PL182113B1 - Kompleks czasteczki GLP-1 i zasocjowanego z nia kationu cynku oraz zawierajace go kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Kompleks czasteczki GLP-1 i zasocjowanego z nia kationu cynku oraz zawierajace go kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL182113B1
PL182113B1 PL95308783A PL30878395A PL182113B1 PL 182113 B1 PL182113 B1 PL 182113B1 PL 95308783 A PL95308783 A PL 95308783A PL 30878395 A PL30878395 A PL 30878395A PL 182113 B1 PL182113 B1 PL 182113B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
glp
gly
glu
val
ala
Prior art date
Application number
PL95308783A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308783A1 (en
Inventor
John A Galloway
James A Hoffmann
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL308783A1 publication Critical patent/PL308783A1/xx
Publication of PL182113B1 publication Critical patent/PL182113B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/14—Peptides being immobilised on, or in, an inorganic carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1 . Kompleks czasteczki GLP-I skladajacy sie ze zwiazku o wzorze: R1 X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2, w którym R1 oznacza L-histydyne, X oznacza Val, Y oznacza Glu, Z oznacza Glu, oraz R2 oznacza Gly-OH, i z zasocjowanego z nim kationu cynku. 2. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy, zawierajaca substancje czynna w polaczeniu z jednym lub wiecej farmaceutycznie dopuszczalnych nosników, rozcienczalni- ków lub srodków pomocniczych, znamienna tym, ze jako substancje czynna zawiera kom- pleks czasteczki GLP-1 skladajacy sie ze zwiazku o wzorze: R 1 -X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala- Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2, w którym R1 oznacza L-histydyne, X oznacza Val, Y oznacza Glu, Z oznacza Glu, oraz R2 oznacza Gly-OH, i z zasocjowanego z nim kationu cynku. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek i zawierające go kompozycje farmaceutyczne, użyteczne do zwiększania wytwarzania insuliny w komórkach B wysp trzustkowy u ssaków i do leczenia cukrzycy u dorosłych ssaków1.
Wydzielanie wewnętrzne wysp trzustkowych znajduje się pod złożoną kontrolą nie tylko metabolitów przenoszonych przez krew (glukozy, aminokwasów, katecholoamin i podobnych) lecz również miejscowych wpływów parahormonalnych. Główne hormony wysp trzustkowych (glukagon, insulina i somatostatyna) oddziaływują ze specyficznymi dla nich typami komórek (odpowiednio A, B i D) modulując odpowiedzi wydzielnicze stosownie do wpływu wymienionych powyżej metabolitów. Jakkolwiek wydzielanie insuliny jest w głównej mierze regulowane przez poziom glukozy we krwi, to somatostatyna hamuje wydzielanie insuliny w odpowiedzi na glukozę. Poza zakładaną międzywyspową regulacją parahormonalną wydzielania insuliny, istnieje dowód na występowanie czynników insulinotropowych w jelitach. Koncepcja ta wynika z obserwacji, że glukoza podana doustnie jest znacznie silniejszym stymulatorem wydzielania insuliny niż glukoza podana dożylnie w porównywalnej ilości.
Hormon ludzki, glukagonjest hormonem peptydowym złożonym z 29 aminokwasów, wytwarzanych w trzustkowych komórkach A. Hormon ten należy do wielogenowej rodziny strukturalnie pokrewnych peptydów obejmujących sekretynę, peptyd hamujący wydzielanie soku żołądkowego, naczyniowo-czynny peptyd jelitowy i glicentynę. Peptydy te w różnym stopniu regulują metabolizm węglowodanów, ruchliwość żołądkowo-jelitową i procesy wydzielnicze. Głównymi poznanymi działaniami glukagonu trzustkowego są jednak zwiększanie glikogenolizy i glukoneogenezy w wątrobie i w wyniku tego, podwyższanie poziomu cukru we krwi. Po tym względem, działanie glukagonu jest przeciwstawne do działania insuliny i może się przyczyniać do hiperglikemii i towarzyszącej cukrzycy (Lund P.K. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 79, 345-349, 1982).
Wykazano, że glukagon ma zdolność wiązania się ze specyficznymi receptorami leżącymi na powierzchni komórek wytwarzających insulinę. Glukagon, związany z tymi receptorami stymuluje natychmiastową syntezę cAMP w tych komórkach. Wykazano, że z kolei cAMP stymuluje wytwarzanie insuliny (Korman L.Y. i wsp., Diabetes, 34, 717-722, 1985). Insulina hamuje syntezę glukagonu (Ganong W.F., Review of Medical Physiology, Lange Publications, Los Al182 113 tos, Kalifornia, str. 273,1979). Wytwarzanie glukagonu jest zatem dokłanie regulowane przez insulinę, a ostatecznie przez poziom glukozy w surowicy.
Translacja genu glukagonu przebiega od prekursora o długości 360 par zasad z wytworzeniem polipeptydu, preproglukagonu (Lund i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 79, 345-349,1982). Ten polipeptyd jest następnie przetwarzany do proglukagonu. Patzelt C. i wsp. (Nature, 282. 260-266,1979) wykazał, że proglukagonjest dalej rozszczepiany do glukagonu i drugiego polipeptydu. Następne prace Lund'a P.K., Lopez'a L.C. i wsp. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80, 5485-5489, 1983) i Bell'a G.I. i wsp. (Nature 302. 716-718, 1983) wykazywały, że cząsteczka proglukagonu ulega rozszczepianiu w miejscu bezpośrednio za resztami lizyna-arginina. Badania proglukagonu wytwarzanego przez zębacza kanałowego (lctalurus punctata) wykazały, że glukagon z tego zwierzęcia ulega również rozszczepieniu proteolitycznemu za sąsiadującymi resztami dwupeptydowymi lizyna-arginina (Andrews P.C. i wsp., J. Biol. Chem. 260,3910-3914, 1985, Lopez L.C. i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80, 5485-5489,1983). Bell G.I. i wsp. (jak wyżej) wykrył, że proglukagon ssaków jest rozszczepiany w miejscu występowania dwupeptydów: lizyna-arginina albo arginina-arginina i wykazał, że cząsteczka proglukagonu zawiera trzy oddzielne cząsteczki peptydowe o wysokim stopniu homologii, nazwane odpowiednio: glukagonem, glukagono-podobny mpeptydem 1 (GLP-1)ighkagono-podobnympeptydem2 (GLP-2). Lopez i wsp. wykazali, że glukagono-podobny peptyd 1 składa się z 37 reszt aminokwasowych, a glukagono-podobny peptyd 2 zawiera 34 reszty aminokwasowe. Analogiczne badania struktury preproglukagonu szczura ujawniły podobne zasady rozszczepienia proteolitycznego pomiędzy sąsiadującymi resztami dwupeptydowymi: lizyna-arginina albo arginina-arginina, prowadzące do powstania glukagonu, GLP-1- i GLP-2- (Heinrich G. i wsp., Endocrinol., 115, 2176-2181, 1984). Ghiglione M. i wsp. (Diabetologia, 27, 599-600, 1984) wykazał identyczność sekwencji GLP-1- człowieka, szczura, bydląt i chomika.
Wyniki badań Lopez'a i wsp. odnośnie rozmiarów GLP-1 zostały potwierdzone w pracach Uttenthal'a L.O. i wsp. (J. Clin, Endocrinol. Metabol. 61 472-479,1985). Uttenthal i wsp. badali formy molekularne GlP- 1 - obecne w trzustce ludzkiej. Ich badania wykazały, że GLP-1 i GLP-2 występują w trzustkach jako peptydy złożone z odpowiednio 37 i 34 aminokwasów.
Podobieństwo GLP-1 i glukagonu nasuwało myśl dawniej szym badaczom, że GLP-1 może wykazywać aktywność biologiczną. Jakkolwiek niektórzy badacze stwierdzili, że GLP-1 może indukować komórki mózgu szczura do syntezy cAMP (Hoosein N.M. i wsp., Febs Lett. 178. 8386,1984) to innym nie udało się określić jakiejkolwiek fizjologicznej roli GLP-1 (Lopez L.C. i wsp.). Niepowodzenia w identyfikacji znaczenia fizjologicznego GLP-1 spowodowały, że zaczęto się zastanawiać, czy GLP-1-jest rzeczywiście hormonem, czy pokrewieństwo między glukagonem a GLP-1 jest artefaktem.
