ES2245694T3

ES2245694T3 - Derivados de 11beta-pentil- y 11beta-hexil-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posicion 8beta.

Info

Publication number: ES2245694T3
Application number: ES01940331T
Authority: ES
Inventors: Olaf Peters; Nico Braeuer; Alexander Hillisch; Christa Hegele-Hartung; Karl-Heinrich Fritzemeier
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-04-12
Filing date: 2001-04-12
Publication date: 2006-01-16
Anticipated expiration: 2021-04-12
Also published as: DK1272505T3; US20080182829A1; US20040029847A1; NO20024908L; WO2001077138A1; CN100453549C; EP1272504B1; EA006299B1; EE200200589A; EP1272505A1; NZ543724A; NO20024907L; SK14632002A3; PL358667A1; DE50112561D1; NO325337B1; EP1272504A1; AU2001258341B2; IL152248A; EP1272505B1

Abstract

Derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8 de la **fórmula**, en la que R2: significa hidrógeno, F,Cl Br,I; un radical R18 ó R18O, significando R18 hidrógeno, un radical alquilo o acilo, ambos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo; un radical R19SO2O, significando R19 un grupo R20R21N en el que R20 y R21 independientemente uno de otro, significan un hidrógeno, un radical alquilo C1-C5, un grupo C(O)R22, en el que R22 significa un radical hidrocarbilo eventualmente sustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado hasta tres veces, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo C3-C7 eventualmente sustituido, un radical cicloalquil-alquilo C4-C15 eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, o, en común con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino.

Description

Derivados de 11\beta-pentil- y 11\beta-hexil-estra-1,3,5(10)-trienos sustituidos en la posición 8\beta.

Campo del invento

El presente invento se refiere a nuevos compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que in vitro presentan una afinidad para preparaciones de receptores de agentes estrógenos procedentes de próstatas de ratas, más alta que para preparaciones de receptores de agentes estrógenos procedentes de úteros de ratas, y que in vivo desarrollan un efecto contraceptivo por su efecto preferente en el ovario, y se refiere también a su preparación, a su utilización terapéutica y a formas farmacéuticas de presentación que contienen los nuevos compuestos.

En el caso de los compuestos químicos se trata de agentes estrógenos esteroidales selectivos para tejidos, de nuevo tipo.

Antecedentes del invento

Los métodos conceptivos (anticonceptivos) con compuestos químicos están ampliamente propagados en mujeres, que no quieran quedar embarazadas. Los siguientes métodos químicos de la contracepción femenina están a nuestra disposición en el momento actual:

(A): El principio endocrino: represión de la ovulación por inhibición de la liberación de gonadotropina y, por consiguiente, de la ovulación

(B): Evitación de la ascensión de espermas a través del tracto reproductivo femenino hacia la trompa uterina, donde tiene lugar la fecundación

(C): Evitación de la implantación o respectivamente nidación de un embrión fecundado en la matriz

(D): Uso de espermicidas

(E): Uso de agentes provocadores de abortos.

Los agentes anticonceptivos orales, que consisten en las más diversas combinaciones de un agente estrógeno con un agente gestágeno, constituyen el agente profiláctico utilizado con la máxima frecuencia por las mujeres. Éstos actúan de acuerdo con el principio endocrino. Aún cuando tales agentes profilácticos son muy efectivos, sin embargo pueden aparecer efectos colaterales indeseados, tales como p.ej.: hemorragias irregulares, náuseas, vómitos, depresiones, aumento de peso o dolores de cabeza. Ocasionalmente, se observan también enfermedades más graves, tales como tromboembolias, ataques de apoplejía, adenomas hepáticos, enfermedades de la vesícula biliar o hipertensión, que indican que hoy en día no está a disposición ningún agente anticonceptivo eficaz sin efectos colaterales. Existe por consiguiente la necesidad en medicina de un nuevo método contraceptivo.

Un método contraceptivo ideal es un método, que se inicia directamente en los folículos ováricos sin influir sobre el eje endocrino de hipotálamo - hipófisis - ovarios. Esto se puede conseguir con un compuesto químico, que perjudica a la génesis de folículos, por ejemplo por destrucción de una interacción paracrina entre el óvulo y las células granulosas, y por consiguiente procura que

(a): el programa de los folículos no pueda transcurrir de una manera adecuada, por lo que se madure un óvulo incompetente, que ciertamente se ovule pero no se pueda fecundar, o

(b): el programa de los folículos no pueda transcurrir de una manera adecuada, por lo que se madure un óvulo incompetente, que ciertamente se ovule y fecunde, pero no conduzca a ningún desarrollo previo a la implantación, o

(c): la génesis de folículos sea posible solamente de una manera restringida y no se llegue a ninguna ovulación.

El crecimiento de un folículo es el desarrollo de un folículo ovárico desde el estadio primordial hasta llegar al folículo antral grande, maduro para abrirse. Solamente un folículo antral constituido de una manera óptima tiene el potencial de ovular a un óvulo maduro. Las pacientes con infertilidad ovárica, p.ej. las pacientes de PCOS (del alemán Polizystisches Ovar Syndrom = síndrome de ovario policístico) tienen una génesis perturbada de los folículos con trastornos hormonales y de ovulación así como óvulos madurados de una manera insuficiente (Franks y colaboradores (2000) Mol Cell Endocrinol 163: 49-52).

Existen cada vez más indicaciones acerca de que los estadios tempranos de la génesis de folículos, es decir las etapas de desarrollo desde el folículo primordial hasta llegar al folículo antral temprano, son independientes de la gonadotropina, pero todavía no se ha puesto en claro de una manera definitiva cuáles de los factores autocrinos o paracrinos identificados (Elvin y colaboradores (1999), Mol Cell Endocrinol 13: 1035 - 1048; McNatty y colaboradores (1999), J. Reprod Fertil Suplemento 54: 3 - 16) son los más importantes en el caso de la génesis temprana de folículos. Por el contrario, las gonadotropinas, tales como p.ej. la FSH (del alemán Follikel Stimulierendes Hormon = hormona estimuladora de los folículos), están implicadas principalmente en las etapas tardías de la génesis de folículos, es decir el desarrollo desde el folículo antral temprano al folículo ovulatorio grande. Sin embargo, también en el caso de la génesis tardía de folículos se discuten moduladores adicionales de la génesis de folículos (Elvin y colaboradores (1999), Mol Cell Endocrinol 13: 1035 - 1048).

