ES2283647T3 - Pirimidinonas como receptor 1 de la hormona de concentracion de la melanina. - Google Patents

Pirimidinonas como receptor 1 de la hormona de concentracion de la melanina. Download PDF

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Andrew J. GlaxoSmithKline CARPENTER
Joel P. GlaxoSmithKline C0OPER
Anthony L. GlaxoSmithKline HANDLON
Donald L. GlaxoSmithKline HERTZOG
Clifton E. GlaxoSmithKline HYMAN
Yu C. Glaxosmithkline Guo
Jason D. GlaxoSmithKline SPEAKE
David Richard GlaxoSmithKline WITTY
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** que comprende: una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que: es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-6 lineal o ramificado, alquenilo, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C1-6, ciano o alquiltio; cuando q es 1, la línea discontinua es un doble enlace; Q1, Q2 y Q3 son C; y q, r, s y t son 1; o Q1 es N; Q2 es S y q, r y s son 0; o Q1 es C; Q2 es S; q y s son 0; y r es 1.

Description

Pirimidinonas como receptor 1 de la hormona de concentración de la melanina.
Esta invención se refiere a nuevas pirimidinonas que son agonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina (MCHR1), también denominados 11 CBy, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para su preparación y a su uso en terapia.
La obesidad es una afección médica que está alcanzado proporciones epidémicas entre los seres humanos en numerosos países en todo el mundo. Es una afección que está asociada también con o que induce otras enfermedades o afecciones que alteran las actividades vitales y estilos de vida. La obesidad se reconoce como un factor de riesgo grave para otras enfermedades y afecciones tales como diabetes, hipertensión, y arteriosclerosis. Se sabe también que el aumento del peso corporal debido a la obesidad puede poner una carga sobre las articulaciones, tales como las articulaciones de las rodillas, provocando artritis, dolor, y agarrotamiento.
Como el comer en exceso y la obesidad se han convertido en un gran problema en la población general, muchos individuos están interesados ahora en perder peso, reducir peso, y/o mantener un peso corporal saludable y un estilo de vida deseable.
El documento WO 01/21577 (Takeda) se refiere a un compuesto de fórmula
1
en la que Ar^{1} es un grupo cíclico que puede tener sustituyentes, X es un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos, Y es un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos, Ar es un anillo aromático monocíclico que puede estar condensado con un anillo no aromático de 4 a 8 miembros, y puede tener sustituyentes adicionales; R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener sustituyentes; R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo hetero que contiene nitrógeno que puede tener sustituyentes; R^{2} puede formar un anillo espiro junto con Ar; o R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente puede formar un anillo hetero que contiene nitrógeno que puede tener sustituyentes; o una sal del mismo; y donde los compuestos son antagonistas de una hormona concentradora de melanina. Se sugiere que tales compuestos son útiles para prevenir o tratar la obesidad.
En particular, se sabe que la hormona concentradora de melanina ("MCH") se origina en el hipotálamo y tiene acción orexigénica (véase Nature, Vol. 396, pág. 670, (1998), por ejemplo). Sigue existiendo una necesidad para el desarrollo de un antagonista de la hormona concentradora de melanina útil en el tratamiento de la obesidad y otras enfermedades y afecciones asociadas o relacionadas.
Por consiguiente, se ha descubierto un nuevo grupo de pirimidinonas que muestran un perfil útil de actividad como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHR1) descritos en Nature, Vol. 400, págs. 261-265 (1999).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia) que comprende:
2
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato donde:
\code{A} es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano o alquiltio;
Q^{1}, Q^{2}, Q^{3} son C; y q, r, s y t son 1;
o
Q^{1} es N, Q^{2} es S y q, r y S son 0;
o
Q^{1} es C; Q^{2} es S; q y S son 0; y r es 1;
Cada R^{7} correspondiente se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, hidroxi, ciano, alquil C_{1-6}-tio y halo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6} y alquil C_{1-3}-tio;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metoxi; y n es 1;
M se selecciona entre el grupo constituido por O, S, S(O)_{2}, S(O)_{2}NR, N-R, C(O), C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R, donde R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6};
L es alquilo C_{2-3}, alquenilo C_{2-3} o -C(O)(CH_{2})-;
(i) cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6} y un heterociclo de 5 ó 6 miembros donde dicho alquilo, dicho cicloalquilo y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-6}, hidroxi, oxo (es decir, =O), alcoxi o halo; o
(ii) R^{1} y R^{2} pueden seleccionarse entre el grupo constituido por arilo y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, oxo (es decir, =O), amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfinilo y fenilo; o
(iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico, bicíclico, de 7-11 miembros, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros y dicho anillo heterocíclico, bicíclico, de 7-11 miembros contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S, y donde dicho anillo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, oxo (es decir, =O) o halo; o
(iv) R^{1} y R^{2} pueden unirse independientemente al grupo L o unirse al grupo M cuando M se selecciona entre el grupo constituido por S(O)_{2}NR, N-R, C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R, y donde R es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, para formar un grupo cíclico de 3-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi, oxo (es decir, =O), o halo.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento, profilaxis o ambas de una o más afecciones o indicaciones indicadas en este documento que comprende un compuesto de fórmula (Ia), o una sal fisiológicamente aceptable o solvato, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización más de la invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia).
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula (Ia)" significan un compuesto de fórmula (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, los términos "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, terc-butilo y hexilo. Los ejemplos de "alquileno" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con hidroxi, alcoxi, halo, amino, tio, y ciano. Halo, alcoxi, e hidroxi se prefieren particularmente.
\newpage
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se indique otra cosa) y sin dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, ciano, halo, alcoxi, y alquil. Se prefieren halo, hidroxi, y alcoxi.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo lineales o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" como se usa en este documento incluyen, pero sin limitación, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, y ciano. Se prefieren halo, hidroxi, y alcoxi.
Como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se indique otra cosa) y hasta 3 dobles enlaces carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye a modo de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El anillo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por ciano, halo, hidroxi, NH_{2}, -N_{3}, -CN, -O-alquilo C_{1}-_{3}, -NH(alquilo C_{1}-_{3}), -N(alquil C_{1}-_{3})_{2} y alquilo C_{1}-_{3} (incluyendo haloalquilo).
Como se usa en este documento, los términos "halo" o "halógeno" se refieren a fluoro, cloro, bromo, y yodo. Entre estos se prefieren cloro y fluoro.
A menos que se especifique otra cosa, el término "arilo" se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos bicíclicos condensados que tienen de 6 a 12 átomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo. "Arilo" también incluye arilo sustituido, especialmente fenilo sustituido. Los anillos de arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, carboxi, carboxamida, sulfonamida, heteroarilo (abreviado como "Het"), amidina, ciano, nitro, y azido. Los grupos arilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, fenilo y fenilo sustituido. El fenilo sustituido preferido es un fenilo que contiene uno o más grupos halo, particularmente grupos cloro y fluoro.
El término "heterocíclico", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos no aromáticos monocíclicos saturados o insaturados y grupos no aromáticos bicíclicos condensados, que tienen el número de miembros especificado (por ejemplo, carbono y heteroátomos N y/o O y/o S) en un único anillo y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, oxetano, tietano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidropirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. "Heterocíclico" también incluye heterocíclico sustituido. El grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo haloalquilos), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, perfluoroalquilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro, y azido. Los grupos heterocíclicos preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, y piperazina sustituido y no sustituido. Piperidina, morfolina, piperazina, y pirrolidina se prefieren particularmente, siendo la pirrolidina la más preferida.
El término "heteroarilo", a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos monocíclicos aromáticos y grupos bicíclicos aromático condensados que tienen el número especificado de miembros (por ejemplo, carbono y heteroátomos N y/o O y/o S) y que contienen 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heteroarilo particulares incluyen, pero sin limitación, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol. "Heteroarilo" también incluye heteroarilo sustituido. El grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo, alquilo (incluyendo perhaloalquilo, por ejemplo, perfluoroalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, amino, hidroxi, alquilhidroxi, alquilamina, carboxi, carboxamida, sulfonamida, Het, amidina, ciano, nitro, y azido. Los grupos heteroarilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen, pero sin limitación, piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxadiazol, pirazol, oxazol, tiazol, y pirimidina sustituido y no sustituido. Los más preferidos son piridina, oxadiazol, y tiazol.
Como se usa en este documento, el término "opcionalmente" significa que lo que se describe posteriormente puede ocurrir o no, e incluye ambos casos que ocurren y que no ocurren.
La Fórmula (Ia) de la invención se muestra en detalle de la siguiente manera.
\code{A} es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano o alquiltio. Entre estos grupos sustituidos se prefieren halo, alquilo C_{1-3}, y alcoxi C_{1-3}. Los más preferidos son fluoro, cloro, y metoxi. En una realización preferida dicho arilo está sustituido con un grupo halo, q es 0, Q^{1} es carbono, y R^{7} es hidrógeno o halo. Por ejemplo, arilo es 4-clorofenilo y cada R^{5} y R^{7} es hidrógeno.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la fórmula (Ia), q es 0 ó 1. Cuando q es 1 la línea discontinua entre Q^{2} y Q^{3} en la fórmula (Ia) es un doble enlace. Cuando q es 0 no hay línea discontinua, y el enlace entre Q^{2} y Q^{3} es un enlace sencillo. Cuando q es 0 entonces Q^{2} es N, S u O. Y cuando q es 1, Q^{2} es C o N. Cuando q es 1 y Q^{2} es N, entonces s es 0 y no hay sustituyente R^{8}.
Cada Q^{1} y Q^{3} es independientemente carbono (C) o nitrógeno (N). En una realización, Q^{1}, Q^{2}, y Q^{3} son carbono y q, r, s y t son 1. En otra realización, Q^{1} es carbono, Q^{2} es azufre, q y s son 0, y r es 1.
En la fórmula, cada r y t es independientemente 0 ó 1, Cuando cada r y t es independientemente 0, entonces no hay sustituyente R^{7}. Cuando cada r y t es independientemente 1, cada Q^{1} y Q^{3} está unido independientemente mediante el grupo R^{7}. Cada R^{7} es igual o diferente y se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-_{6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino, dialquilamio, hidroxi, ciano, alquiltio, y halo.
En la fórmula (Ia), s es 0 ó 1. Cuando Q^{2} es S u O, entonces s es 0 y no hay grupo R^{8}. Cuando Q^{2} es C, entonces s es 1 y R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, alquiltio, y halo. Cuando Q^{2} es C, preferiblemente R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; más preferiblemente R^{8} es hidrógeno o metilo.
Cuando Q^{2} es N, y s es 1, R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo lineal o ramificado C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino, dialquil amino, hidroxi, ciano, alquiltio, y halo. Cuando Q^{2} es H, preferiblemente R^{8} es hidrógeno o un alquilo C_{1-3}; más preferiblemente R^{8} es hidrógeno o metilo.
Cuando cualquiera o ambos Q^{1} y Q^{3} son C, entonces R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, alquiltio, y halo. Preferiblemente, cuando cualquiera o ambos Q^{1} y Q^{3} son C, R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}; más preferiblemente R^{7} es hidrógeno o metilo.
En la fórmula (Ia), R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno o un alquilo C_{1-3}; más preferiblemente R^{5} es hidrógeno o metilo.
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metoxi, y n es 1.
En la fórmula (Ia), M se selecciona entre el grupo constituido por O, S, S(O)_{2}, S(O)_{2}NR, N-R, C(O), C(R)_{2}, N-C (O)R y N-S(O)_{2}R, en las que R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y cicloalquilo C_{3-6}. Preferiblemente M se selecciona entre el grupo constituido por O, S, S(O)_{2}NR, N-R, N-C(O) R y N-S(O)_{2}R; más preferiblemente M se selecciona entre el grupo constituido por O, N-R y N-C(O)R. Preferiblemente R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y cicloalquilo C_{3-6}; más preferiblemente R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y cicloalquilo C_{3-6.}
L de fórmula (Ia) es alquilo C_{2-3}, alquenilo C_{2-3}, o C(O)(CH_{2})-. Preferiblemente, L es alquilo C_{2-3} o alquenilo C_{2-3}; más preferiblemente L es alquilo C_{2-3}. C(O)(CH_{2})- solo está presente cuando M es N.
En (i) R^{1} y R^{2} en la fórmula (Ia) cada uno se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, y heterociclo de 5 ó 6 miembros, donde dicho alquilo, dicho cicloalquilo, y dicho heterociclo están opcionalmente sustituidos con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi, o halo. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, y cicloalquilo C_{3-6}. Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-3}, y cicloalquilo C_{3-6}.
O, en (ii) R^{1} y R^{2} pueden seleccionarse entre el grupo constituido por arilo y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, oxo, amino, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, y fenilo. Preferiblemente, cuando cualquiera de R^{1} o R^{2} es arilo o heteroarilo, el otro R^{1} o R^{2} restante es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o un cicloalquilo C_{3-6}.
Además, en (iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7-11 miembros. El anillo heterocíclico de 4-8 miembros y/o el anillo heterocíclico bicíclico de 7-11 miembros pueden contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S. Y cualquier anillo heterocíclico o el anillo heterocíclico bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, oxo, o halo. Aquí ningún grupo R^{1} o R^{2} se une de nuevo a M o L. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 11 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo N, O y S donde dicho anillo heterocíclico y dicho anillo heterocíclico bicíclico puede estar opcionalmente sustituido hasta dos veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por oxo y halo.
