JPH08269097A - グルカゴン様インスリン分泌刺激複合体、組成物および方法 - Google Patents

グルカゴン様インスリン分泌刺激複合体、組成物および方法

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JPH08269097A JP7127910A JP12791095A JPH08269097A JP H08269097 A JPH08269097 A JP H08269097A JP 7127910 A JP7127910 A JP 7127910A JP 12791095 A JP12791095 A JP 12791095A JP H08269097 A JPH08269097 A JP H08269097A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ＧＬＰ−１分子と共沈澱できる２
価の金属陽イオンと結合したＧＬＰ−１分子からなる、
新規複合体を提供する。 【構成】 哺乳動物、特にヒトにおける成人発症真性糖
尿病の治療法として、ランゲルハンス島Ｂ型細胞におけ
るインスリン発現を増強させるための該複合体の使用法
および医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は薬化学および有機化学の
分野に関しており、そして哺乳動物の膵臓ランゲルハン
ス島Ｂ型細胞からのインスリン発現を増強し、哺乳動物
の成人発症真性糖尿病を治療するのに有用である新規化
合物およびその医薬組成物を提供する。
【０００２】
【従来の技術】膵臓ランゲルハンス島の内分泌は血液輸
送代謝物質（グルコース、アミノ酸、カテコールアミン
等）だけでなく、局所的傍分泌の作用にもよる、複合制
御下にある。主な膵臓ランゲルハンス島のホルモン（グ
ルカゴン、インスリン、およびソマトスタチン）はそれ
らの特定の細胞型（各々Ａ、Ｂ、およびＤ細胞）間で相
互作用して、前述の代謝物質が介在する分泌反応を調節
する。インスリン分泌は主に血糖値によって調節される
が、ソマトスタチンはグルコース介在インスリン分泌反
応を抑制する。インスリン分泌のランゲルハンス島間傍
分泌調節を提示するのに加えて、腸内にインスリン分泌
刺激因子が存在することを支持する証拠がある。この概
念は、経口摂取されたグルコースは同等量の静脈内投与
されたグルコースよりもインスリン分泌のより強力な刺
激であるという観察から生じる。
【０００３】ヒトホルモンのクルカゴンは、膵臓のＡ細
胞において産生される２９アミノ酸ペプチドホルモンで
ある。このホルモンは構造的に関連したペプチド（例え
ば、セクレチン、ガストリック・インヒビトリー・ペプチ
ド、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド、およ
びグリセンチン）の多重遺伝子族に属する。これらペプ
チドは糖質の代謝、消化管流動性、および分泌作用を様
々に調節する。しかし、膵臓グルカゴンの主な認識され
た作用は、肝グリコーゲン分解および糖新生を促進し、
結果血糖値が上昇することである。これに関して、グル
カゴンの作用はインスリンの作用に拮抗する調節であ
り、真性糖尿病に伴う高血糖の一因となり得る［Lund,
P.K.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 79:345-349(198
2)］。
【０００４】グルカゴンはインスリン産生細胞の表面上
に在る特定のリセプターに結合できることが発見されて
いる。これらリセプターに結合する際、グルカゴンはこ
れら細胞によるcＡＭＰの速やかな合成を刺激する。次
いで、cＡＭＰはインスリン発現を刺激することが発見
されている［Korman,L.Y.ら、Diabetes, 34:717-722(19
85)］。インスリンはグルカゴン合成を抑制するよう作
用する［Ganong,W.F.、Review of Medical Physiology,
Lange Publications, Los Altos, California, 273頁
(1979)］。従って、グルカゴン発現はインスリンによっ
て綿密に、そして最終的に血清グルコース濃度によって
調節されている。
【０００５】最初に、グルカゴン遺伝子は３６０塩基対
の前駆体から翻訳されて、ポリペプチドのプレプログル
カゴンを形成する［Lundら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.
A., 79:345-349(1982)］。次いで、このポリペプチドは
プロセシングされて、プログルカゴンを形成する。次
に、プログルカゴンはグルカゴンとセカンド・ポリペプ
チドに切断されることが証明された［Patzelt,C.ら、Na
ture, 282:260-266(1979)］。続く研究によって、プロ
グルカゴン分子はLys−Argジペプチド残基のすぐ後で切
断されることが証明された［Lund,P.K.ら、Lopez,L.C.
ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 80:5485-5489(198
3)、およびBell,G.I.ら、Nature, 302:716-718(198
3)］。チャンネルナマズ（Ictalurus punctata）によっ
て産生されたプログルカゴンの研究は、該動物由来のグ
ルカゴンもまた隣接したLys−Argジペプチド残基の後ろ
でタンパク質分解的に切断されることを示した［Andrew
s,P.C.ら、J.Biol.Chem., 260:3910-3914 (1985)、Lope
z,L.C.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 80:5485-5489
(1983)］。哺乳動物プログルカゴンはLys−ArgまたはAr
g−Argジペプチドで切断されることが発見され、プログ
ルカゴン分子はグルカゴン、グルカゴン様ペプチド１
（ＧＬＰ−１）、およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬ
Ｐ−２）と称される、３つの個別的かつ高い相同性をも
つペプチド分子を含有することが証明された［Bell,G.
