ES2230657T3 - Metodo y composicion para su uso en el tratamiento y prevencion de la hiperuricemia. - Google Patents

Metodo y composicion para su uso en el tratamiento y prevencion de la hiperuricemia.

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ES2230657T3 ES98309426T ES98309426T ES2230657T3 ES 2230657 T3 ES2230657 T3 ES 2230657T3 ES 98309426 T ES98309426 T ES 98309426T ES 98309426 T ES98309426 T ES 98309426T ES 2230657 T3 ES2230657 T3 ES 2230657T3
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Abstract

ALGUNOS REFORZADORES DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, COMO LA TROGLITAZONA, TIENEN LA CAPACIDAD PARA TRATAR Y/O PREVENIR LA HIPERURICEMIA, POR LO QUE PUEDEN UTILIZARSE EN LA TERAPIA O PROFILAXIS DE ENFERMEDADES TALES COMO LA GOTA, LOS CALCULOS URINARIOS, LA NEFROPATIA HIPERURICEMICA Y EL SINDROME DE LESCH NYHAN.

Description

Método y composición para su uso en el tratamiento y prevención de la hiperuricemia.
La presente invención se refiere al uso de un agente activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de hiperuricemia, en la que el agente activo es una sustancia que mejora la resistencia de la insulina, a la que comúnmente se hace referencia como un "intensificador de la sensibilidad de la insulina" en donde el intensificador de la sensibilidad de la insulina está seleccionado entre un compuesto de tiazolidindiona.
La hiperuricemia es una enfermedad caracterizada por un nivel de ácido úrico en plasma anormalmente alto. El plasma está saturado con ácido úrico a 7,0 mg/dl, y, si el nivel de ácido úrico en sangre alcanza o excede este nivel debido a un trastorno metabólico que involucra el ácido úrico, el estado resultante se llama "hiperuricemia". Cuando la concentración de ácido úrico en sangre excede de un cierto nivel, el ácido úrico precipita como urato monosódico y puede depositarse en varios tejidos, tales como la cavidad articular o el riñón. Esta deposición puede causar gota, trastornos renales o angiopatía. La hiperuricemia puede estar causada por una excreción reducida de ácido úrico, por su excesiva producción o por una combinación de ambos. La hiperuricemia también puede ser el resultado de otras enfermedades, tales como una anormalidad enzimática en el metabolismo de purina. Todas estas son conocidas como "causas primarias". Otras enfermedades, tales como los trastornos de los órganos hemocitopoiéticos y los trastornos renales, y la administración de ciertos medicamentos, tales como pirazinamida o tiazida, también pueden dar lugar a hiperuricemia, y son conocidas como "causas secundarias".
Ejemplos de enfermedades causadas por hiperuricemia incluyen la gota (incluyendo artritis gotosa aguda y artritis tofacea crónica), cálculos urinarios, neuropatía hiperuricémica (neuropatía gotosa crónica, neuropatía hiperuricémica aguda) y síndrome de Lesch-Nyhan.
El tratamiento inicial de los síntomas de hiperuricemia, particularmente de gota, puede ser por la administración de un agente analgésico, tal como colchicina, y/o un anti-inflamatorio analgésico, tal como la indometacina. Es una práctica común el tratar el problema de la hiperuricemia a largo plazo por control de la dieta, por ejemplo por limitación de la toma de alcohol o por control de la toma de calorías. Sin embargo, si este tratamiento dietético no funciona suficientemente bien, la enfermedad puede ser tratada por la administración de fármacos, por ejemplo por la administración profiláctica de un agente analgésico, tal como colchicina, o por medio de un estimulador de la excreción de ácido úrico, tal como probenecid, sulfinpirazona, cetofenilbutazona, bucoloma o benzbromarona, o un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, tal como alopurinol.
En años recientes, se han desarrollado intensificadores de la sensibilidad de la insulina para la prevención o tratamiento de la diabetes. El término "intensificador de la sensibilidad de la insulina" tal como se ha utilizado en el presente documento significa un compuesto que puede comportar una mejora de la acción deteriorada de la insulina a pesar de la existencia de insulina endógena. El término "intensificador de la sensibilidad de la insulina" abarca un amplio número de compuestos. Ejemplos típicos incluyen varios compuestos de tiazolidindiona, compuestos de oxazolidindiona, compuestos de isoxazolidindiona y compuestos de oxadiazolidindiona. Están descritos, por ejemplo, en:
WO 94/01433 (= solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 6-80667), solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 4-69383, WO 92/02520 (= publicación de la patente japonesa Kokai (PCT) no. Hei 6-500538), WO 91/07107 (= solicitud e la patente japonesa Kokai No. Hei 3-170478 = publicación de la patente japonesa No. Hei 7-8862), patente U.S. No. 5 132 317 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 3-90071), patente U.S. No. 4 897 405 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 2-292272), WO 89/08651 (= solicitud e la patente japonesa Kokai No. Hei 1-272574), patente U.S. Nos. 5 061 717, 5 120 754, 5 223 522 (= solicitud e la patente japonesa No. Hei 1-272573), patente U.S. Nos. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925, 5 260 445 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 1-131169), patente U.S. No. 4 918 091 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 64-13076), patente U.S. Nos. 4 897 393, 4 948 900 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 64-56675 = publicación de la patente japonesa No. Hei 5-5832), Patente U.S. No. 4 873 255 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 64-38090), patente U.S. No. 4 703 052 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 61-271287 = publicación de la patente japonesa No. Hei 5-86953), patente U.S. No. 4 687 777 (= solicitud de la patente japonesa No. Sho 61-267580 = publicación de la patente japonesa No. Hei 5-31079), patente U.S. No. 4 725 610 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 61-85372 = publicación de la patente japonesa No. Hei 5-66956), patente U.S. No. 4 572 912 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No Sho 60-51189 = publicación de la patente japonesa No. Hei 2-31079), patente U.S. No. 4 461 902 (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 58-118577 = publicación de la patente japonesa No. Hei 2-57546), Patente U.S. Nos. 4 287 200, 4 340 605, 4 438 141, 4 444 779 (= solicitud de la patente japonesa No. Sho 55-22636 = publicación de la patente japonesa No. Sho 62-42903), EP 0 708 098A (solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 9-48779), EP 0 676 398A (solicitud de la patente japonesa Kokai No Hei 7-330728), WO 95/18125, EP 0 745 600A, EP 0 332 332A (= solicitud de la patente japonesa Kokai no. Hei 1-272574) y EP 0 604 983A (= solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 6-247945).
Por ejemplo, la 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin-2,4-diona (que de aquí en adelante se llama "troglitazona") es un derivado de tiazolidina que tiene la capacidad de intensificar la acción de la insulina y es conocida para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes [Fujiwara y col., "Diabetes", 37, 1459 (1988); Hofmann C.A. y col., "Diabetes Care", 15, 1075 (1992)]. También se ha descrito que el compuesto tiene una acción antioxidante y por consiguiente es útil como un tratamiento para la diabetes mellitas dependiente de insulina (diabetes de Tipo I: IDDM) ["Tonyobyo (Diabetes)", 37 (2), 127-129 (1994)].
Sin embargo, no se ha descrito previamente que ninguno de los anteriores compuestos sea útil para el tratamiento o prevención de la hiperuricemia.
Existe, por ejemplo, un trabajo basado en los valores del examen clínico respecto a la relación entre la administración de CS-045 (= troglitazona) y el ácido úrico. De acuerdo con este trabajo, antes de la administración de troglitazona, el nivel de ácido úrico es de 4,7 \pm 1,7, que disminuye ligeramente hasta 4,4 \pm 1,4 después de la administración. Esta disminución está dentro de los cambios normales a esperar, y no hay ninguna sugerencia de que la administración de troglitazona sea efectiva para el tratamiento o la prevención de la hiperuricemia ["Rinsho Iyaku (Clinical Medicine)", 9 Suplemento 3 (número de Julio), 14 (1993)].
También hay trabajos sobre la relación entre la hiperuricemia y la resistencia de la insulina. Estos trabajos sólo sugieren la existencia de una relación y no hacen ninguna sugerencia de que un intensificador de la sensibilidad de la insulina sea efectivo para el tratamiento o la prevención de la hiperuricemia ["Tonyobyo (Diabetes)", 40, un número extra, 239, 2P041 (1997), "Sougo Rinsho (Clinic All-round)", 46(8), 2128-2130 (1997) y "Mebio", 14(9), 90-96 (1997)].
Se ha descrito, por ejemplo, que la 1-(3-bromobenzo[b]furan-2-ilsulfonil)-hidantoina (solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 6-211657) o los derivados de benzopirano (solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 63-107971), tal como el acetato de {[5-cloro-3-(2-metilfenil)-4-oxo-4H-1-benzopiran-7-il]oxi}etilo, son efectivos para la prevención y el tratamiento de la hiperuricemia, pero estos compuestos son totalmente diferentes en estructura de los compuestos de la presente invención.
Ahora hemos descubierto, de forma sorprendente que cierta clase de compuestos que son intensificadores de la sensibilidad de la insulina también tienen la capacidad de tratar y/o prevenir la hiperuricemia.
La presente invención proporciona de este modo el uso de un intensificador de la sensibilidad de la insulina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de hiperuricemia en un mamífero que padezca de hiperuricemia, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina esté seleccionado entre compuestos de tiazolidindiona. También se incluyen sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
Ejemplos de intensificadores de la sensibilidad de la insulina que pueden ser utilizados en la presente invención se encuentran descritos en los siguientes documentos:
(I) La solicitud de la patente japonesa Kokai No. Sho 60-51189 (publicación de la patente japonesa No. Hei 2-31079), Patente U.S. No. 4 572 912 y publicación de la patente europea No. 139421A describe:
(1) derivados de tiazolidina representados por la fórmula siguiente (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1a} y R^{2a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono;
R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilcarbonilo de entre 6 y 8 átomos de carbono, un grupo benzoilo o naftoilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \chi, definidos a continuación, un grupo acilo heterocíclico en el que la parte heterocíclica tiene entre 4 y 7 átomos en el anillo de los que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre, un grupo fenilacetilo, un grupo fenilopropionilo, un grupo fenilacetilo o fenilpropionilo sustituidos con al menos un átomo de halógeno, un grupo cinamoilo, un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 7 átomos de carbono o un grupo benciloxicarbonilo;
dicho sustituyente \chi es un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo monoalquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo o un grupo nitro;
R^{4a} y R^{5a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono o un grupo alcoxi de entre 1 y 5 átomos de carbono, o R^{4a} y R^{5a} juntos representan un grupo alquilendioxi de entre 1 y 4 átomos de carbono;
Y^{a} y Z^{a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de oxígeno o un grupo imino; y
n^{a} representa un número entero comprendido entre 1 y 3;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de fórmula (I), detalles, tales como las definiciones de R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, Y^{a}, Z^{a} y n^{a}, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), ejemplos del compuesto y ejemplos preparativos se encuentran descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 60-51189 (publicación de la patente japonesa No. Hei 2-31079), la patente U.S. No. 4572912 y la publicación de la patente europea No. 139421A.
De forma más específica, cuando R^{1a}, R^{2a}, R^{4a} o R^{5a} representan un grupo alquilo, éste puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 5 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1-etilpropilo y 2-etilpropilo. De estos, los preferidos son aquellos grupos alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, más preferiblemente el grupo metilo.
Cuando R^{3a} representa un grupo acilo alifático de entre 1 y 6 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada. Ejemplos específicos incluyen los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo y hexanoilo.
Cuando R^{3a} representa un grupo cicloalquilcarbonilo, éste puede tener entre 6 y 8 átomos de carbono (es decir entre 5 y 7 átomos de carbono en el grupo cicloalquilo). Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos ciclopentilcarbonbilo, ciclohexilcarbonilo y cicloheptilcarbonilo.
