ES2291854T3 - Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. - Google Patents
Inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 se selecciona del grupo consistente en C1-6alquilo, C1-6haloalquilo, C3-6alquenilo, C3-6alquinilo, C3-7 cicloalquilo, C1-3alcoxi-C1-3alquilo, fenilo y bencilo, en donde, dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C1-6 alquilo, C1-6haloalquilo, C1-6alcoxilo, C1-6 haloalcoxilo, C1-6tioalquilo, nitro, halógeno y ciano; R2 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C1-6alquilo, C1-6alcoxilo, C1-6alcoxicarbonilo, y CONR6R7; R3 es C1-6alquilo sustituido, C1-3alcoxi-C1-3alquilo sustituido, C3-6alquenilo sustituido, C3-7 cicloalquilo, C1-6 alcoxilo opcionalmente sustituido, (CH2)nR5, CH(OH)R5, -(CH2)o-O-(CH2)pR5, NR6R7, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c.
Description
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa.
La invención se refiere al campo de la terapia
antiviral y, en particular, a los inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa inversa para el tratamiento de enfermedades mediadas
por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La invención
proporciona nuevos compuestos pirazol, composiciones farmacéuticas
que comprenden a estos compuestos, métodos para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades mediadas por el VHC empleando dichos
compuestos en monoterapia o en terapia de combinación.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es
el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema
inmunitario, particularmente de los linfocitos T CD4^{+}, creando
susceptibilidad a infecciones oportunistas. La infección por VIH
también está asociada con un precursor del complejo relacionado con
el SIDA (ARC), un síndrome caracterizado por síntomas como la
limfadenopatía persistente generalizada, fiebre y pérdida de
peso.
En común con otros retrovirus, el genoma de VIH
codifica precursores de proteínas conocidos como gag y
gag-pol que están procesados por la proteasa viral
para proporcionar la proteasa, la transcriptasa inversa (TI),
endonucleasa/integrasa y proteínas estructurales maduras del núcleo
viral. La interrupción de este procedimiento previene la producción
de virus normalmente infecciosos. Se han dirigido numerosos
esfuerzos hacia el control de VIH mediante inhibición de los
enzimas codificados viralmente.
La quimioterapia actualmente disponible se
dirige hacia dos enzimas virales cruciales: la proteasa de VIH y la
transcriptasa inversa de VIH. (J. S. G. Montaner et al.
Antiretroviral therapy: "The State of the Art", Biomed.
& Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W.
Shafer y D. A. Vuitton, Highly active antiretroviral therapy
(HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency
virus type 1, Biomed. & Pharmacother. 1999
53:73-86; E. De Clercq, New Developments in
Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem.
2001 8:1543-1572).Se han identificado dos
clases generales de inhibidores de transcriptasa inversa (RTIs):
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) e
inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTIs).
Los NRTIs normalmente son análogos de
2',3'-didesoxi nucleósidos (ddN) que deben ser
fosforilados antes de interactuar con la TI viral. Los
correspondientes trifosfatos funcionan como inhibidores competitivos
o sustratos alternativos para la TI viral. Tras la incorporación en
los ácidos nucleicos los análogos de nucleósido terminan el proceso
de elongación de la cadena. La transcriptasa inversa de VIH posee la
facultad de editar el DNA permitiendo a sus cadenas resistir el
bloqueo mediante la escisión del análogo de nucleósido y continuando
la elongación. Los NRTIs utilizados clínicamente incluyen
zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina
(d4T), lamivudina (3TC) y tenofovir (PMPA).
Los NNRTIs se descubrieron por primera vez en
1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se unen
reversiblemente a un lugar de unión de no sustrato en la
transcriptasa inversa de VIH alterando así la forma del sitio activo
o bloqueando la actividad polimerasa. (R. W. Buckheit, Jr.,
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:
perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for
treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs
2001 10(8)1423-1442; E. De
Clercq The role of Non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of
HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998
38:153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in
Antiviral Therapy, Drugs 2001
61(1):19-26) Aunque se han identificado más
de treinta clases estructurales de NNRTIs en el laboratorio, sólo
tres compuestos han sido aprobados para la terapia del VIH:
efavirenz, nevirapina y delavirdina. Aunque inicialmente fueron una
clase prometedora de compuestos, estudios in vitro e in
vivo han revelado rápidamente que los NNRTIs presentan una
barrera baja para la emergencia de cepas de VIH resistentes a
fármacos cuando se utilizan en monoterapia así como que presentan
toxicidad específica de clase. La resistencia a fármacos
frecuentemente se desarrolla con sólo una mutación puntual en la
TI.
Mientras que la terapia de combinación con
NRTIs, PIs y NNRTIs posee, en muchos casos, cargas virales muy
disminuidas y una progresión de la enfermedad lenta, permaneciendo
algunos problemas terapéuticos significativos. Los cócteles no son
efectivos en todos los pacientes, potencialmente ocurren a menudo
reacciones adversas graves y los virus del VIH hábiles en crear
variantes mutantes resistentes a fármacos de tipo salvaje de la
proteasa y transcriptasa inversa, se reproducen rápidamente.
Existe una necesidad de encontrar fármacos más
seguros con actividad contra las cepas salvajes y las cepas
resistentes que aparecen más comúnmente del VIH.
WO 02/100852 (B. W. Dimock et al.) revela
nuevos derivados de pirazol, procesos para la preparación de nuevos
pirazoles, composiciones farmacéuticas que contienen los pirazoles y
el uso de pirazoles como inhibidores del enzima transcriptasa
inversa del virus de la inmunodeficiencia humana que está
involucrado en la replicación viral. WO 02/30907 (B. W. Dymock
et al.) también muestra nuevos pirazoles útiles para inhibir
la transcriptasa inversa del VIH. Estas patentes están aquí
incorporadas por referencia en su totalidad.
US 6,005,109 (W. S. Faraci) EP 0 691 128 (G. M.
