ES2244364T3

ES2244364T3 - Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico.

Info

Publication number: ES2244364T3
Application number: ES04005541T
Authority: ES
Inventors: Giuseppe C. Viscomi; Manuela Campana; Dario Braga; Donatella Confortini; Vincenzo Cannata; Denis Severini; Paolo Righi; Goffredo Rosini
Original assignee: Alfa Wasserman SpA
Current assignee: Alfa Wasserman SpA
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-03-09
Publication date: 2007-12-01
Anticipated expiration: 2024-03-09
Also published as: MXPA06002644A; TW200515913A; CA2460384A1; CY1108964T1; CN101260115B; JO2470B1; PL1676847T3; HK1092151A1; RS20060168A; JP5199576B2; CN1886408B; TNSN04044A1; KR100883216B1; PT1676848E; PT1676847E; YU24804A; ITMI20032144A1; ATE421966T1; BRPI0407149A8; TWI285107B

Abstract

Una rifaximina á purificada, un polimorfo del antibiótico rifaximina, teniendo dicha rifaximina á un contenido en agua inferior al 4, 5%, y dando un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos a valores de los ángulos de difracción 2è de 6, 6º; 7, 4º; 7, 9º; 8, 8º; 10, 5º; 11, 1º; 11, 8º; 12, 9º; 17, 6º; 18, 5º; 19, 7º; 21, 0º; 21, 4º; 22, 1º.

Description

Forma polimorfa de rifaximina como antibiótico.

Antecedentes de la invención

La rifaximina (INN, véase el Índice Merck, XIII Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina, específicamente es una pirido - imidazo rifamicina que se describe y se reivindica en la patente italiana IT 1154655. La patente europea EP 0161534 describe y reivindica un procedimiento para su producción a partir de rifamicina O (El índice Merck, XIII Ed., 8301).

Ambas patentes describen la purificación de rifaximina de una forma genética que afirma que la cristalización se puede llevar a cabo en disolventes adecuados o sistemas de disolventes y en resumen muestra en algunos ejemplos que el producto que se produce a partir de la reacción se puede cristalizar en la mezcla 7 : 3 de alcohol etílico / agua y se puede secar tanto a presión atmosférica como a vacío. Ninguna de estas patentes describen las condiciones experimentales de cristalización y secado, ni la característica cristalográfica distintivas del producto resultante.

La presencia de diferentes polimorfismos era anteriormente desconocida y por lo tanto las condiciones experimentales descritas en ambas patentes se han desarrollado para producir un producto homogéneo que tiene una pureza adecuada desde el punto de vista químico, independientemente de los aspectos cristalográficos del propio producto.

Ahora se ha encontrado, inesperadamente, que algunas formas polimórficas existen cuya formación, además del disolvente, depende de las condiciones de tiempo y temperatura a las que se llevan a cabo tanto la cristalización como el secado.

Estas formas polimórficas ordenadas se identifican como rifaximina \alpha (figura 1) y rifaximina \beta (figura (2) en base de sus difractogramas específicos respectivos, mientras que la forma poco cristalina con un alto un contenido de componente amorfo se identifica como rifaximina \gamma (figura 3) en la presente solicitud.

Las formas polimorfas de rifaximina se han caracterizado usando difracción de rayos X en polvo.

La identificación y caracterización de estas formas polimorfas y, contemporáneamente, la definición de condiciones experimentales para obtenerlas es muy importante para un compuesto dotado con una actividad farmacológica que, como la rifaximina, se comercializa como una preparación medicinal para uso tanto humano como veterinario. Se sabe que el polimorfismo de un compuesto se puede usar como un principio activo en una preparación medicinal puede influenciar las propiedades fármaco - toxicológicas del fármaco. Las diferentes formas polimorfas de un principio activo tienen diferente biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad, color, compresibilidad, fluidez y aptitud para el moldeo con la modificación consecuente del perfil de la seguridad toxicológica, eficacia clínica y eficacia productiva.