Cuando R^{3a} representa un grupo acilo heterocíclico, éste es un grupo en el que hay un grupo heterocíclico unido a un grupo carbonilo. La parte heterocíclica tiene entre 4 y 7 átomos en el anillo, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo, de los que entre 1 y 3, más preferiblemente 1 o 2 y más preferiblemente 1, son átomos de nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre. Cuando hay 3 hetero-átomos en el grupo heterocíclico, éstos son preferiblemente todos átomos de nitrógeno y uno o dos son átomos de nitrógeno y, correspondientemente, dos o uno son átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. El grupo heterocíclico es preferiblemente aromático. Ejemplos de grupos acilo heterocíclicos preferidos incluyen los grupos furoilo (más preferiblemente 2-furoilo), tenoilo (más preferiblemente 3-tenoilo), 3-piridincarbonilo (nicotinoilo) y 4-piridincarbonilo (isonicotinoilo).
Cuando R^{3a} representa un grupo alcoxicarbonilo, éste puede ser un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono en la parte alcoxi, es decir, tiene un total de entre 2 y 7 átomos de carbono, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonbilo, de los que los preferidos son aquellos grupos alcoxicarbonilo que tienen entre 2 y 4 átomos de carbono y el más preferido es el grupo etoxicarbonilo.
Cuando el sustituyente \chi representa un grupo alquilo, éste puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, y ejemplos de ellos están incluidos entre los grupos alquilo ejemplificados en relación con R^{1a} y R^{2a}.
Cuando el sustituyente \chi representa un grupo alcoxi, éste puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y t-butoxi, más preferiblemente el grupo metoxi.
Cuando el sustituyente \chi representa un átomo de halógeno, éste puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando el sustituyente \chi representa un grupo alquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, tal como el grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino o t-butilamino, de los que el preferido es el grupo metilamino.
Cuando el sustituyente \chi representa un grupo dialquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono en cada parte alquilo, éstos pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada, tales como los grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-sec-butilamino, di-t-butilamino, N-metil-N-etilamino, N-metil-N-propilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-metil-N-butilamino, N-metil-N-isobutilamino, N-metil-N-sec-butilamino, N-metil-N-t-butilamino, N-etil-N-propilamino, N-etil-N-isopropilamino, N-etil-N-butilamino, N-propil-N-isopropilamino, N-propil-N-butilamino, N-propil-N-isobutilamino, N-propil-N-sec-butilamino, N-propil-N-t-butilamino, N-isopropil-N-butilamino, N-isopropil-N-isobutilamino, N-isopropil-N-sec-butilamino, N-isopropil-N-t-butilamino, N-butil-N-isobutilamino, N-butil-N-sec-butilamino, N-butil-N-t-butilamino, N-isobutil-N-sec-butilamino, N-isobutil-N-t-butilamino y N-sec-buttil-N-t-butilamino, de los que el preferido es el grupo dimetilamino.
Cuando R^{4a} o R^{5a} representan un grupo alcoxi, éste puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 5 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pentiloxi, de los que los preferidos son aquellos grupos alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono y el más preferido es el grupo metoxi.
Cuando R^{4a} y R^{5a} representan juntos un grupo alquilendioxi, éste tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y ejemplos de ellos incluyen los grupos metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi, trimetilendioxi y tetrametilendioxi, de los que los preferidos son los grupos metilendioxi y etilendioxi.
Ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (I) incluyen:
(2) Compuestos en los que R^{1a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono.
(3) Compuestos en los que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
(4) compuestos en los que R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo o naftoilo no sustituido o un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 4 átomos de carbono.
(5) Compuestos en los que R^{4a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono.
(6) Compuestos en los que R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
(7) Compuestos en los que:
R^{1a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono,
R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono,
R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo o naftoilo no sustituido o un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 4 átomos de carbono,
R^{4a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, y
R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
(8) Compuestos en los que R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo o un grupo etoxicarbonilo.
(9) Compuestos en los que:
R^{1a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono,
R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono,
R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo, un grupo benzoilo o un grupo etoxicarbonilo,
R^{4a} representa un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, y
R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono.
(10) Compuestos en los que R^{1a} representa un grupo metilo.
(11) Compuestos en los que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(12) Compuestos en los que R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o un grupo etoxicarbonilo.
(13) Compuestos en los que R^{4a} representa un grupo metilo o t-butilo.
(14) Compuestos en los que R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(15) Compuestos en los que:
R^{1a} representa un grupo metilo,
R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acetilo o un grupo etoxicarbonilo,
R^{4a} representa un grupo metilo o t-butilo, y
R^{5a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
(16) Compuestos seleccionados entre:
i)
5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (troglitazona),
ii)
5-[4-(6-hidroxi-2-metil-7-t-butilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii)
5-[4-(6-hidroxi-2-etil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv)
5-[4-(6-hidroxi-2-isobutil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
v)
5-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, y
vi)
5-[4-(6-etoxicarboniloxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
(II) La solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 61-267580 (publicación de la patente japonesa No. Hei 5-66956) y patente U.S. No. 4 687 777 describe:
(1) derivados de tiazolidina de fórmula (II):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de fórmula (II), detalles, tales como los tipos de sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos de preparación de los compuestos y ejemplos preparativos están descritos en la solicitud de patente Japonesa Kokai No. Sho 61-267580 (publicación de la patente japonesa No. Hei 5-66956) y la patente U.S. 4 687 777.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (II) incluyen:
(2) Compuestos seleccionados entre
i)
5-{4-[2-(3-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
ii)
5-{4-[2-(4-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
iii)
5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (que de aquí en adelante se llamará "pioglitazona") y
iv)
5-{4-[2-(6-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona.
(III) La solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 61-271287 (publicación de la patente japonesa No. Hei 5-86953) y la patente U.S. No. 4 703 052 describe:
(1) compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en los que:
\quimic
representa un enlace simple o doble;
n^{c} representa 0, 1 o 2;
X^{c} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo
4
o un grupo sulfonilo
5
R^{c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;
R^{1c} representa un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono y sustituido por un grupo metilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo naftilo, un grupo p-bifenilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}
en el que W^{2c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono
o un grupo de fórmula alqu-W^{1c}
en el que alqu representa un grupo alquileno de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo etilideno o un grupo isorpopilideno y W^{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo naftilo, un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono o un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}, en donde W^{2c} es tal como se ha definido anteriormente;
R^{2c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}
en donde W^{2c} es tal como se ha definido anteriormente
o un grupo bencilo;
R^{4c} representa un átomo de hidrógeno,
o
R^{1c} y R^{2c} juntos forman un grupo alquileno de entre 4 y 6 átomos de carbono, y R^{3c} y R^{4c} representan ambos átomos de hidrógeno;
o
R^{3c} y R^{4c} juntos forman un grupo alquileno de entre 4 y 6 átomos de carbono y R^{1c} y R^{2c} representan ambos átomos de hidrógeno;
o
R^{2c} y R^{3c} juntos forman un grupo alquileno de 3 o 4 átomos de carbono, y R^{1c} y R^{4c} representan ambos átomos de hidrógeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de fórmula (III), detalles, como las definiciones de R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, W^{1c}, W^{2c} y alqu, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (III) y los ejemplos preparativos están descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 61-271287 (publicación de la patente japonesa No. Hei 5-86953) y la patente U.S. No. 4 703 052.
Por ejemplo, cuando R^{1c} o W^{1c} representan un grupo cicloalquilo, éste puede ser un grupo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Cuando W^{2c} representa un grupo alquilo o un grupo alcoxi o W^{1c} representa un grupo alcoxi, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado en relación con los sustituyentes \chi.
Cuando W^{1c} o W^{2c} representan un grupo alquiltio, éste puede ser un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y t-butiltio, siendo más preferible el grupo metilito.
Cuando alqu representa un grupo alquileno de entre 1 y 6 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen los grupos metileno, metilmetileno, etileno, etilideno, propileno, isopropilideno, propilideno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, pentametileno, hexametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,1-dimetiltetrametileno y 2,2-dimetiltetrametileno, de los que los preferidos son los grupos alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, más preferiblemente el grupo metileno o etileno.
Cuando R^{3c} representa un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 4, y ejemplos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isoprentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo. De éstos los preferidos son aquellos grupos alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, de forma particular los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y más preferiblemente el grupo metilo.
Cuando R^{1c} junto con R^{2c} o R^{2c} junto con R^{3c} o R^{3c} junto con R^{4c} representan un grupo alquileno de entre 4 y 6 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y ejemplos del mismo incluyen los grupos tetrametileno, 1-metil-trimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, pentametileno, hexametileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1,1-dimetiltetrametileno y 2,2-dimetiltetrametileno.
Donde W^{1c} o W^{2c} representan un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono y donde W^{2c} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, éstos pueden ser tal como se han ejemplificado en relación con el sustituyente \chi.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (III) incluyen:
(2) El compuesto descrito en (1), en el que R^{c} representa un átomo de hidrógeno, 
\quimic
representa un enlace simple y n^{c} representa 0 o 1.
(3) El compuesto descrito en (2), en el que R^{2c}, R^{3c} y R^{4c} representan todos ellos átomos de hidrógeno, R^{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciclohexilo, un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c} (en el que W^{2c} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo o un grupo metoxi) o un grupo de fórmula alqu-W^{1c} (en el que alqu representa un grupo alquileno de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo etilideno o un grupo isopropilideno, y W^{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo ciclohexilo o un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c} en donde W^{2c} es tal como se ha definido anteriormente).
(4) El compuesto descrito en (3), en el que X^{c} representa un átomo de oxígeno, R^{1c} representa un grupo ciclohexilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo bencilo, un grupo fluorobencilo, un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo hidroximetilo, un grupo metoximetilo o un grupo etoxietilo.
(5) El compuesto descrito en (4), en el que R^{1c} representa un grupo bencilo.
(6) El compuesto descrito en (5) que es la 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]tiazolidin-2,4-diona o la 5[(2-bencil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metil]tiazolidin-2,4-diona (englitazona) o una sal, preferiblemente una sal de sodio del mismo.
(7) El compuesto descrito en (2), en el que R^{2c} y R^{3c} juntos forman un grupo tetrametileno, R^{1c} y R^{4c} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno y X^{c} representa un átomo de oxígeno.
(8) El compuesto descrito en (2), en el que (a) R^{1c} y R^{2c} juntos forman un grupo pentametileno, R^{3c} y R^{4c} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno y X^{c} representa un átomo de oxígeno; o (b) R^{3c} y R^{4c} juntos forman un grupo pentametileno. R^{1c} y R^{2c} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno y X^{c} representa un átomo de oxígeno.
(9) El compuesto descrito en (3), en el que n^{c} representa 0, R^{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo bencilo y X^{c} representa un átomo de azufre o un grupo sulfonilo
6
(IV) La solicitud de patente japonesa Kokai Hei 1-131169 o las patentes U.S. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 o 5 260 445 describen:
(1) compuestos de fórmula (IV):
7
en los que:
A^{1d} representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido,
R^{1d} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo (la mitad arilo de dicho grupo aralquilo puede estar sustituida o no) o un grupo arilo sustituido o no.
R^{2d} y R^{3d} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o juntos forman un enlace,
A^{2d} representa un anillo de benceno que tiene más de un total de 5 sustituyentes; y
n^{d} representa un número entero comprendido entre 2 y 6;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En los compuestos de fórmula (IV), detalles, tales como las definiciones de A^{1d}, R^{1d}, R^{2d}, R^{3d}, A^{2d} y n^{d}, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (IV), ejemplos preparativos y compuestos preferidos están descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 1-131169 o en las patentes U.S. Nos. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 o 5 260 445.
Por ejemplo, cuando A^{1d} representa un grupo heterocíclico aromático sustituido o no, éste puede ser un anillo aromático único que tiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los que entre 1 y 3 átomos son átomos de nitrógeno y/o de oxígeno y/o de azufre, o puede ser un sistema de anillo fusionado en el que al menos uno de los anillos es un grupo heterocíclico aromático tal como se ha definido anteriormente y el o cada otro anillo es un grupo heterocíclico aromático o un grupo acilo carbocíclico. Cuando hay 3 hetero átomos en el grupo heterocíclico aromático, éstos son preferiblemente todos átomos de nitrógeno o uno o dos son átomos de nitrógeno y, de forma correspondiente, dos o uno son átomos de oxígeno y/o azufre.
Ejemplos de dichos grupos heterocíclicos aromáticos de anillo único incluyen los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piranilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo. Los grupos preferidos son los grupos heterocíclicos aromáticos que tienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos pirrolilo, azepinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo y piracinilo. De estos, los grupos más preferidos son los grupos piridilo, imidazolilo, oxazolilo, piracinilo y tiazolilo.