Hace poco tiempo se descubrió el receptor \beta de agentes estrógenos (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de agentes estrógenos (Kuiper y colaboradores (1996), Proc. Nat. Acad. Sci. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay y colaboradores (1997); Molecular Endocrinology 11: 353-365). El modelo de expresión del ER\beta se diferencia del que presenta el ER\alpha (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). Al contrario de que una expresión de ER\alpha era detectable en casi todos los órganos investigados, la expresión más alta del ER\beta en animales hembras se encontraba en el ovario, y en el caso de animales machos se encontraba en la próstata (Couse y colaboradores. (1997) Endocrinology 138: 4613-4621). En el ovario, una manifiesta expresión de ER\beta se muestra en folículos en casi todos los estadios de desarrollo: Mientras que en los folículos el ER\alpha solamente es expresado en las células externas de los folículos (células Theka), en las células granulosas productoras de estradiol se presenta una fuerte expresión de ER\beta. A causa de la diferente distribución celular del ER\alpha y del ER\beta en un folículo ovárico, hay que contar con el hecho de que la interacción de un ligando con ER\alpha o bien con ER\beta conducirá a diferentes respuestas celulares. El hecho de que el ER\alpha y el ER\beta son diferentes funcionalmente se confirmó hace poco tiempo por medio de la generación con éxito de ratones abatidos (knockout) con ER\alpha y ER\beta (Couse y colaboradores (1999), Endocrine Reviews 20: 358-417). Como consecuencia de ello, el ER\alpha participa decisivamente en la función del útero, de la glándula mamaria, en el control del eje sexual endocrino, al contrario de lo cual el ER\beta está implicado predominantemente en los procesos de la fisiología ovárica, en particular en la génesis de folículos y en la
ovulación.

Otro sistema orgánico con alta expresión de ER\beta es el testículo (Mosselmann y colaboradores 1996 Febs
Lett 392 49-53) inclusive los espermatozoides (Shugrue y colaboradores 1998, Steroids 63: 498-504). El hecho de que el ER\beta es funcional en un animal macho, se pone de manifiesto también por investigaciones en ratones abati-
dos con ER\alpha (ERKO) o ER\beta (\betaERKO). Los ratones ERKO machos (Hess RA y colaboradores 1997, Nature 390: 509-512) presentan manifiestos trastornos de la fertilidad. De esta manera, se demuestra la importante función de los agentes estrógenos en lo que se refiere a la conservación de la función de los testículos en relación con la
fertilidad.

El ER\alpha y el ER\beta tienen secuencias de aminoácidos significativamente diferentes en sus dominios de fijación a ligandos y de transactivación. Esto sugiere que (1) los subtipos de ER fijan con diferente afinidad a sus ligandos y (2) que los ligandos pueden desarrollar un diferente potencial agonista y/o antagonista a través de los dos subtipos de receptores.

Los documentos de solicitudes de patentes internacionales WO 00/47603, WO 00/63228, de patente PCT/EP00/
10804, de patente alemana DE 100 19167.3, y de solicitud de patente de los EE.UU. US 60/207.370 así como las publicaciones (de Sun y colaboradores (1999), Endocrinology 140: 800-804; y Stauffer y colaboradores (2000), J Comb Chem 2: 318 - 329) mostraron hace poco tiempo que se habían encontrado ligandos esteroidales y no esteroidales con alta afinidad para el ER\alpha y el ER\beta. Algunos compuestos eran agonistas/antagonistas apreciablemente más fuertes para el ER\alpha, al contrario de lo cual otros compuestos eran agonistas/antagonistas más fuertes para el ER\beta.

El documento de patente de los EE.UU. US-A-3.806.546 describe 8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trienos con actividad estrógena, pero no menciona nada acerca de una especificidad para el receptor \beta de agentes estrógenos.

En el documento WO 00/31112 se describen nuevos compuestos esteroidales, que se basan en la estructura fundamental del estradiol sin sustituir en la posición 8, que en la posición 11\beta llevan un radical hidrocarbilo, que contiene una cadena lineal única de 5 a 9 átomos de carbono. Estos compuestos tienen un perfil de efectos agonista para ER\alpha y antagonista para ER\beta. A causa de este perfil mixto de los receptores de agentes estrógenos, estos compuestos son apropiados como agentes estrógenos mejorados para el tratamiento de trastornos debidos a agentes estrógenos y para la contracepción juntamente con un agente gestágeno.

En el documento US 60/271409 (todavía no publicado con anterioridad) se muestran por primera vez ciertos hallazgos in vivo, a partir de los cuales se pone de manifiesto que los agonistas selectivos para ER\beta conducen a un mejoramiento de la génesis de folículos, al contrario de lo cual los antagonistas selectivos para ER\beta reducen la fertilidad, es decir la tasa de ovulación.

Es misión del presente invento, por lo tanto, poner a disposición compuestos que presenten in vivo una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones de receptores de agentes estrógenos procedentes de próstatas de ratas y de úteros de ratas, y que desarrollen in vivo, por causa de su efecto preferente en el ovario, un efecto contraceptivo, sin influir sobre otros órganos sensibles a agentes estrógenos, tales como p.ej. el útero o el hígado. Además, estos compuestos se deben utilizar para la contracepción en varones, así como para el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas o malignas del ovario.

\newpage

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante la puesta a disposición de los compuestos de la fórmula general I

1

en la que

R^{2}:: significa hidrógeno, halógeno (F, Cl, Br, I);

\quad: un radical R^{18} ó R^{18}O, significando R^{18} hidrógeno, un radical alquilo o acilo (ambos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono), un grupo trifluorometilo;

\quad: un radical R^{19}SO_{2}O, significando R^{19} un grupo R^{20}R^{21}N en el que R^{20} y R^{21} independientemente uno de otro, significan un hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} significa un radical hidrocarbilo (eventualmente sustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado hasta tres veces, halogenado parcial o totalmente) con hasta 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{7} eventualmente sustituido, un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido o, en común con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino);

R^{3}:: significa R^{18}O, R^{19}SO_{2}O, OC(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19}, R^{22} en el significado indicado para R^{2}, así como R^{18} adicionalmente significa un radical arilo, hetarilo o aralquilo;

R^{6}, R^{6'}: \hskip0,1cm significan cada uno un átomo de hidrógeno o

\quad: R^{6} significa un enlace adicional con R^{7};

R^{7}, R^{7'}: \hskip0,1cm significan cada uno un átomo de hidrógeno o

\quad: R^{7} significa un enlace adicional con R^{6};

R^{8}:: significa un radical alquilo, alquenilo (lineal o ramificado, halogenado parcial o totalmente), en cada caso con hasta 5 átomos de carbono, o un radical etinilo o prop-1-inilo;

R^{11}:: significa un radical n-pentilo o n-hexilo;

R^{14}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{15};

R^{15}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{14} ó R^{16};

R^{16}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{15};

R^{15'}, R^{16'}: independientemente uno de otro, significan hidrógeno, halógeno, un grupo R^{18}O, R^{19}SO_{2}O ó OC(O)R^{22} con R^{18}, R^{19}, R^{22} en el significado indicado para R^{2}.

R^{17}, R^{17'}: significan cada uno un átomo de hidrógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-;

\quad: un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} ó -O-C(O)R^{22};

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-;

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en el significado indicado para R^{2}; o

R^{17}, R^{17'}: significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o representan en común un átomo de oxígeno.

Los posibles sustituyentes junto a los átomos de carbono 6, 7, 15, 16 y 17 pueden estar situados en cada caso en la posición \alpha ó \beta.

En los compuestos de la fórmula general I, así como en las estructuras parciales reivindicadas, por un átomo de halógeno se puede presentar siempre un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; se prefiere en cada caso un átomo de flúor.

En particular, en el caso de los radicales hidrocarbilo, que pueden estar halogenados parcial o totalmente, se trata de radicales fluorados.

El radical hidrocarbilo R^{18} es por ejemplo un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo.

El grupo alcoxi OR^{18} puede contener de 1 a 6 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi.

Representantes de los radicales alquilo C_{1-}C_{5} R^{20} y R^{21} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo.

