RS20060168A

RS20060168A - Polimorfni oblici rifaksimina, postupci za njegovu proizvodnju i njegova upotreba u medicinskim preparatima

Info

Publication number: RS20060168A
Application number: YUP-2006/0168A
Authority: RS
Inventors: Giuseppe Viscomi; Manuela Campana; Dario Braga; Donatella Confortini; Vincenzo Cannata; Paolo Righi; Goffrredo Rosini
Original assignee: Alfa Wassermann S.P.A.,
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-11-04
Publication date: 2008-09-29
Also published as: MXPA06002644A; TW200515913A; CA2460384A1; CY1108964T1; CN101260115B; JO2470B1; PL1676847T3; HK1092151A1; JP5199576B2; CN1886408B; TNSN04044A1; KR100883216B1; PT1676848E; PT1676847E; YU24804A; ITMI20032144A1; ATE421966T1; BRPI0407149A8; TWI285107B; ES2244364T3

Abstract

Objekt predmetnog pronalaska su kristalni polimorfni oblici rifaksimina (INN) označeni kao rifaksimin α i rifaksimina β i slabo kristalni oblik nazvan rifaksimin γ, koji su korisni za proizvodnju medikamenata koji sadrže rifaksimin za oralnu i površinsku upotrebu i dobijeni su putem postupka kristalizacije obavljenog toplim rastvaranjem sirovog rifaksimina u etil alkoholu i izazivanjem kristalizacije produkta dodavanjem vode na određenoj temperaturi i tokom određenog vremenskog perioda, praćenog sušenjem u kontrolisanim uslovima, sve dok se ne dostigne precizni sadržaj vode u krajnjem produktu.

Description

POLIMORFNI OBLICI RIFAKSIMINA, POSTUPCI ZA NJEGOVU PROIZVODNJU I

NJEGOVA UPOTREBA U MEDICINSKIM PREPARATIMA

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na polimorfne oblike rifaksimina a, P i y. postupke za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu u proizvodnji medicinskih preparata za oralnu ili površinsku upotrebu.

Stanje tehnike

Rifaksimin (INN; vidi The Merck lndex, XIII izd. 8344) je antibiotik koji pripada klasi rifarmcina. naime pirido-imidazorifamicin koji je opisan i zaštićen u italijanskom patentu IT-1154655 dok EP 0161534 opisuje i zaštićuje postupak za njegovu proizvodnju počevši od rifamicma 0 (The Merck lndex. XIII izd. 8301).

Oba ova patenta generički opisuju prečišćavanje rifaksimina putem kristalizacije u pogodnim rastvaračima ili sistemima rastvarača i pokazuju sumarizovano u nekim primerima da nastali produkt može biti kristalizovan iz mešavine etil alkohol/voda 7:3 i osušen i pod atmosferskim pritiskom i u vakumu. Niti su iznete informacije koje razmatraju eksperimentalne uslove kristalizacije i sušenja, niti bilo koje različite kristalografske karakteristike nastalog produkta koje ga izdvajaju.

Prisustvo različitih polimorfa nije bilo potvrđeno i prema tome, eksperimentalni uslovi opisani u oba patenta su razvijeni sa ciljem dobijanja homogenog produkta koji ima pogodnu čistoću sa hemijske tačke gledišta, bez obzira na kristalografske aspekte samog ' produkta.

Neočekivano je otkriveno, da postoje neki polimorfni oblici rifaksimina čije formiranje zavisi od rastvarača kao i od vremenskih uslova i temperature na kojoj su obavljeni i kristalizacija i sušenje.

U patentnoj prijavi, ovi polimrfni oblici biće dalje navođeni kao rifaksimin a (slika 1)

i rifaksimin P (slika 2) na osnovu njihovih respektivnih specifičnih difraktograma. dok je siromašni kristalni oblik sa visokim sadržajem amorfne komponente identifikovan kao rifaksimin y (slika 3).

Polimorfni oblici rifaksimina okarakterisani su pomoću tehnike difrakcije X-zraka praha.

Identifikacija i karakterizacija ovih polimorfnih oblika i istovremeno, definisanje eksperimentalnih uslova za njihovo dobijanje je veoma važno za jedinjenje obdareno sa faimakološkom aktivnošću koje se, kao rifaksimin. prodaje kao medicinski preparat i za humanu i za veterinarsku upotrebu. U stvari je poznato da je polimrfizam jedinjenja, koje se može upotrebiti kao aktivni element sadržan u medicinskom preparatu, može uticati na farmako-toksikološke karakteristike leka. Različiti polimorfni oblici aktivnog elementa, koji se da|u kao lek u oralnom i površinskom obliku, mogu modifikovati mnoge njegove karakteristike, kao što je biodostupnost, rastvorljivost, stabilnost, boja, sposobnost sabijanja, protočnost i radna sposobnost sa doslednim modifikovanjem profila toksikološke sigurnosti,, klinička efektivnost i efikasnosi proizvodnje.

Šta je od gore pomenutog potvrđeno činjenicom da autoriteti koji regulišu dozvole za autorizaciju za prodaju lekova na tržištu zahtevaju da postupci za pripremanje aktivnih elemenata budu standardizovani i kontrolisani na takav način da daju homogene i pouzdane rezultate u odnosu na polimorfizam produkcionih doza (CPMP/QWP/96), 2003 - Napomene za uputstvo u herniji nove aktivne supstance; CPMP/ICH/367/96 - Napomene za uputstvo specifikacija: test procedure i kriterijumi za prihvatanje za nove lekovite supstance i nove lekove: hemijske supstance; datum ulaska u upotrtebu: maj 2000).

Potreba za gore pomenutom standardizacijom je dalje pojačana u oblasti antibiotika rifamicina od strane Henvvood S.Q., de Villers M.M, Liebenberg W. i Lotter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacv, 26 (4), 403-408, (2000), koji su potvrdili da različite produkcione doze rifampicina (INN) napravljene od strane različitih proizvođača pokazuju različite karakteristike polimorfizma i kao posledica one pokazuju različite profile rastvaranja zajedno sa doslednom izmenom odgovarajućih farmakoloških karakteristika.

Pnmenjujući postupake kristalizacije i sušenja generalno otkrivene u IT 1154655 i EP 0161534 otkriveno je da pod nekim eksperimentalnim uslovima se dobija slabo kristalni oblik rifaksimina dok su pod drugim eksperimentalnim uslovima dobijeni drugi kristalni oblici rifaksimina. Štaviše je bilo otkriveno da neki parametri, koji uopšte nisu obelodanjeni u gore pomenutim patentima, na primer, uslovi očuvanja i relativne vlažnosti sredine, imaju iznenađujući efekt na određivanje oblika polimorfa.