Bright et al.) y EP 0 959 074 (G. M. Bright et al.)
presentan derivados de pirazol que poseen actividad antagonista del
factor liberador de corticotropina.
EP 1 072 597 (Banks, B. J. et al.)
presenta derivados de pirazol con actividad antagonista de
endotelina. WO 97/04773 (J. I. Luengo et al.) revela fenil
pirazoles como antagonistas del receptor de endotelina para el
tratamiento de enfermedad cardiovascular o renal.
WO 02/04424 (R. G. Corbau et al.)
presenta el uso de derivados de pirazol en la elaboración de un
inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa, a nuevos
derivados de pirazol y a procesos para la preparación de derivados
de pirazol y para composiciones que contienen nuevos derivados de
pirazol. WO02/085860 (L. H. Jones, et al) presentan
compuestos pirazol, procesos para la preparación de los compuestos
pirazol y usos para los compuestos para inhibir o modular el enzima
viral transcriptasa inversa. El uso de los pirazoles para el
tratamiento de enfermedades causadas por el Virus de la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) también está contemplado.
WO 00/66562 (V. B. Lohray et al.) revela
compuestos pirazol fenilsulfinil-, fenilsulfonil- y tiofenilo-
sustituidos que inhiben la r-hu
COX-2 útiles para la inhibición de la biosíntesis de
prostaglandinas, y el tratamiento del dolor por fiebre e
inflamación. WO 01/16138 (T. Kolasta y M. V. Patel) y WO 01/64669
(H. Cheng et al.) también presenta compuestos pirazol
sulfonilfenilo sustituidos que inhiben COX-2.
Los derivados hidroxipirazoles han sido
revelados por poseer actividad pesticida agroquímica. WO 99/33813
(P. Desbordes et al.) revela ariloxipirazoles fungicidas.
La presente invención se refiere a compuestos de
acuerdo con la fórmula I, métodos para el tratamiento de
enfermedades mediadas por virus de la inmunodeficiencia humana
mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la
fórmula I y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana
que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
- dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
- R^{2}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6}al- coxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
en
donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
- \quad
- dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{12}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
- R^{5}
- es un anillo fenilo o heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X^{1}
- se selecciona del grupo consistente en - R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
- X^{2}
- se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
- X^{3}
- se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
- \quad
- dicho fenilo y anillo heteroarilo opcionalmente sustituidos con halo, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, C(=O)Z, -X(C=O)Z
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{10} y R^{10a} son
independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno
o C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con
uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol,
C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6}
alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo,
halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino,
C_{1-3} dialquilamino,
amino-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo, y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3}
alquilo;
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2} NHNH_{2};
- R^{11}
- es un anillo fenilo o heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
n, o y p son como se definen
posteriormente y s es 0 ó
1;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
(i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, C_{1-6} alquilo,
C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3} alquilo o
(ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una
pirrolidina, piperidina, piperazina o
morfolina;
X, y Y son independientemente O o
NR^{6};
- Z
- es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
- n
- es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4
y o + p \leq
5;
- q
- es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0
a 4, y 5 \geq (r1 + r2) \geq 2;
y,
sales de adición ácida, hidratos y
solvatos de las
mismas;
con la condición de que R^{4} es
(CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo
sustituido, R^{2} es diferente de fenilo no sustituido.
En una realización de la invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I,
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} son como se han definido antes; e, hidratos, solvatos y
sales de adición ácida de los
mismos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}haloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}
alquilo y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo
opcionalmente sustituido; R^{4} es C_{1-6}
alquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por -OH, -OR^{6},
-NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente sustituido; y, R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
-NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente sustituido; y, R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}haloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo
y fenilo opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo
sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es
IIIa-IIIh, o IIa-c; R^{4} es
C_{1-6} alquilo, C_{3-7}
cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9},
-C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo
opcionalmente sustituido; y otros grupos son como se han definido
anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}haloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilo,
C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo
y fenilo; R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido; R^{3} es
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
(CH_{2})_{n}XC(=O)Z; R^{4} es
C_{1-6} alquilo, C_{3-7}
cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z; R^{11} es un fenilo opcionalmente
sustituido otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{4} es C_{1-6} alquilo,
C_{3-7} cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}
R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y R^{3} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo
sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es
IIIa-IIIh o IIa-c; R^{4} es
C_{1-6} alquilo, C_{3-7}
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z; R^{11} es un anillo heteroarilo
opcionalmente sustituido; y otros grupos son como se han definido
anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
-(CH_{2})_{n}XC-(=O)Z; y, R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o (CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y otros grupos son como se han definido anteriormente.
-(CH_{2})_{n}XC-(=O)Z; y, R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o (CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, R^{11} es un anillo heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno; y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{4} es C_{1-6}alquilo,
C_{3-7} cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z; R^{11} es
N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona
del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s},
N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y
CHNR^{6}R^{7}; y, R^{3} y otros grupos son como se han
definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{3} es C_{1-6} alquilo
sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde R^{5} es
IIIa-IIIh; o IIa-c; R^{4} es
C_{1-6} alquilo, C_{3-7}
cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o
-(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}
en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z, R^{11} es
N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}; y, otros grupos son como se han definido anteriormente.
N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}; y, otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde
R^{1} se selecciona del grupo consistente en
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo,
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo
opcionalmente sustituido; R^{2} es fenilo opcionalmente
sustituido; R^{3} es (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
XC(=O)Z; R^{4} es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11} en donde dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por-OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z; R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7} y otros grupos son como se han definido anteriormente.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir
una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la
administración a un huésped que lo necesita de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de
los mismos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir
una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la
coadministración a un huésped que lo necesite de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de
los mismos, y al menos un compuesto seleccionado del grupo
consistente en inhibidores de la proteasa de VIH, nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos
de la transcriptasa inversa, inhibidores CCR5 e inhibidores de la
fusión viral.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir
una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, comprendiendo la
coadministración a un huésped que lo necesita de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de
los mismos; y un inhibidor de la transcriptasa inversa seleccionado
del grupo consistente en zidovudina, lamivudina, didanosina,
zalcitabina y estavudina, rescriptor, sustiva y viramune y/o un
inhibidor de proteasa se selecciona del grupo consistente en
saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir,
lopinavirat y atazanavir.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para inhibir una transcriptasa inversa de
retrovirus comprendiendo la administración a un huésped que lo
necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se
han definido anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de
adición ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir
una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde el huésped
es infectado con una cepa de VIH expresando una transcriptasa
inversa con al menos una mutación, comprendiendo la administración a
un huésped que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se han definido antes; e, hidratos, solvatos y
sales de adición ácida.
