O R1R5 Ml I I -N-C-C-CH în altă realizare preferată a compușilor de formula II, X este
R2 Q R1R5
MII
-N-S-C=CH II în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula III,
III
RO 121900 Β1
X este -D-E-F, și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen, și Y este -D-E-F; D este
p ț2ljl R2 y2
-N-, -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, -C-N—, -C-O-,
H Η Η H
sau absent;
E este î î î
-c-, -ș~, -j>- ;
0 OR2
F este ri rs
| | -C=c, -C=C-R5, -i=c=c
I H A
cu condiția ca atunci când E este o sau -s-
este
sau
I -ος;
i
H
R1 este hidrogen, halogen, sau Ο,-Cg alchil;
R2, R3 și R4 este independent hidrogen, C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidiniI, -(CH2)n-Npiperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-Cg)alchil], -(CH2)n-N-pirol id il, -<CH2)n-piridinil, (CH2)nN-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH,-NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, CrC6 alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -A-B <
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
E1, E2 și E3 sunt independent halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, Ο,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C^Cg aciloxi, -NH2, -NHțC^Cg alchil), -NHțC^Cgalchil^.-NHțCa-Cg cicloalchil),-N(C3-C8cicloalchil)2, hidroximetil, C^Cgacil, ciano, azido, Ο,-Cg tioalchil, C^Cg sulfinilalchil, C^Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilcicloalchil, C3-C8 sulfinolcicloalchil, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C3 cicloalchenil, sau C2-C4 alchinil;
R5 este hidrogen, halogen, Ο,-Cg perfluoroalchil, U-difluoroțC^Cg) alchil, 0,-Cg alchil,-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil,-(CH2)n-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6) alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
H
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CHjVNHțC^Cgalchil^, -l-oxoțC^Cgjalchil, carboxi, (0,-Cg) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul sau trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare C,-CB alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau Ο< C6 alchil; și n este 1 la 4, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
RO 121900 Β1 în altă realizare preferată a compușilor de formula III, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, Q este
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, X este în altă realizare preferată a compușilor de formula III, E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este brom.
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, E1 este hidrogen, E2 este clor și E3 este fluor.
în altă realizare preferată a compușilor de formula III, X este
O în altă realizare preferată, Q este un benzotieno[3,2-d]pirimid-4-il 6-substituit.
Prezenta invenție asigură de asemenea o compoziție acceptabilă farmaceutic, care cuprinde un compus de formula I, II sau III.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
Prezenta invenție constă de asemenea în utilizarea compușilor cu formulele I, II și III pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că asigură compuși inhibitori ireversibili ai tirozinkinazei, care pot folosi la suprimarea prelungită a tirozinkinazei.
Prezenta invenție asigură următorii compuși:
N-[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[4,3-d]-pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromofenil)amino)-chinazolin-7-il]-N-[3-morfolino-propil]acrilamidă;
Acid 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;
RO 121900 Β1
Esterul etilic al acidului 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-acrilic;
Acid but-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-amidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromofenil)amino)chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-metil-fenilamino)chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-fenilamino)chinazolin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-7-il]-metacrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-7-il]-etenilsulfonamidă;
N-[4-[(3-clorofenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7- [3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7- [3-(1,N-imidazil)-propoxi]chinazolin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]-chinazolin-6-il] acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-N-[3-morfolino-propil]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-metacrilamidă;
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-etenil-sulfonamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E-but-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]propinamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]but-2-inamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-metil-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metilacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-metacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-oxopent-3-enamidă;
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N-dimetilamino)etil) acrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E-but-3-enamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamidă;
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamidă;
Trifluoroacetat tris N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-2-enamidă;
RO 121900 Β1
Acid (Z) 3-[4-[(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic;1
N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4oxobut-2-enamidă;3
4-[(3-bromfenil)amino]-6-(etenilsulfonil)-piridi[3,4-d]pirimidină;
-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-pirol-2,5-dionă;5
1-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-prop-2-en-1-onă;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]acrilic;7
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat de metil;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilic;9
1-[4-[(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-but-3-en-2-onă;
Esterul acidului 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-il]acrilic;11
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-ilJacrilamidă;13
Acid penta-2,3-dienoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid propa-1,2-dien-1-sulfonic 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;15
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat de metil;
N-[1 -(3-bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamidă;17
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;19
N-(4-fenilmetilamino-chinazolin-6-il)-acrilamidă;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;21 (R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amid(3-dimetil-23 amino-propil)-amidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;25
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid(3-27 dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid(3-29 imidazol-1-il-propil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-31
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-33
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-35 pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-arnidă;
Acid4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-37
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-39
6-il]-amidă;
Acid6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-41 il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-43
6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-45
6-il]-amidă;
Acid5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-47
6-il]-amidă;
RO 121900 Β1
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d] pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoxo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-(imidazol-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-((4-( 3-cloro-4-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-[(3morfolin-4-il]propil)amidăj;
Acid pent-2-endioic 1-i[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilamid}5-[(3-dietilamino-propil)amidă];
Ester 2-morfolin~4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilamid}5-{((3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonll]-pirido[3,4-d] pirimidin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-[2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-etensulfinil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-(4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-il]amidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4, 4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă(3-dimetilamino-propil)-amidă;
Acidbut-2-endioic[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă(3-imidazol1 -il-propil)-amidă;
Acid 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
RO 121900 Β1
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] 1 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-3 amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-enoic[4-(3-bromo-fenilarnino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-5 amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-7 amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-bromo-feriilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-9 amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-11 amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilJ-13 amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-15 amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]17 piri midi n-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]19 pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Ester 2-imidazol-1 -il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-21 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pi ri midin-6-il]-amidă}5-[(3-23 morfolin-4-il-propil)-amidă;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă}5-[(3-25 dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-27 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-29 metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
(3-bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}-31 amină;
(3-bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil]-pirido[3,4-d]33 pirimidin-6-il}-amină;
(3-bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-35 amină;
(3-brorno-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amină;37
Acid but-2-endioic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilamino-propil)-amidă;39
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1 il-propil)-amidă;41
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;43
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;45
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă;47
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;49
RO 121900 Β1
Acid6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-aniidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Add5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6il]-amidă;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă}5-[(3morfolin-4-i l-propil )-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{ [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă}5-[(3metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă];
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil].-chinazolin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonilJchinazolin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1-ilpropil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid7-dimetilamino-4,4-difluora-hept-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Ester2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-([4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amidă];
RO 121900 Β1
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-arnid}5-[(3-dietilamino-1 propil)amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarba-3 moil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid} 5-{[3-(4-metil-5 piperazin-1 - il)-propi IJamidă};
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-(4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-7 ilcarbamoilj-acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1 -il-butil)amid[4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d] pirimi- 9 din-6-il]-amidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6- 11 i lcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)-13 pirido [3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d] piri-15 midin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]17 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;19
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluorochinazolin-6-il]-amidă21 (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [7-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă23 (3-dimetilaminopropil)-amidă;
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]chinazolin-6-il]25 acrilamidă; și
N-[4-[(3-(cloro-4-fluorofenil)-amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)-propoxi]chinazolin-6-il]27 acrilamidă.
Prezenta invenție asigură-compuși care au formula I:29
în care
X este -D-E-F- și Y este -SR4 halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen, sau X este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este-D-E-F;
D este
Rî R2 R2u R2 R2 . RÎH F.2 R*
1 1 i ț i i N-, -O-, -C-, N1V, -H-O-, -c-o-, -4 rh 1 -o-c-, -S-|-
η ή H H Η H Η H H H
sau absent;
RO 121900 Β1
E este
F este
sau cu condiția ca atunci când E este
I
D nu este
sau r2 I
R1 este hidrogen, halogen, sau C^Cg alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N^C^Cg) alchil], -(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau alchil Ο,-Cg substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, alchil ΟΓΟ6, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, -ΙΪ-Β /
-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-(C1-C6)alchil],-(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
Z1, Z2 sau Z3 sunt independent hidrogen, halogen, Ο,-Οθ alchil, C3-C8 cicloalchil, C^-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, C-i-Cg aciloxi, -NH2, -NHțCpCg alchil), -NțC^Cg alchil)2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -(C3-C8 cicloalchil)2, hidroximetil, CrC6 acil, ciano, azido, C^Cg tioalchil, Ο,-Cg sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil,C3-C8sulfinilcicloalchil,C3-C8sulfinolcicloalchil,mercapto, C^Cgalcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil;
R5este hidrogen, halogen, CȚ-Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluoro(C1-C6)alchil,C1-C6 alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [N^C^-Cgjalchil], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-Cg)alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-,
H
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CH2)n-N(C1-C6alchil)2 -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (C^Cg) alchiloxicarbonil, NȚCrCgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu
-OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau C.-Cg alchil; R13 este hidrogen sau halogen; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
în altă realizare, prezenta invenție asigură, de asemenea, compuși care au formula II:
45 * ί E1
47 CT
HN—(CH)p^ ^3
49 I Q
RO 121900 Β1 în care Q este
p este 0 sau 1; 15
X este -D-E-F, este Y, este-SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, și Y este-D-E-F; 17
D este 19
r Γ π r r _SI J 21
-K-, -0-, -c-, -N-N-, -N-O-, Yt' -ft’ K' '°Y'
H Η H H as Ha e 23
E este î î î sau î 25
“C-f ~S-, ~P-, —S~ f 27
F este 0 OR2 R1R5 R1 R5 29
II îl 31
-C-C-R5, -c=c=(j: ; Η H 33
cu condiția ca atunci când E este I
Q sau o D nu este I sau r2
-s- -S- , -jî-C-, -OC;37 δ η ΗH
R1 este hidrogen, halogen, sau Ο,-Cg alchil;
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-41
N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N^C^Cg) alchil], -(CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, (CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-43 hexahidroazepin sau C^Cg alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, sau A A și B sunt independent hidrogen, Ο,-Cg alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil, 45
-N-B t
-(CH2)n-N-piperazinil, -(CHjVN^piperazinilIN^CC^Cgjalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridil, 47 -(CH2)n-N-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil;
RO 121900 Β1
E1, E2 sau E3 sunt independent, halogen, Ο,-Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, Ο,-Cg alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, C^Cg perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Ο6 aciloxi, -NH2, -NHțC^Cg alchil), -Ν(ΟΓΟ6 alchil )2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N-(C3-C8cicloalchil)2, hidroximetil, CrCgacil, ciano, azido, C^Cg tioalchil, C^Cg sulfinilalchil, Ο,-Cg sulfonilalchil, C3-C8 tiocicloalchil, C3-C8 sulfinilclcloalchil, mercapto, ΟΓΟ6 alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil;
R5 este hidrogen, halogen, C^Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluoroțC^Cgjalchil.C^Cg alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [N4-(C1-C6)alchil], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6)alchil, -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2,
H
-(CH^-NHțC^Cgalchil), -(CH2)n-N(C1-C6alchil)2, -l-oxoțC^Cg) alchil, carboxi, (0,-Cg) alchiloxicarbonil, N-țC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu -OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau Cj-Cg alchil; și n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic.
în altă realizare, prezenta invenție asigură compuși care au formula III:
X este -D-E-F, și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen, sau X este -SR4, OR4,NHR3 sau hidrogen, și Y este-D-E-F;
D este
R2 R2 R2Ș R2 R2 R2 R2H F.2 jt2 R2
I 1 1 î 1 -N-, -O-, -N-n-, -N-O-, 1 1 -C-N-, -C-O-, -U-, 1 1 -o-c-, -s-i-
H A A â Η H Η H H H
sau absent;
RO 121900 Β1
-OC-R5,
z cu condiția ca atunci când E este
D nu este r
sau
R1 este hidrogen, halogen, sau C^Cg alchil; 15
R2, R3, sau R4 sunt independent hidrogen, CrC6 alchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)nN-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil [N4-(CrC6) alchil], -<CH2)n-N-pirolidil,-(CH2)n-piridinil, 17 (CH2)n-N-imidazoil, -(CH^-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-Nhexahidroazepin sau CrC6 alchil substituit, în care substituentul este ales dintre -OH, -NH2, 19 sau A A și B sunt independent hidrogen, ΟΓΟ6 alchil, -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-piperidinil,
-N-B» 21
-(CH2)n-N-piperazinil, -(CH^n-N^piperazinilfN^C^-CJalchil], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-Npiridil, -(CH2)n-imidazoil, sau -(CH2)n-imidazoil; 23
E1, E2 sau E3 sunt independent, halogen, C^Cg alchil, C3-C8 cicloalchil, CrC6 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, nitro, ΟΓΟ6 perfluoroalchil, hidroxi, Ο,-Cg aciloxi, -NH2, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alchil), 25 -N(CrC6 alchil)2, -NH(C3-C8 cicloalchil), -N(C3-C8 cicloalchil)2, hidroximetil, C^Cgacil, ciano, azido, C^Cgtioalchil, C^CgSulfinilalchil, C^CgSulfonilalchil, C3-C8tiocicloalchil,C3-C8 sulfinil- 27 cicloalchil, C3-C8 sulfo nil cicloalch il, mercapto, C^Cg alcoxicarbonil, C3-C8 cicloalcoxicarbonil, C2-C4 alchenil, C4-C8 cicloalchenil, sau C2-C4alchinil; 29
R5 este hidrogen, halogen, C^Cg-perfluoroalchil, 1,1 -difluorofC^Cgjalchil, Ο,-Cgalchil, -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil [^-(C^Cgjalchil], -(CH2)n-N- 31 pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil,-(CH2)n-N-morfolino, -(CH2) n-N-tiomorfolino, -C=CH2, -CH=CH-(C1-C6)alchil, -(CH^-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-, 33
-(CH2)n-NH(C1-C6alchil), -(CH2)n-NH(C1-C6alchil)2-1-oxo(C1-C6) alchil, carboxi, (ΟΓΟ6) alchiloxicarbonil, N-iC^Cgjalchilcarbamoil, fenil sau fenil substituit, în care fenilul substituit 37 poate avea unul până la trei substituenți aleși independent de la Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică și fiecare grupare Ο,-Cg alchil de mai sus în R5 poate fi substituit cu 39
-OH, -NH2 sau -NAB, în care A și B sunt cum s-au definit mai sus, R6 este hidrogen sau C^Cg alchil; și 41 n este 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile, esterii, amidele și promedicamentele acestora, acceptabile farmaceutic. 43
Termenul “alchil”înseamnă o hidrocarbură cu catenă lineară sau ramificată. Exemple reprezentative ale grupărilor alchil sunt metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butii, tert-butil, 45 sec-butil, pentil și hexil.
Termenul alcoxi” înseamnă o grupare alchil atașată la un atom de oxigen. Exemple 47 reprezentative de grupări alcoxi includ metoxi, etoxi, terț-butoxi, propoxi, și izobutoxi.
RO 121900 Β1
Termenul “halogen” include clor, fluor, brom și iod.
Termenul “alchenil înseamnă o hidrocarbură cu catenă lineară sau ramificată, care are una sau mai multe legături duble carbon-carbon.
Termenul “cicloalchil” înseamnă o hidrocarbură ciclică. Exemple de grupări cicloalchil includ ciclopropil, ciclobutil și ciclohexil.
Termenul “cicloalcoxi” înseamnă o grupare cicloalchil atașată la un atom de oxigen.
Termenul “perfluoroalchil” înseamnă o grupare alchil în care toți atomii de hidrogen au fost înlocuiți prin atomi de fluor.
Termenul “acil înseamnă o grupare derivată de la un acid organic prin îndepărtarea grupării hidroxi (-OH).
Termenul “aciloxi” înseamnă o grupare acil atașată la un atom de oxigen.
Termenul “tioalchil” înseamnă o grupare alchil atașată la un atom de sulf.
Termenul “sulfinilalchil” înseamnă o grupare sulfinil atașată la o grupare alchil.
Termenul “sulfonilalchil” înseamnă o grupare sulfonil atașată la o grupare alchil.
Termenul “tiocicloalchil” înseamnă o grupare cicloalchil atașată la un atom de sulf.
Termenul “sulfinilcicloalchil” înseamnă o grupare sulfinil atașată la o grupare cicloalchil.
Termenul “sulfonilcicloalchil” înseamnă o grupare sulfonil atașată la o grupare cicloalchil.
Termenul “mercapto” înseamnă o grupare-SH.
Termenul “alcoxicarbonil” înseamnă o grupare alcoxi atașată la o grupare carbonil.
Termenul “cicloalcoxicarbonil” înseamnă o grupare cicloalcoxi atașată la o grupare carbonil.
Termenul “cicloalchenil” înseamnă o hidrocarbură ciclică, conținând una sau mai multe legături duble carbon-carbon.
Termenul “alchinil” înseamnă o hidrocarbură care are una sau mai multe legături triple carbon-carbon.
Termenul “heteroaril monociclic” înseamnă un compus arii heterociclic care are numai o structură inel. Compusul ciclic este aromatic și conține unul sau mai mulți heteroatomi. Exemple de heteroatomi includ, dar nu se limitează la, azot, oxigen, sulf și fosfor. Exemple de grupări heteroaril monociclice includ, dar nu se limitează la, piridil, tienil și imidazoil.
Simbolul reprezintă o legătură covalentă.
Compușii de formulele I, II și III sunt inhibitori ireversibili ai tirozin kinazei, în particular tirozin kinaza EGF. O cantitate terapeutic eficientă a compușilor de formula I, II sau III poate fi administrată la un pacient care are cancer sau la un pacient care are restenoză sau cu risc de a avea restenoză, sau un pacient care are psoriazis, ateroscleroză sau endometrioză. Cei cu pregătire în domeniu sunt capabili de a identifica pacienți având cancer, restenoze, psoriazis, ateroscleroză, sau endometrioză și pacienți cu risc de dezvoltare a restenozei. Termenul “pacient” înseamnă animale precum câini, pisici, vaci, oi, și include și oameni.
Compușii prezentei invenții pot fi administrați la oameni și animale fie oral, rectal, parenteral (intravenos, intramuscular, sau subcutanat), intracistenal, intravaginal, intraperitoneal, intravezical, local (pudre, unguente, sau picături) sau ca o pulverizare bucală sau nazală. Compușii pot fi administrați singuri sau ca parte a unei compoziții acceptabile farmaceutic, care include excipienți acceptabili farmaceutic. Este de notat că mai mult decât un compus de formula I, II, III poate fi administrat fie concomitent, fie secvențial.
Compoziții corespunzătoare pentru injectarea parenterală pot cuprinde soluții, dispersii, suspensii sau emulsii sterile, apoase sau neapoase, acceptabile fiziologic, și pudre sterile pentru reconstituirea în soluții sau dispersii injectabile sterile. Exemple de purtători, diluanți, solvenți sau vehicule apoase sau neapoase corespunzătoare includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, și altele asemenea), amestecuri ale acestora, corespunzătoare, uleiuri vegetale (cum arfi ulei de măsline) și esteri organici injectabili, cum
RO 121900 Β1 ar fi oleatul de etil. Fluiditatea adecvată poate fi menținută, de exemplu, prin utilizarea unei 1 acoperiri cum arfi lecitina, prin menținerea mărimii de particulă cerută în cazul dispersiilor și prin utilizarea agenților tensioactivi. 3
De asemenea, aceste compoziții pot conține adjuvanți cum arfi agenți de conservare, umectare, emulsifiere și dispersare. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi asigurată 5 prin diferiți agenți antibacterian și antifungici, de exemplu, parabeni, clorobutanol, fenol, acid sorbic și altele asemenea. De asemenea, poate fi de dorit să se includă agenți izotonici, de 7 exemplu, zaharuri, clorură de sodiu și altele. Absorbția prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi realizată prin utilizarea agenților care întârzie absorbția, de exemplu, 9 monostearat de aluminiu și gelatină.
Forme solide, dozate pentru administrare orală, includ capsule, tablete, pilule, pudre 11 și granule. în astfel de forme solide dozate, compusul activ este amestecat cu cel puțin un excipient (sau purtător) inert, obișnuit cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat de dicalciu sau (a) 13 umpluturi sau extenderi, cum arfi, de exemplu, amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol și acid silicic; (b) lianți, cum arfi, de exemplu, carboximetilceluloză, alginați, gelatină, polivinil- 15 pirolidonă, zaharoză, și acacia; (c) umectanți, cum arfi, de exemplu, glicerol; (d) agenți de dezintegrare, cum ar fi, de exemplu, agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau 17 tapiocă, acid alginic, unii silicați complecși și carbonat de sodiu; soluție de retardare, cum ar fi, de exemplu, parafină; (f) acceleratori de absorbție, cum ar fi, de exemplu, compuși 19 cuaternari de amoniu; (g) agenți de umectare, cum arfi, de exemplu, cetii alcool și monostearat de glicerol; (h) adsorbanți, cum ar fi, de exemplu, caolin și bentonită; și (i) lubrifianți, 21 cum ar fi, de exemplu, talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilen glicoli solizi, laurii sulfat de sodiu, sau amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, 23 formele dozate pot cuprinde, de asemenea, agenți de tamponare.
Compoziții solide ale unui tip similar pot fi folosite, de asemenea, ca materiale de 25 umplutură în capsule de gelatină -moi și tari- umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză, la fel ca polietilenglicoli cu greutate moleculară ridicată, și altele. 27
Forme solide dozate precum tablete, drajee, capsule, pilule și granule pot fi preparate cu acoperiri și luciu, precum acoperiri enterice și altele bine cunoscute în domeniu. Ei pot 29 conține agenți de opacifiere și, de asemenea, pot fi ai unei astfel de compoziții încât ei eliberează compusul activ sau compușii într-o anumită parte a tractului intestinal, într-un mod 31 întârziat. Exemple de compoziții pentru inserții care pot fi utilizate sunt substanțe polimerice și ceruri. De asemenea, compușii activi pot fi în formă micro-încapsulată, dacă este adecvat, 33 cu unul sau mai mulți excipienți menționați mai sus.
Forme lichide dozate pentru administrare orală includ emulsii, soluții, suspensii, sirop 35 și elixiruri acceptabile farmaceutic. Suplimentar la compușii activi, formele lichide dozate pot conține diluanți inerți folosiți uzual în domeniu, cum arfi apa sau alți solvenți, agenți de solu- 37 bilizare și de emulsifiere, ca de exemplu, alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de- etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil- 39 formamidă, uleiuri, în particular, ulei din semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei din germeni de porumb, ulei de măsline, ulei de ricin și ulei de susan, glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, 41 polietilenglicoli și esterii acidului gras al sorbitanului, sau amestecuri ale acestor substanțe și altele. 43
Alături de astfel de diluanți inerți, de asemenea, compoziția poate include adjuvanți, precum agenți de umectare, agenți de emulsifiere și suspendare, agenți de îndulcire, de 45 aromatizare și de parfumare.
Suplimentar, la compușii activi, suspensiile pot conține agenți de suspendare, ca de 47 exemplu, alcooli izostearil etoxilați, esteri sorbitan și polioxietilen sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și tragacantă, sau amestecuri ale 49 acestor substanțe și altele.
RO 121900 Β1
Compoziții preferate pentru administrări rectale sunt supozitoarele, care pot fi preparate prin amestecarea compușilor prezentei invenții cu excipienți sau purtători neiritanți corespunzători, precum unt de cacao, polietilenglicol sau o ceară supozitoare, care este solidă la temperaturi obișnuite dar lichidă la temperatura corpului și, prin urmare, se topește în cavitatea rectală sau vaginală și eliberează componentul activ.
Forme dozate pentru administrare topică a unui compus al acestei invenții includ unguente, pudre, sprayuri și inhalanți. Componentul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil fiziologic și cu orice conservanți, substanțe tampon sau agenți de propulsare care pot fi necesari. Formulările oftalmice, unguente pentru ochi, pudre și soluții sunt de asemenea considerate în scopul acestei invenții.
Termenul “săruri, esteri, amide și promedicamente acceptabile farmaceutic” așa cum s-a folosit aici se referă la acele săruri carboxilate, săruri de adiție acidă, esteri, amide și promedicamente ale compușilor prezentei invenții care sunt în cuprinderea aprecierii utilității medicale, potrivit pentru utilizarea în contact cu țesuturile paciențilorfără toxicitate exagerată, iritare, răspuns alergic și altele, proporționale cu un raport beneficiu rezonabil/risc și eficiente pentru utilizarea lor intenționată, la fel ca formele zwiterionice, unde este posibil, ale compușilor invenției.
Termenul “săruri” se referă la săruri de adiție cu acizi anorganici sau organici relativ netoxici ale compușilor prezentei invenții. Aceste săruri pot fi preparate in situ în timpul izolării și purificării finale a compușilor sau prin reacția de separare a compusului purificat în forma lor de bază liberă cu un acid organic sau anorganic corespunzător și izolarea sării astfel formate. Sărurile reprezentative includ bromhidrat, clorhidrat, sulfat, bisulfat, azotat, acetat, oxalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, lactat, fosfat, tosilat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftilat, mesilat, glucoheptonat, lactobionat, săruri laurilsulfonat și altele. Acestea pot include cationi pe bază de metale alcaline și alcalino pământoase, cum ar fi sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele, la fel ca amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi amină incluzând, dar fără să se limiteze la amoniu, tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamină, dimetilamină, trimetilamină, trietilamină, etilamină și altele (vezi, de exemplu, S.M.Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” J.Pharm.Sci., 1977; 66:1-19 care s-a încorporat aici prin referință).
Exemple de esteri netoxici, acceptabili farmaceutic, ai compușilor acestei invenții, includ esteri 0,-06 alchil în care gruparea alchil este o catenă lineară sau ramificată. Esteri acceptabili includ esteri C5-C7 cicloalchil la fel ca esteri arilalchil precum, dar fără să se limiteze la, benzii. Sunt preferați esteri C,-C4 alchil. Esterii compușilor prezentei invenții pot fi preparați conform metodelor convenționale.
Exemple de amide netoxice, acceptabile farmaceutic, ale compușilor acestei invenții includ amide derivate de la amoniac, amine primare Ο,-Cg alchil și amine secundare Ο,-Ο6 dialchiI, în care grupările alchil sunt catene lineare sau ramificate. în cazul aminelor secundare, de asemenea amina poate fi în forma unui heterociclu cu 5-sau 6- membri conținând un atom de azot. Sunt preferate amide derivate de la amoniac, amine primare Ο,-Cg alchil și amine secundare C,-C6 dialchil. Amide ale compușilor invenției pot fi preparate conform metodelor convenționale.
Termenul “promedicamente” se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo pentru a produce compusul inițial al formulei de mai sus, de exemplu, prin hidroliza în sânge. O discuție amănunțită este asigurată în T, Higuchi și V. Stei la, “Prodrugs as Novei Delivery Systems”, Voi 14 of the A.C.S. Symposium Series și în Bioreversible Carriers in Drug Design.red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1978, ambele fiind încorporate aici prin referință.
RO 121900 Β1
Compușii invenției prezente pot fi administrați la un pacient, la niveluri dozate în domeniul de aproximativ 0,1 la aproximativ 1000 mg per zi. Pentru un adult uman, având greutatea corporală de aproximativ 70 kg, este suficient un dozaj în domeniul de la aproximativ 0,01 la aproximativ 100 mg per kg greutate corporală per zi. Cu toate acestea, doza specifică utilizată poate varia. De exemplu, dozajul poate depinde de un număr de factori care includ cerințele pacientului, severitatea condiției de tratat și activitatea farmacologică a compusului. Determinarea dozelor optime pentru un particular este bine cunoscută celor cu pregătire în domeniu.
Compușii prezentei invenții pot exista în forme diferite stereoizomerice, ca urmare a prezenței centrilor asimetrici în compuși. S-a avut în vedere că toate formele stereoizomerice ale compușilor, la fel ca și amestecurile acestora, incluzând amestecuri racemice, fac parte din această invenție.
Suplimentar, compușii prezentei invenții pot exista în forme nesolvate, la fel ca și în forme solvate cu solvenți acceptabili farmaceutic precum apă, etanol și altele. în general, formele solvate sunt considerate echivalente formelor nesolvate pentru scopurile prezentei invenții.
Se intenționează ca, compușii de formula I, II, sau III să fie produși fie sintetic, fie biologic.
Următoarele exemple ilustrează realizări particulere ale invenției și nu se intenționează să limiteze în vreun fel descrierea, incluzând revendicările.
SCHEME SINTETICE GENERALE
Catene laterale cu amină de alchilare a acceptorului Michael
Amina este acilată atât printr-un acid în prezența unui agent de cuplare precum EDAC, cât și printr-o clorură acidă. în schimb, amina poate fi obținută prin reducerea compusului nitro corespunzător, înlocuirea unui halogen printr-un echivalent amino sau amoniac, sau în cazul pirido [4,3-djpirimidinei prin încorporare directă în timpul sintezei. Halogenuri 2-haloalchilsulfonil formează vinii sulfonamide când se tratatează cu amină arii și exces de amină bază terțiară.
C/N înseamnă că la această localizare este prezent fie un atom de carbon, fie un atom de azot.
— înseamnă legat sau nelegat.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la oxigen de alchilare a acceptorului Michael
Gruparea hidroxil este acilată fie de către un acid în prezența unui agent de cuplare, cum ar fi EDAC, sau de către o clorură acidă. în schimb, compusul hidroxil poate fi obținut prin clivarea eterului metilic corespunzător. Acidul 3-metiltioalcanoic sau clorurile sale acide poate fi folosit pentru acilarea oxigenului urmat de S-alchilarea sau oxidarea și eliminarea bazică sau termică.
Ar și R înseamnă o grupare arii și R înseamnă o grupare organică cum s-a exemplificat aici.