Polimorfni oblici rifaksimina predmetne patentne prijave nisu nađeni prethodno niti je pretpostavljeno njihovo postojanje. Opšte mišljenje u to vreme bilo je da će sam homogeni produkt biti uvek dobijen bez obzira koji se postupak odabere u rasponu opisanih uslova. bez obzira na uslove koji su upotrebljeni za kristalizaciju, sušenje i čuvanje.

Sada je otkriveno da formiranje a, (3 i y oblika zavisi od prisustva vode u kristalizacionom rastvaraču. od temperature na kojoj je produkt kristalizovan i od količine vode prisutne u produktu na kraju faze sušenja.

Oblik a, oblik (3 i oblik y rifaksimina je zatim bio smtetisan i oni su objekt predmetnog pronalaska.

Štaviše, otkriveno je da je prisustvo vode u rifaksiminu u čvrstom stanju reverzibilno tako da apsorpcija i/ili otpuštanje vode može da se odigra u određenom vremenu pod pogodnim uslovima sredine; *ao posledica toga rifaksimin je osetljiv na tranziciju iz jednog oblika u drugi, a takođe ostaje u čvrstom stanju, bez potrebe da bude ponovo rastvoren i kristalizovan. Na primer, polimorf a, apsorbuje hidratisanu vodu sve dok nije dostignut sadržaj viši od 4.5%, pretvara se u polimorf (3, koji u obrnutom smeru se menja u polimorf a nakon sušenja sve do sadržaja vode nižeg od 4.5%. ;Ovi rezultati imaju veliki značaj pošto oni određuju uslove industrijskog pripremanja nekih radnih koraka, koji se prethodno nisu mogli smatrali kritičnim za određivanje polimorfizma produkta, kao što je, na primer, ispiranje kristalizovanog produkta, uslovi za čuvanje krajnjeg produkta, ili karakteristike kontejnera u kojem se produkt čuva. ;Rifaksimin pokazuje svoju široku antibakterijsku aktivnost u gastrointestinalnom traktu protiv lokalizovanih gastrointestinalnih bakterija koje uzrokuju infektivnu dijareu. uključujući anaerobne sojeve! ' Izneto je da je rifaksimin okarakterisan neznatnom sistemskom apsorpcijom, zahvaljujući hemijskim i fizičkim karakteristikama( Descombe J. J. i;sar. Farmakokinetička studija rifaksimina nakon oralnog davanja kod zdravih volontera. Int;J Clm Pharmacol Res. 14 ( 2), 51- 56, ( 1994)).;Sada smo našli da se nivoi sistemske apsorpcije rifaksimina mogu modulisati, i to je deo predmetnog pronalaska, davanjem različitih polimorfnih oblika rifaksimina, naime rifaksimina a, rifaksimina (3 i rifaksimina y. Moguće je imati razlike u apsorpciji gotovo 600 puta u rasponu od 0.001 do 1 ug/ml u krvi. ;Evidentirana razlika u biodostupnosti je važna zato što može razlikovati farmakološko i toksikološko ponašanje tri polimorfa rifaksimina a, P i y. ;U stvari, rifaksimin a i rifaksimin P se zanemarujuće apsorbuju oralnim putem, dok rifaksimin y pokazuje blagu apsorpciju. ;Rifaksimini a i P, koji se praktično ne apsorbuju, mogu delovati samo kroz površinsko delovanje, uključujući slučaj gastro-intestinalnog trakta, uz prednost vrlo niske toksičnosti. ;S druge strane rifaksimin y, koji se blago apsorbuje, može se pokazati korisnim za upotrebu protiv sistemskih mikroorganizama, koji su sposobni da se prikriju i delimično izbegnu delovanje površinskih antibiotka. ;Kada se razmatraju mogući sporedni događaji vezani sa terapeutskom upotrebom rifaksimina posebno je relevantna indukcija oakterijske otpornosti na antibiotike. ;Govoreći generalno, terapeutska praksa sa antibioticima bakterijska otpornost na iste ili druge antibiotike može se javiti kada nastanu rezistentni sojevi. U slučaju rifaksimina, ovaj aspekt je posebno relevantan, pošto rifaksimin pripada porodici rifaksimina, čiji se član, rifampicin široko koristi u tretmanu tuberkuloze. Trenutni kratak kurs tretmana tuberkuloze je kombinovana terapija koja uključuje četiri aktivna farmaceutska sastojka: rifampicin, izoniazid. etambutol i pirazinamid, pri čemu rifampicin igra pivotsku ulogu. Prema tome. bilo koji lek koji ugrožava efikasnost terapije putem selektovanja za rezistenciju na rifampicin može biti štetan.( Kremer L. I sar., " Re-emergentnost tuberkuloze: strategija i tretman", Expert Opin. Investig. Drugs, 11 ( 2), 153-157. ( 2002)).;U principu, kada se razmatra strukturna sličnost između rifaksimina i rifampicina. upotreba rifaksimina može indukovati selekcionisane rezistentne sojeveM. tuberculosisi unakrsnu rezistenciju na rifampicin. S ciljem da se izbegne ovaj negativni događaj krucijalno je da postoji kontrola kvantiteta sistematski apsorbovanog rifaksimina. ;Sa te tačke gledišta, razlika koja je nađena u sistemskoj apsorpciji a, B i y oblika rifaksimina je značajna, pošto takođe pri subinhibitornoj koncentraciji rifaksimina, kao što je u rasponu od 0.1 do 1 u.g/ml, pokazalo se da je selekcija rezistentnih mutanata moguća ;( Marchese A. I sar., Aktivnost rifaksimina, metronidazola i vankomicina in vitro, protiv;Clostridium difficile i stopa selekcije spontano rezistentnih mutanata protiv reprezentativnih;anaerobnih i aerobnih bakterija, uključujući vrste koje proizvode amonijak. Chemotherapy,;46( 4), 253- 266, ( 2000)).;Ono što je gore izneto jasno pokazuje važnost polimorfnih oblika rifaksimina predmetnog pronalaska i različitih industrijskih postupaka pronalaska za proizvodnju čistih pojedinačnih oblika koji imaju različite farmakološke karakteristike. ;Prema onome što se gore tvrdi, važnost predmetnog pronalaska, koja je dovela do saznanja o postojanju gore pomenutih polimorfnih oblika rifaksimina i različitih industrijskih puteva za proizvodnu čistih pojedinačnih oblika koji imaju različite farmakološke karakteristike, jasno je istaknuta. ;Gore pomenuti a, p i y oblici mogu se korisno upotrebiti kao čisti homogeni proizvodi u pripremanju medicinskih preparata koji sadrže rifaksimin. ;Kao što je prethodno naznačeno, postupak industrijskog pripremanja rifaksimina iz rifaksimina O koji je otkriven i zaštićen u EP 0161534 deficijentan je sa tačke gledišta prečišćavanja i identifikacije dobijenog produkta; on takođe pokazuje neka ograničenja sa sintetičke tačke gledišta što se odnosi, na primer, na vrlo duga reakciona vremena, od 16 do 72 časa, što je nepogodno za industrijsku upotrebu i štaviše, zato što ne obezbeđuje reduKciju in situ oksidisanog rifaksamina koji se može formirati u reakcionoj mešavini. ;Prema tome, dalji objekt predmetnog pronalaska je poboljšani postupak za industrijsko pripremanje a, j3 i y oblika rifaksimina, ovde zaštićenih kao produkti i koji mogu da se koriste kao što je definisano i homogenih aktivnih elementa u pripremanju medicinskih preparata koji sadrže takav aktivni element. ;Opis pronalaska ;Predmetni pronalazak se odnosi na oblik a, oblik (j i oblik y antibiotika poznatog kao rifaksimin (INN), postupke za njegovo pripremanje i njihovu upotrebu u