Warianty GLP-1 (7-37) oraz jego analogi również zostały ujawnione. Do takich wariantów bądź analogów należą na przykład: Gln9-Gln-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1 (7-37), acetyloLys9-GLP-1 (7-37), Thr,6-Lys’8-GLP-1 (7-37), Lys18-GLP-1 (7-37) i podobne związki oraz ich pochodne, obejmujące przykładowo sole addycyjne z kwasami, sole z grupą karboksylową, niższe estry alkilowe i amidy (np. opis zgłoszenia patentowego PCT, WO 91/11457). Wiadomo, że generalnie różne ujawnione formy GLP-1 stymulująwydzielanie insuliny (działanie insulinotropowe) i tworzenie się cAMP (patrz. np. Mojsov S., Int. J. Peptide Protein Research 40,333-343, 1992).
Jest sprawąważną, że wielu autorów wykazało związek miedzy badaniami laboratoryjnymi a odpowiedziami insulinotropowymi u ssaków, zwłaszcza u ludzi, na egzogenne podawanie GLP-1, zwłaszcza GLP-1 (7-36)NH2 i GLP-1 (7-37) (Nauck M.A. i wsp., Diabetologia 36. 741-744, 1993; Gutniak M. i wsp., New England J. Medicine 326 (20), 1316-1322, 192; Nauck M.A. i wsp., J. Clin. Invest., 91, 301-307, 1993 oraz Thorens B. i wsp., Diabetes 42, 1219-1225, 1993).
Ponadto stwierdzono, że podstawowymi defektami powodującymi hiperglikemię w cukrzycy dorosłych są: upośledzenie wydzielania endogennej insuliny i oporność na działanie insuliny w mięśniach i w wątrobie. (Galloway J.S., Diabetes Care, 13,1209-1239,1990). Ten drugi
182 113 defekt jest wynikiem nadmiernego wytwarzania glukozy w wątrobie. Podczas gdy w organizmie normalnego osobnika uwalnianie glukozy zachodzi z szybkościąokoło 2 mg/kg/minutę, u pacjentów dorosłych z cukrzycą ilość ta zwykle przekracza 2,5 mg/kg/minutę, co daje nadmiar netto na poziomie co najmniej 70 g glukozy na 24 godziny. Z faktu istnienia nadzwyczaj wysokiej korelacji między wytwarzaniem glukozy w wątrobie, poziomem glukozy we krwi na czczo i całkowitą regulacją metaboliczną, na co wskazują pomiary poziomu glikohemoglobiny (Galloway J.A., jak wyżej i Galloway J.A. i wsp., Clin. Therap., 12,460-472, 1990) jasno wynika, że kontrola poziomu glukozy we krwi na czczo jest bezwzględnym warunkiem osiągnięcia ogólnej normalizacji metabolizmu w stopniu wystarczającym do zapobieżenia komplikacjom hiperglikemicznym. Ze względu na to, że obecnie dostępne formy insuliny rzadko normalizują wytwarzanie glukozy w wątrobie bez powodowania znaczącej hiperinsulinemii i hipoglikemii (Galloway J.A. i Galloway J.A. i wsp.., jak wyżej) potrzebne są alternatywne podejścia terapeutyczne.
Dożylne infuzje GLIP-1 (7-36)NH2 podane w ilości dającej dwukrotnie wyższe stężenie w surowicy w stosunku do normy wywołują efekty wykazane w poniższej tabeli:
Zdrowi osobnicy Pacjenci z cukrzycą dorosłych
Glikemia po posiłku niezmieniona zmniejszona
Glikemia na czczo<2) - - zmniejszona
(2) Glukagon na czczo - - zmniejszony
Glukagon poposiłkowy^ - - zmniejszony
Wydzielanie endogennej insuliny w odpowiedzi na posiłek1^ niezmienione zwiększone
Wolne kwasy tłuszczowe zmniejszone0’ zmniejszone(1 2) 3
(1) Gutniak M. i wsp., jak wyżej (2) Nauck M. A. i wsp., Diabetologia, jak wyżej (3) Orskov C. i wsp., Diabetes 42. 65-8-661, 1993
Kwestionuje się jednak długoterminową stabilność GLP-1, zwłaszcza GLP-1 jako składnika kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych dla ssaków. Rzeczywiście, podczas przechowywania w tak niskiej temperaturze jak 4°C wykryto produkty uboczne GLP-1 (7-37) już po 11 miesiącach od wytworzenia próbki (Majsov S., jak wyżej).
Istnieje więc zapotrzebowanie na bardziej stabilny związek GLP-1, który można było bezpiecznie podawać ssakom wymagajacym leczenia tym związkiem.
Poza tym, biologiczny okres półtrwania cząsteczek GLP-1, zwłaszcza tych cząsteczek, które podlegają działaniu dipeptydylo-peptydazy IV (DPP IV) jest całkiem krótki.
Przykładowo, biologiczny okres półtrwania GLP-1 (7-37) wynosi zaledwie 3 do 5 minut i podlega dalszym wpływom w wyniku szybkiej absorpcj i po podaniu paranteralnym do organizmu ssaka. Istnieje zatem potrzeba otrzymania związku GLP-1 o opóźnionej absorpcji po podaniu.
Ze stanu techniki, np. opisu patentowego EP 587255, EP 619322 czy publikacji WO 95/05848, znane są cząsteczki GLP zawierające sekwencje z alaniną na pozycji 8, która odpowiada podstawnikowi X według niniejszego zgłoszenia.
Niniejszy wynalazek rozwiązuje problem nietrwałości w surowicy i krótkiego okresu półtrwania w surowicy, charakterystycznego dla natywnych cząstek GLP-1. Związek według wynalazku charakteryzuje się ponadto spowolnioną absorpcją po podaniu parenteralnym, w wyniku czego powiny mieć dłuższe biologiczne okresy półtrwania.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku.
Dokładniej, przedmiotem wynalazku jest kompleks cząsteczki GLP-1 składającej się ze związku o wzorze:
182 113
Ri -X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-G ln-Ala-Ala-Lys-ZPhe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2 w którym R1 oznacza L-histydynę, X oznacza Val, Y oznacza Glu, Z oznacza Glu, R1 oznacza Gly-OH, i z zasocjowanego z nim kationu cynku.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek według wynalazku w połączeniu z jednym lub z większą ilością dopuszczalnych farmaceutycznych nośników, rozcieńczalników bądź środków pomocniczych.
Związek według wynalazku jest przydatny do leczenia cukrzycy dorosłych ssaków. Podając skuteczną ilość związku według wynalazku do komórek B wysp trzustkowych ssaka, następuje zwiększenie procesu wytwarzania insuliny.
Kompleks według wynalazku, składa się z cząsteczki GLP-1 posiadającej punkt izoelektryczny w zakresie od około 6,0 do około 9,0, skompleksowanej z cynkiem.
W niniejszym opisie patentowym termin „cząsteczka GLP-1” odnosi się do występujących w stanie naturalnym GLP-1 (7-37) oraz ich naturalnych i syntetycznych analogów funkcjonalnych i pochodnych oraz soli.
Występowanie i wytwarzanie wielu naturalnych i syntetycznych analogów funkcyjnych i pochodnych cząsteczek GLP-1 (7-36)NH2 i GLP-1 (7-37) jest opisane w piśmiennictwie np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.120.712 i 5.118.666; Orsakov C. i wsp., J. Biol.Chem., 264 (22), 12826-12829, 1989 i opis patentowy zgłoszenia PCT W0 91/11457 (Buckley D.I. i wsp. opublikowany 8 sierpnia 1991 r.).