Catene laterale legate la carbon de alchilare la acceptor Michael
O cuplare Stille sau Suzuki pot fi folosite pentru, a cupla catena laterală la o chinazolină/piridopirimidină/pirimidino-pirimidină/tricliclu substituită corespunzător. în schimb, aceasta poate fi făcută ca halogenuri arii prin metode cunoscute în domeniu, sau ca triflați de arii prin triflarea compușilor hidroxil descriși mai sus, ca stanani de arii prin reacția triflaților menționați mai sus cu distanan de hexametil sau ca acizi arilborici prin conversia iodurilor de arii la arilorganometalici, urmat de tratament cu borat esteri și hidroliza. Alternativ, iodurile de arii pot fi convertite la specii de arilzinc și cuplate cu halogenuri activate.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la sulf de alchilare la acceptor Michael 1
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine pot fi dislocate prin 2hidroxitiolați corespunzători; aceștia în schimb pot fi oxidați la sulfone și apoi apa eliminată 3 prin tratarea cu clorură de mesil și câțiva echivalenți dintr-o bază. Pentru chinazoline și tricicluri revendicate, în secvența deja descrisă pentru piridopirimidine, poate fi folosit fie un 5 halogen activat în special fluor, fie un precursor iodură de arii care poate fi metalat; s-a stopat cu sulf sau cu un precursor sulf electrofilic și apoi arii tiolul rezultat s-a folosit pentru 7 a deschide un epoxid terminal, dând un 2-hidroxi tioeter care poate fi convertit la o sulfonă de vinii prin oxidare și eliminarea apei cum s-a descris mai sus. 9
Catene laterale legate la hidrazino de alchilare la acceptor Michael
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite printr-o (N-alchil)hidrazină. în mod alternativ, un derivat amino al nucleului inelar poate fi diazotat și apoi redus la hidrazină. Azotul distal al hidrazinei poate fi apoi acilat, sulfonilat sau fosforilat prin metode bine cunoscute de cei cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la hidroxilamino-O- de alchilare la acceotor Michael
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite printr-o (N-alchil) hidroxilamină O-protejată. Alternativ, un derivat nitro al nucleului inelar dorit poate fi sintetizat și apoi s-a redus la hidroxilamină în condiții blânde de reducere corespunzătoare. Apoi, oxigenul hidroxilaminei poate fi acilat, sulfonilat sau fosforilat, prin metode bine cunoscute de cei cu pregătire în domeniu.
Catene laterale legate la metilenamino-N- de alchilare la acceptor Michal
Halogenuri activate în piridopirimidine și pirimidine și pirimidino-pirimidine și chinazoline substituite corespunzător pot fi dezlocuite prin cianură, de preferință, în prezența unui catalizator sare de cupru sau nichel. Alternativ, un derivat amino al nucleului inelar poate fi diazotat și apoi convertit la nitril cum s-a descris mai sus. în astfel de cazuri, funcționalitatea nitrilului poate fi încorporată în primul heterociclu din sinteză, fie ca atare, fie printr-un acid carboxilic sau aldehidă, ambele putând fi transformate repede în compuși nitril de către cei cu pregătire în domeniu. Reducerea nitrilului la o metilenamină este urmată de acilarea, sulfonilarea sau fosforilarea azotului, prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la metilenoxi-O- de alchilare la acceptor Michael 1
Compușii hidroximetil pot fi încorporați în heterociclil corespunzători în multe căi evidente celor cu pregătire în domeniu. De exemplu, iodochinazoline pot fi carbonilate într-o 3 reacție Heck și apoi reduse cu NaBH4 la precursorul dorit. Aminopiridopirimidine pot fi diazotate, convertite la nitril, reduse parțial la o imină, hidrolizate și aldehidă rezultantă 5 redusă la hidroximetil. Apoi, oxigenul de la hidroximetil poate fi acilat, sulfonilat sau fosforilat prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu. 7
Catene laterale legate la etano de alchilare la acceptor Michael
Adiția Michael a unui cuprat, derivat printr-un organozincat de la o iodochinazolină la o divinilcetonă, sau derivat mono-mascat corespunzător, urmată de demascarea celei de-a doua funcționalități nesaturate, dacă este necesar, va da compuși de tipul dorit. Aldehide derivate de la piridopirimidine sau pirimidopirimidine, cum s-a descris mai sus, pot fi omologate la compuși doriți printr-o largă varietate de tehnici din cele ilustrate, de către cei cu pregătire în domeniu.
Catene laterale legate la aminometil-C de alchilare la acceptor Michael
Amino-heterociclii de tipul descris prin această cerere pot fi alchilați prin diverși echivalenți cu dublă legătură, mascați ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu.
RO 121900 Β1
Catene laterale legate la hidroximetil-C de alchilare la acceptor Michael
Hidroxi-heterociclii obținuți cum s-a descris anterior de la metoxi-heterociclii pot fi alchilați prin diferiți echivalenți cu legătură dublă, mascați, ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Alternativ, alchilarea fenolului poate fi realizată cu acid cloroacetic, urmată de conversia la o clorură acil și cuplarea Stille a acestei halogenuri de acil cu un stanan de alchenil corespunzător.
Catene laterale legate la tiometil-C de alchilare la acceptor Michael
Mercapto-heterociclii corespunzători, obținuți prin dezlocuirea halogenurilor activate pe inelul heteroaromatic, pot fi alchilați prin diferiți echivalenți legătură dublă, mascați, ai 1-bromobut-3-en-2-onei, urmat de demascarea nesaturării prin metode cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Alternativ, alchilarea tiolului poate fi realizată cu acid cloroacetic, urmată de conversia la o clorură acidă și cuplarea Stille a acestei halogenuri de acil cu un stanan de alchenil corespunzător.
Exemplul 1. N-[4-(3-bromo-fenilamino-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-acrilamidă
METODA GENERALĂ A:
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)acrilamidă poate fi obținută prin acilarea 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[4, 3-d] pirimidină [J.Med.Chem., 1995:3680] prin metode familiare celor cu pregătire în domeniu. De exemplu, acilarea cu acid acrilic poate fi efectuată prin utilizarea, unui agent de condensare standard precum 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCI (EDAC) sau prin folosirea clorurii de acriloil și a bazelor terțiare precum diizopropil etilamină ca un acid rezidual.
RO 121900 Β1
Apoi, N-alchilarea acrilamidelor poate fi efectuată prin metode familiare celor cu 1 pregătire în domeniu. De exemplu, conversia amidei la monoanionul său prin tratament cu reactiv, standard precum hidrura de sodiu urmat de dezlocuirea unei halogenuri corespun- 3 zătoare precum N-(3-cloropropil)morfolina sau N-(4-clorobutil)morfolina dă amina alchilată dorită. 5
METODA GENERALĂ B:
Alternativ, N- [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4, 3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il- 7 propil)-acrilamidă se poate fabrica prin tratarea 7-fluoro-4-[(3-bromofenil)aminojpirido-[4,3-d] pirimidină cu N-(3-aminopropil)morfolină în dimetil-sulfoxid, urmat de acilarea cu acid acrilic 9 și un reactiv de cuplare precum 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCI (EDAC) sau clorură de aciloil și o bază terțiară precum diizopropil etilamină, conform metodelor familiare 11 celor cu pregătire în domeniu. Vezi, de exemplu, WO 9519774 A1.
Exemplul 2. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il- 13 propil)-acrilamidă
La o soluție sub agitare de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-[(3-morfolino-propil) amino] 15 pirido[4,3-d]pirimidină (400 mg, 0,90 mmol), (preparat de la 4-[(3-bromofenil)amino]-6fluoropirido[4,3-d]pirimidină și 3-morfolinoprop-1 -ilamină) DMAP (40 g) și Et3N (exces, 2,0 ml) 17 la 0°C sub N2, s-a adăugat clorură de acriloil (1,2 mol eq., 1,08 mmol, 89 μΙ). După 1 h de agitare, un supliment de 2 porții de clorură acidă (89 μΙ fiecare) s-a adăugat în timpul urmă- 19 toarelor 2 h și reacția s-a agitat apoi la 20’C timp de 1 h, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhi- 21 dru și s-au concentrat la presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel eluând cu MeOH/EtOA la MeOH/EtOAc (1:5) pentru a da N-[4-(3-bromofenil) amino) pirido[3,4-d] 23 pirimidin-6-il]-N-(3-morfolinopropil]-acrilamidă] (142 mg, 32%) ca o pudră crem, p.t. (CH.CI^hexan) 178-180°C. 25
Ή RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,15(s, 1H, NH), 9,15(s, 1H, aromatic), 8,80(s, 1H, aromatic), 8,47(s, 1H, aromatic), 8,21(brs, 1H, H-2’), 7,92(brd, J=7,6 Hz, 1H, H-6'), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 27 1H, H-5'), 7,37(dt, J=8,1 Hz, J=1,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66(m, 1H, CH2CHCO), 3,98 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH2NCO), 3,46(t, J=4,5 Hz, 4H, 29 morfolinometilen), 2,29(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24(br s, 4H, morfolino metilen), 1,73(cvintet, J=7,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2).31 13C RMN: δ 164,84,156,69,155,80,151,83,150,05,143,01,140,02,130,51,129,27, 127,88,126,76, 124,32,121,19, 120,82,113,02, 66,02(x2), 55,05, 53,02(x2), 45,84, 24,63.33
Analiză calculată pentru C23H25BrN6O2-H2O necesită:
C, 53,6; H, 5,3; N, 16,3%.35
Găsit: C, 53,8; H, 5,0; N, 16,3%.
Exemplul 3. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă37
La o soluție de 0,158 g (0,5 mM) de 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină [J.Med.Chem., 1995:3482] și 0,108 g acid acrilic în 5,0 ml dimetilformamidă uscată (DMF) 39 s-au adăugat 0,288 g 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă HCI (EDAC). După agitare timp de 5 min, amestecul a devenit o soluție și s-a îndepărtat baia de gheață. Reacția a con- 41 tinuat să se agite la temperatura camerei timp de 3 h. Apoi, reacția s-a turnat într-un amestec de gheață și apă și s-a alcalinizat cu adăugarea unei soluții saturate de bicarbonat de sodiu. 43 Acest amestec apos s-a extras de 3 ori cu acetat de etil și extractele strânse s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluția s-a filtrat și concentrat in vacuo pentru a da un solid galben 45 deschis. Solidul s-a dizolvat în 100 ml metanol, s-a filtrat și concentrat in vacuo la aproximativ 10 ml. Solidul care a precipitat din soluție s-a colectat și uscat in vacuo la 80°C pentru 47 a da 50 mg N-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il] acrilamidă, p.t. >265”C.
RO 121900 Β1
Spectrul de masă prin ionizare chimică: m/e 369.
1H RMN (D6-dimetil sulfoxid): δ 5,86 (dd, 1H, J=10,1, J=1,9), 6,36(dd, 1H, J=17,0, J=1,9), 6,51(dd, 1H, J=16,9, J=10,1), 7,30(m, 1H), 7,36(t, 1H, J=8,1), 7,82(dd, 1H, J=9,2, J=2,2), 7,9 (d, 1H, J=8, 0), 8,25(dd, 1H, J=3,6, J=1,9), 8,50(d, 1H, J=8,9), 8,61 (s, 1H), 9,79(s, 1H, -NH), 10,61(s, 1H, -NH).
Analiză calculată pentru C17H13BrN4O:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Găsit: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Exemplul4. N-[4-(3-bromofenil)aminolchinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]-acrilamidă La o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluorochinazolin (0,60 g, 1,89 mmol) în dimetilsulfoxid (DMSO) (10 ml) s-a adăugat 4-(3-aminopropil)morfolină (7,54 mmol, 1,0 ml). Amestecul de reacție s-a încălzit la 110°C timp de 26 h și apoi s-a diluat cu apă, s-a alcalinizat prin adăugarea NaHCO3 și apoi s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat in vacuo. Cromatografie pe coloană pe alumină Grad III cu gradient de eluție de la EtOAc la EtOAc/MeOH (98:2) urmat de recristalizarea din EtOAc/hexan a dat N-[4-(3-bromofenil)amino]-7-[(3morfolino-propil)amino]chinazolină (0,65 g, 78%), precum cristale crem, p.t. 162-162,5“C.
Ή RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 9,41 (s, 1H, NH), 8,43(s, 1 Η, H-2), 8,24(br s, 1 Η, H2’), 8,18(d, J=9,2 Hz, 1H, H-5), 7,87(brd, J=8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,18 (m, 2Hz, H-4',5’), 6,88(dd, J=1,9 Hz, J=9,1 Hz, 1H, H-6'), 6, 65 (t, J=5,5 Hz, 1H, CH2NH), 6,62(brs, 1H, H-8), 3,60(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 3,19(dt, J=6,4 Hz, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 2,43-2,33(m, 6H, morfolino metilen, CH2CH2CH2NH), 1,75(cvintet, J=6,8Hz, 1H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 156,56,154,27,152,41,152,32,141,60,130,15,124,90,123,1,126,76, 123,31,121,06,119,87,116,51,105,68,102,21,66,13(x2), 55,81,53,31(x2), 40,46, 25,14.
La o soluție a N-[4-(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino-propil)amino]chinazolinei de mai sus (0,10 g, 0,230 mmol) în DMF uscat (5,0 ml) sub N2 s-a adăugat acid acrilic (0,565 mmol, 39 μI), Et3N (100 pl) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCIHCL) (0,565 mol, 108 mg), amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 zile cu acid acrilic suplimentar (40 μΙ), trietilamină Et3N (100 μΙ) și în fiecare zi fiind adăugat EDCI HCL (100 mg). Apoi, s-a îndepărtat DMF in vacuo și reziduul rezultat s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat la presiune redusă. Cromatografia pe coloană de silica gel cu gradient de eluție de la MeOH/EtOAc/CH2CI2 (1:4:5) la MeOH/EtOAc/CH2CI2 (2:4:4) a dat la R, ridicat; N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-7-il]-N(3-morfolinopropil)-acrilamida (39 mg, 35%) ca o pulbere albă, p.t. (EtOAc/hexan) 86-88°C (descomp).
1H RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 9,96(s, 1H, NH), 8,68(s, 1H, H-2), 8,63(d, J=8,7 Hz, 1 Η, H-5), 8,23(br s, 1H, H-2), 7,91 (dt, J=7,3 Hz, J=2,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H, H-6'), 7,68-7,58(m, 2H, aromatic), 7,42-7,31(m, 2H, aromatic), 6,18(m, 2H, CH2CHCO, CH2HCO), 5,63(dd, J=2,0 Hz, J=10,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,90(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NCO), 3,51 (t, J=4, 3Hz, 4H, morfolino metilen), 2,50(br s, 2H, CH2CH2CH2NCO), 2,28(br s, 4H, morfolino metilen), 1,67(cvintet, J=6,5 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
La Rf scăzut; materia primă s-a recuperat, 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolinopropil)amino]chinazolină (34%) identic cu o probă autentică.
RO 121900 Β1
Exemplul 5. Acid 3-[4-(bromo-fenilamino)-chinazolin-7-ilcarbamoil]acrilic 1
La o soluție de 0,158 g din 7-amino-4-(3-bromoanilino)chinazolină (J.Med.Chem., 1995:3482) la 5°C în 10 ml tetrahidrofuran s-a adăugat 0,059 g anhidridă maleică. Soluția 3 rece s-a agitat timp de 15 min și apoi s-a îndepărtat baia de gheață. Reacția s-a încălzit la temperatura camerei când s-a continuat agitarea 1-5 h. Suspensia s-a încălzit la reflux timp 5 de 30 min și apoi s-a agitat la temperatura camerei alte 15 h. S-au adăugat încă 0,059 g anhidră maleică și 20 ml tetrahidrofuran și reacția s-a refluxat pentru încă 2 h. După alte 15 h 7 la temperatura camerei, reacția s-a refluxat timp de 15 h. Reacția s-a filtrat și, mai întâi solidul brun deschis s-a recristalizat din dimetilformamidă și apoi din metanol pentru a da 9 0,036 g din produsul dorit.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 12,95(brs, 1H, schimbări cu D2O), 11,04(brs,1H, schimbări 11 cu D2O), 9,81 (brs, 1H,schimbări cu D2O), 8,62(s, 1H), 8,49 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,24(s, 1H), 8,17(d, J=1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78(d, J=9,2 Hz, 1H), 7,36(t, J=8,1 Hz, 1H), 13
7,30(dd, J=1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,50(d, J=12, 1Hz, 1H), 6,37(d, J=11,8 Hz, 1H);
CIMS m/z (relativ %): 411,3(95), 412,3(23), 413,3(100), 414,3(21). 15
Analiză calculată pentru C18H13BrN4O3:
C, 52,32; H, 3,17; N, 13,56. 17
Găsit: C, 52,57; H, 3,51; N, 13,16.
Exemplul 6. Esterul etilic al acidului 3-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7- 19 ilcarbamoiljacrilic
La o soluție rece de la gheață de 0,158 g 7-amino-4- (3-bromoanilino)-chinazolină și 21 0,216 g fumarat de monoetil în 3 ml dimetilformamidă uscată s-a adăugat 0,288 g 1-(3dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimidă HCI (EDAC). 7-Amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină 23 poate fi obținută prin metode bine cunoscute celor cu pregătire în domeniu. Vezi, de exemplu, J.Med.Chem., 1995:3482, care este încorporat aici prin referință. După agitare la 5C 25 timp de 5 min, s-a îndepărtat baia de gheață și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei când s-a agitat, timp de 15 h. Reacția s-a turnat în apă rece și suspensia 27 s-a alcalinazat cu adăugarea unei soluții de bicarbonat de sodiu saturat. Solidul rezultat s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu eter și apoi s-a recristalizat din 50 ml etanol pentru a da 29 0,052 g produs dorit, p.t.>260°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,99 (br s,1H, schimbă cu D2O), 9,82(br s,1H, schimbă cu 31 D2O), 8,62(s, 1H), 8, 52(d, J=8,9Hz,1H), 8,24(s, 2H), 7,90(d, J=8,2 Hz, 1H), 7, 81 (dd, J=1,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34(m, 2H), 7,26(d, J=15,7 Hz, 1H), 6,79(d, J=15,4 Hz, 1H), 3,33(q, J=7,0 33
Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28(t, J=7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (relativ %): 440(19%), 441(100), 442(37), 443(78).35
Analiză calculată pentru C20H17BrN4O3:
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70; Br, 18,11.37
Găsit: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
Exemplul 7. N-(3-bromo-fenil)-chinazolin-4-il-amină39
S-a preparat N-(3-bromo-fenil)-chinazolin-4-il-amina conform metodelor bine cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, J.Med.Chem., 1995;38(18):3482-3487.41
Exemplul 8. 4-(3-bromo-fenilamino)-6,7-dimetoxichinazolină
S-a preparat 4-(3-bromo-fenilamino) -6, 7-dimetoxichinazolină conform metodelor 43 bine cunoscute în domeniu. Vezi, de exemplu, cererea de brevet european 566 226 A1.
Exemplul 9. Acid [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]amidă but-2-enoic45
La o soluție rece de la gheață de 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolină (J. Med. Chem., 1985:3482) în 5 ml tetrahidrofuran s-a adăugat în picătură o soluție de 47 0,105 g clorură acidă crotonică în 5 ml tetrahidrofuran. Când adiția s-a completat baia de gheață s-a îndepărtat și reacția s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 h. Reacția s-a 49 filtrat pentru a îndepărta solidul galben care s-a spălat cu tetrahidrofuran și s-a recristalizat din 20 ml metanol la fierbere pentru a da 0,060 g produs dorit, p.t.>250°C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,44 (brs, 1H, schimbări cu D2O), 11,04 (s,1H, schimbări cu D2O), 8,92(s, 1H), 8, 78 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,52 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,05(t, J=1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=2,1 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,76(m, 1H), 7,52(m, 1H), 7,45(t, J=8,0 Hz,1 H), 6,70(m, 1H), 6,28(dd, J=1,7 Hz, 15,1 Hz, 1H), 1,92(dd, J=1,6 Hz, 6,9 Hz, 3H);
CIMS m/z (relativ %): 382(21), 383(100), 384(34), 385(64).
Analiză calculată pentru C18H15BrN4O · 1 HCI · 0,5 H2O:
C, 50,43; H, 4,00; N, 13,07; Br, 18,64; CI, 8,27.
Găsit: C, 50,71; H, 4,00; N, 12,98; Br, 18,93; CI, 7,51.
Exemplul 10. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7il]-acrilamidă
Tratarea 6-cloro-7-nitrochinazolin-4-onei (Aust. J. Chem., 1995; 48:227-232) cu clorură detionil sau POCI3a dat4,6-dicloro-7-nitrochinazolină. Reacția cu 3-bromoanilină a dat un amestec de 4-(3-bromfenilamino)-6-cloro-7-nitrochinazolină și 4-cloro-6-(3-bromofenilamino)-7-nitrochinazolină care s-au separat prin cromatografie pe coloană. Tratarea 4-(3bromofenilamino)-6-cloro-7-nitrochinazolinei cu N-(3-aminopropil)morfolină și reducerea succesivă a funcțiunii nitro cu, de exemplu, fier în acid acetic a dat 7-amino-4-(3-bromofenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolină. Acilarea a dat acrilamidă s-a efectuat conform metodei exemplului 3.
Exemplul 11. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazoiin-6-il]acrilamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (2,0 g, 6,35 mmol) în DMF uscat (20 ml) sub N2 s-a adăugat acid acrilic (12,7 mmol, 0,87 ml). Soluția rezultantă s-a răcit la 0°C și s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (7,62 mmol, 1,46 g). Reacția s-a agitat la 0°C timp de 15 min și apoi s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a agitat pentru încă 2 h, după care s-a adăugat acid acrilic suplimentar (0,30 ml) și EDCI-HCL (0,30 g). După încă 2 h, reacția s-a completat prin tic, solventul s-a îndepărtat la presiune redusă și reziduul rezultant s-a diluat cu NaHCO3 saturat și s-a extras repetat cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe coloană de alumină grad III, eluare cu EtOAc/MeOH (95:5) urmat de recristalizare din EtOAc/MeOH a dat un solid alb spongios, care, timp de câteva ore sub vid ridicat, a dat N-[4[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (1,06 g, 45%) ca o pulbere crem, p.t. 258261°C.
1H RMN [(CD3)2SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, 1H, CONH), 9,93(s, 1H, NH), 8,83(br s, 1H, H-5), 8,59(s, 1H, H-2), 8,18(brs, 1H, H-2'), 7,94-7,78(m, 3H, H-6', 8,5’), 7,40-7,27(m, 2H, H7,4'), 6,54 (dd, J=9,8 Hz, J=17,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,36(dd, J = 2,1 Hz, J=16, 9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=2,0 Hz, J=9,7 Hz, 1H, CH2CHCO).
Spectrul de masă (CI): 371(95,81BrMH+), 370(53,81BrM+), 369(100,79BrMH+), 368(33,79BrM+).
Analiză calculată pentru C17H13BrN4O necesită:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%.
Găsit: C, 55,19; H, 4,34; N, 14,88%.
Exemplul 12. N-[4-(N,N-dimetilamino)-chinazolin-6-il]acrilamidă
O suspensie de 6-nitrochinazolină (3,50 g, 18,5 mmol) în SOCI2 pură (30 ml) conținând 2 picături de DMF, s-a refluxattimp de 3 h până a devenit limpede. Excesul de SOCI2 s-a îndepărtat sub presiune redusă și s-a adăugat benzen uscat și apoi s-a evaporat sub presiune redusă pentru a îndepărta toate urmele de SOCI2.4-cloro-6-nitrochinazolina brută rezultată s-a dizolvat în CH2CI2 (50 ml) și s-a spălat cu Na2CO3(x2) și acesta s-a adăugat apoi la o soluție de 4-amino-2-bromo-N,N-dimetilbenzilamină (20,3 mmol, 4,64 g) în /-PrOH
RO 121900 Β1 (60 ml) conținând Et3N (exces, 7,0 ml). Amestecul de reacție rezultat s-a încălzit la reflux 1 timp de 3 h și apoi s-a concentrat la presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat la 3 presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHaCiyEtOAc (2:9:9) pentru, a da 4-A/,N-dimetilamino-6-nitrochinazolină (2,56 g, 5 64%), precum cristale galbene, p.t. (CH2CI2) 131-133°C.
1R RMN [(CD3)2SOJ, (400 MHz): δ 9, 02 (d, J=2, 4Hz, 1H, H-5), 8,59(s, 1H, H-2),7
8,47(dd, J=2,5 Hz, J=9,2 Hz, 1H, H-7), 7,85(d, J=9, 2Hz, 1H, H-8), 3,46(s, 6H, N(CH3)2).
Eluția suplimentraă a dat 2-bromo-N,N-dimetil-4-(6-nitrochinazolin-4-il) benzilamină9 (0,62 g, 8%), ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2) 198-200°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,47 (br s, 1H, NH), 9,66(d, J=2,4 Hz, 1H, H-5),11
8,77(s, 1H, H-2), 8,57(dd, J=9,2 Hz, J=2, 5 Hz, 1H, H-7), 8,21 (d, J=2,0 Hz, 1H, H-2'), 7, 95 (d, J=9,1 Hz, 1 Η, H-8), 7,91 (dd, J=8,4 Hz, 1 Η, H-6'), 7,49(d, J=8,5 Hz, 1H, H-5'), 3,46(s, 2H,13
CH2N(CH3)2), 2,22(s, 6H, N(CH3)2).
Analiză calculată pentru C17H16BrN5O2 · 1,5 H2O necesită:15
C,47,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Găsit: C, 47,7; H, 4,2; N, 15,7%.17
La o soluție care refluxează, a aminei de mai sus, 4-N,N-dimetilamino-6-nitrochinazolină (1,20 g, 5,50 mmol) în EtOH/H2O (2:1, 90 ml) conținând acid acetic glacial 19 (4,0 ml) s-a adăugat în porțiuni pulbere de fier (4 mol eq, 1,24 g) proaspăt spălată (HC11N, apoi s-a distilat H2O). Procedura de reacție identică și producerea ca mai sus a dat, după 21 cromatografie pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHjCh/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetilamino-6-aminochinazolină (0,87 g, 84%), ca o pulbere brun deschis, p.t. (sarea 23 diclrohidrat de la MeOH/Et2O) 258-26ΓΟ.
1H RMN (sarediclorhidrat), [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 14,8(brs, 1H, NH+), 8,65(s, 1H, 25
H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8 ), 7,57 (dd, J=2,1 Hz, J=8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70(br s, 3H, NH+ 3), 3,55 (s, 6H, N(CH3)2). 27
La o soluție agitată, care conține 4-N,N-dimetilamino-6-aminochinazolină (0,65 g,
3.45 mmol) de mai sus, acid acrilic (4 mol.eq., 13,8 mmol, 0,95 ml) și piridină (exces, 1,3 ml) 29 în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (2 mol eq., 6,90 mmol, 1,32 g). Procedura standard de mai sus s-a urmat pentru 31 a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc/CH2CI2 (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetilamino)chinazolin-6-il]acrilamidă (350 mg, 42%) ca o pulbere crem, p.t.33 (C^CIj/hexan) 204-206°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, 1H, CONH), 8,80(d, J=2,2Hz, 1H, H-5),35
8.46 (s, 1H, H-2), 7,88(dd, J=2,4 Hz, J=9,1 Hz, 1H, H-7), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1H, H-8), 6,47 (dd, J=17,0 Hz, J=10,1 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,34 (dd, J=17,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 37 5,83 (dd, J=10,1 Hz, J=2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2).
Exemplul 13. N-[4-(3-metil-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă39
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-metilfenil)amino]chinazolină (123 mg, 0,49 mmol), acid acrilic (0,04 ml, 0,58 mmol), trietilamină (0,15 ml, 1,1 mmol)în DMF (1,5 ml) 41 la 0°C s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (123 mg, 0,64 mmol). Amestecul galben deschis, rezultat, s-a agitat la 25°C timp de 20 h și s-a stopat 43 cu apă. Solidul s-a colectat și s-a purificat prin sonicare cu un amestec de CH2Cl2/EtOAc/MeOH pentru a da produsul dorit ca un solid galben (75 mg, 49%), 45
p.t. 269,7-270’C.
1H RMN l(CD3)2SO]: δ 10,63(s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 8,54 (d,47
J=9,3 Hz, 1H, H6), 8,25(d, J=2,2 Hz, 1H, H8), 7,83 (dd, J=9,0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J=8,3 Hz, 1H, H5'), 6,99 (d, J=7,1 Hz, 1H, H4’), 6,56 (dd, J=16,8, 10,0 Hz,49
1H, CH=CH2), 6,40 (dd, J=17,1,5,0 Hz, 1H, CH=CH2), 5,9 (dd, J=10,3,2,0 Hz, 1H, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).51
RO 121900 Β1
Spectrul de masă (CI): 305 (100,MH+), 304 (31,84,M+).
Analiză calculată pentru C18H16BrN5O · 0,4 H2O:
C, 69,39; H, 5,44; N, 17,94%.
Găsit: C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67%.
Exemplul 14. N-[4-(3-cioro-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (288 mg, 1,5 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4[(3-clororfenil)amino]chinazolină (136 mg, 0,5 mmol) și acid acrilic (108 mg, 1,5 mmol) în dimetilformamidă (DMF) (5 ml), s-a agitat sub azot la 0°C. După 15 min, amestecul de reacție s-a agitat la 25’C pentru 18 h și apoi s-a turnat în gheață-apă (50 ml) și după 1 h precipitatul s-a colectat prin filtrare. Buchner. Reziduul s-a clătit, s-a uscat la aer, s-a dizolvat în minimum de metanol 25°C (MeOH) (60 ml), s-a concentrat la 25°C la presiune redusă până la mai puțin de 10 ml și s-a recristalizat la 0°C pentru a da N-[4-[(3-clorofenil)amino]chinazolin-7- iljacrilamidă (33 mg, 20%) ca un solid portocaliu deschis, p.t. 296,5-298,5°C.
Calculat pentru C17H13CIN4O · 0,08 CH3OH · 0,25 H2O:
C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Găsit: C, 61,92; H,4,23; N, 116,72%.
1R RMN [(CD3)2SO]: δ 10,61 (brs, 1H, NH), 9,80(s, 1H, NH), 8,62(s, 1H, H2), 8,50(d, J=9,0 Hz, H5), 8,25(d, J=2,0 Hz, 1H, H8), 8,13(t, J=2,0 Hz, 1H, H2’), 7,87-7,78(m, 2H, H6&H6'), 7,42(t, J=8,2 Hz, 1H, H5'), 7,16(dd, J=2,2, 7,9 Hz, 1H, H4'), 6, 51 (dd, J=10,0,17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,35(dd, J=1,8, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,86(dd, J=1,8, 10,1 Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă (CI) 327 (32,37CIMH+), 326 (25,37CIM+, 13C35CIMH+), 325 (100, 35CIMH+), 322 (22,35CIMH+).
Exemplul 15. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]rnetacrilamida
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-bromo-fenil)amino]-chinazolină (J Med Chem, 1995;38:348.2) (150 mg, 0,48 mmol) în DMF uscat (20 ml) s-a adăugat acid metacrilic (200 mg) și clorhidrat de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (2,5 mol, 28 mg), amestecul de reacție s-a agitat peste noapte apoi s-au adăugat cantități suplimentare de EDCI-HCL (230 mg) și acid metacrilic (200 mg). După încă 2 zile de agitare solventul s-a îndepărtat sub vid și reziduul s-a diluat cu NaHCO3, s-a extras cu acetat de etil (EtOAc)și apoi extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50) la MeOH/CHjClj/EtOAc (10:40:50) pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-7-il]-2metil-acrilamidă (43 mg, 28%) ca un solid brun deschis, p.t. (CH2CI2/hexan) 255-259°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz) δ 10,22 (s, 1H, CONH), 9,76 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, H-2), 8,48 (d, J=9,2 Hz, 1H, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92(m, 2H, H-6', 6), 7,36(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30(br d, J=8,3 Hz, 1H, H-4’), 5,92 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,63 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,00 (s, 3H, CH2C(CH3)CO).
