ES2331320T3 - Procedimiento para la preparacion de (s)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenzo(b,f)azepin-5-carboxamida. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de (s)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5h-dibenzo(b,f)azepin-5-carboxamida. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de (S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida de fórmula 2 **(Ver fórmula)** caracterizado porque el grupo nitrilo de (S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina de fórmula 7 **(Ver fórmula)** se hidroliza con peroxicompuestos en medio alcalino.
Description
Procedimiento para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxamida.
La presente invención se refiere a un
procedimiento novedoso para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida,
de fórmula 2,
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\vskip1.000000\baselineskip
partiendo de
5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
racémica, de fórmula
1
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La
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
2 es un producto intermedio para la síntesis de fármacos
antiepilépticos: véase el artículo de J. Benes et al. en J.
Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587 (véase también el
documento WO 02/096881) que da a conocer la preparación de dicho
compuesto 2 mediante esterificación de
10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
racémica con ácido mentiloxiacético, separación de los
diastereómeros resultantes e hidrólisis del oxiacetato de mentilo
respectivo.
Se ha descubierto ahora que la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
2 puede prepararse de manera ventajosa partiendo de la
5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
racémica 1 (dada a conocer y reivindicada en los documentos EP
1.127.877 y US 6.384.217, ambos a nombre del solicitante), mediante
esterificación del compuesto 1 con anhídrido ftálico y
transformación del derivado de ftaloílo resultante 3, mediante
salificación con
(S)-1-feniletilamina, en los
diastereómeros 4 y 5 que mediante cristalización proporcionan el
diastereómero 4 (en un exceso marcado (10:1) en comparación con 5).
A partir del compuesto 4, mediante liberación del derivado de
ftaloílo 6, se obtiene la
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
7, que puede hidrolizarse fácilmente para dar la
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
2 mediante tratamiento con peróxidos en medio alcalino, según la
solicitud de patente italiana n.º MI2004A002230 a nombre del
solicitante. El procedimiento de la presente invención proporciona,
entre otras, la importante ventaja de utilizar el producto
intermedio (S)-1-feniletilamina que
es de uso común y al menos diez veces menos caro que el ácido
mentiloxiacético usado en la técnica conocida. Este procedimiento se
resume en el siguiente
esquema:
esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
La ftaloilación del nitrilo 1 se lleva a cabo de
manera adecuada en disolventes inertes, por ejemplo disolventes
clorados tales como diclorometano, cloroformo y similares, con una
cantidad de anhídrido ftálico que oscila desde 1 hasta 1,5 (de
manera preferible aproximadamente 1,2) moles en comparación con el
nitrilo 1, en presencia de un ligero exceso molar de piridina (con
respecto al anhídrido ftálico) y de
4-dimetilaminopiridina en cantidades catalíticas.
Tras la finalización de la reacción, se acidifica la mezcla a una
temperatura de 10-25ºC, se elimina por evaporación
la fase orgánica y se recupera el derivado de ftaloílo 3, se
suspende en un alcohol inferior y se trata con una cantidad
sustancialmente equimolar de
(S)-1-feniletilamina. Se elimina por
evaporación el disolvente y se recristaliza el residuo en mezclas
de cloroalcanos inferiores e hidrocarburos alicíclicos, por ejemplo
diclorometano/ciclohexano, para obtener un producto que consiste en
los diastereómeros 4 y 5 en una razón de 91/9, que se trata con
álcali acuoso. La
(S)-1-feniletilamina puede
recuperarse mediante extracción con un disolvente inmiscible con
agua o poco miscible con agua (por ejemplo dietil éter o diisopropil
éter), mientras que la acidificación de la fase acuosa y la
extracción con un disolvente inmiscible con agua o poco miscible
con agua proporciona (sin aislar el producto intermedio 6)
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
7 de pureza óptica superior al 90%. Lo último, según el
procedimiento de la solicitud de patente italiana n.º
MI2004A002230, produce la carboxiamida final 2 con una pureza óptica
superior al 95%.
Los compuestos novedosos de fórmulas 3 (y
enantiómeros relacionados), 4, 5 y 7, son también objeto de la
presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran el
procedimiento según la invención.