I.ら、同上］。Ｌopezらは、グルカゴン様ペプチド１は
３７アミノ酸残基長であり、グルカゴン様ペプチド２は
３４アミノ酸残基長であると結論した。ラットのプレプ
ログルカゴンの構造の類似した研究は、隣接したLys−A
rgまたはArg−Argジペプチド残基間でのタンパク質分解
的切断の結果、グルカゴン、ＧＬＰ−１、およびＧＬＰ
−２を形成するという同様のパターンを示した［Heinri
ch,G.ら、Endocrinol., 115:2176-2181(1984)］。ヒ
ト、ラット、ウシ、およびハムスターのＧＬＰ−１配列
は同一であることが発見されている［Ghiglione,M.ら、
Diabetologia, 27:599-600(1984)］。
【０００６】Ｌopezらが達したＧＬＰ−１のサイズに関
する結論は、Ｕttenthal,Ｌ.Ｏ.らの研究［J.Clin.Endo
crinol.Metabol., 61:472-479(1985)］によって確証さ
れた。Ｕttenthalらはヒト膵臓に存在するＧＬＰ−１の
分子形態を調べた。彼等の調査によって、ＧＬＰ−１お
よびＧＬＰ−２が各々３７アミノ酸および３４アミノ酸
ペプチドとして膵臓に存在することが示されている。
【０００７】ＧＬＰ−１およびグルカゴン間の類似性
は、初期の研究者に、ＧＬＰ−１が生物学的活性を有す
るかもしれないということを示唆した。何人かの研究者
は、ＧＬＰ−１がラットの脳細胞を誘発してcＡＭＰを
合成できることを発見したが［Hoosein,N.M.ら、Febs L
ett., 178:83-86(1984)］、他の研究者は、ＧＬＰ−１
についての生理学的役割を同定することに失敗した［Lo
pez,L.C.ら］。ＧＬＰ−１の生理学的役割の同定の失敗
によって、何人かの研究者は、ＧＬＰ−１は実際にホル
モンであるか否か、グルカゴンおよびＧＬＰ−１間の関
連は人工的であるか否かという疑問を抱いた。
【０００８】また、ＧＬＰ−１(７−３７)の変異体およ
びその類似体が開示されている。これら変異体および類
似体には、例えば、Gln9−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−
Gln9−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチル−Lys9−ＧＬＰ
−１(７−３７)、Thr16−Lys18−ＧＬＰ−１(７−３
７)、Lys18−ＧＬＰ−１(７−３７)等が含まれ、その誘
導体には、例えば、酸付加塩、カルボン酸塩、低級アル
キルエステル、およびアミドが含まれる［例えば、国際
公開 91/11457号を参照］。一般に、種々の開示された
形態のＧＬＰ−１はインスリンの分泌を刺激し（インス
リン分泌刺激作用）、cＡＭＰの形成を刺激することが
知られている［例えば、Mojsov,S.、Int.J.Peptide Pro
tein Research, 40:333-343(1992)を参照］。
【０００９】より重要なことには、多数の著者が、外因
的投与のＧＬＰ−１［特に、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ
2およびＧＬＰ−１(７−３７)］に対する哺乳動物（特
に、ヒト）のインスリン分泌刺激反応と研究室の実験間
の関係を証明した［例えば、Nauck,M.A.ら、Diabetolog
ia, 36:741-744(1993)；Gutniak,M.,ら、New EnglandJ.
of Medicine, 326(20):1316-1322(1992)；Nauck,M.A.
ら、J.Clin.Invest., 91:301-307(1993)；および Thore
ns,B.ら、Diabetes, 42:1219-1225(1993)を参照］。
【００１０】特に、成人発症糖尿病における高血糖の原
因であると同定された基本的欠陥は、内因性インスリン
分泌の低減ならびに筋肉および肝臓によるインスリン作
用への抵抗である［Galloway,J.S.、Diabetes Care, 1
3:1209-1239(1990)］。後者の欠陥の結果、肝臓からグ
ルコースが過剰に産生される。従って、正常な個体は約
２mg/kg/分の速度でグルコースを放出するのに対し、成
人発症糖尿病の患者においては、この量が通常２.５mg/
kg/分を超過し、その結果少なくとも７０g/２４時間の
グルコースの正味の過剰となる。グリコヘモグロビン測
定によって示されるように、肝グルコース産生、空腹時
血糖値、および全代謝制御間の非常に高い相互関係が存
在するという事実［Galloway,J.A.、同上；および Gall
oway,J.A.ら、Clin.Therap., 12:460-472(1990)］によ
って、空腹時血糖値の調節が、高血糖の余病を予防する
のに十分な代謝の全面的正常化を達成するのに不可欠で
あるということが容易に明白となる。有意な高インスリ
ン血症および低血糖を生じることなしに、インスリンの
現形態が肝グルコース産生を正常化することはめったに
ないという事実［Galloway,J.A.、および Galloway,J.