La significación de formas polimorfas diferentes se confirma por ele hecho de que las autoridades que regulan la concesión de la autorización para la comercialización de fármacos requieren que los procedimientos de fabricación de los principios activos se normalizan y se controlan de tal manera que proporcionan resultados homogéneos y confiables en términos de polimorfismo de los lotes de producción (CPMP/QWP/96, 2003 - Nota para la guía sobre la Química de Nuevas Sustancias Activas; CPMP/ICH/367/96 - Nota para las especificaciones guías: procedimientos de ensayo y criterios de aceptación para nuevas sustancias fármacos y nuevos productos fármacos: sustancias químicas; Fecha para la puesta en operación; mayo 2000).

La necesidad de la normalización anteriormente mencionada se ha fortalecido, justo en el campo de antibióticos de rifamicina, por Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. y Lötter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26, (4), 403 - 408, (2000), que han determinado que los lotes de producción diferentes de rifampicina (INN) producidos por diferentes fabricantes muestran diferentes características polimorfas, y como consecuencia muestran perfiles diferentes de disolución junto con la alteración posterior de las propiedades farmacológicas respectivas.

Aplicando los procedimientos de cristalización y secado descritos genéricamente en las patentes anteriores IT 1154655 y EP 0161534 se ha encontrado que en algunas condiciones experimentales se obtiene la deficiente forma cristalina de rifaximina mientras que en otras condiciones experimentales se obtienen las otras formas polimorfas cristalinas de rifaximina. Además, se ha encontrado que algunos parámetros, que no se describen en las patentes anteriormente mencionadas (por ejemplo, las condiciones de preservación y humedad relativa del ambiente) tienen un efecto sorprendente en la forma del polimorfismo.

La forma polimorfa de rifaximina de la presente solicitud de patente no se observó previamente ni se propuso la hipótesis. El pensamiento general en cualquier momento era que un producto homogéneo único se obtendría siempre independientemente del procedimiento que se escogiera con el intervalo de las condiciones descritas, independientemente de las condiciones usadas para cristalizar, secar y conservar.

Se ha encontrado ahora que la formación de las formas \alpha, \beta y \gamma depende de la presencia de agua dentro del disolvente cristalino, de la temperatura a la que el producto se cristaliza y de la cantidad de agua presente del producto al final de la fase de secado.

La forma \alpha, de rifaximina se ha sintetizado después y es el objeto de la presente invención.

Además se ha encontrado que la presencia de agua en rifaximina en el estado sólido es reversible, de manera que la absorción y/o cesión de agua puede tener lugar en condiciones ambientales adecuadas. Por lo tanto, la rifaximina es susceptible de transición de una forma a otra, también permaneciendo en el estado sólido, sin la necesidad de que se disuelva y se cristalice. Por ejemplo, el polimorfo \alpha, mediante la adición de agua mediante hidratación hasta que se alcanza un contenido en agua de 4,5%, se convierte en el polimorfo \beta, que a su vez, perdiendo agua mediante secado hasta que se alcanza un contenido inferior al 4,5%, se convierte en el polimorfismo \alpha.

Estos resultados tienen una importancia notable ya que determinan las condiciones de la fabricación industrial de algunas etapas que no se habían considerado previamente críticas para la determinación del polimorfismo de un producto, como por ejemplo el lavado de un producto de cristalización, o las condiciones de conservación del producto final, o las características del recipiente en el que se conserva el producto.

La forma anteriormente mencionada \alpha, se puede usar de manera ventajosa como producto puro y homogéneo en la fabricación de preparaciones medicinales que contienen rifaximina.

Como se ha indicado previamente, el procedimiento de fabricación de rifaximina a partir de rifamicina O descrito y reivindicado en el documento EP 01611534 es deficiente desde el punto de vista de la purificación e identificación del producto obtenido. Muestra algunas limitaciones también desde el punto de vista sintético como se considera, por ejemplo, los tiempos muy largos de dirección, entre 16 y 72 horas, que es inadecuado para uso industrial y además debido a que no proporciona la reducción in situ de la rifaximina oxidada que se puede formar dentro de la mezcla de reacción.

Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento mejorado para la fabricación industrial de la forma \alpha de rifaximina, reivindicada en esta memoria descriptiva como productos y utilizables como se ha definido y los principios activos homogéneos en la fabricación de las preparaciones medicinales que contienen tal principio activo.

Descripción de la invención

Como se ha establecido anteriormente, la forma \alpha, la forma \beta y la forma \gamma del antibiótico conocido como rifaximina (INN), procedimientos para su producción y el uso del mismo en la fabricación de preparaciones medicinales para la administración oral o tópica, son el objeto de la presente invención.

Una realización de la presente invención comprende hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con un exceso de 2-amino-4-metilpiridina, preferiblemente a partir de 2,0 a 3,5 equivalentes, en una mezcla de disolventes hecha de agua y alcohol etílico en relaciones volumétricas entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo entre 2 y 8 horas a una temperatura entre 40ºC y 60ºC.

Al final de la reacción la masa de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido clorhídrico concentrado acuoso, con fuerte agitación, con el fin de reducir la pequeña cantidad de rifaximina oxidada que se forma durante la reacción. Finalmente el pH se lleva hasta aproximadamente 2,0 mediante una adición posterior de una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico, con el fin de retirar mejor el exceso de 2- amino-4-metil-piridina usada en la reacción. La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con la misma mezcal de disolvente alcohol / alcohol etílico usada en la reacción. Tal producto semiacabado se llama "rifaximina bruta".

La rifaximina bruta se puede someter directamente a la etapa posterior de purificación. Como alternativa, si el producto semiacabado se va a conservar durante un largo tiempo, la rifaximina bruta se puede secar a vacío a una temperatura menor que 65ºC durante un período de entre 6 y 24 horas, tal producto semiacabado se llama "rifaximina bruta seca".

La rifaximina bruta así obtenida y/o rifaximina bruta seca se purifican disolviéndolas en alcohol etílico a una temperatura entre 45ºC y 65ºC y cristalizándolas mediante la adición de agua, preferiblemente en cantidades en peso entre 15% y 70% con respecto a la cantidad en peso del alcohol etílico usado para la disolución, y manteniendo la suspensión obtenida a una temperatura entre 50ºC y 0ºC con agitación durante un período de entre 4 y 36 horas.

La suspensión se filtra y el sólido obtenido se lava con agua y se seca a vacío o a presión normal, con o sin un agente secante, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas.

El logro de la forma \alpha depende de las condiciones elegidas para la cristalización. En particular, la composición de la mezcla de disolventes en la que se lleva a cabo la cristalización, la temperatura a la que la mezcla de reacción se mantiene después de la cristalización y el período de tiempo al que se mantiene esa temperatura, se ha probado que es crítico.

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La rifaximina \alpha se obtiene cuando la temperatura se lleva primera hasta un valor entre 28ºC y 32ºC con el fin de provocar el comienzo de la cristalización, después la suspensión se lleva hasta una temperatura entre 40ºC y 50ºC y se mantiene a este valor durante un período de tiempo entre 6 y 24 horas, después la suspensión se enfría rápidamente hasta 0ºC, en un período de tiempo entre 15 minutos y una hora, se filtra, el sólido se lava con agua y después se seca.

La etapa de secado juega una parte importante en al obtención de la forma polimorfa \alpha de la rifaximina y tiene que comprobarse por medio de un procedimiento adecuado para determinar el contenido de agua, como por ejemplo el procedimiento de Karl Fisher, con el fin de comprobar la cantidad de agua restante presente en el producto después de secar.

La producción de rifaximina \alpha durante el secado depende de la cantidad de agua que queda al final, mayor o menor que 4,5%, y no de las condiciones experimentales de presión y temperatura a la que este límite crítico de porcentaje de agua se logra. De hecho, las dos formas polimorfas, con mayor o menor cantidad de agua, se puede obtener secando a vacío o a presión atmosférica, a temperatura ambiente o a altas temperaturas, en presencia o en ausencia de agentes de secado, con la condición de que el secado se lleve a cabo durante la cantidad de tiempo necesaria de manera que se logre el porcentaje de agua característico para la forma polimorfa.

