ES2199221T3 - Derivado de 2-nitro-imidazol opticamente activo, procedimiento para prepararlo, y compuesto intermedio para prepararlo. - Google Patents
Derivado de 2-nitro-imidazol opticamente activo, procedimiento para prepararlo, y compuesto intermedio para prepararlo.Info
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Abstract
UN DERIVADO DE 2-NITROIMIDAZOL OPTICAMENTE ACTIVO, MUY PURO QUE SE PUEDE UTILIZAR COMO FARMACO CONCOMITANTE PARA LA RADIOTERAPIA DE TUMORES PUESTO QUE TIENE UN EFECTO RADIOSENSITIZADOR EXCELENTE Y ES MUY SEGURO. SE PUEDE PRODUCIR A PARTIR DE UN DIESTER O ACIDO TARTARICO BARATO Y EN GRANDES CANTIDADES SEGUN EL ESQUEMA DE REACCION (I), EN DONDE R1 Y R2, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN CADA UNO UN GRUPO ALIFATICO O AROMATICO Y X REPRESENTA HALOGENO.
Description
Derivado de
2-nitro-imidazol ópticamente activo,
procedimiento para prepararlo, y compuesto intermedio para
prepararlo.
El presente invento se refiere a un derivado de
2-nitro-imidazol ópticamente activo
que es útil como un fármaco usado conjuntamente para la radioterapia
de cánceres, a un agente sensibilizador radiológico que lo comprende
como un componente activo, a un procedimiento para prepararlo y a un
compuesto intermedio para la preparación de este derivado.
Un derivado de
2-nitro-imidazol representado por la
siguiente fórmula (5) exhibe la acción de favorecer la sensibilidad
radiológica de células hipóxicas existentes en cánceres. Puesto que
tiene una excelente sensibilidad radiológica y es muy seguro, se
sabe que este compuesto es útil como fármaco usado en la
radioterapia de cánceres (Solicitud de Patente Japonesa Publicada
(Kokai) nº 223258/ 1991).
Un procedimiento según el siguiente esquema de
reacciones es conocido para preparar el derivado de
2-nitro-imidazol (5).
\newpage
Este procedimiento comprende la operación de
acilar selectivamente tres grupos hidroxi, a saber dos grupos
hidroxi primarios y un grupo hidroxi secundario, entre los cuatro
grupos hidroxi existentes en el eritritol que es un compuesto de
material en bruto. Es esencial hacer reaccionar el eritritol a una
baja temperatura con el fin de diferenciar entre las reactividades
del grupo hidroxi primario y las del grupo hidroxi secundario. Sin
embargo, a dicha baja temperatura, se requiere una gran cantidad de
disolvente, puesto que este material en bruto es escasamente
soluble. Además, puesto que el producto de reacción procedente de
esta operación es una mezcla que contiene compuestos tetra-, tri-,
di- y mono-acilados y un compuesto sin reaccionar,
una purificación por cromatografía en columna o método similar es
indispensable con el fin de obtener selectivamente un compuesto
triacilado buscado. El bajo rendimiento de esta operación da como
resultado una disminución en el rendimiento global del
procedimiento. Además, se deben usar materiales en bruto caros,
tales como D-eritritol y
L-eritritol, con el fin de preparar el derivado de
2-nitro-imidazol ópticamente
activo.
El derivado de
2-nitro-imidazol (5) tiene dos
átomos de carbono asimétricos. El aislamiento de los isómeros
ópticos es tan difícil que no ha habido informes acerca del
aislamiento con éxito de estos isómeros. Además, no se conoce nada
en absoluto acerca de las actividades farmacéuticas de estos
isómeros ópticos.
Un objeto del presente invento es, por lo tanto,
proporcionar isómeros ópticos del derivado de
2-nitro-imidazol (5) y un fármaco
que lo comprenda como componente activo.
Otros objetos del presente invento son
proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación del derivado
de 2-nitro-imidazol (5) y un
compuesto intermedio para preparar este compuesto.
A la vista de esta situación, los autores del
presente invento han emprendido extensos estudios y han encontrado
que un derivado de 2-nitro-imidazol
y sus isómeros ópticos se pueden obtener con un alto rendimiento y
de manera industrialmente ventajosa usando un diéster de ácido
tartárico, que es un compuesto barato como material en bruto, y
produciendo un compuesto intermedio,
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano,
mediante la reacción de apertura de anillo de un compuesto de
dioxolano. Este descubrimiento ha conducido a la compleción del
presente invento.
Específicamente, el presente invento proporciona
derivados de 2-nitro-imidazol
ópticamente activos con las siguientes fórmulas (1) y (2) y un
sensibilizador radiológico que comprende uno de estos derivados
como un componente activo.
Además, el presente invento se refiere a un
procedimiento para la preparación del derivado de
2-nitro-imidazol de acuerdo con el
siguiente esquema de reacciones,
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos individualmente representa
un grupo alifático o un grupo aromático, y X representa un átomo de
halógeno; y se refiere también a un compuesto intermedio para el
derivado de 2-nitro
-imidazol.
Específicamente, el presente invento se refiere a
un procedimiento para preparar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
(11), que comprende hacer reaccionar un derivado de
1,3-dioxolano (9), que se obtiene con facilidad a
partir de un diéster de ácido tartárico (6), y un haluro de acilo
(10).
Además, el presente invento se refiere a un
procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol (12), que comprende
hacer reaccionar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
(11) y 2-nitro-imidazol.
Más aún, el presente invento se refiere a un
procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol (5, que comprende
hacer reaccionar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
(11) y 2-nitro-imidazol y desacilar
el compuesto (12) así obtenido.
El presente invento se ilustrará de acuerdo con
el esquema de reacciones que se ha presentado con anterioridad.
Como grupos alifáticos representados por R^{1},
R^{2} y R^{3} en el anterior esquema de reacciones, se señalan
grupos alquilo o alquenilo lineales, ramificados o cíclicos, que
tienen 1-24 átomos de carbono. Ejemplos específicos
de ellos incluyen los grupos metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-octilo y palmitilo. Como ejemplos de grupos
aromáticos se presentan el grupo fenilo, el grupo naftilo, y otros
similares. Los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo se señalan como
átomos de halógeno representados por X.
\newpage
La reacción para preparar un compuesto (7) a
partir de un compuesto (6) se lleva a cabo preferiblemente añadiendo
en porciones pentóxido de fósforo a una mezcla del compuesto (6) y
dimetoximetano, a la temperatura ambiente o mediando
calentamiento.
La reacción para preparar un compuesto (8) a
partir a partir de un compuesto (7) comprende la ciclización del
compuesto (7) mediante la reacción con un ácido de Lewis. Se
señalan trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro
de zinc anhidro, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de estaño
anhidro y similares, como ácido de Lewis que se ha de hacer
reaccionar con el compuesto (7). La reacción del compuesto (7) y
del ácido de Lewis se lleva a cabo añadiendo una cantidad desde
catalítica hasta equivalente del ácido de Lewis al compuesto (7) a
la temperatura ambiente, o mediando calentamiento, mientras que se
agita. La reacción de un compuesto (6) y dimetoximetano se puede
ejecutar hasta que se produzca un derivado de
1,3-dioxolano (8) mediante la reacción de
ciclización, que se realiza parcialmente por la acción de pentóxido
de fósforo. La reacción de ciclización se puede llevar a cabo sin
separar este derivado de 1,3-dioxolano (8)
añadiendo el ácido de Lewis a la mezcla de reacción.
Con el fin de ciclizar un compuesto de diol con
el fin de preparar un compuesto de 1,3-dioxolano,
se usan generalmente para-formaldehído,
1,3,5-trioxano o compuestos similares. En el caso
de un compuesto (6) estos reactivos apenas pueden preparar el
anillo de 1,3-dioxolano, dando como resultado un
rendimiento extremadamente bajo. El anterior método, sin embargo,
puede preparar el derivado de 1,3-dioxolano (8) a
partir del compuesto (6), con un alto rendimiento, mayor que
90%.
La reacción para obtener un compuesto (9) a
partir de un compuesto (8) se puede llevar a cabo reduciendo el
compuesto (8) y haciendo reaccionar el producto reducido con un
ácido carboxílico alifático o aromático o con un derivado reactivo
de éste.