pripremanju medicinskih preparata za oralnu ili površinsku upotrebu. ;Postupak predmetnog pronalaska sadrži reagovanje jednog molarnog ekvivalenta rifamicma 0 sa viškom 2-amino-4-metilpindina, poželjno od 2.0 do 3.5 molarnih ekvivalenata, u mešavini rastvarača koja se sastoji od vode i etil alkohola u zapreminskim odnosima između 1:1 i 2:1, za period vremena između 2 i 8 časova na temperaturi između 40°C i 60°C. ;Nakon kompletiranja reakcije, reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i dodana je sa rastvorom askorbinske kiseline u mešavinu vode, etil alkohola i vodene koncentrovane hlorovodonične kiseline, uz snažno mešanje. sa ciljem da se redukuje mala količina oksidisanog rifaksimina koja se formira tokom reakcije. Konačno je pH doveden do oko 2.0 putem daljeg dodavanja rastvora koncentrovane vodene hlorovodonične kiseline sa ciljem da se bolje ukloni višak 2-amino-4-metilpiridina koji je upotrebljen u reakciji. Suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta masa je isprana sa istom mešavinom rastvarača voda/etil alkohol koja je upotrebljena u reakciji. Takav polu dovršeni produkt je nazvan "sirovi rifaksimin". ;Sirovi rifaksimin se može direktno preneti u korak prečišćavanja koji sledi. Alternativno, ako polu dovršeni produkt treba da se čuva duže vreme, sirovi rifaksimin može se osušiti u vakumu na temparaturi nižoj od 65°C tokom perioda vremena između 6 i 24 časa, takav polu završeni produkt nazvan je "sušeni sirovi rifaksimin". ;Tako dobijem sirovi rifaksimin i/ili sušeni sirovi rifaksimin su prečišćeni njihovim rastvaranjem u etil alkoholu na temparaturi između 45°C i 65°C i putem njihovog kristalizovanja dodavanjem vode, poželjno u težinskim količinama između 15% i 70% u odnosu na količinu težinski od etil alkohola upotrebljenog za rastvaranje i čuvanjem dobijene suspenzije na temperaturi između 50°C i 0°C uz mešanje tokom vremenskog perioda između 4 i 36 časova. ;Suspenzija je filtrirana i dobijena čvrsta materija je isprana sa vodom i osušena u vakumu ili pod normalnim pritiskom, po potrebi sa ili bez agensa za sušenje, na temperaturi između sobne temperature i 105°C tokom vremenskog perioda između 2 i 72 časa. ;Dostizanje a, (3 i y oblika zavisi od uslova koji su odabrani za kristalizaciju. Detaljnije, sastav mešavine rastvarača iz koje je obavljena kristalizacija, temperatura na kojoj je reakciona mešavma držana nakon kristalizacije i period vremena u kojem je održavana temperatura pokazali su se kao kritični. ;Još preciznije, rifaksimin y je dobijen kada je rastvor doveden na temperaturu između 28°C i 32°C sa ciljem da uzrokuje početak taloženja i dobijena suspenzija je dalje ohlađena na 0°C i držana na toj temperaturi tokom vremenskog perioda između 6 i 24 časa. ;Suspenzija je filtrirana, čvrsta masa je isprana sa demineralizovanom vodom i sušena dok nije dostignut sadržaj vode između 1.0% i 2.0%. ;a i [3 rifaksimini dobijeni su kada je temperatura prvo dovedena na vrednost između 28°C i 32°C sa ciijem da uzrokuje početak kristalizacije, a zatim je suspenzija dovedena na temperaturu između 40°C i 50°C i držana je na toj vrednosti tokom perioda vremena između 6 i 24 časa, zatim je suspenzija brzo ohlađena do 0°C u periodu vremena između 15 minuta i jednog časa, zatim je filtrirana i čvrsta masa je isprana sa vodom i zatim osušena. ;Koraci sušenja igraju važnu ulogu u dobijanju a i |3 polimorfnih oblika rifaksimina i moraju se pratiti putem prigodnog postupka za doziranje vode, kao što je, postupak Karl Fisher, sa ciljem da se proveri količina preostale vode koja je prisutna u produktu nakon sušenja. ;Rifaksimin a ili rifaksimin j3 dobijeni su sušenjem do različitih konačnih sadržaja vode, više ili manje od 4.5% i ne zavise cd eksperimentalnih uslova pritiska i temperature na kojima je dostignuta takva kritična granica sadržaja vode. U stvari, dva polimorfna oblika, sa višim ili nižim sadržajem vode, mogu se dobiti sušenjem u vakumu :li na atmosferskom pritisku, na sobnoj temperaturi ili na visokim temperaturama, po poterebi u prisustvu ili otsustvu agensa za sušenje, pod uslovom da je sušenje produženo tokom vremenskog perioda neophodnog da se dostigne sadržaj vode koji je karakterističan za svaki polimorfni oblik. ;Polimorfni oblik (3 je dobijen kaca je sušenje produkta, knstalizovanog i ispranog sa vodom, zaustavljeno na sadržajima vode višim od 4.5%. kao što je izmereno putem postupka Karl Fisher. poželjno između 5.0% i 6.0%, dok je polimorfni oblik a dobijen produžavanjem sušenja sve dok nisu dostignute vrednosti sadržaja vode niže od 4.5%. poželjno između 2.0% i 3.0%. ;I oblik y i obliciai |3 rifaksimina su higroskopni. oni apsorbuju vodu na reverzibilan način u vremenu u prisustvu pogodnih uslova pritiska i vlažnosti i u sredinskom ambijentu su osetljivi na transformaciju iz jednog oblika u drugi. ;Kada je polimorfni oblik a, čuvan u uslovima relativne vlažnosti više od 50% tokom vremenskog perioda između 12 i 48 časova, on se pretvara u polimorfni oblik (3, koji se u obrnutom smeru transformiše u oblik a. sušenjem sve dok nije dostignut sadržaj vode niži od 4.5%. poželjno sadržan između 2.0% i 3.0%. ;Drgi tip tranzicije postoji između oblika u vremenu i oblikau.i P zaviseći od temperature koja se održava tokom faze taloženja rifaksimina. ;Određenije, oblik y pretvara se u oblike a ili 13 kada se suspenzija oblika y rifaksimina drži u mešavini rastvarača etil alkohol/voda 7:3 (V/V) na temperaturi rastvarača između 38°C i 50°C uz snažno mešanje tokom produženog vremenskog perioda, poželjno između 6 i 36 časova. ;Nakon filtriranja i ispiranja sa demmeralizovanom vodom, sušenja sve do sadržaja vode višeg od 4.5%, poželjno između 5.0% i 6.0%, kao rezultat dobija se polimorfni oblik |3, dok produžavanje sušenja sve dok nije dostignut sadržaj vode niži od 4.5%, poželjno 2.0% i 3%. daje oblik a. ;Rifaksammi a i p mogu se povratno pretvoriti u rifaksimin y njihovim rastvaranjem j etil alkoholu i zatim tretiranjem nastalog rastvora kao što je prethodno opisano za pripremanje oblika y. ;Ovi prelasci iz jednog oblika u drugi su veoma važni za pronalazak, zato što oni mogu obezbediti alternativni postupak za dobijanje željenog oblika za proizvodnju medicinskih preparata. Prema tome, proces koji omogućuje pretvaranje rifaksimina y u rifaksimin a ili p na validan industrijski način, postupak koji omogućuje pretvaranje rifaksimina a ili p u rifaksimin y na validan industrijski način, postupa* koji omogućuje pretvaranje rifaKsimina a u rifaksimin P na validan industrijski način, ili vice versa rifaksimin P u rifaksimin a, su važni delovi predmetnog pronalaska.