La forma polimorfa \alpha se obtiene continuando el secado hasta que se alcanzan valores inferiores a 4,5%, preferiblemente entre 2,0% y 3,0%. La forma \alpha de rifaximina es higroscópica, absorbe agua de una forma reversible en al presencia de condiciones adecuadas de presión y humedad en el entorno ambiental y es susceptible de transformación de una forma a otra.

La forma polimorfa \alpha, mantenida en un ambiente con una humedad relativa mayor que 50% durante un período de tiempo entre 12 y 48 horas, se convierte en la forma polimorfa \beta, que a su vez, mediante secado hasta que se alcanza una cantidad de agua inferior a 4,5%, preferiblemente comprendida entre 2,0% y 3,0%, se convierte en la forma polimorfa \alpha.

La filtración y lavado con agua desmineralizada, después secado hasta que se alcanza un contenido de agua mayor que 4,5%, preferiblemente entre 5,0% y 6,0%, da como resultado la forma polimorfa \beta, mientras que llevando a cabo el secado hasta que se alcanza un contenido en agua menor de 4,5%, preferiblemente entre 2,0 y 3,0%, proporciona la forma \alpha.

La rifaximina \alpha puede convertirse en la rifaximina \gamma disolviéndolas en alcohol etílico y después tratando la solución resultante como se ha descrito previamente para la preparación de la forma \gamma.

Estas transiciones de una forma a otra son muy importantes en el ámbito de la presente invención, debido a que pueden ser un procedimiento alternativo de fabricación para obtener la forma deseada para la producción de las preparaciones médicas. Por lo tanto, el procedimiento que permite la conversión de rifaximina \gamma en rifaximina \alpha es una manera industrial válida, de rifaximina \beta en rifaximina \alpha, son partes importantes de la presente invención.

El procedimiento que se refiere a la transformación de rifaximina \gamma en una mezcla de disolventes hecha de alcohol etílico / agua en la relación volumétrica de 7,3; calentando la suspensión hasta que se alcanza una temperatura entre 38ºC y 50ºC y manteniéndola a esta temperatura en agitación fuerte durante un período de tiempo entre 6 y 36 horas. Después la suspensión se filtra, el sólido se lava con agua y se seca dando como resultado la forma polimorfa \alpha cuando se continúa el secado hasta que se alcanza un porcentaje de agua entre 2,0% y 3,0%.

El procedimiento que se refiere a la transformación de la forma \beta en la forma \alpha consta en someter el polvo de rifaximina \beta en un procedimiento de secado a vacío o en condiciones de presión normal, con o sin un agente de secado, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas, con el fin de conseguir que el contenido de agua en el polvo sea inferior a 4,5%, preferiblemente entre 2,0% y 3,0%.

A partir de la descripción anterior, está claro que durante la fase de conservación del producto particular se tiene que tener cuidado de manera que las condiciones ambientales no cambien el contenido en agua del producto. Esto se puede lograr conservando el producto en ambientes que tengan humedad controlada o en recipientes cerrados que no permiten un cambio significativo de agua con el entorno ambiental exterior.

El polimorfismo llamado rifaximina \alpha se caracteriza por un contenido de agua inferior a 4,5%, preferiblemente entre 2,0% y 3,0% y a partir del difractograma de rayos X en polvo (reseñado en la figura 1) que muestra máximos en los valores de ángulos de difracción 2\theta de 6,6º; 7,4º; 7,9º; 8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º; 19,7º; 21,0º; 21,4º; 22,1º.

Los difractogramas se han llevado a cabo por medio del instrumento X'Pert de Phillips dotado con geometría Bragg - Brentane y en las condiciones de trabajo siguientes.