Jak wiadomo ze stanu techniki, reszty aminokwasowe mogąwystępować w formie chronionej, w której zarówno grupy zabezpieczające, w formie częściowo chronionej, w której albo grupy aminowe albo grupy karboksylowe posiadają odpowiednie grupy zabezpieczające lub w formie niechronionej, w której ani grupy aminowe ani grupy karboksylowe nie posiadąjąodpowiednich grup zebezpieczających. W wielu standardowych pracach są opisane różne reakcje służące do tworzenia lub usuwania tych grup zabezpieczających, np. w pracy: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press (Londyn i Nowy Jork, 1973), Green T.H., „Protective Groups in Organic Sy^thesis”, Wiley (Nowy Jork, 1981) i „The Peptides”, tom I, echroder i Lubke, Academic Press (Londyn i Nowy Jork, 1965).
Do reprezentatywnych grup chroniących grupę aminową należą przykładowo: grupa formylowa, acetylowa, izopropylowa, butoksykarbonylowa, fluorenylometoksykarbonylowa, karbobenzyloksylowa i podobne.
Do reprezentatywnych grup chroniących grupę karboksylową należą przykładowo: ester benzylowy, ester metylowy, ester etylowy, ester tert-butylowy, ester p-nitrofenylowy i podobne.
Poza formami chronionymi, w których zarówno grupy aminowe jak i karboksylowe posiadają odpowiednie grupy zabezieczające, termin „chroniony” obejmuje również takie cząsteczki GLP-1, które wykazują oporność lub obniżoną wrażliwość na dipeptydylo-peptydazę IV (np. Mentlein R. i wsp., Eur. J. Biochem. 214,829-835,1993). Poza gLp-1 (7-36)nH2, korzystne są te cząsteczki, które są zabezpieczone przed aktywnością DPP IV, a bardziej korzystna jest Val8-GLP-1 (7-37)OH,.
Pochodnymi występującymi w stanie naturalnym cząsteczek GLP- 1są takie peptydy, które otrzymuje się przez fragmentacje sekwencji występującej w stanie naturalnym albo syntezuje się w oparciu o znajomość sekwencji materiału genetycznego (DNA albo RNA) kodującego naturalną sekwencję aminokwasową. Termin „pochodne” obejmuje również naturalne i syntetyczne cząsteczki GLP-1 poddane chemicznej modyfikacji. Sposoby wytwarzania tych pochodnych są dobrze znane specjalistom z zakresu chemii organicznej i chemii peptydów (np. opis patentowy zgłoszenia PCT, W0 91/11457, cytowany wyżej).
Cząsteczka GLP-1 w kompleksie według wynalakzu posiada wystarczająco kwasowe, wystarczająco zasadowe albo obydwa rodzaje grup funkcyjnych i stosownie do tego może reagować z jedną z wielu zasad nieorganicznych i kwasów nieorganicznych bądź organicznych, tworząc sól. Do kwasów powszechnie stosowanych do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy,jodowodorowy,
182 113 siarkowy, fosforowy i podobne i kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy, octowy i podobne. Przykłady takich soli obejmują siarczany, pirosiarczany, dwusiarczany, siarczyny, dwusiarczyny, fosforany, monowodorofosforany, dwuwodorofosforany, metafosforany, pirofosiorany, chlorki, bromki, jodki, octany, propioniany, dekanoniany, kaprylany, akrylany, mrówczany, izomaślany, kaproniany, heptanoniany, propiolany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, suberyniany, sebacyniany, fumarany, malenniany, butyno-1,4-diolany, heksyno-1,6-diolany, benzoesany, chlorobenzoesany, metylobenzoesany, dinitrobenzoesany, hydroksybenzoesany, metoksybenzoesany, ftalany, sulfoniany, ksylenosulfoniany, fenyłooctany, fenylopropioniany, fenylomaślany, cytryniany, mleczany, gamma-hydroksymaślany, glikolany, winiany, metanosulfoniany, propanosulfoniany, naftaleno-1 -sulfoniany, naftaleno-2-sulfoniany, migdalany i podobne. Korzystnymi solami addycyjnymi z kwasami są sole tworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, a szczególnie kwas chlorowodorowy.
Sole addycyjne z zasadmi obejmują sole utworzone z zasadami nieorganicznymi, takimi jak amoniowa albo wodorotlenki, węglany, dwuwęglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i podobne. Do zasad użytecznych do wytwarzania soli należą: wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy i podobne. Formy soli są szczególnie korzystne.
Jeśli związek według wynalazku stosuje się do celów farmakoterapeutycznych, związek ten również może występować w formie soli ale taka sól musi być dopuszczalna farmaceutycznie.
Cząsteczka GLP-1 w kompleksie według wynalazku wykazuje aktywność insulinotropową. Termin „aktywność insulinotropowa” odnosi się do zdolności substancji do stymulowania albo powodowania stymulowania przez inny czynnik, syntezy albo ekspresji insuliny.
Insulinotropową własność związku można oznaczyć dostarczając ten związek do komórek zwierzęcia albo podając zwierzęciu iniekcję związku i monitorując uwalnianie immunoreaktywnej insuliny (IRI) odpowiednio do środowiska albo do układu krążenia zwierzęcia. Obecność IRI wykrywa się w próbie radioimmunologicznej swoiście wykrywającej insulinę.
Jakkolwiek można zastosować dowolną próbę radioimmunologiczną, w której wykrywa się obecność IRI, korzystne jest zastosowanie modyfikacji metody Albano J.D.M. i wsp. (Acta Endocrinol., 70,487-509,1972). W modyfikacji tej stosuje się bufor fosforanowo-albuminowy o wartości pH = 7,4. Inkubacje przygotowuje się dodając kolejno 500 pl buforu fosforanowego, 50 μΐ próbki i perfuzatu albo standardu insuliny szczura w perfuzacie, 100 pl antysurowicy antyinsulinowej (Wellcome Laboratories; rozcieńczenie 1:40 000) i 100 pl znaczonej [’25'J-insuliny, co daje całkowitą objętość 750 pl w szklanej probówce o wymiarach 10 x 75 mm. Po inkubacji w czasie 2 - 3 dni w temperaturze 4°C oddziela się wolną insulinę od insuliny związanej z przeciwciałem przez rozdział na węglu. Czułość metody wynosi 1 - 2 mikrojednostek/ml. W celu oznaczenia uwalniania IRI do środowiska hodowli komórek rosnących w hodowli tkankowej, wprowadza się korzystnie znacznik radioaktywny do proinsuliny. Jakkolwiek można użyć dowolny znacznik radioaktywny zdolny do znaczenia polipeptydu, dla uzyskania znakowanej proinsuliny, korzystnejest użycie 3H-leucyny. Można znakować dla dowolnego czasu wystarczającego do powstania wykrywalnej puli cząsteczek proinsuliny, jednak korzystne jest inkubowanie komórek w obecności znacznika radioaktywnego znaczącego na okres 60 minut.
Dla oceny, czy dany związek wykazuje działanie insulinotropowe można użyć wiele linii komórkowych zdolnych do ekspresji insuliny, jednak korzystne jest użycie komórek gruczolaka wysepkowatokomórkowego szczura, a zwłaszcza linii szczurzych komórek gruczolaka wysepkowatokomórkowego RIN-38. Wzrost tych komórek można prowadzić w dowolnej odpowiedniej pożywce, jednak korzystne jest użycie pożywki DME zawierającej 0,1% BSA i 25 mM glukozy.