Analiza calculată pentru C18Hl5BrN4O necesită:
C, 56,5; H, 4,0; N, 14,6%.
Găsit: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Exemplul 16. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazdlin-7-il]etenilsulfonamidă
O soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]chinazolină(JA4edC/jem, 195; 38:3482) (500 mg, 1,59 mmol), trietilamină (Et3N) (0,60 ml) și dimetilamină piridină (DMAP) (catalitic) în tetrahidrofuran (THF) (30 ml) s-a reacționat cu clorură de cloroetansulfonil (1,6 mol eq, 2,54 mmol, 265 pl) la 25°C timp de 1 h, s-a agitat sub N2. Amestecul de reacție s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură,
RO 121900 Β1 s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica 1 gel, eluând cu MeOH/Ch^Clj/EtOAc (3:47:50). Cristalizarea din C^CI^hexan a dat N-[4-(3bromofenil)amino]-chinazolin-7-il] vinilsulfonamidă (80 mg, 12%) ca o pulbere crem, 3 p.t. 218°C descompus (dese).
1HRMN[(CD3)2SO], (400ΜΗζ)δ 10,73(s, 1H, SO2NH), 9,80(s, 1H, NH), 8,59(s, 1H,5
H-2), 8,47(d, J=9,1 Hz, 1H, H-5), 8,21 (brs, 1H, H-2'), 7,87(brs, J=8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,47(d, J=2,1 Hz, 1 Η, H-8), 7,40(dd, J=9,0 Hz, J=2,2 Hz, 1 Η, H-6), 7,36(t, J=8,0,1H, H-5'), 7,30(brd,7
J=8,0 Hz, 1H, H-4'), 6,93(dd, J=16,4 Hz, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,28(d, J=16,4Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,15(d, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).9
Analiza calculată pentru C16H13BrN4O2S necesită:
C, 47,4; H, 3,2%.11
Găsit: C, 47,4; H, 3,5%.
Exemplul 17. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]propanamidă13
La o soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (163 mg, 0,52 mmol) în
THF uscat (3 ml) agitată sub N2 la 25°C s-a adăugat în picătură clorură de propionil (0,05 ml, 15 0,58 mmol). S-a format o dată un solid galben. După 1 h, solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a spălat cu eter și apoi s-a uscat. Recristalizat prin metanol umed a dat produsul 17 dorit ca un solid galben strălucitor (81 mg, 38%), p.t. 282-283°C.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,4(brs, 1H, NH), 10,76(s, 1H, NH), 8, 90(s, 1H, 8H), 8,64(d,19
J=9,0 Hz, 1 Η, 6H), 8,42(s, 1 Η, H2), 8,06(s, 1 Η, H2'), 7,80(dd, J=9,2,1,9 Hz, 1 Η, H5), 7,74(d, J=7,8 Hz, 1 Η, H4'), 7,50(d, J=8,0 Hz, 1 Η, H6'), 7,45(t, J=8,0 Hz, 1 Η, H5’), 2,48(g, J=7,6 Hz,21
2H, CH2), 1,13 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (APCI): 373 (100,01BrMH+), 372 (21,81BrM+), 371(96,79BrMH+).23
Analiza calculată pentru C17H15N4BrO HCI · 0,2 H2O:
C, 49,64; H.4,02; N, 13,63%.25
Găsit: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Exemplul 18. N-[4-(3-cloro-fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă27
Clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (1902 mg, 1 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4-[(3-clorofenil)amino]chinazolină (136 mg, 0,5 mmol), acid 29 acrilic (74 mg, 1,0 mmol) și piridină (201 mg, 2,5 mmol) în THF/DMF (4:1,2,5 ml) s-a agitat sub azot la 0°C. După 20 min amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 3 h și apoi s-a 31 turnat în apă (12,5 ml) și s-a extras cu EtOAc (2x10 ml). Extractele combinate s-au tratat cu acid clorhidric diluat (0,5 M, 10 ml) și precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit 33 cu apă (10 ml), eter (2x10 ml) și s-a uscat la aer pentru a da clorhidratul de N-[4-[(3clorofenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (93 mg, 48%) ca un solid galben întunecat, 35 p.t. 223-227°C.
Calculat pentru C13H13CIN4O · HCI 1,5 H2O:37
C, 52,59; H.4,41; M, 14,43%.
Găsit: C, 52,43; H, 4,73; N, 14,27%.39 1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,46(brs, 1H, NH), 11,05(s, 1H, NH), 9,13(d, J=2,0 Hz, 1H, H5), 8,90(s, 1H, H2), 8,12 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,99(d, J=9,0 Hz, 1H, H8), 7,88(t,41
J=2,0 Hz, 1H, H2'), 7,68(dd, J=6,1, 1,0 Hz, 1H, H6'), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H, H5'), 7,37(dd, J=8,1,1,2 Hz, 1H, H-4'), 6,63(dd, J=10,3,17,1 Hz,1 H, CH=CH2), 6,37(dd, J=1,6,17,1 Hz, 1H, 43 CH=CH2), 5,87(dd, J=1,7, 10, Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă ionizat chimic (CI): 327 (8,37CIMH+), 325(37,35CIMH+), 135(100).45
RO 121900 Β1
Exemplul 19. N-[4-(3-metilfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă
Cloroformiat de izobutil (20,35 g, 0,15 mol) s-a adăugat în picătură, pe durata a 20 min, la o soluție de acid acrilic (10,28 g, 0,15 mol) și trietilamină (30,19 g, 0,30 mol) în THF (400 ml), și s-a agitat sub azot la 0“C. Depunerea s-a agitat la această temperatură timp de 30 min și apoi 6-amino-4[(3-metilfenil)amino]-chinazolină (27,71 g, 107 mmol) în DMF (80 ml), s-a adăugat în picătură pe durata a 45 min. După încă 4 h, anhidrida s-a adăugat suplimentar (de la acid acrilic (3,6 g, 50 mmol), cloroformiat de izobutil (6,80 g, 50 mmol) și trietilamină (10,1 g, 100 mmol) în THF (100 ml) la 0’C), într-o porție. După încă 15 min, amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 30 min și apoi s-a turnat în gheață-apă (11). S-a adăugat eter (200 ml) și fazele s-au separat. Faza apoasă s-a extras cu EtOAc (500 ml) și fazele organice combinate s-au spălat cu apă (500 ml) și saramură saturată (250 ml). Soluția s-a agitat cu MgSO4 anhidru timp de 2 min, s-a filtrat și s-a adăugat silica gel (150 g). Amestecul s-a stripat la sec și s-a folosit ca origine a unei coloane de cromatografie rapidă pe silice (700 g), eluând cu acetonă/diclorometan (25% 41, 35% 81,40% 4 I). Solventul s-a stripat din fracțiunile corespunzătoare și reziduul s-a suspendat în EtOAc (200 ml), s-a refluxat timp de 5 min și s-a sonicat la 60°C timp de 20 min, apoi s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit cu EtOAc (3x25 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 75’C timp de 16 h, pentru a da N-[4-(3-metilfenil)amino]chinazorin-6-il]acrilamidă (11,38 g, 35%) ca un solid galben deschis, p.t. 247-8°C.
Calculat pentru C18H16N4O · 0,1 H2O:
C, 70,61; H, 5,33; N, 18,30%.
Găsit: C, 70,33; H, 5,19; N, 18,17%.
Ή RMN [(CD3).2SO], δ 10,49(brs, 1H, NH), 9,76(brs, 1H, NH), 8,75(d, J=2,5 Hz, 1H, H5), 8,52(s, 1H, H2), 7,89(dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,77(d, J=8,9 Hz, 1H, H8), 7,647,60(m, 2H, H6'&H2'), 7,26(dd, Jd=1,4 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H, H5'), 6,94(d, J=7,2 Hz, 1H, H4'), 6,53(dd, J=10,1, 16,9 Hz, 1H, CH=CH2), 6,34(dd, J=1,9, 16,9 Hz, 1H, CH=CH2), 5,84(dd, J=1,9, 10,1 Hz, 1H, CH=CH2), 2,34(s, 3H, Me).
Spectru de masă (Cl): 305(100, MH+), 304(49, M+).
Exemplul 20. N-[4-(3-(trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă
Clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (212 mg, 1,1 mmol) s-a adăugat la o soluție de 6-amino-4[(3-(trifluorometil)fenil)-amino]chinazolină (153 mg, 0,5 mmol), acid acrilic (73 mg, 1,0 mmol) și piridină (206 mg, THF/DMF (4:1, 2,5 ml), s-a agitat sub azot la 0°C. După 15 min amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 1 h și apoi s-a rerăcit la 0°C. S-a adăugat acid clorhidric diluat (0,5 M, 10 ml) și după 15 min precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner. Reziduul s-a clătit cu apă (5 ml) și eter (2x5 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 75°C peste noapte, pentru a da clorhidrat de N-[4-[(3(trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamidă (87 mg, 45%) ca un solid verzui deschis, p.t. 195-199’C.
Calculat pentru C18H13F3N4O HCI - 0,5 H2O:
C, 53,54; H, 3,74; N, 13,88%.
Găsit: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 11,59(brs, 1H, NH), 10, 99(s, 1H, NH), 9,17(d, J=2,0 Hz, H5), 8,92(s, 1H, H2), 8,12(s, 1H, H2'), 8,10(dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H, H7), 8,04(d, J=8,0 Hz, 1H, H6‘), 7,98(d, J=9,0 Hz, 1H, H8), 7,74(t, J=7,9 Hz, 1H, H5'), 7,68(d, J=7,8 Hz, 1H, H4'), 6,60(dd, J=10,1,16,9Hz, 1H, CH=CH2),6,38(dd, J=1,6,16,9Hz, 1H, CH=CH2), 5,89(dd, J=1,6,10,1 Hz, 1H, CH=CH2).
Spectru de masă (Cl): 359(45, MH+), 134(100).
RO 121900 Β1
Exemplul 21. N-[4-[(3-bromofenil)aminol-7-[3- (4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il] 1 acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (27,6 mmol, 0,63 g) la o soluție de 3-morfolinopropan-1 -ol 3 (22,0 mmol, 3,20 g) în THF (60 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitro- 5 chinazolină, J. Med. Chem., 1996 (39):918) (2,0 g, 5,51 mmol) în THF (50 ml) sub N2. Apoi, soluția s-a încălzit la reflux timp de 24 h înainte fiind diluată cu apă și s-a extras cu EtOAc. 7
Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/CH^I^EtOAc 9 (2:3:5) pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitrochinazolină (1,75 g, 65%) ca o pudră galbenă, p.t. (MeOH) p.t. 216-220°C. 11 1H RMN [(CD3)2SO], δ 10,12(s, 1H, NH), 9,24(s,1H,aromatic), 8,69 (s, 1H, aromatic), 8,19(t, J=1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7, 8 Hz, Jt=1,4 Hz, 1H, H-6'), 7,49(s, 1H, aromatic), 13 7,38(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,34(dt, Jd=8,1 Hz, 1H, H-4’), 4,35(t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,45(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 15 2,37(brs, 4H, morfolino metilen), 1,94(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 157,76,157,26,153,76,153,21,140,32,138,86,130,37,126,38,124,26,17
121,70, 121,13, 120,72, 110,11, 107,88, 67,87, 66,13(x2), 54,42, 53,28(x2), 25,30.
Analiză calculată pentru C21H22BrN5O4 · 0,75 H20 necesită:19
C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Găsit: C, 50,3; H,4,4; N, 13,8%.21
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (12 mmol, 0,686 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a nitrochinazolinei de mai sus (1,50 g, 3,07 mmol) 23 în EtOH/H2O (2:1, 80 ml), care conține acid acetic glacial (2,0 ml). Suspensia rezultată s-a încălzit la reflux cu agitare puternică timp de 20 min, apoi s-a răcit, s-a alcalinizat prin 25 adăugare de NH3 concentrat și s-a filtrat printr-un strat, de celită. Stratul de celită s-a spălat cu EtOH înainte filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras 27 cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu CH^Ij/EtOAc (1:1) 29 la MeOH/EtOAc (2:98) pentru a da 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-morfolino) propiloxilchinazolină (1,08 g, 77%) ca o pulbere brun deschis, p.t. (EtOAc/hexan) 158-160°C. 31 1H RMN [(CD3)2SO), δ 9,37(s, 1H, NH), 8,40(s, 1H,aromatic), 8,24(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,86(ddd, J=8,2, 0,8,1,8 Hz, 1H, H-6'), 7,42(s, 1H, aromatic), 7,30(t, J=8,1 Hz, 1H, H- 33 5'), 7,21 (ddd, J=8,2, 1,0, 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,09(s, 1H, aromatic), 5,36(s, 2H, NH2), 4,20(t, J=6,2Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,50(t, J=7,3 Hz, 2H, 35
NCH2CH2CH2), 2,39(br s, 4H, morfolino metilen), 1,99 (cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 154,88,151,94,150,19,144,84,141,94,138,50,130,16,124,66,123,02,37
121,09, 119,65, 110,42, 106,37, 100,81, 66,45, 66,14(x2), 54,77, 53,29(x2), 25,50.
Analiză calculată pentru C21H24BrNsO2 · 0,25 H2O necesită:39
C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Găsit: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.41
La o soluție agitată de 6-amino-chinazolină de mai sus (0,50 g, 1,09 mmol), acid acrilic (6 mol, 6,54 mmol, 449 pl) și Et3N (exces, 2,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat 43 clorhidrat de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HOL) (3 mol, 3,27 mmol, 627 mg). Reacția s-a agitat la 0°C timp de 15 min și apoi s-a lăsat să se încălzească pentru 45 încă 2 h. Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă și reziduul rezultat s-a diluat cu NaHCO3 și s-a extras repetat cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu sara- 47 mură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (9:1) la MeOH/EtOAc (2:98), a dat N-[4-[(bromo- 49 fenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]-chinazolin-6-il]acrilamidă (329 mg, 59%) ca o pudră crem, p.t, (EtOAc/E^O/hexan) 170-172°C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,78(s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, aromatic), 8,56(s, 1H, aromatic), 8,18(t, J=1, 9 Hz, 1H, H-2'), 7,88(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6’), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,30(s, 1H, aromatic), 7,27(ddd, J=7,9,1,4, 0,8 Hz, 1H, H-4'), 6,72(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,33(dd, J=17,0,1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J= 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,27(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,48(t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(brs,4H, morfolino metilen), 1,99(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
13C RMN: δ 163,49,156,68,154,96,153,92,149,19,141,20,131,58,130,19,127,16, 126,95, 125,52, 123,97,121,03, 120,52, 116,78,108,80,107, 28, 66,59, 66,14(x2), 54,54, 53,28(x2), 25,31.
Analiză calculată pentru C24H26BrN5O3 · 0,5 H2O necesită:
C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Găsit: C, 55,3; H,4,9; N, 13,3%.
Exemplul 22. N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6il]acrilamidă
O suspensie de 7-fluoro-6-nitrochinazolină (2,40 g, 11,48 mmol) în SOCI2 pură (25 ml) care conține 2 picături DMF s-a refluxat timp de 3 h până când a devenit limpede. Apoi, excesul SOCI2 s-a îndepărtat in vacuo și s-a adăugat benzen uscat la reziduu și apoi s-a distilat sub presiune redusă pentru a îndepărta toate urmele de SOCI2, dând 4-cloro-7fluoro-6-nitrochinazolină brută, care s-a dizolvat în CH2CI2 uscat (50 ml) și s-a adăugat la o soluție agitată de m-toluidină în izopropanol (/-PrOH) (30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat la 20°C timp de 30 min și apoi s-a adăugat hexan (200 ml) pentru precipitarea produsului ca sare HCI. Precipitatul s-a filtrat, s-a spălat cu hexan și apoi s-a dizolvat în MeOH/H2O (4:1, 150 ml) cu încălzire atentă. Apoi, s-a adăugat în exces Et3N la soluție, urmat de apă (400 ml) pentru a precipita produsul ca bază liberă care apoi s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat sub presiune redusă pentru a da 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitrochinazolină (3,01 g, 88%) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 191-192°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, 1H, NH), 9,62 (d, J=8,1 Hz, 1H, H-5), 8,67(s, 1H, H2), 7,80(d, J=12,6 Hz, 1H, H-8), 7,63(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6’), 7,60(brs, 1H, H-2'), 7,31(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,03(br d, J=7,5 Hz, 1H, H-4'), 2, 35 (s, 3H, ArCH3).
Analiză calculată pentru C15H11FN4O2 necesită:
C, 60,4; H, 3,7; N, 18,8%.
Găsit: C, 60,6; H, 3,6; N, 19,0%.
La o soluție de 3-morfolinopropan-1-ol (8,40 mmol, 1,22 g) în THF (40, ml) sub N2 s-a adăugat sodiu metalic (11,8 mmol, 0,27 g). Suspensia rezultantă s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6-nitrochinazolină (0,70 g, 2,35 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Procedura de reacție și modul de lucru de mai sus s-a urmat pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50) la MeOH/CH2CO · 50/EtOAc (3:7:10)4-[(3-metilfenil)aminoJ7-[(3-morfolino)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,87 g, 88%) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 169-170“C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,00(s, 1H, NH), 9,26(s, 1H, aromatic), 8,62(s,1H, aromatic), 7,64(brd, J=8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (s, 1H, H-2'), 7,45(s, 1H, aromatic), 7,29(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,99(brd, J=7,5 Hz, 1H, H-4’), 4,34(t, J=6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,46(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(br s, 4H, morfolino metilen), 2,35(s, 3H, CH3Ar), 1,94(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H25N5O4 necesită:
C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Găsit: C, 62,2; H,6,1; N, 16,5%.
RO 121900 Β1
O soluție a nitrochinazolinei de mai sus (0,71 g, 1,68 mmol) în MeOH/EtOAc 1 (2:1,60 ml), s-a hidrogenat (60 psi) pe Pd-C timp de 6 h, apoi s-a filtrat prin celită. Filtratul s-a concentrat apoi sub presiune redusă pentru a da 6-amino-4-[(3-metilfenil)-amino]-7-[(3- 3 morfolino)propiloxichinazolină care s-a folosit fără caracterizare suplimentară. La o soluție agitată a acesteia (0,7 g, 1,8 mmol) acid acrilic (6 mol, 10,8 mmol, 776 pl) și Et3N (exces, 5 4,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HCL) (3 mol, 5,38 mmol, 1,03 g). Procedura standard de mai sus s-a 7 urmat pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CHjCI/EtOAc (3:7:10) N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-morfolino)propiloxi]chinazolin-6- 9 iljacrilamidă (175 mg, 22%) ca o pulbere crem, p.t. (EtOAc/E^O) 69-72°C.
Ή RMN [(CD3)2SO] (400 MHz): δ 9,60(s, 1H, schimbabil), 9,59(s, 1H, NH), 8,86(s, 11
1H, H5), 8,48(s, 1H, H2), 7,62(brd, J=8,0Hz, 1H, H-6'), 7,61 (brs, 1H, H-2'), 7,26(s, 1H, H8), 7,25(t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,92(brd, J=1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,70(dd, J=16,9, 10,2, 2 Hz, 1H, 13
CH2CHCO), 6,32(dd, J=16, 9,1, 9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,82(dd, J=10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 15 2,48 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,38(brs, 4H, morfolino metilen), 2,33 (s, 3H, CH3Ar), 1,99(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2). 17
Analiză calculată pentru C,5H,qN6O, · 0,25 H,0 necesită:
C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%. 19
Găsit: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Exemplul 23. N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxiJ 21 chinazolin-6-il]acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (10,1 mmol, 0,23 g) la o soluție de 3-N-(4-metilpiperazinil) 23 propan-1 -ol (6,71 mmol, 1,06 g) în THF (15 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 7-fluoro-4-[(3-metilfenil)amino]-6- 25 nitrochinazolină (0,50 g, 1,68 mmol) în THF (20 ml) sub N2. Apoi, soluția roșu închis s-a încălzit la reflux timp de 24 h înainte, fiind diluată cu apă, și s-a extras cu EtOAc. Extractele 27 organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină, eluând cu EtOAc/hexan (1:1.) la EtOAc (2:3:5) pentru a da 4-[(3- 29 metilfenil)amino]-7-[(3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,67 g, 91%) ca o pulbere galbenă, p.t. (Et2O/hexan) p.t 155-156“C.31 1H RMN [(CD3)2SO], δ 10, 00 (s, 1H, NH), 9,26(s, 1H, H5, H2H5), 8,61(s, 1H, H2), 7,64(brd, J=8, 4 Hz, 1H, H-6 '), 7,62(brs, 1H, H-2'), 7,43(s, 1H, H8), 7,29(t, J=7,8 Hz, 1H,33
H-5'), 6,99(brd, J=7,4 Hz, 1H, H-4'), 4,32(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39-2,28(brs, 8H, piperazinil metilen), 2,34 (s, 3H, CH3Ar), 2,14 (s, 3H,35
CH3N), 1,92(cvintet, J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru CH28N6O3 necesită:37
C,63,3; H, 6,5; N, 19,3%.
Găsit: C,.63,4; H, 6,8; N, 19,6%.39
O soluție a nitrochinazolinei de mai sus (0,61 g, 1,40 mmol) în MeOH/EtOAc (2:1,50 ml), s-a hidrogenat (60 psi) pe Pd-C timp de 5 h, apoi s-a filtrat prin celită. Filtratul 41 s-a concentrat apoi sub presiune redusă și s-a cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95) pentru a da 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-N-(4-metil- 43 piperazinil) propiloxi-chinazolină (361 mg) care a apărut decolorându-se rapid și s-a folosit fără caracterizare suplimentară. La o soluție agitată a acesteia (0,36 g, 0,89 mmol), acid 45 acrilic (6 mol, 5,53 mmol, 366 μΙ) și Et3N (exces, 2,0 ml) în DMF (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCL) (3 mol, 2,66 mmol, 47 511 mg). Procedura standard de mai sus s-a urmat pentru a da după cromatografie pe alumină Grad III eluând cu EtOAc la MeOH/EtOAc (2:98) N-[4-[(3-metilfenil)amino]-7-[(3-N- 49 (4-metilpiperazinil)propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (65 mg, 16%) ca o sticlă incoloră, p.t. (EtjO/hexan) 60-66’C. 51
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,60(s, 1H, NH), 9,59(s, 1H, NH), 8,86(s, 1H, H5), 8,48(s, 1H, H2), 7,62(brd, J=8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,62(brs, 1H, H-2'), 7,25(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5‘), 7,25(s, 1H, H8), 6,92(br d, J=7,5 Hz, 1H, H-4’), 6,70(dd, J=17,0 Hz, J=10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,31 (dd, J=16,9, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J=10,2,1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,24(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47(t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,41-2,28(br s, 8H, piperazinil metilen), 2,33(s, 3H, CH3Ar), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,97(cvintet, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
El HRMS (M+) C26H32N6O2 necesită 460.2587. Găsit: 460.2576.
Exemplul 24. N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)-propoxi] chinazolin-6-il]acrilamidă
S-a adăugat sodiu metalic (13,2 mmol, 0,30 g) la o soluție de 3-N-(4-metilpiperazinil) propan-1 -ol (8,81 mmol, 1,39 g)în THF (50 ml) sub N2. Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C timp de 2 h și apoi s-a trecut printr-un tub într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6nitrochinazolină [J. Med. Chem., 1996 (39) :918] (0,80 g, 2,20 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Procedura de reacție și de lucru este identică exemplului precedent, după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2Cl2/EtOAc (1:9:10) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (2:3:5) pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (0,36 g, 33%) ca o pulbere galbenă, p.t. (sare triclorhidrat)(MeOH/Et2O) 233°C (dec).
1H RMN [bază liberă, (CD3)2SO]: δ 10,12(s, 1H, NH), 9,24(s, 1H, H5), 8, 69(s, 1H, H2), 8,19(brs, 1H, H-2'), 7,88(brd, J=7,8 Hz, 1H, H-6'), 7,47 (s, 1H, H8), 7,38 (t, J=7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,34 (dt, Jd=8,0 Hz, Jt=1,3 Hz, 1H, H-4’), 4,33(t, J=6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,45(t, J=7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8H, piperazinil metilen), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,92 (cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H25BrN6O3 · 3 HCI · H2O necesită:
C, 42,0; H, 4,8; N, 13,4; CI, 16,9%.
Găsit: C, 42,1; H,4,5; N, 13,3; CI, 16,9%.
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (4 mol eq, 0,138 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a nitrochinazolinei de mai sus (0,31 g, 0,62 mmol) în EtOH/H2O (2:1, 50 ml) care conține acid acetic glacial (1,0 ml). Suspensia rezultată s-a încălzit la reflux cu agitare puternică timp de 20 min, apoi s-a răcit, s-a alcalinizat prin adăugare de NH3 concentrat și s-a filtrat printr-un strat de celită. Stratul de celită s-a spălat cu EtOH înainte filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe alumină Grad III, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95) pentru a da 6-amino-4-[ (3'-bromofenil)-amino]-7-[(3-N-(4-metilpiperazinil)propiloxi] chinazolină (238 mg, 82%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2) 171-172°C.
1H RMN [(CD3)2SO], δ 9,36(s, 1H, NH), 8,38(s, 1H, H2), 8,22(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2’), 7,86(ddd, J=8,2,0,8,1,9 Hz, 1H, H-6’), 7,40(s, 1 Η, H5), 7,30(t, J=8,0Hz, 1 Η, H-5'), 7,20(ddd, J=8,3, 1,9 Hz, 1H, H-4’), 7,09(s, 1H, H8), 5,34(s, 2H, NH2), 4,19(t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49(t obscur, J=7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29(br s, 8H, piperazinil metilen), 2,16(s, 3H, CH3CH), 1,97(cvintet, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C22H27BrN6O · 1,25 H2O necesită:
C, 53,5; H, 6,0; N, 17,0%.
Găsit: C, 53,5; H, 5,7; N, 17,0%.
Acid acrilic (6 mol, 2,84 mmol, 195 pl) și Et3N (exces, 1,0 ml) în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat la o soluție agitată din aminochinazolina de mai sus (223 mg, 0,47 mmol) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimidă (EDCI · HCL) (3 mol, 1,42 mmol, 273 mg). Procedura standard de mai sus a dat, după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(4-metil-piperazinil) propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (145 mg, 58%)ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O/hexan) 105-107’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,78(s, 1H, CONH), 9,61 (s, 1H, NH), 8,89(s, 1H, H5), 8,56(s,1
1H, H2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(brd, J=8,5 Hz, 1H, H-6'), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,28(s, 1H, H8), 7,27(br dt, Jd=8 Hz, Jt=1 Hz, 1H, H-4'), 6,72(dd, J=17,0, 10,3 Hz, 1H,3
CH2CHCO), 6,32(dd, J=17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83(dd, J=10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26(t, J=6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J=7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-5
2,27 (br s, 8H, piperazinil metilen), 2,15(s, 3H, CH3N), 1,98(cvintet, J=6,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).7
Analiză calculată pentru C25H29BrN6O2 · 0,5 H2O necesită:
C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%.9
Găsit: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Exemplul 25. N-[4-[(3-bromofenil)aminol-7-[3- (1,N-imidazil)-propoxi]-chinazolin-6- 11 iljacrilamidă
La o suspensie de hidrură de sodiu prespălat cu hexan (5,50 mmol, 220 mg dintr-o 13 dispersie 60% în ulei mineral) în THF (20 ml) s-a canulat o soluție de 3-N-(imidazol)propan1 -o] (4,84 mmol, 0,61 g) în THF (30 ml). Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C sub N2 timp 15 de 2 h, timp în care alcoxidul de sodiu necesar a precipitat parțial din soluție. Apoi, la această suspensie s-a adăugat 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-nitrochinazolină solidă 17 [J. Med. Chem., 1996 (39): 918] (0,80 g, 2,20 mmol) pentru a da o soluție roșu închis, care s-a încălzit la reflux pentru 24 h înainte de a fi diluată cu apă și s-a extras cu EtOAc. 19 Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4, s-au concentrat la presiune redusă și s-a cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH^Ij/EtOAc (1:1) la MeOH/CH^yEtOAc 21 (3:7:10), pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]-6-nitrochinazolină (524 mg, 51 %) ca o pulbere galbenă, p.t. (CH2CI2/hexan) 212-215°C. 23 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,16(s, 1H, NH), 9,30(s, 1H, H5), 8,70(s, 1H, H2), 8,19(t, J=1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7,8 Hz, Jt=1,5 Hz, 1 Η, H-6'), 7,63(s, 1H, imidazoil metin), 25 7,48(s, 1 Η, H8), 7,39(t, J=7,9 Hz, 1 Η, H-5'), 7,21 (s, 1H, imidazoil metin), 6,90(s, 1H, imidazoil metin), 4,22(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,18 (t, J=6,8 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,26(cvintet, 27 J=6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C?0H17BrN6O3, necesită: 29
C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Găsit: C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%. 31
Pulbere de fier proaspăt spălată (HCI 1N apoi, H2O distilată) (4 mol, 0,241 g), s-a adăugat în porțiuni la o soluție refluxând a 6-nitrochinazolinei de mai sus (0,51 g, 1,08 mmol) 33 în EtOH/H2O (2:1,60 ml) care conține acid acetic glacial (0,7 ml). Procedura de reacție și de lucru identică celei din exemplul anterior a dat, după cromatografiere pe alumină Grad III, 35 eluând cu MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[(3-N-(imidazoil) propiloxi]chinazolină (389 mg, 82%) ca o pulbere alburie, p.t. (CH2CI2/Et2O). 178-180°C. 37 1H RMN [(CD3)2SO], δ 9, 37(s, 1H, NH), 8,38(s, 1H, H2), 8,22(t, J=1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,86(br d, J=8,1Hz, 1H, H-6'), 7,66(s, 1H, imidazoil metin), 7,40 (s, 1H, H5), 7,30 (t, J=8,139
Hz, 1H, H-5'), 7,23(s, 1H, imidazoil metin), 7,21(brd, 3=7,7 Hz, H-4‘), 7,06(s, 1H, H8), 6, 90(s, 1H, imidazoil metin), 5,45(s,2H, NH2), 4,28 (t, J=7,1 Hz,2H,CH2CH2CH2),4,10(t, J=5,841
Hz, 2H, CHCHCH2)2, 2,27(cvintet, J=6, 5Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C20H19BrN6O · 0,5 H2O necesită:43
C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Găsit: C, 53,5; H,4,5; N, 18,6%.45
RO 121900 Β1
La o soluție agitată din 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil) propiloxi] chinazolină (383 mg, 0,87 mmol), acid acrilic (6 mol, 5,23 mmol, 359 μΙ) și piridină (exces, 1,0 ml) în DMA (20 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimidă (EDCI · HCL) (5 mol, 4,36 mmol, 838 mg). Procedura standard de mai sus a dat după cromatografie pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) la MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenil)amino]-7-[3-N-(imidazoil)propiloxi]chinazolin-6-il]acrilamidă (9 mg, 2%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O/hexan) 235-237’C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9, 79 (s, 1H, CONH), 9, 60 (s, 1H, NH), 8,88(s, 1H, H5), 8,55(s, 1H, H2), 8,18(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(ddd, J=8,2, 1,8, 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,64(s, 1H, imidazoil metin), 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,28(br dt, Jd=8,0 Hz, Jt=1,2 Hz, 1H, H-4’), 7,27(s, 1H, 8H), 7,21 (t, J=1,3 Hz, 1H, imidazoil metin), 6,89(br s, 1H, imidazoil metin), 6,73(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,34(dd, J=17, 0,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22(t, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14(t, J=6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2, 27(cvintet, J=6, 4Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiză calculată pentru C23H21BrN6O2 · 0,75 H2O necesită:
C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%.