Postupak koji razmatra transformaciju rifaksimina y u rifaksiminaili rifaksimin p sadrži suspendovanje rifaksimina y u mešavini rastvarača napravljenoj od etil alkohola/voda u zapreminskom odnosu 7:3. zagrevanje suspenzije sve dok nije dostignuta temperatura između 38°C i 50°C i održavanje na toj temperaturi uz snažno mešanje tokom vremenskog perioda između 6 i 36 časova. Suspenzija je zatim filtrirana, čvrsta masa je isprana sa vodom i osušena; polimorfni oblik P je dobijen kada je sušenje izvedeno sve do sadržaja vode između 5.0% i 6.0% mereno postupkom Karl Fisher. dok je polimorfni oblik a dobijen kada je sušenje produženo do sadržaja vode između 2.0% i 3.0%.

Postupak za dobijanje oblika y počevši od rifaksimina a ili P sadrži rastvaranjeaili P oblika u etil alkoholu uz mešanje na temperaturi između 50°C i 60°C, dodavanje demineralizovane vode u volumetrijski odnos etil alkohol/voda od 7:3. hlađenje rastvora do 30°C uz snažno mešanje, hlađenje taloga do 0°C i držanje suspenzije uz mešanje na 0°C tokom vremenskog perioda između 6 i 24 časa. Suspenzija je zatim filtrirana, čvrsta materija je isprana sa vodom i sušena sve dok nije dostignut sadržaj vode niži od 2.0%, dobivši tako rifaksimin y.

Postupak za transformaciju oblika a. u oblik p sastoji se od držanja rifaksimina a u obliku praha, u ambijentalnom okruženju koje ima relativnu vlažnost višu od 50% tokom neophodnog perioda vremena da se dobije sadržaj vode u parhu viši od 4.5%, dok je vreme obično između 12 i 48 časova.

Postupak za transformaciju oblika (3 u oblik a sastoji se od sušenja praha rifaksimina P u vakumu ili pod uslovima normalnog pritiska, po potrebi u prisustvu agensa za sušenje, na temperaturi između sobne temperature i 105°C, tokom vremenskog perioda između 2 i 72 časa, da se dobije sadržaj vode u prahu niži od 4.5%. poželjno između 2.0% i 3%.

Iz gornje diskusije, jasno je da tokom čuvanja produkta mora de se obrati posebna pažnja tako da uslovi sredine ne deiuju na sadržaj vode produkta, čuvajući produkt u sredini koja ima kontrolisanu vlažnost ili u zatvorenim kontejnerima koji ne dozvoljavaju značajnu izmenu vode sa spoljašnjošću.

Polimorf rifaksimina a je okarakterisan sadržajem vode nižim od 4,5%, poželjno između 2.0% i 3.0% i na osnovu difraktograma X-zraka praha (iznetog na slici 1) koji pokazuje pikove na vrednostima difrakcionih uglova 20 od 6.6<C>; 7.4°; 7.9°; 8.8°: 10.5°: 11.1°; 11.8°; 12.9°; 17.6°: 18.5°; 19.7°: 21.0°: 21.4°: 22.1°. Polimorf nazvan rifaksimin p je okarakterisan sadržajem vode višim od 4.5%. poželjno između 5.0% i 6.0% i na osnovu difraktograma X-zraka praha (iznetog na slici 2) koji pokazuje pikove na vrednostima difrakcionih uglova 20 od 5.4°; 6.4';; 7.0°; 7.8°: 9.0°: 10.4°: 13.1<C>, 14.4% 17.1"; 17.9": 18.3% 20.9°.

Polimorf rifaksimina y je okarakterisan mnogo siromašnijim difraktogramom X-zraka praha zbog manje sposobnosti kristalizacije, značajni pikovi su na vrednostima difrakcionih uglova 20 od 5.0°: 7.1°; 8.4°, kao što je izneto na slici 3.

Difraktogrami su dobijeni pomoću Philips X'Pert instrumenta opremljenog sa Bragg-Brentano geometrijom i pri sledećim radnim uslovima:

Cev za X zrake: bakar

Upotrebljeno zračenje: K (a1), K (a2)

Napon i struja generatora: KV 40, mA 40

Monohromator: grafit

Veličina koraka; 0.02

Vreme po koraku: 1.25 sekundi

Polazni i konačni ugao 20: 3.0%30.0°

Evaluacija sadržaja vode prsutne u analiziranim uzorcima je uvek obavljana putem Karl Fisher postupka.