A.ら、同上］の観点から、別のアプローチが必要であ
る。
【００１１】２倍の正常血清濃度を生じさせるためのＧ
ＬＩＰ−１(７−３６)ＮＨ2の静脈内注入によって、以
下の表に示した作用が生じることが証明されている。
【００１２】
【表１】 正常対象 成人発症糖尿病患者 食事時血糖(1) 変化なし 減少 空腹時血糖(2) − 減少 空腹時グルカゴン(2) − 減少 食事後グルカゴン(1) − 減少 食事に応答した内因性インスリン分泌(1) 変化なし 増加遊離脂肪酸 減少(3) 減少(2) (1) Gutniak,M.ら、同上。 (2) Nauck,M.A.ら、Diabetologia，同上。 (3) Orskov,C.ら、Diabetes, 42:658-661(1993)。
【００１３】しかし、ＧＬＰ−１、特に哺乳動物に投与
するための医薬組成物の成分としてのＧＬＰ−１の長期
安定性は疑わしい。実際、４℃という低温度で保存する
際、試料調製後１１カ月という早期にＧＬＰ−１(７−
３７)の副産物が見いだされている［Mojsov,S.、同
上］。従って、そのような治療を必要とする哺乳動物に
安全に投与し得る、より安定なＧＬＰ−１化合物の必要
性が存在する。
【００１４】さらに、ＧＬＰ−１分子、特にジペプチジ
ル−ペプチダーゼIV（ＤＰＰIV）活性の影響を受けるＧ
ＬＰ−１分子の生物学的半減期はかなり短い。例えば、
ＧＬＰ−１(７−３７)の生物学的半減期は、ほんの３〜
５分であり、さらに哺乳動物への非経口投与につづく迅
速な吸収の影響を受ける。従って、非経口投与につづく
吸収を遅延させるＧＬＰ−１化合物の必要性もまた存在
する。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は天然
ＧＬＰ−１分子に伴う血清の不安定性および血清の短い
半減期の問題を解決する。さらに、本発明の化合物は非
経口投与につづく遅延吸収を提供し、その結果、延長さ
れた生物学的半減期を有するだろう。また、本発明の化
合物の医薬組成物、ならびに該化合物の使用方法を提供
する。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、構造式：
【００１７】
【化２】Ｒ1−Ｘ−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp
−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Ｙ−Gly−Gln−Ala−Ala
−Lys−Ｚ−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly
−Arg−Ｒ2 ［式中、Ｒ１はＬ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、脱ア
ミノ−ヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、β−ヒド
ロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメ
チル−ヒスチジン、およびα−メチル−ヒスチジンから
なる群から選択され；ＸはAla、Gly、Val、Thr、Ile、
およびα−メチル−Alaからなる群から選択され；ＹはG
lu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyからなる群から選
択され；ＺはGlu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyから
なる群から選択され；Ｒ2はＮＨ2、およびGly−ＯＨか
らなる群から選択される］
【００１８】で示される化合物と結合し、かつ該化合物
と共沈澱することができる、２価の金属陽イオンを含む
複合体を提供する（但し、該化合物は約６.０〜９.０の
範囲内の等電点を有し、さらにＲ1がHis、ＸがAla、Ｙ
がGlu、およびＺがGluである時、Ｒ2はＮＨ2でなければ
ならない）。
【００１９】また本発明は、１またはそれ以上の薬学的
に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、本発
明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。さらに本
発明は、哺乳動物の膵臓ランゲルハンス島Ｂ型細胞に有
効量の本発明の化合物を供給することからなる、インス
リンの発現を増強するための方法、ならびに治療を必要
とする哺乳動物に有効量の本発明の化合物を投与するこ
とからなる、成人発症真性糖尿病の治療法を提供する。
【００２０】本発明の態様の１つは、約６.０〜９.０の
範囲内の等電点を有し、２価の金属陽イオンと複合した
ＧＬＰ−１分子からなる複合体を提供する。本明細書中
に用いるように、用語「ＧＬＰ−１分子」は天然型ＧＬ
Ｐ−１(７−３６)ＮＨ2、ＧＬＰ−１(７−３７)、天然
および非天然の機能的類似体ならびにその誘導体、そし
てその塩を指す。ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2のアミノ
酸配列は当分野において周知であるが、読者に好都合な
ように以下に示す：
【００２１】
【化３】His7−Ala−Glu−Gly10−Thr−Phe−Thr−Ser
−Asp15−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu20−Glu−Gly−Gln
−Ala−Ala25−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala30−Trp−Leu
−Val−Lys−Gly35−Arg−ＮＨ2
【００２２】ＧＬＰ−１(７−３７)の場合、Arg36のカ
ルボキシ末端アミド官能基はＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ
2分子の第３７位でGlyと置換される。
【００２３】さらに、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2およ
びＧＬＰ−１(７−３７)分子の多数の保護、非保護、お
よび部分的保護された天然および非天然官能類似体およ
び誘導体の存在と調製は、当分野で開示されている［例
えば、米国特許No.5,120,712および 5,118,666（これら
は本明細書の一部を構成する）、および Orskov,C.ら、
J.Biol.Chem., 264(22):12826-12829(1989)、および 国
際公開 91/11457号（Buckley,D.I.ら、1991年8月8日公
開）を参照］。
【００２４】当分野で既知のように、アミノ酸残基は、
アミノ基およびカルボキシ基の両方が適当な保護基を有
している保護された形態、アミノ基もしくはカルボキシ
基のいずれかが適当な保護基を有している部分的に保護
された形態、またはアミノ基もしくはカルボキシ基のい
ずれも適当な保護基を有していない非保護形態であって
よい。このような保護基の形成および除去についての数