Como representantes de radicales hidrocarbilo lineales o ramificados R^{22} con 1 hasta como máximo 10 átomos de carbono, se han de mencionar por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo y decilo; se prefieren metilo, etilo, propilo e isopropilo.

Como grupos alquilo perfluorados se han de mencionar por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y nonafluorobutilo. Representantes de los grupos alquilo parcialmente fluorados son, por ejemplo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 5,5,5,4,4-pentafluoro-pentilo, 6,6,6,5,5,4,4, 3,3-nonafluoro-hexilo, etc.

Como grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7} se ha de mencionar un grupo ciclo-propilo, butilo, pentilo, hexilo o heptilo.

Un radical cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo; representantes típicos son los grupos cicloalquilo mencionados directamente arriba. La parte de alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono.

Como ejemplos de un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} se han de mencionar los grupos ciclopropil-metilo, ciclopropil-etilo, ciclopentil-metilo, ciclopentil-propilo, etc.

En el caso de un radical arilo se trata, en el sentido del presente invento, de un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo; se prefiere el radical fenilo.

Ejemplos de un radical heteroarilo son el radical 2- 3- ó 4-piridinilo, el radical 2- ó 3-furilo, el radical 2- ó 3-tienilo, el radical 2- ó 3-pirrolilo, el radical 2-, 4- ó 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical 2-, 4- ó 5-pirimidinilo o el radical 3- ó 4-piridazinilo.

Como sustituyentes para un radical arilo o heteroarilo se han de mencionar por ejemplo un radical metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono(alquil C_{1-8})- o di(alquil C_{1-8})amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes.

En el caso de un radical aralquilo se trata de un radical, que en el anillo contiene hasta 14, de modo preferido de 6 a 10, átomos de C, y en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8, de modo preferido de 1 a 4, átomos de C. Así, como radicales aralquilo entran en consideración por ejemplo bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo, piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces con grupos halógeno, OH, O-alquilo CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo C_{1}-C_{20}, acilo C_{1-}C_{20} o aciloxi C_{1-}C_{20}.

Los grupos alquilo o bien los radicales hidrocarbilo pueden estar fluorados parcial o totalmente, o estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi C_{1}-C_{4}.

Con el concepto de un radical alquenilo C_{2}-C_{5} se piensa en primer término en un radical vinilo o alilo.

Uno o varios de los grupos hidroxilo situados junto a los átomos de C 3, 16 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico C_{1-}C_{14} alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático, o con un \alpha- o \beta-aminoácido.

Como tales ácidos carboxílicos destinados a la esterificación, entran en consideración por ejemplo: Ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico, ácido elaídico.

Se prefiere la esterificación con ácido acético, ácido valeriánico o ácido piválico.

Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico, ácido mesacónico.

Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, ácidos o-, m- y p-toluílicos, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico.

Se prefiere la esterificación con ácido benzoico.

Como aminoácidos entran en cuestión los representantes de esta clase de sustancias que son suficientemente conocidos por un experto en la especialidad, por ejemplo alanina, \beta-alanina, arginina, cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, etc.

Se prefiere la esterificación con \beta-alanina.

De acuerdo con una variante del invento, se prefieren los compuestos de la fórmula general I,

en la que

R^{2}: significa un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi,

R^{3}: significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- ó -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2};

R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno;

R^{6'}: significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo R^{22} en el significado indicado para R^{2};

R^{7'}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2},

R^{8}: significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, lineal o ramificado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;

R^{9}: significa un átomo de hidrógeno o en común con R^{11} un enlace adicional;

R^{11}: significa un grupo n-pentilo o n-hexilo;

R^{14}, R^{15} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;

R^{16'}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- ó -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2};

R^{17} y R^{17'} significan

\quad: un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-;

\quad: un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22}- o -O-C(O)R^{22};

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-;

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22},

\quad: en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2};

\quad: así como

R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que

\quad: R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o representan en común un átomo de oxígeno.

Otra variante preferida adicional del presente invento prevé la utilización de los compuestos de la fórmula

\hbox{general I',}

en la que

R^{2}: significa un átomo de hidrógeno o flúor, o un grupo hidroxi,

R^{3}: significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}S_{2}-O- ó -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2};

R^{6} y R^{7} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,

R^{6'}: significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,

R^{7'}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- ó -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2},

R^{8}: significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, lineal o ramificado, eventualmente parcial o totalmente fluorado, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;

R^{11}: significa un grupo n-pentilo o n-hexilo;

R^{14}, R^{15} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;

R^{16'}: significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro o un grupo R^{18}-O- ó -R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2};

R^{17} y R^{17'} significan

\quad: un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-;

\quad: un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22}- ó -O-C(O)R^{22};

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-;

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22},

\quad: en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2}; o

R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o representan en común un átomo de oxígeno.

De acuerdo con una variante adicional, el presente invento se refiere a derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta, de la fórmula general I, en que

Una variante adicional del invento la constituyen derivados de estratrieno de la fórmula general I,

en la que

R^{17} y R^{17'} significan un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-;

\quad: un grupo R^{18}- y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado para R^{2}.

De éstos mencionados en último término se prefieren aquellos

en los que

R^{17} y R^{17'} significan un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} o alquenilo C_{2}-C_{4}, y de modo preferido en particular aquellos

en los que

R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etinilo o prop-1-inilo.

Se prefieren conforme al invento los compuestos

8\beta-metil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-etil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-hexil-8\beta-metil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-etil-11\beta-hexil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-metil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-etil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-hexil-8\beta-metil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-etil-11\beta-hexil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-metil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

8\beta-etil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-hexil-8\beta-metil-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol-3-acetato

8\beta-etil-11\beta-hexil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato.

Los nuevos compuestos son apropiados para la inhibición de la génesis de folículos y de la ovulación, para la contracepción masculina y para el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas y malignas del ovario.

A diferencia que en el caso del estrógeno etinil-estradiol usualmente utilizado para la contracepción hormonal o también que en el caso de los compuestos que se han de utilizar para la contracepción de acuerdo con el documento WO 00/31112, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se pueden utilizar para la contracepción a solas, es decir sin la administración adicional de agentes gestágenos.

Los ésteres conformes al invento de los estratrienos sustituidos en la posición 8\beta pueden presentar como profármacos ventajas con respecto a las sustancias activas sin esterificar en lo que se refiere a su modalidad de aplicación, a su tipo de efecto, su intensidad de efecto y su duración de efecto.

Presentan ventajas farmacocinéticas y farmaco-dinámicas también los sulfamatos conformes al invento de los estratrienos sustituidos en la posición 8\beta. Se describieron efectos a este respecto ya en el caso de otros sulfamatos de esteroides (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).

En la presente solicitud de patente se describen para la contracepción esteroides que se basan en el entramado de estra-1,3,5(10)trieno sustituido en la posición 8\beta y que están sustituidos en la posición 11 con un grupo n-pentilo o n-hexilo, que in vitro presentan una disociación en relación con la fijación a preparaciones de receptores de agentes estrógenos procedentes de próstatas de ratas y de úteros de ratas, y que in vivo presentan de modo preferido una inhibición de la génesis de folículos y de la ovulación: a lo largo de un amplio intervalo de dosis, estas sustancias actúan como agentes contraceptivos sin influir sobre otros órganos sensibles a agentes estrógenos, tales como p.ej. el útero o el hígado.