En otra realización de la presente invención se
proporciona un método para tratar una infección por VIH, o prevenir
una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde dicha cepa
de VIH presenta susceptibilidad reducida a efavirenz, delavirdina o
nevirapina comprendiendo la administración a un huésped que lo
necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto
de fórmula I en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como
se definen anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición
ácida de los mismos.
En otra realización de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido
anteriormente; e, hidratos, solvatos y sales de adición ácida de los
mismos mezclados con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable o diluyente suficiente para la administración en un
régimen de dosis simple o múltiple para el tratamiento de
enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana o
para inhibir el VIH.
La frase "un" o "una" entidad tal como
se utiliza aquí se refiere a una o más de una entidad; por ejemplo,
un compuesto se refiere a uno o más compuestos o al menos un
compuesto. Así, los términos "un" (o "una"), "uno o
más", y "al menos uno" pueden utilizarse aquí de forma
intercambiable.
La frase "como se ha definido aquí
anteriormente" se refiere a la primera definición proporcionada
en el Resumen de la Invención.
El término "alquilo" tal como se utiliza
aquí se refiere a un residuo hidrocarburo monovalente, saturado, de
una cadena ramificada o sin ramificar, que contiene 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,
grupos alquilo inferior incluyendo metilo, etilo, propilo,
i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo
o pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo.
El término "alquileno" tal como se utiliza
aquí indica un radical hidrocarburo saturado divalente ramificado o
sin ramificar consistente únicamente de átomos de carbono e
hidrógeno, con 1 a 6 átomos de carbono inclusive, a menos que se
indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquileno incluyen,
pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno,
2-metiletileno, 3-metilpropileno,
2-etiletileno, pentileno, hexileno, y similares.
El término "haloalquilo" tal como se
utiliza aquí denota un grupo alquilo de cadena ramificada o sin
ramificar tal como se ha definido anteriormente en donde 1, 2, 3 o
más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno. Ejemplos
son 1-fluorometilo, 1-clorometilo,
1-bromometilo, 1-yodometilo,
trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo,
1-fluoroetilo, 1-cloroetilo,
1-bromoetilo, 1-yodoetilo,
2-fluoroetilo, 2-cloroetilo,
2-bromoetilo, 2-yodoetilo,
2,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o
2,2,2-trifluoroetilo. El término
"fluoroalquilo" se refiere a un "haloalquilo" en donde el
halógeno es flúor.
El término "cicloalquilo" tal como se
utiliza aquí denota un anillo carbocíclico saturado que contiene de
3 a 7 átomos de carbono, esto es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "alquenilo" tal como se utiliza
aquí denota una cadena radical de hicrocarburos sin sustituir con 2
a 6 átomos de carbono y que poseen uno o dos enlaces dobles
olefínicos. Ejemplos son vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo (alilo) o 2-butenilo
(crotilo).
El término "alquinilo" tal como se utiliza
aquí denota una cadena radical de hicrocarburo sin sustituir que
posee de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o cuando es posible
dos enlaces triples. Ejemplos son etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo o
3-butinilo.
El término "alcoxilo" tal como se utiliza
aquí denota una cadena de grupo alquiloxilo sin sustituir ramificado
o sin ramificar en donde la porción "alquilo" es tal como se
ha definido anteriormente tales como metoxilo, etoxilo,
n-propiloxilo, i-propiloxilo, n-butiloxlo,
i-butiloxilo, t-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxillo
incluyendo sus isómeros.
El término "grupo haloalcoxilo" tal como se
utiliza aquí indica un grupo -O-haloalquilo, en
donde haloalquilo es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de
grupos haloalcoxilo incluyen, pero no se limitan a,
2,2,2-trifluoroetoxilo, difluorometoxilo y
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-iso-propoxilo.
El término "alquiltio" o "tioalquilo"
tal como se utiliza aquí se refiere a un grupo -SR en donde R es un
grupo alquilo tal como se ha definido aquí como tiometilo, tioetilo,
n-tiopropilo, i-tiopropilo y n-tiobutilo
incluyendo sus isómeros.
El término "alcoxialquilo" tal como se
utiliza aquí se refiere al radical R'R''-, en donde R' es un radical
alcoxilo tal como se define aquí, y R'' es un radical alquileno tal
como se define aquí sobrentendiendo que el punto de unión de la
fracción alcoxialquilo estará en el radical alquileno. Los ejemplos
son metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo,
etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo,
etoxibutilo, propiloxibutilo, butiloxibutilo,
t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo,
propiloxipentilo incluyendo sus isómeros.
El término "hidroxialquilo" tal como se
utiliza aquí denota un radical R'R'' donde R' es un radical
hidroxilo y R'' es alquileno tal como se define aquí y el punto de
unión del radical hidroxialquilo estará en el radical
alquileno.
El término "acilo" tal como se utiliza aquí
denota un grupo de fórmula C(=O)R ("alquilcarbonilo") en
donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que contiene de 3
a 7 átomos de carbono, un arilo, un alcoxilo, o un grupo NR'R''. El
término acilo incluye un grupo de fórmula C(=O)OR^{6}
("alcoxicarbonilo") o C(=O)NR^{6}R^{7}
("carbamoílo") donde R es un grupo alquilo y R^{6} y R^{7}
son tal como se definen anteriormente.