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También además, en (iv) R^{1} y R^{2} pueden unirse independientemente al grupo L o unirse al grupo M cuando M se selecciona entre el grupo constituido por S(O)_{2}NR, N-R, C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R, (donde R es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), para formar un grupo cíclico de 3-7 miembros. El grupo cíclico de 3-7 miembros puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi, oxo, o halo. Preferiblemente, cualquiera o ambos R^{1} y R^{2} están unidos a M cuando M se selecciona entre el grupo constituido por S(O)_{2}NR, N-R, C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R, (donde R es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), para formar un anillo de 4-7 miembros. Más preferiblemente se forma un anillo de 5-7 miembros. El anillo de 5-7 miembros o grupo cíclico puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi, oxo, o halo. Aquí, cualquiera del grupo R^{1} o el grupo R^{2}, o ambos R^{1} y R^{2} se vuelven a unir al grupo L. Preferiblemente, solo uno de los grupos R^{1} y R^{2} se vuelve a unir al grupo L.
En una realización cuando L es alquilo C_{2}-C_{3} o alquenilo C_{2}-C_{3}, en (i), R^{1} y R^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, hidroxi, oxo, y alcoxi. O, cuando L es alquilo C_{2}-C_{3} o alquenilo C_{2}-C_{3}, en (iii), R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por uno a cuatro alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi, oxo, y halo.
En otra realización, cuando L es un alquilo C_{2}-C_{3}, en (i), cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por oxo y halo. O, cuando L es un alquilo C_{2}-C_{3}, en (iii), R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por uno a dos oxo y halo. En una realización más L es CH_{2}CH_{2} y, en (iii), R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidina sustituido en la posición 3 con un átomo de fluoro.
En otra realización más M es O, N-R o N-C(O)R, donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, trihaloalquilo, trihaloalcoxi, ciano, y halo. Preferiblemente, M es O o N-R donde R es hidrógeno y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{2}, o halo. Más preferiblemente en esta realización, M es O y R^{6} es metoxi.
Los compuestos más preferidos de acuerdo con esta invención se seleccionan entre el grupo constituido por 6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)etoxi]fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y 6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona.
Ciertos compuestos de fórmula (Ia) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden presentar isomería cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La presente invención abarca también los isómeros individuales de los compuestos representados por la formula (la) como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Ciertos compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse como regioisómeros. La presente invención abarca tanto la mezcla de regioisómeros como los compuestos individuales. Análogamente,
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Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de la presente invención también puede utilizarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos (por ejemplo, un profármaco). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (Ia) incluyen sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácidos adecuadas incluyen maleico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, aleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, (mesilato), naftaleno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánico y similares.
Otros ácidos tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables por sí mismos, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, cinc, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato", como se usa en este documento, se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula (Ia)) y un disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua, metanol, etanol, y ácido acético.
Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de fórmula (Ia) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol. 1: Principles and Practice.
Los compuestos de fórmula (Ia) que se muestra a continuación se preparan convenientemente de acuerdo con los esquemas de reacción y/o procedimientos que se indican o describen a continuación.
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Como será evidente para los especialistas en la técnica, en los procedimientos que se describen a continuación para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), ciertos intermedios pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del compuesto. Esos términos, cuando se aplican a cualquier intermedio empleado en el procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (Ia), tienen los mismos significados que se han indicado anteriormente con respecto a compuestos de fórmula (Ia). Los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de tales intermedios son conocidos en la técnica y son análogos a los procedimientos para preparar sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de fórmula (Ia). A menos que se indique otra cosa, \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse por reacción de una anilina de fórmula (II) que se muestra a continuación con un compuesto de fórmula (III) y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{5} es H pueden prepararse a partir del éster de formamidina (III) por calentamiento con la anilina apropiada (II) en un disolvente tal como etanol o decalina y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ia) también pueden prepararse mediante un acoplamiento de amida del aminoácido correspondiente (IV) y la anilina deseada (II) en un disolvente, tal como cloruro de metileno, con agentes de acoplamiento de amida tales como EDC, seguido de ciclación en ácidos carboxílicos a la temperatura de reflujo, tales como ácido fórmico y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, c, r, e, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ia) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (Va)
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\code{A} con un compuesto capaz de introducir el grupo \code{A}, y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia) y T es un grupo saliente.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (Va) con un ácido bórico y un catalizador de paladio usando una reacción de acoplamiento de Suzuki o con un reactivo organoestannano y un catalizador de paladio usando una reacción de acoplamiento de Stille.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{5} es hidrógeno también pueden prepararse por reacción de un compuesto que contiene azufre tal como VI con un reductor, tal como Níquel Raney, en un disolvente tal como etanol y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse por reducción del aromático nitro correspondiente (VII) usando hidrógeno y un catalizador (por ejemplo, Pd al 10% sobre carbono), cloruro de estaño o ditionito sódico
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donde R^{6}, M, L, R^{1} y R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) o un grupo convertible en los mismos.
Los compuestos de fórmula VII en la que M es O y R^{6}, L, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de aromáticos de halo (VIII) donde X es cloro o fluoro y un alcohol de fórmula (IX) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio, carbonato potásico o hidruro sódico y un disolvente aprótico polar tal como DMF o DMSO y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Como alternativa, los compuestos de fórmula (VII) en la que M es O y R^{6}, L, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de fenoles de fórmula (X) y alcoholes de fórmula (IX) mediante un acoplamiento de Mitsunobu.
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Como alternativa, los compuestos de fórmula VII en la que M es O o S y R^{6}, L, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de fenoles de fórmula (X) y tiofenoles de fórmula (XI) por alquilación con un compuesto de fórmula (XlI) en la que T es un grupo saliente tal como cloro, bromo, tosilato o mesilato.
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Los compuestos de fórmula (VII) en la que M es N y R^{6}, L, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de aromáticos de halo (VIII) donde X es cloro o fluoro y una amina de fórmula (XIII) en presencia de una base tal como exceso de amina (XIII) o una trialquilamina.
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Los compuestos de fórmula (VII) en la que M es S(O)_{2}NR y R^{6}, L, R^{1}, R^{2} y n tienen los significados definidos en la fórmula (Ia) pueden prepararse por reacción de amina (XIII) con cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que M es N-S(O)_{2}R pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (Ia) en la que M es NH con cloruros de sulfonilo en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse por alquilación de una amina de fórmula (XV) con un agente de alquilación de fórmula (XIV) en la que M es O, T es un grupo saliente y R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ia) en la que M es N(CO)R pueden prepararse por acilación de la anilina de fórmula general (XVI) con un agente de acilación de fórmula (XVII) y donde R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en la que M es N pueden prepararse por alquilación reductora de la anilina de fórmula general (XIX) con un aldehído de fórmula (XVIII) en presencia de un agente reductor de tipo borohidruro o hidrógeno y un catalizador y donde el L de fórmula (XVIII) es CH_{3} o CH_{2}CH_{2} y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (Ia) en la que M es O pueden prepararse por alquilación de un fenol de fórmula (XX) con un agente de alquilación de fórmula (XXI) en la que T es un grupo saliente y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Como alternativa, los compuestos de este tipo pueden prepararse por aminación reductora de un aldehído de fórmula (XXII) con una amina de fórmula (XV) en presencia de un agente reductor tal como un borohidruro o hidrógeno y un catalizador y donde L es CH_{2} o CH_{2}CH_{2} y \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M ,Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (XXII) pueden prepararse por tratamiento con ácido de un acetal de fórmula (XXIII) en la que R^{10} es alquilo y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Los compuestos de fórmula (XXIII) pueden prepararse por alquilación de un alcohol de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXIII) seguido del protocolo que se ha descrito anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmula (Ia) en la que M es O y \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{1}, M, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia) pueden prepararse por alquilación reductora de aminas de fórmula (XXV) con un aldehído y donde para la fórmula (XXV) G es H y \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
Las aminas de fórmula (XXV) pueden prepararse por tratamiento con ácido de derivados protegidos con N-t-butoxicarbonilo de fórmula (XXVI) que a su vez pueden prepararse por alquilación de alcoholes de fórmula (XXVII) en la que G es t-butoxicarbonilo con un compuesto de fórmula (VIII) seguido del protocolo que se ha descrito anteriormente en este documento.
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Los compuestos de fórmula (Ia) en la que L es -C(O)CH_{2}- pueden prepararse por reacción de una amina de fórmula (XV) con un agente de alquilación de fórmula (XXVlII) en la que T es un grupo saliente tal como cloro o bromo y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
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Se cree que los compuestos de fórmula (Ia) tienen un papel en el tratamiento de obesidad y/o diabetes. Los compuestos de la presente invención son antagonistas de un MCHR1 y pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad provocada por o atribuible a la hormona concentradora de melanina. Los compuestos de la invención pueden reducir el hambre, suprimir el apetito, controlar el comer, y/o inducir la saciedad.
La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de varias afecciones o enfermedades tales como obesidad, diabetes, depresión (por ejemplo, depresión mayor y/o trastorno bipolar), y/o ansiedad. Dicho tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ia), incluyendo una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Dicho tratamiento puede comprender también la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (Ia), incluyendo una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. Como se usa en este documento, el término "tratamiento" se refiere a aliviar la afección especificada, eliminar o reducir los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar el progreso de la afección, y prevenir o retrasar la reaparición de la afección en un paciente o sujeto aquejado previamente.
Como se usa en este documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de fórmula (Ia) que es suficiente, en el sujeto al que se administra, para provocar la respuesta biológica o médica de un cultivo celular, tejido, sistema, animal (incluyendo un ser humano) que está siendo tratado, por ejemplo por un investigador o un médico.
La cantidad precisa terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (Ia) dependerá de numerosos factores incluyendo, pero sin limitación, la edad y el peso del sujeto a tratar, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y finalmente estará a la discreción del médico o veterinario que lo atiende. Típicamente, el compuesto de fórmula (Ia) se administrará para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal del destinatario (animal) por día y más normalmente en el intervalo de 1 a 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosificaciones diarias aceptables, pueden ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/día.
La administración de compuestos de la invención a un animal, particularmente un mamífero tal como un ser humano, puede ser mediante administración oral (incluyendo sub-lingual), parenteral, nasal, rectal o transdérmica. Preferiblemente se emplea la administración oral.
Aunque es posible que, para usar en terapia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) puede administrarse como el producto químico en bruto, típicamente se presenta como el ingrediente activo de una composición farmacéutica o formulación. Por consiguiente, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia). La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más vehículos, diluyentes, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes, y/o excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la misma.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (Ia) con uno o más vehículos, diluyentes, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ia) o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz de manera que las formas de dosificación unitaria pueden administrarse en un momento dado para conseguir la dosis terapéuticamente eficaz deseada. Las formulaciones de formulación unitaria preferida son aquellas que contienen una dosis diaria de sub-dosis, como se ha citado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada del mismo, de un ingrediente activo. Adicionalmente, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, asociando el ingrediente activo con el vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes, y/o excipiente o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, farmacéuticamente aceptable, inerte, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como carbohidrato comestible, tal como por ejemplo, almidón o manitol. Puede estar presente también un agente aromatizante, conservante, dispersante y colorante o un tinte.
Las cápsulas se confeccionan preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente, y se rellenan envolturas de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido pueden añadirse a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Un agente disgregante o de solubilización tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico puede añadirse también para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla los aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón metil celulosa, goma de agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o troceando, añadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo para formar comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturando adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinil pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como un sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de la máquina de comprimidos y el resultado es trozos formados de forma imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar que se peguen al comprimido formando dados mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime entonces en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse también con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o troceado. Puede proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco compuesto por un recubrimiento de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de refinado de cera. Los colorantes pueden añadirse a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de unidad de dosificación de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxi etilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden microencapsularse. La formulación puede prepararse también para prolongar o sostener la liberación por ejemplo recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros, cera, o similares. El compuesto de fórmula (Ia) puede incorporarse también en una formulación de caramelo, galleta, y/o láminas de disolución en la lengua para administración en forma de medicamento de "disolución rápida".
Además, la presente invención comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar la hipertensión, y un agente para tratar la arteriosclerosis.
Los reactivos están disponibles en el mercado o se preparan de acuerdo con procedimientos de la bibliografía.
Ejemplo H1
38
3-{3-metoxi-4-[2-(1-pipendinil)etoxi]fenil}-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
39
4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxianilina
A una solución de 2,2-dietoxietanol (50 mmol, 6,71 g) se le añadió hidruro sódico al 60% (50 mmol, 2,0 g) y la solución se agitó durante 10 minutos, momento en el que se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-5-nitroanisol (50 mmol, 9,38 g) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La DMF se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El componente principal se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. El producto se sometió a reducción durante 18 h usando 1 atm de hidrógeno y Pd al 10% sobre carbono. Después de que la reacción desprendiera una cantidad teórica de hidrógeno, el catalizador se retiró por filtración.
El filtrado se concentró, dando el intermedio (5,21 g, 41%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,12 (6H, t), 3,62-3,81 (9H, m), 4,73 (3H, m), 6,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,63 (1H, m). CLEM m/z = 278 (m + Na+).