Además de ello, estos compuestos se pueden emplear para la contracepción masculina y para el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas o malignas del ovario.

El invento se refiere también a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I (o sales por adición fisiológicamente compatibles con ácidos orgánicos y orgánicos del mismo) para la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones señaladas seguidamente.

Los compuestos se pueden emplear, después de una administración tanto por vía oral como también por vía parenteral, para las siguientes indicaciones.

Los agentes estrógenos selectivos de nuevo tipo, descritos en la presente patente, se pueden emplear como componentes individuales en formulaciones farmacéuticas o en combinación en particular con antagonistas de GnRH, antagonistas de receptores de progesterona, mesoprogestinas o agentes gestágenos, o agentes gestágenos selectivos para tejidos (efecto a través de su forma del tipo A/B).

Las sustancias, y los fármacos que las contienen, se adecuan especialmente para la contracepción ovárica, para el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas o malignas del ovario, tales como p.ej. carcinomas ováricos y tumores de células granulosas.

Además, los compuestos pueden encontrar utilización para el tratamiento de trastornos de la fertilidad masculina y de enfermedades prostáticas.

La cantidad que se ha de administrar de un compuesto de la fórmula general I' fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. Dependiendo del estado que se haya de tratar y del modo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg - 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso corporal, por día.

En el caso de seres humanos, esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug a 8 g, de modo preferido de 3,2 \mug a 80 mg, por día.

Una unidad de dosis contiene conforme al invento de 1,6 \mug a 2.000 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I'.

Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos se adecuan para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas, y respectivamente los medicamentos, contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento o una o varias de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en mezcla con otras sustancias que son eficaces farmacológica o bien farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias auxiliares farmacéuticas conocidas y usuales así como otros agentes de vehículo y diluyentes usuales.

Como tales sustancias de vehículo y auxiliares entran en cuestión, por ejemplo, las que se recomiendan o bien indican como sustancias auxiliares para farmacia, cosmética y sectores colindantes en las siguientes citas bibliográficas: Ullmans Encyclopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciencies, tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias auxiliares para farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias auxiliares para farmacia, cosmética y sectores colindantes], Cantor KG. Aulendorf en Württemberg 1971.

Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal, intramuscular subcutánea o percutánea. Los compuestos se pueden también implantar en el tejido.

Para la administración por vía oral entran en cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo almidones, azúcares, sorbita, gelatinas, agentes lubricantes y de deslizamiento, ácido silícico, talco, etc.

Para la administración por vía parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un solubilizante, de un agente tensioactivo o bien de un agente suspendedor o emulsionante. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.

Los compuestos se pueden utilizar también en forma de una inyección de depósito (de liberación retardada) o de una formulación de implante, que se pueden formular de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.

Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente degradables o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden incorporar, además de ello, para la aplicación por vía percutánea, por ejemplo en un parche o emplasto.

Para la preparación de sistemas intravaginales (p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios, espirales, IUS's, Mirena®) cargados con compuestos activos de la fórmula general I, destinados a la administración por vía local, son apropiados diferentes polímeros, tales como por ejemplo polímeros de siliconas, polímeros de etileno y acetato de vinilo, polietileno o polipropileno.

Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con una ciclodextrina. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- ó \gamma-ciclodextrina o derivados de éstas (véase el documento PCT/EP95/02656).

Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I pueden también estar encapsulados con liposomas.

Métodos Estudios acerca de la fijación a receptores de agentes estrógenos

La afinidad de fijación de los nuevos agentes estrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competición mediando utilización de 3H-estradiol como ligando con formulaciones de receptores de agentes estrógenos procedentes de próstatas de ratas y úteros de ratas. La preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptores de agentes estrógenos con el citosol de próstata, se llevó a cabo tal como ha sido descrito por Testas y colaboradores (1981), (Testas J. y colaboradores, 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).

La preparación del citosol de útero de rata, así como el ensayo de receptores con el citosol que contiene un ER, se llevaron a cabo en principio tal como se ha descrito por Stack y Gorski 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas modificaciones, tal como ha sido descrito por Fuhrmann y colaboradores (1995) (Fuhrmann U. y colaboradores 1995, Contraception 51: 45-52).

Las sustancias descritas en la presente patente presentan una afinidad de fijación al receptor de agentes estrógenos procedente de próstatas de ratas, más alta que al receptor de agentes estrógenos procedente de úteros de ratas. En este caso se parte del hecho de que el ER\beta predomina con respecto al ER\alpha en la próstata de una rata, y en el útero de una rata el ER\alpha predomina frente al ER\beta. La Tabla 1 muestra que la relación de la fijación al receptor procedente de próstata y al receptor procedente de útero coincide cualitativamente con el cociente de la afinidad relativa de fijación (RBA, de Relative Binding Affinity) a ER\beta y ER\alpha humanos de ratas (de acuerdo con Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870 (Tabla 1):

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ejemplos de investigaciones sobre el efecto contraceptivo (a) Investigación de la génesis temprana de folículos

Ratas hembras inmaduras se someten a una extirpación de la hipófisis (se hipofisectomizan). Este día se define como día 0. Desde el día 1 al día 4 se efectúa un tratamiento, por vía subcutánea y/u oral, con la sustancia activa en combinación con 17\beta-estradiol. La autopsia de los animales se efectúa en el día 5. El ovario se extrae y se analiza macroscópicamente, p.ej. los pesos de órganos, y microscópicamente, p.ej. la evaluación histológica de los folículos, el denominado escalonamiento (en inglés staging) de los folículos.

(b) Investigación de la génesis tardía de folículos/ovulación tardía

Ratas hembras inmaduras se someten a una extirpación de la hipófisis. Este día se define como día 0. Desde el día 1 al día 4 se efectúa un tratamiento, por vía subcutánea y/u oral, con la sustancia activa en combinación con 17\beta-estradiol. En el día 5 se efectúa una inyección subcutánea con PMSG (de pregnant mare serum gonadotropin = gonadotropina de suero de yegua preñada). En el día 7 se aplica hCG por vía intraperitoneal para la provocación de la ovulación. En el día 8, el ovario se extrae y se analiza macroscópicamente (p.ej. los pesos de ovarios) y/o microscópicamente (p.ej. la evaluación histológica de los folículos, el denominado escalonamiento de los folículos). Los tubos se enjuagan y se investigan en cuanto a la presencia de óvulos.

(c) Investigación de la ovulación

Ratas hembras inmaduras con una edad de 23 días se tratan por vía subcutánea con PMSG (gonadotropina de suero de yegua preñada) (en el día 1). En el mismo día, así como 24 y 48 horas más tarde, los animales reciben la sustancia activa aplicada por vía subcutánea u oral. 54 horas después de la inyección de PMSG, los animales reciben, para la provocación de la ovulación, una inyección por vía intraperitoneal de hCG. La autopsia se efectúa a las 16 horas después de la administración de hCG. Los tubos se enjuagan y se investigan en cuanto a la presencia de óvulos.