Tubo de rayos X: Cobre

Radiación usada: K (\alpha1), K (\alpha2)

Tensión y corriente del generador: KV 40, mA 40

Monocromador: grafito

Tamaño del paso: 0,02

Tiempo por paso: 1,25 segundos

Valor 2\theta angular de partida y final: 3,0º = 30,0º

La evaluación del contenido de agua presente en las muestras analizadas se ha llevado a cabo siempre mediante el procedimiento de Karl Fisher.

La forma \alpha se puede usar de manera ventajosa en la producción de preparaciones medicinales que tienen actividad antibiótica, que contiene rifaximina, tanto para uso oral como tópico. La dosificación está en general entre 10 mg y 10 g, preferiblemente 20 mg a 5 g por día por adulto. Si la rifaximina \alpha se combina con otros antibióticos conocidos tales como eritromicina, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas, trimetoprim, ácido fusídico, isoniazida, fosfomicina, ciofazmin, dapsona, o aminosida, la dosificación de rifaximina se puede ajustar de manera adecuada.

Las preparaciones medicinales para uso oral contienen rifaximina \alpha junto con los excipientes usuales como agentes de dilución como manitol, lactosa y sorbitol; agentes aglutinantes como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona; agentes lubricantes como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal; agentes disgregantes como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros reticulados; agentes colorantes y edulcorantes.

Todas las preparaciones sólidas que se pueden administrar por vía oral se pueden usar en el ámbito de la presente invención, por ejemplo comprimidos revestidos y sin revestir, cápsulas hechas de gelatina blanda y suave, píldoras revestidas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes sellados.

Las preparaciones medicinales para uso tópico contienen rifaximina \alpha junto con los excipientes usuales como vaselina blanba, cera blanca, lanolina y los derivados de los mismos, alcohol estearílico, proipilenglicol, lauril sulfato sódico, éteres de alcoholes grasos de polioxietilenados, ésteres de los ácidos grasos polioxietilenados, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilen glicol, polietilen glicoles, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio.

Todas las preparaciones tópicas se pueden usar en el ámbito de la presente invención, por ejemplo los ungüentos, las pomadas, las cremas, los ges y las lociones.

La invención se ilustra en esta memoria descriptiva más adelante mediante algunos ejemplos que no se pretende que limiten la invención. Los resultados muestran que la forma \alpha se puede obtener manipulando las condiciones anteriormente mencionadas de cristalización y secado.

Ejemplo 1 Preparación de rifaximina bruta y de rifaximina bruta seca

En un matraz de tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo, se cargan 120 ml de agua desmineralizada, 96 ml de alcohol etílico, 63,5 g de rifamicina O y 27,2 g de 2-amino-4-metilpiridina sucesivamente a temperatura ambiente. Después de cargar, la masa se calienta a 47 \pm 3ºC, se mantiene en agitación a esta temperatura durante 5 horas, después se enfría hasta 20 \pm 3ºC y, durante 30 minutos, se añade con una mezcla, preparada separadamente, hecha de 9 ml de agua desmineralizada, 12,6 ml de alcohol etílico, 1,68 g de ácido ascórbico y 9,28 g de ácido clorhídrico concentrado acuoso. Al final de la adición, la masa se mantiene en agitación durante 30 minutos a una temperatura interna de 20 \pm 3ºC y después, a la misma temperatura, 7,72 g de ácido clorhídrico concentrado se añaden a gotas hasta un pH igual a 2,0.

Al final de la adición, la masa se mantiene en agitación, siempre a una temperatura interna de 20ºC, durante 30 minutos, después el precipitado se filtra y se lava mediante una mezcla hecha de 32 ml de agua desmineralizada y 25 ml de alcohol etílico. La "rifaximina bruta" así obtenida (89,2 g) se seca a vacío a temperatura ambiente durante 12 horas obteniendo 64,4 g de "rifaximina bruta seca" que muestra un contenido en agua igual a 5,6% y un difractograma correspondiente a la forma polimorfa \beta. El producto mediante secado adicional a vacío hasta peso constante proporciona 62,2 g de rifaximina bruta seca que tiene un contenido en agua igual a 2,2%, cuyo difractograma corresponde a la forma polimorfa \alpha.