Găsit: C, 54,5; H,4,4; N, 16,2%.
Exemplul 26. N-[4-[(3-bromofeni!)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butoxi]-chinazolin-6iljacrilamidă
La o suspensie de hexan prespălată cu hidrură de sodiu (11,0 mmol, 440 mg dintr-o dispersie în ulei mineral) în THF (20 ml) s-a canulat o soluție de 4-(N,N-dimetilamino)butan1 -ol (8,80 mmol, 1,03 g) în THF (30 ml). Suspensia rezultată s-a agitat la 20°C sub N2 timp de 2 h și apoi s-a canulat într-o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-7-fluoro-6-hitrochinazolină (J Med Chem, 1996;39:918-928) (0,80 g, 2,20 mmol) în THF (30 ml) sub N2. Soluția roșu închis s-a încălzit la reflux peste noapte. Lucrând identic ca mai sus s-a obținut, după cromatografie pe alumină Grad III, eluând cu EtOAc la MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]chinazolină (310 mg, 33%) ca o pulbere brun deschis, p.t. (CH2CI2/hexan) 155-156°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,36(s, 1H, NH), 8,39(s,1H,aromatic), 8,23(t, J=2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,86(brd, J=8,0 Hz, 1H, H-6’), 7,41 (s, 1H, aromatic), 7,30(t, J=8,1 Hz, 1H, H-5’), 7,20(ddd, J=8,2 Hz, J=0,8 Hz, 1H, H-4'), 7,09(s,1H, aromatic), 5,32(s, 2H, NH2), 4,17 (t, J=6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J=7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,15(s, 6H, N(CH3)2), 1,84(cvintet, J=6, 4Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,62(cvintet, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2).
Calculat analitic pentru C20H24BrN5O · 1ΛΗ2Ο necesită:
C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Găsit: C, 54,3; H, 5,8; N, 15r8%.
La o soluție agitată de 6-aminochinazolină de mai sus (276 mg, 0,64 mmol), acid acrilic (6 mol eq., 3,85 mmol, 264 ml), și Et3N (exces 1 ml) în DMA (10 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI · HCL) (3 mol eq, 1,92 mmol, 369 mg). S-a urmat procedura standard de mai sus pentru a da după cromatografie pe alumină de Grad III, eluând cu EtOAc/hexan (1:1) La MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenil)-amino]-7-[4-(N,N-dimetilamino)butiloxi]-chinazolin-6-il]acril-amidă (98 mg, 32%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/Et2O) 112-115°C.
1H RMN [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,77(s, 1H, CONH), 9,62(s, 1H, NH), 8,88(s,1H, aromatic), 8,56 (s, 1H, aromatic), 8,17 (t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87(ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,34(t, 1H, H-5'), 7,29(s, 1H, aromatic), 7,27(ddd, J=8,2 Hz, J=1,8 Hz, J=1,0,1H, H-4'), 6,71 (dd, J=17,1, J=10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32(dd, J=17,0 Hz, J= 1,9 Hz,
RO 121900 Β1
1H, CH2CHCO), 5,82(dd, J=10, 2Hz, J=1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,24(t, J=6,6 Hz, 2H, 1
CH2CH2CH2CH2O), 2,27(t, J=7, 2Hz, 2H, NCH2CH2CH2CH2), 2,12(s, 6H, N(CH3)2),
1,85(cvintet, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2), 1,60(cvintet, J=7,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2CH2). 3 Analiză calculată pentru: Ο23Η26ΒγΝ5Ο2 -1,25 H2O necesită:
C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%. 5
Găsit C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Exemplul 27. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]-acril- 7 amidă
O soluție agitată de N-[4-[ (3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]acrilamidă (1,78 g, 9 4,82 mmol), morfblină (exces, 4,0 ml) și acid p-toluensulfonic (catalitic) în THF (50 ml) s-a încălzit la 50°C, timp de 4 h înainte, fiind concentrat sub presiune redusă, diluat cu apă și 11 extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, 13 eluând cu MeOH/CH^I^EtOAc (15:40:45), pentru a da N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-3-morfolinopropilamidă (1,86 g, 78%) ca o pulbere crem (EtOAc) 184-186’C. 15 1H RMN [(CD3)SOJ: δ 10,37(s, 1H, CONH), 9,91 (s, 1H, NH), 8,72(d, J= 1,9 Hz, 1H, H-5), 8,58(s, 1H, H-2), 8,17(t, J=2,1 Hz, 1H/H-2'), 7,86(m, 2H, H-7,6'), 7,78(d, J=8,9 Hz, 1H,17
H-8), 7,35 (t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29(dt, Jt=1,2 Hz, Jd=8,0 Hz, 1H, H-4’), 3,40(t, J=4,6 Hz, 4H, morfolino metilen), 2, 69(t, J=6,6 Hz, 2H, NCH2CH2CONH), 2,58(t, J=6,6 Hz, 2H,19
NCH2CH2CONH), 2,44(br s,4H,morfolino metilen).
13C RMN: δ 170,24,157,18,152,86,146,48,141,13,136,87,130,21,128,39,127,01,21
125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04, 53,00 (x2), 33,66.
Analiză calculată pentru C21H22BrN5O2 necesită:23
C, 55,3; H,4,9; N, 15,3%.
Găsit: C,55,1; H, 5,2; N, 15,2%.25
La o soluție agitată a amidei de mai sus (0,85 g, 1,86 mmol) în THF (30 ml) sub N2 la O’C s-a adăugat în picătură BH3-DMS (2 mol eq., 371 pl dintr-o soluție 10 M). Soluția27 rezultată s-a lăsat să se încălzească la 25’C și s-a agitat timp de 2 h înainte fiind oprită prin adăugarea cu precauție de HCI 1N (40 ml). Amestecul de reacție a fost apoi agitat la 50°C29 timp de 2 h, alcalinizat prin adiție de Na2CO3, și extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune31 redusă, și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (3:8:8), pentru a da 4-[(3-bromofenil)-amino]-6-[ (3-morfolinopropil)-amino]chinazolină (130 mg, 16%) ca o 33 sticlă galbenă (circa 90% pură prin RMN). Aceasta s-a folosit fără purificare suplimentară.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,40(s, 1H, NHAr), 8,37(s, 1H, H-2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H- 35 2'), 7,91(brd, J=8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,54(d, J= 9,0, 1H, H-8), 7,34(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,27(m, 2H, H-4’,7), 7,16(d, J=2,2 Hz, 1H, H-5), 6,25(t, J=5,1 Hz, 1H, CH2NH), 3,59(t, J=4,5 37
Hz, 4H, morfolino metilen), 3,22 (q, J=6,0 Hz, 1H, CH2NH), 2,45(t, J=6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39(br s, 4H, morfolino metilen), 1,82(cvintet, J=7,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2). 39
La o soluție agitată a aminei de mai sus (133 mg, 0,30 mmol), acid acrilic (4 mol eq.,
1M 20 mmol, 83 μΙ), și Et3N (exces, 0,5 ml) în DMF (5,0 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat 41 de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (EDCI-HCI) (2,0 mol, 0,60 mmol, 115 mg). S-a urmat procedura standard de mai sus pentru a da, după cromatografie pe silica gel, eluând 43 cu EtOAc: CH2CI2 (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamidă (39 mg, 26%) ca o pulbere crem, 45 p.t (CH2CI2/hexan) 171-175’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)SOJ: δ 9,86(s, 1H, NH), 8,70(s, 1H, H-2), 8,52(d, J=2,0 Hz, 1H, H-5), 8,20(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (brd, J=8,6 Hz, 1H, H-6'), 7,89(d, J=8,9 Hz, H-8), 7,79(dd, J=8,8 Hz, J=1H, H-7), 7,38(t, J=7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,33(dt, Jd=8,4 Hz, Jt=1,7 Hz, 1H, H-4'), 6,22(dd, J=16,7,2,3 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,05(br s, 1H, CH2CHCO), 5,61 (brd, J=8,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,87(t, J=7,4 Hz, 2H, CH2NRCO), 3,49(t, J=4,5 Hz, 4H, morfolino metilen), 2,28(t, J=7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,27(br s, 4H, morfolino metilen), 1,69(cvintet, J=7,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2) -DEI HRMS (M+).
Calculat pentru: C24H26Br81N5O2: 497.1249
Găsit: 497.1250.
Exem piui 28. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]propanamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (157 mg, 0,5 mmol) în THF uscat (3 ml) agitată sub N2 la 25’0, s-a adăugat în picătură clorură de propionil (0,05 ml, 0,58 mmol). Imediat s-a format un solid galben. După 45 min solidul s-a colectat prin filtrare și s-a spălat cu eter și s-a uscat. Recristalizarea din metanol umed a dat produsul dorit (97 mg, 47%), p.t. 265-266°C.
1H RMN [(CD3)SOJ: δ 11,3(brs,1H, NH), 10,53 (s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5), 8,88(s, 1H, H2), 8,00-7,97(m, 2H, H7, H2'), 7,89(d, J=9,1 Hz, 1H, H8), 7,71(d, J=7,8 Hz, 1H, H6'), 7,50(d, J=8,3 Hz, 1H, H4'), 7,45(t, J= 8,1 Hz, 1H, H5'), 2,45(q, J=7,3 Hz, 2H, CH2), 1,15(t, J=7,5 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (CI): 373 (84,81BrMH+), 372(43, 81BrM+), 371(100, 79BrMH+), 370(28,79BrM+).
Calculat pentru C17H15N4BrO · HCI · 0,5 H2O:
C, 49,00; H, 4,11; N, 13,45%.
Găsit: C, 48,89; H, 3,97; N, 13,36%.
Exemplul 29. N-[4-[(3-bromofenil)aminol]chinazolin-6-il]metacrilamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină. (J. Med. Chem., 1995, 38:3482) (0,50 g, 1,59 mmol) în THF (20 ml) sub azot s-a adăugat în-picătură Et3N (exces, 1,0 ml), o cantitate catalitică de DMAP și clorură de metacriloil (1,1 mol eq, 1,75 mmol, 171 pl). Reacția s-a agitat la 25°C timp de 1,5 h timp în care s-au adăugat două cantități suplimentare (50 μΙ) de clorură de metacriloil. Reacția s-a diluat apoi cu NaHCO3 saturat și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50). Recristalizarea din EtOAc a dat N-[4[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-2-metilacrilamidă (195 mg, 32%) ca o pulbere crem, p.t. 244-245°C.
1H RMN [ (CD3)2SOJ: δ 10,15(s, 1H, CONH), 9,90(s, 1H, NH), 8,80(brs, 1H, H-5), 8,60(s, 1H, H-2), 8,20(brs, 1H, H-2'), 7,97(brd, J=8,6 Hz, 1H, H-7), 7,89(brd, J=7,7 Hz, 1H, H-6'), 7,80(d, J=8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30(brd, J=7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,94(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,62(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,02(s, 3H, CH2C(CH3)CO).
13C RMN: δ 166,71,157,17,153,07,146,69,141,09,139,93,136,62,130,23,128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 113/19, 113,28, 18,60.
Analiză calculată pentru C18H15BrN4O necesită:
C, 56,4; H,4,0; N, 14,6%.
Găsit: C, 56,1; H,3,9; N, 14,5%.
Exemplul 30. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]etenil-sulfonamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (J.Med.Chem, 1995, 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) în THF (20 ml) sub azot s-a adăugat în picătură Et3N (3,5 mol eq, 3,33 mol, 245 μΙ), o cantitate catalitică de DMAP și clorură de cloroetansulfonil
RO 121900 Β1 (1,2 mol eq, 1,14 mmol, 119 μΙ). Reacția s-a agitat la 25°C timp de 1 h și apoi s-a diluat cu 1 NaHCO3 și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru, s-au concentrat sub presiune redusă și s-au cromatografiat 3 pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:47:50). Recristalizarea din CHjClj/hexan a dat N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]vinilsulfonamidă (210 mg, 54%) ca o pulbere 5 crem, p.t. 217°C (dec).
1H RMN [CCD3)2SO]: δ 10,31 (s, 1H, SO2NH), 9, 96 (s, 1H, H-2), 8,60(s, 1H, H-2), 7
8,20(d, J=2,0Hz, 1H, H-5), 8,14(brs, 1H, H-2'), 7,85(brd, J=7,9Hz, 1H, H-6'), 7,81(d, J=8,9 Hz, 1H, H-8), 7,67(dd, J=8,9, 2,21 Hz, 1H, H-7), 7,37(t, J=8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,32(br d, 9 J=8,1Hz, 1H, H-4 '), 6,90(dd,J=16,4, 9,8 Hz,1H, CH2CHSO2), 6,17(d, J=16,41 H, CH2CHSO2), 6,06(d, J=9,8 Hz, 1H, CH2CHSO2). 11 13C RMN: δ 157,18,153,47,147,17,140,83,136,02,135,48,130,25,129,03,128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.13
Analiză calculată pentru C16H13BrN4O2S necesită:
C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.15
Găsit: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Exemplul 31. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E-but-2-enamidă17
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol) în
THF (6 ml) agitată sub N2 la 0°C s-a adăugat clorură de frans-crotonil. La adiție s-a format 19 un solid galben. Solidul s-a colectat prin filtrare Buchner după 2,5 h și s-a sonicat cu EtOAc pentru a da compusul titlu (216 mg, 52%), p.t. 279-281. 21 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,55(brs, 1H, NH), 10,78(s, 1H, NH), 9,17(d, J= 1,9 Hz, 1H, H5), 8,97(s, 1H, H2), 8,12(dd, J=9,1, 2,0 Hz, 1H, H7), 8,05(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,99(d,23
J=9,0 Hz, 1H, HB), 7,76(dd, J=8,1,2,0 Hz, 1H, H6'), 7,58(dd, J=8,6,1,7 Hz, 1H, H4'), 7,52(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,03-6,94(m, 1H, [(CO)CH=], 6,34(dd, J=15,1,1,7 Hz, 1H, CH=CHCH3), 25 1,98(dd, J=6,8,1,4 Hz, 3H, CH3).
Spectru de masă (CI): 385 (89,81BrMH+), 384 (51,81BrM+), 383 (100,79BrMH+), 38227 (37,79BrM+).
Calculat pentru C18H15N4BrOHCI:29
C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%.
Găsit: C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.31
Exemplul 32.N-[4-[(bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (192 mg, 33 1,0 mmol) la o soluție de 6-amino-4[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) și acid 4,4,4-trifluorobut-2-enoic (153 mg, 1,1 mmol) în THF/DMF (4:1,2,5 ml), s-a agitat sub 35 azot la 0’C. După 1 h s-a adăugat apă (10 ml) și după 15 min precipitatul s-a colectat prin filtrare Buchner. Reziduul s-a clătit cu apă (2x5 ml) și eter (10 ml) și s-a uscat la aer. Solidul 37 s-a suspendat în EtOAc, (10 ml) s-a refluxat scurt și s-a sonicat timp de 10 min, și solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a clătit cu EtOAc (5 ml) și s-a uscat într-un cuptor cu vid la 39 75°Ctimpde 1,5 h, pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]4,4,4-trifluorobut-2enamidă 0,4 clorhidrat (76 mg, 33%) ca un solid galben deschis, p.t. 273-278°C. 41
Calculat pentru C18H13BrF3N4O · 0,4 HCI:
C, 47,85; H, 2,77; N, 12,04%.43
Găsit: C, 47,89; H, 2,77; N, 12,27%.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,09(brs, 1H, NH), 10,43(s, 1H, H2'), 8,90(s, 1H, H2), 8,70(s,45
Η, H5), 8,11 (s, 1 Η, H2'), 7,97(dd, J=2,5,9,2 Hz, 1 Η, H7), 7,87(d, J=9,0 Hz, 1 Η, H8), 7,81 (d, J=6,9 Hz, 1 Η, H6'), 7,41-7,33(m, 2H, H5'&H4), 7,11 (d, J=16,4 Hz, 1H, CH=CHCF3), 7,03(dq,47
Jd=16,4 Hz, Jq=6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3).
Spectru de masă (CI) 439 (7831BrM+), 4 37 (10079BrM+).
Exemplul 33. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-propinamidă
S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (200 mg, 1,04 mmol) la o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) și acid propiolic (0,08 ml, 1,1 mmol) în DMF (1,5 ml) și s-a agitat sub N2 la 0’C. Soluția rezultată s-a agitat la 0°C timp de 30 min și s-a stopat cu apă. Solidul fin format s-a colectat prin filtrare Buchner apoi s-a dizolvat în metanol și s-a purificat prin tic preparativă pe silice, eluând cu 10% MeOH/CHC3. Compusul titlu s-a izolat ca un solid galben (21 mg, 12%), p.t. >310’C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,18(brs, 1H, NH), 9,94(s, 1H, NH), 8,75(s, 1H, H5), 8,59(3,1H, H2), 8,15(s, 1H, H2’), 7,85-7,79(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28(m, 2H, H5', H4'), 4,53(s, 1H, CH).
Spectru de masă (CI): 369 (47,81BrMH+), 368 (24,81BrM+), 367(50, 79BrMH+), 366 (13,79BrM+), 91 (100).
Calculat pentru C17H11N4BrO:
C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Găsit: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Exemplul 34. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]but-2-inamidă
La o soluție de acid 2-butinoic (196 mg, 2,3 mmol) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (385 mg, 2,0 mmol) în DMF (5 ml) agitând la 25°C timp de 20 min s-a adăugat 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol). Soluția rezultată s-a agitat sub azot la 25°C timp de 14 h și s-au adăugat în plus clorhidrat de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (206 mg, 1,0 mmol) și acid 2-butinic (82 mg, 1,0 mmol). După alte 8 h s-a adăugat suplimentar la reacție clorhidrat de 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (197 mg, 1,0 mmol) și acid (93 mg, 1,0 mmol). După agitare la 25°C încă 12 h, reacția s-a oprit cu apă. Precipitatul galben s-a colectat, s-a sonicat cu acetonă, s-a tratat cu trietil amină și s-a purificat prin tic preparativă, pe silice, eluând cu 1:1 EtOAc/acetonă. Produsul dorit s-a izolat ca un solid galben (20 mg, 4,7%), p.t. 281-283°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,97 (brs, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NR), 8,76(s, 1H, H5), 8,57(s, 1H, H2), 8,14(S, 1H, H2'), 7,84-7,76 (m, 3H, H8, H4’), 7,34(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29(d, J=7, 8Hz, 1H, H6'), 2,09(s, 3H, CH3).
Spectru de masă (APCI): 383 (100,81BrMH+), 382 (23,81BrM+) 381 (95,79BrMH+). Calculat pentru C18H13N4BrO 0,3 HCI · 0,6 C3H6O:
C, 55,69; H, 3,99; N, 13,12%.
Găsit: C, 55,67; H, 3,96; N, 12,93%.
Exemplul 35. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[4,3-dipirimidin-7-il]acrilamidă
La o soluție agitată de 7-amino-4-[(3-bromofenil)-amino]pirido[4,3-d]pirimidină (J. Med. Chem., 1995; 38:3780) (140 mg, 0,46 mmol), DMAP (14 mg) și Et3N (exces, 2,0 ml) la 0°C sub N2 s-a adăugat în picătură clorură de acriloil (4,8 mol eq., 182 pl) pe durata a 4 h. Apoi, reacția s-a agitat la 20’C s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (5:45:50), pentru a da N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[4,3-d]pirimidin-7-il]acrilamidă(12mg, 7%) ca o pudră crem, p.t. (CH2CI2/hexan) 215-220°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,15(s, 1H, CONH), 10,25(s, 1H, NH), 9,67(s, 1H, H5), 8,71 (s, 1H, H2), 8,40(s, 1H, H8), 8,21 (t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,88(dt, Jd=7,6 Hz, Jt=1,5 Hz, 1H, H-6,'), 7,38(t, J=7, 7Hz, 1H, H-5’), 7,36(dt, Jd=7, 7 Hz, Jt=1,5 Hz, 1H, H-4’), 6,68(dd, J=17,1,10,2Hz, 1H, CH2CHCO), 6,39 (dd, J=17,0,1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,86(dd, J=10,1, 1,8 Hz, 1H,CK2CHCO).
RO 121900 Β1
Exemplul 36. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă 1
O suspensie de 6-fluoropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-onă (cerere de brevet SUA 08/358.352,1994) (1,65 g) în 50 ml clorură de tionil și câteva picături de dimetilformamidă 3 s-a încălzit la reflux până când s-a obținut o soluție limpede (20 min) și apoi pentru încă 30 min. S-au îndepărtat volatilele sub presiune redusă și reziduul s-a dizolvat în diclorometan 5 și s-a spălat cu Na2CO3 apos. Solventul s-a uscat și s-a îndepărtat pentru a da 4-cloro-6fluoropirido[3,4-d]pirimidină care s-a dizolvat în 2-propanol (50 ml) conținând 3-bromoanilină 7 (2,1 g). Amestecul s-a încălzit sub reflux 15 min pentru a da un precipitat care s-a redizolvat prin adăugare de trietilamină. După adăugare de apă, soluția s-a concentrat și s-a răcit 9 pentru a da 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină (2,29 g), p.t. (MeOH) 219,5-221’0. 11
Un amestec de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină (0,48 g) și 4metoxibenzilamină (10,3 g) în etanol (50 ml) s-a încălzit la 100°C timp de 5 zile. Produsul 13 rezultat s-a cromatografiat pe silica gel, eluând cu CH2CI2:EtOAc (3:1), pentru a da 4-[(3bromofenil)amino]-6-[(4-metoxifenil)metil-amino]pirido[3,4-d]pirimidină (0,18 g) p.t. (metanol 15 apos), 178-179,5’0. O porțiune de 0,10 g a acesteia s-a dizolvat în 5 ml acid trifluoroacetic și s-a încălzit sub reflux timp de 1 h, și amestecul s-a evaporat la sec. Reziduul s-a repartizat 17 între EtOAc și amoniac apos și produsul brut s-a cromatografiat pe alumină, eluând cu CH2CI2:MeOH (97:3) pentru a da 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină 19 (0,040 g) p.t. (CH2CI2) 241,5-242’C.
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină (J. Med. 21 Chem., 1996; 39:1823) (455 mg, 1,50 mmol) în THF uscat (50 ml) la 0’C sub N2 s-a adăugat Et3N (22,5 mmol, 1,61 ml), o cantitate catalitică de DMAP (45 mg) și clorură de acriloil 23 (4,50 mmol, 366 pl). Amestecul de reacție s-a agitat 1 h și apoi s-a adăugat clorură de acriloil suplimentară (100 μΙ) și reacția s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei și s-a 25 agitat pentru încă 1 h înaintea de a fi lucrată ca în exempul anterior, pentru a da după cromatografie pe coloană pe silica gel, eluând cu MeOH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromo-27 fenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă (20 mg, 37%) ca o pulbere crem, p.t. (EtOAc/MeOH) 238-245°C (dec).29 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,07(s, 1H, CONH), 10,33(s, 1H, NH), 9,05(s, 1 Η, H5 sau H2), 9,03(s, 1H, H2 sau H5), 8,66(s, 1H, H8), 8,18(brs, 1H, H-2'), 7,89(brd, J=7,6 Hz, 1H, H-6'),31
7,40-7,33(m, 2H, Η-Ψ,δ'), 6,70(dd, J=17,0,10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,41(dd, J=1,2,16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,87(dd, J=1,2, 10,1 Hz, 1H, CH2CHCO).33 13C RMN: δ 163,35,156,82,154,13,150,87,147,92,141,64,140,40,131,25,130,26, 127,87, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.35
Analiză calculată pentru C1fiH19BrN5O · 1,25 H,0 necesită:
C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.37
Găsit: C, 51,1; H,3,1; N, 18,4%.
Exemplul 37. N-[4-(3-metil-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă39
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-metilfenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină, obținută din m-toluidină și 4-cloro-6-fIuoropirido[3,4-d]pirimidină, urmată de p-metoxibenzenamină și41 acid trifluoroacetic, așa cum s-a descris în exemplul anterior (140 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) și Et3N (exces, 0,5 ml) la 0°C sub N2 s-a adăugat în picătură clorură de acriloil 43 (2,7 mol eq., 123 μΙ) pe durata a 3 h. Apoi, reacția s-a agitat la 20’C timp de 1 h, s-a diluat cu apă și s-a extras cu EtOAc. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au 45 uscat pe Na2SO4 anhidru și s-au concentrat sub presiune redusă înainte de a fi cromatografiate pe silica gel, eluând cu CH2CI2/EtOAc (1:1) la MeOH/C^CI/EtQAc (2:48:50), pentru 47 a da N-[4-[(3-metilfenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]acrilamidă (41 mg, 12%) ca o pudră crem, p.t. (EtOAc/hexan) 221-223’C (dec). 49
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,03(s, 1H, CONH), 10,18(s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5 sau H2), 9,01 (s, 1H, H2 sau H5), 8, 59(s, 1H, H8), 7,63(m, 2H, H-2', 6'), 7,29(m, 1H, H-5’), 6,89(brd, J=7, 5Hz, 1H, H-4'), 6,69(dd, J=17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,37(dd, J=17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85(dd, J=10,2,1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3Ar).
Analiză calculată pentru C17H15N5O necesită:
C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%.
Găsit: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Exemplu 138. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil acrilamidă S-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (294 mg, 1,5 mmol) într-o porție, la o soluție de 4-[(3-bromofenil)amino]-6-metilaminopirido[3,4-d]pirimidină (100 mg, 0,3 mmol), acid acrilic redistilat (75 μΙ, 1,0 mmol), piridină (0,3 ml) în 3:2 TFA:DMA (1,8 ml) s-a agitat sub N2 la 0°C. După 30 min reacția s-a încălzit la 25°C și după 3,75 h s-a adăugat acid acrilic suplimentar (25 μΙ), și soluția s-a agitat pentru încă 3 h. Soluția s-a oprit cu apă și solidele s-au colectat și s-au uscat la aer. Solidele s-au trituratîn diclorometan:acetat de etil fierbinte și s-au colectat pentru a da produsul (67 mg, 56%) p.t. 215-223°C (dec).
’H RMN [(CD3),SO]: δ 10,11 (s, 1H, schimbă D2O), 9,14(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,22(s, 1H), 7,91 (brd, J=7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36(m, 2H), 6,36-6,23(m, 2H), 5,66(dd, J=9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,44(s, 3H).
CIMS m/z (relativ %) 383(23), 384(100), 385(40), 386(99), 387(20).
Analiză calculată pentru C17H14N5OBr · 0,4 H2O:
C, 52,16; H, 3,81; N, 17,89.
Găsit: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Exemplul 39. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metacrilamidă
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidină (J. Med. Chem., 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (exces, 2,0 ml) și DMAP (catalitic) în THF (30 ml) sub azot s-a adăugat clorură de metacriloil (3x1,1 mol eq, total 264 μΙ), condițiile de reacție și de lucru s-au urmat ca mai sus pentru a da după cromatografie pe coloană și cromatografie preparativă pe silica gel, eluând cu EtOAc/CH2CI2 (1:1), N-[4-[(3-bromofenil) amino]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-metacrilamidă (18 mg, 6%) ca o pulbere crem, p.t. (CH2CI2/hexan) 177-178‘C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,61(s, 1H, CONH), 10, 29(s, 1H, NH), 9,06(s, 1H, H5), 8,93(s, 1H, H2), 8,67(s, 1H, H8), 8,19(t, J=1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (dt, Jd=7,6 Hz, Jt=1,6 Hz, 1H, H-6 '), 7,38(t, J=7,9 Hz, 1H, H-5 '), 7,34(dt, Jd=8,1 Hz, Jt=1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,04(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,64(s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,03(s, 1H, CH2C (CH3)CO).
El HRMS (M+) C17H14Br81N5O necesită 385.0361.
Găsit 385.0360.
Exemplul 40. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (0,23 ml) și DMAP (catalitic) în THF (20 ml) a reacționat cu clorură de cloro-etansulfonil (1,4 mol eq, 1,15 mmol, 120 μΙ) ca mai sus pentru a da după cromatografie pe silica gel, eluând cu MeOH/CH2CI2/EtOAc (2:48:50) și cristalizare din CH2CI2/hexan,N-[4-[(3-bromofenil)amino]pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-vinilsulfonamidă (53 mg, 16%) ca o pulbere crem, p.t. 261-265°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,02(s, 1H, SO2NH), 10,25(s, 1H, NH), 9,02(s, 1H, H5), 8,67(s, 1H, H2), 8,15(brs, 1H, H-2 '), 8,00(s, 1H, H8), 7,87(dt, Jd=7,2 Hz, Jt=1,9 Hz, 1H, H6'), 7,40(br t, J=7,9 Hz, 1H, H-5 '), 7,37(br dt, Jd=7,8 Hz, Jt=1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,07 (dd, J=16,5, 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,30(d, J=16,5 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,09(s, J=9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).
RO 121900 Β1 13C RMN: δ 156,59,154,34,151,23,147,43,141,54,140,18,137,02,130,36,127,06,1
126,73,124,88, 121,43, 121,24,121,07, 103,57.