El término "agente acilante" tal como se
utiliza aquí se refiere a un reactivo que es capaz de transferir
una fracción acilo tal como se define previamente a otro grupo
funcional capaz de reaccionar con el agente acilante. Normalmente
se introduce un alquilcarbonilo por reacción con un anhídrido o un
haluro de acilo. El término "anhídrido" tal como se utiliza
aquí se refiere a compuestos de estructura general
RC(O)-O-C(O)R
en donde es tal como se define en el parágrafo previo. El término
"haluro de acilo" tal como se utiliza aquí se refiere al grupo
RC(O)X en donde X es bromo o cloro. Normalmente se
introduce un alcoxicarbonilo por reacción con un cloruro de
alcoxicarbonilo. El término "cloruro de alcoxicarbonilo" tal
como se utiliza aquí se refiere a compuestos de la estructura
general ROC(=O)Cl. Normalmente se introduce un grupo
carbamoílo por reacción con un isocianato. El término
"isocianato" tal como se utiliza aquí se refiere a compuestos
de la estructura general RN=C=O.
El grupo funcional descrito como
"-XC(=Y)Z" en donde X y Y son independientemente O ó
NR^{6} y Z es C_{1-6} alcoxilo,
NR^{6}R^{7}, alquilo o alcoxialquilo preferiblemente se refiere
a "guanidinas" (-NR^{6}(=NR^{6})NR^{6}R^{7}),
"imidatos"
(-OC(=NR^{6})-alquilo), "amidinas" (-NR^{6}C(=NR^{6})alquilo), "carbonatos" (-OC(=O)OR), "carbamatos" (-OC(=O)NR^{6}
R^{7} o -NR^{6}C(=O)OR), "ureas" (-NR^{6}C(=O)NR^{6}R^{7}), "amidas" (-NR^{6}C(=O)alquilo) o "ésteres" (-OC(=O)alquilo) donde R^{6} y R^{7} son tal como se definen aquí y R es un grupo alquilo.
(-OC(=NR^{6})-alquilo), "amidinas" (-NR^{6}C(=NR^{6})alquilo), "carbonatos" (-OC(=O)OR), "carbamatos" (-OC(=O)NR^{6}
R^{7} o -NR^{6}C(=O)OR), "ureas" (-NR^{6}C(=O)NR^{6}R^{7}), "amidas" (-NR^{6}C(=O)alquilo) o "ésteres" (-OC(=O)alquilo) donde R^{6} y R^{7} son tal como se definen aquí y R es un grupo alquilo.
El grupo funcional "C(=Y)Z" tal como
se utiliza aquí se refiere a ésteres, amidas, imidatos y
amidinas.
El término "heterociclilalquilo" tal como
se utiliza aquí indica un radical -R'R'' donde R' es un radical
alquileno y R'' es un radical heterociclilo tal como se define
aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no
se limitan a,
tetrahidropiran-2-ilmetilo,
2-piperidinilmetilo,
3-piperidinilmetilo,
morfolin-1-ilpropilo, y
similares.
El término "alquilamino" tal como se
utiliza aquí indica un radical -NR'R'', en donde R' es hidrógeno y
R'' es un radical alquilo tal como se define aquí. El término
"dialquilamino" tal como se utiliza aquí indica un radical
-NR'R'', en donde R' y R'' son radicales alquilo tal como se definen
aquí. Ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no se
limitan a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino,
diciclopropilmetilamino, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino,
di(1-metiletil)amino, y similares.
El término "arilo" tal como se utiliza aquí
denota un grupo aromático monocíclico o policíclico opcionalmente
sustituido que comprende átomos de carbono e hidrógeno. Ejemplos de
grupos arilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, fenilo y
naftilo (por ejemplo 1-naftilo o
2-naftilo). Los sustituyentes apropiados para arilo
se seleccionan del grupo constituido por C_{1-6}
alquilo, C_{1-6} haloalquilo,
C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6}
haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, alcoxicarbonilo,
CONR^{6}R^{7}, nitro, halógeno y ciano. Fenilo opcionalmente
sustituido en R^{2} puede ser por ejemplo
2-cloro-fenilo,
3-cloro-fenilo,
4-cloro-fenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,5-diclorofenilo,
2,3,4-triclorofenilo,
3,4,5-triclorofenilo,
2,3,4,5,6-pentacloro-fenilo,
2-ciano-fenilo,
3-ciano-fenilo,
4-ciano-fenilo,
2,3-dicianofenilo,
2,4-dicianofenilo,
2,5-dicianofenilo,
2,6-dicianofenilo,
3,4-dicianofenilo,
3,5-dicianofenilo,
3,6-dicianofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2,3-dibromofenilo,
2,4-dibromofenilo,
2,5-dibromofenilo,
2,6-dibromofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3,5-dibromofenilo, 3,6-dibromofenilo
o
3-cloro-5-ciano-
fenilo,
fenilo,
El término "heteroarilo" o
"heteroaromático" tal como se utiliza aquí indica un radical
monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo con al menos un
anillo aromático que contiene de cuatro a ocho átomos por anillo,
incorporando uno o más heteroátomos N, O, ó S, siendo los átomos del
anillo restantes carbono, sobreentendiendo que el punto de unión de
dicho radical heteroarilo estará en dicho anillo aromático. También
es bien conocido por aquellos entendidos en el arte, los anillos
heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus homólogos que
son todo carbono. Así, con los propósitos de la invención, un grupo
heteroarilo necesita tan solo tener algún grado de carácter
aromático. Ejemplos de fracciones heteroarilo incluyen heterociclos
aromáticos monocíclicos con de 5 a 6 átomos en el anillo e
incluyendo 1 a 3 heteroátomos, pero no limitándose a éstos,
incluyendo, e incluye, pero no se limita a, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinona, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazolina, y oxadiaxolina que pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno o dos
sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo,
tio, haloalcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y
dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo,
alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo.