40
4-cloro-N-[4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxifenil]-2-nitrobenzamida
A una solución de ácido 2-nitro-4-clorobenzoico (5,09, 25,2 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (16,8 ml, 34 mmol, 2 M en DCM) y DMF (5 gotas). La solución se agitó durante 1 h y después se concentró por evaporación rotatoria. El cloruro de ácido resultante se disolvió en DCM. A una solución de 4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxianilina (5,36 g, 21 mmol), trietilamina (4,2 g) y DMAP (0-48 g) en DCM a 0ºC se le añadió en 4 porciones la solución de cloruro de ácido durante 15 min. La reacción se agitó durante 18 h y se dejó que se fundiera el hielo. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, proporcionando el intermedio en forma de un sólido amarillo (7,91 g, 86%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,18 (6H, t, J = 6,9 Hz), 3,57 (2H, c, J = 12,1 Hz), 3,67 (2H, c, J = 12,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,91 (2H, d , J = 5,1 Hz), 4,79 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,00 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, s), 10,57 (1H, d). CLEM m/z = 461 (m + Na+).
41
7-cloro-3-[4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxifenil]-4(3H)-quinazolinona
El intermedio de antes (2,52 g, 5,74 mmol) se disolvió en dioxano (40 ml), agua (40 ml) e hidróxido de amonio (8 ml). A esta solución se le añadió hidrosulfito sódico (Na_{2}S_{2}O_{4}, 8 equiv., 8,0 g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. El dioxano se retiró por evaporación rotatoria. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró para dar un sólido blanco. El sólido se añadió a ortoformiato de trietilo (30 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se repartió entre una solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró en un evaporador rotatorio para dar un residuo que se trituró con éter de petróleo. Los sólidos se filtraron, proporcionando el producto puro (1,90 g, 79%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, c, J = 12,2 Hz), 3,69 (2H, c, J = 12,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,00 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, s). CLEM m/z = 419 (m + H+).
42
3-[4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxifenil]-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
El cloruro de arilo de la etapa anterior (0,80 g, 1-92 mmol), ácido fenilbórico (0,35 g, 1,5 equiv.), bis-t-butilbifenil-
fosfina (114 mg, 20% en moles), acetato de paladio (46 mg, 10% en moles) y fluoruro potásico (0,334 g, 1 equiv.) se añadieron a un matraz de fondo redondo seco. A éste se le añadieron dioxano desgasificado (20 ml) y di-isopropiletilamina (0,32 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con NaOH 1 N y con agua. Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo dos veces con éter. La porción orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el intermedio (0,36 g, 41%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,20 (6H, t), 3,60 (2H, c, J = 12,2 Hz), 3,70 (2H, c, J = 12,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,02 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,05 (1H, m), 7,04-7,22 (3H, m), 7,45-7,58 (3H, m), 7,83-7,94 (4H, m), 8,27 (d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). CLEM m/z = 461 (m + H+).
43
3-{3-metoxi-4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
A una solución del dietil acetal de la etapa anterior (30 mg, 0,065 mmol) se le añadieron DCM (5 ml) y TFA (1 ml). La solución se agitó durante 15 min y los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en THF (3 ml). A esta solución se le añadieron piperidina (16 mg, 3 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (41 mg, 3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se retiraron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato sódico. La fase orgánica se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título (30 mg, 76%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,20 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,02 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (2H, m),3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s). 4,64 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (3H, m), 7,73-7,78 (3H, m), 8,00 (s. 1H), 8,15 (s, 1H), 8,44 (1H, d, J = 8,2 Hz). CLEM m/z = 456 (m + H-).
Los Ejemplos H2-H15 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo H1.
Ejemplo H2
44
3-{3-metoxi-4-[2-(4-fenil-1-piperidinil)etoxi]fenil}-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 2,01 (3H, m), 2,60 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,58 {2H, m), 3,90 (5H, m), 4,72 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (1H, m), 7-28 (5H, m), 7,50 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz). CLEM m/z = 532 (m + H+).
Ejemplo H3
45
3-{3-metoxi-4-{2-[metil(propil)amino]etoxi}fenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,89 (3H, s a), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, s a), 7,15 (3H, m), 7,56 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,36 (3H, m). CLEM m/z = 144 (m + H+).
Ejemplo H4
46
3-(4-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, s a), 3,32 (2H, m), 3,44 {2H, m), 3,80 (3H, s), 4,21 (2H, s a), 7,16 (3H, m), 7,51 (3H, m), 7,86 (3H, m). 8,01 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). CLEM m/z = 430 (m + H+).
Ejemplo H5
47
3-{4-[2-(1-azepanil)etoxi]-3-metoxifenil}-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,22 (4H, m), 1,60 (6H, m), 2,82 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, s a), 7,14 (3H, m), 7,56 (3H, m), 7,92 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s), CLEM m/z = 470 (m + H+).
Ejemplo H6
48
3-(4-{2-[4-(4-clorofenil)-1-piperidinil]etoxi}-3-metoxifenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,00 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,44 (21-1 m), 3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,52 (2H, s a), 6,92-7,07 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,73 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, d, J - 11,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 566 (m + H+).
Ejemplo H7
49
3-(4-{2-[ciclohexil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15-2,35 (C_{6}H_{11}), 2,90 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,61 (2H, s a), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (3H, m), 7,73-7,83 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,3 Hz), 8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,4 Hz). CLEM m/z = 484 (m + H+).
Ejemplo H8
50
3-{3-metoxi-4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,21 (2H, m), 3,58 (2H, s a), 3,74 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,32 (2H, t), 4,71 (2H, s a), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44-7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,5 Hz), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz). CLEM m/z = 458 (m + H+).
Ejemplo H9
51
3-(3-metoxi-4-{2-[metil(2-feniletil)amino]etiloxi}fenil)-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,99 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,54 (2H, t,
J = 4,7 Hz), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,36 (5H, m), 7,44-7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,2 Hz). CLEM m/z = 506 (m + H+).
Ejemplo H10
52
3-{4-{2-[bencil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4(3H)-quinazolinona
53
3-[4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxifenil]-7-(4-fluorofenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,08 (6H, t), 3,59-3,65 (4H, m), 3,00 (3H, s), 4,02 (2H, d), 4,85 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,03-7,16 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,92 (3H, m), 8,00 (1H, s), 3,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). CLEM m/z = 501 (m + Na+).
54
3-(4-{2-[bencil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-7-(4-fluorofenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 2,75 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,96-7,09 (3H, m) 7,20-7,28 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,63-7,77 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz) CLEM m/z = 510 (m + H+).
Ejemplo H11
55
3-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metoxifenil}-7-(4-fluorofenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 2,51 (6H, s), 3,44 (2H, s), 3 79 (3H, s), 4,35 (2H, s a), 7,04-7,20 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,91-8,01 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,36 (1H, s). CLEM m/z = 434 (m + H+).
Ejemplo H12
56
3-(4-{2-[bencil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
57
6-(4-clorofenil)-3-[4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxifenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de 3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tiofenocarboxilato de metilo (2,0 g, 7,47 mmol, Maybridge. Inc) en etanol (20 ml) se le añadió dimetilformamida dimetil acetal (2,5 ml, 2,5 equiv., Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 90ºC durante 3 h, momento en el que los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria. La coevaporación con tolueno retiró el exceso de dimetilformamida dimetil acetal. Al residuo resultante se le añadieron etanol (20 ml) y 4-(2,2-dietoxietoxi)-3-metoxianilina (2,3 g, 1,2 equiv., Ejemplo H1). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 38 horas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el producto se purificó por cromatografía en columna seguido de recristalización en MeOH caliente, produciendo el intermedio (0,82 g, 22%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (6H, t), 3,63-3,83 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6-97 (2H), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H. d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, a, s). CLEM m/z = 501 (m + H+).
58
3-(4-(2-[bencil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
La aminación reductora del producto de la etapa anterior con N-metil-N-bencilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo H1 proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,02 (2H), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, s), 7,48 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, m), 8,19 (s, 1H). CLEM m/z = 532 (m + H+). Los Ejemplos H13-H15 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo H12.
Ejemplo H13
59
6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,03 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s). CLEM m/z = 456 (m + H+).
Ejemplo H14
60
6-(4-clorofenil)-3-(4-{2-[etil(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, s). CLEM m/z = 470 (m + H+).
Ejemplo H15
61
6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(dietilamino)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,54 (6H, m), 3,027 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, m), 6,99 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (2H, d, J -8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, s). CLEM m/z = 484 (m + H+).
Ejemplo H16
62
Sal trifluoroacetato de 3-[4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil]-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
63
2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 4-nitroguiacol (5,0 g, 30 mmol), 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (5,3 g, 33 mmol) y trifenilfosfina (9,8 g, 37,5 mmol) en THF (50 mmol) se le añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (7,4 ml, 37,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en cloroformo y se cargó sobre una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo al 50% en éter de petróleo, dando el producto en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 3,63 (2H, dd, J = 5,4 Hz, J’ = 10,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,17 (2H, dd, J = 5,3 Hz, J’ = 10,4 Hz), 6-95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J’ = 2,6 Hz). CLEM m/z = 335 (m + Na+).
64
2-(4-amino-2-metoxifenoxi)etilcarbamato de terc-butilo
El material de la etapa anterior se disolvió en etanol y se sometió a reducción con 1 atm de hidrógeno y polvo de Pd al 10% sobre carbono catalítico. La mezcla se agitó durante una noche. El catalizador se retiró por filtración, el filtrado se concentró y el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el producto (5,7 g, rendimiento del 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 3,49 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,01 (2H, m), 5,30 (2H, s a), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), CLEM m/z = 305 (m + Na+).
65
2-(4-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno(3,2-d]pirimidin-3(4H)-il)-2-metoxifenoxi]etilcarbamato de terc-butilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 3,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (2H, m), 5,15 (1H, s a), 6,93-7,08 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,16{1 H, s). CLEM m/z = 550 (m + Na+). Calc.: C, 59,14, H, 4,96, N, 7,96. Encontrado: C, 58,85, H, 5,03, N, 7,85.
66
Sal trifluoroacetato de 3-[4-(2-aminoetoxi)-3-metoxifenil]-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Al material de la etapa anterior (100 mg, 0,19 mmol) se le añadieron DCM (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se bombeó a alto vacío. Este proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido castaño (105 mg, rendimiento del 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,27 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,24 (2H, m), 7,09-7,29 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09-8,03 (3H, m), 8,41 (1H,’s). CLEM m/z = 428 (m + H+).
Ejemplo H17
67
6-(4-clorofenil)-3-(4-{2-[(4-isopropilbencil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título del Ejemplo H16 (30 mg, 0,055 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). A esta solución se le añadieron 4-isopropilbenzaldehído (10 mg, 1,2 equiv.) y triacetoxiborohidruro sódico (23 mg, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y después se cargó sobre una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con etanol al 20%/DCM, dando el compuesto del título (12 mg, 40%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d), 2,90 (1H, m), 3-22 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,36 (2H, m), 6,91-7,09 (3H, m), 7,25 (3H, m), 7,46 (3H,’m), 7,53 (1H, s). 7,67 (2H, m), 8,14 (1H, s). CLEM m/z = 560 (m + H+).
Ejemplo H18
68
6-(4-clorofenil)-3-(4-{2-[(4-isopropilbencil)(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El producto del Ejemplo H17 (12 mg) se disolvió en formaldehído al 37% (1 ml) y ácido fórmico al 88% (1 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 h. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (10 mg, 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (6H, d), 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, m), 6,91-7,00 (3H, m), 7,19-7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz). 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, 6,3 = 8,6 Hz), 8,15 (1H, s). CLEM m/z = 574 (m + H+).
Los Ejemplos H19-H24 se prepararon de acuerdo con los procedimientos para H17 y H18.
Ejemplo H19
69
3-(4-{2-[{4-Clorobencil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,85 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,36 (2H, m), 4,43 (2H, m), 6,91-7,17 (3H, m), 7,28-7,53 (5H, m), 7,57-7,84 (AH, m), 8,26 (1H, s). CLEM m/z = 552 (m + H+).
Ejemplo H20
70
3-(4-{2-[(4-clorobencil)(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)-6-{4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,38 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, t. J - 6,1 Hz), 6,96 (3H, m), 7,32 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s). CLEM m/z = 566 (m + H+).
Ejemplo H21
71
6-(4-clorofenil)-3-{4-{2-[(4-fluorobencil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,10 (2H, s), 3,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,30 (2H, m), 6,91-7,12 (5H, m) 7,44-7,53 (5H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). CLEM m/z = 558 (m + Na+).
Ejemplo H22
72
6-(4-clorofenil)-3-(4-{2-[(4-fluorobencil)(metil)amino]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,39 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,67 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H. t, J = 6,1 Hz), 6,91-7,06 (5H, m), 7,32 (2H. m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s). CLEM
m/z = 550 (m + H+).
Ejemplo H23
73
4-[({2-[4-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il)-2-metoxifenoxi]etil}amino)metil]benzonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,10 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,93-7,05 (3H, m), 7,46-7,56 (5H, m), 7,67 (3H, m), 8,16 (1H, s). CLEM m/z = 565 (m + Na+).
Ejemplo H24
74
4-{[{2-[4-{6-(4-Clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il)-2-metoxifenoxi]etil}(metil)amino]metil}benzonitrilo
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,38 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93-7,01 (3H, m), 7,45-7,56 (5H, m), 7,62-7,71 (4H, m), 8,16 (1H, s). CLEM m/z = 579 (m + Na+).