多くの反応は多くの標準的著作に記載されている［例え
ば、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・
ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistr
y)」Plenum Press(LondonおよびNew York, 1973)；Gree
n,T.H.「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthes
is)」Wiley(New York, 1981)；および「ザ・ペプチド(Th
e Peptides)」第１巻、SchroederおよびLuebke、Academ
ic Press(LondonおよびNew York, 1965)］。代表的アミ
ノ保護基には、例えば、ホルミル、アセチル、イソプロ
ピル、ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカル
ボニル、カルボベンジルオキシ等が含まれる。代表的カ
ルボキシ保護基には、例えば、ベンジルエステル、メチ
ルエステル、エチルエステル、t−ブチルエステル、p−
ニトロフェニルエステル等が含まれる。
【００２５】アミノ基およびカルボキシ基の両方が適当
な保護基を有している保護形態に加えて、用語「保護さ
れた」はまたジペプチジル−ペプチダーゼIV活性に耐性
であるかまたはこの活性を阻害するＧＬＰ−１分子を指
す［例えば、Mentlein,R.ら、Eur.J.Biochem., 214:829
-835(1993)を参照］。ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2に加
えて、ＤＰＰIV活性から保護されている分子が好まし
く、Gly8−ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2、Val8−ＧＬＰ
−１(７−３７)ＯＨ、α−メチル−Ala8−ＧＬＰ−１
(７−３６)ＮＨ2、およびGly8−Gln21−ＧＬＰ−１(７
−３７)ＯＨがより好ましい。
【００２６】天然型ＧＬＰ−１分子の誘導体は、天然型
配列を断片化することによって得られる、または天然型
アミノ酸配列をコードする遺伝物質（ＤＮＡまたはＲＮ
Ａ）の天然型アミノ酸配列の配列についての知識を基に
合成されるペプチドである。用語「誘導体」は天然また
は非天然ＧＬＰ−１分子の化学的修飾物をも含む。これ
ら誘導体の調製法は当分野の有機およびペプチド化学者
に周知である［例えば、国際公開 91/11457号（同上）
を参照］。
【００２７】本発明のＧＬＰ−１分子には、原配列には
存在しない１またはそれ以上のアミノ酸が追加または削
除されているＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2およびＧＬＰ
−１(７−３７)の類似体、ならびにその誘導体をも含
む。特に、分子の全体の等電点が約６〜９の範囲内であ
る限り、Hisおよび脱アミノ−HisがＲ1に好ましい。分
子の全体の等電点が約６〜９の範囲内である限り、Al
a、Gly、およびValが「Ｘ」位にあるのが好ましい。同
様に、分子の全体の等電点が約６〜９の範囲内である限
り、GluおよびGlnが「Ｙ」位にあるのが好ましい。ま
た、分子の全体の等電点が約６〜９の範囲内である限
り、GluおよびGlnが「Ｚ」位にあるのが好ましい。最後
に、分子の全体の等電点が約６〜９の範囲内である限
り、Gly−ＯＨがＲ2に好ましい。
【００２８】さらに、本発明はＧＬＰ−１分子の塩形態
を包含する。本発明のＧＬＰ−１は十分に酸性の、十分
に塩基性の、または両方の官能基を有することができ、
従って多くの無機塩基、ならびに無機および有機酸のい
ずれとも反応して塩を形成し得る。酸付加塩を形成する
のに一般に用いられる酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などであり、お
よび有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニル−スルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などで
ある。このような塩の例には以下に挙げる塩が含まれ
る：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、次亜
硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、
メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、
ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香
酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、ス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、マンデル酸塩など。好ましい酸付加塩
は、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸、および特に塩
酸と形成した酸付加塩である。
【００２９】塩基付加塩には、無機塩基、例えば、水酸
化アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩などから誘導された
塩基付加塩が含まれる。従って、本発明の塩の調製に有
用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム等が含まれる。この塩
形態は特に好ましい。勿論、本発明の化合物が薬物治療
目的のために使用される際に、これら化合物は塩の形態
であってもよいが、この塩は薬学的に許容されねばなら
ない。
【００３０】こうして、本発明のＧＬＰ−１分子は、中
でも、インスリン分泌刺激活性を機能的に示すＧＬＰ−
１を包含する。用語「インスリン分泌刺激活性」は、ホ
ルモンインスリンの合成または発現を刺激する、または
その刺激を引き起こす、物質の能力を指す。化合物のイ
ンスリン分泌刺激特性は、該化合物を動物細胞に供給す
る、または該化合物を動物に注射し、各々、動物の媒質
または循環系への免疫反応性インスリン（ＩＲＩ）放出
をモニターすることによって決定される。ＩＲＩの存在
は、特異的にインスリンを検出できるラジオイムノアッ
セイの使用によって検出される。
【００３１】ＩＲＩの存在を検出できる任意のラジオイ
ムノアッセイを使用できるが、Ａlbano,Ｊ.Ｄ.Ｍ.らの
改良検定法［Acta Endocrinol., 70:487-509(1972)］を
使用するのが好ましい。この改良法において、pＨ７.４
のリン酸/アルブミン緩衝液を使用する。インキュベー
ト物を、リン酸緩衝液（５００μl）、灌流試料または
灌流液中の標準ラット・インスリン（５０μl）、抗イン