El término "heterociclilalquilo" tal como
se utiliza aquí indica un radical -R'R'' donde R' es un radical
alquileno y R'' es un radical heterociclilo tal como se define
aquí. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no
se limitan a, 2-piperidinilmetilo,
3-piperidinilmetilo,
morfolin-1-ilpropilo, y
similares.
El término "heterociclo" o
"heterocíclico" tal como se utiliza aquí indica un anillo no
aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono
e hidrógeno y uno o más heteroátomos N, S, ó O. Un grupo
heterocíclico puede tener uno o más dobles enlaces
carbono-carbono o dobles enlaces
carbono-heteroátomo en el anillo siempre que el
anillo no se vuelva aromático por su presencia. Ejemplos de grupos
heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino,
piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo,
morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino. Un grupo heterocíclico
puede estar sustituido o sin sustituir con uno a tres sustituyentes
apropiados seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxilo,
tio, haloalcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, y
dialquilaminoalquilo, nitro, alcoxicarbonilo y carbamoílo,
alquilcarbamoílo y dialquilcarbamoílo.
Los términos "amino", "alquilamino" y
"dialquilamino" tal como se utilizan aquí se refieren a
-NH_{2}, -NHR y -NR_{2} respectivamente y R es alquilo tal como
se define anteriormente. Los dos grupos alquilo unidos a un
nitrógeno en una fracción dialquilo pueden ser iguales o diferentes.
Los términos "aminoalquilo", "alquilaminoalquilo" y
"dialquilaminoalquilo" tal como se utiliza aquí se refieren a
NH_{2}(CH_{2})n-, RHN(CH_{2})n-, y
R_{2}N(CH_{2})n- respectivamente en donde n es 1
a 6 y R es alquilo tal como se define anteriormente.
El término "acilo" o "alquilcarbonilo"
tal como se utiliza aquí denota un radical de fórmula C(=O)R
en donde R es hidrógeno, alquilo ramificado o sin ramificar que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo.
El término "acilamino" tal como se utiliza
aquí denota un radical de fórmula
-NH-C(=O)-R en donde R es hidrógeno,
alquilo ramificado o sin ramificar conteniendo de 1 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo conteniendo de 3 a 7 átomos de carbono o un
arilo.
El término "halógeno" tal como se utiliza
aquí indica flúor, cloro, bromo, o yodo. Según el caso, el
significado del término "halo" comprende flúor, cloro, bromo,
y yodo.
El término "tioalquilo" o "alquiltio"
indica un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es tal
como se ha definido anteriormente tal como metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, hexiltio,
incluyendo sus isómeros.
El término "alquilsulfinilo" tal como se
utiliza aquí indica el radical -S(O)R', en donde R' es
alquilo tal como se define aquí. Ejemplos de alquilaminosulfonilo
incluyen, pero no se limitan a metilsulfinilo e
iso-propilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo" tal como se
utiliza aquí indica el radical -S(O)_{2}R', en donde
R' es alquilo tal como se define aquí. Ejemplos de
alquilaminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo e
iso-propilsulfonilo.
El término "agente sulfonilante" tal como
se utiliza aquí se refiere a un reactivo que es capaz de transferir
una fracción alquil sulfonilo tal como se define previamente a otro
grupo funcional capaz de reaccionar con el agente sulfonilante tal
como un cloruro de sulfonilo
Cl-SO_{2}-R.
El prefijo "carbamoílo" tal como se utiliza
aquí indica el radical -CONH_{2}. El prefijo
"N-alquilcarbamoílo" y
"N,N-dialquilcarbamoílo" tal como se utiliza
aquí indica un radical CONHR' o CONR'R'' respectivamente en donde
los grupos R' y R'' son independientemente alquilo tal como se
definen aquí.
El término "homólogo" tal como se utiliza
aquí se refiere a una serie de compuestos relacionados cuyas
estructuras en alguna parte de la molécula difiere solo por un
-(CH_{2})- o -(CH_{2})_{n}- de otro miembro de esta
serie.
Los compuestos de fórmula I exhiben
tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o
más especies interconversibles. Los tautómeros prototrópicos
resultan de la migración de un átomo de hidrógeno covalentemente
unido entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en
equilibrio e intentos para aislar tautómeros individuales
normalmente producen una mezcla de propiedades físicas y químicas
que consisten en una mezcla de compuestos. La posición en
equilibrio depende de las características químicas en la molécula.
Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticas, tal como
acetaldehído, la forma ceto predomina mientras; en fenoles, la
forma enol predomina. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen
ceto/enol (-C(=O)-CH- \leftrightarrow
-C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH-
\leftrightarrow -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH-
\leftrightarrow -C(-NHR)=N-) tautómeros. Los últimos dos son
particularmente comunes en los anillos de heteroarilo y
heterocíclicos y la presente invención abarca todas las formas
tautoméricas de los compuestos.
Los compuestos de fórmula I que son básicos
pueden formar sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida
con ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos (por ejemplo
ácido clorhídrico y ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido
nítrico y ácido fosfórico, y similares, y con ácidos orgánicos (por
ejemplo con ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido salicílico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y
similares).
El término "solvato" tal como se utiliza
aquí indica un compuesto de la invención o una sal, del mismo, que
además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de
un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los
solventes preferidos son volátiles, no tóxicos, y/o aceptables para
la administración en humanos en cantidades pequeñas.
El término "hidrato" tal como se utiliza
aquí indica un compuesto de la invención o una sal del mismo, que
además incluye una cantidad estequeométrica o no estequeométrica de
agua unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes.
El término "especie salvaje" tal como se
utiliza aquí se refiere al virus VIH que posee el genotipo dominante
que naturalmente aparece en la población normal que no ha sido
expuesta al los inhibidores de la transcriptasa inversa. El término
"transcriptasa inversa de tipo salvaje" tal como se utiliza
aquí se refiere a la transcriptasa inversa con un número de acceso
P03366 depositada en la base de datos SwissProt.