Ejemplo H25
75
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(metilanilino)etoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (96 mg, 0,25 mmol, cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo K1) en DMF se le añadieron toluenosulfonato de 2-(metilanilino)etilo (153 mg, 0,50 mmol) y carbonato de cesio (0,2-1 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se añadieron 10 ml de una solución de agua al 20%/etanol . El precipitado resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (104 mg, 80%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 3,01 (3H, s), 3,78 (5H, m), 4,18 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,02-7,20 (5H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). CLEM m/z = 518 (m + H+). Calc. para C_{28}H_{24}ClN_{3}O_{3}S x 1 H_{2}O: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84. Encontrado: C, 62,76, H, 4,65, N, 7,82.
Ejemplo H26
76
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[2-(etil-3-metilanilino)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (96 mg, 0,25 mmol, cuya preparación puede encontrarse en la sección que detalla la preparación del Ejemplo K1) en DMF se le añadieron N-(2-cloroetil)-N-etil-3-metilanilina (99 mg, 0-50 mmol) y carbonato de cesio (0,24 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se añadieron 10 ml de una solución de agua al 20%/etanol. El precipitado resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (58 mg, 42%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 3,45 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,43 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,57 (2H, m), 7,02-7,20 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). CLEM m/z = 546 (m + H+).
Ejemplo H27
77
4-[{2-[4-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il)-2-metoxifenoxi]etil}(metil)amino]benzonitrilo
A una solución de 6-(1-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (96 mg, 0,25 mmol, cuya preparación puede encontrarse en la sección que detalla la preparación del Ejemplo K1) en DMF se le añadieron p-toluenosulfonato de 2-[4-ciano(metil)anilino]etilo (165 mg, 0,50 mmol) y carbonato de cesio (0,24 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se añadieron 10 ml de una solución de agua al 20%/etanol. El precipitado resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (133 mg. 98%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 3,10 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 3,7 Hz), 4,21 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,02-7,20 (3H, m), 7,58 (4H, m), 7,99 (3H, m), 8,38 (1H, s). CLEM m/z = 543 (m -i-H+). Calc. para C_{29}H_{23}ClN_{4}O_{3}S x 1 HCl: C, 60,11, H, 4,17, N, 9,67. Encontrado: C, 59,78, H, 4,18, N, 9,44.
Ejemplo H28
78
3-(4-{2-[4-cloro(metil)anilino]etoxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (96 mg, 0,25 mmol, cuya preparación puede encontrarse en la sección que detalla la preparación del Ejemplo K1) en DMF se le añadieron p-toluenosulfonato de 2-[4-cloro(metil)amino]etilo (170 mg, 0,50 mmol) y carbonato de cesio (0,24 g, 0,75 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se añadieron 10 ml de una solución de agua al 20%/etanol. El precipitado resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío, dando el compuesto del título (136 mg, 98%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 3,00 (3H, s), 3,77 (5H, m), 4,21 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02-7,20 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (3H, m), 8,39 (1H, s). Calc. para C_{28}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3}S x 3 HCl: C, 50,81, H, 3,96, N, 6,35. Encontrado: C, 50,91, H, 3,95, N, 6,23.
Ejemplo H29
79
3-(4-{[(2S)-2-aminopropil]oxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-c]pirimidin-4(3H)-ona
80
(1S)-2-[4-(6-(4-Clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il)-2-metoxifenoxi]-1-metil-etilcarbamato de terc-buti- lo
A una solución de 6-(4-clorofenil}-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,29 g, 0,75
mmol, cuya preparación puede encontrarse en la sección que detalla la preparación del Ejemplo K1) en DMF se le añadieron toluenosulfonato de (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propilo (0,5 g, 1,50 mmol) y carbonato de cesio (0,72 g, 2,25 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 75ºC durante 12 h. La reacción se dejó enfriar y se añadieron 25 ml de una solución de agua al 20%/etanol. El precipitado resultante se filtró y se secó en una estufa de vacío, dando el producto (200 mg, 49%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,40 (9H, s), 3,79 (6H, m), 7,22-7,20 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95-7,99 (3H, m), 8,40 (1H, s). CLEM m/z = 542 (m + H+).
81
3-{4-{[(2S)-2-aminopropil]oxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Al material de la etapa anterior (62 mg, 0,11 mmol) se le añadieron DCM (4 ml) y ácido trifluoroacético (4 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 20 min. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria. A la goma resultante se le añadió NaOH 1 N y la solución se extrajo 3 veces con éter. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título (44 mg, 87%). ^{1}H RMN (metanol-D4) \delta 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,91 (3H, s), 4,05 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,370 (1H, s). CLEM m/z = 442 (m + H+).
Ejemplo H30
82
6-(4-Clorofenil)-3-{3-metoxi-4-((1-metil-4-piperidinil}oxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
83
3-metoxi-4-[(1-metil-4-pipendinil)oxi]anilina
A una solución de 4-[4-nitro-2-metoxifenoxi]-1-metilpiperidina (2,17 g, 8,15 mmol) en etanol (150 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (400 mg). La mezcla se sometió a 1 atm de hidrógeno con agitación durante una noche. La retirada del catalizador por filtración y evaporación del disolvente proporcionó el producto (1,75 g, 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,81 -2,04 (4H, m), 2,34 (5H, m), 2,81 (2H, m), 3,56 (2H, s a), 3,80 (3H, s), 4,04 (1H, s), 6,20 (1H, dd, J = 2,7 Hz. J’ = 0,4 Hz), 6,29 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 237 (m + H+).
84
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
A una solución de 3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tiofenocarboxilato de metilo (0,27 g, 1,0 mmol, Maybridge, Inc) en etanol (5 ml) se le añadió dimetilformamida dimetil acetal (0,33 ml, 2,5 equiv., Aldrich). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite a 90ºC durante 3 h, momento en el que los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria. La coevaporación con tolueno retiró el exceso de dimetilformamida dimetil acetal. Al residuo resultante se le añadieron etanol (5 ml) y el producto de la etapa anterior (3-metoxi-4-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]anilina, 0,28 g, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas. Después de la refrigeración a TA se formó un precipitado que se filtró y se lavó con etanol. El polvo gris se secó en una estufa de vacío, proporcionando el compuesto del título (0,10 g, 21%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,68 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,18, 5H, m), 2,6-1 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J’ = 2,3 Hz), 7,20 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (3H, m), 8,41 (1H, s), CLEM m/z = 482 (m + H+). Calc. para C_{25}H_{24}Cl_{2}N_{3}O_{3}SCl x 0,65 H_{2}O: C, 60,82, H, 5,17, N, 8,51. Encontrado: C, 60,82, H, 5,04, N, 8,41.
Ejemplo I1
85
3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
86
Ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico
Se disolvió 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carbaldehído (0,5953 g, 2,5012 mmol, preparado de acuerdo con Sone, C; Matsuki, Y Bull Chem Soc Japan, 1963,36 (5), 618-20) se disolvió en acetona (5 ml) y se añadió Reactivo de Jones (1,5 ml). La reacción se agitó a TA durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (4 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, dando 0,4993 g (1,9892 mmol, 80%) del producto en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,58 (s, 1H). EMBR M-H 250.
87
5-Bromo-N-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3-nitrotiofeno-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (0,4993 g, 1,9892 mmol) y 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)anilina (0,4695 g, 1,9892 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadieron HOBT (0,2960 g, 2,1881 mmol) y base de Hunig (0,866 ml, 4,9730 mmol). La reacción se agitó a TA durante 10 min y después se añadió EDC (0,4576 g, 2,3870 mmol). La reacción se agitó a TA durante 72 h. La reacción se lavó con agua (2 x 30 ml). se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó en un cromatotrón (95:5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH, con NEt_{3} al 0,1%), dando 0,2926 g (0,6239 mmol, 31%) del producto en forma de una goma roja oscura. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,8 2,6 (s a, 4H), 1,9-1,7 (s a, 4H).
88
6-Bromo-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se disolvió 5-bromo-N-[3-metoxi-4-(pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3-nitrotiofeno-carboxamida (0,2926 g, 0,6239
mmol) en etanol (10 ml). Se añadió cloruro de estaño monohidrato (0,7038 g, 3,1195 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Se agitó durante 30 min, se enfrió a TA y se concentró. Se añadieron acetato de etilo (20 ml) y una solución saturada de sal de Rochelle (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. Los extractos orgánicos se retiraron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en ácido fórmico (5 ml), se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 h y después se concentró, dando 0,1182 g (0,2633 mmol, 42%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 - 6,88 (m, 2H)), 4,41 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,44 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28- 3,2 (s a, 4H), 2,01 -1,9 (s a, 4H).
89
3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se disolvieron 6-bromo-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,0386 g,
0,086 mmol) y ácido fenilbórico (0,011 g, 0,091 mmol) en una mezcla de THF (3 ml) y EtOH (1 ml). Se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante 5 min. Se añadieron Pd(dppf)_{2}Cl_{2} y Na_{3}CO_{3} 1 M (1 ml). La reacción se calentó a 75ºC y se agitó durante 30 min. La reacción se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se retiraron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatotrón (98:2 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH), dando 0,005 g (0,011 mmol, 13%) del producto en forma de un sólido pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,96 - 6,92 (m, 2H)), 4,26 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,8-2,6 (s a, 4H), 1,9 -1,7 (s a, 4H).
Los Ejemplos I2-I4 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo I1.
Ejemplo I2
90
6-(4-Fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-{2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) \delta 8,37 (s, 1H), 7,93 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,26 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (s a, 2H), 2,8-2,7 (s a, 4H), 1,9 -1,7 (s a, 4H). CLEM M=H 467
Ejemplo I3
91
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-{2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1 H, J =
8,8 Hz), 6,94 - 6,90 (m, 2H), 4,22 (I, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,01 (t, 6,2 Hz), 2,8-2,7 (s a, 4H), 1,9 -1,7 (s a, 4H). CLEM M+H 482
El compuesto del título del Ejemplo I3 también se preparó como se indica a continuación:
Se agitó 5-(4-clorofenil)-3-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-2-tiofenocarboxilato de metilo (12,06 g,
0,03735 mol, cuya preparación se encuentra en el Ejemplo J13) en etanol absoluto (60 ml) y se añadió 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)anilina (8,82 g, 0,08735 mol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo durante 72 h y después se enfrió a 4ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 h. El precipitado resultante se recogió en un embudo de vidrio fritado y después el precipitado se secó en una estufa de vacío durante una noche a 50ºC para proporcionar 9,57 g de un sólido gris. Este sólido se disolvió en diclorometano (80 ml) y a la mezcla resultante se le añadió ácido maleico (2,88 g, 24,8 mmol) en metanol (9 ml). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se añadió éter dietílico (7 ml). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió en vidrio fritado, se lavó con éter y se secó a 50ºC durante una noche en una estufa de vacío, produciendo 8,18 g del compuesto del título en forma de su sal maleato, p.f. 214-215ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92-7,04 (m, 3H), 6,27 (s, 2H), 4,45 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,89-4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,00-3,14 (m, 2H), 2,10-2,23 (m, 4H).
Ejemplo I4
92
6-(4-Metoxifenil)-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (t, 6,2 Hz), 2,8-2,7 (s a, 4H), 1,9 -1,7 (s a, 4H). CLEM M+H 478
Ejemplo I5
93
2-(4-Clorofenil)-6-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona
94
4-amino-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se recogieron 4-clorobencenocarboditioato de metilo (0,690, 3,4158 mmol) y cianamida (0,1436 g, 3,1458 mmol) en metanol seco (10 ml). Se añadió metóxido potásico (0,2396 g, 3,4158 mmol). La reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, dando un sólido rojo. El residuo se recogió en DMF (10 ml) y se añadió yoduro de metilo (0,727 g, 5,123 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y después se diluyó con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en metanol seco (10 ml) y se añadió éster metílico de tioglicolato (0,739 g, 9,96 mmol), seguido de trietilamina (1,3 ml). La reacción se agitó durante una noche a TA. El precipitado se recogió, dando 0,16 g (0,5970 mmol, 17%) de producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,89 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H).
95
2-{4-Clorofenil)-6-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7(6H)-ona
Se disolvió 4-amino-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (0,4589 g, 1,7123 mmol) en dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) y se calentó a 100ºC. La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró a sequedad. Al residuo se le añadió 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)anilina (0,404 g, 1,7123 mmol) en etanol anhidro (2 ml). La reacción se calentó a 100ºC y se agitó durante 18 h. El precipitado se recogió y se purificó por cromatotrón (de 3:1 de Hex:EtOAc a 9:1 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH), dando 0,0978 g (0,2029 mmol, 12%) del producto en forma de un sólido de color crema. El compuesto del título se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió ácido maleico (0,025 g, 0,2130 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 4 h. La reacción se concentró y se añadió CH_{2}Cl_{2} recién preparado (3 ml). Después, los sólidos se recogieron, dando 0,066 g de la sal maleato.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) (base libre) \delta 8,28 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03, (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,93 (s a, 2H), 4,27 (s a, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,05 (s a, 2H), 2,74 (s a, 4H), 1,86 (s a, 4H). ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) (sal maleato) \delta 9,67 (s a, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28, (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz) 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,00 (s, 2H), 4,33 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (s a, 2H), 3,20 (s a, 4H), 2,0 - 1,90 (s a, 4H). EMBR M + H 469
Ejemplo I6
96
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-(3H)-ona
97
2-Metil-2-pirrolidin-1-ilpropanoato de etilo
Se recogió 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (0,6800 g, 3,4861 mmol) en pirrolidina (4 ml) y se calentó a 70ºC. La reacción se agitó durante 18 h y después se concentró. El residuo se recogió en EtOAc (100 ml.) y se lavó con agua (1 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, proporcionando 0,4754 g (2,5697 mmol, 74%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,16 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 2,76 (s a, 4H), 1,76 (s a, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, 2H, J = 7,1 Hz).