スリン抗血清（１００μl、Wellcome Laboratories；
１：４０,０００希釈）、および[125Ｉ]インスリン（１
００μl）を連続的に加えて調製し、１０×７５mmの使
い捨てガラス試験管中に総量７５０μlを得る。４℃で
２〜３日間のインキュベーション後、遊離インスリンを
抗体結合インスリンから活性炭分離によって分離する。
この検定感受性は１〜２uＵ/mlである。組織培養物中で
増殖した細胞の細胞培養培地中へのＩＲＩ放出を測定す
るために、プロインスリン中に放射活性ラベルを組み込
むのが好ましい。ポリペプチドをラベルできる任意の放
射活性ラベルを使用できるが、ラベルされたプロインス
リンを得るためには3Ｈロイシンを使用するのが好まし
い。検出可能なラベルされたプロインスリン分子プール
を形成させるのに十分な任意の期間でラベルすることが
できるが、６０分間放射活性ラベルの存在下で細胞をイ
ンキュベートするのが好ましい。
【００３２】インスリンを発現できる多くのセルライン
を、化合物がインスリン分泌刺激作用を有するか否か決
定するために使用できるが、ラット・インスリノーマ細
胞、および特にＲＩＮ−３８ラット・インスリノーマ細
胞を使用するのが好ましい。このような細胞を任意の適
当な培地中で増殖し得るが、０.１％ＢＳＡおよび２５m
Ｍ グルコースを含有するＤＭＥ培地を使用するのが好
ましい。
【００３３】また、化合物のインスリン分泌刺激特性を
膵注入によって測定できる。インサイトゥで単離;灌流
したラット膵臓の調製を、Ｐenhos,Ｊ.Ｃ.らの改良法
［Diabetes, 18:733-738(1969)］によって行なう。絶食
させた雄性Ｃharles Ｒiver種アルビノラット（体重３
５０〜６００g）を、Ａmytal Ｓodium（Eli Lilly and
Co.：１６０ng/kg）の腹腔内注射でもって麻酔する。
腎、副腎、胃、および下部結腸血管を結紮する。全腸を
約４cmの十二指腸ならびに下行結腸および直腸を除いて
切除する。故に、腸の小部分のみを灌流し、グルカゴン
様免疫反応性をもつ腸物質によって起こり得る妨害を最
小限にする。この灌流液は、４％デキストランＴ７０お
よび０.２％ウシ血清アルブミンを含有する改良クレブ
ス−リンゲル重炭酸塩緩衝液（分画Ｖ）であり、９５％
Ｏ2および５％ＣＯ2を吹き込む。脈動流には４チャンネ
ルのローラーベアリングポンプ（Buchler polystatic,
BuchlerInstruments Division, Nuclear-Chhicago Cor
p.）を用い、そして一灌流源から別の灌流源への切り替
えを３点調節弁を切り替えることによって行なう。灌流
を実施し、モニターし、そして分析する方法は、Ｗeir,
Ｇ.Ｃ.らの方法［J.Clin.Inestigat., 54:1403-1412(19
74)］（これは本明細書の一部を構成する）に従う。
【００３４】本発明のＧＬＰ−１分子は、アミノ末端に
ヒスチジン官能性を有することが必要とされる。また、
本発明のＧＬＰ−１分子は、必要とされたヒスチジン官
能性の代わりに修飾ヒスチジン官能性を有してもよい。
用語「修飾ヒスチジン」は、化学的もしくは生物学的に
変えられているヒスチジン官能性、または新たに合成さ
れたが、その金属結合特性を保持している変えられたヒ
スチジン官能性を指す。数多くの修飾ヒスチジン官能性
およびそれらの調製は当分野において既知であり、例え
ば、Ｄ−ヒスチジン［国際公開 91/11457号］、脱アミ
ノ−ヒスチジン［国際公開 92/18531号］、２−アミノ
−ヒスチジン［Levine-Pinto,H.ら、Biochem.Biophys.R
es.Commun., 103(4):1121-1130(1981)］、β−ヒドロキ
シ−Ｌ−ヒスチジン［Owa,Tら、Chemistry Letters, 18
73-1874頁(1988)］、Ｌ−ホモヒスチジン［Altman,J.
ら、Synthetic Commun., 19(11および12):2069-2076(19
89)］、α−フルオロメチル−ヒスチジン［米国特許第
4,347,374号］、およびα−メチルヒスチジン［O'Donne
ll,M.J.、Synthetic Commun., 19 (7および8):1157-116
5(1989)］が含まれる。
【００３５】さらに、本発明のＧＬＰ−１分子は、約
６.０〜９.０の範囲内の等電点を有することが必要とさ
れる。この範囲内の等電点を有する数多くのＧＬＰ−１
分子が開示されており、例えば以下に挙げるものが含ま
れる：
【００３６】
【化４】ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2 Gly8−ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2 Gln9−ＧＬＰ−１(７−３７) D-Gln9−ＧＬＰ−１(７−３７) アセチル−Lys9−ＧＬＰ−１(７−３７) Thr9−ＧＬＰ−１(７−３７) Ｄ−Thr9−ＧＬＰ−１(７−３７) Asn9−ＧＬＰ−１(７−３７) Ｄ−Asn9−ＧＬＰ−１(７−３７) Ser22−Arg23−Arg24−Gln26−ＧＬＰ−１(７−３７) Thr16−Lys18−ＧＬＰ−１(７−３７) Lys18−ＧＬＰ−１(７−３７) Arg23−ＧＬＰ−１(７−３７) Arg24−ＧＬＰ−１(７−３７)など［例えば、国際公開
91/11457号（同上）を参照］。
【００３７】さらに、本発明のＧＬＰ−１分子は、ヒス
チジン官能性の代わりに各々の上述した修飾ヒスチジン
官能性を有する際に、上記定義した範囲内におさまる等
電点を有する。他のＧＬＰ−１分子の等電点の計算方法
または実験的測定法は当業者に知られている。
【００３８】また、本発明のＧＬＰ−１分子の調製法は
当分野のペプチド化学者に周知である。方法の１つで
は、ＧＬＰ−１分子を周知の固相ペプチド合成系によっ
て調製する［Merrifield,J.M.、Chem.Soc., 85:2149(19
62)、およびStewartとYoung, Solid Phase Peptide Syn
thesis, 24-66頁, Freeman(San Francisco, 1969)］。
しかし、例えば、タンパク質分解酵素を用いて天然型ア
ミノ酸配列を断片化することによって、プログルカゴン
ポリペプチドのまたはＧＬＰ−１(１−３７)のフラグメ
ントを得ることもまた可能である。さらに、Ｍaniatis,
Ｔ.らによって開示されているように［Molecular Biolo
gy：A Laboratory Manual, CHS(Cold Spring Harbor, 1
982)］、組換えＤＮＡ技術の使用によりプログルカゴン
ペプチドまたはＧＬＰ−１(１−３７)の所望のフラグメ
ントを得ることが可能である。
【００３９】さらに、現時点の水準の分子生物学におい
て、本発明の化合物を得ることのできる別の方法が当業
者に提供されている。該化合物を固相ペプチド合成法ま
たは組換え法によって産生することができるが、高収率
が可能であることから組換え法がより好ましい。組換え