El término "susceptibilidad reducida" tal
como se utiliza aquí se refiere a un cambio de 10 veces o más en la
sensibilidad de un virus particular aislado comparado con la
sensibilidad exhibida por el tipo de virus salvaje en el mismo
sistema experimental.
En la siguiente tabla se proporcionan ejemplos
de compuestos representativos en el campo de la invención. Estos
ejemplos y preparaciones se proporcionan para posibilitar a aquellos
entendidos en el campo un entendimiento más claro y para poner en
práctica la presente invención. No deberían ser considerados como
una limitación del campo de la investigación, sino meramente como
representativos e ilustrativos de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada en esta
Aplicación está basada en AUTONOM^{TM} V.4.0, un sistema
computerizado del Beilstein Institute para la generación de la
nomenclatura sistemática de la IUPAC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los
2H-pirazol-3-oles
usados como precursores sintéticos de compuestos de la presente
invención se prepararon por ciclación de hidrazinas
N-sustituidas o hidrazina y un
\beta-cetoéster opcionalmente sustituido (esquema
1). (R. H. Wiley y P. Wiley, Pyrazolines, Pyrazolidines and
Derivatives en The Chemistry of Heterocyclic Compounds,
vol. 20, A. Weissberger (ed.), J. Wiley & Sons, New York, 1964,
pp. 18-31 y 95-97; K. Kirschke,
1H-Pirazoles, en Houben-Weyl
Methoden der Organischen Chemie E8B Hetarene III Teil 2, George
Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp. 433-448).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los C-3 sustituidos carboetoxi
pirazoles se prepararon por reacción de
1,2-bis-etoxicarbonil-etenóxido sódico y una
hidrazina sustituida o hidrato de hidrazina en benceno a reflujo
para proporcionar 2a y 3 respectivamente (Esquema 2). La
alquilación de N-1 del pirazol 3 se consiguió
protegiendo el sustituyente hidroxilo, que se puede obtener
convenientemente como un silil éter, por ejemplo 5, (otros grupos
protectores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience,
New York, New York, 3ª edición, 1999) seguido de alquilación y
desprotección para proporcionar 6. La alquilación del nitrógeno se
obtiene normalmente tratando secuencialmente 5 con una base y un
agente alquilante. Las bases normales para la transformación son
carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro
potásico, t-butóxido potásico en un disolvente tal
como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
N-metil pirrolidinona (NMP), acetonitrilo y
tetrahidrofurano (THF). Alternativamente la ciclación se puede
llevar a cabo con una hidrazina sustituida con un grupo protector
lábil (por ejemplo, p -CH_{2}C_{6}H_{4}OMe) que a
continuación se puede escindir para proporcionar 3.
\newpage
Esquema
2
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La introducción de un grupo formilo en la
posición 4 bajo las condiciones de Vilsmeyer ocurre con
desplazamiento concomitante del grupo hidroxilo por un cloruro para
proporcionar el intermediario funcionalizado pirazol 4. (G. Jones y
S. P. Stanforth, Organic Reactions, Wiley & Sons, New
York, 1997, vol. 49, capítulo 1). El sustituyente
C-5 hidroxilo se desplaza rápidamente por cloro aún
en ausencia del sustituyente C-4 formilo por
tratamiento con POCl_{3}. (K. Kirschke,
1H-Pyrazoles, en
Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie
E8B Hetarene III Teil 2, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 pp.
638-641).
El desplazamiento del cloro con un fenóxido
sódico o piridinóxido sódico opcionalmente sustituido en DMF
proporciona el 5-ariloxi pirazol 7. La reacción se
lleva a cabo en tetrahidrofurano (THF) u otros disolventes polares
apróticos tal como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMA) o
N,N-dimetilformamida (DMF) en presencia de una base
tal como n-butil litio, hidruro sódico, o
terc-butóxido sódico. La reacción se lleva a cabo
convenientemente bajo una atmósfera inerte tal como una atmósfera de
nitrógeno o argón a una temperatura de reacción desde 0ºC hasta
temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, preferiblemente
a una temperatura de reacción entre 10ºC y alrededor de 180ºC.
Los 4-alquil pirazoles se
prepararon por reacción del aldehído con un alquilo reactivo de
Grignard para producir un carbinol secundario 8 y a continuación
reduciendo el carbinol secundario con trietilsilano para
proporcionar 9. (Esquema 3) Un entendido en el campo reconocerá que
aunque el esquema se describe con un reactivo metilo de Grignard
otros reactivos alquilo y alquenilo de Grignard así como otros
derivados organometálicos comúnmente usados en síntesis orgánica,
incluyendo, pero no limitándose a, litio, zinc, cadmio, zirconio,
sodio, potasio, también son suficientes. La reacción se lleva a
cabo a temperaturas en un rango desde -78ºC a 0ºC en disolventes
inertes que incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, hexano.
La reducción del aldehído 7 a carbinol 12 se
consigue con un agente reductor hidruro. Agentes reductores típicos
incluyen borhidruro sódico, borhidruro de litio, y
triacetoxiborohidruro sódico. Alternativamente se puede aplicar la
hidrogenación catalítica u otros agentes reductores conocidos en el
campo. Las reducciones NaBH_{4} se llevan a cabo convenientemente
en un disolvente orgánico por ejemplo disolventes alcohólicos tales
como metanol, etanol, propanol o éteres tal como tetrahidrofurano,
dietil éter, o dimetoxietano o una mezcla de los disolventes
mencionados. Los disolventes apróticos se requieren para reactivos
de transferencia de hidruros más reactivos. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de reacción entre alrededor de -10ºC y
alrededor de 60ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. La
reacción de reducción también se puede llevar a cabo tal como se
describe en los libros de texto de química orgánica por ejemplo en
J. March (1992), "Advanced Organic Chemistry: Reactions,
Mechanisms, and Structure", 4ª ed. John Wiley & Sons. El
carbinol puede además ser derivado 13 (R^{13} = acilo, alquilo,
aralquilo, arilo, carbamoílo).