El producto es higroscópico y la forma polimorfa obtenida es reversible: la forma polimorfa \alpha absorbe agua de la humedad atmosférica hasta que alcance, dependiendo de la humedad relativa y el tiempo de exposición, un contenido en agua mayor que 4,5% y que se convierte en la forma polimorfa \beta que a su vez, mediante secado pierde parte del agua convirtiéndose en la forma polimorfa \alpha con un contenido en agua entre 2,0% y 3,0%.

Ejemplo 2 Preparación de rifaximina \alpha

62,2 gramos de rifaximina bruta seca y 163 ml de alcohol etílico se cargan a temperatura ambiente en un matraz de tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo. La suspensión se calienta a 57 \pm 3ºC hasta la disolución completa del sólido y después se añaden 70 ml de agua desmineralizada a esta temperatura durante 30 minutos. Después del final de la adición la temperatura se lleva hasta 30ºC durante 40 minutos y se mantiene a este valor hasta la completa cristalización. La temperatura de la suspensión de lleva después hasta aproximadamente 40ºC y se mantiene a este valor durante 20 horas con agitación; después la temperatura se lleva a 0ºC durante 30 minutos y la suspensión se filtra inmediatamente. El sólido se lava con 180 ml de agua desmineralizada y se seca a vacío a temperatura ambiente hasta que se obtiene un peso constante de 51,9 g de rifaximina \alpha con un contenido en agua igual a 2,5% y un difractograma de rayos X en polvo que muestra máximos a valores de 2\theta de 6,6º; 7,4º; 7,9º; 8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º; 19,7º; 21,0º; 21,4º; 22,1º.

Ejemplo 3 Preparación de rifaximina \alpha

89,2 gramos de rifaximina bruta y 170 ml de alcohol etílico se cargan a temperatura ambiente en un matraz de tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo, después la suspensión se calienta a 57 \pm 3ºC hasta la disolución completa del sólido. La temperatura se lleva hasta 50ºC y después se añaden 51,7 ml de agua desmineralizada a esta temperatura durante 30 minutos. Después del final de la adición la temperatura se lleva hasta 30ºC durante 1 hora y se mantiene la suspensión se mantiene durante 30 minutos a esta temperatura obteniendo una completa cristalización. La temperatura de la suspensión de lleva hasta 40ºC y se mantiene a este valor durante 20 horas con agitación y después se reduce además hasta 0ºC durante 30 minutos después de lo cual la suspensión se filtra inmediatamente. El sólido se lava con 240 ml de agua desmineralizada y se seca a vacío a 65ºC hasta peso constante obteniendo 46,7 g de rifaximina \alpha con un contenido en agua igual a 2,5%.

Ejemplo 4 Preparación de rifaximina \alpha

Se repite el ejemplo 2 incrementando a 50ºC la temperatura a la que la suspensión se mantiene y reduciendo hasta 7 horas el tiempo al que la suspensión se mantiene a esta temperatura. El producto obtenido es igual que el del ejemplo 2.

Ejemplo 5 Preparación de rifaximina partiendo de rifaximina \gamma

5 gramos de rifaximina \gamma se suspenden en una mezcla hecha de 13 ml de alcohol etílico y 5,6 ml de agua y la suspensión se calienta a 40ºC durante 24 horas con agitación en un matraz de 50 ml equipado con condensador, termómetro y agitador mecánico. Después la suspensión se filtra y el sólido se lava con agua y después se seca a vacío a temperatura ambiente hasta peso constante. Se obtienen 4 gramos de rifaximina que muestra un difractograma de rayos X de polvo de manera que la forma polimorfa \alpha y un contenido en agua igual a 2,6%.