Rifaksimin a. rifaksimin p i rifaksimin v značajno se razlikuju jedan cd drugog takođe u terminima biodostupnosti i unutrašnjeg rastvaranja

Ispitivanje biodostupnosti tri polimorfa je obavljeno na ženkama psa Beagle, hraneći ih oralno sa dozom od 100 mg/kg jednog od polimorfa, sakupljajući uzorke krvi iz jugularne vene od svake životinje pre svakog doziranja i 1, 2, 4, 6, 8 i 24časa nakon svakog doziranja, prenoseći uzorke u tube koje su sadržale heparin i razdvajajući plazmu centrifugiranjem.

Plazma je procenjena na rifaksimin na validatoru LC-MS/MS (Tečna hromatografska-masena spektrometrija/masena spektrometrija) postupkom i izračunati su maksimum zapažene koncentracije plazme (C„a<s), vreme potrebno da se dostigne (C^ahs), (tmakj i

područje ispod koncentracije - kriva vremena (AUC).

.Eksperimentalni podaci izneti u tabeli 1 koja sledi jasno pokazuju da su rifaksamin a i rifaksimin (3 nezanatno apsorbovani, dok je rifaksimin y apsorbovan u vrednosti (C,„a(5=0.668 ug/ml) sadržan u rasponu od 0.1 do 1.0 ug/ml.

Testovi unutrašnjeg rastvaranja obavljeni su na svakom od tri polimorfa u skladu sa postupkom opisanim u monografilji 1087 na stranama 2512-2513 USP (U.S. Farmakopeja) 27. pokazujući jasno značajne razlike između rifaksimina a, rifaksimina i3 i rifaksimina y.

Uzorak svakog polimorfa rifaksimina stavljen je u kalup i sabijen pri 5 tona putem udarca hidrauličnom presom da se dobije sabijena kuglica.

Držač kalupa koji sadrži sabijenu kuglicu stavljen je u laboratorijsku napravu za mešanje. uronjen u medijum za rastvaranje i rotiran putem naprave za mešanje.

Test, koji je izveden u medijumu za rastvaranje napravljenom od vodenog fosfatnog pufera na pH 7.4 i natrijum lauril sulfata na temperaturi od 37±0.5°C. pokazao je značajne razlike među stopama unutrašnjeg rastvaranja pokazanih od tri polimorfa.

Rifaksimin a je pokazao dezintegraciju sabijene kuglice tokom 10 minuta tako da nije bilo moguće da se izračunaju vrednosti njegovog unutrašnjeg rastvaranja. dok je unutrašnje rastvaranje rifaksimina y bilo deset puta veće od rifaksimina p u skladu sa biodostupnosti što je više od sto puta veće od rifaksimina p.

Gornji eksperimentalni rezultati dalje ukazuju na razlike koje postoje među tri polimorfa rifaksimina.

Oblici a, P i y mogu se korisno upotrebti za proizvodnju medicinskih preparata koji maju antibiotičku aktivnost, koji sadrže rifaksimin i za oralnu i za površinsku upotrebu Medicinski preparati za oralnu upotrebu će sadržati rifaksimin a. [3 ili y zajedno sa uobičajenim ekscipijentima. na primer agensima za razblaživanje kao štc su mamto! laktoza i sorbitol; agensima za vezivanje kao što su škrobovi, želatini, šećeri, derivati celuloze, prirodne gume i polivsniIpiroiidon; agensima za podmazivanje kao što su talk, stearati, hidrogenizovana ulja povrća, polietilenglikol i koloidalni silikon dioksid; agensima za dezintegrisanje kao što su škrobovi, celuloze, alginati, gume i retikulirani polimeri; agensima za bojenje, ukus i agensima za zaslađivanje.

Predmetni pronalazak odnosi se na sve čvrste preparacije koje se daju na oralni način, na primer obavijene i neobavijene tablete, kapsule napravljene od mekih i čvrstih želatinskih kapsula, pilule obavijene šećerom, lozenge, ploče oblandi, kuglice i praškovi i zatvoreni paketi.

Medicinski preparati za površinsku primenu sadrže rifaksimin a ili (3 ili y zajedno sa uobičajnim ekscipijentima kao što su beli petrolej, beli vosak, lanolin i njegovi derivati, stearilični alkohol, propilenglikol, natrijum lauril sulfat, etri masnih polioksietilen alkohola, estri masne po.lioksietilenske kiseline, sorbitan monostearat, gliceril monostearat. propilen glikol monostearat, polietilen glikoli, metilceluloza, hidroksimetilpropilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, koloidalni aluminijum i magnezijum silikat, natrijum alginat.

Predmetni pronalazak odnosi se na sve površinske preparate, na primer masti, pomade, kreme, gelove i losione.

Pronalazak je dalje ilustrovan nekim primerima. Takvi primeri ne treba da se shvate kao ograničavajući za pronalazak, u stvari je evidentno da oblici a, P i y mogu biti dobijeni putem pogodnog kombinovanja među njima gore pomenutih uslova za kristalizaciju i sušenje.

Primer 1

Pripremanje sirovog rifaksimina i osušenog sirovog rifaksimina

U trogrlu flašu snabdevenu sa mehaničkom mešalicom, termometrom i refluksnim kondenzorom, napunjeno je sukcesivno 120 ml đemineralizovane vode, 96 ml etil alkohola. 63.5 g rifamicina O i 27.2 g 2-ammo-4-metilpiridina na sobnoj temparaturi. Nakon punjenja masa je zagrejana na 47±3°C, i držana uz mešanje na toj temperaturi tokom 5 časova, zatim je ohlađena do 20r3°C i tokom 30 minuta je dodana sa mešavinom, koja je pripremljena odvojeno, napravljenom od 9 ml đemineralizovane vode, 12.6 ml etil alkohola, 1.68 g askorbinske kiseline i 9.28 g vodene koncentrovane hlorovodonične kiseline. Nakon kompletiranja dodavanja, masa je držana uz mešanje tokom 30 minuta na unutrašnjoj temparaturi od 20±3°C i zatim je nakapavno 7.72 g koncentrovane hlorovodonične kiseline sve dok pH nije bio 2.0 održavajući istu temperaturu.

Nakon kompletiranja dodavanja masa je držana uz mešanje uvek na unutrašnjoj temperaturi jednakoj 20°C, tokom 30 minuta, zatim je talog izfiltriran i ispran pomoću mešavine napravljene od 32 ml đemineralizovane vode i 25 ml etil alkohola. Tako dobijeni "sirovi rifaksimin" (89.2 g) je osušen u vakumu na sobnoj temperaturi tokom 12 časova dajući 64.4 g "suvog sirovog rifaksimina" koji pokazuje sadržaj vode jednak 5.6% i difraktogram koji odgovara polimorfnom obliku p. Produkt je daljim sušenjem u vakumu do konstantne težine dao 62.2 g suvog sirovog rifaksimina koji ima sadržaj vode 2.2%, čiji difraktogram odgovara polimorfnom obliku a.