Un agente reductor tal como
aluminio-hidruro de litio o
boro-hidruro de sodio se puede usar preferiblemente
para la reacción de reducción. Se pueden dar como ejemplos de los
derivados reactivos de ácidos carboxílicos alifáticos o aromáticos
los haluros de ácidos y anhídridos de ácidos. La reacción de
acilación se puede llevar a cabo preferiblemente de acuerdo con el
método convencional, por ejemplo, en la presencia de una base, tal
como piridina, a la temperatura ambiente o mediando
calentamiento.
La reacción del derivado de
1,3-dioxolano (9) así obtenido y de un haluro de
acilo (10) se puede llevar a cabo ya sea en la ausencia de un
catalizador o en la presencia de un ácido de Lewis. Esta reacción
se puede llevar a cabo también usando un disolvente o sin usar
ningún disolvente. Se pueden usar como disolvente benceno, tolueno,
cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo, o
compuestos similares, y se pueden usar como ácido de Lewis cloruro
de zinc anhidro, bromuro de zinc anhidro, cloruro estánnico,
cloruro de aluminio anhidro, o compuestos similares. La temperatura
de reacción es de -30 a 100ºC. Puesto que esta reacción es
típicamente exotérmica, se lleva a cabo preferiblemente mientras que
se enfría con agua.
La reacción de un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
(11) así obtenido y 2-nitro-imidazol
se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base. Se dan
como ejemplos de las bases inorgánicas tales como carbonato de
sodio, hidrógeno-carbonato de sodio, carbonato de
potasio, hidrógeno-carbonato de potasio, carbonato
de cesio, e hidruro de sodio; y bases orgánicas tales como
trietil-amina, piridina y
tributil-amina. La reacción se lleva a cabo
usualmente en el seno de un disolvente orgánico. Como disolventes
que se pueden usar, se señalan disolventes polarizados tales como
metanol, etanol, i-propanol, tetrahidrofurano,
dimetil-formamida y
dimetil-sulfóxido. La temperatura de reacción puede
ser baja o alta, siendo preferida la temperatura ambiente.
La desacilación de un compuesto (12) se puede
llevar a cabo de acuerdo con un método convencional. Un compuesto
(5) que es útil como un agente sensibilizador radiológico se puede
obtener por esta reacción de desacilación.
La reacción de desacilación se puede llevar a
cabo por el método en el que un compuesto (12) es tratado desde
durante varias horas hasta durante toda una noche a 0ºC hasta la
temperatura ambiente en el seno de un alcohol anhidro que contiene
un alcoholato de sodio o en el seno de un alcohol anhidro saturado
con amoníaco gaseoso; un método en el que un compuesto (12) es
tratado a la temperatura ambiente hasta 80ºC en el seno de una
mezcla de agua y un alcohol o el de una base orgánica, tal como
trietil -amina o piridina; o métodos similares.
Después de la reacción, el compuesto buscado se
puede separar con respecto de la mezcla de reacción y purificar de
acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, con el fin de
separar y purificar el compuesto buscado, la mezcla de reacción es
concentrada y cristalizada o, alternativamente, extraída, lavada y
concentrada, después de lo cual el residuo es sometido a
cromatografía u operaciones similares.
Se pueden obtener compuestos (7), (8), (9), (11),
(12), y (5) en los que se retiene la configuración estérea, si un
compuesto ópticamente activo (6) se usa en forma de un material en
bruto para las reacciones del presente invento.
Entre los compuestos de fórmula (11) los
compuestos de las siguientes fórmulas (11a') y
(11a-2) son nuevos compuestos, acerca de los cuales
no hay descripciones en documentos publicados
en los que R^{1'} y R^{2'} representan
individualmente un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o
cíclico, que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, y X representa un
átomo de halógeno, con la condición de que cuando R^{1'} y
R^{2'} son metilo, X no ha de ser
cloro.
Entre los derivados de
2-nitro-imidazol ópticamente activos
del presente invento, el compuesto representado por la fórmula (I)
se puede preparar a partir de ácido tartárico ópticamente activo
como material en bruto de partida de acuerdo con el siguiente
esquema de reacciones
en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente.
Específicamente, un D-(-)-diéster
de ácido tartárico (6') se hace reaccionar con dimetoximetano en la
presencia de pentóxido de fósforo para preparar un compuesto (7').
El compuesto (7') es ciclizado por la reacción con un ácido de Lewis
para obtener un derivado de 1,3-dioxolano (8'), que
es reducido y acilado para dar un compuesto (9'). Este compuesto
(9') se hace reaccionar luego con un anhídrido de ácido en la
presencia de un ácido de Lewis para preparar un compuesto (9''). El
compuesto (9'') se hace reaccionar con
2-nitro-imidazol para preparar el
compuesto (12'), que es desacilado para obtener el isómero RR
(1).
Se ilustra a continuación cada una de las
operaciones del esquema de reacciones.
La reacción para preparar un compuesto (7') a
partir de un D-(-)-diéster de ácido tartárico (6')
se puede llevar a cabo preferiblemente añadiendo pentóxido de
fósforo en porciones a la mezcla del D-(-)-diéster
de ácido tartárico (6') y dimetoximetano a la temperatura ambiente
o mediando calentamiento.
La reacción para preparar un derivado de
1,3-dioxolano (8') a partir de un compuesto (7') es
un reacción de ciclización, en la que el compuesto (7') se hace
reaccionar con un ácido de Lewis. Se dan como ejemplos de ácidos de
Lewis, que se han de hacer reaccionar con el compuesto (7'),
trifluoruro de boro, eterato de trifluoruro de boro, cloruro de
zinc anhidro, cloruro de aluminio anhidro y cloruro de estaño
anhidro. La reacción del compuesto (7') y del ácido de Lewis se
lleva a cabo añadiendo una cantidad desde catalítica hasta
equivalente del ácido de Lewis al compuesto (7') a la temperatura
ambiente o mediando calentamiento, mientras que se agita. La
reacción de un compuesto (6') y dimetoximetano se puede ejecutar
hasta que se prepare el derivado de 1, 3-dioxolano
(8') por la reacción de ciclización, que se realiza parcialmente por
la acción de pentóxido de fósforo. La reacción de ciclización se
puede completar sin separar este derivado de
2,3-dioxolano (8') añadiendo el ácido de Lewis a la
mezcla de reacción.
La reacción para preparar un compuesto (9') a
partir de un derivado de 1, 3-dioxolano (8') se
lleva a cabo reduciendo el derivado de 1,3-dioxolano
(8') para obtener un compuesto (8'') y haciendo reaccionar este
compuesto (8'') con un anhídrido de ácido graso.
Un agente reductor tal como
aluminio-hidruro de litio o
boro-hidruro de sodio se puede usar preferiblemente
para la reacción de reducción. La reacción de acilación se puede
llevar a cabo preferiblemente de acuerdo con un método convencional,
por ejemplo en la presencia de una base tal como piridina a la
temperatura ambiente o mediando calentamiento.
La reacción del compuesto (9') y del anhídrido de
ácido se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis. Como
ácido de Lewis se pueden usar cloruro de zinc anhidro, bromuro de
zinc anhidro, cloruro estánnico, cloruro de aluminio anhidro, o
compuestos similares. Esta reacción se puede llevar a cabo usando un
disolvente o sin usar ningún disolvente. Como disolvente se pueden
usar benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo,
acetonitrilo o similares. Aunque la reacción se puede llevar a cabo
ya sea a una baja temperatura o mediando calentamiento, usualmente
se prefiere la temperatura ambiente.