Otra posibilidad de comprobar in vivo el efecto estrógeno disociado de las sustancias conformes al invento consiste, después de una aplicación en una sola vez de las sustancias a ratas, en medir los efectos sobre la expresión del receptor de 5HT2a y de la proteína transportadora de serotonina así como el nivel de ARNm en zonas del cerebro ricas en ER\beta. De modo comparativo con respecto al efecto sobre la expresión del receptor y de la proteína transportadora de serotonina se mide el efecto sobre la segregación de LH. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de agentes estrógenos procedentes de próstatas de ratas, comparada con la del receptor de agentes estrógenos procedentes de úteros de ratas, son más potentes en lo que se refiere al aumento de la expresión del receptor y de la proteína transportadora de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la segregación de LH. La densidad del receptor y de la proteína transportadora de serotonina se determina en secciones del cerebro mediante ligandos radiactivos, el correspondiente ARNm se determina mediante una hibridación in situ. El método se describe en la bibliografía: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B. E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Research, en prensa.

Preparación de los compuestos conformes al invento

Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se preparan tal como se describe en los Ejemplos. Por un modo análogo de proceder, mediando utilización de reaccionantes homólogos con respecto a los reaccionantes descritos en los Ejemplos, se pueden obtener otros compuestos de la fórmula I.

La eterificación y/o la esterificación de grupos hidroxi libres se efectúa de acuerdo con métodos habituales para un experto en la especialidad.

Los compuestos conformes al invento pueden presentarse como estereoisómeros \alpha,\beta junto a los átomos de carbono 6, 7, 15, 16 y 17. En el caso de la preparación de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos, los compuestos resultan en la mayor parte de los casos como mezclas de los correspondientes isómeros \alpha,\beta. Las mezclas se pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de cromatografía.

Los sustituyentes posibles de acuerdo con la fórmula general I pueden estar presentes ya en la forma definitiva o en forma de un precursor ya en el producto de partida, que es una estrona que ya está sustituida de modo correspondiente al producto final deseado.

Así, es posible la introducción de un sustituyente o de un precursor reactivo en el átomo de carbono 7 mediante una reacción por adición nucleófila del sustituyente o precursor con una 6-vinil-sulfona (véase el documento DE 42 18 743 A1). En este caso, en diferentes proporciones, dependiendo de los partícipes en la reacción y de las condiciones seleccionadas de reacción, se obtienen compuestos sustituidos en las posiciones 7\alpha y 7\beta, que se pueden separar por ejemplo mediante procedimientos de cromatografía.

Los sustituyentes en la posición 17 se introducen, asimismo de acuerdo con procedimientos conocidos, mediante una reacción por adición nucleófila del deseado sustituyente o de un precursor reactivo del mismo, y eventualmente se constituyen ulteriormente.

Los estratrieno-ésteres de ácidos carboxílicos sustituidos en la posición 8\beta, conformes al invento, se preparan por analogía a procedimientos asimismo conocidos a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides (véase p.ej. Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen; [Sustancias activas farmacéuticas, síntesis, patentes, utilizaciones]; A. Kleemann, J. Engel', editorial Georg Thieme Verlag Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte [Medicamentos, Progresos] de 1972 a 1985; A. Kleemann, E. Lindner J. Engel (coordinadores de edición), VCH 1987, páginas 773-814).

Los estratrieno-sulfamatos conformes al invento son accesibles de una manera de por sí conocida a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides por medio de una esterificación con cloruros de sulfamoílo en presencia de una base (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)).

La subsiguiente acilación del grupo sulfamido conduce a los (N-acil)sulfamatos conformes al invento, para los que ya se comprobaron ventajas farmacocinéticas en el caso de ausencia de un sustituyente en la posición 8 (compárese el documento DE 195 40 233 A1).

La esterificación regioselectiva de esteroides polihidroxilados con cloruros de sulfamoílo sustituidos en N y sin sustituir en N, se efectúa se efectúa después de una protección parcial de aquellos grupos hidroxilo, que deben permanecer sin esterificar. Como grupos protectores con una reactividad selectiva apropiada para esto, se han manifestado silil-éteres, puesto que éstos son estables en las condiciones de la formación de sulfamatos, y el grupo sulfamato permanece intacto, cuando los silil-éteres son separados de nuevo para la regeneración del o de los grupo(s) hidroxilo restante(s) todavía contenido(s) en la molécula (Steroids 61, 710 -717 (1996)). La preparación de los sulfamatos conformes al invento con uno o varios grupos hidroxilo adicionales en la molécula, es también posible mediante el recurso de que se parte de apropiadas hidroxi-esteroide-cetonas. En primer lugar, dependiendo de la misión establecida, uno o varios grupos hidroxilo presentes se someten a una sulfamoilación. Entonces los grupos sulfamato se pueden transformar eventualmente con un cloruro de acilo deseado, en presencia de una base, en los correspondientes (N-acil)sulfamatos. Los oxo-sulfamatos u oxo-(N-acil)sulfamatos, ahora presentes, se transforman por reducción en los correspondientes hidroxi-sulfamatos o bien hidroxi-N-(acil)sulfamatos (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Como apropiados agentes de reducción entran en cuestión el hidruro de boro y sodio así como el complejo de borano y sulfuro de dimetilo.

Las funcionalizaciones en el átomo de carbono 2 son posibles, por ejemplo, mediante una sustitución electrófila después de una precedente desprotonización de la posición 2 del correspondiente 3-(2-tetrahidro-piranil)- o 3-metil-éter con una base de litio (p.ej. metil-litio, butil-litio). Así, por ejemplo, un átomo de flúor se puede introducir por reacción del substrato activado con C-H con un reactivo de fluoración, tal como N-fluorometano-sulfonimida (véase el documento WO 94/ 24098).

La introducción de sustituyentes variables en los anillos B, C y D del entramado de estratrieno puede efectuarse en principio de acuerdo con la doctrina química conocida por un experto en la especialidad, con la que se preparan los correspondientes derivados de estratrieno no sustituidos en la posición 8 (véanse entre otras citas, las de: Steroide, L.F. Fieser, M. Fieser, editorial Chemie Verlag, Weinheim/Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry, J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, Nueva York, Cincinnati, Toronto, Londres, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids, F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, Nueva York, Tokio, 1990). Esto concierne especialmente a la introducción de sustituyentes, tales como grupos hidroxilo o alcoxi, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, o halógeno, en particular fluoro.

Los sustituyentes de acuerdo de acuerdo con la fórmula general I se pueden introducir sin embargo también en la etapa de los estratrienos ya sustituidos en la posición 8. Esto puede ser conveniente o bien necesario en particular en el caso de una sustitución múltiple del compuesto final deseado.

Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación más detallada del invento.

Como material de partida para tales síntesis sirven derivados de 11-ceto-estra-tetraenos (véanse el documento US 3491089, y Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603), que en el caso de la reacción con cianuro de dietil-aluminio son sustituidos de una manera selectiva estéreamente en la posición 8\beta. Mediante una subsiguiente reducción de la función carbonilo en C(11) y una eliminación del grupo hidroxilo resultante, se llega a los estra-1,3,5(10), 9(11)-tetraenos sustituidos en la posición 8\beta, que a su vez son transformables en 8\beta-aldehídos. Una funcionalización, p.ej. mediante reacciones de Wittig con subsiguiente eliminación de los grupos protectores, conduce a los 8\beta-esteroides conformes al invento.