Ejemplo 6 Preparación de rifaximina partiendo de rifaximina \beta

5 gramos de rifaximina \beta que tienen un contenido en agua igual a 5,0% se secan a vacío a + 30ºC durante 8 horas obteniendo 4,85 g de rifaximina \alpha que tiene un contenido en agua igual a 2,3%.

Claims

1. Una rifaximina \alpha, un polimorfo del antibiótico rifaximina, en la que dicha rifaximina \alpha tiene un contenido en agua menor de 4,5%, y produce un difractograma de rayos X de polvo que muestra máximos a valores de 2\theta de 6,6º; 7,4º; 7,9º; 8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º; 19,7º; 21,0º; 21,4º; 22,1º.

2. La rifaximina \alpha de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho contenido en agua está entre 2,0% y 3,0%.

3. Un procedimiento de producción de rifaximina \alpha que comprende:

hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con un exceso de 2-amino-4-metilpiridina en una mezcla de disolventes de agua y alcohol etílico en una relación volumétrica entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo entre 2 y 8 horas, a una temperatura entre 40ºC y 60ºC,

tratar la masa de reacción a temperatura ambiente con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido clorhídrico acuoso concentrado,

ajustar el pH de la masa de reacción hasta pH 2,0 con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico,

filtrar la suspensión,

lavar cualquier sólido resultante con la mezcla de disolventes agua / alcohol etílico para obtener rifaximina bruta,

purificar la rifaximina bruta disolviéndola en alcohol etílico a una temperatura entre 45ºC y 65ºC,

precipitar la rifaximina bruta añadiendo agua y reducir la temperatura de la suspensión entre 0ºC y 50ºC con agitación durante un período de tiempo entre 4 y 36 horas.

filtrar la suspensión,

lavar el sólido resultante con agua, y

secar a vacío o en condiciones de presión normal, con o sin un agente secante, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha 2-amino-4-metilpiridina está entre 2,0 y 3,5 equivalentes molares.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha agua añadida para precipitar la rifaximina bruta está en una cantidad en peso entre 15% y 70% con respecto a la cantidad de peso de alcohol etílico para la disolución.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 para la producción de rifaximina \alpha, en el que después de la adición de agua a la rifaximina bruta, la temperatura se reduce hasta un valor entre 28ºC y 32ºC con el fin de provocar el comienzo de cristalización,

agitar la suspensión resultante a una temperatura entre 40ºC y 50ºC durante un período de tiempo entre 6 y 24 horas,

enfriar la suspensión hasta 0ºC durante un período de tiempo entre 15 minutos y una hora,

filtrar la suspensión, lavar el sólido resultante con agua, y secar el sólido lavado hasta que se alcanza un contenido en agua menor de 4,5%.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho contenido en agua está entre 2,0% y 3,0%.

8. Un procedimiento para la producción de rifaximina \alpha, que comprende:

suspender la rifaximina \gamma en una mezcla de disolventes de alcohol etílico / agua en una relación volumétrica de 7:3,

calentar la suspensión a una temperatura entre 38ºC y 50ºC, con agitación, durante un período de tiempo entre 6 y 36 horas,

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho contenido en agua está entre 2,0% y 3,0%.

10. Un procedimiento para la producción de rifaximina \alpha, que comprende secar rifaximina \beta a presión atmosférica, o a vacío, o en presencia de un agente de secado, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas hasta que dicha rifaximina \beta se convierte en rifaximina \alpha.

11. Una composición que comprende una cantidad predeterminada de rifaximina \alpha en combinación con excipientes adecuados para la administración oral.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11 en la que dichos excipientes son adecuados para la producción de comprimidos revestidos y sin revestir, cápsulas hechas de gelatina blanda y suave, píldoras revestidas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos.

13. Una composición que comprende una cantidad predeterminada de rifaximina \alpha, en combinación con excipientes adecuados para la administración tópica.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que dichos excipientes son adecuados para la producción de ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.

15. Una composición que comprende la rifaximina \alpha de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con excipientes farmacéuticamente aceptables.