La reacción del compuesto (9'') así obtenido y de
2-nitro-imidazol se lleva a cabo en
la presencia de un catalizador de carácter ácido, fundiendo estos
compuestos mientras que se está reduciendo la presión. Como el
catalizador de carácter ácido usado en esta reacción se pueden
señalar ácidos protónicos tales como ácido p-tolueno
-sulfónico, ácido metano-sulfónico y ácido
tricloroacético; y ácidos de Lewis, tales como cloruro de zinc
anhidro, cloruro de aluminio anhidro y cloruro cúprico anhidro. Las
proporciones del compuesto (9'') y del
2-nitro-imidazol en la reacción se
pueden determinar arbitrariamente. Usualmente, se usa de modo
preferente una pequeña cantidad en exceso del primero de los
compuestos. Una temperatura de reacción preferible es usualmente de
50-150ºC, estando situado el período de tiempo de
reacción usualmente entre 30 minutos y 6 horas, dependiendo de
cuáles sean los reaccionantes, los disolventes, la temperatura de
reacción, el tipo del catalizador de carácter ácido y similares.
La desacilación del compuesto (12') se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante el método en el que el
compuesto (12') se trata durante desde varias horas hasta toda una
noche a 0ºC hasta la temperatura ambiente en el seno de un alcohol
anhidro que contiene el correspondiente alcoholato de sodio o en el
seno de un alcohol anhidro saturado con amoníaco gaseoso, un método
en el que un compuesto (12') es hidrolizado a la temperatura
ambiente o mediando calentamiento en el seno de una mezcla de agua y
un alcohol o en el seno de una base orgánica tal como
trietil-amina o piridina. Se usan preferiblemente
como alcohol un alcohol inferior tal como metanol, etanol o
propanol.
Entre los derivados de
2-nitro-imidazol ópticamente activos
del presente invento, el compuesto representado por la fórmula (2)
se puede preparar usando un L-(+)-diéster de ácido
tartárico en lugar de un D-(-)-diéster de ácido
tartárico (6'), como material en bruto de partida, de acuerdo con
el anterior esquema de reacciones.
Después de la reacción, el compuesto buscado se
puede separar a partir de la mezcla de reacción y purificar de
acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, con el fin de
separar y purificar el compuesto buscado, el líquido de reacción se
extrae, se lava y se concentra, después de lo cual el residuo se
somete a cromatografía u operaciones similares.
Los compuestos (1) y (2) del presente invento,
obtenidos de esta manera, exhiben una baja toxicidad y excelentes
actividades sensibilizadoras radiológicamente in vivo e
in vitro, como se muestra en los Ejemplos de ensayo
presentados más adelante, y por lo tanto son útiles como un agente
sensibilizador radiológico que se ha de usar en la radioterapia de
cánceres.
Es preferible que el sensibilizador radiológico
del presente invento sea administrado durante desde cinco minutos
hasta cinco horas antes del momento en que se administre una
radiación a un individuo. Es aceptable una administración por vía ya
sea oral o no oral. La composición se puede preparar a la forma de
tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, supositorios o inyectables,
después de la adición de aditivos apropiados tales como
excipientes, estabilizadores, conservantes y agentes tamponadores.
La dosis es dependiente de la edad, la situación de los cánceres,
los tipos de cánceres, los síntomas y similares, siendo preferible
usualmente una cantidad de 0,2 a 5 g/m^{2} de área de superficie
corporal.
El presente invento se ilustra a continuación de
una manera más específica por medio de Ejemplos, que no deberán ser
considerados como que limitan al presente invento.
Los Ejemplos marcados con un asterisco (Ejemplos
17 a 25) se incluyen solamente como comparación o referencia.
25,76 g de D-(-)-tartrato de
dietilo se mezclaron con 50 ml de dimetoximetano y se disolvieron
completamente en ellos. Se añadió en porciones pentóxido de fósforo
a la solución, mientras que se agitaba a la temperatura ambiente
para efectuar la reacción. Mientras que se vigilaba la reacción por
TLC [de Thin Layer Chromatography = cromatografía de capa fina
(agente revelador, mezcla de CHCl_{3} y CH_{3}OH = 19:1;
detección mediante yodo), se añadió pentóxido de fósforo hasta que
se hubiera desarrollado una única mancha de Rf 0,88. Después de la
reacción, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo con 700 ml de una solución mezclada 5:1 de
acetato de etilo y benceno. El extracto se lavó con agua y con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, y se filtró, seguido por una eliminación del
disolvente por evaporación para obtener el compuesto del título en
forma de una sustancia oleosa.
MS: 294(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
1.30 (6H, t, -OCH_{2}C\underline{H_{3}} x
2),
3.34 (6H, s, -OC\underline{H_{3}} x 2),
4.16-4.30 (4H, m,
-OC\underline{H_{2}}CH_{3} x 2),
4.66-4.79 (6H, m, >CHO-
x 2 y –OC\underline{H_{2}}OCH_{3} x 2)
A una solución de 30,07 g del
(S,S)-bis(O-metoximetil)-tartrato
de dietilo, obtenido en el Ejemplo 1, en 300 ml de benceno se le
añadieron 16,12 g de eterato de trifluoruro de boro, y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente hasta que reaccionase. Después de
haber reaccionado durante toda una noche, el reaccionante se extrajo
por medio de la adición de 500 ml de acetato de etilo. El extracto
se neutralizó con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se lavó con agua y con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de haber filtrado, el disolvente
se evaporó. Aunque era posible usar este producto tal como estaba
para la siguiente reacción, el compuesto del título se obtuvo casi
cuantitativamente en forma de un aceite transparente incoloro cuando
se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice.
MS: 218 (M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta
1.31 (6H, t, -CH_{2}C\underline{H_{3}} x
2),
4.26 (4H, q, -C\underline{H_{2}} CH_{3} x
2),
4.76 (2H, s, >CHO- x 2),
5.26 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O- x 2)
Se añadieron 300 ml de dietil-éter a 25,75 g de
aluminio-hidruro de litio y la mezcla se calentó
mientras que se ponía a reflujo. Se añadió lentamente gota a gota a
esta mezcla una solución de 130,46 g de
(4S,5S)-4,5-bis-(etoxicarbonil)-1,3-dioxolano
(obtenido en el Ejemplo 2) en 100 ml de un éter. Después de la
adición, se continuo la puesta a reflujo durante aproximadamente
una hora adicional. Después de dejar que la mezcla de reacción se
enfriase, se añadieron lentamente 30 ml de agua mediando
enfriamiento con hielo, para descomponer la cantidad en exceso del
aluminio-hidruro de litio. Luego se añadieron gota
a gota 30 ml de una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio y 90
ml de agua. La mezcla de reacción se filtró con succión y el
precipitado se extrajo con 1.000 ml de una mezcla de etanol y
dioxano a aproximadamente 60ºC, seguido por una filtración con
succión del extracto. Este proceso se repitió tres veces. El
material filtrado se concentró para obtener un
(4R,5R)-4,5-bis(hidroximetil)-1,3-dioxolano
bruto.
El
(4R,5R)-4,5-bis(hidroximetil)-1,3-dioxolano
bruto que se había obtenido en el Ejemplo 3 se disolvió en 300 ml
de piridina. Después de la adición de 150 g de una cantidad en
exceso de anhídrido de ácido acético, mediando enfriamiento con
hielo, la mezcla se hizo reaccionar durante aproximadamente 16
horas, mientras que se agitaba a la temperatura ambiente. Se
añadieron en porciones 20 ml de etanol, mientras que se enfriaba
sobre un baño de agua con el fin de descomponer la cantidad en
exceso de anhídrido de ácido acético. Después de una concentración
por evaporación, el concentrado se extrajo con 500 ml de acetato de
etilo y se lavó con agua, seguido por una separación del disolvente
por evaporación.
Aunque este producto se puede usar tal como
estaba para la siguiente etapa de reacción, la purificación
mediante una columna de gel de sílice proporcionó 79,29 g de un
aceite de color amarillo claro de
(4R,5R)-4,5-bis(acetoximetil)-2,3-dioxolano.