Produkt je higroskopan i dobijeni polimorfni oblik je reverzibilan: polimorfni oblik a apsorbuje vodu iz atmosferske vlage u zavisnosti od relativne vlažnosti i vremena izlaganja. Kada sadržaj vode polimorfnog oblika a postane viši od 4.5% i onda se polimorf a pretvori u polimorf p. Tako u obrnutom pravcu, putem sušenja gubi deo vode pretvarajući se u polimorfni oblik a sa sadržajem vode između 2.0% i 3.0%.

Primer 2

Pripremanje rifaksimina y

163 ml etil alkohola i 62.2 g sušenog sirovog rifaksimina su napunjeni na sobnoj temperaturi u trovratnu flašu snabdevenu sa mehaničkom mešalicom, termometrom i

refluksnim kondenzorom. Suspenzija je zagrevana na 57+3°C uz mešanje sve do kompletnog rastvaranja čvrste materije i na toj temperaturi 70 ml đemineralizovane vode je dodavano tokom 30 minuta. Nakon završetka dodavanja temperatura je dovedena na 30'C tokom 40 minuta i držana na toj vrednosti sve do potpune kristalizacije, zatim je temperatura dodatno snižena na 0°C tokom 2 časa i držana na toj vrednosti tokom 6 časova. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrsta masa je isprana sa 180 g đemineralizovane vode i sušena u, vakumu na sobnoj temperaturi sve do konstantne težine, dobijajući tako 52.7 g čistog rifaksimina y koji je pokazivao sadržaj vode jednak 1.5%.

Oblik y je okarakterisan putem difraktograma X-zraka praha koji pokazuje značajne pikove pri difrakcionim uglovima 29 od 5.0". 7.1°. 8.4°.

Primer 3

Pripremanje rifaksiminaa

62.2 grama sušenog sirovog rifaksimina i 163 ml etil alkohola su napunjeni na sobnoj temperaturi u trovratnu flašu snabdevenu sa mehaničkom mešalicom, termometrom i refluksnim kondenzorom. Suspenzija je zagrevana na 57±3°C uz mešanje sve do kompletnog rastvaranja čvrste materije i na toj temperaturi 70 ml đemineralizovane vode je dodavano tokom 30 minuta. Nakon završetka dodavanja temperatura je dovedena na 30°C tokom 40 minuta i držana na toj vrednosti sve do bogate kristalizacije. Temperatura suspenzije je zatim dovedena na oko 40°C i držana na toj vrednosti tokom 20 časova uz mešanje. zatim je temperatura smanjena do 0°C tokom 30 minuta i suspenzija je odmah filtrirana. Čvrsta masa je isprana sa 180 ml đemineralizovane vode i sušena u vakumu na sobnoj temperaturi sve dok nije dobijena konstantna težina koja je iznosila 51.9 g rifaksimina oblika a sa sadržajem vode jednakim 2.5% i difraKtogramom praha X-zraka koji pokazuje pikove na vrednostima uglova 20 od 6.6°C; 7.4°C; 7.9°C; 8.8°C; 10.5°C;11.1°C: 11.8°C: 12.9<U>C: 17.6°C: 18.5°C; 19.7°C; 21.0°C; 2l.4°C; 22.1°C.

Primer 4

Pripremanje rifaksimina a

89.2 grama sirovog rifaksimina i 170 ml etil alkohola su napunjeni na sobnoj temperaturi u trovratnu flašu snabdevenu sa mehaničkom mešalicom, termometrom i refluksnim kondenzorom, zatim je suspenzija je zagrevana na 57±3°C sve do kompletnog rastvaranja čvrste materije. Temperatura je dovedena do 50°C i zatim je dodavano 51.7 ml đemineralizovane vode tokom 30 minuta. Nakon završetka dodavanja temperatura je dovedena na 30°C tokom jednog časa i držana na toj vrednosti tokom 30 minuta sve dok nije dobijeno mnoštvo kristala. Temperatura suspenzije je zatim dovedena na oko 40°C i držana na toj vrednosti tokom 20 časova uz mešanje, zatim je temperatura dalje spuštena do 0°C tokom 30 minuta nakon čega je suspenzija odmah filtrirana. Čvrsta masa je isprana sa 240 ml đemineralizovane vode i sušena u vakumu na 65°C sve dok nije dobijena konstantna težina koja je iznosila 46.7 g rifaksimina a sa sadržajem vode jednakim 2.5%.

Primer 5

Pripremanje rifaksiminaa

Primer 3 je ponovljen ali sa povećanjem temperature na 50°C i snižavanjem vremena u kojem je suspenzija držana na toj temperaturi na 7 časova. Dobijeni produkt bio je jednak onom u primeru 3.

Primer 6

Pripremanje rifaksimina |3

Kristalizacija suvog sirovog rifaksimina je obavljena prema postupku opisanom u primeru 3. Sušenje u vakumu na sobnoj temperaturi je provereno putem postupka Karl Fisher i zaustavljeno je kada je sadržaj vode dostigao 5.0%: 52.6 g rifaksimina (3 je dobijeno i okarakterisano difraktograma praha X-zraka koji pokazuju pikove na vrednostima difrakcionih uglova 29 od 5.4°; 6.4°; 7.0°; 7.8°: 9.0°: 10.4°; 13.1°; 14.4°; 17.1°; 17.9°; 18.3°;

20.9°.

Primer 7

Pripremanje rifaksimina a počevši od rifaksimina y

5 grama rifaksimina y je suspendovano u mešavini napravljenoj od 13 ml etil alkohola i 5.6 ml vode i suspenzija je zagrevana na 40°C tokom 24 časa uz mešanje u flaši od 50 ml snabdevenoj sa kondenzorom, termometrom i mehaničkom mešalicom. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrsta masa je isprana sa vodom i zatim osušena u vakumu na sobnoj temperaturi sve do konstantne težine. 4 grama rifaksimina je dobijeno pokazujući difraktogram X-zraka praha koji odgovara onom za polimorfni oblik a i sadržaj vode jednak 2.6%.

- Primer 8

Pripremanje rifaksimina y počevši od rifaksimina a

15 grama rifaksimina oblika a i 52.4 ml etil alkohola je napunjeno u trovratnu flašu od 250 ml snabdevenu sa refluksnim kondenzorom, termometrom i mehaničkom mešalicom; suspenzija je zagrejana uz mešanje na temperaturi od 50°C sve do kompletnog rastvaranja čvrste materije.

Bistri rastvor je dodavan sa 22.5 ml vode tokom 30 minuta uz mešanje, ohlađen do 30°C i držan na toj temperaturi tokom 30 minuta. Formirana suspenzija je ohlađena do 0°C uz snažno mešanje i držana na toj temperaturi tokom 6 časova. Deo suspenzije je uzet nakon tog perioda vremena, filtriran, ispran sa demineralizovanom vodom i osušen u vakumu na 30°C do konstantne težine.