体産生の基本工程を以下に示す： ａ）ＧＬＰ−１分子をコードする天然ＤＮＡ配列を単離
するか、ＧＬＰ−１分子についての合成または半合成Ｄ
ＮＡコード配列を構築し、 ｂ）単独でか融合タンパク質としてのいずれかでタンパ
ク質を発現するのに適当な方法で、コード配列を発現ベ
クター中に組み込み、 ｃ）発現ベクターでもって適当な真核または原核宿主細
胞を形質転換し、 ｄ）ＧＬＰ−１分子を発現させるであろう条件下で形質
転換宿主細胞を培養し、そして ｅ）組換え産生ＧＬＰ−１分子を回収し精製する。
【００４０】前述のように、このコード配列は全くの合
成物であるか、または大きい天然のグルカゴンをコード
するＤＮＡの修飾の産物であってもよい。プレプログル
カゴンをコードするＤＮＡ配列は、Ｌundらによって示
されており［Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A., 79:345-349
(1982)］、所望の結果を得るために天然配列を変えるこ
とによる本発明の化合物の半合成産生において、出発物
質として用いてもよい。
【００４１】インビトロまたはインビボでの転写および
翻訳がＧＬＰ−１分子産生という結果になる合成遺伝子
を、当分野で周知の技術によって構築し得る。遺伝コー
ドの自然縮重のために、全部がＧＬＰ−１分子をコード
する、かなり多数だが限定数のＤＮＡ配列が構築され得
ることを、当業者は認識するであろう。合成遺伝子構築
の方法は当分野において周知である［Brownら(1979)、M
ethodsin Enzymology, Academic Press, N.Y., 第68巻,
109-151頁を参照］。ＧＬＰ−１分子をコードするＤＮ
Ａ配列を、本明細書に開示したアミノ酸配列を基に設計
することができる。一度設計すると、Ｍodel３８０Ａま
たは３８０Ｂ ＤＮＡシンセサイザー（PE-Applied Bios
ystems,Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster Cit
y, CA 94404）のような通常のＤＮＡ合成装置を用いて
配列自身を生成することができる。
【００４２】ＧＬＰ−１分子を発現させるために、適当
な制限エンドヌクレアーゼの使用によって、操作した合
成ＤＮＡ配列を多くの適当な組換えＤＮＡ発現ベクター
のいずれかに挿入する［Maniatisら(1989)、Molecular
Cloning；A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor
Laboratory Press, N.Y., 第1-3巻を一般に参照］。制
限エンドヌクレアーゼ切断部位を、ＧＬＰ−１分子をコ
ードするＤＮＡのどちらの末端にも作成して、既知の増
幅および発現ベクターからの単離、および該ベクター中
への組み込みを容易にする。使用する特定のエンドヌク
レアーゼは、使用すべき親発現ベクターの制限エンドヌ
クレアーゼ切断パターンによって用を決定されるであろ
う。制限部位の選択は、制御配列と共にコード配列を適
切に方向づけて、適切な枠内を読み、そして標的のタン
パク質を発現させるように選択する。コード配列は発現
ベクターのプロモーター部位およびリボソーム結合部位
（両部位はタンパク質を発現させる宿主細胞において機
能的である）と共に適切な読み枠内に在るように位置し
なければならない。合成遺伝子を効率よく転写させるた
めに、該合成遺伝子をプロモーター−オペレーター領域
に機能的に結合しなければならない。故に、合成遺伝子
のプロモーター−オペレーター領域を合成遺伝子のＡＴ
Ｇ開始コドンに関して同じ配列方向に置く。
【００４３】原核および真核細胞を形質転換するのに有
用な種々の発現ベクターは当分野において周知である
［The Promega Biological Research Products Catalog
ue(1992)(Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Ma
dison, WI, 53711-5399)；およびThe Stratagene Cloni
ng Systems Catalogue(1992)(Stratagene Corp., 11011
North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037)を参
照］。また、高レベルでＥ.coliにおいて外因性遺伝子
を発現させるのに有用な、環状ＤＮＡプラスミド形質転
換ベクターが開示されている［米国特許第4,710,473
号］。これらプラスミドは組換えＤＮＡ法における形質
転換ベクターとして有用であり、そして （ａ）プラスミドに宿主細胞における自律複製能力を与
え； （ｂ）宿主細胞培養物を維持する温度に関して、自律プ
ラスミド複製を制御し； （ｃ）宿主細胞集団中のプラスミドの維持を安定させ； （ｄ）宿主細胞集団中のプラスミド維持を表すタンパク
質産物の合成を命令し； （ｅ）プラスミドに独特の制限エンドヌクレアーゼ認識
部位を連続して与え； （ｆ）mＲＮＡ転写を終結させる。これら環状ＤＮＡプ
ラスミドは、外因性遺伝子の高レベルの発現を保証する
ための組換えＤＮＡ法におけるベクターとして有用であ
る。
【００４４】ＧＬＰ−１分子のための発現ベクターを構
築したら、次の工程はベクターを適当な細胞に組み入
れ、それによってポリペプチド発現に有用な組換え宿主
細胞を構築することである。組換えＤＮＡベクターによ
り細胞を形質転換する技術は、当分野において周知であ
り、Ｍaniatisら記載［同上］のような一般文献に見い
出される。作成される宿主細胞は真核または原核細胞の
いずれかから構築される。普通、原核宿主細胞はタンパ
ク質を高速度で産生し、かつ培養するのが容易である。
高レベルの細菌発現系において発現するタンパク質は、
高レベルの過発現タンパク質を含む顆粒または封入体に
凝集する特徴をもつ。普通、このようなタンパク質凝集
物を、当分野に周知の技術を用いて可溶化し、変性さ
せ、そして再編成しなければならない［Kreugerら(199
0)、Protein Folding, GieraschとKing編, 136-142頁,
American Association for the Advancement of Scienc
e Publication No.89-18S, Washington,D.C.；および米
国特許第4,923,967号を参照］。
【００４５】一度所望のＧＬＰ−１分子を調製したら
（但し、約６.０〜９.０の範囲内の等電点をもつ）、当
分野で周知の方法により所望のＧＬＰ−１分子を２価の
金属陽イオンと複合させることによって、本発明の複合
体を調製する。このような金属陽イオンには、例えば、
Ｚn++、Ｍn++、Ｆe++、Ｃo++、Ｃd++、Ｎi++等が含まれ
る。この金属陽イオンのうち、Ｚn++が好ましい。普
通、所望のＧＬＰ−１分子（所望の等電点を有する）
を、適当な緩衝液および適当な形態の金属陽イオンの混
合物と一緒にする。適当な緩衝液は、混合物を約pＨ６.