MS: 218 (M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.11 (6H, s, -COC\underline{H_{3}} x 2),
4.00-4.04 (2H, m, >CHO-
x 2),
4.21-4.23 (4H, d,
-C\underline{H_{2}}OCO- x 2),
5.06 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
Una mezcla de 25,0 g de bromuro de acetilo y 42,0
g del
(4R,5R)-4,5-bis(acetoximetil)-1,3-dioxolano
obtenido en el Ejemplo 4, se agitó mediando enfriamiento con hielo,
y se le añadió 1,0 g de cloruro de zinc anhidro. Después de haber
reaccionado durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo y agua y
la mezcla se agitó durante una hora adicional mientras que se
agitaba a la temperatura ambiente. Después de la reacción, se
añadieron 50 ml de benceno para separar los materiales insolubles
por filtración, y el benceno se evaporó a una baja temperatura (por
debajo de la temperatura ambiente). No se observaron en absoluto
picos correspondientes al material en bruto por análisis por NMR (de
Nuclear Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear) del
producto de la reacción indicando que se había producido
cuantitativamente una desciclización y se había preparado el
compuesto del título.
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.0-2.2 (9H,
-COC\underline{H_{3}} x 3),
4.0-4.4 (5H,
-C\underline{H_{2}}OAc x 2, >CHOCH_{2}-),
5.3 (1H, >CHOCO-),
5.7-5.8 (2H,
-OC\underline{H_{2}}Br)
21,5 g de
2-nitro-imidazol, 20,0 g de
trietil-amina y 50 ml de
dimetil-formamida se añadieron a la totalidad de la
cantidad del
(2R,3R)-2-bromometoxi-1,3,4-triacetoxi-butano
bruto obtenido en el Ejemplo 5. La reacción era exotérmica,
produciendo un precipitado de color blanco de hidrobromuro de
trietil-amina. La mezcla se enfrió para controlar
que la temperatura de reacción estuviera por debajo de 40ºC. Se
continuó la reacción durante varias horas más a la temperatura
ambiente, mientras que se agitaba. El hidrobromuro producido se
filtró con succión y el precipitado se lavó con acetato de etilo. El
material filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se
concentraron mediante evaporación. Después de haber evaporado casi
la totalidad de la dimetil-formamida, el residuo se
extrajo mediante la adición de acetato de etilo. La capa de acetato
de etilo se lavó a fondo con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio hasta que no hubiera
ningún color amarillo de
2-nitro-imidazol. Luego, este
producto se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente:
mezcla 9:1 de benceno y acetato de etilo) para obtener 49,7 g
(rendimiento de: 70,0%) del compuesto del título.
MS: 373(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.0-2.2 (9H,
-COC\underline{H_{3}} x 3),
4.0-4.4 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO- x 2, >CHOCH_{2}-),
5.1-5.2 (1H, m,
>CHOCO-),
5.8-6.1 (2H, nq,
-OC\underline{H_{2}}N (anillo)),
7.2-7.3 (d x 2, protón de
anillo)
11,58 g del
(1'R,2'R)-1-[(1'-acetoximetil-2',3'-diacetoxi)-propoxi]metil-2-nitro-imidazol
obtenido en el Ejemplo 6 se disolvieron en 100 ml de metanol y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Se añadieron 10 ml de
trietil-amina y 20 ml de agua para efectuar la
hidrólisis, mientras que se agitaba. Después de haber confirmado la
compleción de la reacción mediante TLC (agente revelador: mezcla de
cloroformo y metanol = 9:1; detección mediante absorción de UV), el
disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó. Los cristales se
recristalizaron a partir de etanol para obtener 4,30 g de cristales
de color blanco amarillento del compuesto del título.
P.f.: 99-101,5ºC
MS (m/e): 248(M+1)
NMR (DMSO)\delta:
3.25-3.33(2H, m,
-CH(OH)C\underline{H_{2}}OH),
3.39-3.64(4H, m, -CH x 2
and –CH(OCH_{2}-)C\underline{H_{2}}OH),
4.46 (1H, t,
-CH(OH)CH_{2}OH),
4.59 (1H, d, -CH(OH)-),
4.64 (1H, t,
-CH(OCH_{2}-)CH_{2}OH),
5.88 (2H, nq, -CH_{2}N anillo),
7.21 (1H, s, protón de anillo),
7.83 (1H, s, protón de anillo)
IR(cm^{-1}): 3385(OH),
1540(NO_{2}), 1370(NO_{2})
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Rotación óptica: \+ [ \alpha ] _{D} ^{25} =-12.09º (c=1.0,
MeOH)\cr \+ [ \alpha ] _{D} ^{20} =-9.2º (C=2.0,
H _{2} O)\cr}
34,2 g de
(4RS,5SR)-4,5-bis(benzoiloximetil)-1,3-dioxolano
y bromuro de acetilo se mezclaron con agitación mediando
enfriamiento con hielo. La mezcla se hizo reaccionar adicionalmente
con la adición de 1,0 g de bromuro de zinc. Después de haber
retirado el baño de hielo y agua, se añadieron 50 ml de
diclorometano, y se hizo reaccionar mientras que se agitaba a la
temperatura ambiente. Después de la reacción durante dos horas, los
materiales insolubles se separaron por filtración, y el material
filtrado se concentró por evaporación a una baja temperatura (por
debajo de la temperatura ambiente) para obtener el compuesto del
título.
NMR (CDCl_{3})\delta:
4.0-4.7(5H, m,
-C\underline{H_{2}}OBz x 2, >CHOCH_{2}),
5.2 (1H, m, >CHOCO-),
5.7 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}Br),
7.2-8.1 (10H, m, Aromático)
Se mezclaron 17,0 g de
(2S,3S)-2-bromometoxi-1,3,4-triacetoxi-butano,
5,7 g de 2-nitro-imidazol, 8,8 g de
carbonato de potasio y 100 ml de alcohol etílico, y se hicieron
reaccionar a la temperatura ambiente durante una noche, mientras que
se agitaba. Los materiales insolubles se separaron por filtración,
el material filtrado se concentró por evaporación y se añadieron al
residuo 100 ml de acetato de etilo, seguido por un mezclamiento.
Después de haber separado los materiales insolubles por filtración,
el material filtrado se lavó a fondo con una solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio hasta que
ya no hubiese ningún color amarillo de
2-nitro-imidazol. Luego este
producto se lavó con agua y se secó. Después de haber evaporado el
disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente: mezcla 9:1 de benceno y acetato de etilo)
para obtener 7,9 g (rendimiento de: 43,0%) del compuesto del
título.
Ms: 373(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.0-2.2 (9H, s x 3,
-COC\underline{H_{3}} x 3),
4.0-4.4 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO- x 2, >CHOCH_{2}-),
5.1-5.2 (1H, m,
-CH-OCO-),
5.8-6.1 (2H, nq,
-OC\underline{H_{2}}N (anillo)),
7.2-7.3 (d x 2, protón de
anillo)
68,9 g de
(1'S,2'S)-1-[(1'-acetoximetil-2',3'-diacetoxi)-propoxi]metil-2-nitro
-imidazol obtenido en el Ejemplo 9 se mezclaron con 200 ml de
metanol y se disolvieron en ellos. Después de la adición de 100 g de
trietil-amina, la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente. Luego, se añadieron 30 ml de agua, seguido por una
agitación durante una noche para efectuar la hidrólisis. Después de
confirmarse la compleción de la reacción por TLC (agente revelador:
acetato de etilo, detección por UV), la mezcla de reacción se
concentró por evaporación. La concentración por evaporación se
repitió con la adición de isopropanol y tolueno, hasta que se
eliminasen completamente el ácido acético y la
trietil-amina que se habían producido. El residuo se
disolvió en 50 ml de etanol, se filtró a través de un filtro de
vidrio y se cristalizó con la adición de núcleos de siembra de
cristales. Después de la separación por filtración, los cristales se
secaron para obtener 26,2 g (con un rendimiento de: 57,0% del
compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
P.f. 97-98ºC
MS: 248(M^{+})
NMR (DMSO)\delta:
3.2-3.7(6H, m,
-C\underline{H_{2}}OH x 2, >CHO- x 2),
4.50 (1H, t, -CH_{2}OH),
4.6-4.7 (2H, m,
-CH_{2}OH) y >CHOH),
5.85 (2H, nq, -OC\underline{H_{2}}N
(anillo)),
7.18 (1H, d, protón de anillo),
7.80 (1H, d, protón de anillo))
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Rotación óptica: \+ [ \alpha ] _{D} ^{25} =+12.2º (c=1.0,
CH _{3} OH)\cr \+ [ \alpha ] _{D} ^{20} =+9.4º (c=2.0,
H _{2} \cr Pureza óptica: \+
99.5%ee\cr}
Análisis elemental:
Encontrado (%): C;16,93 H;38,88 N;5,35
Calculado (%): C;17,00 H;38,87 N;5,30
Se añadieron 100 ml de anhídrido de ácido acético
a 70,12 g de (4R, 5R)-4,
5-bis(acetoximetil)-1,3-dioxolano
obtenido en el Ejemplo 4 y se mezclaron a la temperatura ambiente
hasta disolverse. Después de la adición de 3,05 g de cloruro de zinc
anhidro y de 10 ml de ácido acético glacial, la mezcla se agitó
durante una noche. La mezcla de reacción resultante se extrajo con
700 ml de acetato de etilo, se neutralizó con una solución acuosa
saturada de hidrógeno- carbonato de sodio, se lavó con agua y con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre
sulfato de sodio anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó por
evaporación para obtener 99,48 g del compuesto del título como un
aceite de color pardo rojizo.