Analiză calculată pentru C15H12BrN5O2S · 0,25 H2O necesită:3
C, 43,9; H, 3,1; N,17,0%;
Găsit: C, 44,2; H, 3,0; N,16,5%.5
Exemplul 41. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă
La o soluție agitată de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,2-d]pirimidină (JMed7
Chem, 1996; 39:1823) (46 mg, 0,15 mmol) și acid acrilic (6 mol eq., 0,91 mmol, 62 pl) în DMA (50 ml) sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă 9 (EDCI · HCI) (4,0 mol eq., 0,61 mmol, 116 mg). Amestecul de reacție s-a agitat 48 h, cu cantități suplimentare de acid acrilic și EDCI · HCI (62 μΙ/116 mg) fiind adăugate la fiecare 11 h și apoi s-a lucrat ca mai sus pentru a da, după cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc:CH2CI2 (1:1) la MeOH/CHjCI^EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenil-amino]pirido[3,2- 13 d]pirimidin-6-il]acrilamidă (14 mg, 26%) ca o pulbere crem, p.t. (C^CIs/hexan) 226-228°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,13(s, 1H, CONH), 9, 57 (s, 1H, NH), 8,72(s, 1H, H2),15
8,69(d, J=9,1 Hz, 1H, H8), 8,43(t, J=1,9 Hz, 1H, H-2'), 8,30(d, J=9,1 Hz, 1H, H7), 7,87(brd, J=6,9 Hz, 1H, H-6 ’), 7,39(t, J=8,1Hz, 1H, H-5'), 7,33(dt, Jd=8,2Hz, Jt=1,3 Hz, 1H, H-4'), 6,6817 (dd, J=17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,43(dd, J=17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,91 (dd, J=10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO).19
Analiză calculată pentru C16H12BrN5O necesită:
C, 51,9; H, 3,3; N, 18,9%.21
Găsit: C, 51,7; H, 3,3; N, 18,8%.
Exem pl ul 42. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-ilJ-acrilamidă23
La o soluție de 8-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-benzotieno-pirimidină [vezi cerere de brevet WO 95/19970 1995] (100 mg, 0,26 mmol), acid acrilic (0,04 ml, 0,58 mmol) și 25 trietilamină (0,07 ml, 0,5 mmol) în DMF (1,5 ml) agitată sub N2 la 25°C, s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (127 mg, 0,66 mmol). După 24 h, amestecul 27 de reacție s-a stopat cu apă-și precipitatul brun deschis. S-a colectat prin filtrare Buchner și s-a purificat prin tic preparative pe silice, eluând cu 10% MeOH/CHCI3 pentru a da produsul 29 dorit (25 mg, 23%) ca un solid brun, p.t. 249,0-250,5’0.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,50(s, 1H, NH), 9,86(s, 1H, NH), 8,86(d, J=2,0 Hz, 1H, H9),31
8,79(s, 1H, H2), 8,19(s, 1H, H2 '), 8,17(dd, J=8,0, 1,9 Hz, 1H, H7), 7,91 (dd, J=8,8, 2,2 Hz, 1H, H6), 7,84(d, J=8,1 Hz, 1H, H6’), 7,35(t, J=8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29(d, J=8,0 Hz, 1H, H4'),33
6, 50(dd, J=16,9,10 Hz, 1 H=CH), 6,33(dd, J=16,8,2,1 Hz, 1H, =CH2), 5,82(dd, J=10,1,9 Hz, 1H,=CH2).35
Spectru de masă (APOI): 427 (100,31BrMH+), 426 (21,81BrM+), 425(93,79BrMH+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · 0,3 HCI · 0,25 C3H6O:37
C, 52,49; H, 3,18; N,12,19%.
Găsit C, 52,62; H, 3,31; N,12,40%.39
Exemplul 43. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă
6-Amino-4-(3-bromoanilin)benzotieno[3,2-d]pirimidină41
2-cloro-3-nitrobenzamidă: s-a adăugat DMF (3 picături) la un amestec de acid 2-cloro-3-nitrobenzoic (0,99 g, 4,9 mmol), clorură de oxalil (0,47 ml, 5,4 mmol) în CH2CI243 (20 ml) la 25°C agitând sub N2. După ce a încetat formarea de gaz, toate solidele au intrat în soluție. După 3 h, solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a lăsa un solid45 galben deschis, care s-a tratat cu NH4OH rece (20 ml). S-a colectat 2-cloro-3-nitrobenzamidă ca un solid alburiu (1,02 g, 100%).47 ’H RMN [(CD3)2SO]: δ 8,12(brs, 1 Η, NH2), 8,06(dd, J=8,0,1,7 Hz, 1H, H4), 7,87(brs, 1 Η, NH2), 7,73(dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1 Η, H6), 7,63(,J=1,8 Hz, 1 Η, H5).49
RO 121900 Β1
2- cloro-3-nitrobenzonitril
O soluție de 2-cloro-3-nitrobenzamidă (1,02 g, 4,9 mmol) în P2O5/(TMS)2O/1,2diclororetan (30 ml) s-a încălzit la 85°C timp de18 h. După ce s-a răcit la 25°C, soluția s-a filtrat printr-un tampon de silica gel (60 ml), eluând cu 5% metanol/CHCI3 (400 ml). Spălările combinate s-au concentrat sub presiune redusă pentru a da 2-cloro-3-nitrobenzonitril ca un solid alburiu (0,66 g, 74%).
Ή RMN [(CD3)2SOJ: δ 8,42(dd, J=8,1,1,5 Hz, 1H, H4), 8,33(dd, J=8,1,1,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (t, J=8,3 Hz, 1H, H5).
3- amino-2-metilcarboxilat-7-nitrobenzotiofen
5- a adăugat în picătură Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol) la o soluție 2-cloro-3-nitrobenzonitril (191 mg, 1,05 mmol) și tioacetat de metil (0,1 ml, 1,1 mmol) în DMSO (3 ml) la 25’C agitând sub N2. Culoarea soluției a virat spre portocaliu închis. La 30 min mai târziu, reacția s-a oprit cu gheață-apă. Solidul format s-a colectat prin filtrare Buchner și s-a uscat pentru a da 3-amino-7-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil ca un solid roșu portocaliu (244 mg, 92%).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 8,67(dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H, H6), 8,58(dd, J=7,8, 0,8 Hz, 1H, H4), 7,72(t, J=7,8 Hz, 1H, H5), 7,37(brs, 2H, NH2).
6- nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidonă
Un amestec de 3-amino-7-nitrobenzotiofen-2-carboxilatde metil (242 mg, 0,96 mmol) și acetat de formamidină (0,51 g, 4,9 mmol) s-a încălzit până la 185C apoi s-au adăugat la reacție 1,5 ml formamidă. După 1 h la 185°C, reacția s-a răcit la 25°C. Solidul s-a colectat și s-a spălat cu apă, apoi s-a uscat. S-a izolat 6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidonă ca un solid galben (161,5 mg, 68%).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 8,72(d, J=8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45(s, 1H, H2), 7,91 (t, J=7,8 Hz, H8).
4- cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pîrimidină
5- a adăugat DMF uscat (5 picături) la un amestec de 6-nitrobenzotieno[3,2-d] pirimidonă (161 mg, 0,65 mmol) și clorură de oxalil (0,28 ml, 3,2 mmol) în 1,2-dicloretan (5 ml). S-a încălzit reacția la 85°C timp de 7,5 h apoi s-a răcit la 25°C. Solidul s-a filtrat Buchner și s-a spălat cu CH2CI2 și s-a uscat la aer. 4-cloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidina s-a obținut ca un solid gri (166 mg, 96% brut).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,33(s, 1H, H2), 8, 99(dd, J=7, 9, 1,3 Hz, 1H, H7), 8,87(dd, J=8,1, 1,0 Hz, 1H, H9), 8,03(t, J=7,8 Hz, 1H, H8).
4-([3-bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidină
Un amestec de 4-cloro-6-nitrobenzotienopirimidină (166 mg, 0,62 mmol), m-bromoanilină (0,08 ml, 0,73 mmol) și clorhidrat de m-bromoanilină (144 mg, 0,69 mmol) în izopropanol (4,5 ml) s-a încălzit la 85°C agitând sub N2 timp de 7,5 h. Solidul brun închis s-a colectat prin filtrare Buchner și s-a spălat cu izopropanol și s-a uscat la aer pentru a da 4-([3bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirimidină (145 mg, 67%), p.t. 247,0-248,1’C.
1HRMN [(CD3)2SO]: δ 10,21 (s, 1H, NH), 8,89(s, 1H, H2), 8,84(dd, J=7,6,1,1 Hz, 1H, H7), 8,75(dd, J=8,0, 0,9 Hz, 1H, H9), 8,25(s, 1H, H2'), 7,92(t, J=7,8 Hz, 1H, H8), 7,89(d, J=6,6 Hz, 1H, H4'), 7,39-7,31 (m, 2H, H5', H6').
MS(APCI): 403 (100,81Br, MH+), 402(17,45 81Br, M+), 401(93,01 79Br, MH+).
Calculat pentru C16H9BrN4O2S · HCI:
C, 43,90; H, 2,30; N,12,80%.
Găsit: C, 44,00; H, 2,43; N,12,48%.
RO 121900 Β1
6- amino-4-([3-bromofenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidină 1
O soluție de 4-([3-bromofenil]amino)-6-nitrobenzotieno [3,2-dj-pirimidină (160 mg, 0,4 mmol) în metanol (10 ml) s-a supus la hidrogenare cu nichel Raney (0,07 g) la 25°C timp 3 de 30 h. După ce s-a efectuat reacția, solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a lăsa un solid brun închis. Recristalizarea din metanol umed a dat 6-amino-4-([3-bromo- 5 fenil]amino)benzotieno[3,2-d]pirimidină ca un solid brun (70 mg, 43%), p.t. 217,6-218,8’0.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 9,89(s, 1H,NH), 8,77(s, 1H, H2), 8,19(t, J=1,9 Hz, H2'),7
7,85(ddd, J=8,1,2,9,1,2 Hz, 1H, H4'), 7,64(dd, J=7,9,1,0 Hz, 1H, H9), 7,34(t, J=7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28(td, J=8,1, 1,5 Hz, 1H, H6'), 6,95(dd, J=7,4, 1,0 Hz, 1N, H7), 5,71(brs, 2H,9
NH2).
MS(APCI): 373(100,81Br, MH+), 372(19,5 81Br, M+), 371(96,87 79Br, MH+).11
Calculat pentru C16HnBrN4S 0,3 HCI · 0,7 CH3OH:
C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.13
Găsit: C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-chinazolină (130 mg, 15 0,35 mmol), acid acrilic (0,05 ml, 0,73 mmol) și trietilamină (0,1 ml, 0,72 mmol) în DMF (3 ml) agitată sub N2 la O’C s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă 17 (144 mg, 0,75 mmol). Reacția s-a încălzit gradat până la 25°C și s-a stopat cu apă după 20 h. Solidul galben format s-a colectat și purificat prin sonicare cu acetonă, pentru a da 19 compusul dorit (40 mg, 27%), p.t. 216, 4-217, 2°C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,64(s, 1H, NH), 9,48(s, 1H, NH), 8,77 (s, 1Hz, H2), 8,73(d,21
J=1,5 Hz, 1H, H6), 8,31 (d, 1H, J=8,8 Hz, H8), 8,20(s, 1H, H2'), 7,84(d, J=8,3 Hz, 1H, H6'), 7,67(dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1H, H9), 7,34(t, J=7,8 Hz, 1H, H5'), 7,28(d, J=8,1 Hz, 1H, H4'),23
6,50(dd, J=16,9, 10,0 Hz, 1H, =CH), 6,34(dd, J=17,1, 1,7 Hz,1H, =CH2), 5,83(dd, J=10,1, 7Hz, 1H, =CH2).25
Spectrul de masă (APCI): 426,7 (100,81Br, MH+), 425,7(26, M+), 424,7 (92,79Br, MH+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · 0,3 HCI · 0,8 H2O:27
C, 52,28; H, 3,62; N, 12,26%.
Găsit: C, 52,42; H, 3,49; N, 12,41%.29
Exemplul 44. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-ilJ-acrilamidă
7- nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă31
Acid 2-fluoro-4-nitrobenzoic [25]:
La o soluție de dicromat de sodiu (3,87 g, 13 mmol) în acid acetic (20 ml) s-a adăugat 33 2-fluoro-4-nitrotoluen (1,55 g, 10 mmol) în porțiuni, urmat de adiția în picături de acid sulfuric concentrat (10 g). S-a observat o exotermă puternică (100’C) și culoarea s-a schimbat de 35 la portocaliu la verde. Reacția s-a încălzit la 90°C timp de 1 h și s-a răcit la 25’C. Amestecul de reacție s-a dizolvat în apă (30 ml) și cristalele albe s-au format pe răcire la 0°C. Solidul37 alb s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu apă rece și s-a uscat, pentru a da acid 2-fluoro-4nitrobenzoic (0,99 g., 53%).39 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,16(dd, J=10,0, 2,0 Hz, 1H), 8,10-9,03(m, 2H).
2-fluoro-4-nitrobenzamidă41
La un amestec de acid 2-fluoro-4-nitrobenzoic (0,98 g, 5,3 mmol) și clorură de oxalil (0,48 ml, 5,5 mmol) în diclorometan (25 ml), agitat sub azot la 25°C, s-au adăugat 3 picături 43 de formiat de dimetil. Evoluează gaz. Șlamul solid s-a dizolvat și după 4 h volatilele s-au îndepărtat sub presiune redusă. La reziduu s-a adăugat amoniac apos saturat (5 ml) și 45 amestecul s-a agitat timp de 10 min. Solidul s-a extras cu cloroform (3x20 ml). Straturile organice combinate s-au spălat cu apă, saramură saturată și s-au uscat (sulfat de mag- 47 neziu). Solventul s-a îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 2-fluoro-4-nitrobenzamidă (0,83 g, 85%) ca un solid galben deschis. 49
RO 121900 Β1 1H RMN (DMSO-dg) δ: 8,15(dd, J=10,0, 2,2 Hz, 1H), 8,06(dd, J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 8,02(brs, 1H), 7,88(brs, 1H), 7, 81 (dd, J=8,3, 7,0 Hz, 1H).
2- fluoro-4-nitrobenzonitril
Un amestec de 2-fluoro-4-nitrobenzamidă (0,83 g, 4,6 mmol) și pentoxid de fosfor/hexametil disiloxan în 1,2-dicloroetan (20 ml) s-a încălzit sub azot la 100’C timp de 4 h. La răcire, soluția s-a turnat pe un tampon de silica gel și s-a spălat cu hexan (200 ml) urmat de 5% metanol/cloroform (400 ml). Spălările metanol/cloroform s-au colectat și concentrat sub presiune redusă, pentru a da 2-fluoro-4-nitrobenzonitril (0,71 g, 95%) ca un solid bej.
1H RMN (DMSO-dg) δ: 8,46(dd, J=9,5, 2,0 Hz, 1H), 8,37-8,22(m, 2H).
3- amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil
S-a adăugat tioglicolat de metil (0,08 ml, 0,85 mmol) la o soluție de 2-fluoro-4-nitrobenzonitril (145 mg, 0,87 mmol) și trietilamină (0,14 ml, 1,0 mmol) în acetonitril (20 ml) agitată sub azot la 25°C. După 3 h s-a adăugat suplimentar trietilamină (0,28 ml, 2,0 mmol) la soluție care s-a agitat la 25°C pentru încă 16 h. Solventul s-a îndepărtat la presiune redusă, pentru a da un reziduu brun care la triturare cu cloroform a precipitat 3-amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilat de metil (103 mg, 54%) ca un solid roșu brun, p.t. 228,5-229,5’0.
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 8,87(dd, J=2,0 Hz, 1H), 8,32(d, J=9,0 Hz, 1H), 8,15(dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26(brs, 2H), 3,77(s,1H).
Spectru de masă (CI): 253(100, MH+), 252(52,M+).
7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă
Un amestec de 3-amino-6-nitrobenzotiofen-2-carboxilatde metil (20 mg, 0,08 mmol) și acetat de formamidină (59 mg, 0,57 mmol) s-a încălzit la 190°C timp de 5 h și s-a răcit la 25°C. Reziduul de reacție s-a triturat cu apă și, prin filtrare Buchner, s-a obținut 7-nitrobenzo[b]tieno[3,2-d]-3H-pirimid-4-onă (7 mg, 36%) ca un solid brun închis, p.t. >320°C.
Ή RMN (DMSO-d6) δ: 9,21(d, J=1,7 Hz, 1H), 8,39(d, J=8,5 Hz, 1H), 8,38(s, 1H), 8,32(dd, J=8,8, 2,0 Hz,1H).
Spectru de masă (CI): 248(100, MH+), 247(30,M+).
Calculat pentru C10H5N3O3S:
C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Găsit: C, 48,19; E, 2,09; N, 16,77%.
La o soluție de 7-amino-4-[(3-bromofenil)amino]benzotieno-pirimidină (88 mg, 0,24 mmol), acid acrilic (0,03 ml, 0,44 mmol) și trietilamină (0,09 ml, 0,64 mmol) în DMF (3 ml), agitată sub azot la 0°C, s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (84 mg, 0,44 mmol). Reacția s-a încălzit gradual până la 25°C și s-a stopat cu apă după 24 h. Precipitatul brun deschis s-a colectat și s-a purificat prin sonicare cu acetonă. Produsul dorit s-a izolat ca un solid bej (59 mg, 37%), p.t. 251,0-252,4°C.
Ή RMN [(CD3)2SOj: δ 10,58(s, 1H, NH), 9,92(s, 1H, NH), 8,84(s, 1H, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88(d, J=6,8 Hz, H6'), 7,70(dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H, H8), 7,65(t, J=7,6 Hz, 1H, H9), 7,33(t, J=8,0 Hz, 1H, H5'), 7,28(dd, J=6,9, 1,8 Hz, 1H, H4‘), 6,60(dd, J=16,8,10,0 Hz, 1H, =CH), 6,36(dd, J=17,1, 1,9 Hz, 1H, =CH2), 5,88(dd, J=10,3, 1,7Hz, 1H, =CH2).
MS(APCI): 426(100, M+), 425,7(18,68, M+).
Calculat pentru C19H13N4BrOS · H2O:
C, 51,47; H, 3,41; N, 12,64%.
Găsit: C, 51,42; H, 3,39; N, 12,40%.
RO 121900 Β1
Exemplul 45. N-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă 1
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (316 mg, 1,0 mmol) și acid 3-butinoic (173 mg, 2,06 mmol) în DMF(5 ml) agitată sub azot la 0°C s-a adăugat clor- 3 hidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (384 mg, 2,0 mmol). Dupăl ,5 h reacția s-a stopat cu soluție HCI 0,1 M (10 ml). Precipitatul galben s-a colectat prin filtrare Buchner 5 și s-a spălat cu apă urmată de acetonă. Solidul s-a reluat în acetonă cu adăugare de trietilamină. Soluția formată s-a filtrat prin silica gel 2 inch, eluând cu 50% acetonă/CH2CI2. 7 Filtratul s-a colectat și concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu ca un solid galben (247 mg, 56%), p.t. 268-270°C. 9 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,39(s, 1H, NH), 9,93(s, 1H, NH), 8,76(d, J=2,2 Hz, 1H, H5), 8,58(s, 1H, H2), 8,18(s, 1H, H2'), 7,87(dt, J=9,0,1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79(d, J=8,8 Hz, 1H,11
H6'), 7,34(t, J=7, H5'), 7,29(d, J=8,3 Hz, 1 Η, H4’), 6,07(t, J=6,5 Hz, 1H, CH=C=CH2), 5,49(d, J=6,6 Hz, 2H, =C=CH2).13
Spectru de masă (APCI): 382,8 (88, 81BrMH+), 381,8(19, 81BrM+), 380,7(100, 79BrMH+).15
Calculat pentru C18H13N4BrO · 0,8 H2O · 0,8 C3H6O:
C, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%.17
Găsit C, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%.
Exemplul 46. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-E,4-oxopent-2-enamidă 19
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (0,33 g, 0,75 mmol) și N-etil di izopropilamină (0,26 ml, 1,5 mmol) s-au adăugat la o soluție de acid E,4-oxopent-2-enoic (171 mg, 21
1,5 mmol) și EDAC · HCI (288 mg, 1,5 mmol) în THF/DMF (3:1,4 ml) agitată sub N2 la 2-5“C. S-a îndepărtat baia de gheață și amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 4 h când 23 s-au adăugat N-etil diizopropilamină (0,13 ml, 0,75 mmol), acid E,4-oxopent-2-enoic (86 mg, 0,75 mmol) și EDAC · HCI (144 mg, 0,75 mmol) suplimentare. După agitare încă 14 h la 25 25°C, amestecul de reacție s-a adăugat în picătură la apă rece agitată (100 ml). Solidul s-a colectat, s-a dizolvat în MeOH (50 ml) și s-a uscat pe silica gel (3 g). Aceasta s-a folosit ca 27 origine într-o coloană rapidă de silica gel (80 g), eluând cu 10% MeOH/CH2CI2. Concentrația fracțiunilor pure sub presiune redusă a dat N-[4-[(3-bromofenil) amino] chinazolin-6-il]-E,4- 29 oxopent-2-enamidă (0,14 g, 45%) ca un solid galben, p.t. 230°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,91(s, 1H, NH), 9,99(s, 1H, NH), 8,87(d, J=1,9 Hz, 1H, H5),31
8,60(s, 1H, H2), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37(m, 2H, H5', H4'), 7,15(d, J=15,7 Hz, 1H, H3-pentenil), 6,99(d, J=15,7 Hz, 1H, H2-pentenil), 2,40(s, 3H, Me). 33
Spectru de masă (APCI): 412,7(100,81BrMH+), 410,8(98,79BrMH+).
Calculat pentru C19H15BrN4O2:35
C, 55,49; H, 3,68; N, 13,62%.
Găsit: C, 55,21; H, 3,72; N, 13,35%.37
Exemplul 47. N-[4-[(3-bromofenil)arnino]chinazolîn-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă39
6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (0,23 g, 0,75 mmol) și N-etil diizopropilamină (0,26 ml, 1,5 mmol) s-au adăugat la o soluție de acid E,4-etoxi-4-oxobut-2-enoic 41 (216 mg, 1/5 mmol) și EDAC HCI (288 mg, 1,5 mmol) în THF/DMF (3:1,4 ml) agitată sub N2 la 25°C. S-a îndepărtat baia de gheață și amestecul de reacție s-a agitat la 25°C timp de 43 4 h, când s-au adăugat N-etil diizopropilamină (0,13 ml, 0,75 mmol), acid E,4-etoxi-4-oxobut2-enoic (108 mg, 0,75 mmol) și EDAC · HCI (144 mg, 0,75 mmol) suplimentare. După agitare 45 încă 14 h la 25°C, amestecul de reacție s-a adăugat în picătură la apă rece agitată (100 ml). Solidul s-a colectat, s-a dizolvat în MeOH (50 ml) și s-a uscat pe silica gel (3 g). Aceasta s-a 47 folosit ca origine într-o coloană rapidă de silica gel (80 g), eluând cu 10% MeOH/CH2CI2. Concentrația fracțiunilor pure sub presiune redusă a dat N-[4-[(3-bromofenil)amino] china- 49 zolin-6-il]-E,4-etoxi-4-oxobut-2-enamidă (0,19 g, 58%) ca un solid galben, p.t. >255°C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,93(s, 1H, NH), 9,99(s, 1H, NH), 8,89(d, J=1,9 Hz, 1H, H5), 8,60(s, 1H, H2), 8,16(t, J=1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85(m, 3H, H7, H8, H6'), 7,33(m, 3H, H5', H4', H3-pentenil), 6,79(d, J=15,4 Hz, 1H, H2-pentenil), 4,24(q, J=7,1 Hz, CH2), 1,29(t, J=7,1 Hz, 3H, Me).
Spectru de masă (APCI): 442,8(99,81BrM-H+), 440,8(100,79BrMH+).
Calculat pentru θ20^17^^4θ3· c, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Găsit: C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Exemplul 48. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă
La o soluție 0-5°C de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (160 mg, 0,5 mmol), 80% acid trans-2,4-pentadienoic (245 mg, 2 mmol) și piridină (0,5 ml) în 2:1 THF:DMA (3 ml) agitată sub N2 s-a adăugat într-o porție clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (490 mg, 2,5 mmol). S-a îndepărtat răcirea și amestecul vâscos s-a agitat la 25°C. După 23 h, amestecul s-a încărcat cu acid trans-2,4-pentadienoic suplimentar (125 mg), clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (240 mg) și 2:1 THF:DMA (2 ml). După agitare pentru alte 19 h, amestecul s-a diluat cu apă și acetat de etil. Amestecul bifazic s-a încălzit, apoi s-a filtrat prin celită cu stratul filtrant spălat bine cu apă și acetat de etil fierbinte. Filtratul s-a extras cu acetat de etil (3x) și fazele organice s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat la un solid. Solidul s-a dizolvat în acetat de etil fierbinte și soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil cald. După răcire, solidele s-au colectat și s-au uscat pentru a lăsa produsul (27 mg, 13%), p.t. 210-215’C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,04 (s, 1H, schimbă D2O), 10,24(s, 1H, schimbă D2O), 9,04(s, 1H), 9,02(s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,89(dt, J=7,7,1,7 Hz,1 H), 7,407,27(m, 3H), 6,60(dt, J=16,9,10,6 Hz, 1H), 6,53(d, J=15,2 Hz, 1H), 5,75(d, J=16,9 Hz, 1H), 5,65(d, J=11,1 Hz, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 395,9(89), 396,9(20), 397,9(100), 398,9(20).
Analiză calculată pentru C18H14N5OBr · 0,3 H2O · 0,2 C4H8O2:
C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70%.
Găsit: C, 54,02; H, 3,77; N, 16,33%.
Exemplu\49.N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)acrilamidă
La o soluție 0-5°C de4-[(3-bromofenil)amino]-6-(2-dimetilaminoetil)aminopirido[3,4d]pirimidină (387 mg, 1 mmol) și acid acrilic redistilat (0,25 ml, 3,6 mmol) în piridină (5 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (980 mg, 5 mmol). După 30 min, s-a îndepărtat răcirea și soluția s-a agitat încă 45 min. Amestecul s-a diluat cu bicarbonat de sodiu 1 % apos și s-a extras cu acetat de etil (4x). Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au concentrat pentru a lăsa un ulei care s-a cristalizat din acetat de etil la 5°C peste noapte pentru a lăsa produsul (122 mg, 28%), p.t. >160°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,16(s, 1H, schimbă D2O), 9,15(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,43(s,1 H), 8,22(s, 1H), 7,93(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35(m, 2H), 6,29-6,22(m, 2H), 5,66(dd, J=9,0,
3,5 Hz, 1H), 4,05(t, J=7,1 Hz, 2H), 2,42(t, J=7,1 Hz, 2H), 2,11(s,6H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 440,9(99), 441,8(23), 442,8(100), 443,9(24). Analiză calculată pentru C20H21N6OBr.
C, 54,43; H.4,80; N, 19,04.
Găsit: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
RO 121900 Β1
Exemplul 50. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]E-But-2-enamidă 1
La o soluție 0-5°C de 6-amino-4-[ (3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (32 mg, 0,1 mmol), acid frans-crotonic (35 ml, 0,4 mmol), în piridină (0,4 ml) agitată sub N2 s-a 3 adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (98 mg, 0,5 mmol). S-a îndepărtat răcirea și amestecul s-a agitat la 25°C. După 2 h, soluția s-a diluat cu apă și 5 suspensia s-a agitat timp de 15 min. Solidele s-au colectat, apoi s-au dizolvat în acetat de etil. Soluția s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, s-a uscat (MgSO4) și s-a filtrat prin7
SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil fierbinte. Solidele s-au colectat pentru a da produsul (11 mg, 28%), p.t. >260°C (dec).9 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,87(s, 1H, schimbă D2O), 10,31(s, 1H, schimbă D2O), 9,03(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,65(3,1H), 8,17(s,1 H), 7,89(d, J=7,5 Hz, 1H), 7,39-7,33(m, 2H),11
6,99-6,90(m, 1H), 6,39(dd, J=15,4, 1,7 Hz, 1H), 1,91(dd, J=7,0, 1 Hz, 3H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 381,8(74), 382,8(27), 383,8(100), 384,8(30),13
385,9(10).
Analiză calculată pentru C17H14N5OBr 0,3 H2O:15
C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97.
Găsit: C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.17
Exemplul 51. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6-il]cinamidă
La o soluție 0-5° C de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (32 mg,19
0,1 mmol), acid trans-cinamic (60 ml, 0,4 mmol), în piridină (0,4 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (98 mg, 0,5 mmol). S-a înde- 21 părtat răcirea și amestecul s-a agitat la 25°C. După 2 h, soluția s-a diluat cu apă și suspensia s-a agitat timp de 15 min. Solidele s-au colectat, apoi s-au dizolvat în acetat de etil. Soluția 23 s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, s-a uscat (MgSO4 și s-a filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil fierbinte. Solidele s-au 25 colectat pentru a da produsul (23 mg, 51 %), p.t. 253-256°C.
1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,07(s,1 H, schimbă D2O), 10,36(s, 1H, schimbă D2O), 9,06(s,27
2H; cu spălare D2O, colapsează la 9,06[s, 1H] și 9,02[s, 1H]), 8,67(s, 1H), 8,19(s, 1H), 7,90(d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65(m, 3H), 7,51-7,34(m, 5H), 7,14(d, J=15,7 Hz, 1H).29
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 445,9(97), 446,9(24), 447,9(100), 448,9(26).