98
2-Metil-2-pirrolidin-1-ilpropan-1-ol
Se recogió 2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropanoato de etilo (0,6162 g, 3,3308 mmol) en THF seco (5 ml). Se añadió gota a gota una solución 1 M de LAH en THF (3,7 ml, 3,6639 mmol). La reacción se calentó a 50ºC y se agitó durante 18 h. Se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y se añadió lentamente metanol (5 ml). La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se concentraron burbujeando una corriente lenta de N_{2} en el matraz, dando 0,3578 g (2,0682 mmol, 62%) del producto en forma de un aceite pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,22 (s, 2H), 2,61 (s a, 4H). 1,79 (s a, 4H), 1,01 (s, 6H).
99
1-[2-(2-Metoxi-4-nitrofenoxi)-1,1-dimetiletil]pirrolidina
Se recogió 2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropan-1-ol (0,3776 g, 2,0682 mmol) en DMF anhidra (5 ml). Se añadió hidruro sódico (0,083 g de una dispersión al 60%, 2,0682 mmol). La reacción se agitó a TA hasta que se completó el desprendimiento de gas. Se añadió 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,3578 g, 2,0682 mmol). La reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 72 h. Se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc, (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatotrón (de CH_{2}Cl_{2} al 100% a 95:5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH), dando 0,075 g (0,2551 mmol, 12%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (s a, 4H), 1,75 (s a, 4H), 1,38 (s, 6H).
100
3-Metoxi-4-(2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropoxi)anilina
Se disolvió 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)-1,1-dimetiletil]pirrolidina (0,075 g, 0,2551 mmol) en EtOAc (10 ml). Se añadió Pd al 10%/C (0,007 g) y la reacción se hidrogenó a 1 atm de H_{2}. La reacción se agitó durante 18 h, se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron, proporcionando 0,063 g (0,2386 mmol, 93%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,22 (s, 1H), 6,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,50 (s a, 2H), 2,68 (s a, 6H), 1,78 (s a, 4H), 1,22 (s, 6H).
101
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se recogió 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,639 g, 0,2390 mmol) en DMF-DMA (3 ml) y se calentó a 110ºC. La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró. Al residuo se le añadió 3-metoxi-4-(2-metil-2-pirrolidin-1-ilpropoxi)anilina (0,0631 g, 0,2390 mmol) en etanol absoluto (3 ml) y después la mezcla se concentró. Se añadió etanol absoluto recién preparado (1 ml) y la reacción se calentó a reflujo. La reacción se agitó durante 18 h y después se enfrió a TA y el precipitado se recogió, dando 0,010 g (0,020 mmol, 8%) del producto en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,83 (s, 3H, 2,77 (s, 2H), 2,72 (s a, 4H), 1,78 (s a, 4H), 1,36 (s, 6H). EMBR M + H 511
Ejemplo I7
102
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
103
3-fluoropirrolidina y 3,3-difluoropirrolidina
Se prepararon 3-fluoropirrolidina y 3,3-difluoropirrolidina siguiendo los procedimientos descritos en la bibliografía. Giardina, G.: Dondio, G.; Grugni, M., Synlett 1995, (1), 55-57
104
1-(2-Bromoetoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno
Se disolvió 4-nitroguaiacol (1,0171 g, 6,0134 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Se añadieron carbonato de cesio (3,9207 g, 12,0268 mmol) y 1,2-dibromoetano (2,07 ml, 24,0534 mmol). La reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 h. Después, la mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se filtró a través de un lecho de 7,62 cm de alúmina básica (CH_{2}Cl_{2} al 100%), dando 0,7075 g (2,5634 mmol, 42%) del producto en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J = 6,5 Hz).
105
3,3-Difluoro-1-[2-{2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina
Se combinaron 3,3-difluoropirrolidina (0,4589 g, 2,0859 mmol) y 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno
(0,5757 g, 2,0859 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió trietilamina (0,6332 g, 6,2577 mmol). La reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatotrón (1:1 de Hex:EtOAc), dando 0,173 g (0,5728 mmol, 27%) del producto en forma de un aceite amarillo claro ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 1H, 9 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 13,3 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,28 (m, 2H).
106
4-[2-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxianilina
Se disolvió 3,3-difluoro-1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina (0,173 g, 0,5728 mmol) en EtOAc (5 ml). Se añadió Pd al 10%/C (0,017 g). La reacción se agitó a 1 atm de H_{2} durante 18 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se concentraron, dando 0,1389 g (0,5107 mmol, 89%) del producto en forma de un aceite rojo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (d, 1H. J = 8,4 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 2,87 (m, 4H), 2,27 (m, 2H).
107
6-{4-Clorofenil)-3-{4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se recogió 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,1367 g, 0,5107 mmol) en dimetilformamida dimetil acetal (3 ml) y se calentó a 110ºC. La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró. Al residuo se le añadió 4-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxianilina (0,1389 g, 0,5107 mmol) en etanol absoluto (3 ml) y se concentró. Se añadió etanol absoluto recién preparado (1 ml) y la reacción se calentó a reflujo. La reacción se agitó durante 18 h y después se enfrió a TA y el precipitado se recogió, dando 0,058 g (0,1120 mmol, 22%) del producto en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO) \delta 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H, 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (m, 2H). EMBR M + H
Ejemplo I8
108
6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
109
3-Fluoro-1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina
Se combinaron 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,2346 g, 0,8499 mmol) y 3-fluoropirrolidina (0,3187 g, 2,5496 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió trietilamina (0,43 g, 4,2495 mmol). La reacción se calentó a 80ºC y se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatotrón (98:2 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH). El producto se sometió a hidrogenación usando Pd al 10%/C a 1 atm de H_{2}. La reacción se agitó durante 18 h y después se filtró a través de celite y el celite se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se concentraron, dando 0,0442 g (0,1740 mmol, 20%) del producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,26-5,13 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10-2,78 (m, 6H), 2,27-2,05 (m, 2H).
110
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirrolidin-4(3H)-ona
Se cargaron en un matraz 3-fluoro-1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina (0,0442 g, 0,1740 mmol) y 5-(4-clorofenil)-3-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,056 g, 0,1740 mmol). Se añadió fenol (1 g) y la reacción se calentó a 200ºC. La reacción se agitó durante 45 min hasta que desapareció todo el material de partida. Después, la mezcla se enfrió a TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 30 ml), agua (1 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en un cromatotrón (98:2 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH), dando 0,010 g (0,020 mmol, 11%) del producto en forma de un sólido castaño. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 5,29-5,13 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H); 3,12-2,93 (m, 5H), 2,68 (s a, 1H), 2,25-2,06 (m, 2H). EMBR M + H 500
Ejemplo J1
111 
\vskip1.000000\baselineskip
3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-7-[4-(trifluorometil)fenil]-4(3H)-quinazolinona
112
4-cloro-N-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi)fenil}-2-nitrobenzamida
A una solución de 3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]anilina (43 mmol, 10,0 g) en DCM se le añadieron trietilamina (52 mmol, 5,2 g) y cloruro de 4-cloro-2-nitrobenzoílo (9,5 g, 43 mmol). La solución se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con HCl 2 N. La solución acuosa ácida resultante se hizo básica mediante la adición de NaOH 2 N. La solución acuosa básica combinada se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando el compuesto del título (11,5 g, 69%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,66 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, s), 10,55 (1H, s). CLEM m/z = 420 (m + H^{+}).
113
2-amino-4-cloro-N-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}benzamida
A una solución de 4-cloro-N-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-2-nitrobenzamida (11,9 mmol, 5,0 g) en etanol se le añadió cloruro de estaño (II) dihidrato (35,8 mmol, 8,1 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h y después se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó repetidamente con una solución de tartrato de sodio y potasio tetrahidrato. El producto bruto se extrajo primero con HCl 2 N y después se hizo básico mediante la adición de NaOH con refrigeración con hielo. La solución acuosa básica combinada se extrajo con DCM. La extracción orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando el producto (4,5 g, 97%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,67 (4H, m), 2,48 (4H, m), 2,81 (2H, t. J = 5,8 Hz), 3,75 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 8,17 (1H, d, 8,6 Hz), 8,35 (1H, s). CLEM m/z = 390 (m + H^{+}).
114
7-cloro-3-{3-Metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
Se disolvió 2-amino-4-cloro-N-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}benzamida (11,6 mmol, 4,5 g) en 90 ml de ácido fórmico al 88% y se calentó a reflujo durante 3 h. Los disolventes se retiraron por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, proporcionando el producto (4,2 g, 91%). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,88 (2H. t, J = 6,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,89-6,91 (2H, solapamiento), 7,01 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz),7,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, d, 8,7 Hz). CLEM m/z = 400 (m + H^{+}).
115
3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-7-[4-(trifluorometil)fenil]-4(3H)-quinazolinona
El cloruro de arilo de la etapa anterior (150 mg, 0,38 mmol), ácido trifluorometilfenilbórico (130 mg, 1,5 equiv.), bis-t-butilbifenilfosfina (24 mg, 20% en moles), acetato de paladio (9 mg, 10% en moles) y fluoruro potásico (65 mg, 3 equiv.) se añadieron a un matraz de fondo redondo seco. A éste se le añadió THF anhidro (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N y con agua. Los lavados acuosos se extrajeron de nuevo dos veces con acetato de etilo. La porción orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10% en DCM con trietilamina al 1%, dando el compuesto del título (0,36 g, 61%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,98 (4H, m), 3,02 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,93-6,97 (2H, solapamiento), 7,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76-7,83 (5H, solapamiento), 7,99 (1H, s), 8,16 (1H, s), 8,44 (1H, d, 8,3 Hz). CLEM m/z = 510 (m + H^{+}).
Los Ejemplos J2-J12 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo J1.
Ejemplo J2
116
7-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-(3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil}etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,05 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,42 (2H, m), 6,93-6,97 (2H, solapamiento), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48-7,54 (2H, solapamiento), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, d, 8,5), 8,45 (1H, s a). CLEM m/z = 474 (m + H^{+}).
Ejemplo J3
117
3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-7-(4-metilfenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,14 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, t,
J = 5,3 Hz), 6,93-6,97 (2H, solapamiento), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, 8,3 Hz), 8,48 (1H, s). CLEM m/z = 455 (m + H^{+}).
Ejemplo J4
118
7-(4-metoxifenil)-3-{3-metoxi-4-2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,80 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, t,
J = 6,2 Hz), 6,94-7,05 (5H, solapamiento), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,37 (1H, d, 8,2 Hz), CLEM m/z = 472 (m + H+).
Ejemplo J5
119
7-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,97 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,27 (2H, s, J = 5,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,95-6,96 (2H, m, solapamiento), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, s). CLEM m/z = 476 (m + H^{+}).
Ejemplo J6
120
7-(3-clorofenil)-3-(3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CD3OD): (sal del ácido maleico) \delta 2,14 (4H, s a), 3,47-3,54 (4H, s a), 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,40 (2H, t, J = 4,8 Hz), 6,24 (2H, s, ácido maleico), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,25 (2H, m, solapamiento), 7,45-7,54 (2H, m, solapamiento), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 3,33-8,37 (2H, m, solapamiento). CLEM m/z \sim 476 (m + M^{+}).
Ejemplo J7
121
7-(4-etilfenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, c, J = 7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,87 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 3,6 Hz), 6,91-7,02 (3H, m, solapamiento), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 470 (m + H^{+}).
Ejemplo J8
122
7-(4-fluorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,83 (4H, s a), 2,66 (4H, s a), 2,99 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92-6,95 (2H, m, solapamiento), 7,20 (1H, 1, J = 8,1 Hz), 7,67-7,71 (3H, m, solapamiento), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 460 (m + H^{+}).
Ejemplo J9
123
7-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}): (sal del ácido maleico) \delta 2,05 (4H, s a), 3,18 (4H, s a), 3,34 (2H, s a), 3,89 (3H, s), 4,46 (2H, s a), 5,58 (2H, s, ácido maleico), 6,93-6,97 (2H, m, solapamiento), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, solapamiento con CDCl_{3}), 7,58 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,9 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 494 (m + H^{+}).
Ejemplo J10
124
7-(3-fluorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-{1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,94 (4H, s a), 2,94 (4H, s a), 3,19 (2H, s a), 3,88 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,92-7,05 (2H, m, solapamiento), 7,11 (1H, m), 7,39-7,50 (4H, m, solapamiento), 7,74,(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,5 Hz). CLEM m/z = 460 (m + H^{+}).
Ejemplo J11
125
3-{3-cloro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-7-fenil-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,84 (4H, s a), 2,73 (4H, s a), 3,04 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6), 7,44-7,53 (3H, m, solapamiento), 7,72 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz). CLEM m/z = 446 (m + H+).
Ejemplo J12
126
3-{3-cloro-4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil}-7-{4-fluorofenil)-4(3H)-quinazolinona
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,84 (4H, s a), 2,75 (4H, s a), 3,05 (3H, t, J = 5,5 Hz), 4,28 (3H, t, J = 5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17-7,29 (3H, m, solapamiento), 7,47 (1H, s), 7,66-7,73 (3H, m, solapamiento), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). CLEM m/z = 464 (m + H+).