MS: 320(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.07 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.09 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.01 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.12 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
4.04-4.38 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO x 2 y >CHOH_{2}-),
5.21-5.27 (1H, m,
>CHOCO-),
5.31 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
20,6 g de L-(+)-tartrato de
dietilo se mezclaron con 60,8 g de dimetoximetano y se disolvieron
completamente en ellos. La mezcla se hizo reaccionar con la adición
en porciones de pentóxido de fósforo, mientras que se agitaba a la
temperatura ambiente. Mientras que se vigilaba la reacción por TLC
(agente revelador: mezcla de benceno y acetato de etilo = 3:2;
detección por yodo), se añadió pentóxido de fósforo hasta que se
desarrollase una única mancha de Rf 0,63. Después de la reacción, el
material sobrenadante se transfirió a un embudo de separación y se
extrajo con 200 ml de acetato de etilo. El extracto se lavó con una
solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de
sodio y luego con agua varias veces, se secó, se concentró por
evaporación y se purificó mediante una cromatografía en columna de
gel de sílice (eluyente: benceno) para obtener 23,7 g (rendimiento
de: 80,8%) del compuesto del título.
MS: 294(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
1.32 (6H, t, -C\underline{H_{3}} x 2),
3.35 (6H, s, -OC\underline{H_{3}} x 2),
4.25 (4H, m, -C\underline{H_{2}}CH_{3} x
2),
4.6-4.9 (6H, m,
-OC\underline{H_{2}}OCH_{3} x 2 y >CHOCH_{2}- x
2)
23,7 g del
(2R,3R)-bis(O-metoximetil)tartrato
de dietilo obtenido en el Ejemplo 12 se disolvieron en 50 ml de
benceno y se hicieron reaccionar con la adición de 11,5 g de eterato
de trifluoruro de boro, mientras que se agitaba. Después de haber
reaccionado durante una noche a la temperatura ambiente, la mezcla
de reacción resultante se transfirió a un embudo de separación y se
extrajo con 200 ml de acetato de etilo. El extracto se neutralizó
con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, se lavó con agua, se
secó y se concentró por evaporación. Aunque era posible usar este
producto tal como estaba para la siguiente reacción, el producto se
purificó por elución con benceno usando una columna con gel de
sílice, para obtener 17,6 g (rendimiento de: 99,8 g) del compuesto
del título.
MS: 218(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
1.35 (6H, t, -CH_{2}C\underline{H_{3}} x
2),
4.30 (4H, q, -C\underline{H_{2}}CH_{3} x
2),
4.75 (2H, s, >CHO- x 2),
5.25 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
300 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a
gota a 43,61 g de aluminio-hidruro de litio,
mientras que se enfriaba con hielo. A esto se le añadió gota a gota
una solución 125,3 g del
(4R,5R)-4,5-bis(etoxicarbonil)-1,3-dioxolano
preparado en el Ejemplo 13 en 200 ml de tetrahidrofurano y se hizo
reaccionar mientras que se agitaba enérgicamente mediando
enfriamiento con hielo. Después de la adición, la mezcla se hizo
reaccionar durante una hora mientras que se ponía a reflujo. Luego
se añadió agua gota a gota para hidrolizar el
aluminio-hidruro de litio mediando enfriamiento con
hielo. Después de la adición gota a gota de 0,5 ml de una solución 4
mmol/l de hidróxido de sodio, la mezcla se agitó durante 30 minutos
y se filtró con succión. Se añadieron 700 ml de etanol al
precipitado, y la mezcla se calentó a 60-70ºC, se
agitó y se filtró con succión. Este proceso se repitió tres veces.
Todos los materiales filtrados se combinaron y concentraron por
evaporación para obtener el compuesto del título bruto.
Se añadieron 200 ml de piridina al
(4S,5S)-4,5-bis-(hidroximetil)-1,3-dioxolano
bruto obtenido en el Ejemplo 14, para disolver a este último. Se
añadió gota a gota una cantidad en exceso de anhídrido de ácido
acético (200 g), mediando enfriamiento con hielo. Después de varias
horas de reacción, se añadió gota a gota alcohol etílico para
descomponer el anhídrido de ácido acético en exceso. La mezcla de
reacción se concentró por evaporación para eliminar casi la
totalidad de la piridina. El concentrado se extrajo con la adición
de 500 ml de acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio,
luego con agua, se secó y se concentró por evaporación. El residuo
se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice
(eluyente, mezcla de benceno y acetato de etilo = 9:1) para obtener
90,0 g del compuesto del título como un líquido incoloro. MS: 218
(M+)
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.10 (6H, s, C\underline{H_{3}}CO- x 2),
4.02 (2H, m, >CHO- x 2),
4.25 (4H, m, -C\underline{H_{2}}CO- x 2),
5.05 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
\newpage
Se añadieron 100,2 g de anhídrido de ácido
acético a 61,0 g del
(4S,5S)-4,5-bis(acetoximetil)-1,3-dioxolano
obtenido en el Ejemplo 15. A esta mezcla se le añadieron 11,8 g de
ácido acético glacial para disolver la mezcla. Se añadieron 3,4 g de
cloruro de zinc anhidro mientras que se agitaba. El cloruro de zinc
se disolvió lentamente para cambiar el color de la mezcla de
amarillo a negro de carbono. Después de haber reaccionado durante
una noche, la mezcla de reacción se cargó dentro de un embudo de
separación que contenía 500 ml de acetato de etilo. A esto se le
añadió una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio para neutralizar.
Después de haberlo lavado con agua y secado, el producto se
concentró por evaporación. El anhídrido de ácido acético no
descompuesto se eliminó mediante una bomba química para obtener 91,9
g (rendimiento de: 87,7%) de un aceite de color amarillo del
compuesto del título.
MS: 320(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.05-2.15 (12H, s x 4,
C\underline{H_{3}}CO- x 4),
4.1-4.4 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}O- x 2, >CHOCH_{2}-),
5.25 (1H, m, >CHOCO-),
5.35 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
20,6 g de meso-tartrato de
dietilo se mezclaron con dimetoximetano y se disolvieron
completamente en éste. La mezcla se hizo reaccionar con la adición
de pentóxido de fósforo en porciones, mientras que se agitaba a la
temperatura ambiente. Mientras que se vigilaba la reacción por TLC
(agente relevador, mezcla de benceno y acetato de etilo = 3:2;
detección por yodo), se añadió pentóxido de fósforo hasta que se
desarrollase una única mancha de Rf 0,62. Después de haber
reaccionado, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. El extracto
se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio, y luego con agua, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El disolvente se
eliminó por evaporación para obtener el compuesto del título como
una sustancia oleosa.