Nastali produkt, 3.7 g, pokazuje difraktogram konzistentan sa onim od oblika y i sadržajem vode jednakim 1.7%.

Preostali deo suspenzije je držan na 0°C tokom daljih 18 časova uz snažno mešanje i zatim filtriran, ispran sa demineralizovanom vodom i osušen na 30°C u vakumu sve do konstantne težine. Dobijeno je 9 grama produkta koji pokazuje difraktogram konzistentan sa oblikom y i sadržaj vode jednak 1.6%.

Primer 9

Pripremanje rifaksimina a počevši od rifaksimina 3

5 grama rifaksimina (3, koji ima sadržaj vode jednak 5.0%, je sušeno u vakumu na +30°C tokom 8 časova dajući 4.85 g rifaksimina a koji ima sadržaj vode jednak 2.3%.

Primer 10

Pripremanje rifaksimina[3 počevši od rifaksimina a

5 grama rifaksimina a koji ima sadržaj vode jednak 2.5% je držano tokom 40 časova na atmosferi koja ima relativnu vlažnost jednaku 56% napravljenu pomoću zasićenog vodenog rastvora kalcijum nitrat tetrahidrata. 5.17 grama rifaksimina 3 sa sadržajem vode jednakim 5.9% je dobijeno nakon tog vremena.

Primer 11

Biodostupnost kod pasa oralnim putem

Dvadesetonedeljne ženke psa čiste rase Beagle, teške između 5.0 o 7.5 kg su podeljene u tri grupe po četiri.

Prva od ove četiri grupe je tretirana sa rifaksiminom a, druga sa rifaksiminom 3 i treća sa rifaksiminom v prema sledećoj proceduri.

Svaki pas je dobio oralno 100 mg/kg jednog od polimorfa rifaksimina u želatinoznim kapsulama i sakupljeno je po 2 ml uzoraka krvi iz jugutarne vene svake životinje pre svakog davanja i 1, 2, 4, 6, 8 i 24 časa nakon davanja. Svaki uzorak je prenet u heparinizovanu tubu i zatim je centrifugiran; plazma je izdeljena u dva alikvota od po 500 u.l i zamrznuta na -20°C.

Rifaksimin sadržan u plazmi je procenjen putem postupka validacije LC-MS/MS i sledeći parametri su izračunati prema standardnoj ne-kompartimentalnoj analizi: Cmaks= maksimum koncentracije rifaksimina zapaženog u plazmi;

<T>m3Ks= vreme u kojem je dostignut Cmaks;

AUC = područje ispod krive koncentracija-vreme izračunate pomoću linearno trapezoidnog pravila.

Rezultati izneti u tabeli 2 koja sledi jasno pokazuju kako je rifaksimin y mnogo više apsorbovan, više od 10<2>puta. u odnosu na rifaksimin a i rifaksimin 3 koji praktično nisu apsorbovani.

Primer 12

Test unutrašnjeg rastvaranja

Uzorak od 100 mg svakog polimorfa rifaksimina je podvrgnut testu unutrašnjeg rastvaranja izvedenom kao što je opisano u monografiji 1087 na stranama 2512-2513 USP (U.S. Farmakopeja) 27.

100 miligrama polimorfa rifaksimina je stavljeno u kalup i sabijeno tokom 1 minuta pod pritiskom od 5 tona putem udarca hidraulične prese.

Formirana je sabijena kuglica u kalupu sa jednim licem definisanog područja izloženog na dnu kalupa tako da od 50% do 75% sabijene kuglice može da se rastvori u odgovarajućem medijumu za rastvaranje.

Držač koji drži kalup je potopljen u laboratorijsku napravu za mešanje, potopljen u posudu od stakla koja je sadržala medijum za rastvaranje i rotiran na brzini rotacije od 100 rpm putem naprave za mešanje, držeći temperaturu rastvorenog medijuma na 37±0.5°C. Medijum za rastvaranje sadržan u posudi od stakla sastojao se od 1000 ml 0.1M vodenog fosfatnog pufera pH 7.4 koji je sadržao 4.5 g natrijum lauril sulfata i držan je na 37+0.5°C tokom celog trajanja testa.

Uzorci od 2 ml rastvora su uzeti nakon 15, 30, 45 i 60 minuta od početka procedure rastvaranja i analizirani sa HPLC na količinu rastvorenog rifaksimina.

Uzorci koji sadrže rifaksimin a sistematski su pokazivali dezintegraciju sabijene kuglice tokom 10 minuta i pomenuti fenomen je takođe bio prisutan u nižim koncentracijama (0.1% i 0.3%) natrijum lauril sulfatai čak i u odsustvu pomenutog površinskog sredstva, tako da vrednost njegovog unutrašnjeg rastvaranja nije mogla da se izračuna.

Unutrašnje rastvaranje rifaksiminayje bilo oko deset puta veće od onog za rifaksimin [3 u svakom vremenu, kao što se može videti iz eksperimentalnih rezultata prikazanih na sledećoj tabeli 3.

Claims

1. Polimorf a rifaksimina, naznačen time što je sadržaj vode niži od 4.5%. poželjno sadržan između 2.0% i 3.0% i difraktogramom X-zraka praha koji pokazuje pikove na vrednostima difrakcionih uglova 29 od 6.6°; 7.4°; 7.9°; 8.8°: 10.5°: 11.1°; 11.8°:12.9°: 17.6°: 18.5°; 19.7°; 21.0°; 21.4°; 22.1°.

2. Polimorf (3 rifaksimina, naznačen time što je sadržaj vode viši od 4.5%. poželjno sadržan između 5.0% i 6.0% i difraktogramom X-zraka praha koji pokazuje pikove na vrednostima difrakcionih uglova 20 od 5.4°; 6.4°; 7.0°; 7.8°; 9.0°; 10.4°; 13.1°; 14.4°;17.1°; 17.9°; 18.3°; 20.9°.

3. Polimorf y rifaksimina, naznačen time što je sadržaj vode sadržan između 1.0% i 2.0% i difraktogramom X-zraka praha koji pokazuje uglavnom amorfne profile i nekoliko značajnih pikova na vrednostima difrakcionih uglova 26 od 5.0°, 7.1°, 8.4°.