Właściwości insulinotropowe związku można również oznaczyć metodą infuzji trzustkowej. Izolowany in situ, perfundowany preparat trzustki szczura jest modyfikacją preparatu stosowanego w metodzie Penhos'a J.C. i wsp. (Diabetes 18, 733-738, 1969). Głodzone samce
182 113 szczurów białych, szczepu Charles River o wadze 350-600 g usypia się dootrzewnową iniekcją soli sodowej amobarbitalu (Amytal; Eli Lilly and Co., 160 ng/kg). Podwiązuje się naczynia krwionośne nerkowe, nadnerczowe, żołądkowe i niższe okrężnicze. Wycina się całe jelita za wyjątkiem około 4 cm dwunastnicy i zstepującej okrężnicy i odbytnicy. Tak więc, perfundowana jest jedynie mała część jelita, co minimalizuje możliwą interferencję substancji jelitowych z immunoreaktywnością glukagono-podobną. Jako płyn perfuzyjny stosuje się zmodyfikowany dwuwęglanowy bufor Krebsa-Ringera z dodatkiem 4% dekstranu T70 i 0,2% albuminy surowicy bydlęcej (frakcji V), przepuszczając przez ten płyn gaz składajacy się z 95% O2 i 5% CO2. Stosuje się przepływ niepulsacyjny, pompę z 4-kanałowym łożyskiem wałeczkowym (Buchler polystatic, Buchler Instruments Division, Nuclear-Chicago Corp.) a przełączanie z jednego źródła perfuzatu do drugiego odbywa się przez przełączanie trójdzielnego kurka odcinającego. Sposób prowadzenie perfuzji, jej monitorowania i analizy jest powtórzeniem metody Weifa G.C. i wsp. (J.Clin. Investigat. 54, 1403-1412, 1974) wprowadzonej do niniejszego opisu jak odnośnik.
Cząsteczki GLP-1 posiadają na końcu aminowym funkcyjne grupy histydyny lub mogą również posiadać grupy funkcyjne zmodyfikowanej histydyny.
Termin „zmodyfikowana histydyna” odnosi się do grup funkcyjnych histydyny, które zostały zmienione na drodze chemicznej lub biologicznej lub do zmienionych grup funkcyjnych histydyny, która została zsyntetyzowana de novo, ale z zachowaniem własności wiązania metalu.
Znanych jest wiele pochodnych histydyny ze zmodyfikowanymi grupami funkcyjnymi histydynowymi i ich wytwarzanie. Należą do nich przykładowo: D-histydyna (opis patentowy PCT, W0 91/11457), desamino-histydyna (opis patentowy PCT, W0 92/18531), 2amino-histydyna (Levine-Pinto H, i wsp. Biochem. Biophys. Res. Commun, 103 (4), 11211130, 1981), β-hydroksy-L-histydyna (Owa T. i wsp., Chemistry Letters, str. 1873-1874, 1988), L-homohistydyna (Altman J. i wsp., Synthetic Commun., 19,11 i 12), 2069-2076,1089), α-fluorometylo-histydyna (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.347.374) i α-metylohistydyna (O'Donnell M. J., Synthetic Commun. 19, (7 i 8), 1157-1165, 1989).
Sposoby wytwarzania cząsteczek GLP-1 według wynalazku są znane specjalistom z zakresu chemii peptydów.
W jednym ze sposobów, cząsteczki GLP-1 wytwarza się znaną technika syntezy peptydów w fazie stałej opisanąprzez Merrifield'a J.M. Chem. Soc. 85,2149,1962) oraz Stewarta i Young'a („Solid Phase Peptide Synthesis, str. 24-66, wyd. Freeman, San Francisco, 1969). Możliwe jest jednak otrzymanie fragmentów polipeptydu proglukagonu lub GLP-1 (7-37) przez fragmentację występującej w stanie naturalnym sekwencji aminokwasów stosując np. enzym proteolityczny. Można również otrzymać żądane fragmenty tego peptydu proglukanu albo GLP-1 (7-37) stosując technologię rekombinacji DNA opisanąprzez Maniatisa T. i wsp. (Molecular Biology: A Laboratory Manual, CSH (Cold Spring Harbor, 1982).
Podobnie, stan wiedzy w dziedzinie biologii molekularnej dostarcza specjalistom innych narzędzi, za pomocą których można otrzymać związek według wynalazku. Chociaż można go wytwarzać techniką syntezy peptydów w fazie stałej albo metodami rekombinacji DNA, metody rekombinacji DNA są bardziej korzystne gdyż możliwe jest osiągnięcie wyższych wydajności. Podstawowe etapy wytwarzania metodą rekombinacji DNA obejmują:
a) izolację naturalnej sekwencji DNA kodującej cząsteczkę GLP-1 albo skonstruowanie syntetycznej lub półsyntetycznej sekwencji DNA kodującej cząsteczkę GLP-1,
b) umieszczenie tej sekwencji kodującej w wektorze ekspresyjnym w sposób pozwalajacy na ekspresję białek albo jako takich albo w postaci białek fuzyjnych,
c) transformowanie odpowiedniej eukariotycznej albo prokariotycznej komórki gospodarza tym wektorem ekspresyjnym,
d) · hodowlę transformowanej komórki gospodarza w warunkach pozwalających na ekspresję cząsteczki GLP-1 i
e) wyodrębnienie i oczyszczenie wytworzonej techniką rekombinacji cząseczki GLP-1.
Jak podano powyżej, można stosować sekwencje kodujące w pełni syntetyczne albo wytworzone przez modyfikację większego, natywnego DNA kodującego glukagon. Sekwencja
DNA kodująca preproglukagon jest opisana przez Lund'a i wsp. (Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 79. 345-349, -982). Może ona być użyta jako materiał wyjściowy w półsyntetycznym sposobie wytwarzania związków według wynalazku na drodze zmienienia sekwencji natywnej w taki sposób, aby uzyskać żądany produkt.
Syntetyczne geny, których transkrypcja i translacja in vitro albo in vivo prowadzi do wytwarzania cząsteczki GLP-1, można konstruować wykorzystując znane techniki. Uwzględniając naturalną degenerację kodu genetycznego, specjalista będzie wiedział, że można konstruować duże ale jednak określone ilości sekwencji DNA, z których wszystkie kodują cząsteczki GLP-1.
Sposoby syntetycznej konstrukcji genu są dobrze znane. Są one opisane przez Brown'a i wsp. w „Methods in Enzymology” (Academic Press, Nowy Jork, tom 68, str. 109-151,1979). W oparciu o ujawnione tu sekwencje aminokwasowe można zaprojektować sekwencje DNA kodujące cząsteczkę GLP-1. Po zaprojektowaniu, samą sekwencję można uzyskać stosując aparaturę do syntezy DNA, np. syntetyzery DNA, modele 380A albo 380B (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Froster City, CA 94404).
W celu przeprowadzenia ekspresji cząsteczki GLP-1 dokonuje się insercji tej zsyntetyzowanej sekwencji dNa wjednym z wielu odpowiednich do tego celu rekombinantowych wektorów ekspresyjnych DNA, stosując odpowiednie endonukleazy restrykcyjne. Ogólne zasady tych operacj i sąpodane przez Maniatis'a i wsp., w podręczniku: „Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, Nowy Jork, tomy 1-3, (1989). Na jednym z końców sekwencji DNA kodującej cząsteczkę GLP-1 wprowadza się miejsca rozszczepiane przez endonukleazę restrykcyjną w celu ułatwienia wyizolowania ze znanych wektorów amplifikacyjnych i ekspresyjnych oraz ułatwienia integracji z tymi wektorami. Wybór danej endonukleazy będzie podyktowany układem miejsc rozszczepianych przez endonukleazę restrykcyjną w pierwszym (rodzicielskim) wektorze ekspresyjnym, który ma być użyty. Miejsca restrykcyjne dobiera się tak, aby prawidłowo zorientować sekwencję kodującą w stosunku do sekwencji kontrolnych, dzięki czemu odczyt będzie przebiegał w zgodnej fazie odczytu i w wyniku będzie zachodziła ekspresja żądanego białka. Sekwencję kodującą należy usytuować również tak, aby znajdowała się ona w fazie odczytu zgodnej z promotorem i z miejscem wiązania rybosomu w wektorze ekspresyjnym, przy czym zarówno promotor jak i miejsce wiązania rybosomu powinny być funkcjonalne w komórce gospodarza, w której ma przebiegać ekspresja białka.
Dla uzyskania wydajnej transkrypcji syntetycznego genu, musi on być operacyjnie związany z rejonem promotora-operatora. Rejon promotora-operatora tego syntetycznego genu umieszcza się w tej samej orientacji sekwencji w odniesieniu do kodonu startu ATG tego syntetycznego genu.
Znanych jest wiele różnych wektorów ekspresyjnych nadających się do transformowania komórek prokariotycznych i eukariotycznych. Są one opisane w katalogu: „The Promega Biological Research Products Catalogue”, 1992 (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399) oraz w „The Stratagene Cloning Systems Catalogue, 1992 (Stratagene Corp., 11011 Morth Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Ponadto w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.170.473 ujawnione sąkoliste plazmidy DNAjako wektory transformacyjne nadające się do ekspresji egzogennych genów w bakterii E. Coli z wysoką wydajnością. Plazmidy te są użyteczne jako wektory transformacyjne w procedurach rekombinacji DNA, a ponadto, (a) posiadają cechę autonomicznej replikacji w komórce gospodarza, (b) autonomiczna replikacja plazmidujest regulowana temperaturą, w której utrzymywane są hodowle komórek gosodarza, (c) plazmidy te trwale utrzymują się w populacji komórek gospodarza, (d) bezpośrednia synteza produktu białkowego wskazuje na utrzymywanie się plazmidu w pupulacji komórek gospodarza, (e) posiadają unikalne dla danego plazmidu serie miejsc rozpoznawanych przez endonukleazę restrykcyjną, (f) kończą transkrypcję mRMA.
182 113
Te koliste plazmidy DNA są użyteczne jako wektory w procedurach rekombinacji DNA, zapewniając wysokie poziomy ekspresji egzogennych genów.
Po przygotowaniu wektora ekspresyjnego dla cząsteczki GLP-1, w następnym etapie umieszcza się ten wektor w odpowiedniej komórce, konstruując w ten sposób rekombinantową komórkę gospodarza mającą zdolność ekspresji tego polipeptydu. Techniki transformowania komórek rekombinacyjnymi wektorami DNA są znane. Informacje na ten temat sąpodane w cytowanym powyżej podręczniku Maniatis'a i wsp.. Transformowane komórki gospodarza mogą pochodzić z komórek eukariotycznych lub prokariotycznych.
Prokariotyczne komórki gospodarza na ogół wytwarzają białko z wyższymi wydajnościami i są łatwiejsze do hodowli. Białko wytwarzane z wysokąwydajnością. w bakteryjnych układach , ekspresyjnych charakterystycznie skupiają się w granulki albo ciała inkluzyjne zawierające wysokie poziomy wytwarzanego w nadmiarze białka. Takie agregaty białkowe na ogół musząbyć solubilizowane, denaturowane i rozwijane z zastosowaniem znanych odpowiednich technik (Kreuger i wsp., „Protein Folding”, wyd. Gierasch and King, 1990, str. 135-142, American Association for the Advancement ofScience Publication nr. 89- 18S, Washington, D.C. opis patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.923.967).
Po otrzymaniu żądanej cząsteczki GLP-1 charakteryzującej się punktem izoelektrycznym w zakresie od około 6,0 do około 9,0, przygotowuje się kompleks według wynalazku na drodze kompleksowania żądanej cząsteczki GLP-1 z kationem metalu dwuwartościowego sposobami znnaymi w technice. Jako kationy metali stosuje się Zn+.
Na ogół, żądaną cząsteczkę GLP-1 charakteryzującą się żądanym punktem izoelektrycznym łączy się z mieszaniną odpowiedniego bufora i odpowiedniej formy kationu metalu.
Buforami odpowiednimi do tego procesu są te, które utrzymują mieszaninę w zakresie pH od około 6,0 do około 9,0 ale nie wpływają na reakcję. Do kozrystnych buforów należą: bufory Goode'a, zwłaszcza bufor HEPES, bufor Tris i octanu Tris.
Formami kationów metali nadającymi się do tego celu są dowolne formy kationów metali dwuwartościowych, które tworzą kompleksy z cząsteczką GLP-1. Korzystnie stosuje się sól z kationem metalu dwuwartościowego, taką jak chlorek cynku, w takim nadmiarze aby uzyskać stosunek molowy wynoszący do około 50 cząsteczek kationu metalu dwuwartościowego na każdą cząsteczkę substratu GLP-1.
W tym etapie stosuje się temperaturę zapewniającą przeprowadzenie reakcji do końca. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia..
Produkt reakcji według wynalazku jest krystaliczną albo amorficzną zawiesiną. Izoluje się go i oczyszcza stosując techniki standardowe.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub innym środkiem pomocniczym. Te kompozycje farmaceutyczne wytwarza się w sposób znany w technologii farmaceutycznej i stosuje w monoterapii albo w połączeniu z innymi środkami leczniczymi, korzystnie drogą parenteralną. Szczególnie korzystne jest podawanie domięśniowe i podskórne.
Przy podawaniu pareateralaym, dawka dzienna, korzystnie pojedyncza dawka dzienna, wynosi od około 1 pg/kg do około 1.000 pg/kg masy ciała, chociaż można stosować dawki niższe lub wyższe. Wymagane dawki będą zależeć od stopnia zaawansowania stanu chorobowego pacjenta oraz od takich czynników jak wysokość i masa ciała, płeć, wiek i historia choroby.
Przy sporządzaniu kompozycji według wynalazku, składnik aktywny, stanowiący związek według wynalazku zazwyczaj miesza się ze środkiem pomocniczym albo rozcieńcza się tym środkiem pomocniczym. Środek pomocniczy stosowany w charakterze rozcieńczalnika może występować w formie materiału stałego, półstałego lub ciekłego, służącego jako nośnik lub środowisko dla składnika aktywnego.
Podczas przygotowania formy farmaceutycznej, dla przygotowania związku aktywnego o odpowiedniej wielkości cząsteczek przed połączeniem go z innymi składnikami, może być potrzebne zmielenie tego składnika. Jeśli składnik aktywny jest w zasadzie nierozpuszczalny, wówczas miele się go na cząstki o wielkości poniżej około 0,074 mm. Jeśli składnik aktywnyjest w zasadzie rozpuszczalny w wodzie, wówczas na ogół przez mielenie przygotowuje się cząstki o wielkości, zapewniającej zasadniczo jednorodny rozkład w formie farmaceutycznej, np. około 0,42 mm.
Przykłady odpowiednich środków pomocniczych obejmują laktozę, glukozę, sacharozę, trehalozę. sorbitol i mannitol. Przez stosowanie znanych metod technologii farmaceutycznej można wytwarzać kompozycj e według wynalazku, z których po podaniu pacj entowi składnik aktywny uwalnia się szybko, w sposób spowolniony lub opóźniony.
Kompozycje te korzystnie wytwarza się w postaci jednostkowych form dawkowania, przy czym każda forma jednostkowa zazwyczaj zawiera od około 50 pg do około 100 mg, częściej od około 1 mg do około 10 mg składnika aktywnego. Termin ..jednostkowa forma dawkowania” oznacza oddzielne fizyc/niejednostki dostosowane dojednokrotnego podania człowiekowi lub innemu ssakowi, przy czym każdajednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego, tak wyliczoną aby wywarła żądane działanie lecznicze w połączeniu z dogodnym farmaceutycznie środkiem pomocniczym.
Do celów podawania parenteralnego, kompozycje zawierające związek według wynalazku, korzystnie łączy się z wodą destylowaną i doprowadza się pH do wartości od około 6,0 do około 9,0.
W celu kontroli czasu trwania działania można stosować dodatkowe techniki farmaceutyczne. Preparaty o kontrolowanym uwalnianiu można wytwarzać przez zastosowanie polimerów do kompleksowania lub absorbowania związku według wynalazku. Szybkość uwalniania związku można regulować przez dobór odpowiednich makrocząsteczek (np. poliestrów, poliaminokwasów, poliwinylopirolidonu, winylooctanu etylu, metylocelulozy, karboksymetylocelulozy i siarczanu protaminy) i ich stężenia jak również przez wybór sposobu inkorporowania.
Innym możliwym sposobem kontrolowania czasu działania preparatów o kontrolowanym uwalnianiu jest wprowadzanie związku według wynalazku do cząstek materiału polimerycznego, takiego jak poliestry, poliaminokwasy, hydrożele, kopolimery: poli(kwasu mlekowego) lub winylooctanu etylenu.
Alternatywnie, zamiast wprowadzania związku do tych cząstek polimerowych, istnieje możliwość zamknięcia związku według wynalazku w mikrokapsułkach, wytworzonych na przykład z zastosowaniem technik koacerwacji albo polimeryzacji mied/yfazowrj, na przykład, odpowiednio w mikrokapsułkach hydroksymetylocelulozowych lub żelatynowych, albo w koloidalnych układach dostarczania, np. w liposomach, w mikrosferach albuminowych, w mikrormulsjach. nanocząsteczkach i nanokapsułkach albo w makroemulsjach. Techniki te opisane są w encyklopedii: „Remington's Pharmaceutical Science”, (1980).
Związek według wynalazku wykazuje działanie insulinotropowe. Tak więc, wynalazek rozwią/ujr problem dostarczania produktu użytecznego w sposobie zwiększania ekspresji insuliny, polegającym na wprowadzeniu do komórek wysp trzustkowych typu B ssaka, skutecznej ilości związku według wynalazku.
Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany w następującym przykładzie. Przykład ten nie ma na celu ograniczania zakresu wynalazku.
Przykład 1. Cząsteczkę GLP-1 wytworzono stosując znany sposób syntezy peptydów w fazie stałej. Poszczególne ilości tego związku liofilizowano w małych fiolkach. Do tych próbek dodawano buforu 0.1M HEPES [kwas N-(2-hydroksyrtylo)piprrazyno-N'-(2-etanosulfonowy)] o wartości pH 7,4, zawierający różne stężenia chlorku cynku w ilości potrzebnej do ustawienia stężenia białka w roztworze na poziomie około 0,1 mg/ml. Próbki mieszano i pozostawiano w temperaturze otoczenia (22°C) przez około 18 godzin. Następnie mieszaniny te wirowano w czasie 5 minut w mikrowirówce typu „Fisher Model 235C”. Klarowne supernanty pobierano z probówek pipetą. Zawartość białka w supernantach oznaczano przez pomiar absorbancji przy długości fali 280 nm w spektrofotometrze typu „Gliford 260”. Teoretyczna wartość absorbancji dla roztworu zawierajacego 0,1 mg/ml cząsteczki GLP-1 przy tej długości fali w kuwecie 1 cm wynosi 0,207.
Wyniki doświadczeń przedstawiono poniżej.
Cząsteczka Zn/GLP-1 stosunek molowy Absorbancja przy 280 nm Val8-GLP-1 (7-37) OH
0 0,187
0,3 0,191
0,5 0,184
0,7 0,180
1,0 0,173
3,0 0,110
Niniejszy przykład pokazuje, że do skompleksowania i wytrącenia znacznej ilości cząsteczek GLP-1 z rozcieńczonych roztworów wystarczają niewielkie ilości cynku.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz
Cena 4,00 zł.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompleks cząsteczki GLP-1 składający się ze związku o wzorze:
    Ri-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-SerrTyrrLeu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-ZPhe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2, w którym Ri oznacza L-histydynę, X oznacza Val, Y oznacza Glu, Z oznacza Glu, oraz R2 oznacza Gly-OH, i z zasocjowanego z nim kationu cynku.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy, zawierająca substancję czynną w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub środków pomocniczych, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera kompleks cząsteczki GLP-1 składający się ze związku o wzorze:
    Rl-X-Glu-Gly-'Πlr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Glr-Gln-Ala-Ala-Lys-ZPhe-Ile-A-a-Trp-Leu-Va--Lrs-G-r-Arg-R2, w którym Ri oznacza L-histydynę, X oznacza Val, Y oznacza Glu, Z oznacza Glu, oraz R2 oznacza Gly-OH, i z zasocjowanego z nim kationu cynku.
PL95308783A 1995-03-21 1995-05-25 Kompleks czasteczki GLP-1 i zasocjowanego z nia kationu cynku oraz zawierajace go kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL PL182113B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/407,831 US5705483A (en) 1993-12-09 1995-03-21 Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308783A1 PL308783A1 (en) 1996-09-30
PL182113B1 true PL182113B1 (pl) 2001-11-30

Family

ID=23613700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95308783A PL182113B1 (pl) 1995-03-21 1995-05-25 Kompleks czasteczki GLP-1 i zasocjowanego z nia kationu cynku oraz zawierajace go kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (28)

Country Link
US (7) US5705483A (pl)
EP (2) EP1364967B1 (pl)
JP (3) JP3502694B2 (pl)
KR (1) KR100388583B1 (pl)
CN (1) CN1185257C (pl)
AT (2) ATE312119T1 (pl)
AU (1) AU708159B2 (pl)
BR (1) BR9503036A (pl)
CA (1) CA2150080A1 (pl)
CO (1) CO4650140A1 (pl)
CZ (1) CZ292972B6 (pl)
DE (2) DE69534678T2 (pl)
DK (2) DK0733644T3 (pl)
ES (2) ES2218536T3 (pl)
FI (1) FI952536L (pl)
HU (1) HUT74729A (pl)
IL (2) IL113809A (pl)
MY (1) MY134820A (pl)
NO (1) NO322837B1 (pl)
NZ (1) NZ272186A (pl)
PE (1) PE23296A1 (pl)
PL (1) PL182113B1 (pl)
PT (1) PT733644E (pl)
RU (1) RU2147588C1 (pl)
SI (1) SI1364967T1 (pl)
TW (1) TW389769B (pl)
UA (1) UA44696C2 (pl)
ZA (1) ZA954141B (pl)

Families Citing this family (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US7138486B2 (en) 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
ATE493998T1 (de) * 1996-08-08 2011-01-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid
DE122007000044I2 (de) * 1997-01-07 2011-05-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme
WO1998043658A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
US5981488A (en) * 1997-03-31 1999-11-09 Eli Lillly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
US7157555B1 (en) * 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
MXPA00004670A (es) 1997-11-14 2003-07-14 Amylin Pharmaceuticals Inc Compuestos agonistas de exendina novedosos.
US7220721B1 (en) * 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
EP1049486A4 (en) * 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli GLP-1 FORMULATIONS
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
FR2777283B1 (fr) * 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ATE251465T1 (de) * 1998-07-31 2003-10-15 Novo Nordisk As In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
EP1666054A1 (en) 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
JP2002524514A (ja) 1998-09-17 2002-08-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー タンパク質製剤
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US7259136B2 (en) * 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
CZ295044B6 (cs) * 1998-12-07 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
EP1992641A3 (en) * 1998-12-07 2009-07-29 Ipsen Pharma GLP-1 analogues
SI1140148T1 (sl) * 1998-12-22 2006-04-30 Lilly Co Eli Stabilna formulacija raztopine glukagonu podobnega peptida-1
DE69928006T2 (de) * 1998-12-22 2006-07-13 Eli Lilly And Co., Indianapolis Lagerstabile flüssige zusammensetzungen von glucagon-ähnlichem peptid-1
US20050272652A1 (en) 1999-03-29 2005-12-08 Gault Victor A Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity
US6605648B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-12 Phillips Plastics Corporation Sinterable structures and method
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
BR0010750A (pt) 1999-05-17 2002-02-26 Conjuchem Inc Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração
US20090175821A1 (en) * 1999-05-17 2009-07-09 Bridon Dominique P Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo
EP1849475A1 (en) 1999-06-21 2007-10-31 Eli Lilly &amp; Company Synergistic use of thiazolidinediones with glucagon-like peptide-1 and agonists thereof to treat non-insulin dependent diabetes
US6864234B1 (en) 1999-06-25 2005-03-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Somatostatin agonists
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
DK1808438T3 (da) 1999-06-29 2014-10-27 Mannkind Corp Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler
DE19940130A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
EP1743655B1 (en) 2000-01-21 2014-06-25 Novartis AG Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
KR20080067009A (ko) * 2000-03-31 2008-07-17 프로시디온 리미티드 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물
EP2213743A1 (en) 2000-04-12 2010-08-04 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
JP4716641B2 (ja) 2000-06-16 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン様ペプチド−１類似体
KR100407792B1 (ko) * 2000-08-02 2003-12-01 한국생명공학연구원 인간 글루카곤 유사펩타이드를 융합파트너로 이용한재조합 단백질의 제조방법
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
AU2000273085A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-15 Usv Limited Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method ofits production
CA2424475A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-02 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
AU2002228608A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
AU3938402A (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Lilly Co Eli Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
WO2002072146A2 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Novartis Ag Combination of nateglinide or repaglinide with at least one further antidiabetic compound
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US20030130199A1 (en) * 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
WO2003002136A2 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Novo Nordisk A/S Stable formulation of modified glp-1
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US6642003B2 (en) 2001-08-02 2003-11-04 Cedars-Sinai Medical Center Human glucose-dependent insulin-secreting cell line
EP1492525A2 (en) * 2001-08-16 2005-01-05 Probiodrug AG Use of inhibitors of proline endopeptidase to modulate inositol (1,4,5) triphosphate concentration dependent on intracellular signal cascades
EP1432430A4 (en) * 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
US6844316B2 (en) * 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
US6911324B2 (en) * 2001-10-18 2005-06-28 The Regents Of The University Of California Induction of beta cell differentiation in human cells
MXPA04003569A (es) * 2001-10-19 2004-07-23 Lilly Co Eli Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina.
US7332819B2 (en) * 2002-01-09 2008-02-19 Micron Technology, Inc. Stacked die in die BGA package
AU2002364586A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Delta Biotechnology Limited Albumin fusion proteins
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2003059934A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7105489B2 (en) * 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
PL209734B1 (pl) * 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
US7141240B2 (en) * 2002-03-12 2006-11-28 Cedars-Sinai Medical Center Glucose-dependent insulin-secreting cells transfected with a nucleotide sequence encoding GLP-1
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US20030232761A1 (en) * 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
US20030191056A1 (en) 2002-04-04 2003-10-09 Kenneth Walker Use of transthyretin peptide/protein fusions to increase the serum half-life of pharmacologically active peptides/proteins
WO2004005342A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040058876A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
ATE461212T1 (de) * 2002-09-18 2010-04-15 Prosidion Ltd Sekundäre bindungsstelle von dipeptidylpeptidase iv (dp iv)
WO2004029081A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Theratechnologies Inc. Modified glp-1 peptides with increased biological potency
BR0314996A (pt) * 2002-10-02 2005-08-09 Zealand Pharma As Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada
AU2003283004A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes
US7790681B2 (en) * 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
US20040209803A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-21 Alain Baron Compositions for the treatment and prevention of nephropathy
RU2234703C1 (ru) * 2002-12-18 2004-08-20 Мищенко Борис Петрович Способ количественного определения гликогемоглобина
US7314859B2 (en) * 2002-12-27 2008-01-01 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
DE602004025205D1 (de) * 2003-02-19 2010-03-11 Ipsen Pharma Glp-1-analoga
JP2006520818A (ja) * 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合ｇｌｐ−１化合物
CN1774281B (zh) * 2003-04-15 2010-10-13 奥珀百思控股公司 包含蛋白质和/或多肽以及胶体颗粒的药物组合物
EP1961416B1 (en) * 2003-05-05 2013-01-23 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis.
WO2004098591A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP1631308B1 (en) 2003-05-30 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Novel methods and compositions for enhanced transmucosal delivery of peptides and proteins
ES2375056T3 (es) * 2003-06-03 2012-02-24 Novo Nordisk A/S Composiciones pept�?dicas farmacéuticas estabilizadas.
PL1633391T3 (pl) * 2003-06-03 2012-03-30 Novo Nordisk As Stabilizowane farmaceutycznie kompozycje peptydowe
KR101308912B1 (ko) * 2003-06-03 2013-09-23 노보 노르디스크 에이/에스 안정화된 약학적 펩티드 조성물
BRPI0415409A (pt) * 2003-10-15 2006-12-05 Probiodrug Ag uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato
DK3300721T4 (da) * 2003-11-20 2025-03-03 Novo Nordisk As Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger
EP1694278A4 (en) * 2003-12-16 2009-08-12 Ipsen Pharma GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
JP2007536214A (ja) 2003-12-16 2007-12-13 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１類似体
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
WO2005072045A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Waratah Pharmaceuticals, Inc. The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
CA2554809C (en) 2004-02-05 2014-04-29 Probiodrug Ag Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase
HUE027902T2 (en) * 2004-02-09 2016-11-28 Human Genome Sciences Inc Corp Service Company Albumin fusion proteins
HRP20060362A2 (en) * 2004-04-23 2007-03-31 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method for the purification of albumin conjugates
US20090069226A1 (en) * 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
PL1786784T3 (pl) 2004-08-20 2011-04-29 Mannkind Corp Kataliza syntezy diketopiperazyn
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
PL1789434T3 (pl) * 2004-08-31 2014-07-31 Novo Nordisk As Zastosowanie tris(hydroksymetylo)aminometanu do stabilizacji peptydów, polipeptydów i białek
DE102004043153B4 (de) * 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
MX2007005521A (es) * 2004-11-12 2007-05-18 Novo Nordisk As Formulaciones estables de peptidos insulinotropicos.
WO2006069779A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Preparing of peptides with excellent solubility
WO2006069697A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Colorimetrically assessing peptide characteristics
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
KR20070115947A (ko) 2005-02-11 2007-12-06 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 선택가능한 특성들을 가지는 ｇｉｐ 유사체 및 하이브리드폴리펩타이드
WO2006097535A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
WO2006133333A2 (en) 2005-06-07 2006-12-14 The Rockefeller University Stimulation of pancreatic b cell proliferation
CN101258163B (zh) * 2005-06-30 2013-08-21 益普生制药股份有限公司 Glp-1药物组合物
US20070004616A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Roland Cherif-Cheikh GLP-1 pharmaceutical compositions
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
DE602005017628D1 (de) 2005-09-22 2009-12-24 Biocompatibles Uk Ltd Fusionspolypeptide vom glp-1 (glucagon-like peptide-1) mit erhöhten peptidaseresistenz
EP1943275B1 (en) * 2005-11-01 2010-06-16 Activotec SPP Limited Insulinotropic compounds and uses thereof
GB0522295D0 (en) * 2005-11-01 2005-12-07 Activotec Spp Ltd Peptides and uses thereof
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
CN100374462C (zh) * 2005-11-21 2008-03-12 大连帝恩生物工程有限公司 截短胰高血糖素样肽1(sGLP-1)、制法及其应用
US20130172274A1 (en) 2005-12-20 2013-07-04 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
WO2007073486A2 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
US8841255B2 (en) * 2005-12-20 2014-09-23 Duke University Therapeutic agents comprising fusions of vasoactive intestinal peptide and elastic peptides
CN101384623B (zh) * 2005-12-22 2013-07-24 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 白蛋白与治疗剂的预成型偶联物的制备方法
IN2015DN00888A (pl) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
JP2009534423A (ja) * 2006-04-20 2009-09-24 アムジェン インコーポレイテッド Ｇｌｐ−１化合物
PT2035451E (pt) * 2006-06-23 2010-06-09 Hoffmann La Roche Síntese de péptidos insulinotrópicos
WO2008011446A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
AR064623A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-15 Centocor Inc Uso de agonistas del receptor de glp -1 de accion prolongada para mejorar la sensibilidad a la insulina y los perfiles lipidicos
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
GB2448895A (en) * 2007-05-01 2008-11-05 Activotec Spp Ltd GLP-1 like compounds and uses thereof
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
JP2011500850A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 マンカインド コーポレイション Ｇｌｐ−１による副作用を防止する方法
WO2009055742A2 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Delivery of active agents
CN101835794A (zh) * 2007-10-27 2010-09-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用固相和溶液相组合技术的促胰岛素肽合成法
JP2011503000A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 セントコア・オーソ・バイオテツク・インコーポレーテツド 半合成ＧＬＰ−１ペプチド−Ｆｃ融合コンストラクト、その方法及び使用
JP2011506442A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
CN102131516B (zh) * 2008-06-27 2016-03-16 杜克大学 包含弹性蛋白样肽的治疗剂
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
RS59913B1 (sr) 2008-10-17 2020-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
EP2358200A4 (en) * 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED BICYCLIC AMINES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
US8455522B2 (en) 2009-05-15 2013-06-04 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
NZ596302A (en) 2009-05-15 2014-01-31 Novartis Ag Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
SG176009A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
CN104721825B (zh) 2009-06-12 2019-04-12 曼金德公司 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒
CN102596175A (zh) 2009-07-06 2012-07-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
US9029505B2 (en) * 2009-08-14 2015-05-12 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Modified vasoactive intestinal peptides
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
MY180661A (en) 2009-11-13 2020-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
US8519134B2 (en) 2009-11-17 2013-08-27 Novartis Ag Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
ES2472446T3 (es) 2009-11-30 2014-07-01 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
CN107129538B (zh) 2010-04-27 2021-07-16 西兰制药公司 Glp-1受体激动剂和胃泌素的肽缀合物及其用途
JP5819946B2 (ja) 2010-05-17 2015-11-24 ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 新規のグルカゴン様ペプチド類似体、組成物、および使用方法
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
PL2611458T3 (pl) 2010-08-30 2017-02-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
EP2665470A1 (en) * 2011-01-19 2013-11-27 Novo Nordisk A/S Glp-1 particles and compositions
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CA2873553C (en) 2011-06-06 2020-01-28 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Use of modified vasoactive intestinal peptides in the treatment of hypertension
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AR087693A1 (es) 2011-08-29 2014-04-09 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
TW201326194A (zh) 2011-11-03 2013-07-01 Zealand Pharma As Ｇｌｐ－１胃泌素受體促效劑肽結合物
CN110041399B (zh) 2011-12-29 2023-12-12 诺沃—诺迪斯克有限公司 包含非成蛋白质性的氨基酸的二肽
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
IN2015DN00544A (pl) 2012-07-23 2015-06-26 Zealand Pharma As
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
HK1218252A1 (zh) 2013-07-25 2017-02-10 Novartis Ag 合成apelin多肽之生物结合物
KR20160031551A (ko) 2013-07-25 2016-03-22 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
CN105829339B (zh) 2013-11-06 2021-03-12 西兰制药公司 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物
WO2015067715A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
MX2016008979A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina.
BR112016015851A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart
MX2016008978A (es) 2014-01-09 2016-10-04 Sanofi Sa Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol.
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US11052132B2 (en) 2014-05-08 2021-07-06 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
KR102620911B1 (ko) 2014-10-29 2024-01-05 질랜드 파마 에이/에스 Gip 효능제 화합물 및 방법
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
CN105820233B (zh) * 2015-01-04 2021-06-15 甘李药业股份有限公司 一种胰岛素衍生物的制备方法
MA41580A (fr) 2015-01-23 2017-11-29 Novartis Ag Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée
CN114652817B (zh) 2015-02-09 2026-04-17 费斯生物制药公司 用于治疗肌肉疾病和病症的方法和组合物
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
DK3283507T3 (da) 2015-04-16 2020-01-02 Zealand Pharma As Acyleret glucagonanalog
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
EP3551651B1 (en) 2016-12-09 2024-03-06 Zealand Pharma A/S Acylated glp-1/glp-2 dual agonists
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
JP6898518B2 (ja) 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
JP2022507958A (ja) 2018-11-27 2022-01-18 ノバルティス アーゲー 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物
PY1998404A (es) 2018-11-27 2021-06-17 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para el tratamiento de trastornos metabólicos
GB201917723D0 (en) * 2019-12-04 2020-01-15 Nv Rose Llc Stable liquid formulations of glucagon-like peptide 1 or analogues thereof
JP7761567B2 (ja) 2020-02-18 2025-10-28 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医薬製剤
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
WO2024123812A1 (en) 2022-12-05 2024-06-13 Shattuck Labs, Inc. Fusion proteins for the treatment of cardiometabolic diseases
KR20260015867A (ko) 2023-05-24 2026-02-03 노파르티스 아게 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347374A (en) * 1980-07-21 1982-08-31 Merck & Co., Inc. Acid addition salts of N-trityl-α-fluoromethylhistidine enantiomer derivatives
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
JP2583257B2 (ja) * 1986-05-05 1997-02-19 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション インシュリン向性ホルモン
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
ATE164852T1 (de) * 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CA2084061A1 (en) * 1991-04-09 1992-10-10 Arthur M. Felix Growth hormone releasing factor analogs
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
EP0969016A2 (en) * 1992-06-15 2000-01-05 Scios Inc. Glucagon-like peptide and insulinotropin derivates
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
HU225496B1 (en) * 1993-04-07 2007-01-29 Scios Inc Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides
WO1995005848A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
CA2137206A1 (en) * 1993-12-09 1995-06-10 John A. Galloway Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
FI952536A7 (fi) 1996-09-22
FI952536A0 (fi) 1995-05-24
CA2150080A1 (en) 1996-09-22
US6388053B1 (en) 2002-05-14
ES2250789T3 (es) 2006-04-16
US5705483A (en) 1998-01-06
US6410513B1 (en) 2002-06-25
US6703365B2 (en) 2004-03-09
CN1185257C (zh) 2005-01-19
FI952536L (fi) 1996-09-22
US7232879B2 (en) 2007-06-19
PT733644E (pt) 2004-07-30
PE23296A1 (es) 1996-06-15
US5977071A (en) 1999-11-02
CZ292972B6 (cs) 2004-01-14
IL113809A (en) 2000-07-26
IL134853A0 (en) 2001-05-20
CZ132195A3 (en) 1996-10-16
RU2147588C1 (ru) 2000-04-20
DE69534678D1 (de) 2006-01-12
RU95108231A (ru) 1997-03-20
JP3502694B2 (ja) 2004-03-02
DE69532914T2 (de) 2005-03-31
EP0733644A1 (en) 1996-09-25
TW389769B (en) 2000-05-11
ES2218536T3 (es) 2004-11-16
US6133235A (en) 2000-10-17
JPH08269097A (ja) 1996-10-15
EP0733644B1 (en) 2004-04-21
EP1364967B1 (en) 2005-12-07
ATE264869T1 (de) 2004-05-15
CN1131674A (zh) 1996-09-25
NO952034D0 (no) 1995-05-23
HU9501508D0 (en) 1995-07-28
AU708159B2 (en) 1999-07-29
IL113809A0 (en) 1995-08-31
HUT74729A (en) 1997-02-28
DK1364967T3 (da) 2006-03-27
UA44696C2 (uk) 2002-03-15
BR9503036A (pt) 1997-09-23
NO952034L (no) 1996-09-23
JP2003048899A (ja) 2003-02-21
KR100388583B1 (ko) 2003-09-13
MY134820A (en) 2007-12-31
ATE312119T1 (de) 2005-12-15
EP1364967A3 (en) 2004-01-28
PL308783A1 (en) 1996-09-30
AU2026895A (en) 1996-10-03
US20020165342A1 (en) 2002-11-07
KR960034219A (ko) 1996-10-22
DE69532914D1 (de) 2004-05-27
DK0733644T3 (da) 2004-08-16
DE69534678T2 (de) 2006-09-07
NO322837B1 (no) 2006-12-11
US20040127399A1 (en) 2004-07-01
NZ272186A (en) 1997-01-29
JP2004002480A (ja) 2004-01-08
EP1364967A2 (en) 2003-11-26
SI1364967T1 (sl) 2006-04-30
CO4650140A1 (es) 1998-09-03
ZA954141B (en) 1996-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182113B1 (pl) Kompleks czasteczki GLP-1 i zasocjowanego z nia kationu cynku oraz zawierajace go kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0708179B1 (en) Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US6849708B1 (en) Insulinotropic hormone and uses thereof
US7138486B2 (en) Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US5614492A (en) Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
EP0658568A1 (en) Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0464022B1 (en) Insulinotropic hormone
EP0587255A1 (en) Insulinotropic hormone
RS49562B (sr) Insulinotropski kompleksi, kompozicije i postupci

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070525