Analiză calculată pentru C22H16N5OBr · 0,2 H2O:31
C, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Găsit: C, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.33
Exemplul 52. N-[4~(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-dipirimidin-6-il]-E,3-cloroacrilamidă
La o soluție -20°C de 6-amino-4-[(3-bromofeni]pirido[3,4-d]pirimidină (128 mg, 35 0,4 mmol) și acid cis-3-cloroacrilic (172 mg, 1,6 mmol) în piridină (2 ml) agitată, sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (392 mg, 1,5 mmol). După 37
4,5 h s-au adăugat suplimentar acid cis-3-cloroacrilic (57 mg) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (130 mg) și temperatură s-a adus la -10°C. După un timp total 39 de reacție de 7 h, amestecul închis vâscos s-a diluat cu DMF și soluția rezultată s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil. Amestecul rezultat s-a scuturat puternic și fazele s-au separat. Faza 41 apoasă s-a extras în continuare (2x), apoi fazele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid 43 care s-a dizolvat în acetat de etil cald. Soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid, eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid 45 care s-a triturat în 1:1 acetat de etiLeter tert-butil metil. Solidele s-au colectat și s-au uscat la 0,1 mm/25°C, pentru a lăsa produsul (30 mg, 18%), p.t. 165-175°C (dec) care urmează 47 cristalizării din acetat de etil.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 11,09(s, 1H, schimbă D2O), 10,38(s, 1H, schimbă D2O), 9,04(s, 1H), 9,00(s, 1H), 8,66(s, 1H), 8,16(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,88(dt, J=7,7,1,7 Hz, 1H), 7,407,33(m, 2H), 7,07(d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77(d, J=8,0 Hz, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 365,8(29), 366,8(36), 367,8(35), 368,8(35), 401,8(82), 402,8(18), 403,8(100), 404,8 (20), 405,8(29).
Analiză calculată pentru C16HnN5OBrCI · 0,2 H2O · 0,2 C4H8O2:
C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Găsit: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Exemplul 53. N-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]propinamidă
Laosoluție-20°Cde6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-pirido[3,4-d]pirimidină (94 mg, 0,3 mmol) și acid propiolic (66 pl, 1,05 mmol) în piridină (1,2 ml) agitată sub N2 s-a adăugat clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (294 mg, 1,5 mmol). După 2,25 h, la soluția rece s-au adăugat suplimentar acid propiolic (33 μΙ) și clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (147 mg). După un timp total de reacție de 7,5 h, amestecul închis vâscos s-a diluat cu DMF și soluția rezultată s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil. Amestecul rezultat s-a scuturat puternic și fazele s-au separat. Faza apoasă s-a extras în continuare (2x), apoi fazele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a dizolvat în acetat de etil cald. Soluția s-a purificat prin cromatografie pe coloană pe SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au strâns și concentrat la un solid care s-a triturat în 1:1 acetat de etiketer fert-butil metil. Solidele s-au colectat și s-au uscat la 0,1 mm/25“C pentru a lăsa produsul (16 mg, 14%), p.t. >150°C (dec).
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,69 (s, 1H, schimbă D2O), 10,31 (s, 1H, schimbă D2O), 9,05(s, 1H), 8,83(s, 1H), 8,68(s, 1H), 8,15(s, 1H), 7,87(d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33(m, 2H), 4,54(s, 1H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 365,8(69), 366,8(28), 367,8(100), 368,9(50), 169.9(14).
Analiză calculată pentru C16H10N5OBr · 0,1 H2O · 0,1 C4H8O2:
C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Găsit: C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Exemplul 54. Trifluoroacetatde trisN-[4-[(3-bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3(N,N-dimetilamino)propoxi-4-but-2-enamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol)în THF (10 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 15 min la o soluție de clorură de fumaroil (382 mg, 2,5 mmol) în THF (10 ml) agitată sub N2 la 0”C. După 1 oră la 0°C suspensia s-a lăsat să se așeze și s-a decantat supernatantul. S-a adăugat THF proaspăt (5 ml) și suspensia s-a agitat la 0’C, în timp ce s-a adăugat în picătură o soluție de 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (1,18 ml, 10 mmol) în THF (5 ml). Suspensia s-a agitat la 25°C timp de 1 h, solventul s-a stripat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu apă rece. Solidul s-a colectat prin filtrare Buchner, s-a dizolvatîntr-un minim DMF și s-a absorbit pe silica gel (2 g) și s-a uscat. Solidul s-a folosit ca origine în cromatografia rapidă pe silica gel (50 g), eluând cu CH2CI2/MeOH (2:1). Cele mai bune fracții s-au strâns și stripat, s-au dizolvat în acid acetic/apă (3:2, 2,5 ml), s-au trecut printr-un filtru 0,45 μ și s-au purificat prin hplc pe o coloană HPLC fază inversă Vidac C18 218TP1022, eluând cu un gradient 10% la 50% de 0,1% TFA în apă/0,1% TFA în CH3CN timp de 60 min. Fracțiunile pure s-au strâns și s-au liofilizat pentru a da trifluoroacetat de tris N-[4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolin-6-il]-E,4-(3(N,N-dimetilamino)propoxi-4-but-2-enamidă (51 mg, 12%), ca un solid galben, p.t. 60°C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,4(s, 1H, NH), 10,85(br s, 1H, NH), 9,57(br s, 1H, NH), 1 9,01 (d, J=1,7 Hz, 1H, H5), 8,79(s, 1H, H2), 8,07(s, 1H, H2'), 8,02(dd, J=2,1,9,0 Hz, 1H, H7), 7,89(d, J=8,9 Hz, 1 Η, H8), 7,78(d, J=6,5 Hz, H6'), 7,43(m, 2H, H4',&H5'), 7,34 (d, J=15,4 Hz, 3 1H, H3-butenil), 6,84(d, J=15,4 Hz, 1H, H2-butenil), 4,26(t, J=6,2 Hz, 3H, OCH2), 3,19(m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J=4,6 Hz, 6H, Me), 2,05(m, 2H, CH2). 5
Spectru de masă (APCI): 499,8 (100,81BrMH+), 497,9 (97,79BrMH*).
Calculat pentru C23H24BrN5O3 · 3 CF3COOH: 7
C, 40,15; H,3,49; N, 8,07%.
Găsit: C, 40,06; H, 3,36; N, 8,25%. 9
Exemplul 55. Acid (Z) 3-[4-(3-bramQ-fenilamino)-chinazolin-6-iIcarbamoil]-acrilic
La o soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]-chinazolină (0,78 g, 2,5 mmol) în 11 8 ml DMF s-a adăugat anhidridă maleică (0,266 g, 2,7 mmol) și amestecul s-a încălzit cu agitare într-o baie de ulei 70°C timp de 2,5 h. Suspensia rezultată s-a răcit la temperatura 13 camerei și apoi s-a diluat cu apă. Solidul s-a colectat, s-a spălat secvențial cu un amestec de (1:1), apă și IPA. Solidul s-a uscat în vid la 60°C timp de 16 h pentru a da acid (Z) 3-[4-(3- 15 bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic (0,87 g, 86%) ca o pulbere galbenă, p.t. 224-225°C (descompunere cu evoluție de gaz).17
Ή RMN [(CD3)2SO]: δ 13,00(brs, 1H, COOH), 10,85(brs, 1H, NH), 9,96(brs, 1H, NH), 8,73(d, J=1,8 Hz, 1H, H5), 8,54(s, 1H, H2), 8,11 (brs,1 H, Me2NCHO), 7,91-7,75(m, 4H),19
7,32-7,24(m, 2H), 6,46(d, J=12,0 Hz, 1H, CH=CH), 6,35(d, J=12,0 Hz, 1H, CH=CH), 2,84(s, 3H, Me2NCHO),2,68 (s, 3H, Me2NCHO).21
Spectru de masă (APCI): 412,8 (100,81BrM+), 410,8 (96,79BrM+), 413,8 (26,81BrMH+), 411,8 (24,79BrMH+).23
Calculat pentru C18H13BrN4O3 · 0,81 DMF:
C, 51,94; H, 3,98; N, 14,26%.25
Găsit: C, 51,97; H, 3,98; N, 14,40%.
Exemplul 56. N-[4-[(3-bromofenil)aminolchinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N- 27 dimetilamino)propilamino-4-oxobut-2-enamidă
O soluție de 6-amino-4-[(3-bromofenil)amino]chinazolină (158 mg, 0,5 mmol) în THF 29 (10 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 15 min la o soluție de clorură de fumaroil (382 mg, 2,5 mmol) în THF (10 ml) agitată: sub N2 la 0°C. După 1 oră la 0°C suspensia s-a 31 lăsat să se așeze și s-a decantat supernatantul. S-a adăugat THF proaspăt (5 ml) și suspensia s-a agitat la 0’C, în timp ce s-a adăugat în picătură o soluție de 3-(N,N-dimetil- 33 amino)prop-1-ilamină (1,26 ml, 10 mmol) în THF (5 ml). Suspensia s-a agitat la 25°C timp de 1 h, solventul s-a stripat sub presiune redusă și reziduul s-a tratat cu apă rece. Solidul s-a 35 colectat prin filtrare Buchner, s-a dizolvat în MeOH la fierbere (25 ml), s-a filtrat și solventul s-a îndepărtat la presiune redusă. Reziduul s-a dizolvat în acid acetic/apă (3:2,2,5 ml) și s-a 37 purificat prin hplc pe o coloană HPLC fază inversă Vidac C18 218TP1022, eluând cu un gradient 10% la 50% de 0,1 % TFA în apă/0,1 % TFA în CH3CN timp de 60 min. Fracțiunile 39 pure s-au strâns și s-au liofilizat pentru a da trifluoroacetat de tris-N-[4-[(3-bromofenil) amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N, N-dimetilamino)prop-1-ilamino-4-oxobut-2-enamidă 41 (154 mg, 37%), ca un solid galben, p.t. 40°C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 11,02(s, 1H, NH), 9,50(brs, 1H, NH), 9,02(d, J=1,7 Hz, 1H,43
H5), 8,82(s, 1H, H2), 8,74(t, J=5,7 Hz, 1H, NH), 8,05(s, 1H, H2‘), 8,02(dd, J=2,1,9,0 Hz, 1H, H7), 7,89(d, J=8,9 Hz, 1 Η, H8), 7,76(d, J=7,2 Hz, H6’), 7,45(m, 2H, H4'&H5'), 7,17(d, J=14,945
Hz, 1H, H3-butenil), 7,05(d, J=15,2 Hz, 1H, H2-butenil), 3,26(m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2), 2,79(d, J=4,8 Hz, 6H, Me), 1,83(m, 2H, CH2).47
Spectru de masă (APCI): 498, 8 (100,81BrMH+), 496, 9 (97,79BrMH+).
Calculat pentru C23H24BrN6O2 · 3 CF3COOH:49
C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Găsit: C, 41,44; H, 3,30; N, 10,33%.51
RO 121900 Β1
Exemplul 57. 4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)pirido-[3,4-d]pirimidinâ;
2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilsulfanil]-etanol
O soluție cu azot purjat de 2-mercaptoetanol (1,75 ml, 25mmol) și 4-[3-bromofenil) amino]-6-fluoropirido[3,4-d]pirimidină(1,6 g, 5 mmol) în DMSO (10 ml) s-a tratat cu carbonat de cesiu anhidru (3,26 g, 10 mmol). Soluția agitată s-a încălzit la 50°C timp de 2 h, apoi s-a turnat în acid clorhidric 2% apos (180 ml). După agitarea suspensiei timp de 15 min, solidele s-au colectat, s-au spălat bine cu apă și s-au dizolvat în DMF. Soluția s-a turnat în 1:1 apă:acetat de etil și amestecul rezultant s-a extras cu acetat de etil (3x). Extractele combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat (MgSO4) și s-au filtrat prin SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a triturat în acetat de etil. Solidele s-au colectat pentru a da1,24 g (66%) produs, p.t. 182-185°C în două recolte și 98 mg (5%)în a treia recoltă, p.t. 179-183’C.
1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 10,03(s, 1H, schimbă D2O), 9,10(s, 1H), 8,69(s,1H), 8,35(s, 1H), 8,22(t, J=1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,7,1,9 Hz, 1H), 7,42-7,34(m, 2H), 5,04(t, J=5,5 Hz, schimbă D2O, 1H), 3,68(dd, J=6,8, 5,7 Hz, 2H), 3,36(t, J=6,8 Hz, 2H).
Spectru de masă (APCI)m/z (relativ %): 374,8(49), 375,8(10), 376,9(100), 377,8(23), 378,9(63), 379,8(14).
Calculat pentru C15H13N4OSBr:
C, 47,76; H, 3,47; N, 14,85.
Găsit: C, 47,65; H, 3,38; N, 14,55.
2-[4-(-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-sulfonil)etanol
O suspensie 0-5°C agitată de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3, 4-d]pirimidin-6ilsulfanil]-etanol (755 mg, 2 mmol) în cloroform (30 ml) s-a tratat, cu acid meta-cloroperbenzoic (1,27 g, 57-86%). Suspensia s-a încălzit încet la 25°C pe durata unei perioade de 4 h. După 14,5 și 17,5 h, respectiv, suspensia s-a tratat cu o sarcină suplimentară de oxidant (720 mg, 720 mg) după un timp total de reacție de 19,5 h, suspensia fluidă s-a răcit la 0-5°C și s-a tratat cu DMSO (2 ml). Răcirea s-a îndepărtat și soluția s-a agitat timp de 30 min. Apoi, amestecul s-a distribuit între acetat de etil și bicarbonat de sodiu 5% apos. Faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat la un volum redus care s-a purificat prin cromatografie pe coloană de SiO2 rapid eluând cu acetat de etil. Fracțiunile de produs s-au combinat și s-au concentrat la un solid care s-a cristalizat la un solid din acetat de etil pentru a da produsul (460 mg, 65%), p.t. 210-212°C. Filtratul s-a prelucrat suplimentar pentru a da 84 mg (10%) din a doua recoltă, p.t. 208-209’C.
1H RMN [CF3CO2HJ: δ 10,96(s, 1H), 10,90(s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,47(s, 1H), 9,16(d, J=8,2 Hz, 1H), 9,05(d, J=8,2 Hz, 1H), 8,83 (t, J=8,0,1H), 5,81 (t, J=5,2 Hz, 2H), 5,43(t, J=5,2 Hz, 2H).
Spectru de masă (APCI) m/z (relativ %): 378,7(39), 380,7(45), 408,7(100), 409,7(15), 410,7(97),411,7(17).
Calculat pentru C15H13N4O3SBr:
C, 44,02; H, 3,20; N, 13,69.
Găsit: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)pirido-[3,4-d]pirimldină
La o suspensie 0-5°C, agitată, de 2-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6sulfonil]-etanol (41 mg, 0,1 mmol) și trietilamină (31 μΙ, 0,22 mmol) în diclorormetan (0,5 ml) sub N2s-a adăugat în picătură clorură de metansulfonil (9,3 μΙ, 0,12 mmol). După 45 min și
1,5 h s-au adăugat șarje suplimentare de clorură de metansulfonil (9,3 μΙ, 9,3 μΙ), ultima cu trietilamină suplimentară (50 μΙ). După reacție, pentru un total de 2,5 h, soluția rece s-a stopat cu bicarbonat de sodiu 5% apos, apoi s-a extras cu acetat de etil (x2). Extractele organice combinate s-au uscat (MgSO4), apoi s-au filtrat printr-un pat de SiO2 rapid. Filtratul s-a concentrat la un solid care s-a cristalizat din acetat de etil pentru a da produsul (17 mg, 44%), p.t. 214-217’C.
RO 121900 Β1 1H RMN [(CD3)2SO]: δ 10,64(s, 1H, schimbă D2O), 9,30(s, 1H), 9,25(s, 1H), 8,87(s,1
1H), 8,16(s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,39-7,33(m, 2H), 7,17(dd, J=10,0,16,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J=16, 4Hz, 1H), 6,37(d, J=10,0 Hz, 1H).3
ExempluI 58. N-(3-bromo-fenil)-N-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirol-1 -il)-chinazolin-6-il]acetamidă5
S-a adăugat acetat de sodiu (0,10 g, 1,2 mmol) la o suspensie de acid (Z) 3-[4-(3bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-acrilic (0,25 g, 0,61 mmol) în 5 ml anhidridă 7 acetică și amestecul s-a încălzit sub reflux timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, reacția s-a filtrat și filtratul s-a concentrat la sec în vid. Reziduul s-a reluat în EtOAc 9 și s-a spălat succesiv cu bicarbonat de sodiu saturat, apă și saramură. Porția EtOAc s-a uscat pe sulfat de magneziu, s-a filtrat și concentrat pentru a da un solid roz slab. Solidul s-a 11 recristalizat de două ori din EtOAc pentru a da N-(3-bromofenil)-N-[6,2,5-dioxo-2,5-dihidropirol-1-il)-chinazolin-4-il-acetamidă (0,104 g, 39%) ca o pudră alburie, p.t. 174-175°C. 13 1H RMN [(CD3)2SOJ: δ 9,24(s, 1H, H2), 8,16 (d, J=9 Hz, 1H, H8), 8,10(d, J=1Hz, 1H, H5), 8,03(dd, J=9 Hz, J=2 Hz, 1H, H7), 7,59(t, 1H, J=2 Hz, H2’), 7,45(m, 1H, H4'), 7,38(m,15
1H, H6'), 7,17(d, 1H, J=7 Hz, H5'), 6,91 (s, 2H, CH=CH), 2,15(s, 3H, CH3).
Spectru de masă (APOI): 438,7 (89, 81BrMH+), 436,7 (79, 79BrMH+), 439,7 (17,17 81BrM+), 437,7 (19,79BrM+), 470,7 (100,81BrM+MeOH), 468,8 (95,79BrM+ MeOH).
Calculat pentru C20H13BrN4O3:19
C,54,94; H, 3,00; N, 12,81%.
Găsit: C, 57,90; H, 2,97; N, 12,61%.21
Compușii următori potfi fabricați folosind schemele și exemplele asigurate mai sus:
-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-pirol-2,5-dionă;23
1-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-prop-2-en-1-onă;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]acrilic;25
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat de metil;
Esterul acidului 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il] acrilic;27
1-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-but-3-en-2-onă;
Esterul acidului 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-il]acrilic;29
N-[4-[(3-bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]-acril amidă;31
Acid penta-2,3-dienoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid propa-1,2-dien-1-sulfonic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;33
N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat de metil;
N-[1-(3-bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triazafluoren-7-il]-acrilamidă;35
N-[4-(3-bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triazafluoren-6-il]-acrilamidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;37
N-(4-fenilmetilamino-chinazolin-6-il)-acrilamidă;
(S)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;39 (R)-N-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amid (3-dimetil-41 amino-propil)-amidă;
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamidă;43
N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-metil-acrilamidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid (3-45 dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amid (3-47 imidazol-1 - i l-propi I )-amid ă;
RO 121900 Β1
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-4-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfblin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6il]-amidă;
Acid7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-
6-il]-amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid5-dimetilamino-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidiri6-il]-amidă;
Acid5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1 -il-pent-2-i noi c [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-2-enoic;
Ester 2-(imidazol-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-[(3-morfolin-4-il-propil)amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido [3,4-d] pirimidin-6-il-amid} 5-[(3-dietilamino-propil)amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-amid} 5-{[(3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d] pirimidin-4il) amină;
[3-cloro-4-fluoro-fenil)-[6-etensulfinil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amină;
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 2-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]acrilic;
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)chinazolin-6-iljamidă;
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
RO 121900 Β1
Acid pent-2-endioic 5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}1-{[4-(1-fenil-etilamino)- 1 chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-3 amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-5 amidă;
Acid 7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;7
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid but-2-endioic ]4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă (3-di metil-9 amino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă (3-imida-11 zol-1 -i l-propi l)-am idă;
Acid 4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]13 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]15 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]17 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]19 pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido [3,4-d] pirimidin-6-il]-21 amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-23 amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-25 amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-27 amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-29 amidă;
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-31 amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)- pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-33 amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-35
d]pirimidin-6-il]-amidă;
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-37
d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-39 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-f enilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-41 [(3-morfolin-4-il-propil)-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-43 dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6- 45 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă} 5-[(3-47 metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
RO 121900 Β1 (3-bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il}amină;
(3-bromo-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-6-il}-amină;
(3-bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amină;
(3-bromo-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă(3-dimetilamino-propil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1il-propil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazilin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
Acid5-morfolin-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-pent-2-inoic [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin6-il]-amidă;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3morfolin-4-il-propil)-amidă];
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă} 5-[(3dietilamino-propil)-amidă];
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-1-il]-amidă} 5-[(3metil-piperazin-1-il)-propil]-amidă};
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-chinazolin-4-il}amină;
(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonilJchinazolin-4-il}-amină;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-dimetilaminopropil)-amidă;
Acid but-2-endioic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă (3-imidazol-1-ilpropil)-amidă;
Acid4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct-2-enoic[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidă;
RO 121900 Β1
Acid 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]- 1 amidă;
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-3 amidă;
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-5 amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;7
Acid 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 7-dimetilamino-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;9
Acid 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-dimetilamino-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;11
Acid 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;
Acid 5-imidazol-4-il-pent-2-inoic [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amidă;13
Acid 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-2-inoic[4-(3-bromo-fenilarnino)-chinazolin-6-il]amidă;15
Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6ilcarbamoil]-but-2-enoic;17
Ester 2-imidazol-1-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;19
Acid pent-2-endioic1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)amidă];21
Acid pent-2-endioic 1 -{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-amid}5-[(3-dietilaminopropil)amidă];23
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;25
Acid pent-2-endioic 1-{[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-amid}5-{[3-(4-meti1piperazin-1-il)-propil]amidă};27
Ester 2-morfolin-4-il-etil al acidului 3-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6ilcarbamoilj-acrilic;29
Acid but-2-endioic [4-imidazol-1-il-butil)amid [4-(1-fenil-etilamino)-pirido(3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;31
Ester 3-dietilamino-propil al acidului 4-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6ilcarbamoil]-but-3-enoic;33
Acid pent-2-endioic5-{[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil)amidă}-1-{[4-(1-fenil-etilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;35
Acid 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2-enaic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;37
Acid 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2-enaic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;39
Acid7-imidazol-1-il-hept-2-inoic[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;
Acid 6-dimetilamino-hex-2-inoic [4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amidă;41
Acid but-2-endioic [4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-fluorochinazolin-6-il]-amidă (3dimetilaminopropil)-amidă;43
Acid but-2-endioic [7-cloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-amidă(3dimetilaminopropil)-amidă;45
N-[4-[3-(bromofenil)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă; și47
N-[4-[ (3-(cloro-4-fluorofenil)amino]-5-fluoro-7-(1,N-imidazoil)-propoxi]chinazolin-6-il] acrilamidă.49
RO 121900 Β1
METODE BIOLOGICE
Cultură de țesut
S-au obținut celule carcinomice epidermoide umane A431 de la ATCC, Rockville, MD și s-au menținut ca monostraturi în (mediul Dulbecco modificat Eagle)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) care conține 10% ser fetal bovin. Pentru analize de inhibare a creșterii, diluții ale compusului desemnat în 10 μΙ s-au plasat în plăci Linbro cu 24 godeuri (1,7x1,6 cm, fund plat) urmată de adăugarea celulelor (2x104) în 2 ml de mediu. Plăcile s-au incubat 72 h la 37°C într-o atmosferă umidificată conținând 5% CO2 în aer. Creșterea celulară s-a determinat prin numărarea celulelor cu numărător electronic de celule Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeh, FL).
Purificarea receptorului tirozin kinază al factorului de creștere epidermală
Receptorul tirozin-kinază EGF uman s-a izolat de la celule carcinomice epidermoide umane A431 prin metoda care urmează. Celulele s-au crescut în sticle rotative în mediu dMEM/F12 (Gibco/BRL) care conține 10% ser fetal de vițel. S-au lizat aproximativ 109 celule în 2 volume de tampon care conține 20 mM acid N-[2-hidroxietil]-piperazin-N'-[2-etan sulfonic] (HEPES), pH 7,4,5 mM etilen glicol-b/s(P-aminoetil eter) Ν,Ν,Ν', acid N'-tetraacetic (EGTA), 1% Triton X-100, 10% glicerol, 0,1 mM ortovanadat de sodiu, 5 mM fluorură de sodiu, 4 mM pirofosfat, 4 mM benzamidă, 1 mM ditiotreitol (DTT), 80 pg/ml aprotinină, 40 pg/ml leupeptină și 1 mM fluorură de fenilmetil sulfonil (PMSF). După centrifugare la 25000xg timp de 10 min, supernatantul s-a aplicat la o coloană rapidă Q sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) și s-aeluat cu un gradient linear de la 0,1 M NaCI la 0,4 M NaCI în 50 mM HEPES, 10% glicerol, pH 7,4. Fracțiunile active de enzimă s-au strâns, s-au divizat în alicote și s-au depozitat la -100°C. Receptorul factorului de creștere fibroblastică (FGFR), factorul de creștere derivat de la plachete (PDGF), insulina și tirozin kinaze c-src s-au obținut prin metode bine cunoscute în domeniu. De exemplu, vezi Fry et al., Strategies For The Discovery Of Novei Tyrosine Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, 1994; 9:331-351.
Analizele tirozin kinazelor
Analizele enzimei pentru determinări IC50 s-au realizat în plăci de filtru cu 96 godeuri (Millipore MADVN6550, Millipore, Bedford, MA). Volumul total a fost de 0,1 ml conținând 20 mM HEPES, pH 7,4, 50 pM vanadat de sodiu, 40 mM clorură de magneziu, 10 pM trifosfat de adenozină (ATP) conținând 0,5 pCi [32P]ATP, 20 pg acid poli glutamic/tirozină (Sigma Chemical Co., St.Louis, MO), 10 ng tirozin kinază receptor EGF și diluții corespunzătoare de inhibitor. Toate componentele, cu excepția ATP, s-au adăugate la godeu și placa s-a incubat cu scuturare timp de 10 min la 25°C. Reacția este începută prin adăugarea [32P]ATP și placa este incubată la 25°C timp de 10 min. Reacția este terminată prin adăugarea, a 0,1 ml 20% acid tricloroacetic (TCA). Placa este ținută la 4°C timp de cel puțin 15 min pentru a permite substratului să precipite. Apoi, godeurile sunt spălate de 5 ori cu 0,2 ml 10% TCA și încorporarea 32P determinată cu un contoar de placă Wallac beta (Wallac, Inc., Gaithersburg, PA). Analizele folosind domeniile kinazei intracelulare a PDGF, FGF și receptorii insulinei, precum și cei pentru c-src, s-au realizat cum s-a descris pentru receptorul EGF, cu excepția faptului că în reacție s-au inclus 10 mM clorură de mangan.
Procedura Western blot
S-au obținut extracte prin lizarea monostratelorîn0,2 ml tampon Laemlli fierbinte (2% dodecil sulfat de sodiu, 5% beta-mercaptoetanol, 10% glicerol și 50 mM tris[hidroximetil]aminometan (Tris), pH 6,8), și lizatele s-au încălzit 5 min la 100°C. Proteinele din lizat s-au separat prin electroforeză în gel de poliacrilamidă și s-au transferat electric în nitroceluloză.
RO 121900 Β1
Membrana s-a spălat o dată în 10 mM Tris, pH 7,2,150 mM NaCI, 0,01% Azidă (TNA) și 1 s-au blocat peste noapte în TNA conținând 5% albumină serică bovină și 1% ovalbumină. Membrana s-a pătat timp de 2 h cu anticorp antifosfotirozină (UBI, 1 pg/ml în tampon de 3 blocare) și apoi s-a spălat de 2 ori în TNA, o dată în TNA conținând 0,05% detergent Tween20 și 0,05%, detergent nonidet P-40 și de două ori în TNA. Apoi, membranele s-au incubat 5 2 h în tampon de blocare conținând 0,1 pCi/ml [125l]proteină A și apoi s-au spălat din nou ca mai sus. După ce blot-urile s-au uscat, s-au încărcat într-o casetă de peliculă și s-au expus 7 la film X-AR raze X (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) timp de 1 la 7 zile. Intensitățile benzilor s-au determinat cu un densitometru laser Molecular Dynamics. 9
Analiza autofosforilării
Celule carcinomiceepidermoide umane A431 s-au crescut în plăci cu 6 godeuri până 11 la aproximativ 80% confluență și apoi s-au incubat în mediu fără ser timp de 18 h. S-au tratat seturi de celule, duplicat cu o gamă de concentrații a compusului desemnat să fie testat ca 13 inhibitor timp de 15 min. Celulele au fost stimulate apoi cu 100 ng/ml de EGF timp de 5 min și s-au obținut extracte cum s-a descris la Procedura Western blot. 15
Protocolul testului de ireversibilitate
Celule carcinomice epidermoide umane A431 s-au crescut în plăci cu 6 godeuri până 17 la aproximativ 80% confluență și apoi s-au incubat în mediu fără ser timp de 18 h. Seturi duplicat de celule s-au tratat cu 2 μΜ compus de testat ca inhibitor ireversibil pentru 1 sau 19 2 h. Apoi, un set de celule a fost stimulat cu 100 ng/ml EGF timp de 5 min și s-au obținut extracte așa cum s-a descris la Procedura Western blot. Celălalt set de celule s-a spălat 21 până la liber de compus cu mediu încălzit lipsit de ser, s-au incubat timp de 2 h, s-au spălat din nou, s-au incubat alte 2 h, s-au spălat din nou și apoi s-au incubat încă 4 h. Acest set de 23 celule a fost stimulat apoi cu EGF și s-au obținut extracte similare primului set de celule.
Rezultate 25
Tabelul 1 prezintă valorile IC50 a diverșilor compuși pentru inhibarea receptorului tirozin kinază EGF izolat în prima coloană și pentru inhibarea autofosforilării stimulate EGF 27 a receptorului EGFÎn celule A431 în ceade-adoua coloană. Majoritatea compușilorinvenției de față au inhibat enzima izolată cu potența nanomolară sau subnanomolară și majoritatea 29 au avut o potentă sub nanomolar când au inhibat autoinhibarea celulară. Tabelul 2 arată capacitatea celulelor A431 de a recupera activitatea autofosforilării receptorului EGF după 31 suprimarea completă a enzimei prin acești compuși, urmată de îndepărtarea lor din mediu. Primul set de extracte celulare (a doua coloană) arată că numeroși dintre compușii testați 33 au suprimat complet autofosforilarea receptorului EGF după incubarea inițială de 2 h. A treia coloană din Tabelul 2 arată procentul revenirii activității de autofosforilare a receptorului. 35 EGF după spălările și incubărileîn mediu fără compus cum s-a descris în metode. Cel puțin 30 dintre compuși au reținut 50% sau mai multă inhibare a activității kinazei după acest 37 tratament cu cel puțin 23 dintre compuși prezentând 90%-100% inhibare a activității enzimei inițiale. Celulele tratate cu toți ceilalți compuși testați au fost capabili să recupereze 86% la 39 100% din activitatea lor de autofosforilare dependentă de EGF. Studiile de reversibilitate unde timpul de incubare s-a realizat arată în plus că timpul necesar pentru revenirea a 50% 41 din activitate a fost de 21 h (Tabel 3). O cerință specifică catenei laterale necesară pentru interacțiune ireversibilă este ilustrată prin faptul că unul dintre compuși, Compusul 9, un 43 analog foarte apropiat al Compusului 3 cu activitate inhibitoare potențială egală împotriva enzimei a fost complet reversibilă. Mai mult, cerința pentru o alchenă conjugată în catena 45 laterală este demonstrată prin compararea Compușilor 3 și 11 cu analogii lor saturați 17 și 28. în aceste cazuri toți compușii prezintă potentă similară împotriva enzimei izolate și nu 47 sunt bine diferențiați în testul autofosforilării, dar Compușii 17 și 28 nu au efect inhibitor la sfârșitul a 8 h de spălare, în timp ce inhibitorii reversibili Compușii 3 și 11 au 89% și 100% 49 inhibare a enzimei la acel moment.