Varios de los grupos heterocíclicos aromáticos a los que se hecho referencia anteriormente pueden formar un anillo fusionado con otro grupo cíclico, y ejemplos de dichos sistemas de anillo fusionado incluyen los grupos indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, isoquinolilo, quinolilo y quinoxalilo.
Estos grupos heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos o no por uno o más de los sustituyentes \pi definidos y ejemplificados a continuación. No hay ninguna restricción particular en el número de sustituyentes, excepto aquellos que pueden ser impuestos por el número de posiciones sustituibles, y algunas veces por impedimentos estéricos. Sin embargo, en general, cuando el grupo está sustituido, se prefieren entre 1 y 3 sustituyentes.
Los sustituyentes \pi están seleccionados entre:
átomos de halógeno, tales como flúor, cloro, bromo o yodo;
grupos alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, tales como los definidos y ejemplificados anteriormente en relación con R^{3c};
grupos haloalquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, en los que cualquiera de los grupos alquilo definidos y ejemplificados anteriormente en relación con R^{3c} está sustituido por uno o más de los átomos de halógeno anteriores, por ejemplo los grupos fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2-dibromoetilo, 3-fluoropropilo, 4-clorobutilo, 5-fluoropentilo y 6-fluorohexilo;
grupos alcoxi de entre 1 y 6 átomos de carbono, que pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 4, y ejemplos de los mismos incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi y 2-etilbutoxi, de los que los preferidos son los grupos alcoxi que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, particularmente los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi e isobutoxi, y el más preferido es el grupo metoxi.
grupos acilo carboxílicos alifáticos de entre 1 y 6 átomos de carbono, tales como los definidos y ejemplificados anteriormente en relación con R^{1d};
grupos alcansulfonilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, tales como los grupos metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, isopropansulfonilo, butansulfonilo, isobutansulfonilo, sec-butansulfonilo, t-butansulfonilo, pentasulfonilo, isopentansulfonilo, neopentansulfonilo, 2-metilbutansulfonilo, 1-etilpropansulfonilo, hexansulfonilo, 4-metilpentansulfonilo, 3-metilpentansulfonilo, 2-metilpentansulfonilo, 1-metilpentansulfonilo, 3,3-dimetilbutansulfonilo, 2,2-dimetilbutansulfonilo, 1,1-dimetilbutansulfonilo, 1,2-dimetilbutansulfonilo, 1,3-dimetilbutansulfonilo, 2,3-dimetilbutansulfonilo y 2-etilbutansulfonilo;
grupos haloalcansulfonilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo los grupos fluoroetansulfonilo, clorometansulfonilo, bromometansulfonilo, iodometansulfonilo, trifluorometansulfonilo, triclorometansulfonilo, 2-fluoroetansulfonilo, 2-cloroetansulfonilo, 2-bromoetansulfonilo, 2-iodoetansulfonilo, 2,2,2-trifluoroetansulfonilo, 2,2-difluoroetansulfonilo, 2,2,2-triclorroetansulfonilo, 2,2-dicloroetansulfonilo, 2,2-dibromoetansulfonilo, 3-fluoropropansulfonilo, 4-clorobutansulfonilo, 5-fluoropentansulfonilo y 6-fluorohexansulfonilo;
grupos hidroxi, grupos carboxi;
grupos alcoxicarbonilo de entre 1 y 6 átomos de carbono en la parte alcoxi, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, 1-etilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, 2-metilpentiloxicarbonilo, 1-metilpentiloxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,1-dimetilbutoxicarbonilo, 1,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilo y 2-etilbutoxicarbonilo, de los que los preferidos son los grupos alcoxicarbonilo de entre 2 y 5 átomos de carbono, particularmente los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo y isobutoxicarbonilo, y el más preferido es el grupo metoxicarbonilo;
grupos acilamino de entre 1 y 6 átomos de carbono, en los que la parte acilo puede ser cualquiera de los grupos acilo de entre 1 y 6 átomos de carbono incluidos en los grupos representados por R^{1d};
grupos alcansulfonilamino de entre 1 y 6 átomos de carbono, en los que la parte alcansulfonilo puede ser cualquiera de los grupos alcansulfonilo ejemplificados anteriormente;
grupos haloalcansulfonilamino de entre 1 y 6 átomos de carbono, en los que la parte haloalcansulfonilo puede ser cualquiera de los grupos haloalcansulfonilo ejemplificados anteriormente;
grupos amino, grupos ciano, y
grupos alquilendioxi, tales como los definidos y ejemplificados anteriormente en relación a R^{4a};
grupos alquileno de entre 1 y 8 átomos de carbono (para formar un grupo cicloalquilo fusionado con el anillo arilo o heterocíclico) que puede ser cualquiera de los grupos alquileno definidos y ejemplificados anteriormente en relación a alqu, y grupos superiores, tales como los grupos hexametileno y octametileno.
Cuando R^{1d} representa un grupo alquilo, éste tiene preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono, y puede ser cualquiera de los grupos definidos y ejemplificados anteriormente en relación a R^{3c}.
Cuando R^{1d} representa un grupo acilo, éste puede ser, por ejemplo:
un grupo acilo alifático, preferiblemente: un grupo alcanoilo de entre 1 y 25 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 20 átomos de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono, y más preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono, (tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo, ocatanoilo, lauroilo, miristoilo, tridecanoilo, palmitoilo y estearoilo, de los que el grupo acetilo es el más preferido); un grupo alcanoilo halogenado de entre 2 y 6 átomos de carbono, especialmente un grupo acetilo halogenado (tal como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo); un grupo alcoxialcanoilo inferior en el que la parte alcoxi tiene entre 1 y 5, preferiblemente entre 1 y 3, átomos de carbono y la parte alcanoilo tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo acetilo (tal como el grupo metoxiacetilo); o un análogo insaturado de dicho grupo, especialmente los grupos alquenoilo o alquinoilo de entre 3 y 6 átomos de carbono [tales como los grupos acriloilo, metacriloilo, propioloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y E-2-metil-2-butenoilo];
un grupo acilo aromático, preferiblemente un grupo arilcarbonilo, en el que la parte arilo tiene entre 6 y 14, más preferiblemente entre 6 y 10, todavía más preferiblemente entre 6 y 10, y más preferiblemente 6, átomos de carbono en el anillo y es un grupo carbocíclico, que no está sustituido o tiene entre 1 y 5, preferiblemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en sustituyentes \pi, definidos anteriormente, preferiblemente: un grupo no sustituido (tal como los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo); un grupo arilcarbonilo halogenado (tal como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo); un grupo arilcarbonilo sustituido con alquilo inferior, en el que el o cada sustituyente alquilo tiene entre 1 y 5, preferiblemente entre 1 y 4, átomos de carbono (tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo); un grupo arilcarbonilo sustituido con alcoxi inferior, en el que el o cada sustituyente alcoxi tiene preferiblemente entre 1 y 5, preferiblemente entre 1 y 4, átomos de carbono (tal como el grupo 4-anisoilo); un grupo arilcarbonilo sustituido con nitro (tal como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo); un grupo arilcarbonilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior, en el que el o cada sustituyente alcoxicarbonilo tiene preferiblemente entre 2 y 6 átomos de carbono [tal como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo]; o un grupo arilcarbonilo sustituido con arilo, en el que el sustituyente arilo es tal como se ha definido anteriormente, excepto que, si está sustituido por un grupo arilo adicional, dicho grupo arilo no está sustituido en sí mismo por un grupo arilo (tal como el grupo 4-fenilbenzoilo);
un grupo alcoxicarbonilo, especialmente aquellos grupos que tienen entre 2 y 7, más preferiblemente entre 2 y 5, átomos de carbono y que pueden no estar sustituidos (tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) o sustituidos con un átomo de halógeno o un grupo sililo tri-sustituido, por ejemplo un grupo tri(alquilsililo inferior) (tal como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo);
un grupo alqueniloxicarbonilo en el que la parte alquenilo tiene entre 2 y 6, preferiblemente entre 2 y 4, átomos de carbono (tal como los grupos viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo); y
un grupo aralquiloxicarbonilo, en el que la parte aralquilo es tal como se define y ejemplifica a continuación, y en la que el anillo de arilo, en el caso en que esté sustituido, tiene preferiblemente uno o dos sustituyentes alcoxi inferior o nitro (tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-benciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo).
Cuando R^{1d} representa un grupo aralquilo, éste es preferiblemente un grupo en el que un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono está sustituido por al menos uno, y preferiblemente entre 1 y 3, grupos arilo, que pueden así mismo estar sustituidos por uno o más, preferiblemente entre 1 y 3 de los sustituyentes \pi, definidos anteriormente. Ejemplos preferidos de grupos aralquilo incluyen grupos alquilo de entre 1 y 4, más preferiblemente entre 1 y 3 y más preferiblemente 1 o 2, átomos de carbono que están sustituidos con entre 1 y 3 y más preferiblemente 1 o 2, átomos de carbono que están sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo, que pueden no estar sustituidos (tales como los grupos bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo) o sustituidos en la parte arilo con un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, o un grupo alquilendioxi de entre 1 y 3 átomos de carbono, preferiblemente un grupo metilendioxi, [tal como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencil-difenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo y piperonilo].
Cuando R^{1d} representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, éste es un grupo arilo carbocíclico de entre 6 y 14, más preferiblemente entre 6 y 10, y más preferiblemente 6 o 10 átomos de carbono. El grupo puede tener un anillo aromático único o puede tener dos o más anillos aromáticos fusionados. El grupo puede estar sustituido o no por uno o más de los sutituyentes \pi, definidos anteriormente. No hay ninguna restricción particular en el número de sustituyentes, excepto aquellos que pueden ser impuestos por el número de posiciones sustituibles, y algunas veces por impedimentos estéricos. Sin embargo, en general, cuando el grupo está sustituido, se prefieren entre 1 y 3 sustituyentes. Ejemplos de los grupos no sustituidos incluyen los grupos fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, fenantrenilo y antracenilo, de los que los grupos preferidos son el fenilo y naftilo, siendo el grupo fenilo el más preferido.
Ejemplos de grupos sustituidos incluyen los grupos 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4-trimetoxifenilo, 2,3,5-trimetoxifenilo, 2,3,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-isopropoxifenilo, 3-isorpopoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4,5-trimetilfenilo, 2,4,k5-trimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3-bis(trifluorometil)fenilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)-fenilo, 2,6-bis(trifluorometil)fenilo, 3,4,5-tris(trifluorometil)fenilo, 2,4,5-tris-(trifluorometil)fenilo, 2-acetamidofenilo, 3-acetamidofenilo, 4-acetamidofenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, y 4-metoxicarbonilfenilo.
Cuando A^{2d} representa un anillo de benceno que tiene como máximo un total de 5 sustituyentes, éstos están preferiblemente seleccionados entre los sustituyentes \pi definidos anteriormente.
Ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (IV) incluyen:
(2) Los compuestos descritos en (I), en los que A^{1d} representa un grupo heterocíclico aromático de anillo único o de anillo fusionado, sustituido o no, que tiene 4 o menos heteroátomos seleccionados entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno.
(3) Los compuestos descritos en (1) o (2), en los que A^{1d} representa un grupo de fórmula (a), (b) o (c):
8
en los que R^{4d} y R^{5d} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo arilo sustituido o no; o R^{4d} y R^{5d}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de benceno y cada uno de los átomos de carbono del anillo de benceno puede estar sustituido o no; y, en el grupo de fórmula (a) X^{d} representa un átomo de oxígeno o azufre.
(4) Los compuestos descritos en (3), en los que R^{4d} y R^{5d} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo fenilo sustituido o no.
(5) Los compuestos descritos en (3), en los que R^{4d} y R^{5d} juntos forman un grupo de fórmula (d):
9
en los que R^{6d} y R^{7d} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no o un grupo alcoxi.
(6) Los compuestos descritos en (5), en los que R^{6d} y R^{7d} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno.
(7) Los compuestos descritos en cualquiera de (1) y (6), en los que A^{2d} representa un grupo de fórmula (e):
10
en los que R^{8d} y R^{9d} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no o un grupo alcoxi.