4. Postupak za proizvodnju rifaksimina a, p i y, naznačen time što je molarni ekvivalent rifamicina O reagovan sa viškom 2-amino-4-metilpiridina, poželjno od 2.0 do 3.5 molarna ekvivalenta, u mešavini rastvarača koja se sastoji od vode i etil alkohola u zaprejninskom odnosu između 1:1 i 2:1, tokom perioda vremena između 2 i 8 časova, na temperaturi između 40°C i 60°C; reakciona mešavina je tretirana na sobnoj temperaturi sa rastvorom askorbinske kiseline u mešavini vode, etil alkohola i koncentrovane vodene hlorovodonične kiseline, zatim dovedena do pH 2,0 sa koncentrovanim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline, suspenzija je filtrirana, nastala čvrsta materijaje isprana sa istom mešavinom rastvarača voda/etil alkohol upotrebljenom u prethodnoj reakciji, nastali sirovi rifaksimin je prečišćen rastvaranjem sirovog rifaksimina u etil alkoholu na temperaturi između 45°C i 65°C, taloženje dodavanjem vode, poželjno u težinskim količinama između 15% i 70% težinske količine etil alkohola upotrebljenog za rastvaranje; snižavanjem temperature suspenzije do vrednosti između 50°C i 0°C uz mešanje tokom vremenskog perioda između 4 i 36 časova, i konačno filtriranje suspenzije, ispiranje nastale čvrste materije sa vodom, i sušenje u vakumu ili pod uslovima normalnog pritiska, po potrebi u prisustvu agensa za sušenje, na temperaturi između sobne temperature i 105°C, tokom vremenskog perioda između 2 i 72 časa.

5. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju rafaksimina a, naznačen time što je nakon dodavanja vode etanolskom rastvoru sirovog rifaksimina, snižena temperatura do vrednosti između 28°C i 32<C>C da se započne kristalizacija, nastala suspenzija je držana između 40°C i 50°C uz mešanje tokom vremena između 6 i 24 časa. ohlađena do 0°C tokom vremena između 15 minuta i jednog časa, zatim filtrirana i nastala čvrsta materija je osušena do sadržaja vode nižeg od 4.5%. poželjno između 2% i 3%.

6. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju rafaksimina p, naznačen time što je nakon dodavanja vode etanolskom rastvoru sirovog rifaksimina, snižena temperatura do vrednosti između 28°C i 32°C da se započne kristalizacija, nastala suspenzija je držana između 40°C i 50°C uz mešanje tokom vremena između 6 i 24 časa, ohlađena do 0°C tokom vremena između 15 minuta i jednog časa, zatim filtrirana i nastala čvrsta materija je osušena do sadržaja vode višeg od 4.5%, poželjno između 5.0% i 6.0%.

7. Postupak prema zahtevu 4 za proizvodnju rafaksimina y, naznačen time što je nakon dodavanja vode etanolskom rastvoru sirovog rifaksimina, snižena temperatura do vrednosti između 28°C i 32°C da se započne kristalizacija, nastala suspenzija je ohlađena do oko 0°C i držana na toj temperaturi, uz mešanje, tokom vremena između 6 i 24 časa, zatim filtrirana i nastala čvrsta materija je osušena do sadržaja vode između 1.0% i 2.0%.

8. Postupak za proizvodnju rifaksimina u, naznačen time što je rifaksamm y suspendovan u mešavini rastvarača. koja se sastoji od etil alkohol/voda u zapreminskom odnosu 7:3, suspenzija je zagrevana do temperature između 38°C i 50"C i držana na toj temperaturi uz mešanje, tokom vremena između 6 i 36 časova, suspenzija je filtrirana, nastala čvrsta materija je isprana sa vodom i sušena do sadržaja vode nižeg od 4.5%. poželjno između 2.0% i 3.0%.

9. Postupak za proizvodnju rifaksimina |3, naznačen time što je rifaksamin y suspendovan u mešavini rastvarača, koja se sastoji od etil alkohol/voda u zapreminskom odnosu 7:3, suspenzija je zagrevana do temperature između 38°C i 50°C i držana na toj temperaturi uz mešanje, tokom vremena između 6 i 36 časova, suspenzija je filtrirana, nastala čvrsta materija je isprana sa vodom i sušena do sadržaja vode višeg od 4.5%, poželjno između 5.0% i 6.0%.

10. Postupak za proizvodnju rifaksimina y, naznačen time što je rifaksamin a ili (3 rastvoren u etil alkoholu na temperaturi između 50°C i 60°C demineralizovana voda je dodana u etil alkohol/voda u volumetrijskom odnosu 7:3. rastvor je ohlađen do 30°C uz snažno mešanje i nastala suspenzija je ohlađena do 0"C i držana na toj temperaturi tokom vremena između 6 i 24 časa, zatim je filtrirana i nastala čvrsta materija je isprana sa vodom i osušena do sadržaja vode nižeg od 2.0%.

11. Postupak za proizvodnju rifaksimina [3, naznačen time što je rifaksimin a držan u ambijentu koji ima relativnu vlažnost višu od 50%. tokom perioda vremena između 12 i 48 časova.

12. Postupak za proizvodnju rifaksimina u, naznačen time što je rifaksimin [J sušen pod atmosferskim pritiskom, ili pod vakumom, ili u prisustvu agensa za sušenje, na temperaturi između sobne temperature i 105°C, tokom perioda vremena između 2 i 72 časa.

13. Upotreba rifaksimina a, naznačena time što je za pripremanje medikamenata za oralnu upotrebu koji imaju antibiotičku aktivnost zajedno sa uobičajenim ekscipijentima kao što je razblaživanje, vezivanje, lubriciranje. dezintegrisanje. bojenje, dodavanje ukusa i agensa za zaslađivanje.

14. Upotreba rifaksimina p, naznačena time što je za pripremanje medikamenata za oralnu upotrebu koji imaju antibiotičku aktivnost, zajedno sa konvencionalnim ekscipijentima.

15. Upotreba rifaksimina y, naznačena time što je za pripremanje medikamenata za oralnu upotrebu koji imaju antibiotičku aktivnost, zajedno sa konvencionalnim ekscipijentima.

16. Upotreba prema zahtevima 13 do 15, naznačena time što su preparati za oralnu upotrebu odabrani od obavijenih i neobavijenih tableta, čvrstih i mekih želatinoznih kapsula, pilula obavijenih šećerom, lozengi, tabli oblanda, kuglica i praškova u zatvorenim paketima.

17. Upotreba rifaksimina a za pripremanje medikamenata sa antibiotičkom aktivnosti, naznačena time što je za površinsku upotrebu.

18. Upotreba rifaksimina 3 za pripremanje medikamenata sa antibiotičkom aktivnosti, naznačena time što je za površinsku upotrebu.

19. Upotreba rifaksimina y za pripremanje medikamenata sa antibiotičkom aktivnosti, naznačena time što je za površinsku upotrebu.

20. Upotreba prema zahtevima 17 do 19, naznačena time što su preparati za površinsku upotrebu odabrani od masti, pomada. krema, gelova i losiona.