MS: 294(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
1.35 (6H, t, -OCH_{2}C\underline{H_{3}} x
2),
3.45 (6H, s, -OC\underline{H_{3}} x 2),
4.1-4.4 (4H, m,
-OC\underline{H_{2}}CH_{3} x 2),
4.6-4.9 (6H, m, >CHO- x
2 y -OC\underline{H_{2}}OCH_{3} x 2)
29,4 g del
(2RS,3SR)-bis-(O-metoximetil)tartrato
de dietilo obtenido en el Ejemplo 17 se disolvieron en 100 ml de
benceno y se hicieron reaccionar con la adición de 14,2 g de
eterato de trifluoruro de boro, mientras que se agitaba a la
temperatura ambiente. Después de la reacción durante una noche, la
mezcla de reacción resultante se extrajo con 200 ml de acetato de
etilo. El extracto se neutralizó con una solución acuosa saturada
de hidrógeno-carbonato de sodio, se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró, seguido por
evaporación del disolvente. Aunque era posible usar este producto
tal como estaba para la siguiente reacción, el producto se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener
cuantitativamente el compuesto del título como un aceite
transparente incoloro
\newpage
MS: 294(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
1.35 (6H, t, -CH_{2}C\underline{H_{3}} x
2),
4.25 (4H, q, -C\underline{H_{2}}CH_{3} x
2),
4.80 (2H, s, >CHO- x 2),
5.2 (1H, s, -OC\underline{H_{2}}O-),
5.4 (1H, s, -C\underline{H_{2}}O-)
Se añadieron 100 ml de tetrahidrofurano a 11,4 g
de aluminio-hidruro de litio y la mezcla se calentó
mientras que se ponía a reflujo. A esto se le añadió gota a gota una
solución de 21,8 g del
(4RS,5SR)-4,5-bis(etoxicarbonil)-1,3-dioxolano
preparado en el Ejemplo 18 en 30 ml de tetrahidrofurano. Después de
la adición, la mezcla se hizo reaccionar durante una hora, mientras
que se ponía a reflujo. Después de haberla dejado enfriar, se
añadieron lentamente 30 ml de agua, mientras que se enfriaba con
hielo para hidrolizar el aluminio-hidruro de litio
en exceso. Luego, se añadieron gota a gota 30 ml de una solución
acuosa 4 N de hidróxido de sodio y 90 ml de agua. La mezcla se
filtró con succión, después de lo cual el precipitado se extrajo con
1.000 ml de una mezcla de etanol y dioxano a 60ºC, y se filtró con
succión. Este proceso se repitió tres veces. Todos los materiales
filtrados se concentraron por evaporación para obtener un compuesto
del título bruto.
El
(4RS,5SR)-4,5-bis(hidroximetil)-1,3-dioxolano
obtenido en el Ejemplo 19 se disolvió en 100 ml de piridina. Se
añadió una cantidad en exceso de anhídrido de ácido acético (30,6
g), mediando enfriamiento con hielo. Después de haber reaccionado
durante aproximadamente cuatro horas a la temperatura ambiente, se
añadieron gota a gota 10 ml de alcohol etílico mediando
enfriamiento con hielo para descomponer el anhídrido de ácido
acético en exceso. La mezcla de reacción se concentró por
evaporación. El concentrado se extrajo con la adición de 300 ml de
acetato de etilo, el extracto se lavó con agua, y el disolvente se
eliminó por evaporación. Aunque era posible usar este producto tal
como estaba en la siguiente operación, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente, mezcla de
benceno y acetato de etilo = 95:5) para obtener 18,5
g(rendimiento de: 85,0%) del compuesto del título como un
aceite de color amarillo claro.
MS: 218(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.15 (6H, s, -COC\underline{H_{3}} x 2),
4.1-4.2 (2H, m, >CHO- x
2),
4.3-4.4(4H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO x 2),
4.9 (1H, s, -OC\underline{H_{2}}O-),
5.2 (1H, s, -OC\underline{H_{2}}O-)
20 ml de anhídrido de ácido acético se añadieron
a 12,2 g del
(4RS,5SR)-4,5-bis(acetoximetil)-1,3-dioxolano
obtenido en el Ejemplo 20. La mezcla se entremezcló hasta obtener la
disolución a la temperatura ambiente. A esto se le añadieron 0,7 g
de cloruro de zinc anhidro y 2 ml de ácido acético glacial. La
mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente y se
extrajo con 300 ml de acetato de etilo. El extracto se neutralizó
con una solución acuosa saturada de
hidrógeno-carbonato de sodio. Después de haber
lavado con agua y secado sobre sulfato de sodio anhidro, el producto
se filtró y el disolvente se evaporó para obtener 19,0 g
(rendimiento de: 92,0%) del compuesto del título.
\newpage
MS: 320(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.08 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.09 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.10 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
2.11 (3H, s, -COC\underline{H_{3}}),
4.1-4.5 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO x 2 y >CHOCH_{2}-),
5.1-5.2 (1H, m,
>CHO-CO-),
5.32 (2H, q, -OC\underline{H_{2}}O-)
8,4 g de
2-nitro-imidazol y una cantidad
catalítica (0,2 g) de ácido
para-tolueno-sulfónico se añadieron
a 23,8 g del
(2RS,3SR)-2-acetoximetoxi-1,3,4-triacetoxi-butano
obtenido en el Ejemplo 21. La mezcla se calentó lentamente con
agitación, mientras que el ácido acético producido en la reacción se
eliminaba por succión usando un aspirador. El ácido acético comenzó
a evaporarse a una temperatura del baño de aceite de
80-90ºC. La evaporación terminó casi a 140ºC
indicando la compleción de la reacción, después de lo cual la mezcla
de reacción se dejó enfriar y se extrajo con 100 ml de un
disolvente. El extracto se lavó a fondo con una solución acuosa
saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, hasta que
ya no hubiera en los líquidos de lavado ningún color amarillo debido
al 2-nitro-imidazol. Luego, el
producto se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y
se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna con gel de sílice (eluyente, mezcla de
benceno y acetato de etilo = 9:1) para obtener 13,8 g (rendimiento
de: 50,0%) de un aceite de color amarillo claro del compuesto del
título.
MS: 373(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
2.03 (3H, s, -C\underline{H_{3}}),
2.05 (3H, s, -C\underline{H_{3}}),
2.08 (3H, s, -C\underline{H_{3}}),
3.95-4.50 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO x 2 y >CHOCH_{2}-),
5.05-5.15 (1H, m,
>CHOCO-),
5.90 (2H, S, >CHOC\underline{H_{2}}-),
7.20 (1H, s, protón de anillo),
7.30 (1H, s, protón de anillo)
6,9 g del
(1'RS,2'SR)-1-(1'-acetoximetil-2',3'-diacetoxi)-propoxi]-metil-2
-nitro-imidazol obtenido en el Ejemplo 22 se
disolvieron en 30 ml de metanol y se agitaron a la temperatura
ambiente. Después de la adición de 10 ml de
trietil-amina y 5 ml de agua, la mezcla se agitó
para efectuar la hidrólisis. Después de haberse confirmado la
compleción de la reacción por TLC (revelador: acetato de etilo,
detección por UV), el disolvente se evaporó y el residuo se
cristalizó. Se obtuvieron 2,6 g (con un rendimiento de 57,0%) de
cristales de color amarillo del compuesto del título por
recristalización a partir de etanol.
\newpage
P. f.: 136,0-137,0ºC.
MS: (m/e): 284(M+1)
NMR (DMSO)\delta:
3.15-3.70(6H, m,
-CH(OH)C\underline{H_{2}}OH, -CH x 2 y
–CH(OCH_{2}-)C\underline{H_{2}}OH),
4.40 (1H, t,
-CH(OH)CH_{2}OH),
4.75 (1H,
d-CH(OH)-),
4.65 (1H, t,
-CH(OCH_{2}-)CH_{2}OH),
5.85 (2H, s, -OC\underline{H_{2}}N
(anillo)),
7.15 (1H, s, protón de anillo),
7.80 (1H, s, protón de anillo)
IR(cm^{-1}): 3385(OH),
1540(NO_{2}), 1370(NO_{2})
100 ml de piridina se añadieron a 4,59 g del
(1'RS,2'SR)-1-[(2',3'-dihidroxi-1'
-hidroximetil)propoxi]metil-2-nitro-imidazol
preparado en el Ejemplo 23. A la mezcla se le añadieron gota a
gota 10 ml de cloruro de benzoílo, mientras que se agitaba sobre un
baño de agua. Después de haber agitado durante una noche, el
disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con 500 ml de una
mezcla 4:1 de acetato de etilo y benceno. El extracto se lavó con
agua, con d-HCl, con una solución acuosa saturada
de hidrógeno-carbonato de sodio, con agua y con una
solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (con una
mezcla de benceno y acetato de etilo) para obtener una cantidad
cuantitativa de los compuestos del título en forma de un aceite de
color amarillo claro.
Estos compuestos se resolvieron ópticamente por
HPLC usando una columna quiral (AS 0,46 \phi (diámetro) x 2,5 l)
para aislar los compuestos ópticamente activos (compuestos
tribenzoatos de fórmulas (3) y (4)).
MS: 559(M^{+})
NMR (CDCl_{3})\delta:
3.42-4.85 (5H, m,
-C\underline{H_{2}}OCO x 2 y –CH(OCH_{2}-)CH_{2}-),
5.68-5.73 (1H, m,
-CH(OCO-)CH_{2}-),
5.95-6.07 (2H, nq, -OCH_{2}N
(anillo)),
7.00 (1H, d, protón de anillo de imidazol),
7.27 (1H, d, protón de anillo de imidazol),
7.39-7.48 (6H, m, protón de
anillo de m-benceno)
7.53-7.62 (3H, m, protón de
anillo de p-benceno)
7.93-8.02 (6H, m, protón de
anillo de o-benceno)
15,99 g de uno de los compuestos resueltos
ópticamente tomados entre
(1'R,2'S)/(1'S,2R)-1-[(1'-benzoiloximetil-2',3'-dibenzoiloxi)-propoxi]-metil-2
-nitro-imidazol del Ejemplo 24, se disolvieron en
150 ml de etanol y 10 ml de acetato de etilo, y la solución se
agitó a la temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron 50 ml
de agua y 15 ml de trietil-amina, seguido por
agitación para efectuar una hidrólisis. Después de haberse
confirmado la compleción de la reacción por TLC (revelador: mezcla
de cloroformo y metanol = 19:1), el disolvente se evaporó y el
residuo se cristalizó. El otro compuesto resuelto se trató también
de la misma manera para obtener cristales. Éstos fueron
respectivamente recristalizados para obtener los compuestos del
título en forma de agujas de color blanco.
P.f.: 129-130,5ºC
MS: 248 (M+1)
NMR (DMSO) \delta:
3.16-3.63 (6H, m, >CHO-
x 2 y -C\underline{H_{2}}OH x 2),
4.22 (1H, t,
-CH(OH)CH_{2}OH),
4.95 (1H, t,
-CH(OCH_{2}-)CH_{2}OH
4.68 (1H, d, -CHOH-),
5.83 (2H, nq, -OC\underline{H_{2}}N
(anillo)),
7.19 (1H, d, protón de anillo),
7.78 (1H, d, protón de anillo)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Rotación óptica: \+ (1'R*, 2´S*):
[ \alpha ] _{D} ^{20} =+4.7º (c=2, H _{2} O)\cr \+ (1'R*,
2´S*): [ \alpha ] _{D} ^{20} =-4.5º (c=2,
H _{2} O)\cr}
IR(cm^{-1}): 3315(OH),
1545(NO_{2}), 13658(NO_{2})
Ejemplo de Ensayo
1
Se sabe que el racemato SR-RS
exhibe aproximadamente el mismo grado de efecto de sensibilización
radiológica de células hipóxicas que el misonidazol (Solicitud de
Patente Japonesa Publicada (Kokai) nº 223258/1991). El grado de los
efectos de sensibilización radiológica de células hipóxicas de los
isómeros ópticos del presente invento, en comparación con los del
racemato, se estudió por el ensayo in vitro.
Específicamente, los efectos de sensibilización
radiológica se investigaron usando células EMT6/KU de carcinoma de
mama obtenidas de un ratón Balb/c. Se preparó una suspensión de
células hipóxicas a partir de una suspensión en MEM que contenía
células EMT6/KU en una concentración de 4 x 10^{5} células / ml
añadiéndole un compuesto de ensayo hasta una concentración final
de 1 mM, y agitándola suavemente bajo una corriente de nitrógeno
gaseoso que contenía 5% de CO_{2} durante una hora a la
temperatura ambiente. Se irradiaron rayos gamma a la suspensión y
se desarrolló una curva de radiación y tasa de supervivencia por
el método de formación de colonias. La tasa de sensibilización se
determinó a partir de esta curva de radiación y tasa de
supervivencia dividiendo (i) la cantidad de radiación que
disminuye en un 1% la tasa de supervivencia de las células hipóxicas
cuando no se añadió nada del compuesto de ensayo por (ii) la
cantidad de radiación que disminuye en un 1% la tasa de
supervivencia de las células hipóxicas cuando se añadió el compuesto
de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 1. (Los datos
marcados con un asterisco se incluyen solamente como comparación o
referencia.)
| Tasa de sensibilización de | |
| Muestra | células hipóxicas |
| Racemato RS-SR | 1,7 |
| Isómero SS | 1,8 |
| Isómero RR | 1,8 |
| Isómero RS ó SR (rotación (+))* | 1,7 |
| Isómero RS ó SR (rotación (-))* | 1,7 |
Como puede observarse en la Tabla 1, los isómeros
ópticos del presente invento tienen el mismo grado de excelentes
efectos de sensibilización radiológica de células hipóxicas,
indicando así su eficacia para la terapia por radiaciones de
cánceres.
\newpage
Ejemplo de Ensayo
2
El grado de los efectos de sensibilización
radiológica de células hipóxicas de los isómeros ópticos del
presente invento en un sistema in vivo - in vitro se
investigó de la misma manera usando el racemato como un testigo.
Específicamente, los efectos de sensibilización radiológicas se
investigaron usando un ratón Balb/c con un cáncer EMT6/KU. Se
administraron 200 mg/kg de cada compuesto de ensayo y se irradiaron
durante 30 minutos después de ello 20 Gy de rayos gamma. Un
carcinoma se extrajo y se trató con tripsina para preparar una
suspensión de células. La tasa de supervivencia se determinó por el
método de formación de colonias. Una solución salina fisiológica se
administró al testigo. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
(Los datos marcados con un asterisco se incluyen como comparación
o referencia solamente.)
| Tasa de supervivencia de | |
| Muestra | células hipóxicas (%) |
| No se administraron radiación | 36,21 |
| ni solución salina fisiológica | |
| Se administraron radiación | \hskip5pt 0,81 |
| y solución salina fisiológica | |
| Racemato RS-SR | \hskip5pt 0,08 |
| Isómero SS | \hskip5pt 0,07 |
| Isómero RR | \hskip5pt 0,07 |
| Isómero RS ó SR (rotación (+))* | \hskip5pt 0,08 |
| Isómero RS ó SR (rotación (-))* | \hskip5pt 0,08 |
Como puede observarse en la Tabla 2, los isómeros
ópticos del presente invento tienen el mismo grado de excelentes
efectos de sensibilización radiológica de células hipóxicas que el
racemato, lo que es una indicación de su eficacia para la terapia
por radiaciones de cánceres.
Ejemplo de Ensayo
3
Se determinaron las solubilidades de los isómeros
SS, RR, SR y RS así como del racemato SR-RS en
agua y en una solución salina fisiológica. Los resultados se
muestran en la Tabla 3.
(Los datos marcados con un asterisco se incluyen
solamente como comparación o referencia).
| Solubilidad | Solubilidad en | |
| en agua (g/ml) | solución salina | |
| fisiológica (g/ml) | ||
| Isómero SS | 0,85 | 0,82 |
| Isómero RR | 0,74 | 0,87 |
| Isómero RS ó SR* | N.A. | 0,07 |
| (rotación (+)) | ||
| Isómero RS ó SR * | N.A. | 0,06 |
| (rotación (-)) | ||
| Racemato SR-RS | 0,04 | 0,04 |
| N.A. = no analizado |
Como puede observarse a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 3, las solubilidades de los isómeros SS, RR,
SR y RS son notablemente mayores que la del racemato
SR-RS. Este indica la gran ventaja de los compuestos
del presente invento por el hecho de que se puede reducir
grandemente la cantidad de vehículos acuosos en una inyección, que
es una forma ideal concebible para un sensibilizador radiológico de
células hipóxicas cuya dosis debe ser una gran cantidad.
Ejemplo de Ensayo
4
Se determinó el coeficiente de reparto en el
sistema de octanol y solución tampón de fosfato, que es indicativo
del grado de orientación hacia los tejidos nerviosos. Se pesaron
con exactitud cantidades de 1,4 veces y 0,7 veces la solubilidad en
octanol de cada muestra. A las muestras pesadas se les añadieron 10
ml de un tampón de fosfato 0,2 mol (pH 7,4) definido en la
Farmacopea de Japón, y 10 ml de octanol. Las mezclas se agitaron
durante 24 horas a 20ºC mediando protección frente a la luz. Las
capas de octanol y fosfatos se repartieron para determinar la
absorbancia de cada capa. Los coeficientes de reparto en 1,4 y 0,7
veces la solubilidad en etanol se determinaron a partir de la
relación de las absorbancias. Los coeficientes de reparto
obtenidos se promediaron para determinar el coeficiente de reparto
de cada una de las muestras. Los resultados se muestran en la Tabla
4. (Los datos marcados con un asterisco se incluyen solamente como
comparación o referencia.)
| 1,4 veces | 0,7 veces | Coeficiente de reparto | |
| Isómero SS | 0,026 | 0,031 | 0,028 |
| Isómero RR | 0,024 | 0,026 | 0,025 |
| Isómero RS ó SR * | 0,053 | 0,059 | 0,056 |
| (rotación (+)) | |||
| Isómero RS ó SR * | 0,048 | 0,058 | 0,053 |
| (rotación (-)) | |||
| Racemato SR-RS | 0,037 | 0,057 | 0,047 |
| Misonidazol | 0,378 | 0,401 | 0,390 |
Tal como queda claro a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 4, entre los isómeros ópticamente activos el
isómero SS y el isómero RR son repartidos menos hacia la capa de
octanol, y por lo tanto exhiben menos toxicidad para los
nervios.
Ejemplo de Ensayo
5
Los compuestos de ensayo, disueltos en una
solución salina fisiológica o en una solución salina fisiológica
que contiene 10% de DMSO, se inyectaron por vía intravenosa o
intraperitoneal a ratones machos ICR, con una edad de 5 semanas. Los
ratones fueron sometidos a observación durante 14 días después de
la inyección para determinar la dosis letal mediana
(LD_{50/14}). Los resultados son mostrados en la Tabla 5. (Los
datos marcados con un asterisco se incluyen solamente como
comparación o referencia.)
| Compuesto del | LD_{50/14} |
| presente invento | (mg/kg) |
| Isómero RR | 6.000 |
| Isómero SS | 6.000 |
| Isómero RS* | 5.900 |
| Isómero SR* | 5.900 |
\newpage
Ejemplo de Ensayo
6
La toxicidad aguda se determinó usando grupos de
ratones ICR machos, con una edad de 5 semanas, constando cada
grupo de cinco ratones. Los compuestos de ensayo se disolvieron en
una solución salina fisiológica y se administraron por inyección a
través de la vena caudal. La determinación de muertes y
supervivencias se hizo a los 14 días después de la administración.
Los resultados, expresados en términos de animales muertos /
animales ensayados, están reseñados en la Tabla 6 (los datos
marcados con un asterisco se incluyen solamente como comparación o
referencia).
| Dosis (mg/kg) | |||
| 3.000 | 6.000 | 9.000 | |
| Isómero SS | 0/5 | 1/5 | 5/5 |
| Isómero RR | 0/5 | 3/5 | N.A. |
| Isómero SR* | 0/5 | 3/5 | N.A. |
| Isómero RS* | 0/5 | 3/5 | N.A. |
| Racemato SR-RS | 0/5 | 3/5 | N.A. |
Tal como queda claro a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 6, el isómero SS exhibió mejor seguridad que
otros isómeros ópticamente activos.
Ejemplo de Ensayo
7
La exhibición de toxicidad del racemato
SR-RS y la del isómero SS se ensayaron por
inyección intravenosa (500 mg) a perros de raza beagle. Los
resultados se muestran en la Tabla 7.
| Exhibición de toxicidad | |
| Racemato SR-RS | El perro vomitó a los 60, 80 y 90 minutos |
| después de la inyección | |
| Isómero SS | El perro no exhibió ningún cambio |
| durante 24 horas después de la inyección |
Tal como queda claro a partir de los resultados
mostrados en la Tabla 7, el isómero SS exhibió una toxicidad para
los nervios notablemente suprimida en comparación con el racemato
SR-RS.
Se pueden preparar derivados de
2-nitro-imidazol de alta pureza con
un alto rendimiento a partir del diéster de ácido tartárico
mediante el presente invento. Las
2-nitro-imidazoles obtenidos exhiben
una excelente sensibilidad radiológica y una alta seguridad. Por
lo tanto, los compuestos son apropiados como un fármaco que se ha
de usar juntamente con una radioterapia de diferentes cánceres.
Claims (10)
1. Un derivado de
2-nitro-imidazol representado por
cualquiera de las siguientes fórmulas (1) y (2)
2. Un sensibilizador radiológico, que comprende
el derivado de 2-nitro-imidazol
definido en la reivindicación 1 como compuesto activo.
3. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol representado por
la siguiente fórmula (12'),
en la que R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno de ellos individualmente representa un grupo
alifático o un grupo
aromático,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi
-butano representado por la siguiente fórmula (11')
en la que R^{1} y R^{2} son iguales a como se
han definido anteriormente y X representa un átomo de
halógeno,
y
2-nitro-imidazol.
4. Un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
representado por la siguiente fórmula (11a'),
en la que R^{1'} y R^{2'} representan
individualmente un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o
cíclico, que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, y X representa un
átomo de halógeno, con la condición de que cuando R^{1'} y
R^{2'} son metilo, X no ha de ser
cloro.
5. Un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
representado por la siguiente fórmula (11a-2),
en la que R^{1'} y R^{2'} representan
individualmente un grupo alquilo o alquenilo lineal, ramificado o
cíclico, que tiene de 1 a 24 átomos de carbono, y X representa un
átomo de halógeno, con la condición de que cuando R^{1'} y
R^{2'} son metilo, X no ha de ser
cloro.
6. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol representado por
la fórmula (1) en la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
representado por la fórmula (11') en la reivindicación 3 y
2-nitro-imidazol, para preparar un
compuesto representado por la fórmula (12') en la reivindicación 3
y desacilar dicho compuesto de la fórmula (12').
7. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi
-butano representado por la fórmula (11a') en la reivindicación 4,
que comprende hacer reaccionar un derivado de
1,3-dioxolano representado por la siguiente fórmula
(9')
en la que R^{1'} se define como en la
reivindicación
4,
y el haluro de acilo representado por la
siguiente fórmula (10)
R^{2'}COX(10)
en la que R^{2'} y X se definen como en la
reivindicación 4.
8. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol representado por
la siguiente fórmula (12-2)
en la que R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno de ellos individualmente representa un grupo
alifático o un grupo aromático, que comprende hacer reaccionar un
derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
representado por la siguiente fórmula
(11-2),
en la que R^{1} y R^{2} son iguales a como se
han definido anteriormente y X representa un átomo de
halógeno,
y
2-nitro-imidazol.
9. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-nitro-imidazol representado por
la fórmula (2) en la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar un derivado de
2-halometoxi-1,3,4-triaciloxi-butano
representado por la fórmula
(11-2) en la reivindicación 8, y
2-nitro-imidazol, para preparar un
compuesto representado por la fórmula (12-2) en la
reivindicación 8,
y desacilar dicho compuesto de la fórmula
(12-2).
10. Un procedimiento para preparar un derivado de
2-halometoxi-1,3,
4-triaciloxi-butano representado por
la fórmula (11a-2) en la reivindicación 5, que
comprende hacer reaccionar un derivado de
1,3-dioxolano representado por la siguiente fórmula
(9-2),
en la que R^{1'} se define como en la
reivindicación
5,
y un haluro de acilo representado por la
siguiente fórmula (10),
R^{2'}COX(10)
en la que R^{2'} y X se definen como en la
reivindicación 5.
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