RO 121900 Β1
Tabelul 4 arată Compusul 3 care păstrează o specificitate foarte ridicată pentru receptorul tirozin kinază EGF, opus altor enzime tirozin kinază și arată cum catena laterală activă din exemplul 3 nu interacționează discriminatoriu cu alte enzime.
în sfârșit, Compusul 3 s-a testat pentru capacitatea sa de a inhiba proliferarea în celule carcinomice epidermoide umane A431. S-a obținut un IC50 de 0,30±0,09 micromolar, arătând capacitatea sa de a opri creșterea tumorii.
Proprietățile unui inhibitor ireversibil sunt atractive deoarece el ar putea ajuta oprind sau rezolvând problemele potențiale ale unui timp scurt de înjumătățire plasmatică și/sau o cerință pentru suprimarea prelungită a țintei sale. O injecție bol la o doză corespunzătoare de inhibitor ireversibil ar putea în efect să fie suficientă pentru abolirea activității țintei existente și revenirea acelei activității va fi dependentă de rata resintezei țintei. Deoarece se știe că durata de înjumătățire pentru revenirea receptorului EGF este de 24 h în celule A431, un inhibitor ar putea ține receptorul suprimat prin administrare o dată sau de două ori pe zi. Aceasta elimină nevoia injecțiilor numeroase, sau folosirea infuziei sau pompelor osmotice. Alternativ, se poate permite ca doze mai scăzute să fie folosite în regimuri de dozare multiple sau continue, pentru a obține rezultate cu un inhibitor ireversibil, deoarece activitatea receptorului nu este reprimată mai mult în condițiile de legare la echilibru.
Tabelul 1
IC50 AL EXEMPLELOR ÎMPOTRIVA ACTIVITĂȚII KINAZEIEGFR IZOLATE Șl AUTOFOSFORILĂRII EGFR ÎN CELULE A431
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) IC5Q autofosforilare (nM)
2 2,7 156
3 0,36 14
4 89 2090
5 11
6 104
7 27 130
8 0,029 13
9 0,46 20
11 0,8 4 2,7
12 910 >10000
13 1,6 90
14 0,25 53
15 1,2 16
16 3,7 2450
17 1,9 60
18 1,6 2,3
RO 121900 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) ICso autofosforilare (nM)
19 0,42 4,7
20 0,91 4,5
21 3,6 5,3
22 1,5 27
23 2 18
24 4 7,9
25 3 21
26 1,7 3
27 3,3 194
28 0,52 15
29 1,2 28
30 1,4 2,7
31 0,55 8,7
32 1,75 35
33 0,89 10
34 0,47 5,5
35 0,54 108
36 0,91 3,4
37 0,48 8,3
38 0,17 13
39 1.6 44
40 0,76 2,4
41 1,1 5,6
42 23 173
43 1,4 24
44 21 327
45 1,6 1039
46 1,2 120
47 2,7 67
48 1,1 27
RO 121900 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Exemplu IC50 EGFR tirozin kinază (nM) IC50 autofosforilare (nM)
49 4,2 2280
50 0,5 7,7
51 9,1 77
52 0,69 20
53 0,81 52
54 2,4 108
55 0,37 >500
56 0,44 59
57 0,43 >500
58 124 >500
Tabelul 2
RECUPERAREA ACTIVITĂȚII DE AUTOPOSFORILARE A RECEPTORULUI EGF ÎN CELULE A431 DUPĂ EXPUNERE LA INHIBITOR 2 μΜ
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
2 0 92 N
3 1 13 Y
4 55 98 N
5 N
6 N
7 N
8 0 95 N
9 0 99 N
11 0 0 Y
12 85 100 N
13 1 90 N
14 0 50 Y
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
RO 121900 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
18 0 0 Y
19 0 0 Y
20 0 0 Y
21 0 0 Y
22 0 0 Y
23 0 0 Y
24 0 0 Y
25 0 0 Y
26 0 0 Y
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
30 0 0 Y
31 0 35 Y
32 0 0 Y
33 0 0 Y
34 0 0 Y
35 0 20 Y
36 0 0 Y
37 0 0 Y
38 0 0 Y
39 0 80 N
40 0 0 Y
41 0 0 Y
42 12 50 Y
43 0 0 Y
44 13 42 Y
45 0 21 Y
46 19 59 Y
47 0 26 Y
RO 121900 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Nr. exemplu % control după incubare 2 h % control după 8 h în incubare mediu fără medicamente Ireversibil
48 0 53 Y
49 50 75 N
50 0 32 Y
51 12 32 Y
52 0 0 Y
53 0 0 Y
54 0 3 Y
55 32 32 Y
56 0 0 Y
57 43 39 Y
58 81 95 N
Tabelul 3
REVERSIBILITATEA INHIBĂRII AUTOFOSFORILĂRII RECEPTORULUI EGF ÎN CELULE A431 TRATATE TIMP DE 2 H CU 2 pm INHIBITOR COMPUS 3 SAU COMPUS 9
Ore în mediu fără medicament % Controlul autofosforilării Compusului3 % Controlului antofosforilării Compusului 9
0 0 4
4 12 24
8 23 100
23 54 100
Tabelul 4
EFECTUL EXEMPLULUI 3 ASUPRA INHIBĂRII ICX A DIFERITE TIROZIN KINAZE
EGFR C-SRC Insulin PDGF FGF1
0,36 >2.500 >50.000 >50.000 >50.000
Date in vivo
Șoareci femele nude (Ncr nu/nu, Taconic Farras) de 18-20 g au fost implantate cu fragmente de tumori SC (aproximativ 30 mg) în regiunea axilei drepte Ziua 0. Tumoarea folosită în acest studiu a fost un fibroblast NIH 3T3 transfectat cu receptorul h-EGF (Decker, et al., J Biol Chem, 1990; 265:7009-7015). Acest model este foarte tumorigenic, producând cu o rată de 100% și își dublează volumul în mai puțin de 2 zile. Compusul Exemplului 3 s-a administrat intraperitoneal la fiecare 12 h în Zilele 3 la 7 cu un total de 10 injecții (5 șoareci per grup). Vehiculul a fost 6% dimetil acetamidă în 50 mM tampon lactat, pH 4,0. S-au înregistrat volumele tumorii trei zile pe săptămână prin măsurarea lungimii și lățimii tumorilor
RO 121900 Β1 individuale și calcularea masei în mg conform formulei (a x b2)/2, unde a și b sunt lungimea 1 și lățimea tumorii. Procentul T/C (tratat/control) s-a calculat pe baza raportului volumului median al tumorii la tumorile tratate comparat cu volumul mediat al tumorii la tumorile de 3 control în zilele de măsurare specificate.
Tratamentul, atât la injecții de 100, cât și de 30 mg/kg/injecție a inhibat creșterea 5 tumorii prin 40% la 50% așa cum s-a analizat în Zilele 7,10 și 12 ale experimentului. Nu s-a observat nici o activitate la injecții de 10 sau 3 mg/kg/injecție. Nu s-a observat nici o pierdere 7 în greutate, letalitate sau semne clinice de toxicitate la nivelul oricărei doze.
% T/C
Grup zi
7 10 12
Control 100 100 100
Exemplul nr. 3 @ 100 (mg/kg/injecție) 57 70 57
Exemplul nr. 3 @ 30 (mg/kg/injecție) 48 66 53
Exemplul nr. 3 @ 3 (mg/kg/injecție) 115 138 113
Testare suplimentară in vivo
Folosind un protocol, similar celui descris mai sus, cu excepția faptului că s-au folosit 19 6 șoareci per grup și schemele de dozare sunt cum s-au descris, câțiva compuși s-au testat împotriva unei diversități de tumori xenogrefe. Aceștia includ modelul fibroblastului NIH 3T3 21 transfectat, receptor h-EGF transfectat descris mai sus; carcinom epidermoid uman A421, care supraexprimă cu greutate receptorul EGF; carcinomul MCF7 de sân uman, care este 23 sensibil la inhibitorii receptorului EGF și cunoscut a exprima receptorul EGF și erbB-2 și erbB-3; carcinomul ovarian uman SK-OV-3, care exprimă cu greutate erbB-2; celule cance- 25 roase pulmonare mici AH-25 care supraexprimă receptorul EGF; și adenocarcinom mamar murin 16/c. 27
Exemplul 3. Tumoare EGFR
Dozare IP dată în Zilele 3 la 7:29 @100 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 4 @30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2,5.31
Dozare IP dată în Zilele 1 la 13 @300 mg/kg fără activitate33 @190 și 120 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1 @75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 5.35
Exemplul 11. Tumoare MCF-7
Dozare IP dată în Zilele 1-5, 8-12,15-19;37 @47 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 17,4 @28 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 22,9.39
Adenocarcinom mamar murin 16/c
Inactiv la doze date de până la 120 mg/kg.41
Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:43 @75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 8,7 @47 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 6,645
RO 121900 Β1 @2 9 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2,3 @18 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,8 @150 mg/kg toxic @75 mg/kg toxic.
Dozare IP dată în Zilele 3-7,10-14,17-21, 24-28:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 19,9 @150 mg/kg toxic.
Dozare IP dată o dată pe zi în Zilele 3-17:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 11,7. Dozare IP dată o dată pe zi în Zilele 3-7,10-14, 17-21:
@75 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 5,3. @150 mg/kg toxic.
Tumoare A431
Dozare IP dată în Zilele 7-11,4-18, 21-25:
@28 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 28,2. Dozare PO dată o dată pe zi în Zilele 7-21:
@200 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 3,5. @100 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 2. Tumoare SK-OV-3
Dozare IP dată în Zilele 10-14,17-21,24-28:
@30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,2. Exemplul 19. Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:
@124 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 11,8. @77 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 7,9. @48 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 6,4. @200 mg/kg toxic.
Tumoarea SK-OV-3
Dozare IP dată în Zilele 10-14, 17-21, 24-28:
@30 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 1,3. Tumoarea A431
Infuzare SC (Alzet) în Zilele 9-23:
@24 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 14. @12 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 15. Exemplul 21.
Dozare IP dată:
@48 mg/kg toxic.
Tumoare EGFR
Dozare IP dată 14 zile:
@12,5 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 16,8 @6,25 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 9,3. @25 mg/kg toxic.
Infuzare SC (Alzet):
@200, 124, 77 și 48 mg/kg/zi toxic.
Tumoare AH-125
Infuzare SC (Alzet) Zilele 19-33:
@20,6 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 10 @10,4 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 9 @5,5 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 9,5
RO 121900 Β1
Tumoare A4311
Infuzare SC (Alzet) Zilele 9-23,42-56:
@48 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 55.3 @24 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 60 @12 mg/kg/zi a produs întârzierea creșterii ziua 51.5
Exemplul 36. Tumoare RGFR Dozare IP dată 7 zile:
@48 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 10,3.7
Dozare IP dată 14 zile:
@25 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 8,7 9 @12,5 mg/kg a produs întârzierea creșterii ziua 3,5
@50 mg/kg toxic. 11
Infuzare SC (Alzet):
@200, 124, 77 rag/kg/zi toxic. Exemplul 40. 13
Dozare IP dată: 15
@48 și 20 mg/kg toxic. Tumoare EGFR 17
Ineficace @10 și 5 mg/kg date 14 zile.
Infuzare SC (Alzet): 19
0200, 124, 77 și 48 mg/kg/zi toxic.
21
Revendicări 23
1. Compus având formula: Z3 25
27
ÎCH)p HN | %2 29
I 31
33
35

Claims (70)

  1. 37 în care X este -D-E-F și Y este -SR4, halogen, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, -NHR3, sau hidrogen și Y este -D-E-F;39
    Dește r r? r r r
    -O-, -C-, -N-N-, -N-O-, -C-N-, -C-O-,
    Η Π 3 sau absent;
    RO 121900 Β1
    E este
    RiR5
    Feste -i=C, -C=C-r5,
    H cu condiția ca atunci când E este cu condiția că X nu poate fi hidrogen, hidroxi sau alcoxi ΟΓΟ6 dacă (I) p este 0; și (II) Y este -NH-CO-F1, în care F1 este -OC-S1 sau -C(R1*)=CHR5*, în care S1 este hidrogen, aichil Ο,-Cg, fenil, carboxi, -1 -oxoalchilfC^Cg) sau alchiloxifC^C^carbonil; R1* este hidrogen sau alchilfC^Cg); R5* este hidrogen, alchilțC^Cg), carboxi, alcoxițC^Cgjcarbonil, fenil, -l-oxoalchilfC^Cg), -CH=CH2 sau -CH=CH-alchil(C1-C6); și (III) toți dintre Z1, Z2 și Z3 sunt selectați din grupul care constă din hidrogen, halogen, alchilțC^Cg), alcoxifC^Cg), nitro, trifluorometil, hidroxi, -NH2, ciano și alcoxi (Ο,-Ο6) carbonil;
    R1 este hidrogen, halogen sau alchilfC^Cg);
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, aichil(Ο,-Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchilfC^Cg) substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^-Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, (CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    Z1, Z2 sau Z3 sunt, în mod independent, hidrogen, halogen, alchiICȚ-Cg, cicloalchilC3-C3, alcoxiCȚ-Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchiICȚ-Cg, hidroxi, aciloxiCȚ-Cg, -NH2, -NHțalchilCi-Cg), -N(alchilC1-C6)2, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilC^Cg, ciano, azido, tioalchilC^Cg, sulfinilalchil Ο,-Cg, sulfonilalchilC^Cg, tiocicloalchilC3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarboniICȚ-Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau achinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroalchil Ο,-Cg, 1,1-difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH^-piperazinilfN^alchilțC^Cg)], (CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-Ntiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-Cg), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(alchil 0,-Cg), -(CH2)nN(alchil 0,-06)2, -l-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxițCȚ-Cgjcarbonil, N-alchilțCȚ-Cg) carbamoil, fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la
    RO 121900 Β1 trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril 1 constând din un inel aromatic monociclic conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor și fiecare grupare alchil C^Cg poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, 3 unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6 este hidrogen sau alchil C^Cg; și R10 11 12 13 14 15 este hidrogen sau halogen; 5 n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  2. 2. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Z1 și Z2 sunt hidrogen, și Z3este 7 un atom de halogen.
  3. 3. Compus în conformitate cu revendicarea 2, în care Z3 este brom.9
  4. 4. Compus în conformitate cu revendicarea 3, în care bromul este localizat la poziția
    3 sau meta a ciclului fenil.11
  5. 5. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Z1 este hidrogen, Z2 este fluor și Z3 este clor.13
  6. 6. Compus în conformitate cu revendicarea 5, în care fluorul este localizat în poziția
    4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.15
  7. 7. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este n r
    -N-C-C-R119 și Y este hidrogen, sau
    X este hidrogen și Y este
    R2O CHR5
  8. 8. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care Y este -D-E-F și -D-E-F este 27
    -N-C-OCH,
    R2o R1R5 sau r2o R1R5
    I II I I I | îî -N-j-CCH, -N-P-C=CH.
    o OR2
  9. 9. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este -D-E-F și -D-E-F este fî'f I5
    -N-C-C«CH,
  10. 10. Compus conform revendicării 8, în care R2 este hidrogen. 41
  11. 11. Compus conform revendicării 9, în care R2 este hidrogen.
  12. 12. Compus conform revendicării 8, în care R2 este -(CH2)n-morfolino. 43
  13. 13. Compus conform revendicării 9, în care R2 este -(CH2)n-morfolino.
  14. 14. Compus conform revendicării 8, în care R5 este carboxi, alchiloxițC^Cgjcarbonil 45 sau alchilC,-C5.
  15. 15. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O(CH2)n- 47 morfolino.
    RO 121900 Β1
  16. 16. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O-(CH2)n-N1 piperazinil[N4-alchil(C1-C6)].
  17. 17. Compus conform revendicării 1, în care Y este -D-E-F și X este -O-(CH2)nimidazoil.
  18. 18. Compus având formula II în care Q este p este 0 sau 1;
    X este -D-E-F și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen și Y este -D-E-H;
    D este
    -N-, c-o-, ¢-, -O-țH sau absent;
    E este sau
    F este
    C«C-R5r cu condiția ca atunci când E este sau
    D nu este sau
    R2
    I -OȚ;
    A
    O
    Ϊ —s78
    RO 121900 Β1
    R1 este hidrogen, haiogen sau alchilțC^Cg)
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, alchil(C.|-C6), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CHjJn-N^piperazinilțN^alchiKCrCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchilfC^Cg) substituit, în care substituentii sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil(C1-Cg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    Ε1, E2 și E3 sunt, în mod independent, halogen, alchilC^Cg, cicloalchilC3-C8, alcoxiC^Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchilC^Cg, hidroxi, aciloxiC^Cg, -NH2, -NH(alchilC1-Cg), -NțalchilC^Cg^, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilCrCg, ciano, azido,tioalchilC3-C8, sulfinilalchilCi-Cg, sulfonilalchilCd-C6, tiocicloalchilC3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarbonilC^Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau alchinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroaichilC^Cg, 1,1 -difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH^NHțalchilC^Cg), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxicarbonil CrC6, N-alchilcarbamoil (C^Cg), fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril constând dintr-un inel aromatic monociclic, conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen, sulf sau fosfor, și fiecare grupare alchilC^Cg poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6este hidrogen sau alchilC^Cg; și n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  19. 19. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este un atom de halogen.
  20. 20. Compus în conformitate cu revendicarea 19, în care halogenul este brom.
  21. 21. Compus în conformitate cu revendicarea 20, în care bromul este localizat în poziția 3 sau la poziția meta a ciclului fenil.
  22. 22. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  23. 23. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
    RO 121900 Β1
  24. 24. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  25. 25. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care Q este
  26. 26. Compus in conformitate cu revendicarea 23, în care X este
    -K-C-OCH
  27. 27. Compus în conformitate cu revendicarea 24, în care X este
    R2Q R1R5
    CH
  28. 28. Compus în conformitate cu revendicarea 24, în care X este
    R2 O RiR5
    I II I I -N-S-OCH II o
  29. 29. Compus în conformitate cu revendicarea 22, în care X este
    R2Q R1 R5 și Y este hidrogen.
  30. 30. Compus având formula III
    RO 121900 Β1 în care Q este
    X este -D-E-F și Y este -SR4, -OR4, -NHR3 sau hidrogen sau X este -SR4, -OR4, NHR3 sau hidrogen și Y este -D-E-F;
    D este Γ T î2 Γ R2H R2 -N-, O-, -C-, HO-, -C-O-, fr- Tt' -o-ț-, -s-ț;- Η Η Η H Η H H H H H sau absent;
    E este l j c ' 1 ' 0 0 sau 0 II J -p-z -s- OR2
    ΓΓ
    Feste -C=C, -C-C-R5,
    H este sau
    R1 este hidrogen, halogen sau alchilțC^Cg);37
    R2, R3 și R4 sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-39 piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-irnidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepină sau alchil(CrC6) substituit, în care substituenții sunt selectați 41 dintre -OH, -NH2 sau
    A43
    -N-B f
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-Nrpiperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, 47 -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil;
    RO 121900 Β1
    E1, E2 și E3 sunt, în mod independent, halogen, alchilC^Cg, cicloalchilC3-C8, alcoxiC^Cg, cicloalcoxiC3-C8, nitro, perfluoroalchilC^Cg, hidroxi, aciloxiC^Cg, -NH2, -NH(alchilC1-C6), -N(alchilC1-C6)2, -NH(cicloalchilC3-C8), -N(cicloalchilC3-C8)2, hidroximetil, acilC^Cg, ciano, azido, tioalchilC-i-Cg, sulfi ni lalchil Ο,-Cg, sulfonilalchilC^Cg, tiocicloalchil C3-C8, sulfinilcicloalchilC3-C8, sulfonilcicloalchilC3-C8, mercapto, alcoxicarbonilC^Cg, cicloalcoxicarbonilC3-C8, alchenilC2-C4, cicloalchenilC4-C8 sau alchinilC2-C4; și
    R5 este hidrogen, halogen, perfluoroalchilC^Ce, 1,1 -difluoroalchiKCj-Cg), alchil^-Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-Npirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -C=CH2,
    H
    -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNH(alchil C^Cg), -(CHj^NfalchilCrCg^, 1-oxoalchilC^Cg, carboxi, alchiloxicarbonilC^Cg, N-alchilcarbamoilfC^Cg), fenil sau fenil substituit, în care gruparea fenil substituit poate avea de la unul la trei substituenți selectați în mod independent dintre Z1, Z2, Z3 sau o grupare heteroaril monociclică constând dintr-un inel aromatic monociclic conținând unul sau mai mulți atomi de azot, oxigen sau sulf și fiecare grupare alchilC4-C6 poate fi substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-a definit mai sus, R6 este hidrogen sau alchilC^Cg; și n este de la 1 la 4, p este 0 sau 1, și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.
  31. 31. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care Q este
  32. 32. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care Q este
  33. 33. Compus în conformitate cu revendicarea 31, în care X este
    R/O R1R5 Ml II
    -n-c-och
  34. 34. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care E1 și E2 sunt hidrogen și E3 este brom.
  35. 35. Compus în conformitate cu revendicarea 32, în care X este
    R O R1R5
    I II I I -N-C-C-CH
  36. 36. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 17 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  37. 37. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre revendicările de la 18 la 29 și un purtător acceptabil farmaceutic.
    RO 121900 Β1
  38. 38. Compoziție farmaceutică ce cuprinde un compus definit în oricare dintre 1 revendicările de la 30 la 35 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  39. 39. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la 3 17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
  40. 40. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la 5
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea restenozei. 7
  41. 41. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului. 9
  42. 42. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea 11 restenozei.
  43. 43. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la 13 35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul cancerului.
  44. 44. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la 15
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul sau prevenirea restenozei. 17
  45. 45. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin 19 kinazelor la un pacient.
  46. 46. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la 21
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin kinazelor la un pacient.23
  47. 47. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru inhibarea ireversibilă a tirozin 25 kinazelor la un pacient.
  48. 48. Compuși27
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamidă;
    Acid 3-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;29
    Ester etilic al acidului 3-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il-carbamoil]-acrilic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]-amida acidului but-2-enoic;31
    N-[4-(3-Metil-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamida;
    N-[4-(3-Clor-fenilamino)-chinazolin-7-il]acrilamida;33
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]metacrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7il]etenilsulfonamida;35
    N-[4-[(3-Clorfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]chinazolin-6-il]acrilamida;37
    N-[4-[(3-(Trifluorometil)fenil)amino]chinazolin-6-it]acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-7-il]etenilsulfonamida;39
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]propinamidă;41
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-acrilamida;43
    N-[4-(3-Metil-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-5-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-metilacrilamida;45
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-metacrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-etenilsulfonamidă;47
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-8-il]acrilamidă;
    RO 121900 Β1
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-7-il]acrilamidă;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]buta-2,3-dienamidă;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]E,4-oxopent-2-enamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]penta-2,4-dienamidă;
    N-^-ÎS-Bromo-fenilaminoJ-piridoPA-dJpirimidin-e-ilJE-but^-enamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]cinamidă; N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-E,3-cloracrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-propinamidă; N-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-il]-acrilamidă; și
    4-[(3-Bromo-fenil)amino]-6-(etensulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidină.
  49. 49. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  50. 50. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    24 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  51. 51. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul psoriazisului.
  52. 52. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  53. 53. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  54. 54. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul aterosclerozei.
  55. 55. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la
    17 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  56. 56. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 18 la
    29 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  57. 57. Utilizarea unui compus în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 30 la
    35 pentru prepararea unei compoziții farmaceutice pentru tratamentul endometriozei.
  58. 58. Compuși în conformitate cu revendicările 1,18 și 30:
    1 -[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]pirol-2,5-diona;
    1 -[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]prop-2-en-1-ona;
    Ester 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-ilic al acidului acrilic;
    Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-P-etenil-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]fosfonamidat;
    Ester 4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-7-ilic al acidului acrilic; 1-[4-(3-Bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]but-3-en-2-onă;
    Ester 4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-7-metoxi-chinazolin-6-ilic al acidului acrilic; [4-(3-brom fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului penta-2,3-dienoic; [4-(3-brom fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului propa-1,2-dien-1-sulfonic;
    Metil N-[4-[(3-bromofenil)amino]-6-chinazolinil]-P-(1,2-propadienil)fosfonamidat;
    N-[1-(3-Bromo-fenilamino)-9H-2,4,9-triaza-fluoren-7-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-6-il]-acrilamida;
    N-(4-Fenilmetilamino-chinazolin-6-il)acrilamida; (S)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamida; (R)-N-[4-(1-Fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-acrilamida;
    N-[4-(3-Clor-4-fluoro-fenilamino-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-acrilamida; N-[4-(3-Clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirirnidin-6-il]-N-metil-acrilamida;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-(6-etensulfinilpirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; și (3-Bromo-fenil)-(6-etensulfinil-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-amina.
    RO 121900 Β1
  59. 59. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care E1 este hidrogen, E2este 1 fluor și E3 este clor.
  60. 60. Compus în conformitate cu revendicarea 59, în care fluorul este localizat la 3 poziția 4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.
  61. 61. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care E1 este hidrogen, E2este 5 fluor și E3 este clor.
  62. 62. Compus în conformitate cu revendicarea 61, în care fluorul este localizat la 7 poziția 4 și clorul este localizat la poziția 3 a ciclului fenil.
  63. 63. Compus în conformitate cu revendicările 1 și 18:9
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[4,3-d]-pirimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil) acriiamida;11
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil) acrilamida;13
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-7-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamidă;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-chinazolin-7-il]-acrilamida;15
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;17
    N-[4-[(3-Metilfenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-pipe razino)propoxi]chinazolin-6-il] acrilamida;19
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(4,N-metil-1,N-piperazino)propoxi]chinazolin-6-il] acrilamida;21
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[3-(1,N-imidazil)propoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]-7-[4-(N,N-dimetil-amino)butoxi]chinazolin-6-il]acrilamida;23
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-N-[3-morfolinopropil]acrilamida;
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-N-(2-(N,N-dimetilamino)etil)25 acrilamida;
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi-4-oxobut-27
    2-enamida tris trifiuoroacetat; și
    N-[4-[(3-Bromofenil)amino]chinazolin-6-il]-E,4-(3-(N,N-dimetilamino)propilamino-4-29 oxobut-2-enamida.
  64. 64. Compuși în conformitate cu revendicările 1 și 18:31
    N-[4-(3-Bromo-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]acrilamida;33 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)-amida acidului but-2-endioic;35 [4-(3-cloM-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)amida acidului but-2-endioic;37 [4-(3-clor-4-fluorofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida acidului but-2-endioic;39 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8morfolin-4-il-oct-2enoic;41 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-difluoro-oct-2-enoic;43 [(4-(3-clor-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino4,4-difluoro-hept-2-enoic;45 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirinnidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7morfolin-4-il-hept-2-enoic;47 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic;49
    RO 121900 Β1 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-ilhex-2-inoic;
    [4-(3clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilaminohept-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-ilhept-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-pent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-morfolin-4-ilpent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-imidazol-1 -il-pent-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-(4-metilpiperazin-1 -il-pent-2-inoic;
    Ester 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    Ester 2-(imidazol-1-il)-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)pirido[3,4d]pirimidin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-[(3-morfolin-4-ilpropil)-amida] acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-[(3-dietilarninopropil)-amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilaminopirido[3,4d]pirimidin-6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    1 -{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida}5-{[3-4-metil-piperazin-1-il)-propil]amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-{6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4d]pirimidin-4-il)-amina;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-{(6-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 3-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-ilcarbamoilacrilic;
    (4-imidazol-1 -il-butil )-amida [4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului but-2endioic;
    Ester 3-dietilaminopropilical acidului 4-[4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-ilcarbamoil]but-3-enoic;
    5-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului pent-2-endioic;
    [4-(1 -fenil-ethilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4-il-hept-2enoic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-difluoro-hept-2enoic;
    [4-( 1 -fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-imidazol-1 -il-hept-2-inoic;
    [4-(1-fenil-etilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida (3-dimetilamino-propil)amida acidului but-2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida(3-imidazol-il-propil)-amida acidului but-2-endioic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-cl] pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8- 1 morfolin-4-il-oct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-3 difluoro-oct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-piriniidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-5 difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-7 morfolin-4-il-hept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-9
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-11
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-13 hept-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-15
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-17 pent-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-pirimidin-6-il]amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-19
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-21
    2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-23
    1 -il)-pent-2-inoic;
    Ester2-(4-metil-piperazin-1 -ii)-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]-25 pirimidin-6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    Ester2-imidazol-1-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-27
    6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-29 amida acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-[(3-dietilamino-propil)-31 amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester2-morfolin-4-il-etilical acidului 4-[4-(3-Bromo-fenilamino)-pirido[3,4-d] pirimidin-33
    6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-35 il)-propil]-amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Bromo-fenil)-{6-[2-(3-dimetilaminopropoxi)-etensulfonil]-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-37 amina;
    (3-Bromo-fenil)-(6-(2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino]-etensulfonil}pirido[3,4-d]-39 pirimidin-4-il)-amina;
    (3-Bromo-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-41 il]amina;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida43 acidului but-2-endioic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-imidazoil-il-propil)-amida45 acidului but-2-endioic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-8-morfolin-4-47 il-oct-2-enoic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4difluoro-oct-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4il-hept-2-enoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 6-dimetilamino-hex-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 7-dimetilamino-hept-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-dimetilamino-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-2inoic;
    [4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-1 -il)pent-2-inoic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-[(3-morfolin-4-il-propil)amida] acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-[(3-dietilamino-propil)amida] acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)chinazolin-6-ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1 -{[4-(3-clor-4-fluoro-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-{[3-(4-metil-piperazin-1 -il)propil]-amida} acidului pent-2-endioic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-[6-[2-(3-dimetilamino-propoxi)-etensulfonil]-chinazolin-4-il}amina;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-(6-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilamino-etensulfonil}chinazolin-4-il)-amina;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida(3-dimetilamino-propil)-amida acidului but-2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)chinazolin-6-il]-amida(3-imidazol-1-il-propil)amida acidului but2-endioic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]amidaacidului4,4-difluoro-8-morfolin-4-il-oct2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 8-dimetilamino-4,4-difluorooct-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-difluorohept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-morfolin-4-ilhept-2-enoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-inoic; [4-(3 bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 6-morfolin-4-il-hex-2-inoic;
    [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-hept-2-inoic;
    RO 121900 Β1 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 7-morfolin-4-il-hept-2-inoic;1 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-dimetilamino-pent-2-inoic; [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-morfolin-4-il-pent-2-inoic;3 [4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il]-amida acidului 5-imidazol-1-il-pent-2-inoic; [4-(3-bromo-fenilamino)-china2olin-6-il]-amida acidului 5-(4-metil-piperazin-1-il)-pent-5
    2-inoic;
    Ester 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin7
    6-il-carbamoil]-but-3-enoic;
    Ester 2-imidazol-1-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-9 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida}5-[(3-morfolin-4-il-propil)-amida]11 acidului pent-2-endioic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida} 5-(3-dietilamino-propil)-amida];13 acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilic al acidului 4-[4-(3-bromo-fenilamino)-chinazolin-6-il-15 carbamoil]-but-3-enoic;
    1-{[4-(3-bromofenilamino)-chinazolin-6-il]-amida}5-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-17 amida} acidului pent-2-endioic;
    Ester 2-morfolin-4-il-etilical acidului 3-(4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il-19 carbamoilj-acrilic;
    (4-imidazol-1-il-butil)-amida [4-(1-fenil-etilamino)pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida21 acidului but-2-endioic;
    ester 3-dietilamino-propilicalacidului4-[4-(1-fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-23 ilcarbamoil]-but-3-enoic;
    5-{[2-(4-metilpiperazin-1-il)-etil]-amida}1-{[4-(1-feniletilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-25 il]-amida acidului pent-2-endioic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-pirido-[3,4-d]-pirimidin-6-il]-amida acidului 4,4-difluoro-7-27 morfolin-4-il-hept-2-enoic;
    [4-(1 -fenil-etilamino)-pirido[3,4-d]pirimidin-6-il]-amida acidului 7-dimetilamino-4,4-29 difluoro-hept-2-enoic;
    [4-(1-fenil-etilamino)-pirido-[3,4-d]pirimidin-6-il]amida acidului 7-imidazol-1-il-hept-2-31 inoic;
    (3-Clor-4-fluoro-fenil)-[6-(5-morfolin-4-il-pent-1-en-1-sulfonil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-33 il]-amina; și [4-(1 -fenil-etilami no)-pirido[3,4-d]-pirimid i n-6-il]-amida acidului 6-dimetilamino-hex-2-35 inoic.