Los derivados de estradiol oxigenados en la posición 11, obtenidos en primer lugar en esta secuencia, así como también el doble enlace C(9)-C(11), de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la especialidad se pueden convertir ulteriormente en múltiples y variados modelos de sustitución en el esteroide. Por ejemplo, un grupo 11\alpha-hidroxi se puede transformar en un 11\beta-átomo de flúor de acuerdo con el procedimiento descrito por Vorbruggen y colaboradores.

Para la preparación de los derivados conformes al invento de los estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\xi-dioles sustituidos en la posición 8\beta, sin sustituyentes en la posición 17, encuentra utilización sobre todo la siguiente estrategia de síntesis. En este caso, la función 8\beta-carbonilo se protege como un acetal. Después de una subsiguiente oxidación, el 17-ceto-esteroide se puede transformar en una sulfonil-hidrazona, en el caso más sencillo por reacción con una fenil-sulfonil-hidrazida. Mediante una reacción de descomposición, se efectúa la formación de la olefina en C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), con la que reacciona por adición el hipobromito de una manera controlada en modalidad regio/estérea. La deshalogenación por reducción y la eliminación del grupo protector acetal en la posición 8\beta dejan libre el camino para transformaciones en los compuestos conformes al invento. Los 16\beta-alcoholes obtenibles de esta manera se pueden transformar mediante métodos conocidos en el epímero 16\alpha (Synthesis 1980, 1).

Una variante adicional para la introducción del grupo hidroxilo junto al átomo de C 16 consiste en la hidroboración del doble enlace en 16(17) con boranos estéricamente exigentes. De esta reacción se sabe que conduce a productos oxigenados en la posición 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Correspondientemente, la reacción de los estra-1,3,5(10),16-tetraenos con 9-bora-biciclo[3.3.1]nonano después de la oxidación con un peróxido de hidrógeno alcalino, proporciona 16á-hidroxi-estratrienos. En grado secundario, en el caso de esta reacción se forman los 16\beta-hidroxi- esteroides epímeros. Otras transformaciones adicionales en el sustituyente en la posición 8\beta conducen entonces a los compuestos conformes al invento de la fórmula general I.

Procedimientos de síntesis característicos, pero no restrictivos, que son útiles para proporcionar modelos de sustitución representativos en el entramado de estrona, también en combinación con varios sustituyentes, se encuentran por ejemplo en: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8\alpha) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8\beta) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 y J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.); C(13\alpha) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14\beta) Z. Chem. 23, 1983, 410.

En los Ejemplos y en los Esquemas son válidas las siguientes abreviaturas:

: THF = tetrahidrofurano; THP = terahidropiran-2-ilo; DHP = dihidropirano; DMSO = dimetilsulfóxido;

: MTBE = metil-terc.-butil-éter;

: DIBAH = hidruro de diisobutil-aluminio,

: LTBAH = hidruro de litio-tri-terc.-butoxi-aluminio.

Ejemplo 1 8\beta-Formil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-\beta-estra-1,3,5(10)-trien-11-ol (2)

A 4,36 g del 8\beta-ciano-esteroide 1 en 105 ml de tolueno absoluto se les añadieron gota a gota a 0ºC 9,2 ml de DIBAH en 32 ml de tolueno absoluto y se agitaron durante 2 h a esta temperatura. La solución de reacción se mezcló consecutivamente con 215 ml de tolueno, 32 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y 4 ml de iso-propanol y se siguió agitando durante una noche. A continuación, el precipitado depositado se filtró con succión, el material filtrado se lavó con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. El residuo oleoso se purificó en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 2:1) y se obtuvieron 3,76 g del compuesto 2 en forma de una espuma incolora.

3-Metoxi-8\beta-metil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-9\beta-estra-1,3,5(10)-trien-11-ol (3)

A una solución de 3,44 g de hidróxido de potasio en 60 ml de trietilenglicol se le añadieron a la temperatura ambiente 2,45 g de hidróxido de hidrazinio (al 80%, con agua) y 1,02 g del 8\beta-formil-esteroide 2 en 100 ml de trietilenglicol, y se calentaron a 200ºC durante 3 h. Después del enfriamiento, la solución de reacción se mezcló con 160 ml de agua y se neutralizó con ácido sulfúrico al 10%. La mezcla se extrajo múltiples veces con dietil-éter, las fases orgánicas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. Los 965 mg así obtenidos del 8\beta-metil-esteroide 3, en forma de espuma, se emplearon sin ninguna purificación adicional en la siguiente etapa.

3-Metoxi-8\beta-metil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-9\beta-estra-1,3,5(10)-trien-11-ona (4)

A una solución de 965 mg del alcohol 3 en 24 ml de diclorometano se le añadieron 1,06 g de PCC, y se siguió agitando durante 2 h a la temperatura ambiente. La solución de reacción se separó por filtración con respecto del precipitado mediante un corto cuerpo sinterizado (frita) a través de gel de sílice, y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se purificó en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 4:1) y se obtuvieron 671 mg del compuesto 4 como una espuma incolora.

Prescripción general de trabajo para la introducción de la cadena 11-alquilo en 3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trien-11-onas

A una suspensión de 15 eq. de cloruro de cerio(III) anhidro en 5 ml/mmol de THF absoluto se le añadieron gota a gota bajo argón a -78ºC 10 eq. del correspondiente compuesto de alquil-litio. Después de 30 min a -78ºC, al reactivo de cerio recientemente preparado se le añadió gota a gota una solución de 1 mmol de un 11-ceto-esteroide en 5 ml de THF absoluto. La mezcla de reacción se agitó a -70 - -40ºC hasta la conversión total. A continuación, la solución de reacción se reúne con una mezcla de una solución saturada de cloruro de amonio, agua y dietil-éter (1:1:1) y las fases se separan. La fase acuosa se extrajo múltiples veces con un éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El residuo oleoso se separó por cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.

3-Metoxi-8\beta-metil-11\beta-pentil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-9\beta-estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol (5)

200 mg del 11-cetoesteroide 4 se hizo reaccionar con una mezcla de CeCl_{3} y n-PentLi (1 M en dietil-éter) de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1.4. la cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 224 mg de una espuma incolora 5.

3-Metoxi-8\beta-metil-11-pentil-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (7)

A una solución de 120 mg del compuesto 5 en 2,5 ml de tolueno se le añadieron a la temperatura ambiente 132 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. La solución de reacción se calentó a 80ºC durante 90 min y, después de haber enfriado a la temperatura ambiente, se mezcló con agua. La fase acuosa se extrajo múltiples veces con tolueno, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 64 mg de una mezcla (en la relación 1,6:1) del \Delta9,11-esteroide 7 y del correspondiente esteroide con un doble enlace exo-cíclico. La separación de esta mezcla se efectuó mediante una HPLC [cromatografía en fase líquida de alto rendimiento] preparativa (con una mezcla de acetonitrilo y agua 9:1) y proporcionó el \Delta9,11-esteroide 7 como un material sólido incoloro (p.f.: 148-149ºC).