０〜９.０の範囲で維持するが、反応を妨害しないであ
ろう緩衝液である。好ましい緩衝液には、グッドの緩衝
液、特にＨＥＰＥＳ，ならびにトリスおよび酢酸トリス
が含まれる。適当な形態の金属陽イオンは、本発明のＧ
ＬＰ−１分子と複合体を形成するのに利用できる、任意
の形態の２価の金属陽イオンである。好ましくは、ＧＬ
Ｐ−１基質の各分子につき２価の金属陽イオン約５０分
子までのモル比を得るように、塩化亜鉛のような２価の
金属陽イオン塩を過剰に加える。本工程で使用する温度
は、反応を完成させるのに十分な温度である。普通、反
応は周囲温度で行なう。本反応の産物は、結晶または非
結晶懸濁液であり、標準技術を用いて単離精製される。
【００４６】また本発明は、薬学的に許容し得る担体、
希釈剤、または賦形剤と共に本発明の化合物を含んでな
る医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、医薬分野に
おいて周知の方法で調製され、個別にまたは他の治療物
質と共に、好ましくは非経口経路によって投与される。
特に好ましい経路には、筋肉内投与および皮下投与が含
まれる。非経口１日投与量（好ましくは１回の１日投与
量）は約１pg/kg体重〜１,０００μg/kg体重の範囲内で
あるが、それより少ないまたは多い投与量が投与され得
る。必要とされる投与量は患者の症状の重度に依存し、
そして患者の身長、体重、性別、年令、および治療歴の
ような評価基準に依存するであろう。
【００４７】本発明の組成物の調製において、活性成分
は、少なくとも本発明の化合物の１つを含み、通常、賦
形剤と混合するか、または賦形剤によって希釈される。
賦形剤を希釈剤として用いる際、賦形剤はビークル、担
体、または媒質として活性成分に作用する、固体、半固
体、または液体物質であってもよい。製剤の調製におい
て、他の成分と混合する前に、適当な粒子サイズを得る
よう活性化合物を粉砕することが必要であるかも知れな
い。もし活性化合物が事実上不溶性であるなら、通常、
約２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕する。もし活
性化合物が事実上水溶性であるなら、通常、製剤中にお
いて事実上均一な分布が得られるよう粉砕することによ
って粒子サイズを調節する（例えば、約４０メッシ
ュ）。 適当な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキ
ストロース、スクロース、トレハロース、ソルビトー
ル、およびマンニトールが含まれる。本発明の組成物
は、当分野において周知の方法を使用することによっ
て、患者に投与された後、活性成分が迅速に、持続し
て、または遅延して放出されるよう製剤化することがで
きる。
【００４８】本組成物は、各投与量が通常約５０μg〜
１００mg、より普通には約１〜１０mgの活性成分を含有
する、単位投与量形態に製剤化するのが好ましい。用語
「単位投与量形態」は、各単位が、適当な医薬賦形剤と
共に、所望の治療効果を産むよう計算して予め決められ
た量の活性物質を含有する、ヒト対象者および他の哺乳
動物にとって１回の投与量として適当な、物理的に分離
した単位を指す。非経口投与の目的のために、好ましく
は、本発明の化合物を含有する組成物を蒸留水と混合
し、約pＨ６.０〜９.０に調節する。
【００４９】作用の持続期間を調節するために、さらな
る医薬方法を使用してもよい。放出制御調製を、本発明
の化合物を複合または吸収するために重合体を用いるこ
とによって行ってもよい。放出を調節するために、適当
な高分子（例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリ
ビニルピロリドン、エチレン−ビニルアセテート、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびプ
ロタミンサルフェート）、および高分子の濃度、ならび
に取り込み方法を選択することによって輸送制御を行っ
てもよい。放出制御調製物によって作用の持続期間を調
節する別の可能な方法は、本発明の化合物を重合物質、
例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポ
リ(乳酸)またはエチレン−ビニルアセテート共重合体の
粒子中に取り込むことである。別法として、化合物をこ
れら重合粒子に取り込む代わりに、例えば、コアセルベ
ーション技術または界面重合（各々、例えば、ヒドロキ
シメチルセルロースまたはゼラチン−ミクロカプセル）
によって調製したミクロカプセル、またはコロイド・ド
ラッグ・デリバリー・システム（例えば、リポソーム、ア
ルブミンミクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノ粒
子、およびナノカプセル）、またはマクロエマルジョン
に本発明の化合物を捕捉することが可能である。このよ
うな技術はＲemington's Ｐharmaceutical Ｓciences(1
980)に開示されている。
【００５０】本発明の化合物はインスリン分泌刺激活性
を有する。従って、本発明の別の態様は、哺乳動物膵臓
ランゲルハンス島Ｂ型細胞に有効量の本発明の化合物を
与えることからなる、インスリン発現を増強するための
方法を提供する。同様に、本発明は、治療を必要とする
哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の本発明の化合物
または組成物を投与することからなる、該哺乳動物にお
ける成人発症真性糖尿病を治療するための方法を提供す
る。
【００５１】
【実施例】以下の実施例は本発明をさらに説明するため
だけのものであり、本発明の範囲を限定しようとするも
のではない。実施例１ ５つの異なるＧＬＰ−１分子の各々アリコートを、周知
の固相ペプチド合成によって調製し、小バイアル中に凍
結乾燥させた。種々の濃度の塩化亜鉛を含有する、pＨ
７.４の０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−[２−ヒドロキシエチ
ル]ピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸]）緩衝液
をアリコートに滴下して、約０.１mg/mlのタンパク質濃
度を得た。この試料を混合し、周囲温度（２２℃）で約
１８時間保存した。次いで、この混合物を５分間遠心分
離した（Fisher Model 235C ミクロ遠心機）。この透明