A 33,5 g de anhídrido ftálico en 500 ml de
cloruro de metileno se le añaden 47 g de la
5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
1, 1 g de 4-dimetilaminopiridina y 17,5 g de
piridina. La reacción es ligeramente exotérmica (la temperatura
aumenta desde 15ºC hasta 19ºC). Se mantiene la mezcla a
30-35ºC durante una hora, se enfría hasta 15ºC y se
le añaden 100 ml de ácido clorhídrico 2,5 M. Se lava la fase
orgánica con 50 ml de agua y luego se evapora a vacío para obtener
75 g del éster ftálico de
5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina
3, p.f. 169-171ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una suspensión de 5 g del éster ftálico de
5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo-[b,f]azepina
3 en 55 ml de MeOH se le añade muy lentamente gota a gota una
disolución de 1,58 g de
(S)-1-feniletilamina en 5 ml de
MeOH. La disolución permanece homogénea durante la adición. Tras
mantener a temperatura ambiente durante 30 min., se elimina por
evaporación el disolvente a presión reducida obteniendo de ese modo
7,0 g de un sólido blanco, que se disuelve en 40 ml de
CH_{2}Cl_{2}, luego se le añaden 50 ml de ciclohexano. Tras
reposar durante la noche, se filtra el cristal resultante y se lava
con ciclohexano para proporcionar 2,4 g de un producto cristalino
blanco, que consiste en una mezcla de los dos diastereómeros 4 y 5
en una razón (S,S)/(S,R) de 91/9 (análisis mediante HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A 2,4 g de la sal del ejemplo 2, disueltos en
agua (20 ml), se le añaden a temperatura ambiente 0,19 g de NaOH
disueltos en 5 ml de H_{2}O. Se deja la mezcla con agitación
durante 30-45 min. Se extrae la disolución
resultante con etil éter (3 x 10 ml) para eliminar la feniletilamina
(recuperación del 72%). Se acidifica la fase acuosa básica con HCl
dil. hasta pH ácido de aproximadamente 3-4 (se
vuelve turbia) luego se extrae con CHCl_{3} 3 veces, se seca y se
concentra, para obtener 1,8 g de producto (rendimiento del 100%)
libre de amina, que consiste en la
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
7, con una pureza óptica del 91%, mediante análisis mediante
HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una mezcla del producto del ejemplo 3 (267 mg,
0,69 mmoles) disuelto en EtOH (10 ml) y H_{2}O (5 ml) se le añade
perborato de sodio (427 mg, 2,78 mmoles), se deja a temperatura
ambiente durante 12 h, luego se le añaden 215 mg adicionales de
perborato y se somete a reflujo durante 15 h. Se ajusta el pH a 14
con algunas gotas de NaOH 0,1 N y se deja reposar la mezcla con
calor durante 30 min. Se elimina parte del etanol a presión
reducida y se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo, se seca
y se concentra. Se disuelve el sólido blanco resultante en metanol,
se trata con algunos ml de hexano, luego se concentra para
proporcionar 129 mg (72%) de la
(S)(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
2, con una pureza óptica del 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Al producto del ejemplo 3 (500 mg, 1,3 mmoles),
disuelto en EtOH (5 ml), se le añade gota a gota una disolución de
K_{2}CO_{3} 3 M (5 ml), luego peróxido de hidrógeno al 35% (1,5
ml), a 0ºC. Tras 30 min. a temperatura ambiente, se completa la
transformación del grupo nitrilo en amida mediante calentamiento a
reflujo, ajustando el pH a 14 con algunas gotas de NaOH 0,1 N. Se
enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante dos
horas, luego se concentra a presión reducida. Se extrae el residuo
con cloroformo (3 x 50 ml) y se seca sobre carbonato de potasio. Se
elimina por evaporación el disolvente para proporcionar el compuesto
2 (320 mg, rendimiento del 96%), con una pureza óptica del 95%
(análisis mediante HPLC).
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de
(S)-(+)-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-carboxiamida
de fórmula 2
caracterizado porque el
grupo nitrilo de
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
de fórmula
7
se hidroliza con peroxicompuestos
en medio
alcalino.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
de fórmula 7 se prepara a su vez partiendo de
5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
racémica de fórmula 1 mediante ftaloilación, salificación del
derivado de ftaloílo de fórmula 3 con
(S)-1-fenile-
tilamina, separación de las sales diastereoméricas resultantes 4 y 5 e hidrólisis de la sal 4, según el siguiente esquema:
tilamina, separación de las sales diastereoméricas resultantes 4 y 5 e hidrólisis de la sal 4, según el siguiente esquema:
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque las sales diastereoméricas 4 y 5 se
separan mediante cristalización en mezclas de cloroalcanos
inferiores e hidrocarburos alicíclicos, preferiblemente
diclorometano/ciclohexano.
4. Compuesto seleccionado del grupo que consiste
en:
\bullet
5-ciano-10,11-dihidro-10-(2-carboxi)benzoiloxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
de fórmula 3 y los enantiómeros relacionados;
\bullet sales S,S y S,R de
S-1-feniletilamina con
5-ciano-10,11-dihidro-10-(2-carboxi)benzoiloxi-5H-dibenzo[b,f]azepina,
de fórmulas 4 y 5;
\bullet
(S)-(+)-5-ciano-10,11-dihidro-10-hidroxi-5H-dibenzo[b,f]azepina
de fórmula 7.
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