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Esquema
3
Alternativamente, el C-4
aldehído se puede convertir entonces en el alqueno 14 (Esquema 3) o
alqueno sustituido con un reactivo de Wittig o
Emmons-Wadsworth (ver J. W. Schulenberger y S.
Archer, Organic Reactions, Wiley & Sons, New York 1965
vol. 14, capitulo 1, pp. 1-51; J. March, Advanced
Organic Chemistry, 4ª ed., John Wiley & Sons, New York,
1992, pp. 956-963). La reacción de olefinación se
lleva a cabo mediante procedimientos similares a aquellos descritos
en la literatura, por ejemplo en presencia de una base fuerte tal
como n-butil litio o preferiblemente hidruro sódico en un
disolvente orgánico tal como éteres anhidros tal como dietil éter,
dibutil éter, dioxano, preferiblemente tetrahidrofurano anhidro bajo
una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a
una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una
temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC.
La olefinación proporciona un método efectivo para la homologación
del sustituyente C-4.
Opcionalmente el alqueno resultante se puede
reducir a 15a por hidrogenación catalítica con un catalizador
estándar platino, paladio y rutenio en materiales de soporte tal
como carbono activado o alúmina, o generalmente tal como se
describe en los libros de texto de química orgánica (por ejemplo J.
March (1992), Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms,
and Structure, 4ª ed. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp.
771-780) bajo una presión de 1-40
atmósferas; o, disolviendo un metal reductor (Yuon et al.,
Tetrahedron Lett 1986 27:2409; Hudlicki et al. Tetrahedron
Lett. 1987 28:5287) si se desea. Los disolventes
apropiados para la reacción de hidrogenación son disolventes
orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol),
éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano), ésteres (por ejemplo acetato de
etilo), hidrocarburos halogenados (por ejemplo diclorometano) o
hidrocarburos (por ejemplo hexano, ciclohexano y tolueno). La
disolución de metales reductores se lleva a cabo con magnesio en
metanol. La reducción de 15a con hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H), hidruro de aluminio litio o
trietilborohidruro de litio proporciona el diol 15b.
La introducción de sustituyentes en el
C-4 también puede conseguirse por una acilación del
hidroxipirazol (Esquema 4). El derivado acilo 16 (paso a) en donde
R^{15} es alquilo, arilo o aralquilo se forma por reacción del
correspondiente cloruro de ácido con un
5-hidroxi-pirazol 2. La reacción se
lleva a cabo convenientemente bajo condiciones conocidas desde
reacciones de acilación por ejemplo en un disolvente inerte, tal
como éteres por ejemplo tetrahidrofurano anhidro, éter dietílico,
éter dibutílico, dioxano, o una mezcla de los disolventes
mencionados, a una temperatura de reacción de temperatura ambiente a
temperatura de ebullición de la mezcla en presencia de un
catalizador como Ca(OH)_{2}, K_{2}CO_{3},
AlCl_{3}, BF_{3}, FeCl_{3}, SnCl_{4} o ZnCl_{2}.
El 5-hidroxi pirazol 16 se
convierte fácilmente en un derivado de
5-cloropirazol 17 con un agente de cloración tal
como (COCl)_{2}, HCl, PCl_{5}, PCl_{3}, SOCl_{2} o
POCl_{3}. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo una
atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o argón a una
temperatura de reacción desde temperatura ambiente a temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente, la reacción se
lleva a cabo en presencia de oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) a
una temperatura de reacción entre alrededor de 50ºC y alrededor de
180ºC. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente orgánico tal como hidrocarburos halogenados (por ejemplo
diclorometano o cloroformo), hidrocarburos (por ejemplo ciclohexano,
metil ciclohexano, decaline, benceno, tolueno, o-xileno,
m-xileno o p-xileno) o una mezcla de los disolventes
mencionados.
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Esquema
4
La reducción del carbonilo 18 a alcano 19
(esquema 4, paso d) se consigue con alquilsilano en presencia de un
ácido prótico o de Lewis. La reacción se lleva a cabo
convenientemente con trimetilsilano, trietilsilano o
tripropilsilano. El ácido trifluoroacético (TFA) es el ácido prótico
preferido y SnCl_{4} es el ácido de Lewis preferido (D. L. Comins
et al., Tetrahedron. Lett., 1986, 27:1869) a
una temperatura de reacción desde 0ºC a 80ºC, preferiblemente a una
temperatura de reacción entre alrededor de 5ºC y alrededor de 50ºC.
Opcionalmente, el derivado oxo 18 se reduce directamente al
correspondiente metileno 19 usando otros procedimientos conocidos
en el arte, por ejemplo, la reducción de Clemmensen, la
reducción Wolff-Kischner y la hidogenólisis de
tioacetales o reducción.
\newpage
Esquema
5
El C-3 éster o pirazoles 8 y 25
(Esquema 5) se convierten en las correspondientes amidas 45 por
transamidación o por saponificación del éster que puede entonces
convertirse en la amida por una metodología estándar (J. March
Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed J Wiley & Sons: New
York, 1991; pp 419-424). Un pirazol con un nitrilo
23 se convirtió en el correspondiente imidato 46 por tratamiento del
nitrilo con un alcohol en presencia de ácido clorhídrico. R.
Sandler y W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2ª
Ed., Academic Press, New York, vol. III, 1986, pp.
314-330). Las amidinas 47 se prepararon por
tratamiento de un imidato con amoníaco o una amina sustituida o,
alternativamente por tratamiento secuencial de una amida 45 con
oxicloruro de fósforo y amoníaco o una amina sustituida.