な上清をチューブからピペットで吸い出した。この上清
のタンパク質含量を分光光度計（Gilford 260）で２８
０nmの吸光度を測定することにより算定した。１cmキュ
ベットにおける２８０nmでの０.１mg/ml ＧＬＰ−１分
子溶液の理論吸光度値は０.２０７である。この実験の
結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】 Ｚn/GLP-1分子 ２８０nm 吸光度 モル比 GLP-1 Gly8-GLP-1 Val8-GLP-1 α-メチル- Gly8-Gln21- (7-36)NH2 (7-36)NH2 (7-37)OH Ala8-GLP-1 GLP-1(7-37)OH (7-36)NH2 0 0.172 0.136 0.187 0.163 0.167 0.3 0.099 0.079 0.191 0.134 0.113 0.5 0.057 0.070 0.184 0.098 0.082 0.7 0.035 0.058 0.180 0.079 0.069 1.0 0.039 0.057 0.173 0.076 0.065 3.0 0.048 0.044 0.110 0.055 0.055
【００５３】この実施例によって、これら希釈溶液から
有意な部分のＧＬＰ−１分子と複合し、沈澱するために
少量の亜鉛のみを必要とすることが示される。
【００５４】実施例２ ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2（５mg）を、亜鉛を含まな
い０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（pＨ７.４、２.５ml）に
完全に溶解した。さらに、０.６mＭ 塩化亜鉛を含有す
る０.１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（pＨ７.４、２.５ml）を
速やかに加えた。この試料中の亜鉛：ＧＬＰ−１(７−
３６)ＮＨ2のモル比は約１：１である。この溶液は直ぐ
に白濁し、まもなく沈澱物を形成した。この混合物を周
囲温度（２２℃）で１８時間保存した。この沈澱物はガ
ラス・バイアルの底にしっかりと付着した。上清をピペ
ットによって完全にデカンテーションした。次いで、沈
澱物を０.０１Ｎ 塩酸（５.０ml）に完全に溶解した。
２８０nmの吸光度を上清および再溶解沈澱物溶液の両方
について測定した。これら溶液の亜鉛濃度を、原子吸光
光度分析によって定量した。この実験の結果を表３に示
す。
【００５５】
【表３】 ２８０nm 吸光度 亜鉛濃度‰ 上清（５ml） ０.１１８ ９.０２再溶解沈澱物（５ml） １.９３２ １３.３
【００５６】この実施例によって、亜鉛含有ＨＥＰＥＳ
溶液を加えた際に、殆どのＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2
が溶液から沈澱することが示される。２８０nmの吸光度
値１.９３２は、再溶解沈澱物のＧＬＰ−１(７−３６)
ＮＨ2濃度が０.９３３mg/ml、または２８３μＭである
ことを示す。この同じ溶液の亜鉛濃度（１３.３‰）は
亜鉛濃度２０３μＭに等しい。故に、沈澱物中の亜鉛：
ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ2のモル比は０.７１７：１で
あった。
フロントページの続き (72)発明者 ジェイムズ・アーサー・ホフマン アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、ウッドランド・ストリーム ズ・ドライブ4272番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式： 【化１】Ｒ1−Ｘ−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp
    −Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Ｙ−Gly−Gln−Ala−Ala
    −Lys−Ｚ−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly
    −Arg−Ｒ2 [式中、Ｒ1はＬ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン、脱アミ
    ノ−ヒスチジン、２−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロ
    キシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチ
    ル−ヒスチジン、およびα−メチル−ヒスチジンからな
    る群から選択され；ＸはAla、Gly、Val、Thr、Ile、お
    よびα−メチル−Alaからなる群から選択され；ＹはGl
    u、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyからなる群から選択
    され；ＺはGlu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyからな
    る群から選択され；Ｒ2はＮＨ2、およびGly−ＯＨから
    なる群から選択される］で示される化合物と結合し、か
    つ該化合物と共沈澱することができる、２価の金属陽イ
    オンを含むＧＬＰ−１分子複合体（但し、該化合物は約
    ６.０〜９.０の範囲内の等電点を有し、さらにＲ1がHi
    s、ＸがAla、ＹがGlu、およびＺがGluである時、Ｒ2は
    ＮＨ2でなければならない）。
  2. 【請求項２】 ２価の金属陽イオンが亜鉛であり、Ｒ1
    がHis、ＸがVal、ＹがGlu、ＺがGlu、およびＲ2がGly−
    ＯＨである請求項１に記載の複合体。
  3. 【請求項３】 ２価の金属陽イオンが亜鉛であり、Ｒ1
    がHis、ＸがGly、ＹがGln、ＺがGlu、およびＲ2がGly−
    ＯＨである請求項１に記載の複合体。
  4. 【請求項４】 １またはそれ以上の薬学的に許容し得る
    担体、希釈剤、または賦形剤と共に、請求項１〜３のい
    ずれかに記載の複合体またはその薬学的に許容し得る塩
    を活性成分として含有する医薬製剤。
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