  65. 65. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care X este -D-E-F și F este37
    R1 R5
    H
    -OC-R5 sau r
    și R5 este
    1 .l-difluoroalchil^-Cg), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino,
    RO 121900 Β1
    -(CH2)n-N-tiomorfolino,
    -CH=CH-alchil(C1-C8),
    -(CH2)n-N-hexahidroazepină,
    -(CH^-NH^iCH^NHCalchilCrCe),
    -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -l-oxo-alchiKC^Cg), carboxi, alchiloxiiC^Cgjcarbonil, N-alchilcarbamoilCC^Cg) și fiecare dintre grupările alchilțC^Ce) din l.l-difluoro-alchiKC^CJ, alchiKC-j-Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKC^Cg) sau -NalchiKC^-Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este sau r
    și R5 este 1,1 -difluoroalchil(C1-C6), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)„-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH(alchilCi-C6), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1 -oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxi(C1-C6)carbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchil^-Cg) din 1,1 -d ifluoro-alchi I (C,-C6), alchiKC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -1 -oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKC^Cg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus.
  66. 66. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care X este -D-E-F și F este
    R1 R5 R1 R5
    II .II
    -C=C, -C=C-r5 sau -c=c=<j:;
    Ηn și R5este l.l-difluoroalchiKC^Cg), alchil/C^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CHîjn-piperazinilfN^alchiKCrCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2-(CH2)nNH(alchilC1-C6), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -1 -oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxKC^Cgjcarbonil, N-alchilcarbamoiKC^Cg) și fiecare dintre grupările alchil(C1-C6) din IJ-difluoro-alchiKC^Cg), alchi^C^Cg), -CH=CH-alchil(C,-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarboniKCpCg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este
    R1 R5 R1 R5
    Π -II
    -C=c, -C-C-R5 sau -C-C-C;
    ΗH și R5 este IJ-difluoroalchilțC^Cg), alchiKC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CHj^-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-Ce), -(CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH2)nNH(alchil C^Cg), -(CH2)nN(alchilC1-C6)2, -l-oxo-alchil^-Cg), carboxi, alchiloxi(C1-C6)carbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchil^-Cg)
    RO 121900 Β1 din 1,1 -difluoro-alchilțC^Cg), alchilțC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -1 -oxo-alchilțC^Cg), alchiloxicarbonilțC^Cg) sau N-alchiKC^CJcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt așa cum s-au definit mai sus.
  67. 67. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care X este -D-E-F și F este și R5 este 1,1-difluoroalchil(C1-C6), alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-piperazinil, -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH^CH-alchil/C^Cg), -CH2)n-N-hexahidroazepină, -(CH2)n-NH2, -(CH^NHțalchilțC-rCg), -(CH^NțalchilC^Cg^, -l-oxo-alchilțC^Cg), carboxi.alchiloxițC^Cgîcarbonil, N-alchilcarbamoil(C1-C6)și fiecare dintre grupările alchilțC^Cg) din 1 .l-difluoro-alchiKCi-Cg), alchilfC^Cg), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchiKC^Cg), alchiloxicarbonilțCrCg) sau N-alchiKC^Cgjcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde A și B sunt fiecare așa cum s-au definit mai sus; sau
    Y este -D-E-F și F este
    R1 R5
    H
    -OC-R5 sau r
    și R5 este l.l-difluoroalchiKC^Cg), alchilțC^Cg),-(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-piperazinil, 25 -(CH2)n-piperazinil[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -CH=CH-alchil(C1-C6), -(CH2)n-N-hexahidroaze- 27 pină, -(CH2)n-NH2, -(CH^NHțalchilC^Cg), -(CHj^NțalchilC^Cg^, -l-oxo-alchilțC^Cg), carboxi, alchiloxițCpCgjcarbonil, N-alchilcarbamoil^-Cg) și fiecare dintre grupările alchilțC^Cg) 29 din 1,1 -difluoro-alchilțC^Cg), alchil(C1-C6), -CH=CH-alchil(C1-C6), -l-oxo-alchilțC^Cg), alchiloxicarbonilțC^Cg) sau N-alchilțC^Cgțcarbamoil este substituită cu -OH, -NH2 sau -NAB, unde31
    A și B sunt așa cum s-au definit mai sus;
  68. 68. Compus în conformitate cu revendicarea 1, în care33
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și35
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4alchilțC-pCg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -37 (CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchil C,-C6 substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau39
    A41
    -N-B t
    43 A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, 45 -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F, 47
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    RO 121900 Β1
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4alchiKCrCe)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilC^-Cg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -W-B f
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilfC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)],-(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.
  69. 69. Compus în conformitate cu revendicarea 18, în care
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)npiridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilC^Cg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -N-B r
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchil(C,-C6), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F;
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3șiR4sunt-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil (C^Ce)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil,-(CH2)nN-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepinasau alchilCpCgSubstituitîn care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    -ΙΪ-Β t
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.
  70. 70. Compus în conformitate cu revendicarea 30, în care
    X este -D-E-F;
    Y este -SR4, -OR4 sau -NHR3; și
    R3șiR4sunt-(CH2)n-N-piperidinil,-(CH2)n-N-piperazinil,-(CH2)n-N1-piperazinil[N4-alchil (C^Cg)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil,-(CH2)nN-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchilCrCg substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    A
    I
    -»-b >
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-Npiperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridil, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil; sau
    Y este -D-E-F;
    X este -SR4, -OR4 sau -NHR3;
    RO 121900 Β1 și R3 și R4 sunt -(CH2)n-N-piperidinil, -(CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil[N4- 1 alchilțC^Cg), -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-piridinil, -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolino, -(CH2)n-N-tiomorfolino, -(CH2)n-N-hexahidroazepina sau alchil C^Cg 3 substituit, în care substituenții sunt selectați dintre -OH, -NH2 sau
    5 A
    I
    -a-B t7
    A și B sunt, în mod independent, hidrogen, alchilțC^Cg), -(CH2)nOH, -(CH2)n-N-9 piperidinil, (CH2)n-N-piperazinil, -(CH2)n-N1-piperazinil-[N4-alchil(C1-C6)], -(CH2)n-N-pirolidil, -(CH2)n-N-piridîl, -(CH2)n-imidazoil sau -(CH2)n-N-imidazoil.11
RO98-01475A 1996-04-12 1997-04-08 Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora RO121900B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121900B1 true RO121900B1 (ro) 2008-07-30

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-01475A RO121900B1 (ro) 1996-04-12 1997-04-08 Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6344459B1 (ro)
EP (1) EP0892789B2 (ro)
JP (1) JP3370340B2 (ro)
CN (3) CN100503580C (ro)
AT (1) ATE213730T1 (ro)
AU (1) AU725533B2 (ro)
BG (1) BG63160B1 (ro)
BR (1) BR9708640B1 (ro)
CA (1) CA2249446C (ro)
CZ (1) CZ295468B6 (ro)
DE (1) DE69710712T3 (ro)
DK (1) DK0892789T4 (ro)
EA (1) EA001595B1 (ro)
EE (1) EE05289B1 (ro)
ES (1) ES2174250T5 (ro)
GE (1) GEP20012442B (ro)
HU (1) HU228446B1 (ro)
IL (1) IL126351A0 (ro)
NO (1) NO312588B1 (ro)
NZ (1) NZ332119A (ro)
PL (1) PL190489B1 (ro)
PT (1) PT892789E (ro)
RO (1) RO121900B1 (ro)
SI (1) SI0892789T2 (ro)
SK (1) SK284073B6 (ro)
WO (1) WO1997038983A1 (ro)
ZA (1) ZA973060B (ro)

Families Citing this family (631)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
NZ331191A (en) 1996-03-05 2000-03-27 Zeneca Ltd 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
EP1119349B1 (en) * 1998-08-18 2008-07-02 The Regents Of The University Of California Epidermal growth factor receptor antagonists for treating hypersecretion of mucus in the lungs
CN1160338C (zh) * 1998-11-19 2004-08-04 沃尼尔·朗伯公司 N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
NZ516633A (en) * 1999-06-21 2004-09-24 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and methods for the production thereof
JP2003504363A (ja) * 1999-07-09 2003-02-04 グラクソ グループ リミテッド プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
IL151626A0 (en) * 2000-04-07 2003-04-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE50111799D1 (de) * 2000-04-08 2007-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
CN1551767A (zh) 2001-02-19 2004-12-01 ��˹��ŵ�� 癌症的治疗
JP4285996B2 (ja) 2001-02-21 2009-06-24 田辺三菱製薬株式会社 キナゾリン誘導体
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
AU2002342335B2 (en) 2001-05-16 2006-02-02 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
CA2832136C (en) 2002-09-27 2015-11-17 Xencor Optimized fc variants and methods for their generation
WO2004058267A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2004-07-22 Mitsubishi Pharma Corp 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
WO2004095890A1 (ja) * 2003-04-23 2004-11-04 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子用材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置、表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1628967B1 (en) 2003-05-19 2014-04-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
WO2005049829A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Process
CA2531327A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
JP4828421B2 (ja) * 2003-08-14 2011-11-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
SI1680140T1 (sl) * 2003-10-16 2011-08-31 Imclone Llc Inhibitorji receptorja-1 za fibroblastni rastni faktor in metode za zdravljenje z le-temi
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
ES2605443T3 (es) 2003-11-06 2017-03-14 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de auristatina con anticuerpos anti-HER2 o anti-CD22 y su uso en terapia
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004298448B2 (en) 2003-12-18 2010-09-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents
ATE413389T1 (de) 2004-02-03 2008-11-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
EP2439284B1 (en) 2004-03-31 2019-05-08 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
CA2565721C (en) 2004-05-06 2015-10-06 Bioresponse, L.L.C. Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
HRP20110958T1 (hr) * 2004-05-06 2012-01-31 Warner-Lambert Company Llc 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
US20080268460A1 (en) * 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
NZ551180A (en) 2004-06-01 2009-10-30 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
MEP8409A (en) * 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP3342782B1 (en) 2004-07-15 2022-08-17 Xencor, Inc. Optimized fc variants
TR201808537T4 (tr) 2004-09-23 2018-07-23 Genentech Inc Sistein değiştirilmiş antikorlar ve konjugatlar.
AR052019A1 (es) * 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US9200079B2 (en) 2004-11-12 2015-12-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
RS53128B (sr) 2005-02-23 2014-06-30 Genentech Inc. Produžavanje vremena progresije bolesti ili preživljavanja kod pacijenata obolelih od kancera jajnika korišćenjem pertuzumaba
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007008943A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Xencor, Inc. Optimized anti-ep-cam antibodies
ES2354457T3 (es) 2005-09-20 2011-03-15 Astrazeneca Ab Compuestos de 4-(1h-indazol-5-il-amino)-quinazolina como inhibidores del receptor erbb de la tirosina quinasa para el tratamiento del cáncer.
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
CA2654583C (en) * 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
CA2693053C (en) 2007-05-30 2021-01-05 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
AU2008281849B2 (en) 2007-07-27 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolopyrimidines
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
EP2220054A2 (en) 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
KR101616758B1 (ko) 2007-12-26 2016-04-29 젠코어 인코포레이티드 ＦｃＲｎ에 대한 변경된 결합성을 갖는 Ｆｃ 변이체
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US12492253B1 (en) 2008-02-25 2025-12-09 Xencor, Inc. Anti-human C5 antibodies
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
NZ589143A (en) 2008-05-14 2012-02-24 Genomic Health Inc Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP2012501654A (ja) * 2008-09-05 2012-01-26 アビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 不可逆的インヒビターの設計のためのアルゴリズム
WO2010043050A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Celator Pharmaceuticals Corporation Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
RU2011129229A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новые соли
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
HRP20131106T1 (hr) 2008-12-18 2013-12-20 Novartis Ag Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
TW201920110A (zh) 2009-01-16 2019-06-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
RU2011141121A (ru) 2009-03-11 2013-04-20 Окленд Юнисервисиз Лимитед Пролекарственные формы ингибиторов киназ и их применение в терапии
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
EP2432489B1 (en) 2009-05-20 2016-10-05 BioMarin Pharmaceutical Inc. Variants of c-type natriuretic peptide
PE20121048A1 (es) 2009-06-26 2012-08-25 Novartis Ag Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
PT2769737T (pt) 2009-07-20 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Combinação de um anticorpo anti-ctla4 com etopósido para o tratamento sinérgico de doenças proliferativas
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
IN2012DN01453A (ro) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
BR112012004720B1 (pt) * 2009-09-02 2021-06-29 Auckland Uniservices Limited Inibidores de cinase, seus usos, profármaco e composição farmacêutica que o compreende
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CA2773661A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
CN102713618B (zh) 2009-09-16 2015-07-15 新基阿维罗米克斯研究公司 蛋白激酶复合物和抑制剂
DK2491385T3 (en) 2009-10-20 2017-08-28 Diatech Holdings Inc PROXIMITY-MEDIED ASSAYS FOR DETECTING ONCOGEN FUSION PROTEINS
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
BR112012009997A2 (pt) 2009-11-12 2019-09-24 Genentech Inc ''método para aumentar a densidade de espinhas dentriticas nos neurônios de um paciente com um distúrbios cognitivo ou psiquiatrico,método de manutenção da cognição em um sujeito durante o processo de envelhecimento,uso de um antagonista de dr6 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um disturbio cognitivo uo psiquíatrico e uso de um antagonista de p75 na preparação de um medicamento para uso em um paciente com um distúrbio cognitivo ou psiquiátrico''
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
PE20121384A1 (es) 2009-12-08 2012-10-13 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011082285A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
CA2800230A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
KR20130058672A (ko) 2010-04-16 2013-06-04 제넨테크, 인크. ＰＩ3Ｋ/ＡＫＴ 키나제 경로 억제제 효능에 대한 예측 바이오마커로서의 ＦＯＸＯ３ａ
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
KR20140009259A (ko) 2010-11-19 2014-01-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로피리딘 및 tyk2 억제제로서 이의 용도
SI2640467T1 (sl) 2010-11-19 2015-04-30 Novartis Ag Kristalinična oblika inhibitorja interakcije MDM2/4 in P53
EA201390917A1 (ru) 2010-12-21 2013-12-30 Новартис Аг Дигетероарильные соединения в качестве ингибиторов vps34
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
BR112013020992A2 (pt) 2011-02-17 2016-10-11 Nestec Sa aparelho e método para isolamento de leucócitos e células tumorosas por meio de filtração
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
US8609818B2 (en) 2011-03-10 2013-12-17 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
MX359399B (es) 2011-04-28 2018-09-27 Novartis Ag Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa.
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
IN2014DN00123A (ro) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
WO2013025446A2 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
CA2863679A1 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
SG2014011316A (en) 2011-08-31 2014-06-27 Genentech Inc Diagnostic markers
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
IN2014CN04174A (ro) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
CA2866612C (en) 2012-03-08 2018-01-16 Halozyme, Inc. Conditionally active ph-dependent cetuximab variant anti-epidermal growth factor receptor antibodies and method of use thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
PL2844282T3 (pl) 2012-05-04 2019-11-29 Pfizer Antygeny związane z gruczołem krokowym i schematy immunoterapii oparte na szczepionce
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
JP6374392B2 (ja) 2012-11-05 2018-08-15 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
SG11201505896YA (en) 2013-02-20 2015-09-29 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
RU2015143517A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Дженентек, Инк. Пиразолсодержащие соединения и их применения
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX386935B (es) 2013-03-14 2025-03-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de fumaratos y su uso en el tratamiento de diferentes enfermedades.
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
HK1214533A1 (zh) 2013-03-15 2016-07-29 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
MX371455B (es) 2013-08-02 2020-01-28 Pfizer Anticuerpos anti-cxcr4 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160049003A (ko) 2013-09-05 2016-05-04 제넨테크, 인크. 항증식성 화합물
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
WO2015038984A2 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
EP3046588B1 (en) 2013-09-17 2022-03-02 OBI Pharma, Inc. Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
US20150147333A1 (en) 2013-10-18 2015-05-28 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
ES2763429T5 (es) 2013-12-17 2023-06-21 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres usando antagonistas de la unión al eje de PD-1 y taxanos
MX2016007965A (es) 2013-12-17 2016-10-28 Genentech Inc Terapia de combinacion que comprende agonistas de union a ox40 y antagonistas de union al eje pd-1.
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
AU2015206515B2 (en) 2014-01-15 2019-12-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cartilage targeting agents and their use
JP6337135B2 (ja) 2014-02-24 2018-06-06 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド フマル酸エステルのスルホンアミドプロドラッグ及びスルフィンアミドプロドラッグ並びに種々の疾患の治療におけるその使用
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
KR20160146747A (ko) 2014-03-31 2016-12-21 제넨테크, 인크. 항혈관신생제 및 ox40 결합 효능제를 포함하는 조합 요법
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
WO2016023217A1 (zh) 2014-08-15 2016-02-18 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
CN107073125A (zh) 2014-09-19 2017-08-18 基因泰克公司 Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
WO2016063122A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for screening a subject for a cancer
CA2966507A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
KR20170086540A (ko) 2014-11-03 2017-07-26 제넨테크, 인크. T 세포 면역 하위세트를 검출하기 위한 검정 및 그의 사용 방법
CA2963974A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
EP3237639A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
AU2015371312B2 (en) 2014-12-24 2022-01-27 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
EP3242875B1 (en) 2015-01-09 2022-02-23 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
DK3294770T4 (da) 2015-05-12 2024-05-21 Hoffmann La Roche Terapeutiske og diagnostiske fremgangsmåder til cancer
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
HRP20260689T1 (hr) 2015-06-17 2026-07-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Postupci za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke primjenom antagonista vezivanja osi pd-1 i taksana
JP6739987B2 (ja) * 2015-07-03 2020-08-12 国立大学法人京都大学 核医学画像診断薬
US10029022B2 (en) * 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
EP3319990A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Antibodies having specificity to myosin 18a and uses thereof
AU2016313263B2 (en) 2015-08-26 2021-02-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
US11385231B2 (en) 2015-08-27 2022-07-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Scientifique) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
EP3344806A4 (en) 2015-09-04 2019-03-20 OBI Pharma, Inc. GLYCANARRAYS AND METHOD OF USE
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
SG10202007764TA (en) 2015-09-25 2020-09-29 Genentech Inc Anti-tigit antibodies and methods of use
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
HRP20220227T1 (hr) 2015-12-16 2022-04-29 Genentech, Inc. Postupak priprave tricikličnih spojeva inhibitora p13k i postupci upotrebe navedenih spojeva u liječenju raka
CA3008015A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release c-type natriuretic peptide agonists with increased neutral endopeptidase stability
EP4710947A3 (en) 2016-01-08 2026-06-17 Ascendis Pharma Growth Disorders A/S Controlled-release cnp agonists with reduced side-effects
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
CA3013333A1 (en) 2016-02-26 2017-08-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
WO2017151502A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017239637A1 (en) 2016-03-29 2018-11-15 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
IL262296B2 (en) 2016-04-22 2024-09-01 Obi Pharma Inc Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via globo series antigens
US20190151346A1 (en) 2016-05-10 2019-05-23 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
WO2017205536A2 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
RU2741786C2 (ru) 2016-05-25 2021-01-28 Энсэрм (Энститю Насьональ Де Ла Санте Э Де Ла Решерш Медикаль) Способы и композиции для лечения опухолей
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2017214452A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
KR20190067765A (ko) 2016-07-27 2019-06-17 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
EP3491022B1 (en) 2016-07-29 2025-09-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018064076A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
RU2768747C2 (ru) 2016-09-29 2022-03-24 Асцендис Фарма Гроус Дизордерс А/С Комбинаторная терапия с агонистами cnp контролируемого высвобождения
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
KR102804118B1 (ko) 2016-10-06 2025-05-09 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
SMT202100555T1 (it) 2016-10-21 2021-11-12 Inst Nat Sante Rech Med Metodi per promuovere la risposta di cellule t
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
EP3538140A1 (en) 2016-11-14 2019-09-18 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
WO2018094414A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
US11274160B2 (en) 2017-03-02 2022-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to Nectin-4 and uses thereof
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
WO2018211007A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2019033043A2 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. ANTI-CD8 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
DK3688032T3 (da) 2017-09-26 2025-12-15 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimære engulfment-receptormolekyler og anvendelsesfremgangsmåder
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US12059463B2 (en) 2017-10-24 2024-08-13 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
WO2019090263A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
IL314506A (en) 2017-11-24 2024-09-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods and preparations for the treatment of cancer
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US12174193B2 (en) 2018-01-15 2024-12-24 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
SG11202006945PA (en) 2018-01-26 2020-08-28 Exelixis Inc Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
AU2019212800B2 (en) 2018-01-26 2024-05-23 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
HRP20251184T1 (hr) 2018-01-26 2025-12-05 Exelixis, Inc. Spojevi za liječenje poremećaja ovisnih o kinazi
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2020010235A (es) 2018-03-28 2020-10-28 Cero Therapeutics Inc Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos.
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
WO2019185683A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
EP3775908A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US20210363590A1 (en) 2018-05-21 2021-11-25 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
CN113286589A (zh) 2018-05-30 2021-08-20 大卫·马舒瓦尔 用于治疗癌症的方法和药物组合物
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
TWI890148B (zh) 2018-06-23 2025-07-11 美商建南德克公司 以pd-1軸結合拮抗劑、鉑劑及拓撲異構酶ii抑制劑治療肺癌之方法
TW202504930A (zh) 2018-06-27 2025-02-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US12599662B2 (en) 2018-08-06 2026-04-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
TW202024023A (zh) 2018-09-03 2020-07-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及其使用方法
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
CA3111401A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2019342133B8 (en) 2018-09-21 2025-08-07 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
US12698259B2 (en) 2018-10-15 2026-08-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Transcriptional enhanced associate domain (TEAD) transcription factor inhibitors and uses thereof
EP3867405A4 (en) 2018-10-17 2022-07-20 The University of Queensland EPIGENETIC BIOMARKER AND USES THEREOF
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
WO2020131627A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
SG11202108707WA (en) 2019-02-27 2021-09-29 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
CN113710706A (zh) 2019-02-27 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit抗体和抗cd20抗体或抗cd38抗体治疗的给药
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020178400A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
MX2021013222A (es) 2019-05-03 2022-01-06 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer con un anticuerpo anti-pd-l1.
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114630838A (zh) 2019-05-20 2022-06-14 法国国家健康和医学研究院 新的抗cd25抗体
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20220290244A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
AU2020328598B2 (en) 2019-08-15 2026-07-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
TW202519557A (zh) 2019-09-04 2025-05-16 美商建南德克公司 Cd8 結合劑及其用途
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
AU2020351734A1 (en) 2019-09-27 2022-04-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-TIGIT and anti-PD-L1 antagonist antibodies
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
EP4072682A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
CR20220330A (es) 2019-12-13 2022-08-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y métodos de uso.
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
IL294800A (en) 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021209039A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
EP4149558A1 (en) 2020-05-12 2023-03-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP7904195B2 (ja) 2020-08-03 2026-08-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
JP7868033B2 (ja) 2020-08-14 2026-06-01 セロ・セラピューティクス・ホールディングス・インコーポレイテッド キメラｔｉｍ受容体およびその使用
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
CA3193273A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
WO2022066805A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
US20240318256A1 (en) 2021-01-29 2024-09-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose msi cancer
MX2023009379A (es) 2021-02-12 2023-10-10 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer.
US20240158393A1 (en) 2021-02-19 2024-05-16 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
CA3212006A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
FI4376874T3 (fi) 2021-07-28 2026-04-08 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimeerisiä tim4-reseptoreita ja niiden käyttöjä
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US12275745B2 (en) 2021-11-24 2025-04-15 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US12110276B2 (en) 2021-11-24 2024-10-08 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and methods of use thereof
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025523387A (ja) 2022-06-07 2025-07-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニストおよび抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を含む、肺がん治療の有効性を判定するための方法
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN119585308A (zh) 2022-07-13 2025-03-07 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行的治疗的给药
KR20250040020A (ko) 2022-07-19 2025-03-21 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법
EP4565684A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
CN119677733A (zh) 2022-08-11 2025-03-21 豪夫迈·罗氏有限公司 双环四氢硫氮杂䓬衍生物
US20260035364A1 (en) 2022-08-11 2026-02-05 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
EP4584291A1 (en) 2022-09-08 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
JP2025535944A (ja) 2022-10-24 2025-10-30 エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ 微細藻類由来の細胞外小胞、鼻腔内投与時のそれらの生体内分布、及びそれらの使用
JP2026500084A (ja) 2022-10-25 2026-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性骨髄腫の治療方法および診断方法
WO2024127053A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to predict a response to immune checkpoint inhibitors in patient with msi cancer
WO2024161015A1 (en) 2023-02-03 2024-08-08 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to treat age-related diseases
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
WO2025073890A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method to capture circulating tumor extracellular vesicles
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025114411A1 (en) 2023-11-29 2025-06-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat brain or neurologic disorders
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025176843A1 (en) 2024-02-21 2025-08-28 Ags Therapeutics Sas Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof
WO2025224297A1 (en) 2024-04-26 2025-10-30 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to tgfbi and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026030476A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof
WO2026030464A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Genentech, Inc. Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy
CN119039237B (zh) * 2024-08-19 2026-03-31 中国药科大学 一种喹唑啉胺化合物及其制备方法与应用
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026102349A1 (en) 2024-11-08 2026-05-15 Genentech, Inc. Anti-interleukin-23 receptor vhh antibodies and uses thereof
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
BR9107070A (pt) * 1990-11-06 1994-05-31 Pfizer Processo para a preparação de derivados de quinazolina uteis para melhorar a atividade antitumoral.
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CA2183655C (en) 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (ro) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
WO1996029331A1 (de) 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
JPH11507052A (ja) 1995-06-07 1999-06-22 スージェン・インコーポレーテッド キナゾリンおよび医薬組成物
CA2223081C (en) 1995-06-07 2001-03-06 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69622183D1 (de) 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HUP9801177A3 (en) 1995-11-14 1998-11-30 Pharmacia & Upjohn Spa Tetrahydronaphthyl, indanyl and indolyl substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine and purine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN100503580C (zh) * 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800328A (et) 1999-04-15
CA2249446C (en) 2008-06-17
PL190489B1 (pl) 2005-12-30
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
NO984718L (no) 1998-12-09
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
PT892789E (pt) 2002-07-31
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
BG102811A (en) 1999-11-30
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
CN1145614C (zh) 2004-04-14
AU2446397A (en) 1997-11-07
BR9708640A (pt) 1999-08-03
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
NO312588B1 (no) 2002-06-03
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
SK141798A3 (en) 2000-05-16
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
AU725533B2 (en) 2000-10-12
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
HU228446B1 (en) 2013-03-28
NZ332119A (en) 2001-08-31
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
CN1218456A (zh) 1999-06-02
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
PL329391A1 (en) 1999-03-29
ZA973060B (en) 1997-11-04
HK1064675A1 (zh) 2005-02-04
US6602863B1 (en) 2003-08-05
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
GEP20012442B (en) 2001-05-25
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
CN100503580C (zh) 2009-06-24
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
US6344459B1 (en) 2002-02-05
IL126351A0 (en) 1999-05-09
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
NO984718D0 (no) 1998-10-09
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
US7786131B2 (en) 2010-08-31
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
US20030229051A1 (en) 2003-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0892789B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US20030087881A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
RU2153495C2 (ru) Производные хиназолина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ достижения антипролиферативного эффекта
US6562818B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6596726B1 (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
JP5282026B2 (ja) テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物およびその使用法
SI9600184A (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
NO319357B1 (no) N-(4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-kinazolin-6-yl)-akrylamid, en irreversibel inhibitor av tyrosin-kinaser
WO1997013760A1 (en) Tricyclic fused compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ288160B6 (en) Pyrido[2,3-D]pyrimidines and pharmaceutical compositions based thereon
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제
HK1064675B (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases