ES2218536T3 - Complejos insulinotropicos de tipo glucagon, composiciones y procedimientos. - Google Patents

Complejos insulinotropicos de tipo glucagon, composiciones y procedimientos.

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA NUEVOS COMPLEJOS QUE CONTIENEN CIERTAS MOLECULAS GLP-1 ASOCIADAS A UN CATION DE METAL DIVALENTE QUE ES CAPAZ DE COPRECIPITAR CON UNA MOLECULA GLP-1. SE REIVINDICAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE UTILIZACION DE DICHOS COMPLEJOS PARA MEJORAR LA EXPRESION DE INSULINA EN CELULAS ISLETA DE TIPO B, ASI COMO UN METODO DE TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS DE ATAQUE EN LA MADUREZ EN MAMIFEROS, PARTICULARMENTE HUMANOS.

Description

Complejos insulinotrópicos de tipo glucagón, composiciones y procedimientos.
Esta invención se refiere al campo de la química farmacéutica y orgánica y proporciona compuestos novedosos, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para potenciar la expresión de insulina de las células beta de los islotes pancreáticos de mamífero y para tratar la diabetes mellitus de aparición en la madurez en un mamífero.
Las secreciones endocrinas de los islotes pancreáticos están bajo un control complejo no solamente por los metabolitos transportados por la sangre (glucosa, aminoácidos, catecolaminas, etc.,) sino también por influencias paracrinas locales. Las hormonas de los islotes pancreáticos principales (glucagón, insulina y somatostatina) interactúan frente a sus tipos de células específicas (células A, B, y D, respectivamente) para modular las respuestas secretoras mediadas por los metabolitos anteriormente mencionados. Aunque la secreción de insulina está predominantemente controlada por los niveles en sangre de glucosa, la somatostatina inhibe las respuestas secretoras de insulina mediadas por glucosa. Además de la regulación paracrina entre los islotes propuesta de la secreción de insulina, existe evidencia para soportar la existencia de factores insulinotrópicos en el intestino. Este concepto origina de las observaciones que la glucosa tomada oralmente es un estimulante mucho más potente de la secreción de insulina que lo es una cantidad comparable de glucosa proporcionada por vía intravenosa.
La hormona glucagón humana es una hormona peptídica de 29 aminoácidos producida en las células A del páncreas. La hormona pertenece a una familia multigénica de péptidos relacionados estructuralmente que incluyen secretina, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo y glicentina. Estos péptidos regulan de una manera diversa el metabolismo de los carbohidratos, movilidad gastrointestinal y el procesamiento secretor. Sin embargo, las acciones reconocidas principales del glucagón pancreático, son promover la glicogenolisis y gliconeogénesis hepáticas, que dan como resultado una elevación de los niveles de azúcar en sangre. A este respecto, las acciones de glucagón son contrarias a los de regulación de la insulina y pueden contribuir a la hiperglicemia que acompaña a la diabetes mellitus [(Lund, P. K., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos., 79: 345 - 349 (1982)].
Se ha encontrado que el glucagón es capaz de unirse a los receptores específicos que se encuentran sobre la superficie de las células productoras de insulina. El glucagón, cuando se une a estos receptores, estimula la síntesis rápida del cAMP por estas células. A su vez, se ha encontrado que el cAMP estimula la expresión de insulina [Korman, L. Y., y col., Diabetes, 34: 717 - 722 (1985)]. La insulina actúa para inhibir la síntesis de glucagón [Ganong, W. F., Review of Medical Physiology, Lange Publications, Los Altos, California, p. 273 (1979)]. Así que, la expresión de glucagón está cuidadosamente regulada por la insulina, y en último lugar mediante el nivel de glucosa en suero.
El gen del glucagón inicialmente se traduce a partir de un precursor de 360 pares de bases para formar el polipéptido, preproglucagón [Ludn, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos., 79: 345 - 349 (1982)]. Este polipéptido se procesa posteriormente para formar el proglucagón. Patzelt, C., y col., Nature, 282: 260 - 266 (1979), demostraba que el proglucagón se escindía posteriormente en glucagón y un segundo polipéptido. Después del trabajo de Lund, P. K., y col., López L. C., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos., 80: 5485 - 5489 (1983), y Bell, G. I., y col., Nature 302: 716 - 718 (1983), se demostraba que la molécula de proglucagón se escindía inmediatamente después en residuos dipeptídicos de lisina - arginina. Los estudios de proglucagón producidos por el barbo de canal (Ictalurus punctata) indicaron que el glucagón de este animal también se escindía proteolíticamente después en residuos dipeptídicos de lisina - arginina adyacentes [Andrews P. C., y col., J. Biol. Chem., 260: 3910 - 3914 (1985), López, L. C. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos., 80: 5485 - 5489 (1983)]. Bell, G. I., y col., anteriormente, descubrieron que el proglucagón de mamíferos se escindía en dipéptidos de lisina - arginina o de arginina - arginina, y demostraba que la molécula de proglucagón contenía tres moléculas discretas de péptidos altamente homólogos que se designaban glucagón, péptido 1 de tipo glucagón (abreviadamente en inglés GLP - 1) y péptido 2 de tipo glucagón (abreviadamente en inglés GLP - 2). López, y col., concluían que el péptido 1 de tipo glucagón era un residuo de 37 aminoácidos de longitud y que el péptido 2 de tipo glucagón era un residuo de 34 aminoácidos de longitud. Los estudios análogos sobre la estructura de proglucagón de ratas revelaba un patrón similar de escisión proteolítica entre los residuos dipetídicos adyacentes de lisina - arginina o de arginina - arginina, dando como resultado la formación de glucagón, GLP - 1 y GLP – 2 [Heinrich, G., y col., Endocrinol., 115: 2176 - 2181 (1984)]. Las secuencias de GLP - 1 se seres humanos, de ratas, bovino, y de hámster de GLP - 1 se ha encontrado que son idénticas [Ghglione, M., y col., Diabetología, 27: 599 - 600 (1984)].
La conclusión alcanzada por López, y col., con relación al tamaño del GLP - 1 se confirmó por el trabajo de Uttenthal, L. O., y col., J. Clin. Endocrinol. Metadol., 61: 472 - 479 (1985). Uttenthal y col., examinaron las formas moleculares del GLP - 1 que estaban presentes en el páncreas humano. Su investigación muestra que el GLP - 1 y el GLP - 2 están presentes en el páncreas en forma de péptidos de 37 aminoácidos y 34 aminoácidos, respectivamente.
La similitud entre el GLP - 1 y el glucagón sugiere a los investigadores anteriores que el GLP - 1 pudiera tener actividad biológica. Aunque algunos investigadores encontraron que el GLP - 1 podría inducir que las células de cerebro de ratas sintetizaran el cAMP [Hoosein, N. M. y col., Febs Lett. 178: 83 - 86 (1984)], otros investigadores fallaban para identificar cualquier función fisiológica para el GLP - 1 (López, L. C., y col.). El fallo para identificar cualquier función fisiológica para el GLP - 1 producía que algunos investigadores se cuestionaran si el GLP - 1 era de hecho una hormona y si la relación entre el glucagón y el GLP - 1 pudiera ser artificial.
Se han descrito también variantes del GLP - 1 (7 - 37) y análogos de los mismos. Estas variantes y análogos incluyen, por ejemplo, GLn^{9} - GLP - 1 (7 - 37), D - GLn^{9} - GLP - 1(7 - 37), acetil - Lys^{9} - GLP - 1 (7 - 37), Thr^{16} - Lys^{18} - GLP - 1 (7 - 37), Lys^{18} - GLP - 1 (7 - 37) y similares, y derivados de los mismos que incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido, sales carboxilato, ésteres de alquilos inferiores, y amidas [véase, por ejemplo, el documento WO 91/11457]. Generalmente, las diversas formas descritas del GLP - 1 se sabe que estimulan la secreción de insulina (acción insulinotrópica) y la formación de cAMP [véase, por ejemplo el documento de Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333 - 343 (1992)].
De una manera más importante, múltiples autores han demostrado el nexo entre la experimentación de laboratorio y los mamíferos, particularmente el ser humano, las respuestas insulinotrópicas para la administración exógena del GLP - 1, particularmente el GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} y el GLP - 1 (7 - 37) [véase, por ejemplo, el documento de Nauck, M. A. y col., Diabetologia, 36: 741 - 744 (1993); Gutniak, M., y col., New England J. of Medicine, 326: (20):
1316 - 1322 (1992); Nauck, M. A. y col., J. Clin. Invest., 91: 301 - 307 (1993); y Thorens, B., y col., Diabetes, 42: 1219 - 1225 (1993)].
Más particularmente, los defectos fundamentales identificados como causantes de hiperglicemia en la diabetes de aparición en la madurez son la secreción alterada de la insulina exógena y resistencia a los efectos de la insulina por el músculo e hígado [Galloway, J. S., Diabetes Care, 13: 1209 - 1239, (1990)]. Este último defecto da como resultado la producción excesiva de glucosa del hígado. Así que, mientras un individuo normal libera glucosa a la velocidad de aproximadamente 2 mg/kg/minuto, en los pacientes con diabetes de aparición en la madurez, esta cantidad usualmente excede de 2,5 mg/kg/minuto dando como resultado un exceso neto de al menos 70 gramos de glucosa por 24 horas. El hecho de que existan correlaciones extremadamente altas entre la producción de glucosa hepática, la glucosa en sangre en ayunas y el control metabólico como se indica mediante las mediciones de glicohemoglobina [Galloway, J. A., anteriormente; y Galloway, J. A., y col., Clin. Therap., 12: 460 - 472 (1990)], es fácilmente evidente que el control de la glucosa en sangre en ayunas es indispensable para lograr la normalización completa del metabolismo suficiente para prevenir la complicación de hiperglicemia. En vista del hecho de que las formas presentes de la insulina raramente normalizan la producción de glucosa hepática sin producción significativa de hiperinsulinemia e hipoglicemia (Galloway, J. A., y Galloway, J. A., y col., anteriormente) se necesitan planteamientos alternativos.
Las infusiones intravenosas del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} que producen concentraciones en suero dos veces normales se ha demostrado que producen los efectos indicados en la tabla más adelante:
Sujetos normales Pacientes con diabetes de
aparición en la madurez
Glicemia en la comida (1) No cambiada Reducida
Glicemia en ayunas (2) - - Reducida
Glucagón en ayunas (2) - - Reducida
Glucagón post-prandial (2) - - Reducida
Secreción de insulina endógena
en respuesta a una comida (1) No cambiada Incrementada
Ácidos grasos libres Reducida (3) Reducida (2)
(1) Gutniak, M., y col., anteriormente
(2) Nauck, M. A., y col., Diabetología, anteriormente.
(3) Orskov, C., y col., Diabetes, 42: 658 – 661, (1993).
Sin embargo, es cuestionable la estabilidad a largo plazo del GLP - 1, particularmente el GLP - 1 como un componente de una composición farmacéutica para la administración a mamíferos. De hecho, cuando se almacena a la temperatura baja de 4ºC, se han encontrado subproductos de del GLP - 1 (7 - 37) tan pronto como once meses después de la preparación de la muestra (Mojsov, S., anteriormente). Así que, existe una necesidad de un compuesto de GLP - 1 más estable que se pueda administrar de una manera segura a mamíferos en necesidad de dicho tratamiento.
Además, la semivida biológica de las moléculas del GLP - 1, particularmente las moléculas que están afectadas por la actividad de la dipeptidilpeptidasa IV (abreviadamente DPP IV) es bastante corta. Por ejemplo, la semivida biológica del GLP - 1 (7 - 37) es solamente de 3 a 5 minutos y además está influenciada por su rápida absorción después de la administración parenteral a un mamífero. Así que, también existe una necesidad para un compuesto del GLP - 1 que retrasa la absorción después de dicha administración.
De acuerdo a lo anterior, la presente invención resuelve el problema de la inestabilidad en suero y la corta semivida en suero asociada a las moléculas del GLP - 1 nativas. Además, los compuestos de la presente invención también proporcionan un retraso en la absorción después de la administración parenteral y, por lo tanto, deberían tener semividas biológicas prolongadas. También se proporcionan las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, así como los procedimientos para usar tales procedimientos.
La presente invención proporciona un complejo que consiste en un catión metálico divalente asociado a y capaz de precipitar conjuntamente con un compuesto de la fórmula:
2
en la que R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina, y alfa-metil-histidina;
X se selecciona entre el grupo constituido por Ala, Gly, Val, Thr, Ile, y alfa-metil-Ala;
Y se selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly;
Z se selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por NH_{2}, y Gly-OH; con tal de que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0 y además con tal que cuando R_{1} es His, X es Ala, Y es Glu, y Z es Glu, R_{2} debe ser NH_{2}.
También se proporciona en la presente invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente acep-
tables.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para potenciar la expresión de insulina que comprende proporcionar a una célula beta de los islotes pancreáticos de mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, así como un procedimiento de tratamiento de diabetes melitus de aparición en la madurez que comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención proporciona un complejo que consiste en una molécula del GLP - 1 que tiene un punto isoeléctrico en el intervalo entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0, complejado con un catión metálico divalente.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "molécula de GLP - 1" se refiere al GLP - 1 de origen natural (7 - 36) NH_{2}, GLP - 1 (7 - 37), análogos funcionales naturales y no naturales y los derivados de los mismos, y las sales de los mismos. La secuencia de aminoácidos del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} se conoce bien en la técnica, pero se presenta más adelante como una conveniencia para el lector:
3
Para el GLP - 1 (7 - 37), la funcionalidad de la amida carboxi terminal de Arg^{36} se muestra con Gly en la posición 37 de la molécula del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}.
Además, la existencia y preparación de una multitud de análogos y derivados funcionales naturales y no naturales, protegidos y desprotegidos, y parcialmente protegidos de las moléculas de GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} y GLP - 1 (7 - 37) se han descrito en la técnica [véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.120.712 y 5.118.666, que se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia, y Orskov, C., y col., J. Biol. Chem., 264 (22): 12826 - 12829 (1989) y el documento WO 91/11457 (Buckley, D. I., y col., publicado el 8 de agosto de 1991)].
Como se conoce en la técnica, los residuos de aminoácidos pueden estar en su forma protegida en la que tanto los grupos amino como los carboxi poseen grupos protectores apropiados, en forma parcialmente protegida en la que bien los grupos amino o carboxi poseen grupos protectores apropiados, o en una forma no protegida en la que ni los grupos amino ni los carboxi poseen un grupo protector apropiado. Numerosas reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en una serie de trabajos patrones que incluyen, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press (Londres y Nueva York, 1973); Green, T. H. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (Nueva York, 1981); y "The Peptides", Vol. I, Schröder y Lübke, Academia Press (Londres y Nueva York, 1965).
Los grupos protectores de amino representativos incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, isopropilo, butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, carbobenciloxi, y similares.
Los grupos protectores de carboxi representativos incluyen, por ejemplo, éster bencílico, éster metílico, éster etílico, éster t-butílico, éster p-nitrofenílico, y similares.
Además de las formas protegidas en las que tanto los grupos amino como carboxi poseen grupos protectores apropiados, el término "protegido" también se refiere a las moléculas del GLP - 1 en las que la actividad de la dipeptidilpeptidasa IV se contrarresta o se inhibe [véase, por ejemplo, Mentlein, R., y col., Eur. J. Biochem., 214: 829 - 835 (1993)]. Además del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}, se prefieren las moléculas que están protegidas de la actividad de la DPP IV, y Gly^{8}-GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}, Val^{8} - GLP - 1 (7 - 37) OH, \alpha-metil-Ala^{8}- GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}, y se prefieren más Glyl^{8}-Gln^{21}- GLP - 1 (7 - 37) OH.
Los derivados de las moléculas del GLP - 1 de origen natural son los péptidos que se obtienen mediante la fragmentación de una secuencia de origen natural, o se sintetizan basándose en un conocimiento de la secuencia de la secuencia de aminoácidos de origen natural del material genético (DNA o RNA) que codifica esta secuencia. El término "derivados" también incluye la modificación química de moléculas del GLP - 1 naturales o no naturales. Los procedimientos para preparar estos derivados los conocen bien los químicos expertos en orgánica y en péptidos (véase, por ejemplo, el documento WO 91/11457, anteriormente).
Las moléculas del GLP - 1 de la presente invención también incluyen los análogos de GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} y GLP - 1 (7 - 37) en los que uno o más aminoácidos que no están presentes en la secuencia original se añaden o se suprimen, y los derivados de los mismos. Específicamente, His y desamino-histidina se prefieren para R_{1}, mientras que el punto isoeléctrico global de la molécula esté en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. Ala, Gly, y Val se prefieren en la posición "X", mientras que el punto isoeléctrico global de la molécula esté en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. De manera similar, Glu, y Gln se prefieren en la posición "Y", mientras que el punto isoeléctrico global de la molécula esté en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. También, Glu, y Gln se prefieren en la posición "Z", mientras que el punto isoeléctrico global de la molécula esté en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9. Finalmente, Gly- OH se prefiere para R_{2}, mientras que el punto isoeléctrico global de la molécula esté en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 9.
Además, la presente invención incluye una forma de sal de una molécula de GLP - 1. Un GLP - 1 de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambos, y de acuerdo con lo anterior reaccionan con cualquiera de un número de bases inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal. Los ácidos comúnmente empleados para formar las sales de adición de ácido son los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y los ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición de ácido preferidas son las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y, especialmente, ácido clorhídrico.
Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o de metales alcalinos o alcalinotérreos, y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención así pues incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, y similares. Las formas de sal se prefieren particularmente.
Naturalmente, cuando los compuestos de esta invención se usan para propósitos farmacoterapéuticos, los compuestos pueden estar en forma de una sal, pero la sal debe ser farmacéuticamente aceptable.
Así que, las moléculas del GLP - 1 de la presente invención incluyen entre otros, las moléculas del GLP - 1 que demuestran funcionalmente actividad insulinotrópica. La expresión "actividad insulinotrópica" se refiere a la capacidad de una sustancia para estimular, o producir la estimulación de, la síntesis o expresión de la hormona insulina.
La propiedad insulinotrópica de un compuesto se puede determinar proporcionando ese compuesto a las células animales, o inyectando ese compuesto en animales y controlando la liberación de la insulina inmunorreactiva (abreviadamente en inglés IRI) en el medio o sistema circulatorio del animal, respectivamente. La presencia de la IRI se detecta mediante el uso de un radioinmunoensayo que puede detectar específicamente la insulina.
Aunque se puede emplear cualquier radioinmunoensayo capaz de detectar la presencia de la IRI, es preferible usar una modificación del procedimiento del ensayo de Albano, J. D. M., y col., Acta Endocrinol., 70: 487 - 509 (1972). En esta modificación, se emplea un tampón fosfato/albúmina con un pH de 7,4. La incubación se prepara con la adición consecutiva de 500 \mul de tampón fosfato, 50 \mul de muestra de infiltrado o patrón de insulina de ratas en el infiltrado, 100 \mul de antisuero anti - insulina (Wellcome Laboratories; dilución 1:40.000), y 100 \mul de insulina [^{125}I], proporcionando un volumen total de 750 \mul en un tubo de vidrio desechable de 10 x 75 mm. Después de la incubación durante 2 - 3 días a 4ºC, se separa la insulina libre de la insulina unida al anticuerpo mediante separación por carbón. La sensibilidad del ensayo es 1 - 2 uU/ml. Con el fin de medir la liberación de IRI en el medio de cultivo celular de las células desarrolladas en el cultivo de tejidos, se incorpora preferiblemente el marcador radiactivo en la proinsulina. Aunque se puede usar cualquier marcador capaz de marcar un polipétido, es preferible usar ^{3}H leucina con el fin de obtener proinsulina marcada. El marcaje se puede hacer durante cualquier periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un conjunto marcado detectablemente de moléculas de proinsulina; sin embargo, es preferible incubar las células en la presencia de marcador radiactivo durante un período de tiempo de 60 minutos.
Aunque se pueden usar muchas estirpes celulares capaces de expresar insulina para determinar si un compuesto tiene un efecto insulinotrópico, es preferible usar células de insulinoma de ratas, y especialmente células de insulinoma de ratas RIN-38. Tales células se pueden desarrollar en cualquier medio adecuado; sin embargo, es preferible usar medio DME que contiene BSA al 0,1% y glucosa 25 mM.
La propiedad insulinotrópica de un compuesto también se puede determinar mediante infusión pancreática. La preparación de páncreas de ratas infiltrado aislado in situ es una modificación del procedimiento de Penhos, J. C., y col., Diabetes, 18: 733 - 738 (1969). Ratas albino machos en ayunas de la raza Charles River, que pesaban 350 - 600 g, se anestesian con una inyección intraperitoneal de Amytal de sodio (Eli Lilly y Co.: 160 ng/kg). Se ligaron los vasos sanguíneos renales, adrenales, gástricos y del colon inferior. El intestino entero se reseccionó excepto aproximadamente cuatro centímetros de duodeno y el colon descendente y recto. Por lo tanto, solamente una pequeña parte del intestino se infiltra, minimizando la posible interferencia de sustancias entéricas con inmunorreactividad de tipo glucagón. El infiltrado es un tampón modificado bicarbonato Krebs - Ringer con dextrano T70 al 4% y albúmina sérica bovina al 0,2% (fracción V), y se burbujea con O_{2} al 95% y CO_{2} al 5%. Se usa un flujo no pulsátil, una bomba de cojinetes de rodillos de 4 canales (Buchler polystatic, Buchler Instruments Division, Nuclear - Chicago Corp.), y se logra una desviación de una fuente de infiltrado a otra desviando mediante una llave de paso de 3 vías. La manera en la que la infiltración se realiza, se controla, y se analiza siguiendo el procedimiento de Weir, G. C., y col., J. Clin. Investigat. 54: 1403 - 1412 (1974), que se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.
Es necesario que las moléculas de GLP - 1 de la presente invención posean una funcionalidad de histidina en su extremo amino. Las moléculas de GLP - 1 de la presente invención también pueden poseer una funcionalidad de histidina modificada en lugar de la funcionalidad de histidina requerida.
La expresión "histidina modificada" se refiere a una funcionalidad de histidina que se ha alterado químicamente o biológicamente o una funcionalidad de histidina alterada que se ha sintetizado de nuevo, pero que retiene sus propiedades de unión a metales.
Se conocen numerosas funcionalidades de histidina modificadas y su preparación e incluyen, por ejemplo, D-histidina, (documento WO 91/11457), desamino-histidina (documento WO 92/18531), 2-amino-histidina [Levine - Pinto, H., y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 103 (4): 1121 – 1130 (1981)], \beta-hidroxi-L-histidina [Owa, T, y col., Chemistry Letters, pp. 1873 - 1874 (1988)], L-homohistidina [Altman, J., y col., Synthetic Commun., 19 (11 y 12): 2069 - 2076 (1989)], \alpha-fluorometilhistidina (patente de Estados Unidos Nº 4.347.374), y \alpha-metilhistidina [O'Donnell, M. J., Synthetic Commun., 19: (7 y 8): 1157 - 1165 (1989)].
Además se requiere que las moléculas de GLP - 1 de la presente invención tengan un punto isoeléctrico en el intervalo entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0. Se han descrito numerosas moléculas de GLP – 1 tienen que tienen un punto isoeléctrico en este intervalo e incluyen, por ejemplo,
GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}
Gly^{8} - GLP - 1 (7 - 36) NH_{2}
Gln^{9}- G LP - 1 (7 - 37)
D - Gln^{9} - GLP - 1 (7 - 37)
acetil - Lys^{9} - GLP - 1 (7 - 37)
Thr^{9} - GLP - 1 (7 - 37)
D - Thr^{9} - GLP - 1 (7 - 37)
Asn^{9}- G LP - 1 (7 - 37)
D - Asn^{9}- G LP - 1 (7 - 37)
Ser^{22}- Arg^{23}- Arg^{24}- Gln^{26}- G LP - 1 (7 - 37)
Thr^{16}- Lys^{18}- Arg^{24}- G LP - 1 (7 - 37)
Lys^{18}- G LP - 1 (7 - 37)
Arg^{23}- G LP - 1 (7 - 37)
Arg^{24}- G LP - 1 (7 - 37), y similares (véase, por ejemplo, el documento WO 91/11457, anteriormente). Además, las moléculas del GLP - 1 de la presente invención, cuando poseen cada una de las funcionalidades de histidina modificadas de referencia en lugar de la funcionalidad de histidina, tienen puntos isoeléctricos que caen dentro del intervalo definido anteriormente. Los procedimientos para calcular o determinar experimentalmente el punto isoeléctrico de otras moléculas de GLP - 1 los conocen los expertos en la técnica.
Los procedimientos para preparar las moléculas de GLP - 1 de la presente invención las conocen también bien los expertos en la química de péptidos.
En un procedimiento, las moléculas de GLP - 1 se preparan mediante los esquemas bien conocidos de síntesis de péptidos en fase sólida descritos por Merrifield, J. M., Chem. Soc., 85: 2149 (1962), y Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 24 - 66, Freeman (San Francisco, 1969). Sin embargo, también es posible obtener fragmentos del polipéptido de proglucagón o de GLP - 1 (1 - 37) fragmentando la secuencia de aminoácidos de origen natural usando, por ejemplo, una enzima proteolítica. Además, es posible obtener los fragmentos deseados del péptido de proglucagón o de GLP - 1 (1 - 37) mediante el uso de la tecnología de DNA recombinante como se describe en el documento de Maniatis, T., y col., Molecular Biology: A Laboratory Manual, CSH (Cold Spring Harbor, 1982).
De manera similar, el estado de la técnica en la biología molecular proporciona al experto en la técnica otros medios mediante los que se pueden obtener los compuestos de la presente invención. Aunque se pueden producir mediante la síntesis de péptidos en fase sólida o los procedimientos recombinantes, los procedimientos recombinantes pueden ser preferibles debido a que son posibles producciones más altas. Las etapas básicas en la producción recombinante son:
a)
aislar una secuencia de DNA natural que codifica una molécula de GLP - 1 o construir un DNA sintético o semisintético que codifica la secuencia para una molécula de GLP -1,
b)
colocar la secuencia de codificación en un vector de expresión de una manera adecuada para expresar proteínas bien solas o como una fusión de proteínas,
c)
transformar una célula de hospedador eucariótica o procariótica apropiada con el vector de expresión
d)
cultivar la célula de hospedador transformada en condiciones que permitirán la expresión de una molécula de GLP - 1, y
e)
recuperar y purificar la molécula de GLP - 1 producida de manera recombinante.
Como se ha establecido previamente, las secuencias de codificación pueden ser totalmente sintéticas o el resultado de modificaciones para el DNA mayor, que codifica el glucagón nativo. Una secuencia de DNA que codifica preproglucagón se presenta en el documento de Lund, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 79: 345 -349 (1982) y se puede usar como material de partida en la producción semisintética de los compuestos de la presente invención alterando la secuencia nativa para lograr los efectos deseados.
Los genes sintéticos, la transcripción y traducción in vitro o in vivo de los que da como resultado la producción de una molécula de GLP - 1, se pueden construir mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Debido a la degeneración natural del código genético, los expertos en la técnica reconocerán que se puede construir un número definitivo todavía considerable de las secuencias de DNA, todos los cuales codifican las moléculas de GLP - 1.
La metodología de la construcción génica sintética se conoce bien en la técnica. Véase Brown y col. (Methods in Enzymology, Academic Press, Nueva York., Vol. 68, páginas 109 - 151. Las secuencias de DNA que codifican una molécula de GLP - 1 se pueden diseñar basándose en la secuencias de aminoácidos descritas en esta memoria descriptiva. Una vez diseñada, la propia secuencia se puede general usando un aparato de síntesis de DNA convencional tal como los sintetizadores de DNA modelos 380A o 380B (PE –Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
Para efectuar la expresión de una molécula de GLP - 1, se inserta la secuencia de DNA sintética modificada genéticamente en cualquiera de los vectores de expresión de DNA recombinante apropiados mediante el uso de las endonucleasas de restricción apropiados. Véase generalmente Maniatis y col., (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Nueva York, Vol. 1 - 3. Los sitios de escisión de las endonucleasas se restricción se modifican por ingeniería genética en bien el extremo del DNA que codifica la molécula de GLP - 1 para facilitar el aislamiento a partir de, e integración en, los vectores de amplificación y expresión conocidos. Las endonucleasas particulares empleadas se dictarán mediante el patrón de escisión de las endonucleasas de restricción del vector de expresión precursor que se emplea. La elección de los sitios de restricción se hace de manera que orienten apropiadamente la secuencia de codificación con las secuencias control para lograr la lectura y expresión en fase de la proteína de interés. La secuencia codificadora se debe posicionar de manera que esté en la fase de lectura apropiada con el sitio de unión al promotor y al ribosoma del vector de expresión, ambos son funcionales en la célula del hospedador en la que la proteína se va a expresar.
Para lograr la transcripción eficaz del gen sintético, debe estar operablemente asociados a una región del promotor - operador. Por lo tanto, la región del promotor - operador del gen sintético se coloca en la misma orientación secuencial con respecto al codón de partida ATG del gen sintético.
Una diversidad de los vectores de expresión útiles para transformar células procarióticas y eucarióticas se conocen bien en la técnica. Véase The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Wodds Hollow Road, Madison, WI, 53711 - 5399); y The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92307). También, la patente de Estados Unidos Nº 4.710.473 describe los vectores de transformación de plásmidos circulares de DNA útiles para la expresión de genes exógenos en E. coli a niveles altos. Estos plásmidos son útiles como vectores de transformación en los procedimientos de DNA recombinante y
(a)
conferir sobre el plásmido la capacidad para la replicación autónoma en una célula hospedadora;
(b)
controlar la replicación de los plásmidos autónomos en relación a la temperatura a la que los cultivos de las células de los hospedadores se mantienen;
(c)
estabilizar el mantenimiento del plásmido en las poblaciones de las células de los hospedadores;
(d)
dirigir la síntesis de un producto proteico indicativo del mantenimiento de los plásmidos en una población de células de los hospedadores;
(e)
proporcionar en serie sitios de reconocimiento de las endonucleasas de restricción únicos para el plásmido; y
(f)
terminar la transcripción de mRNA.
Estos plásmidos de DNA circulares son útiles como vectores en los procedimientos de DNA recombinante para asegurar altos niveles de expresión de genes exógenos.
Habiendo construido un vector de expresión para la molécula de GLP - 1, la siguiente etapa es colocar el vector en una célula adecuada y por lo tanto construir una célula de hospedador recombinante útil para expresar el polipéptido. Las técnicas para transformar las células con vectores de DNA recombinante se conocen bien en la técnica y se pueden encontrar en las referencias generales tales como Maniatis, y col., anteriormente. Las células de los hospedadores se pueden construir bien a partir de células eucarióticas o procarióticas.
Las células procarióticas de los hospedadores generalmente producen la proteína a altas velocidades y son más fáciles de cultivar. Las proteínas que se expresan en los sistemas de expresión bacteriana de alto nivel se agregan característicamente en gránulos o cuerpos de inclusión que contienen altos niveles de la proteína sobreexpresada. Tales agregados proteicos se deben solubilizar, desnaturalizar y replegar típicamente usando las técnicas bien conocidas en la técnica. Véase Kreuger, y col., (1990) en Protein Holding, Gierasch y King, eds., páginas 136 - 142, American Association for the Advancement of Science Publication Nº 89 - 18S, Washington, D. C.; y la patente de Estados Unidos Nº 4.923.967.
Una vez se ha preparado la molécula de GLP - 1 deseada, con tal que tenga un punto isoeléctrico en el intervalo entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0, los complejos de la presente invención se preparan complejando una molécula de GLP - 1 deseada con un catión metálico divalente bien mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Tales cationes metálicos incluyen por ejemplo, Zn^{++}, Mn^{++}, Fe^{++}, Co^{++}, Cd^{++}, Ni^{++}, y similares. De los metales catiónicos, se prefiere Zn^{++}.
Generalmente, una molécula de GLP - 1 deseada, que tiene el punto isoeléctrico deseado, se combina con una mezcla de un tampón apropiado y una forma apropiada de un catión metálico.
Los tampones apropiados son los que mantendrán la mezcla a un intervalo de pH entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0, pero que no interferirá con la reacción. Los tampones preferidos incluyen los tampones de Goode, particularmente HEPES, y Tris y acetato Tris.
Las formas apropiadas de los cationes metálicos son cualquier forma de un catión metálico divalente que está en disposición de formar un complejo con una molécula de GLP - 1 de la presente invención. Preferiblemente, una sal catiónica metálica divalente tal como cloruro de cinc se proporciona en exceso para proporcionar una relación molar de hasta aproximadamente 50 moléculas de un catión metálico divalente para cada molécula del sustrato de GLP - 1.
La temperatura empleada en esta etapa es la que es suficiente para efectuar la finalización de la reacción. Típicamente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.
El producto de la presente invención, una suspensión cristalina o amorfa, se aísla y se purifica usando las técnicas habituales.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la presente invención en combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se administran individualmente o en combinación con otros agentes terapéuticos, preferiblemente mediante las vías parenterales. Las vías especialmente preferidas incluyen la administración intramuscular y subcutánea.
Las dosificaciones diarias parenterales, preferiblemente una dosis individual, diaria, están en el intervalo entre aproximadamente 1pg/kg y aproximadamente 1.000 \mug/kg de peso corporal, aunque se pueden administrar dosificaciones más altas. La dosificación requerida dependerá de la gravedad de la afección del paciente y de criterios tales como altura, peso, sexo, edad e historial médico del paciente.
Cuando se elaboran tales composiciones de la presente invención, el ingrediente activo, que comprende al menos un compuesto de la presente invención, se mezcla usualmente con un excipiente o se diluye con un excipiente. Cuando se usa un excipiente como eluyente, puede ser un material sólido, semisólido, o líquido que actúa como un portador, vehículo, o medio para el ingrediente activo.
Cuando se prepara una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula acopiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se muele ordinariamente hasta un tamaño de partícula inferior a aproximadamente malla 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula se ajusta normalmente mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, aproximadamente malla 40.
Algunos ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol, y manitol. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera que proporcione liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando los procedimientos bien conocidos en a técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria conteniendo cada dosificación normalmente entre aproximadamente 50 \mug y aproximadamente 100 mg, más usualmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto deseado terapéutico en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Para el propósito de la administración parenteral, las composiciones que contienen un compuesto de la presente invención preferiblemente se combinan con agua destilada y el pH se ajusta hasta entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0.
Se pueden emplear procedimientos farmacéuticos adicionales para controlar la duración de la acción. Las preparaciones de liberación controlada se pueden lograr mediante el uso de polímeros para complejar o absorber un compuesto de la presente invención. La distribución controlada se puede ejercer seleccionando las moléculas apropiadas (por ejemplo, poliésteres, ácido poliamino, polivinilpirrolidona, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, y sulfato de protamina) y la concentración de macromoléculas así como los procedimientos de incorporación con el fin de controlar la liberación.
Otro procedimiento posible para controlar la duración de la acción mediante las preparaciones de liberación controlada es incorporar un compuesto de la presente invención en el interior de las partículas de un material polimérico tal como poliésteres, ácidos poliamino, hidrogeles, copolímeros de poli (ácido láctico) o etilenvinilacetato.
Como alternativa, en lugar de incorporar un compuesto en el interior de estas partículas poliméricas, es posible atrapar un compuesto de la presente invención en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación, o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina, respectivamente, o en sistemas coloidales de distribución de fármacos, por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas, y nanocápsulas, o en macroemulsiones. Tales enseñanzas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (1980).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad insulinotrópica. Así que, otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para potenciar la expresión de insulina que comprende proporcionar a una célula de tipo B de los islotes pancreáticos de mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención.
De manera similar, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar diabetes melitus de aparición en la madurez en un mamífero, preferiblemente un ser humano, en necesidad de tal tratamiento que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la presente invención, a dicho mamífero.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. No se pretende que el alcance de la invención se limite debido a cualquiera de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Se prepararon alícuotas individuales de 5 moléculas diferentes de GLP - 1 mediante la síntesis de péptidos en fase sólida bien conocida y se liofilizaron en pequeños viales. Se añadieron porciones de tampones HEPES 0,1 M (N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico]) a pH 7,4 que contenía diversos niveles de cloruro de cinc a las alícuotas para obtener una concentración de proteínas de aproximadamente 0,1 mg/ml. Las muestras se mezclaron y se almacenaron a temperatura ambiente (22ºC) durante aproximadamente 18 horas. Después las mezclas se centrifugaron (microcentrífuga modelo Fisher 235C) durante 5 minutos. Los sobrenadantes transparentes se pipetearon desde los tubos. El contenido en proteínas se los sobrenadantes se estimó midiendo su absorbancia a 280 nm en un espectrofotómetro (Gilford 260). El valor teórico de absorbancia para una solución de 0,1 mg/ml de las moléculas de GLP - 1 en esta longitud de onda en las cubetas de 1 cm es 0,207. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 1.
1
Este ejemplo muestra que solamente una pequeña cantidad de cinc se requiere para complejarse con y precipitar una porción significativa de las moléculas de GPL - 1 desde estas soluciones diluidas.
Ejemplo 2
5 mg de GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} se disolvieron completamente en 2,5 ml de tampón HEPES 0,1 M exento de cinc, pH 7,4. Se añadieron rápidamente 2,5 ml adicionales de tampón HEPES 0,1 M, pH 7,4 que contenía cloruro de cinc 0,6 mM. La relación molar aproximada de cinc a GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} en esta muestra es 1 a 1. La solución se vuelve inmediatamente turbia y se forma en seguida una precipitación. La mezcla se almacenó a temperatura ambiente (22ºC) durante 18 horas.
El precipitado se adhiere firmemente al fondo del vial de vidrio. El sobrenadante se decantó rápidamente mediante pipeteado. Después el precipitado se disuelve completamente en 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 N. La absorbancia a 280 nm se determinó tanto para el sobrenadante como para las soluciones precipitadas redisueltas. Los niveles de cinc en estas soluciones se cuantificaron mediante espectrometría de absorción atómica. Los resultados de este experimento se muestran en la tabla 2.
TABLA 2
Absorbancia a 280 nM Concentración de cinc en partes
por millón
Sobrenadante (5 ml) 0,118 9,02
Precipitado redisuelto (5ml) 1,932 13,3
Este ejemplo muestra que la mayoría del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} precipitaba a partir de la solución cuando se añadía la solución de HEPES que contiene cinc. El valor de la absorbancia a 280 nm de 1,932 indica que la concentración del GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} del precipitado redisuelto es 0,933 mg/ml, o 283 \muM. La concentración de cinc de esta misma solución, 13,3 partes por millón, es equivalente a una concentración de cinc de 203 \muM.. Por lo tanto, la relación molar de cinc a GLP - 1 (7 - 36) NH_{2} en el precipitado era 0,717 a 1.

Claims (15)

1. Un polipéptido de la fórmula:
4
en la que R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina, y alfa-metil-histidina;
X se selecciona entre el grupo constituido por Val, Ile, y alfa-metil-Ala;
Y se selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly;
Z se selecciona entre el grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser, y Gly;
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido por NH_{2}, y Gly-OH;
con tal de que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo entre 6,0 y 9,0.
2. El polipéptido de la reivindicación 1 en el que R_{1} se elige entre L-histidina y desamino-histidina.
3. El polipéptido de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que X es Val.
4. El polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que Y se elige entre Glu y Gln.
5. El polipéptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que Z se elige entre Glu y Gln.
6. Un polipéptido de la fórmula:
5
en el que:
R_{1} es L-histidina;
X es Val;
Y es Glu;
Z es Glu; y
R_{2} es Gly-OH.
7. Un polipéptido de la fórmula:
6
en el que:
R_{1} es L-histidina;
X es Val;
Y es Gln;
Z es Glu; y
R_{2} es Gly-OH.
8. Un complejo de la molécula de GLP - 1 constituido por un catión metálico divalente asociado y capaz de coprecipitar con un polipéptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. El complejo de la reivindicación 8 en el que dicho catión metálico divalente es cinc.
10. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo un complejo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, asociado a uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11. Una cantidad eficaz de un complejo de la molécula de GLP - 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 para uso en el tratamiento de diabetes mellitus de aparición en la madurez.
12. El uso de una cantidad eficaz de un complejo de la molécula de un complejo de la molécula de GLP - 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes melitus de aparición en la madurez en un mamífero.
13. El uso de una cantidad eficaz de un complejo de la molécula de GLP - 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 en la fabricación de una composición farmacéutica dirigida a una célula de tipo beta de los islotes pancreáticos de mamífero para potenciar la expresión de insulina.
14. Un procedimiento para preparar un complejo de la molécula de GLP - 1 según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 que comprende la mezcla de dicho polipéptido GLP - 1 con un catión metálico divalente.
15. Una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo un polipéptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 asociado a uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
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