(8) Los compuestos descritos en (7), en los que R^{8d} y R^{9d} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno.
(9) Los compuestos descritos en (1) que tienen la fórmula (f):
11
[en los que A^{1d}, R^{1d}, R^{2d}, R^{3d} y n^{d} son tal como se han definido en la fórmula (IV) de (1) y R^{8d} y R^{9d} son tal como se han definido en la fórmula (e) de (7)] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(10) Los compuestos descritos en cualquiera de (1) a (9), en los que n^{d} representa un número entero de 2 o 3.
(11) Los compuestos descritos en cualquiera de (i) a (10), en los que R^{1d} representa un grupo metilo.
(12) Los compuestos descritos en (1) que están seleccionados entre:
i)
5-(4-{2-[N-metil-N-(2-benzotiazolil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
ii)
5-(4-{2-[N-metil-N-(2-pirimidinil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
iii)
5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
iv)
5-{4-[2-(N-metil-N-tiazol-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
v)
5-(4-{2-[N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
vi)
5-(4-{2-[N-metil-N-(4-fenil-5-metiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
vii)
5-(4-{2-[N-metil-N-(4-metil-5-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
viii)
5-(4-{2-[N-metil-N-(5-feniloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
ix)
5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5 dimetiloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
x)
5-{4-[2-(2-pirimidinilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xi)
5-{4-[2-(N-acetil-N-pirimidin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xii)
5-{4-[2-(N-benxotiazol-2-il-N-bencilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xiii)
5-{4-[3-(N-metil-N-benzoxazol-2-ilamino)propoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona, y
xiv)
5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (que de aquí en adelante se llamará "rosiglitazona").
(13) El compuesto descrito en (1) que es la 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona).
En (2) a (11), se han descrito detalles de las definiciones de R^{4d}, R^{5d}, R^{6d}, R^{7d}, R^{8d} y R^{9d} en la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 1-131169 o en las patentes U.S. Nos. 5 002 953, 5 194 443, 5 232 925 o 5 260 445.
(V) La solicitud de la patente japonesa Kokai No. Hei 9-48779 y la publicación de la patente europea No. 708098A describe:
(1) derivados de oxima de fórmula (V):
12
y sales farmacéuticamente de los mismos;
en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 6 átomos de carbono,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amonoalquilamino de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que cada grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha, definidos a continuación, o un grupo heteroaromático que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha, definidos a continuación,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha represente
(i)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(ii)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iii)
un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo aciloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vi)
un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vii)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(x)
un átomo de halógeno,
(xi)
un grupo nitro,
(xii)
un grupo amino
(xiii)
un grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(xiv)
un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que cada grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono,
(xv)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xvi)
un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación,
(xvii)
un grupo ariloxi de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación,
(xviii)
un grupo ariltio de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación,
(xix)
un grupo arilsulfonilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación,
(xx)
un grupo arilsulfonilamino de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
un grupo heteroaromático,
(xxi)
un grupo heteroariloxi,
(xxii)
un grupo heteroariltio,
(xxiii)
un grupo heteroarilsulfonilo o
(xxiv)
un grupo sulfonilamino heteroaromático en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono;
de modo que dicho sustituyente \beta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula >N-R^{4e} (en el que R^{4e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono); y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
En los compuestos de fórmula (V), detalles, tales como las definiciones de R^{1e}, R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, \alpha, \beta, X^{e}, Y^{e} y Z^{e}, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (V), ejemplos de los compuestos y ejemplos preparativos se han descrito en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 9-48779 y en la publicación de patente europea No. 708098A.
Por ejemplo, cuando R^{3e}, el sustituyente \alpha o el sustituyente \beta representan un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, o cuando R^{3e} o el sustituyente \alpha representa un grupo mono- o di- alquilamino, éstos pueden ser tal como se han definido y ejemplificado anteriormente en relación al sustituyente \chi.
Cuando R^{3e}, el sustituyente \alpha o el sustituyente \beta representan un grupo alquilendioxi, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{4a} y R^{5a}.
Cuando R^{3e} o el sustituyente \alpha representan un grupo alquiltio, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado en relación con W^{2c}.
Cuando R^{3e}, el sustituyente \alpha, el sustituyente \beta o R^{4e} representan un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{3c}.
Cuando X^{e} o el sustituyente \alpha representan un grupo heteroaromático, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente para los grupos aromáticos heterocíclicos en relación con A^{1d}.
Cuando R^{3e} o el sustituyente \alpha representan un grupo aralquilo, o R^{3e}, X^{e} o el sustituyente \alpha representan un grupo arilo, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{1d}.
Cuando R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 6 átomos de carbono, éste puede estar seleccionado entre los grupos alquileno definidos y ejemplificados anteriormente en relación a alqu.
Cuando el sustituyente \alpha o el sustituyente \beta representan un grupo haloalquilo, la parte alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 3. No hay ninguna restricción en el número de átomos de halógeno, excepto la impuesta por el número de posiciones sustituibles; sin embargo, en general, se prefieren entre 1 y 3 átomos de halógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, iodometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 2,2-dibromoetilo, 3-bromopropilo, 3-cloropropilo, 3-fluoropropilo, 3-iodopropilo, 4-bromobutilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-iodobutilo, 5-bromopentilo, 5-cloropentilo, 5-fluoropentilo, 5-iodopentilo, 6-bromohexilo, 6-clorohexilo, 6-fluorohexilo y 6-iodohexilo, de los que los preferidos son los grupos trifluorometilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo y 2-fluoroetilo.
Cuando el sustituyente \alpha representa un grupo aciloxi, éste tiene entre 1 y 4 átomos de carbono y puede ser un grupo de cadena alifática lineal o ramificada. Ejemplos de dichos grupos incluyen los grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutiriloxi.
Cuando el sustituyente \alpha representa un grupo aralquiloxi, ariloxi, ariltio, arilsulfonilo, arilsulfonilamino, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilsulfonilo o heteroarilsulfonilamino, la parte aralquilo o heteroarilo puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente.
Cuando el sustituyente \alpha representa un grupo acilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, éste es preferiblemente un grupo aromático alifático o carbocíclico, y ejemplos del mismo incluyen:
grupos acilo alifáticos, preferiblemente: grupos alcanoilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono, y más preferiblemente entre 1 y 4 átomos de carbono, tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo, heptanoilo y octanoilo, de los que el grupo acetilo es el más preferido; grupos alcanoilo halogenados de entre 2 y 6 átomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados, tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoilo inferiores en los que la parte alcoxi tiene entre 1 y 5, preferiblemente entre 1 y 3, átomos de carbono y la parte alcanoilo tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo acetilo, tal como el grupo metoxiacetilo; y análogos insaturados de dichos grupos, especialmente grupos alquenoilo o alquinoilo de entre 3 y 6 átomos de carbono, tales como los grupos acriloilo, metacriloilo, propioloilo, crotonoilo, isocrotonoilo y (E)-2-metil-2-butenoilo; y
grupos acilo aromáticos, preferiblemente grupos arilcarbonilo, tales como los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo y \beta-naftoilo; grupos arilcarbonilo halogenados, tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo; grupos arilcarbonilo sustituidos con alquilo inferior, tales como el grupo 4-toluoilo; grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxi inferior, tales como el 4-anisoilo; grupos arilcarbonilo sustituidos con nitro, tales como el 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo; y grupos arilcarbonilo sustituidos con alcoxicarbonilo inferior, tales como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo.
Ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (V) incluyen:
(2) Los compuestos descritos en (i), en los que R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono.
(3) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono.
(4) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{1e} representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
(5) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{1e} representa un grupo metilo o etilo.
(6) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 5 átomos de carbono.
(7) los compuestos descritos en (1), en los que R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 o 3 átomos de carbono.
(8) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{2e} representa un grupo etileno, trimetileno o metiletileno.
(9) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{2e} representa un grupo etileno.
(10) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{3e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo metilito, un grupo etiltio o un átomo de halógeno.
(11) los compuestos descritos en (1), en los que R^{3e} representa un átomo de hidrógeno.
(12) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha o un grupo heteroaromático que tiene entre 5 y 10 átomos en el anillo (y que puede tener uno o dos anillos) de los que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre y que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
representando cada uno de los sustituyentes \alpha
(i)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(ii)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iii)
un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo aciloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vi)
un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vii)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(x)
un átomo de halógeno,
(xi)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xii)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiii)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiv)
un grupo feniltio que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xv)
un grupo fenilsulfonilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xvi)
un grupo fenilsulfonilamino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(xvii)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xviii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono y/o
(xix)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono; y
dicho sustituyente \beta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono.
(13) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha o un grupo heteroaromático que tiene entre 5 y 10 átomos en el anillo (y que puede tener uno o más anillos) de los que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o de oxígeno y/o de azufre y que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vi)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(x)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xi)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xii)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiii)
un grupo feniltio que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiv)
un grupo fenilsulfonilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xv)
un grupo fenilsulfonilamino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(xvi)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xvii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono y/o
(xviii)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono; y
dicho sustituyente \beta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono.
(14) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo metilendioxi,
(vi)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(x)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xi)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xii)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xiii)
un grupo feniltio que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xiv)
un grupo fenilsulfonilo que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xv)
un grupo fenilsulfonilamino que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(xvi)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xvii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono o
(xviii)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono.
(15) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo metilendioxi, benciloxi, fenetiloxi o naftilmetoxi,
(vi)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(ix)
un grupo bencilo,
(x)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xi)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en los grupos metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi,
(xii)
un grupo feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino o N-metilpiridilsulfonilamino y/o
(xiii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono.
(16) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono,
(i)
un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, hidroxi, formiloxi o acetoxi,
(ii)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono,
(iii)
un grupo metilendioxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
(iv)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(v)
un grupo bencilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y/o N-metilpiridilsulfonilamino.
(17) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha representen un grupo metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, acetoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilendioxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, cloro, bencilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y/o N-metilpiridilsulfonilamino.
(18) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo fenilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha representen un grupo metilo, hidroxi, acetoxi, cloro, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, piridilo, piridiloxi, piridiltio y/o piridilsulfonilo.
(19) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{e} representa un grupo piridilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha representen un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino y/o N-metilfenilsulfonilamino.
(20) Los compuestos descritos en (1), en los que Y^{e} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula >N-R^{4e} (en el que R^{4e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono o un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 5 átomos de carbono).
(21) Los compuestos descritos en (1) en los que Y^{e} representa un átomo de oxígeno.
(24) Los compuestos descritos en (1) en los que Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(25) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 5 átomos de carbono,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo metilito, un grupo etiltio o un átomo de halógeno,
X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha o un grupo heteroaromático que tiene entre 5 y 10 átomos en el anillo (y que puede tener uno o dos anillos) del que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre y que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha representa
(i)
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(ii)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iii)
un grupo hidroxi,
(iv)
un grupo aciloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vi)
un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vii)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(x)
un átomo de halógeno,
(xi)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xii)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiii)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiv)
un grupo feniltio que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xv)
un grupo fenilsulfonilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xvi)
un grupo fenilsulfonilamino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(xvii)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xviii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono y/o
(xix)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono; y
dicho sustituyente \beta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula >N-R^{4e} (en el que R^{4e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono o un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 5 átomos de carbono), y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(26) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 5 átomos de carbono,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha o un grupo heteroaromático que tiene entre 5 y 10 átomos en el anillo (y que puede tener uno o dos anillos) de los que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o átomos de oxígeno y/o átomos de azufre y que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vi)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(x)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xi)
un grupo fenilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xii)
un grupo fenoxi que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiii)
un grupo feniltio que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xiv)
un grupo fenilsulfonilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta,
(xv)
un grupo fenilsulfonilamino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(xvi)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xvii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono y/o
(xviii)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono; y
dicho sustituyente \beta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(27) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono,
R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de 2 o 3 átomos de carbono,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo metilendioxi,
(vi)
un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ix)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(x)
un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
(xi)
un grupo fenilo (que puede estar sustituido con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xii)
un grupo fenoxi (la mitad fenilo puede estar sustituida con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xiii)
un grupo feniltio (la mitad fenilo puede estar sustituida con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xiv)
un grupo fenilsulfonilo (la mitad fenilo puede estar sustituida con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xv)
un grupo fenilsulfonilamino (la mitad fenilo puede estar sustituida con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi y el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbo- no),
(xvi)
un grupo furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio o piridilsulfonilo,
(xvii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono y/o
(xviii)
un grupo piridilsulfonilamino en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(28) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,
R^{2e} representa un grupo etileno, trimetileno o metiletileno,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
(i)
un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(ii)
un grupo hidroxi,
(iii)
un grupo alcanoiloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(iv)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(v)
un grupo metilendioxi, benciloxi, fenetiloxi o naftilmetoxi,
(vi)
un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(vii)
un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono,
(viii)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(ix)
un grupo bencilo,
(x)
un grupo fenilo (que puede estar sustituido con un grupo metilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xi)
un grupo fenoxi (la mitad fenilo puede estar sustituido con un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, fluoro y metilendioxi),
(xii)
un grupo feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino o N-metilpiridilsulfonilamino y/o
(xiii)
un grupo imidazolilo en el que el átomo de nitrógeno está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(29) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,
R^{2e} representa un grupo etileno, trimetileno o metiletileno,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, piridilo, indolilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha representa
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono,
(i)
un grupo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, hidroxi, formiloxi o acetoxi,
(ii)
un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 3 átomos de carbono,
(iii)
un grupo metilendioxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
(iv)
un átomo de flúor, cloro o bromo,
(vi)
un grupo bencilo, fenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-metilendioxifenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, N-metilimidazolilo, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y/o N-metilpiridilsulfonilamino;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(30) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo,
R^{2e} representa un grupo etileno,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha representen un grupo metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, acetoxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metilendioxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, un átomo de cloro, un grupo bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsulfonilamino, piridilo, piridiloxi, piridiltio, piridilsulfonilo, piridilsulfonilamino y/o N-metilpiridilsulfonilamino;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(31) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1e} representa un grupo metilo o etilo,
R^{2e} representa un grupo etileno,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo fenilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha represente un grupo metilo, hidroxi, acetoxi, un átomo de cloro, un grupo bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino, N-metilfenilsul- fonilamino, piridilo, piridiloxi, piridiltio y/o piridilsulfonilo;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(32) Los compuestos descritos en (1) en los que:
R^{1e} representa un grupo metilo o etilo,
R^{2e} representa un grupo etileno,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno,
X^{e} representa un grupo piridilo que está sustituido o no por entre 1 a 3 de los sustituyentes \alpha,
de modo que cada uno de dichos sustituyentes \alpha represente un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, benciloxi, metilito, etiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo, bencilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfonilo, fenilsulfonilamino y/o N-metilfenilsulfonilamino;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo.
(33) Los compuestos descritos en (1) que están seleccionados entre:
i)
5-(4-{2-(1-bifenil-4'-iletiliden)aminooxi] etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
ii)
5-[4-(2-{[1-(4-fenilsulfonilfenil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii)
5-[4-(2-{[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (que de aquí en adelante se llamará "Compuesto A"),
iv)
5-[4-(2-{[1-(4-pirid-3'-ilfenil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
v)
5-[4-(2-{[1-(4-pirid-4'-ilfenil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vi)
5-[4-(2-{[1-(2-fenil-5-piridil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vii)
5-[4-(2-{[1-(2-metoxi-5-piridil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
viii)
5-[4-(2-{[1-(2-etoxi-5-piridil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ix)
5-[4-(2-{[1-(2-isopropoxi-5-piridil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, y
x)
5-[4-(2-{[1-2-bencil-5-piridil)etiliden]aminooxi}etoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
(VII) La solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 7-330728 o la publicación de la patente europea No. 676398A describe:
(1) un compuesto heterocíclico de fórmula (VII):
13
en el que:
X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, azaindol, azaindolina, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono;
de modo que dicho sustituyente \varepsilon represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono; y
m^{g} represente un número entero comprendido entre 1 y 5,
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi;
de modo que dicho sustituyente \varphi represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de fórmula (VII), detalles, tales como las definiciones de R^{g}, X^{g}, Y^{g}, m^{g} y Z^{g} y de los sustituyentes \delta, \varepsilon y \varphi, los tipos de sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (VII), ejemplos de los compuestos y ejemplos preparativos se encuentran descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 7-330728 o la publicación de patente europea No. 676398A.
Por ejemplo, cuando R^{g}, el sustituyente \delta o el sustituyente \varphi representan un alquilo o alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación al sustituyente \chi. Cuando R^{g} o el sustituyente \varepsilon representa un grupo aralquilo, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{1d}. Cuando el sustituyente \delta representa un grupo alquiltio, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con W^{2c}. Cuando el sustituyente \delta o el sustituyente \varepsilon representan un grupo arilo, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{1d}. Cuando el sustituyente \varepsilon representa un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono, éstos pueden estar seleccionados entre los grupos correspondientes definidos y ejemplificados anteriormente en relación con R^{1d}.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (VII) incluyen:
(2) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, azaindol, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta, definidos a continuación;
dicho sustituyente \delta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varphi representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varepsilon representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
(3) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta, definidos a continuación;
dicho sustituyente \delta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varphi representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varepsilon representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
(4) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina o imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta, definidos a continuación;
dicho sustituyente \delta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varphi representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varepsilon representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono.
(5) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{g} representa un grupo de anillo de indolina o imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta, definidos a continuación;
dicho sustituyente \delta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o un grupo fenilo.
(6) Los compuestos descritos en (1), en los que X^{g} representa un grupo de anillo de imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta, definidos a continuación;
dicho sustituyente \delta representa un grupo metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, benciloxi, flúor, cloro, feniltio, metilito, etiltio o un grupo fenilo.
(7) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
(8) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
(9) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{g} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi.
(10) El compuesto descrito en (1), en el que R^{g} representa un átomo de hidrógeno.
(11) El compuesto descrito en (1), en el que Y^{g} representa un átomo de oxígeno.
(14) El compuesto descrito en (1), en el que Z^{g} representa un grupo 2,4-dixoxotiazolidin-5-ilmetilo.
(15) El compuesto descrito en (1), en el que:
X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, azaindol, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno, y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5,
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
de modo que dicho sustituyente \varphi represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación;
de modo que dicho sustituyente \varepsilon represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acil alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono.
(16) Los compuestos descritos en (1), en los que:
X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno; y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5,
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
dicho sustituyente \varepsilon representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
de modo que dicho sustituyente \varphi represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente;
(17) Los compuestos descritos en (1), en los que:
X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina o imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro; y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5;
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \varphi, definidos a continuación;
de modo que dicho sustituyente \varepsilon represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
de modo que dicho sustituyente \varphi represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente.
(18) Los compuestos descritos en (1), en los que:
X^{g} representa un grupo de anillo de imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi; y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5;
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o un grupo fenilo.
(19) Los compuestos descritos en (1), en los que:
X^{g} representa un grupo de anillo de imidazopiridina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno; y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5;
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo benciloxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo feniltio, un grupo metilito, un grupo etiltio o un grupo fenilo.
(20) Los compuestos descritos en (1) que están seleccionados entre:
(i)
5-{4-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona,
(ii)
5-{4-(5-cloro-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona,
(iii)
5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona,
(iv)
5-{4-(5-hidroxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona,
(v)
5-{4-(5-etoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona,
(vi)
5-{4-(5-isopropoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidin-2,4-diona, y
(VIII) La publicación de la patente europea No. 745600A describe:
(1) un compuesto heterocíclico fusionado de fórmula (VIII):
14
en el que:
X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes, definidos a continuación,
Y^{h} representa un átomo de oxígeno o de azufre,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenimetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo,
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, y
m^{h} representa un número entero comprendido entre 1 y 5.
dicho sustituyente \gamma representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \lambda, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \lambda, definidos a continuación;
dicho sustituyente \eta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono o un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
dicho sustituyente \lambda representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En los compuestos de fórmula (VIII), detalles, tales como las definiciones de R^{h}, X^{h}, Y^{h}, Z^{h} y los sustituyentes \gamma, \eta y \lambda y m^{h}, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (VIII), ejemplos de los compuestos y ejemplos preparativos están descritos en la publicación de la patente europea No. 745600A.
Cuando R^{h}, el sustituyente \gamma o el sustituyente \lambda representan un grupo alquilo o alcoxi, éste tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, y puede ser cualquiera de los grupos correspondientes definidos y ejemplificados anteriormente en relación con el sustituyente \chi. Cuando R^{h}, el sustituyente \gamma o el sustituyente \eta representan un grupo aralquilo, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{1d}. Cuando el sustituyente \gamma o el sustituyente \eta representan un átomo de halógeno, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con el sustituyente \chi. Cuando el sustituyente \gamma representa un grupo alquiltio, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con W^{2c}. Cuando el sustituyente \gamma representa un grupo arilo, éste puede ser tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con R^{1d}. Cuando el sustituyente \eta representa un grupo acilo alifático de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acil aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono, éstos pueden estar seleccionados entre los grupos correspondientes definidos y ejemplificados en relación con R^{1d}.
Cuando el sustituyente \eta representa un grupo alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, éste puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y ejemplos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, heptilo y octilo. D4e estos, los preferidos son aquellos grupos alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, de forma particular los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, y el más preferido es el grupo metilo.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (VIII) incluyen:
(2) El compuesto descrito en (1), en el que R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno.
(3) El compuesto descrito en (1) en el que Y^{h} representa un átomo de oxígeno.
(4) El compuesto descrito en (1) en el que Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo.
(5) El compuesto descrito en (1), en el que:
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono o un átomo de halógeno,
Y^{h} representa un átomo de oxígeno, y
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo.
(7) El compuesto descrito en (1), en el que R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro.
(8) El compuesto descrito en (1), en el que m^{h} representa un número entero comprendido entre 1 y 3.
(9) El compuesto descrito en (1), en el que:
Y^{h} representa un átomo de oxígeno,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo,
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y
m^{h} representa un número entero comprendido entre 1 y 3.
(10) El compuesto descrito en (1), en el que X^{h} representa un grupo de anillo de bencimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación;
dicho sustituyente \gamma representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo bencilo o un grupo fenilo.
(11) El compuesto descrito en (1), en el que Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo.
(12) El compuesto descrito en (1), en el que R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi.
(13) El compuesto descrito en (1), en el que:
X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación,
dicho sustituyente \gamma representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo bencilo o un grupo fenilo,
Y^{h} representa un átomo de oxígeno,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo,
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi, y
m^{h} representa un número entero comprendido entre 1 y 3.
(14) El compuesto descrito en (1), en el que X^{h} representa un grupo de anillo de bencimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación;
dicho sustituyente \gamma representa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo benciloxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo feniltio, un grupo metilito, un grupo etiltio, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo bencilo o un grupo fenilo.
(15) El compuesto descrito en (1), en el que R^{h} representa un átomo de hidrógeno.
(16) El compuesto descrito en (1), en el que m^{h} representa 1 o 2.
(17) El compuesto descrito en (1), en el que:
X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación,
dicho sustituyente \gamma representa un grupo un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo benciloxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo feniltio, un grupo metilito, un grupo etiltio, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo bencilo o un grupo fenilo.
Y^{h} representa un átomo de oxígeno,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo,
R^{h} representa un átomo de hidrógeno; y
m^{h} representa 1 o 2.
(18) El compuesto descrito en (1), en el que X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación;
dicho sustituyente \gamma representa un metilo, metoxi, hidroxi, acetoxi o bencilo.
(19) El compuesto descrito en 81, en el que m^{h} representa 1.
(20) El compuesto descrito en (1), en el que:
X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes \gamma, definidos a continuación,
dicho sustituyente \gamma representa un grupo un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi o un grupo bencilo,
Y^{h} representa un átomo de oxígeno,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo,
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, y
m^{h} representa 1.
(21) Los compuestos descritos en (1) que están seleccionados entre:
i)
5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ii)
5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (que se aquí en adelante en llamado "Compuesto B"),
iii)
5-[4-(5-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv)
5-[4-(1-bencilbencimidazol-5-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
v)
5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, y
vi)
5-[4-(5-acetoxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona.
(IX) La solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 1-272574 y la publicación de la patente europea No. 332332A describe:
(1) Un compuesto de fórmula (IX):
15
en el que:
\quimic
representa un enlace simple o doble;
V^{i} representa un grupo de fórmula -CH=CH-, -N=CH- o -CH=N- o un átomo de azufre;
W^{i} representa un grupo de fórmula >CH_{2}, >CHOH, >CO, >C=NOR^{i} o -CH=CH-,
X^{i} representa un átomo de azufre o oxígeno o un grupo de fórmula >NH^{li}, -CH=N- o -N=CH-,
Y^{i} representa un grupo de fórmula =CH- o un átomo de nitrógeno,
Z^{i} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo o un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos alcoxi de entre 1 y 3 átomos de carbono y átomos de bromo,
Z^{li} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono,
R^{i} y R^{li} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
n^{i} representa 1, 2 o 3;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En los compuestos de fórmula (IX) detalles, tales como las definiciones de V^{i}, W^{i}, X^{i}, Y^{i}, Z^{i}, Z^{li}, R^{i}, R^{li} y n^{i}, los tipos de sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (IX), ejemplos de los compuestos y ejemplos preparativos se encuentran descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Hei 1-272574 y el publicación de la patente europea No. 332332A.
Por ejemplo, cuando Z^{i} representa un grupo alquilo de entre 1 y 7 átomos de carbono o Z^{li} o el sustituyente en el grupo fenilo representado por Z^{i} representa un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono, éstos pueden estar seleccionados entre los grupos correspondientes definidos y ejemplificados anteriormente en relación con los sustituyentes \eta. Cuando Z^{i} representa un grupo cicloalquilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, éste puede ser un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (IX) incluyen:
(2) Los compuestos descritos en (1), en los que la línea discontinua no es enlace y W^{i} representa un grupo de fórmula >CO o >CHOH.
(3) Los compuestos descritos en 82), en los que V^{i} representa un grupo de fórmula -CH=CH- o -CH=N- o un átomo de azufre, y n^{i} representa 2.
(4) Los compuestos descritos en (3), en los que X^{i} representa un átomo de oxígeno, Y^{i} representa N que forma un grupo oxazol-4-ilo, Z^{i} representa el grupo (2-tienilo), (2-furilo), fenilo, fenilo sustituido o naftilo y Z^{li} representa el grupo 5-metilo.
(5) Los compuestos descritos en (4), en los que V^{i} representa un grupo de fórmula -CH=N- o un átomo de azufre, y Z^{i} representa un grupo 2-fenilo.
(6) Los compuestos descritos en (1), en los que V^{i} representa un grupo de fórmula -CH=CH-, W^{i} representa un grupo de fórmula >CO, y Z^{i} representa un grupo 2-(2-furilo), 2-fenilo, 2-(4-metilfenilo) o 2-(2-naftilo).
(7) Los compuestos descritos en (3), en los que X^{i} representa un átomo de oxígeno o de azufre, e Y^{i} representa un átomo de nitrógeno, que forma un grupo oxazol-5-ilo, un grupo tiazol-4-ilo o un grupo tiazol-5-ilo.
(8) Los compuestos descritos en (3), en los que X^{i} representa un grupo de fórmula -CH=N- y Y^{i} representa CH que forma un pirid-2-ilo; o X^{i} representa un átomo de oxígeno y Y^{i} representa CH que forma un grupo fur-2-ilo.
(9) El compuesto descrito en (1), que es la 5-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]bencil}tiazolidin-2,4-diona.
(X) La solicitud de patente japonesa Kokai No 6-247945 y la publicación de la patente europea No. 604983A describe:
(1) un derivado de naftaleno de fórmula (X):
16
en el que:
1700 
\hskip0.5cm
representa un grupo de fórmula 17
-X^{j}- representa un átomo de oxígeno o de azufre;
=Y^{j}- representa =N- o un grupo de fórmula =CR^{5j}-;
R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} y R^{5j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo arilaminocarbonilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo etilendioximetilo, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o un grupo trihalonetilo,
R^{6j} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, y
n^{j} representa 0 o un número entero comprendido entre 1 y 3;
y 
\quimic
puede representar un enlace simple o doble;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En los compuestos de fórmula (X), detalles, tales como las definiciones de A^{j}, X^{j}, Y^{j}, R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j}, R^{5j}, R^{6j} y n^{j}, los tipos de sal farmacéuticamente aceptable, el procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (X), ejemplos de los compuestos y ejemplos preparativos se encuentran descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai No. 6-247945 y en la publicación de la patente europea No. 604983A.
Cuando R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} o R^{5j} representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo alcoxi, éstos pueden ser tal como se han definido y ejemplificado anteriormente en relación con el sustituyente \chi, R^{3c} o R^{4a}, respectivamente. Cuando R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} o R^{5j}, representan un grupo alcoxialcoxi, un grupo ariloxi, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo arilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino o un grupo arilcarbonilamino, las partes respectivas de estos grupos pueden ser tal como se han definido y ejemplificado anteriormente.
Cuando R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} o R^{5j} representan un grupo alquilamino, éste puede ser un grupo mono- o di- alquilamino tal como se ha definido y ejemplificado anteriormente en relación con el sustituyente \chi.
Cuando R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} o R^{5j} representan un grupo trihalometilo, éste puede ser un grupo trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triiodometilo, preferiblemente un grupo trifluorometilo.
Ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (X) incluyen:
(2) Los compuestos descritos en (1), en los que R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} y R^{5j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 12 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo alcoxialcoxi de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo ariloxi de entre 6 y 12 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilo de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo ariloxicarbonilo de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo arilaminocarbonilo de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilamino de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alquilamino de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilamino de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo etilendioximetilo, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo trihalometilo, y R^{6j} representa un átomo de hidrógeno, un grupo aqluilo de entre 1 y 8 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos fenilo, átomos de halógeno, grupos nitro y grupos ciano o un grupo arilo de entre 6 y 12 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en grupos alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, átomos de halógeno, grupos nitro y grupos ciano.
(3) Los compuestos descritos en (1), en los que:
R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} y R^{5j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo alcoxialcoxi de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo arilcarboniloxi de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo alquilamino de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo alcanoilamino de entre 2 y 9 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilamino de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo etilendioximetilo, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo trihalometilo; y
R^{6j} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 8 átomos de carbono o un grupo arilo de entre 6 y 12 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
(4) Los compuestos descritos en (1), en los que:
-X^{j}- representa un átomo de oxígeno;
Y^{i} representa un grupo de fórmula =CR^{5j}-;
R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} y R^{5j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 5 átomos de carbono, un grupo alcoxialcoxi de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo alcanoiloxi de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo arilcarbonilamino de entre 7 y 13 átomos de carbono, un grupo amino, un grupo alcanoilamino de entre 2 y 6 átomos de carbono, un grupo etilendioximetilo, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro o un grupo trihalometilo; y
R^{6j} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono o un grupo arilo de entre 6 y 12 átomos de carbono que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
(5) Los compuestos descritos en (1),
1700 
\hskip0.5cm
representa un grupo de fórmula 19
-X^{j}- representa un átomo de oxígeno, Y^{j} representa un grupo de fórmula =CR^{5j}-;
R^{1j}, R^{2j}, R^{3j} y R^{4j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R^{5j} representa un átomo de hidrógeno;
R^{6j} representa un átomo de hidrógeno;
n^{j} representa 1; y
\quimic
representa un enlace simple.
(6) El compuesto descrito en (1) que es la 5-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftil-metil]tiazolidin-2,4-diona.
Cuando cualquiera de los compuestos de fórmula (I) a (X) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueda existir en la forma de varios isómeros, por ejemplo, como estereoisómeros en base a un átomo de carbono asimétrico [por ejemplo, el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de cromano o en la posición 5 del anillo de tiazolidina de los compuestos de fórmula (I) es un átomo de carbono asimétrico] los estereoisómeros basados en dichos átomos de carbono asimétricos y mezclas de los mismos en cualquier relación se encuentran todos ellos representados por la misma fórmula. Por consiguiente, la presente invención incluye todos estos isómeros y mezclas de los
mismos.
En cada uno de los compuestos de fórmula (I) a (X) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el anillo de 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, por ejemplo, tiene varios tautómeros. En las fórmulas (I) a (X), estos tautómeros y las mezclas de los mismos en cualquier relación se encuentran todos ellos representados por la misma fórmula. Por consiguiente, la presente invención incluye todos estos isómeros y mezclas de los mismos.
En la presente invención, cuando cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I) a (X) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos forman un solvato (por ejemplo un hidrato), éstos están también incluidos en la presente invención. Por ejemplo, cada uno de los compuestos de las fórmulas (I) a (X) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos formarás hidratos cuando se dejen al aire o cuando se recristalicen en presencia de agua, y absorban agua. La presente invención también incluye dichos solvatos.
La presente invención también incluye el uso de todos los profármacos, es decir, los compuestos que son derivados de los compuestos de fórmulas (I) a (X) y son convertidos bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de fórmulas (I) a (X) o en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos preferidos de los compuestos de la presente invención representados por cada una de las fórmulas (I) a (X) incluyen:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (troglitazona),
ii) 5-[4-(6-hidroxi-2-metil-7-t-butilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii) 5-[4-(6-hidroxi-2-etil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv) 5-[4-(6-hidroxi-2-isobutil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
v) 5-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vi) 5-[4-(6-etoxicarboniloxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vii) 5-{4-[2-(3-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
viii) 5-{4-[2-(4-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
ix) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona),
x) 5-{4-[2-(6-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xi) 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]tiazolidin-2,4-diona,
xii) 5-[(2-bencil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metil]tiazolidin-2,4-diona (englitazona),
xiii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(2-benzotiazolil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xiv) 5-(4-{2-[N-metil-N-(2-pirimidinil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xv) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xvi) 5-{4-[2-(N-metil-N-tiazol-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xvii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xviii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-fenil-5-metiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xix) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-metil-5-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xx) 5-(4-{2-[N-metil-N-(5-feniloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxi) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxii) 5-{4-[2-(2-pirimidinilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xxiii) 5-{4-[2-(N-acetil-N-pirimidin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xxiv) 5-(4-{2-[N-(2-benzotiazolil)-N-bencilamino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxv) 5-(4-{3-[N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino]propoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxvi) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona),
xxvii) 5-(4-{2-[1-(4-bifenilil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxviii) 5-(4-{2-1-(4-fenilsulfonilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxix) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona (Compuesto A),
xxx) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-3'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxi) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-4'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxii) 5-(4-{2-[1-(2-fenil-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxiii) 5-(4-{2-[1-(2-metoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxiv) 5-(4-{2-[1-(2-etoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxv) 5-(4-{2-[1-(2-isopropoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxvi) 5-(4-{2-[1-(2-bencil-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxvii) 5-{4-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxviii) 5-{4-(5-cloro-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxix) 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xl) 5-{4-(5-hidroxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xli) 5-{4-(5-etoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xlii) 5-{4-(5-isopropoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xliii) 5-[4-(1-metilindolin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xliv) 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlv) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto B),
xlvi) 5-[4-(5-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlvii) 5-[4-(1-bencilbencimidazol-5-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlviii) 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlix) 5-[4-(5-acetoxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
l) 5-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]bencil}tiazolidin-2,4-diona, y
li) 5-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]tiazolidin-2,4-diona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De estos, los compuestos siguientes son más preferidos:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (troglitazona),
ii) 5-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii) 5-[4-(6-etoxicarboniloxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona),
v) 5-[(2-bencil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metil]tiazolidin-2,4-diona (englitazona),
vi) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona),
vii) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona (Compuesto A),
viii) 5-{4-(5-metoxi-1-metilbencimidazol[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ix) 5-[4-(1-metilindolin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
x) 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xi) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto B),
xii) 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xiii) 5-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]bencil}tiazolidin-2,4-diona, y
xiv) 5-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]tiazolidin-2,4-diona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
De estos, los compuestos siguientes son más preferidos:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (troglitazona),
ii) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona),
iii) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona),
iv) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona (Compuesto A) y
v) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (Compuesto B);
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El nivel de ácido úrico en la sangre de un paciente puede ser medido de una forma convencional. De forma específica, se toma una muestra de sangre antes y después de la administración, durante un periodo predeterminado, de un medicamento a un paciente que padezca de hiperuricemia y a continuación se mide el nivel de ácido úrico en sangre, por ejemplo, por el método de la catalasa uricasa [Kageyama: Clin. Chim. Acta, 31, 421-426 (1971)]. Se encuentra comercialmente disponible un equipo de medición que utiliza el método anterior ("Uricolour 400", nombre comercial, producto de Ono Pharmaceutical Co., Ltd.)
El incrementador de la sensibilidad de la insulina a utilizar en la presente invención puede ser administrado en varias formas. No hay ninguna limitación particular en la forma de administración, que se determinará dependiendo de la formulación, así como de la edad, sexo u otro estado del paciente y/o de la severidad de la enfermedad. Por ejemplo, para la administración oral, el compuesto puede ser utilizado en forma de un comprimido, píldora, polvo, gránulo, jarabe, solución, suspensión, emulsión o cápsula. Para la administración intravenosa, el compuesto puede ser utilizado en forma de una inyección, con o sin un suplemento comúnmente utilizado, tal como glucosa o un amino ácido. Puede ser administrada solo de forma intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal, en el caso en que sea necesario. También puede ser administrada de forma intrarrectal como un supositorio. La administración oral es la generalmente preferida.
Las diferentes preparaciones descritas anteriormente pueden ser formuladas utilizando adyuvantes conocidos que son los normalmente utilizados en este campo, tales como excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes solubilizantes, correctores, agentes de recubrimiento y similares.
Para la formulación de un comprimido, pueden utilizarse varios soportes que son conocidos de forma convencional en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen: excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes, tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de glucosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetil celulosa, goma laca, metil celulosa, fosfato potásico y azúcar de polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminaran, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitan, lauril sulfato sódico, monoglicérido esteárico, almidón y lactosa; supresores de la desintegración tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; facilitadotes de la absorción tales como bases de amonio cuaternario y lauril sulfato de sodio; humectantes, tales como glicerina y almidón, adsorbentes, tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes, tales como talco purificado, estearato, polvo de ácido bórico y polietilen glicol. En el caso en que sea necesario, el comprimido puede ser recubierto, por ejemplo recubierto con azúcar, recubierto con gelatina, recubierto entéricamente o recubrimiento de película; el comprimido puede estar formado como un comprimido en doble capa o multi-capa.
Para la formación de una píldora, pueden utilizarse varios soportes conocidos en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen excipientes, tales como glucosa, lactosa, almidón, aceite de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes, tales como polvo de goma arábica, polvo de tragacanto, gelatina y etanol; y agentes desintegrantes, tales como agar de laminaran.
Para la formación de un supositorio, pueden utilizarse varios soportes que son conocidos de forma convencional en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen polietilen glicol, aceite de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicérido semi-sintético.
Cuando se formula como una inyección, se prefiere una solución o suspensión esterilizada que sea isotónica con la sangre. Para la formación de una solución, emulsión o suspensión, puede utilizarse cualquier diluyente que sea utilizado de forma convencional en este campo. Ejemplos de los mismos incluyen agua, alcohol etílico, propilen glicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan. En este caso, es posible incluir cloruro sódico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica o para añadir a un adyuvante convencional para la solubilización, un agente tamponante, un agente edulcorante y similar. Además, en el caso en que sea necesario se puede añadir un colorante, conservante, aroma químico, agente aromatizante, agente edulcorante y/u otro medicamento.
No hay ninguna limitación particular en la cantidad del compuesto activo a incorporar en la preparación farmacéutica anterior. La cantidad puede estar seleccionada libremente según se precise, pero generalmente se prefiere incorporar el compuesto en una cantidad comprendida entre el 1 y el 70% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 30% en peso en base a la composición total.
La dosis del incrementador de la sensibilidad de la insulina puede variar, dependiendo de los síntomas, la edad, el peso corporal y el estado del paciente, así como de la vía de administración y similar. En el caso de la administración oral, es deseable la administración a un paciente humano adulto de al menos 0,1 mg (preferiblemente 1 mg) y preferiblemente no más de 1000 mg (preferiblemente 500 mg) por día, dependiendo de los síntomas, que pueden ser administrados en una dosis única o en dosis divididas. En el caso de la administración intravenosa, es deseable una cantidad de 0,01 mg (preferiblemente 0,1 mg) como límite inferior y de 500 mg (preferiblemente 200 mg) como límite superior por adulto por día, dependiendo de los síntomas, que puede ser administrada en una dosis única o en dosis divididas.
La invención será descrita en mayor detalle por el Ejemplo siguiente, que muestra la actividad de los compuestos de la presente invención, y los Ejemplos de Formulación subsiguientes.
Ejemplo
Mejoría de la hiperuricemia (H.U.)
Se administró de forma oral, a cuatro pacientes humanos adultos que habían padecido diabetes e hiperuricemia y cuyo nivel de ácido úrico en sangre no era menor de 7,0 mg/dl,200 mg de troglitazona dos veces al día (por la mañana y por la noche). Esta administración fue continua durante 4 semanas. Se tomó muestra de sangre y se midió el nivel de ácido úrico en sangre, tanto antes como después de la administración.
Los resultados se muestran en la Tabla siguiente.
21
Tal como se hace aparente de la Tabla anterior, la administración de troglitazona a los pacientes que padecen de hiperuricemia, teniendo un nivel de ácido úrico en sangre tan alto como 7,0 mg/dl o mayor, da lugar a una reducción en el nivel de ácido úrico en sangre de hasta 6,0 mg/dl o menos lo cual está en el intervalo normal.
Ensayo Toxicidad aguda
Se determinó la toxicidad aguda de la troglitazona de un modo convencional. De forma específica, se administraron 300 mg/kg de troglitazona de forma oral a tres ratones ddY (machos), que fueron observados a continuación durante 5 días. Todos ellos sobrevivieron.
Formulación del ejemplo 1
Polvos
Se pueden obtener polvos por mezcla de 5 g de troglitazona, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz en un mezclador.
Formulación del ejemplo 2
Gránulos
Se pueden obtener los gránulos por mezcla de 5 g de troglitazona, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropil celulosa de baja sustitución, añadiendo 300 g de una solución acuosa al 10% peso/volumen de hidroxipropil celulosa, amasando la mezcla resultante, granulando la masa amasada utilizando un granulador por extrusión y secando a continuación el producto granulado.
Formulación del ejemplo 3
Cápsulas
Se pueden obtener cápsulas por mezcla de 5 g de troglitazona, 115 g de lactosa, 58 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de magnesio en un mezclador en forma de V y rellenando a continuación con la mezcla resultante en porciones de 180 mg, en cápsulas del No. 3.
Formulación del ejemplo 4
Comprimidos
Se pueden obtener los comprimidos por mezcla de 5 g de troglitazona, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en un mezclador y comprimiendo a continuación la mezcla resultante en una máquina de comprimir.
Formulación del ejemplo 5
Polvos
Se pueden obtener polvos por mezcla de 5 g de pioglitazona, 895 g de lactosa y 100 g de almidón de maíz en un mezclador.
Formulación del ejemplo 6
Gránulos
Se pueden preparar los gránulos por mezcla de 5 g de rosiglitazona, 865 g de lactosa y 100 g de hidroxipropil celulosa de baja sustitución, añadiendo a la mezcla 300 g de una solución acuosa al 10% peso/volumen de hidroxipropil celulosa, amasando la mezcla resultante, granulando la masa amasada utilizando un granulador por extrusión y secando a continuación el producto granulado.
Formulación del ejemplo 7
Cápsulas
Se pueden obtener las cápsulas por mezcla de 5 g del Compuesto A, 115 g de lactosa, 58 g de almidón de maíz y 2 g de estearato de magnesio en un mezclador con forma de V y rellenando a continuación con la mezcla resultante, en porciones de 180 mg, en cápsulas del No. 3.
Formulación del ejemplo 8
Comprimidos
Se pueden obtener comprimidos por mezcla de 5 g del Compuesto A, 90 g de lactosa, 34 g de almidón de maíz, 20 g de celulosa cristalina y 1 g de estearato de magnesio en un mezclador y comprimiendo a continuación la mezcla resultante en una máquina de comprimir.

Claims (13)

1. El uso de un intensificador de la sensibilidad de la insulina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la hiperuricemia, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina está seleccionado entre compuestos de tiazolidindiona.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (I):
22
en donde:
R^{1a} y R^{2a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono;
R^{3a} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilcarbonilo de entre 6 y 8 átomos de carbono, un grupo benzoilo o naftoilo que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \chi, definidos a continuación, un grupo acilo heterocíclico en el que la parte heterocíclica tiene entre 4 y 7 átomos en el anillo de los que entre 1 y 3 son átomos de nitrógeno y/o oxígeno y/o azufre, un grupo fenilacetilo, un grupo fenilopropionilo, un grupo fenilacetilo o fenilpropionilo sustituido con al menos un átomo de halógeno, un grupo cinamoilo, un grupo alcoxicarbonilo de entre 2 y 7 átomos de carbono o un grupo benciloxicarbonilo;
dicho sustituyente \chi es un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo monoalquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino de entre 1 y 4 átomos de carbono en cada grupo alquilo o un grupo nitro;
R^{4a} y R^{5a} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 5 átomos de carbono o un grupo alcoxi de entre 1 y 5 átomos de carbono, o R^{4a} y R^{5a} juntos representan un grupo alquilendioxi de entre 1 y 4 átomos de carbono;
Y^{a} y Z^{a} son iguales y cada uno de ellos representa un átomo de oxígeno;
n^{a} representa un número entero comprendido entre 1 y 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
23
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (III):
24
en el que:
\quimic
representa un enlace simple o doble;
n^{c} representa 0, 1 o 2;
X^{c} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo
R^{c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo;
R^{1c} representa un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono y sustituido por un grupo metilo, un grupo piridilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo naftilo, un grupo p-bifenilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}
en el que W^{2c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono o un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono
o un grupo de fórmula alqu-W^{1c}
en el que alqu representa un grupo alquileno de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo etilideno o un grupo isorpopilideno y W^{1c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo naftilo, un grupo cicloalquilo de entre 5 y 7 átomos de carbono o un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}, en donde W^{2c} es tal como se ha definido anteriormente;
R^{2c} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
R^{3c} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo de fórmula C_{6}H_{4}W^{2c}
en donde W^{2c} es tal como se ha definido anteriormente
o un grupo bencilo;
R^{4c} representa un átomo de hidrógeno,
o
R^{1c} y R^{2c} juntos forman un grupo alquileno de entre 4 y 6 átomos de carbono, y R^{3c} y R^{4c} representan ambos átomos de hidrógeno;
o
R^{3c} y R^{4c} juntos forman un grupo alquileno de entre 4 y 6 átomos de carbono y R^{1c} y R^{2c} representan ambos átomos de hidrógeno;
o
R^{2c} y R^{3c} juntos forman un grupo alquileno de 3 o 4 átomos de carbono, y R^{1c} y R^{4c} representan ambos átomos de hidrógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (IV):
26
en el que:
A^{1d} representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido,
R^{1d} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo acilo, un grupo aralquilo (la mitad arilo de dicho grupo aralquilo puede estar sustituida o no) o un grupo arilo sustituido o no.
R^{2d} y R^{3d} representan cada uno de ellos un átomo de hidrógeno o juntos forman un enlace,
A^{2d} representa un anillo de benceno que tiene más de un total de 5 sustituyentes; y
n^{d} representa un número entero comprendido entre 2 y 6;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (V):
27
en el que:
R^{1e} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono,
R^{2e} representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada de entre 2 y 6 átomos de carbono,
R^{3e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alquiltio de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amonoalquilamino de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que cada grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono o un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono,
X^{e} representa un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha, definidos a continuación, o un grupo heteroaromático que está sustituido o no por entre 1 y 3 sustituyentes \alpha, definidos a continuación,
de modo que cada uno de los sustituyentes \alpha represente (i) un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, (ii) un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo aciloxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (v) un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (vi) un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (vii) un grupo aralquiloxi de entre 7 y 12 átomos de carbono, (viii) un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (ix) un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (x) un átomo de halógeno, (xi) un grupo nitro, (xii) un grupo amino, (xiii) un grupo monoalquilamino de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, (xiv) un grupo dialquilamino de cadena lineal o ramificada en el que cada grupo alquilo tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, (xv) un grupo aralquilo de entre 7 y 12 átomos de carbono, (xvi) un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, (xvii) un grupo ariloxi de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, (xviii) un grupo ariltio de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, (xix)un grupo arilsulfonilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, (xx) un grupo arilsulfonilamino de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \beta, definidos a continuación, y en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituido o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, (xxi) un grupo heteroaromático, (xxii) un grupo heteroariloxi, (xxiii) un grupo heteroariltio, (xxiv) un grupo heteroarilsulfonilo o (xxv) un grupo sulfonilamino heteroaromático en el que el átomo de nitrógeno de la mitad amino está sustituida o no por un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono;
de modo que dicho sustituyente \beta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo alquilendioxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono;
Y^{e} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula >N-R^{4e}
en el que R^{4e} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 6 átomos de carbono o un grupo acilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono); y
Z^{e} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (VII):
28
en el que:
X^{g} representa un grupo de anillo de indol, indolina, azaindol, azaindolina, imidazopiridina o imidazopirimidina que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \delta definidos a continuación;
Y^{g} representa un átomo de oxígeno o de azufre;
Z^{g} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{g} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono;
dicho sustituyente \varepsilon representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono, un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono; y
m^{g} representa un número entero comprendido entre 1 y 5,
de modo que dicho sustituyente \delta represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varphi;
de modo que dicho sustituyente \varphi represente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \varepsilon, definidos anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
29
en el que:
X^{h} representa un grupo de anillo de benzimidazol que está sustituido o no por entre 1 y 5 de los sustituyentes, definidos a continuación,
Y^{h} representa un átomo de oxígeno o de azufre,
Z^{h} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilmetilo o 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo;
R^{h} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, y
m^{h} representa un número entero comprendido entre 1 y 5.
dicho sustituyente \gamma representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo acetoxi, un grupo feniltio, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo nitro, un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos a continuación, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \lambda, definidos a continuación, o un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono que está sustituido o no por entre 1 y 3 de los sustituyentes \lambda, definidos a continuación;
dicho sustituyente \eta representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 8 átomos de carbono, un grupo aralquilo de cadena lineal o ramificada de entre 7 y 11 átomos de carbono, un grupo arilo de entre 6 y 10 átomos de carbono o un grupo acilo alifático de cadena lienal o ramificada de entre 1 y 11 átomos de carbono, un grupo acilo alifático aromático de entre 8 y 12 átomos de carbono o un grupo acilo aromático de entre 7 y 11 átomos de carbono;
dicho sustituyente \lambda representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada de entre 1 y 4 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo trifluorometilo o un grupo amino que está sustituido o no por al menos uno de los sustituyentes \eta, definidos anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (IX):
30
en el que:
\quimic
representa un enlace simple o doble;
V^{i} representa un grupo de fórmula -CH=CH-, -N=CH- o -CH=N- o un átomo de azufre;
W^{i} representa un grupo de fórmula >CH_{2}, >CHOH, >CO, >C=NOR^{i} o -CH=CH-,
X^{i} representa un átomo de azufre o oxígeno o un grupo de fórmula >NH^{1i}, -CH=N- o -N=CH-,
Y^{i} representa un grupo de fórmula =CH- o un átomo de nitrógeno,
Z^{i} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de entre 1 y 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de entre 3 y 7 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo furilo, un grupo tienilo o un grupo fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en grupos alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono, grupos trifluorometilo, grupos alcoxi de entre 1 y 3 átomos de carbono y átomos de bromo,
Z^{1i} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono,
R^{i} y R^{li} representa cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y
n^{i} representa 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es un compuesto de fórmula (X):
32
en el que:
1700 
\hskip0.5cm
representa un grupo de fórmula 33
-X^{j}- representa un átomo de oxígeno o de azufre;
=Y^{j}- representa =N- o un grupo de fórmula =CR^{5j}-;
R^{1j}, R^{2j}, R^{3j}, R^{4j} y R^{5j} representan cada uno de ellos de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxialcoxi, un grupo ariloxi, un grupo alcanoiloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo arilaminocarbonilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo arilcarbonilamino, un grupo etilendioximetilo, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo nitro, o un grupo trihalonetilo,
R^{6j} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que puede estar sustituido o un grupo arilo que puede estar sustituido, y
n^{j} representa 0 o un número entero comprendido entre 1 y 3;
y 
\quimic
puede representar un enlace simple o doble;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ii) 5-[4-(6-hidroxi-2-metil-7-t-butilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii) 5-[4-(6-hidroxi-2-etil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv) 5-[4-(6-hidroxi-2-isobutil-5,7,8-trimetilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
v) 5-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vi) 5-[4-(6-etoxicarboniloxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
vii) 5-{4-[2-(3-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
viii) 5-{4-[2-(4-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
ix) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona),
x) 5-{4-[2-(6-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xi) 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]tiazolidin-2,4-diona,
xii) 5-[(2-bencil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metil]tiazolidin-2,4-diona,
xiii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(2-benzotiazolil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xiv) 5-(4-{2-[N-metil-N-(2-pirimidinil)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xv) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xvi) 5-{4-[2-(N-metil-N-tiazol-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xvii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xviii) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-fenil-5-metiltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xix) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4-metil-5-feniltiazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xx) 5-(4-{2-[N-metil-N-(5-feniloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxi) 5-(4-{2-[N-metil-N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)amino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxii) 5-{4-[2-(2-pirimidinilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xxiii) 5-{4-[2-(N-acetil-N-pirimidin-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xxiv) 5-(4-{2-[N-(2-benzotiazolil)-N-bencilamino]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxv) 5-(4-{3-[N-metil-N-(2-benzoxazolil)amino]propoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxvi) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
xxvii) 5-(4-{2-[1-(4-bifenilil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxviii) 5-(4-{2-1-(4-fenilsulfonilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxix) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxx) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-3'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxi) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-4'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxii) 5-(4-{2-[1-(2-fenil-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxiii) 5-(4-{2-[1-(2-metoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxiv) 5-(4-{2-[1-(2-etoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxv) 5-(4-{2-[1-(2-isopropoxi-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxvi) 5-(4-{2-[1-(2-bencil-5-piridil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxvii) 5-{4-(3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxviii) 5-{4-(5-cloro-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xxxix) 5-{4-(5-metoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xl) 5-{4-(5-hidroxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xli) 5-{4-(5-etoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xlii) 5-{4-(5-isopropoxi-3-metilimidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona,
xliii) 5-[4-(1-metilindolin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xliv) 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlv) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlvi) 5-[4-(5-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlvii) 5-[4-(1-bencilbencimidazol-5-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlviii) 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xlix) 5-[4-(5-acetoxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
l) 5-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
o
li) 5-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]tiazolidin-2,4-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ii) 5-[4-(6-acetoxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iii) 5-[4-(6-etoxicarboniloxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
iv) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
v) 5-[(2-bencil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-6-il)metil]tiazolidin-2,4-diona,
vi) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
vii) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona,
viii) 5-{4-(5-metoxi-1-metilbencimidazol[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ix) 5-[4-(1-metilindolin-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
x) 5-[4-(1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xi) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xii) 5-[4-(5-hidroxi-1,4,6,7-tetrametilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
xiii) 5-{4-[3-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)propionil]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
o
xiv)5-[6-(2-fluorobenciloxi)-2-naftilmetil]tiazolidin-2,4-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que dicho intensificador de la sensibilidad de la insulina es:
i) 5-[4-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona,
ii) 5-{4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona),
iii) 5-{4-[2-(N-metil-N-pirid-2-ilamino)etoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona,
iv) 5-(4-{2-[1-(4-pirid-2'-ilfenil)etilidenaminooxi]etoxi}bencil)tiazolidin-2,4-diona o
v) 5-[4-(6-metoxi-1-metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona;
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
EP1180686B1 (en) * 1999-05-27 2009-10-14 CMIC Co., Ltd. Remedies for kidney diseases and method for screening the same
US6768008B2 (en) 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
WO2002024689A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis
DK1482931T3 (da) * 2002-03-05 2011-12-19 Transtech Pharma Inc Mono- og bicycliske azolderivater der inhiberer interaktionen af ligander med RAGE
RU2230565C1 (ru) * 2003-03-31 2004-06-20 Савина Лидия Васильевна Способ снижения уровня мочевой кислоты в организме человека
WO2005000295A1 (en) * 2003-05-20 2005-01-06 Transtech Pharma, Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
US20050025823A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Fong Andy A.T. Methods of use of herbal compositions
JP2005092923A (ja) * 2003-09-12 2005-04-07 Renesas Technology Corp 半導体記憶装置
WO2007018687A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of hyperuricemia related health consequences
WO2006012438A2 (en) 2004-07-21 2006-02-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of insulin resistance
JP5294419B2 (ja) * 2007-04-05 2013-09-18 第一三共株式会社 縮合二環式ヘテロアリール誘導体
RU2366421C2 (ru) * 2007-11-01 2009-09-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтический состав для лечения диабета
CA2754446A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Pyridine derivative
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8716277B2 (en) * 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
RU2014134845A (ru) * 2012-01-27 2016-03-20 Тейдзин Фарма Лимитед Терапевтическое средство против диабета
US20190152967A1 (en) * 2016-04-04 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma selective agonists for inhibition of retinal pigment epithelium degeneration or geographic atrophy

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
CN1003445B (zh) 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
HU210339B (en) 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
ZA873745B (en) 1986-06-04 1988-10-26 Daiichi Seiyaku Co Benzopyran derivatives
US4873255A (en) 1987-02-04 1989-10-10 Sankyo Company Limited Thiazolidinone derivatives, their preparation and their use
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0295828A1 (en) 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5260445A (en) 1987-09-04 1993-11-09 Beecham Group P.L.C. 2,4-thiazolidinediones
US5232925A (en) 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
WO1989008650A1 (en) 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US5120754A (en) 1988-03-08 1992-06-09 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5155114A (en) * 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
US4897405A (en) 1989-04-21 1990-01-30 American Home Products Corporation Novel naphthalenylalkyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
GB8919434D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991007107A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
JPH0469383A (ja) 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換チアゾリジン誘導体
GB9017218D0 (en) 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds
BR9306650A (pt) * 1992-07-02 1998-12-08 Novo Nordisk As Processo para a polimerização e/ou modificação enzimática de lignina ou de material contendo lignina por meio do tratamento com uma peroxidase uso do processo e cola ou agente aglutinante ativo
GB9223059D0 (en) 1992-11-04 1992-12-16 Bamford Excavators Ltd Intercooler apparatus
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JPH06211657A (ja) 1993-01-21 1994-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd 尿酸排泄剤
NZ274346A (en) 1993-09-15 1997-06-24 Sankyo Co Use of various thiazolidine-2,4-dione and oxazolidine-2,4-dione derivatives to prevent or delay onset of non-insulin dependent diabetes mellitus
US5728720A (en) 1993-12-27 1998-03-17 Japan Tobacco Inc. Isoxazolidinedione compounds and use thereof
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
GB9418958D0 (en) * 1994-09-21 1994-11-09 Ciba Geigy Ag Fluorescent whitening agents
CZ261095A3 (en) 1994-10-07 1996-04-17 Sankyo Co Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5929055A (en) * 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
SA99191266A (ar) 2005-12-03
ZA9810788B (en) 1999-05-25
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IL127219A0 (en) 1999-09-22
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NO985484D0 (no) 1998-11-24
BR9805012A (pt) 2000-03-21
CZ378898A3 (cs) 1999-07-14
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ATE278400T1 (de) 2004-10-15
EP0919232A1 (en) 1999-06-02
CA2254394A1 (en) 1999-05-25
HK1020259A1 (en) 2000-04-07
TW592697B (en) 2004-06-21
AU9410298A (en) 1999-06-17
NZ332895A (en) 2001-04-27
TR199802441A2 (xx) 1999-10-21
HUP9902721A2 (hu) 1999-12-28
RU2190425C2 (ru) 2002-10-10
AR011231A1 (es) 2000-08-02
CA2254394C (en) 2009-11-17
DE69826811D1 (de) 2004-11-11

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