Ejemplo J13
127
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hidroxipirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
128
5-(4-clorofenil)-3-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-2-tiofenocarboxilato de metilo
Una mezcla de 3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tiofenocarboxilato de metilo (37,3 mmol, 10,0 g) y N,N-dimetilforma-
mida dimetil acetal (74,7 mmol, 8,9 g) en etanol (350 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Al residuo se le añadieron 15 ml de tolueno y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. Esto se repitió tres veces. Al residuo pegajoso resultante se le añadieron 20 ml de hexanos seguido de la adición gradual de acetato de etilo a 0ºC hasta que solidificó. El sólido resultante se recogió por filtración, dando el producto (11,9 g, 98,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,08 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,81 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, s). CLEM m/z = 323 (m + H+).
129
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hidroxipirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4 (3H)-ona
Se mezcló 5-(4-clorofenil)-3-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino)-2-tiofenocarboxilato de metilo (857 mg, 2,66 mmol) con (2S,4R)-2-[(4-amino-2-metoxifenoxi)metil]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg) en fenol (1,0 g) a 120ºC durante 15 min. El tratamiento y la purificación de la mezcla de reacción proporcionaron 650 mg de (2S,4R)-2-{{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)il]-2-metoxifenoxi}metil)-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una porción de este material (105 mg, 0,179 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,9, 4,3 Hz), 3,87 (3H, s), 3,88-4,00 (3H, m, solapamiento), 4,50 (1H, m), 6,89-6,94 (2H, m, solapamiento), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,-1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). CLEM m/z = 484 (m + H^{+}).
Ejemplo J14
130
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hidroxi-1-metilpirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo por tratamiento del compuesto del título del Ejemplo J13 con los procedimientos descritos en el Ejemplo H18.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,03-2,10 (1H, m), 2,40-2,43 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,02-3,18 (2H, m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,98-4,05 (2H, m, solapamiento), 4,49 (1H, m), 6,90-6,98 (3H, m, solapamiento), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,73 (1H, s). CLEM m/z = 498 (m + H+).
Ejemplo J15
131
6-(4-clorofenil)-3-{4-{[(2S,4S)-4-fluoropirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-(3H)-ona
132
(2S,4S)-fluoro-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
A una solución en THF (20 ml) de 2-metil-(2S,4R)-4-fluoro-1,2-pirrolidinadicarboxilato de 1-terc-butilo (950 mg, 3,9 mmol) a 0ºC se le añadieron lentamente 5,8 ml de LiBH_{4} 2 M (11,6 mmol, 3 equiv.). La mezcla resultante se dejó en agitación durante una noche mientras se dejaba calentar la temperatura hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con ácido acético al 50% con un baño de hielo. La mezcla se diluyó con acetato de etilo. A esto se le añadieron 50 ml de gel de sílice y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se filtró y el filtrado se concentró, dando el intermedio (780 mg. 93%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,98-2,29 (2H, m, solapamiento), 4,48-8,17 (5H, m, solapamiento), 5,15 (1H, d, J = 43 Hz).
133
(2S,4S)-4-fluoro-2-({[(4-metilfenil}sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butilo
La reacción del producto de la etapa anterior con cloruro de p-toluenosulfonilo en condiciones convencionales proporcionó el producto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,42 (9H, s), 2,04 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,58 (2H, m, solapamiento), 3,85 (1H, m), 4,11-4,31 (2H, m, solapamiento), 5,19 (1H, d, J = 52,8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz).
134
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluoropirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
La alquilación de 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirrolidin-4(3H)-ona (cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo K1) (cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo K1) con el producto de la etapa anterior se siguió de retirada del grupo BOC con una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,98 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,00-3,12 (1H, ddd, J = 34,9, 13,0, 4,0), 3,34-3,43 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, m), 5,18-5,34 (1H, d, J = 54,4 Hz), 6,88-6,95 (2H, m, solapamiento), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, s). CLEM m/z = 486 (m + H^{+}).
Ejemplo J16
135
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidinil]metoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo por tratamiento del compuesto del título del Ejemplo J15 con los procedimientos descritos en el Ejemplo H18.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): (sal del ácido maleico) \delta 2,26 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,40-3,52 (1H, dd, J = 39,6, 13,0 Hz), 3,90 (3H, s),3,98 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,27 (1H, t, J = 9,9 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,0, 3,5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,24 (2H, s, ácido maleico), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18-7,22 (2H, m, solapamiento), 7,51 (2H, d,
J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s). CLEM m/z = 500 (m + H^{+}).
Ejemplo J17
136
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(1-metil-3-pirrolidinil)oxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo H30. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,06 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,53 (1H, m), 2,78 (2H, m) 2,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,88 (1H, m), 6,89-6,93 (2H,m, solapamiento), 7,43(21-1, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, s). CLEM m/z = 468 (m + H^{+}).
Ejemplo J18
137
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(1-metil-3-piperidinil)metoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una solución que contenía 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (77 mg, 0,20 mmol, cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo K1) y 3-(clorometil)-1-metilpiperidina (74 mg) se mezcló con Cs_{2}CO_{3} (261 mg, 0,80 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 3 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15(1H, m), 1,69-2,03 (5H, m), 2,23-2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H, m), 6,86-6,98 (3H, m, solapamiento), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H,s). CLEM m/z = 496(m + H^{+}).
Ejemplo J19
138 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(4-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-{2-{[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}etoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin- 4(3H)-ona
139
6-(4-clorofenil)-3-[4-(2-isotiocianatoetoxi)-3-metoxifenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El producto de amina primaria del Ejemplo H16 (0,82 mmol, 350 mg) se hizo reaccionar con tionocarbonato de dipiridilo (0,82 mmol, 190 mg) en DCM (10 ml) durante una noche. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo de DCM lineal a acetona al 10% en DCM dando el compuesto del título (385 mg, 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,91 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,9 Hz), 7,54 (1H, s), 7,66 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (1H, s). CLEM m/z = 470 (m + H^{+}).
140 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(4-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-{[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}etoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin- 4(3H)-ona
El producto de la etapa anterior (0,18 mmol, 85 mg) se hizo reaccionar con 4-metilbenzohidrazida (0,20 mmol, 30 mg) en 2 ml de DMSO con 4 equiv. EDC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y una solución saturada de bicarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El producto final se purificó por recristalización, dando el compuesto del título (86 mg, 82%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,39 (3H, s), 3,88(5H, m, solapamiento), 4,31 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6-93 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, m, solapamiento con CDCl_{3}), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 0,7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s). CLEM m/z = 586 (m + H^{+}).
Ejemplo K1
141
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
142
6-(4-Clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una solución en dioxano (20 ml) de 2-metoxi-4-nitrofenol (6,76 g, 0,04 mol) con Pd(OH)_{2}/C (0,1 g) se agitó en un aparato de agitación Parr a una presión de hidrógeno de 310275 Nm^{-2} (310,26 kPa (45 psi)) durante 2 horas. La mezcla de reacción se retiró de la atmósfera de nitrógeno, se filtró a través de celite y se añadió como una solución en dioxano (30 ml) a 5-(4-clorofenil)-3-{[(1Z)-(dimetilamino)metilideno]amino}tiofeno-2-carboxilato de metilo (5,4 g, 0,02 mol), cuya preparación se encuentra en el Ejemplo J13). Esta solución se concentró y se calentó a reflujo durante una noche en forma de una solución de 40 ml de etanol absoluto. Cuando la mezcla de reacción estaba a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtró y se trituró con etanol y después con éter dietílico, dando un sólido blanco (2,7 g, 0,007 mol, 35%). CLEM m/z 385 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (s, 1H). 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
143
3-[4-(3-Bromopropoxi)-3-metoxifenil]-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de carbonato de cesio (1,7 g, 0,0052 mol), 6 (4 clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,5 g, 0,0013 mol), 1,3-dibromopropano (2,01 g, 0,010 mol) y DMF (30 ml) se calentó con mezclado intermitente a 75ºC durante una noche. Después, la mezcla se enfrió a TA y se diluyó con una mezcla de éter y agua. El sólido precipitado se filtró y después se trituró con éter, dando un polvo blanco (0,60 g, 92%), CLEM m/z 506 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,30 (m, 2H) ppm.
144
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una solución en DMF (0,25 ml) del intermedio de la etapa anterior (0,050 g, 0,0001 mol) y pirrolidina se agitó a TA durante una noche, se diluyó con éter/agua y se filtró, dando un sólido amarillo (0,026 g, 53%). CLEM m/z 496 (MH+).
Los Ejemplos K2 - K12 se prepararon de acuerdo con los procedimientos detallados para el Ejemplo K1.
Ejemplo K2
145
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 510 (MH+).
Ejemplo K3
146
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 512 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22(s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,05 (t, 2H),3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.
Ejemplo K4
147
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(ciclopropilamino}propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 482 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (1, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,25 (a, 1H),2,09 (t, 1H), 1,90 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) ppm.
Ejemplo K5
148
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(ciclobutilamino}propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 496 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,61 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K6
149
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(ciclopentilamino)propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 510 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) ppm.
Ejemplo K7
150
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(ciclohexilamino)propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 524 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) ppm.
Ejemplo K8
151
6-(4-Clorofenil)-3-(4-{3-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]propoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)- ona
CLEM m/z 526 (MH+).
Ejemplo K9
152
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 470 (MH+).
Ejemplo K10
153
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[4-(dietilamino)propoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 498 (MH+).
Ejemplo K11
154
3-(4-{3-[bencil(metil)amino]propoxi}-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-(3H)-ona
CLEM m/z 546 (MH+).
Ejemplo K12
155
6-(4-Clorofenil)-3-(4-{3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z 512 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,63 (d, 1H),4,18 (m, 1 H),4,09 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,30 3,50 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,22-2,70 (m, 2H), 1,90 (m, 2H) ppm.
Ejemplo K13
156
N-{4-[6-(4-clorofenil}-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3{4H)-il]-2-metoxifenil}-2-pirrolidin-1-ilacetamida
157
3-(4-Amino-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El producto se preparó de la manera que 6-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo K1), usando 2-metoxibenceno-1,4-diamina, dando el producto en forma de un polvo amarillo (0,19 g, 50%).
CLEM m/z 384 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), ppm.
158
N-{4-(6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-2-pirrolidin-1-ilacetamida
El material de la etapa anterior se hizo reaccionar con cloruro de cloroacetilo seguido de reacción con pirrolidina para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo dorado (0,028 g, 44%). CLEM m/z 495 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K14
159
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metilbencenosulfonamida
Una solución en piridina (1 ml) de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-6-(4-clorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,050 g, 0,0013 mol, cuya preparación se encuentra en el Ejemplo K13) y cloruro de p-toluenosulfonilo se agitó durante una noche a TA, después se diluyó con agua y se filtró, dando un polvo blanco (0,056 g 81%). CLEM m/z 538 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm.
Ejemplo K15
160
N-(3-bromopropil)-N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metilbencenosulfo- namida
Una mezcla de carbonato de cesio (2,9 g, 0,0088 mol), N-{4-[6-(4-cloro-fenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metilbencenosulfonamida (1,2 g, 0,0022 mol, el compuesto del título del Ejemplo K14), 1,3-dibromopropano (3,6 g, 0,018 mol) y DMF (30 ml) se calentó con mezclado intermitente a 75ºC durante una noche y después, cuando estaba a TA, se diluyó con una mezcla de éter y agua. El sólido precipitado se filtró y después se trituró con éter, dando un polvo blanco (1,2 g, 83%). CLEM m/z 659 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d. 1H), 7,18 (d, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (t, 2H) ppm.
Ejemplo K16
161
N-{4-[6-(4-Clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-metilben- cenosulfonamida
El compuesto del título se preparó por reacción de N-(3-bromopropil)-N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]
pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metilbencenosulfonamida (el compuesto del título del Ejemplo K15) y dimetilamina. CLEM m/z 623 (MH+).
Los Ejemplos K17-K19 se prepararon por procedimientos análogos a los que se encuentran en la preparación del Ejemplo K16.
Ejemplo K17
162
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-N-[3-(dietilamino)propil]-4-metilben- ceno-sulfonamida
CLEM m/z 651 (MH+).
Ejemplo K18
163
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-Oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metil-N-(3-piperidin-1-ilpropil)bencenosulfonamida
CLEM m/z 663 (MH+).
Ejemplo K19
164
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-4-metil-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)bence- nosulfonamida
CLEM m/z 649 (MH^{+}).
Ejemplo K20
165
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
166
2-metoxi-4-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)anilina
Una mezcla pura de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (2,0 g, 10,7 mmol) y 2-pirrolidin-1-iletanamina (2,5 g, 22 mmol) se calentó a 75ºC durante una noche y después se cromatografió sobre gel de sílice con etanol (100%), dando un sólido amarillo (0,67 g, 24%).
CLEM m/z 266 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6-67 (d, 1H), 6,45 (a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) ppm.
167
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa anterior mediante procedimientos análogos a los que se encuentran en el Ejemplo H30.
CLEM m/z 481 (MH-i-).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Los Ejemplos K21-K23 se prepararon por reacciones del compuesto del título del Ejemplo K20 con un reactivo de acilación apropiado.
Ejemplo K21
168
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-2,2,2-trifluoro-N-(2-pirrolidin-1-iletil) acetamida
CLEM m/z 577 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) pm.