3-Metoxi-8\beta-metil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (9)

Una solución de 35 mg del compuesto 7 en 1,9 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1:1) se mezcló con 47 mg de paladio (al 10%, sobre carbón) y se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 semanas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se separó por filtración con respecto del catalizador a través de Celite y se concentró por evaporación en vacío. La espuma incolora 9 obtenida (aproximadamente 25 g) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

8\beta-Metil-11\beta-pentil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (11)

A una solución de 25 mg del 3-metil-éter 9 en 1,35 ml de tolueno absoluto se le añadieron gota a gota a 0ºC 0,15 ml de DIBAH. A continuación, la solución de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de un enfriamiento renovado a 0ºC, se añadieron a esto consecutivamente en cada caso 0,68 ml de etanol, de una mezcla de etanol y agua (1:1) y de ácido clorhídrico semiconcentrado. Después de haberse efectuado la separación entre fases, la fase acuosa se extrajo múltiples veces con tolueno, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna se efectuó en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) y proporcionó 15 mg de un material sólido incoloro 11 (p.f.: 150-152ºC).

Ejemplo 2

La síntesis de la sustancia 4 se describió dentro del Ejemplo 1, 1.1-1.3

11\beta-Hexil-3-metoxi-8\beta-metil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-9\beta-estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol (6)

166 mg del 11-ceto-esteroide 4 se hicieron reaccionar con una mezcla de CeCl_{3} y nHexLI (2,5 M en hexano) de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1.4. La cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 199 mg de una espuma incolora 6.

11-Hexil-3-metoxi-8\beta-metil-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (8)

A una solución de 76 mg del compuesto 6 en 1,6 ml de tolueno se le añadieron a la temperatura ambiente 81 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. La solución de reacción se calentó a 80ºC durante 90 min y se mezcló con agua después de haber enfriado a la temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo múltiples veces con tolueno, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 40 mg de una mezcla (en la relación 1,3:1) del \Delta9,11-esteroide 8 y del correspondiente esteroide con un doble enlace exo-cíclico. La separación de esta mezcla se efectuó mediante una HPLC preparativa (con una mezcla de acetonitrilo y agua 9:1) y proporcionó el \Delta9,11-esteroide 8 como un material sólido incoloro (p. f. 147-149ºC).

11\beta-Hexil-3-metoxi-8\beta-metil-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (10)

Una solución de 15 mg del compuesto 8 en 0,78 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1:1) se mezcló con 20 mg de paladio (al 10%, sobre carbón) y se agitó a la temperatura ambiente durante aproximadamente 2 semanas bajo una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se separó por filtración con respecto del catalizador a través de Celite y se concentró por evaporación en vacío. La espuma incolora 10 obtenida (aproximadamente 10 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

11\beta-Hexil-8\beta-metil-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (12)

A una solución de 10 mg del 3-metil-éter 10 en 0,52 ml de tolueno absoluto se le añadieron gota a gota a 0ºC 0,06 ml de DIBAH. A continuación, la solución de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de un enfriamiento renovado a 0ºC se añadieron a esto consecutivamente en cada caso 0,26 ml de etanol, de una mezcla de etanol y agua (1:1) y de ácido clorhídrico semiconcentrado. Después de haberse efectuado la separación entre fases, la fase acuosa se extrajo múltiples veces con tolueno, las fases reunidas se lavaron con agua, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación por cromatografía en columna se efectuó en presencia de gel de sílice (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) y proporcionó 5 mg de un material sólido incoloro 12 (p.f.: 152-154ºC).

Ejemplo 3 8\beta-Ciano-3-metoxi-11\beta-pentil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol (14)

300 mg del 11-ceto-esteroide 13 se hicieron reaccionar con una mezcla de CeCl_{3} y nPentLi (1 M en dietil-éter) de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1.4 la cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 317 mg de una espuma incolora 14.

8\beta-Ciano-3-metoxi-11-pentil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (16)

A 270 mg del 11-hidroxi-esteroide 14 en 5,4 ml de piridina absoluta se les añadieron gota a gota a 0ºC 0,54 ml de POCl_{3}. El baño frigorífico se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio enfriada por hielo. Se diluyó con agua y se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación se efectuó por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1). Se obtienen 160 mg del tetraenol 16 en forma de una espuma incolora.

8\beta-Formil-3-metoxi-11-pentil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (18)

150 mg del nitrilo 16 se disolvieron en 7,9 ml de tolueno absoluto y se enfriaron a -10ºC. A continuación se añadieron gota a gota 1,19 ml de DIBAH (1 M en tolueno) y la solución de reacción se agitó a 0ºC hasta la conversión total. Para el tratamiento, la solución de reacción se diluyó con 8 ml de tolueno y a 0ºC se añadieron 1,2 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio así como 0,15 ml de iso-propanol. El precipitado cristalino se separó por filtración a través de Celite y la solución se concentró por evaporación.

La imina bruta así obtenida se disolvió en 4 ml de una mezcla de etanol y agua (5:1) y se mezcló con 376 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. La solución de reacción se calentó a 60ºC hasta la conversión total. A continuación, la solución de reacción se concentró por evaporación, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó múltiples veces con agua, con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación. Después de una purificación por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 83 mg del aldehído 18 en forma de una espuma incolora.

8\beta-Formil-3-metoxi-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (20)

80 mg del tetraenol 18 en 4,2 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1:1) se mezclaron con 105 mg de paladio (al 10%, sobre carbón) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 semanas. A continuación, se filtró a través de Celite y los 80 mg del trienol 20, así obtenidos, se emplearon en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

3-Metoxi-11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (22)

89 mg de hidruro de sodio (al 80%) en 1,5 ml de dimetil-sulfóxido absoluto se calentaron a 70ºC durante 1 hora. La solución obtenida, de color negro grisáceo, se añadió gota a gota a la TA (temperatura ambiente) a una solución de 1,12 g de bromuro de metil-trifenil-fosfonio en 6,2 ml de dimetil-sulfóxido absoluto. La solución se coloreó de verde amarillento y se agitó a la TA durante una hora adicional.

Una solución de 80 mg del aldehído 20 en 1 ml de dimetil-sulfóxido absoluto se añadió gota a gota a la TA a la solución de la ilida. La solución de reacción se agitó a 40ºC durante 2 horas, se mezcló con agua a 0ºC y se extrajo múltiples veces con dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación. La purificación por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) proporcionó 64 mg del compuesto 22 como un material sólido incoloro (p.f.: 139-141ºC).

11\beta-Pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (24)

A una solución de 60 mg del 3-metil-éter 22 en 3,1 ml de tolueno absoluto se le añadieron gota a gota a 0ºC 0,36 ml de DIBAH. A continuación, se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de haber enfriado la solución de reacción a 0ºC, ésta se mezcló consecutivamente con 1,6 ml de etanol, 1,6 ml de una mezcla de etanol y agua (1:1) y 1,6 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, a continuación se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación. La cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 2:1) del residuo proporcionó 46 mg del compuesto 24 como un material sólido incoloro (p.f.: 144-146ºC).

Ejemplo 4 8\beta-Ciano-11\beta-hexil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol (15)

300 mg del 11-ceto-esteroide 13 se hizo reaccionar con una mezcla de CeCl_{3} y n-HexLi (2,5 M en hexano) de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1.4. La cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 5:1) proporcionó 352 mg de una espuma incolora 15.