Ejemplo K22
169
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)-2-furamida
CLEM m/z 575 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7-22 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K23
170
N-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}-N-(2-pirrolidin-1-iletil)acetamida
CLEM m/z 523 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 8-05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H}, 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38-3,50 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K24
171
4-[6-(4-Clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil(2-pirrolidin-1-iletil}formamida
Una solución de 6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-
ona (.050 g, 0,1 mmol) en ácido fórmico (al 88%, 2 ml) se calentó a reflujo, se concentró y después se diluyó con hidróxido sódico acuoso (0,1 N, 2 ml), precipitando el producto en forma de un sólido blanco (0,051 g, 100%). CLEM m/z 509 (MH^{+}). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 114), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K25
172
6-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxi-4-[metil-(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo por tratamiento del compuesto del título del Ejemplo K20 con los procedimientos descritos en el Ejemplo H18. CLEM m/z 495 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H). 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K26
173
6-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
174
(2S)-2-[(2-metoxi-4-nitrofenoxi)metil]-1-metilpirrolidina
Una mezcla de [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metanol (11,5 g, 0,10 ml), DMF (150 ml) y NaH (4,0 g, al 60% en aceite mineral, 0,1 mol) se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución en DMF (100 ml) de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno (18,7 g, 0,10 mol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se extrajo tres veces con agua, se secó, se filtró y después se concentró, dando el producto en forma de un aceite castaño (16,78 g, 63%). CLEM m/z 267 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (m, 1H). 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.
175
6-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il] metoxi}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la etapa anterior empleando procedimientos análogos a los que se encuentran en el Ejemplo H30.
CLEM m/z 482 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8-4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (i, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (c, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 3H) ppm.
Ejemplo K27
176
6-(4-Clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
177
2-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-1-metilpirrolidina
Este intermedio se preparó usando procedimientos análogos a los que se encuentran en el Ejemplo K26.
CLEM m/z 281 (MH+) ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.
178
6-(4-Clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K26.
CLEM m/z 496 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,00-7,20 (m, 2H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m,3H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K28
179
6-(4-Clorofenil)-3-{4-{2-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]etoxi}-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-(3H)-ona
180
1-(2-bromoetoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno
Una mezcla de carbonato potásico (27,6 g, 0,2 mol), 2-metoxi-4-nitrofenol (16,9 g, 0,1 mol), 1,2-dibromoetano (94 g, 0,50 mol) y acetonitrilo se calentó a reflujo durante 2 días, se concentró, se extrajo tres veces en acetato de etilo con agua, se secó, se filtro y se concentró hasta un polvo blanco, se trituró con éter, se filtró y después se concentró, dando un polvo amarillo (15,8 g, 58%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, 2H) ppm.
181
(3R)-1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidin-3-ol
Una mezcla del producto de la etapa anterior (5,52 g, .02 mol), (3R)-pirrolidin-3-ol (3,48 g, 0,04 mol) y dioxano se mezcló a TA durante una noche, se diluyó con NaOH acuoso (20 ml, 1 N), se extrajo tres veces en acetato de etilo con agua, se secó, se filtró y se concentró hasta un aceite viscoso dorado (3,08 g, 0,011 mol). CLEM m/z 283 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,6 (c, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (m, 1H) ppm.
182
6-(4-Clorofenil)-3-(4-{2-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]etoxi)-3-metoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo del producto de la etapa anterior empleando procedimientos análogos a los que se encuentran en el Ejemplo H30. CLEM m/z 498 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H),4,70 (d, 1H), 4,20 (a, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m,1 H), 2,00 (m, 1H), 1,58 (m, 3H) ppm.
Ejemplo K29
183
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-(3H)-ona
184
3-Amino-5-(4-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida
Se añadió NaOH acuoso (4 ml, 1 N) a una solución en DMSO de 6-(4-clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,50 g, 0,001 mol) a 170ºC. Después de 5 minutos, se trituró un precipitado gomoso con agua y solidificó, dando un sólido castaño (0,30 g, 60%). CLEM m/z 472 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,20 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,63 (s a, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) ppm.
185
6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una mezcla de 3-amino-5-(4-clorofenil)-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida y ácido acético glacial se calentó a reflujo durante una noche, se concentró hasta un aceite viscoso ámbar, se trituró con agua y después se filtró, dando el compuesto del título como su sal del ácido acético en forma de un sólido castaño (0,032 g, 64%). CLEM m/z 496 (MH+). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,35 (a, 1H),8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.
Ejemplo K30
186
3-(4-{[2-(dietilamino)etil]amino}-3-metoxifenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20. CLEM m/z = 467 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,38 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,20 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,28 (m, 2H); 3,62 (t, 2H); 1,00 (t, 6H).
Ejemplo K31
187
6-(4-Fluorofenil)-3-[3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il}fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20. CLEM m/z-451 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,38 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,25-3,55 (m, 4H: 3,01 (m, 4H); 2,20 (s, 3H).
Ejemplo K32
188
6-(4-Fluorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[3-{2-oxopirrolidin-1-il)propil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20. CLEM m/z = 493 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 5,28 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,12 (c, 2H); 2,20 (t, 2H); 1,95 (quintuplete, 2H); 1,77 (m, 2H).
Ejemplo K33
189
6-(4-Fluorofenil)-3-(3-metoxi-4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se obtuvo empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20. CLEM m/z = 479 (m + H+),
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 7,90 (s, 1H); 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,20 (t, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,25-3,50 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 2,40 (t, 4H); 1,37-1,60 (m, 6H),
Ejemplo K34
190
3-(3-Metoxi-4-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K26. CLEM m/z = 448 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,92 (d, 1 H); 7,50 (d, 1H); 7,40-7,60 (m, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 4,02 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,00 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,20 (c, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,60 (m, 1 H).
Ejemplo K35
191
6-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z = 467 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (s, 1H); 7,95 (d, 2H); 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H),6,98 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 5,60 (m, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,10-3,50 (m, 6H); 1,98 (m,4H).
Ejemplo K36
192
6-(4-Clorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
CLEM m/z = 467 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}): \delta 8,40 (s, 1H); 7,98 (s, 1 H): 7,95 (d, 2H); 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 5,60 (m, 1H); 3,83 (s, 3H): 3,10-3,50 (m, 6H); 1,98 (m, 4H).
Ejemplo K37
193
6-(4-Fluorofenil)-3-(3-metoxi-4-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K26.
CLEM m/z = 466 (m + H+).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,00 (d de d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d de d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8-4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (c, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 3H) ppm.
Ejemplo L1
194
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título se preparó empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20. ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,81 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,16 (c, 2H), 2,46 (c, 2H), 2,20 (s, 6H). CLEM m/z = 425 (m + H+). Calc. C, 62,18; H, 4,98; N, 13,18. Encontrado C, 62,02; H, 4,97; N, 13,06.
Ejemplo L2
195
Clorhidrato de 6-(4-clorofenil)-3-{4-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El compuesto del título del Ejemplo L1 (0,12 g) se disolvió en ácido fórmico al 88% (1 ml) y formaldehído al 37% (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo 2 h. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio, dando una pasta blanca. La pasta se disolvió en metanol y se añadió 1 equiv. de HCl en dioxano. La sal clorhidrato se trituró con éter y se filtró, dando el producto en forma de un sólido (0,11 g). ^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,37 (s, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (s, 6H). CLEM m/z = 437 (m + H+).
Los Ejemplos L3-L5 se prepararon empleando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo K20.
Ejemplo L3
196
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,90 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,19 (c, 2H), 2,63 (c, 2H), 2,51 (s, 4H), 1,71 (s, 4H). CLEM m/z = 451 (m + H+). Calc. C, 63,98; H, 5,14; N, 12,42. Encontrado C, 63,87; H, 5,18; N, 12,37.
Ejemplo L4
197
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(4-morfolinil}etil]amino}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,87 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,19 (c, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,50 (m, 4H). CLEM m/z = 467 (m + H+). Calc. C, 61,73; H, 4,96; N, 12,00. Encontrado C, 61,80; H, 4,96; N, 11,93.
Ejemplo L5
198
6-(4-clorofenil)-3-[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) \delta 8,38 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,22 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, 2,24 (s, 3H). CLEM m/z = 137 (m + H+). Calc. (0,1 H_{2}O) C, 62,96; H, 4,87; N, 12,77. Encontrado C, 62,75; H, 4,82; N, 12,55.
Ejemplo M1
199
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(dietilamino)etil]sulfanil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
200
4-[2-(dietilamino)etil]sulfanil}anilina
A una solución de 4-aminotiofenol (23,0 mmol, 2,08 g) en DMF (3 ml) se le añadió clorhidrato de cloruro de 2-(dietilamino)etilo (11,5 mmol, 1,98 g) y carbonato de cesio (34,5 mmol, 11,2 g). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 5% en diclorometano con trietilamina al 1%, dando el compuesto del título (1,26 g, 49%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (4H, c, J = 7,1 Hz), 2-65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 3,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). CLEM m/z = 225 (m + H^{+}).
201
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(dietilamino)etil]sulfanil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
La mezcla de 4-{[2-(dietilamino)etil]sulfanil}anilina (1,0 mmol, 271 mg), amidina (5-(4-clorofenil)-3-{[(dimetila-
mino)metilideno]amino}-2-tiofenocarboxilato de metilo, 1,0 mmol, 322 mg, cuya preparación puede encontrarse en el Ejemplo J13) y fenol (350 mg) se calentó a 190ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se calentó con metanol. El producto sólido bruto se recogió por filtración y después se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano. Se añadió lentamente metanol, se dejó en reposo durante una noche y el compuesto del título se precipitó en forma de un sólido blanco (180 mg, 39%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (4H, c, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (4H, m, solapamiento), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s). CLEM m/z = 470 (m + H^{+}).
Ejemplo M2
202
6-(4-clorofenil)-3-(4-{[2-(4-morfolinil)etil]sulfanil}fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
El Ejemplo M2 se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo M1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 5 2,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,68 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (4H, m, solapamiento), 7,52 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,56 Hz), 8,10 (1H, s). CLEM m/z = 484 (m + H^{+}).
Ejemplo N1
203
6-(4-clorofenil)-3-(4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-(3H)-ona
204
1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidin-3-ol
Se combinaron 1-(2-bromoetoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,756 g, 2,7395 mmol), 3-pirrolidinol (0,477 g, 5,479 mmol) y trietilamina (0,554 g, 5,479 mmol) en DMF (10 ml) y se calentó a 80ºC. La reacción se agitó durante 2 h. Se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,3967 g (1,407 mmol, 51%) del producto deseado en forma de un aceite pardo oscuro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 - 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 -2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 -1,75 (m, 1 H).
205
1-[2-(4-amino-2-metoxifenoxi)etil]pirrolidin-3-ol
Se recogió 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidin-3-ol (0,169 g, 0,583 mmol) en EtOAc (5 ml) y se añadió Pd al 10%/C (0,016 g). El gas hidrógeno se burbujeó a través de la reacción y después la reacción se puso en una atmósfera de hidrógeno. Se agitó durante una noche. Se filtró a través de celite y se concentró, dando 0,118 g (0,470 mmol, 81%) del producto deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,03 - 2,83 (m, 5H), 2,63 - 2,59 (m, 1H), 2,42 - 2,38 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
206
6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se disolvió 3-amino-5-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (0,126 g, 0,470 mmol) en una mezcla de DMF (1 ml) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1 ml) y se agitó a 110ºC durante 2 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad. Se añadió 1-[2-{4-amino-2-metoxifenoxi)etil]pirrolidin-3-ol (0,118 g, 0,470 mmol, descrito en la etapa anterior) en etanol anhidro (2 ml) y la reacción se calentó a reflujo en un baño de aceite. La mezcla se agitó durante 18 h, después se enfrió a TA y el precipitado se recogió y se lavó con etanol frío (2 x 5 ml), dando 0,039 g (0,078 mmol, 17%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 - 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1 H). CLEM M + H 498.
Ejemplo N2
207
6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)etoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se cargó cloruro de oxalilo (0,042 g, 0,33 mmol) en un matraz con cloruro de metileno (2 ml). La reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió DMSO (0,052 g, 0,67 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min. A la reacción se le añadió 6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,064 g, 0,13 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) y se agitó durante 1 h a -78ºC. Se añadió trietilamina (0,13 g, 1,29 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (10 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó en un cromatotrón (90:10 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH), dando 0,019 g (0,033 mmol, 30%) del producto deseado en forma de un sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14 (s, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,22 (2H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,09 - 3,05 (m, 4H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz).CLEM M + H 497.
Ejemplo O1
208
6-(4-clorofenil)-3-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Una solución de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina en THF se añadió gota a gota a una suspensión de NaH en THF en una atmósfera de N_{2} a 25ºC durante un periodo de 5 min. La mezcla se agitó a 25ºC durante 30 min, tiempo durante el cual se convirtió en una solución de color ámbar oscuro. Se añadió gota a gota una solución de 4-nitrofluorobenceno en THF y la mezcla resultante se agitó a 25’C durante 48 h. La solución parda oscura se inactivó cuidadosamente mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera (2 x), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío, dando un aceite de color ámbar pálido que se usó sin purificación adicional. Una solución de 1-[2-(4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina en EtOH en una atmósfera de N_{2} se trató con Pd al 10%/C y se puso en una atmósfera de H_{2} con un aparato Parr. La mezcla se agitó durante 3 h a -310275 Nm^{2} (310,26 kPa (45 psi)) de hidrógeno y después se purgó con N_{2} y se filtró a través de un lecho de Celite (lavado con EtOAc/EtOH) en una atmósfera de H_{2}, dando un aceite pardo oscuro. La purificación del aceite por cromatografía ultrarrápida (columna ISCO de gel de sílice pre-cargada de 12 g, CH_{3}OH al 0-15%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)anilina en forma de un aceite pardo. Una solución de 5-(4-clorofenil)-3-{[(E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-2-tiofenocarboxilato de metilo (Ejemplo J13) y anilina en EtOH en atmósfera de N_{2} se agitó y se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se filtró y el sólido blanco se lavó con EtOH y se secó al vacío. La purificación por cromatografía de fase inversa (Gilson, acetonitrilo al 10-95%/agua) y la concentración por liofilización proporcionaron el producto deseado en forma de una sal TFA. ^{1}H RMN (DMSO_{d6}) \delta 9,80 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). CLEM m/z = 452 (M^{+} + H).