8\beta-Ciano-11-hexil-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (17)

A 300 mg del 11-hidroxi-esteroide 15 en 6 ml de piridina absoluta se les añadieron gota a gota 0,6 ml de POCl_{3} a 0ºC. El baño frigorífico se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 12 horas. A continuación, la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de cloruro de sodio, enfriada por hielo. Se diluyó con agua y se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. La purificación se efectuó por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1). Se obtienen 190 mg del tetraenol 17 como una espuma incolora.

8\beta-Formil-11-hexil-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (19)

170 mg del nitrilo 17 se disolvieron en 8,6 ml de tolueno absoluto y se enfriaron a -10ºC. A continuación, se añadieron gota a gota 1,29 ml DIBAH (1 M en tolueno) y la solución de reacción se agitó a 0ºC hasta la conversión total. Para el tratamiento, la solución de reacción se diluyó con 8,6 ml de tolueno y se añadieron gota a gota a 0ºC 1,3 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio así como 0,16 ml de iso-propanol. El precipitado cristalino se separó por filtración a través de Celite y la solución se concentró por evaporación.

La imina bruta así obtenida se disolvió en 4,3 ml de una mezcla de etanol y agua (5:1) y se mezcló con 411 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. La solución de reacción se calentó a 60ºC hasta la conversión total. A continuación, la solución de reacción se concentró por evaporación, el residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó múltiples veces con agua, con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación. Después de una purificación por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 86 mg del aldehído 19 como una espuma incolora.

8\beta-Formil-11\beta-hexil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (21)

85 mg del tetraenol 19 en 4,2 ml de una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (1:1) se mezclaron con 105 mg de paladio (al 10%, sobre carbón) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 semanas. A continuación, se filtró a través de Celite, y los 85 mg del trienol 21, así obtenidos, se emplearon en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.

11\beta-Hexil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (23)

88 mg de hidruro de sodio (al 80%) en 1,5 ml de dimetil-sulfóxido absoluto se calentaron a 70ºC durante 1 hora. La solución de color negro grisáceo, obtenida, se añadió gota a gota a la TA a una solución de 1,10 g de bromuro de metil-trifenil-fosfonio en 6,2 ml de dimetil-sulfóxido absoluto. La solución se coloreó de verde amarillento y se agitó a la TA durante una hora adicional.

Una solución de 82 mg del aldehído 21 en 1 ml de dimetil-sulfóxido absoluto se añadió gota a gota a la TA a la solución de la ilida. La solución de reacción se agitó a 40ºC durante 2 horas, se mezcló con agua a 0ºC y se extrajo múltiples veces con dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación. La purificación por cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 3:1) proporcionó 67 mg del compuesto 23 como un material sólido incoloro (p.f.: 142-145ºC).

11\beta-Hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (25)

A una solución de 65 mg del 3-metil-éter 23 en 3,3 ml de tolueno absoluto se le añadieron gota a 0ºC 0,37 ml de DIBAH. A continuación se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de haber enfriado la solución de reacción a 0ºC, ésta se mezcló consecutivamente con 1,6 ml de etanol, 1,6 ml de una mezcla de etanol y agua (1:1) y 1,6 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, a continuación se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación. La cromatografía en columna (con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo 2:1) del residuo proporcionó 50 mg del compuesto 25 como un material sólido incoloro (p.f.: 148-150ºC).

Claims

1. Derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I

1

en la que

R^{2}:: significa hidrógeno, F, Cl, Br, I;

\quad: un radical R^{18} ó R^{18}O, significando R^{18} hidrógeno, un radical alquilo o acilo, ambos lineales o ramificados, saturados o insaturados, con hasta 6 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo;

\quad: un radical R^{19}SO_{2}O, significando R^{19} un grupo R^{20}R^{21}N en el que R^{20} y R^{21} independientemente uno de otro, significan un hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} significa un radical hidrocarbilo eventualmente sustituido, lineal o ramificado, saturado o insaturado hasta tres veces, halogenado parcial o totalmente, con hasta 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo C_{3}-C_{7} eventualmente sustituido, un radical cicloalquil-alquilo C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo eventualmente sustituido, o, en común con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;

R^{3}:: significa R^{18}O, R^{19}SO_{2}O, OC(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19}, R^{22} en el significado indicado para R^{2}, así como R^{18} significa adicionalmente un radical arilo, hetarilo o aralquilo;

R^{6}, R^{6'}: {}\hskip0,1cm significan cada uno un átomo de hidrógeno o

\quad: R^{6} significa un enlace adicional con R^{7};

R^{7}, R^{7'}: {}\hskip0,1cm significan cada uno un átomo de hidrógeno o

\quad: R^{7} significa un enlace adicional con R^{6};

R^{8}:: significa un radical alquilo, alquenilo lineal o ramificado, halogenado parcial o totalmente, en cada caso con hasta 5 átomos de carbono, o un radical etinilo o prop-1-inilo;

R^{11}:: significa un radical n-pentilo o n-hexilo;

R^{14}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{15};

R^{15}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{14} ó R^{16};

R^{16}:: significa hidrógeno o un enlace adicional con R^{15};

R^{15'}, R^{16'}: independientemente uno de otro, significan hidrógeno, halógeno, un grupo R^{18}O, R^{19}SO_{2}O ó OC(O)R^{22} con R^{18}, R^{19}, R^{22} en el significado indicado para R^{2};

R^{17}, R^{17'}: significan cada uno un átomo de hidrógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi;

\quad: un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-;

\quad: un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} ó -O-C(O)R^{22};

\quad: un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-;

R^{17}, R^{17'}: significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o representan en común un átomo de oxígeno,

en el que: ciertos grupos alquilo o bien radicales hidrocarbilo pueden estar fluorados parcial o totalmente o sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi, o grupos alcoxi C_{1-4}; un radical cicloalquil-alquilo C_{4-15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo y hasta 8 átomos de carbono en la parte de alquilo; el arilo significa fenilo, 1- ó 2-naftilo; el aralquilo tiene en el anillo hasta 14 átomos de C y en la cadena de alquilo de 1 a 8 átomos de C; uno o varios grupos hidroxilo junto a los átomos de C 3, 16 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico C_{1-14} alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o bien con un ácido carboxílico aromático o con un \alpha ó \beta-aminoácido.

2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, a saber

8\beta-metil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-etil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-hexil-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-etil-11\beta-hexil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol

8\beta-metil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-etil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-hexil-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-etil-11\beta-hexil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-sulfamato

8\beta-metil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

8\beta-etil-11\beta-pentil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-pentil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-hexil-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

8\beta-etil-11\beta-hexil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato

11\beta-hexil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol-3-acetato.

3. Utilización de los derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados a la contracepción en una mujer.

4. Utilización de los derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos destinados a la contracepción en un varón.

5. Utilización de los derivados de estratrieno de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades proliferativas benignas o malignas del ovario.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de carcinomas ováricos.

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5 para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de tumores de celulosas granulosas.

8. Composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, así como un vehículo farmacéuticamente compatible.

9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 8, que, junto con por lo menos un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, contienen por lo menos un compuesto seleccionado entre el conjunto formado por los antagonistas de GnRH, antagonistas de receptores de progesterona, mesoprogestinas, agentes gestágenos, o agentes gestágenos selectivos para tejidos.