Los Ejemplos O2-O6 se prepararon a través de procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 01.
Ejemplo O2
209
6-(4-Clorofenil)-3-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). CLEM m/z 499 (M + H^{+}).
Ejemplo O3
210
6-(4-Fluorofenil)-3-{4-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Caracterizada como la sal HCl: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,36 (t aparente, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s a, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,15 (s, 6H). CLEM m/z 482 (M + H^{+}).
Ejemplo O4
211
5-[6-(4-Clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzonitrilo
Caracterizado como la sal HCl: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,65 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (d oscurecido, J = 9,2, 1H), 7,57 (d. J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 2H). CLEM m/z 477 (M + H^{+}).
Ejemplo O5
212
5-[6-(4-Fluorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin-3(4H)-il]-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzonitrilo
Caracterizado como la sal HCl: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,59 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 4H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (t aparente, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,73-3,60 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). CLEM m/z 461 (M + H^{+}).
Ejemplo O6
213
6-(4-Clorofenil)-3-[3-fluoro-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,51 (s a, 4H), 1,86 (m, 4H). CLEM m/z 471 (M + H^{+}). La actividad de los compuestos usados en esta invención puede ensayarse en un ensayo funcional de MCHR1 como se indica a continuación:
Materiales
Las placas negras de 96 pocillos tratadas con cultivo tisular (Nº 3904) se obtuvieron de Corning Costar, (Cambridge, MA), el kit LucPlus^{TM} Luciferase Reporter Gene Assay Kit (Nº 6016969) era de Packard (Meriden, CT), los cierres de las placas (Nº 097-05-00006) eran de Beckman/Sagian (Fullerton, CA). El medio DMEM/F12 (Nº 11039-021), suero fetal bovino (Nº 16140-071), L-glutamina (Nº 25030-081), tripsina al 0,05% (Nº 25300-054), G418 (Nº 10131-035) y dPBS (Nº 4190-144) se obtuvieron de Gibco BRL (Gaithersburg, MD). La trombina (T7009) se obtuvo de Sigma Chemical Co (St. Louis, MO), el péptido MCH (H-1482) se obtuvo de BaChem California (Torrance, CA). Las células de ovario de hámster chino (CHO-K1) se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Rockville, MD).
Procedimientos
Se transfectaron células CHO, que expresaban de forma estable un gen informador elkgal4-luc^{+} (huésped), mediante electroporación con el receptor uno que concentra la melanina humana. Se seleccionó un clon estable usando G418 para ensayos de antagonista funcional. Las células MCH1 R-elkgal4-luc^{+} CHO se propagaron en medio completo (DMEM/F12, FBS al 5%, l-glutamina 2 mM) en matraces T225. Las células se recogieron cuarenta y ocho horas antes del ensayo con 2 ml de tripsina al 0,05%, se lavaron con medio completo y se colocaron en placas a una concentración de 10.000 células/pocillo en medio completo en placas negras de 96 pocillos. Dieciocho horas antes del ensayo se retiró el medio de las células mediante aspiración y se sustituyó con 90 \mul/pocillo DMEM/F12 libre de suero. En el momento del ensayo se pipetearon antagonistas (1 \mul, DMSO al 100%) como curvas de concentración de 10 puntos, en el medio y se incubaron las placas durante cuarenta y cinco minutos a 37ºC en una incubadora de cultivo celular. Después de esta incubación se añadieron 10 \mul de una concentración CE_{80} de MCH al medio y se incubaron las placas durante cinco horas a 37ºC en una incubadora de cultivo celular. El medio se aspiró al vacío seguido de la adición de 50 \mul de una mezcla 1:1 de LucPlus^{TM} y dPBS/CaCl_{2} 1 mM/MgCl_{2} 1 mM. La etapa de aspiración se realizó para evitar una potencial interferencia en el ensayo por compuestos que podrían inhibir o estimular la actividad de luciferasa o que podrían inhibir una señal luminosa. Las placas se cerraron herméticamente y se sometieron a adaptación a la oscuridad a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se cuantificara la actividad de luciferasa en un contador de escintilación de microplacas TopCount^{TM} (Packard) usando un periodo de recuento de 3 segundos/pocillo. La capacidad del antagonista para inhibir la respuesta a MCH CE_{80} se cuantificó mediante análisis de regresión no lineal usando un programa de ajuste de curvas basado en Microsoft ExCel. La especificidad de la respuesta a MCHR1 se determinó usando el mismo protocolo midiendo la capacidad de dicho antagonista para inhibir una respuesta de trombina a CE_{80} (endógena) en las células huésped.
Los compuestos descritos en los Ejemplos tienen un valor de pCI_{50} mayor de 7. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos H1, J1 e I3 tienen los valores de pCI_{50} de MCHR1 que se muestran a continuación.
214

Claims (41)

1. Un compuesto de fórmula (Ia) que comprende:
215
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que:
\code{A} es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, alquenilo, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano o alquiltio;
cuando q es 1, la línea discontinua es un doble enlace;
Q^{1}, Q^{2} y Q^{3} son C; y q, r, s y t son 1;
o
Q^{1} es N; Q^{2} es S y q, r y s son 0;
o
Q^{1} es C; Q^{2} es S; q y s son 0; y r es 1.
cada R^{7} correspondiente se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxi C_{1-6}, amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, hidroxi, ciano, alquil C_{1-6}-tio y halo;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6} y alquil C_{1-3}-tio;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y metoxi y n es 1;
M se selecciona entre el grupo constituido por O, S, S(O)_{2}, S(O)_{2}NR, N-R, C(O), C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R;
donde R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6};
L es alquilo C_{2-3}, alquenilo C_{2-3} o -C(O)(CH_{2})-;
(i) cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6} y un heterociclo de 5 ó 6 miembros donde dicho alquilo, dicho cicloalquilo y di-
cho heterociclo están opcionalmente sustituidos con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, oxo, alcoxi o halo; o
(ii) R^{1} y R^{2} pueden seleccionarse entre el grupo constituido por arilo y un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos 1, 2 ó 3 veces con un sustituyente seleccionado entre halo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-6}, cicloalquenilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, oxo, amino, alquil C_{1-6}-amino, dialquil C_{1-6}-amino, alquil C_{1-6}-tio, alquil C_{1-6}-sulfinilo y fenilo; o
(iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico, bicíclico, de 7-11 miembros, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4-8 miembros y dicho anillo heterocíclico, bicíclico, de 7-11 miembros contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S, y donde dicho anillo heterocíclico o dicho anillo heterocíclico bicíclico puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, oxo o halo; o
(iv) R^{1} y R^{2} pueden estar unidos independientemente al grupo L o estar unidos al grupo M cuando M se selecciona entre el grupo constituido por S(O)_{2}NR, N-R, C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R, y donde R es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, para formar un grupo cíclico de 3-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi, oxo o halo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho es un arilo sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho arilo está sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro y metoxi.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho arilo está sustituido con un grupo halo; q es 0; Q^{1} es C; y R^{7} es hidrógeno o halo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicho arilo es 4-clorofenilo; cada uno de R^{5} y R^{7} es hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que L es alquilo C_{2-3} o alquenilo C_{2-3}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que L es alquilo C_{2-3}.
8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que M se selecciona entre el grupo constituido por O, S, S(O)_{2}NR, N-R, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R- donde R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-3}.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{5} es hidrógeno o metilo.
13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en el que en el (i) anterior R^{1} y R^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R^{1} y R^{2} en (i) se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-3} y cicloalquilo C_{3-6}.
15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en el que en el (iii) anterior R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico, bicíclico, de 8 a 11 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo N, O y S, donde dicho anillo heterocíclico y dicho anillo heterocíclico, bicíclico, pueden estar opcionalmente sustituidos hasta dos veces con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por oxo y halo.
16. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, en el que en (iv) R^{1} y R^{2} pueden estar unidos independientemente al grupo M cuando M se selecciona entre el grupo constituido por S(O)_{2}NR, N-R, C(R)_{2}, N-C(O)R y N-S(O)_{2}R y donde R es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, para formar un grupo cíclico de 5-7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, de uno a cuatro alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi, oxo o halo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es alquilo C_{2}-C_{3} o alquenilo C_{2}-C_{3};
en (i) R^{1} y R^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por halo, alquilo, hidroxi, oxo y alcoxi; o
en (iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por uno a cuatro alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, alcoxi, oxo y halo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que L es un alquilo C_{2}-C_{3};
en (i) cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno y cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por oxo y halo; o
\newpage
en (iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros donde dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por uno a dos oxo y halo.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que L es CH_{2}CH_{2} y en (iii) R^{1} y R^{2} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina sustituido en la posición 3 con un átomo de flúor.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es O, N-R o N-C(O)R donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{3}, trihaloalquilo, trihaloalcoxi, ciano y halo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que M es O o N-R donde R es hidrógeno y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{2} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{2} o halo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que M es O y R^{6} es metoxi.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo constituido por 6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[2-(3-oxopirrolidin-1-il)etoxi]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona y 6-(4-clorofenil)-3-{4-[2-(3-fluoropirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona.
24. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar una anilina de fórmula (II)
216
con un compuesto de fórmula (III)
217
mientras se calienta en un disolvente; en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia); y Me es metilo.
25. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 que comprende acoplar un aminoácido de fórmula (IV)
218 
\vskip1.000000\baselineskip
con una anilina de fórmula (II)
219
en un disolvente en presencia de al menos un agente de acoplamiento para producir un compuesto de fórmula (V)
220
y ciclar dicho compuesto de fórmula (V) para formar un compuesto de fórmula (Ia) y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
26. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Va)
221
con un compuesto capaz de introducir el grupo \code{A}, y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia) y T es un grupo saliente.
27. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (Va)
222
con un ácido bórico y un catalizador de paladio usando una reacción de acoplamiento de Suzuki o con un reactivo organoestannano y un catalizador de paladio usando una reacción de acoplamiento de Stille y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia) y T es un grupo saliente.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto que contiene azufre de fórmula (VI)
223
con un reductor de níquel Raney en presencia de un disolvente y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
29. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 que comprende la alquilación de una amina de fórmula (XV)
(XV)H-NR^{1}R^{2}
con un agente de alquilación de fórmula (XIV)
224
en la que M es O, T es un grupo saliente, y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{8}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
30. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es N(CO)R, que comprende la acilación de la anilina de fórmula (XVI)
225 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente de acilación de fórmula (XVII)
226
y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia) y R^{9} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, fenilo, heteroarilo, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado y cicloalquilo C_{3-6}.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es N, que comprende alquilación reductora de una anilina de fórmula (XIX)
227 
\newpage
con un aldehído de fórmula (XVIII)
228
en presencia de un agente reductor de tipo borohidruro o hidrógeno y un catalizador y en el que el L de fórmula (XVIII) es CH_{2} o CH_{2}CH_{2}, y en la que \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
32. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que M es O que comprende alquilación de un fenol de fórmula (XX)
229
con un agente de alquilación de fórmula (XXI)
(XXI)T-L-NR^{1}R^{2}
en la que T es un grupo saliente y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
33. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que M es O que comprende aminación reductora de un aldehído de fórmula (XXII)
230
con una amina de fórmula (XV)
(XV)H-NR^{1}R^{2}
en presencia de un agente reductor y un catalizador y en la que L es CH_{2} o CH_{2}CH_{2} y \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
34. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que M es O que comprende alquilación reductora de una amina de fórmula (XXV)
231
con un aldehído y en el que para la fórmula (XXV) G es H y \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
35. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que L es -C(O)CH_{2}- que comprende la reacción de una amina de fórmula (XV)
(XV)H-NR^{1}R^{2}
con un agente de alquilación de fórmula (XXVIII)
232
en la que T es un grupo saliente, y donde \code{A}, R^{8}, R^{7}, R^{6}, R^{5}, R^{2}, R^{1}, M, L, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, q, r, s, t y n son como se han definido en la fórmula (Ia).
36. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 o una sal o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión o ansiedad en un mamífero.
37. Uso de acuerdo con la reivindicación 36, en el que dicho mamífero es un ser humano.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1-23, o una sal o solvato del mismo, junto con al menos una especie seleccionada entre el grupo constituido por un agente para tratar la diabetes, un agente para tratar la hipertensión y un agente para tratar la arteriosclerosis.
39. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1-23 o una sal o solvato del mismo.
40. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 39 que comprende adicionalmente al menos un componente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo constituido por un vehículo, un diluyente, un excipiente y una mezcla de los mismos.
41. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-23 o una sal o solvato del mismo para uso en el tratamiento de la diabetes y para la obesidad.
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