El C-3 carbinol en 9 (Esquema 6)
se puede convertir a ésteres (20; R^{13} = C(=O)R^{6}),
carbonatos (20; R^{13} = C(=O)OR^{6}) y carbamatos (20;
R^{13} = C(=O)NHR^{6}) por condensación de 9 con cloruros
de ácido o anhídridos, alquilcloroformiatos, e isocianatos
respectivamente (J. March Advanced Organic Chemistry
4^{th} Ed J Wiley & Sons: New York, 1991; pp
392-396 y 891-892; S. R. Sandler y
W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 2ª Ed.,
Academic Press, New York, vol. I, 1983, pp. 299-304;
vol. II, 1986, 260-271). Los éteres (20; R^{13} =
alquilo o aralquilo) se pueden preparar mediante la síntesis de
éteres de Williamson o la reacción de Mitsunobu (March
supra. pp. 386-87; S. R. Sandler y W. Karo,
Organic Functional Group Preparations, 2ª Ed., Academic
Press, New York, vol. I, 1983, pp. 129-133). La
síntesis de éteres de Williamson se puede llevar a cabo
preferiblemente en un disolvente orgánico tal como disolventes
polares apróticos del tipo N,N-dimetilacetamida o
N,N-dimetilformamida (DMF), acetonitrilo o
tetrahidrofurano usando una base tal como hidruro sódico, hidruro
de litio, hidruro potásico, terc-butóxido potásico, carbonato
de litio, carbonato sódico, carbonato potásico o aminas orgánicas
tales como trietilamina o una N-alquilo morfolina
tal como N-metilmorfolina a una temperatura de
reacción entre alrededor de -10ºC y alrededor de 60ºC,
preferiblemente a temperatura ambiente. Alternativamente, el
carbinol se puede entonces convertir en haluro de alquilo y
reaccionar con un fenóxido de metal alcalino.
Las aminas 21 se prepararon a partir del alcohol
9 mediante la condensación de Mitsunobu (March supra. pp.
414-415). El tratamiento de 21 con agentes acilantes
proporciona amidas (22; R^{13} = COR^{6}), carbamatos (22;
R^{13} = CO_{2}R^{6}) y ureas (22; R^{13} =
C(=O)NHR^{6}). Las guanidinas (22; R^{13} =
C(=NH)NR^{6}R^{7}) se prepararon a partir de la tiourea
(22; R^{13} = C(=S)NHR^{6}) por tratamiento secuencial
con dimetilsulfato y una amina. (Y. Yamamoto et al.
Synthesis and Chemistry of Guanidines in The Chemistry of
Amidines & Imidates, S. Patai y Z. Rappoport (Eds.), Wiley
& Sons, Chichester 1991, Capitulo 10,
pps.489-492). La condensación de la amina con un
agente sulfonilante produce la correspondiente sulfonamida (22;
R^{13} = SO_{2}R^{6}).
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
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Los derivados de amina y carbinol homólogos se
prepararon en un procedimiento en dos pasos que comprende la
conversión del alcohol primario a un haluro de alquilo y
desplazamiento del haluro con cianuro sódico. El nitrilo resultante
23 se puede reducir a la amina 24 (R^{13} = H) mediante
tratamiento secuencial con hidruro de diisobutilaluminio y
borhidruro sódico. La amina resultante 24 (R^{13} = H) se puede
tratar con agentes de acilación, alquilación y sulfonilación. La
hidrólisis y esterificación de 23 proporciona el correspondiente
éster 25 (R^{14} = Me) que se redujo a alcohol (26; R^{13} = H)
y además se derivó con agentes alquilantes y acilantes tal como se
describe anteriormente.
\newpage
Esquema
7
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La introducción de sustituyentes
heterociclilalquilo en la posición C-3 del pirazol
se consiguió mediante la modificación del nitrilo 23 o el éster 25.
Las piridazinonas 28 se prepararon mediante condensación catalizada
por una base de un éster o nitrilo apropiadamente sustituido y
3,6-dicloropiridazina (Esquema 7). La condensación
se consigue eficientemente con hidruro sódico y DMF. La hidrólisis
de 27a ó 27b bajo condiciones acídicas con ácido clorhídrico acuoso
y ácido acético resultó en la hidrólisis, descarboxilación e
hidrólisis concomitante de la cloropiridazina para producir la
piridazinona 28.
El
2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-oxadiazol
30a se preparó mediante ciclación de una hidracida de acilo 29 con
fosgeno (o equivalentes tal como carbonil diimidazol, alquil
cloroformiatos y similares) para producir directamente el oxadiazol
deseado. (A. Hetzheim, 1,3,4 Oxadiazoles en
Houben-Weil Methoden der Organischen Chemie,
Hetarene III/Teil 3, Band E8c; Verlag, Stuttgart; 1994,
pp531-536) (Esquema 7) Los
2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazoles
30b se prepararon por condensación de un O-alquilo
imidato 31 y metoxitiocarbonil hidrazida que produce un
2-metoxi-3,4-tidiazol
derivado 32 que se hidrolizó al correspondiente
2-oxo-2,3-dihidro-1,3,4-tiadiazol
30b bajo condiciones acídicas (H. Kristinsson et al. Helv. Chim.
Acta 1982 65:2606). Alternativamente, la ciclación de
N-acil-N'-alcoxicarbonil
hidrazidas con reactivos de Lawesson puede producir directamente el
tiadiazol (B. P. Rasmussen et al. Bull. Soc. Chim. Fr.
1985 62). Las triazolonas 34 se pueden preparar mediante
carbamoilación de una hidracida de acilo 29 con isocianato de etilo
para proporcionar una
N-acil-N-carbamoilhidrazida
33 ciclada a la triazolona 34 tras tratamiento con hidróxido
potásico metanólico.
Otras cadenas laterales que contienen
heteroarilo fueron accesibles explotando las variaciones fácilmente
accesibles en la posición 3 de éste. Los compuestos halometilo (ver,
por ejemplo, 37) son susceptibles al desplazamiento nucleofílico
mediante heteroátomos que producen el
imidazol-1-ilmetilo (67),
pirazol-1-ilmetilo (68) y
compuestos N-sustituido uracilos (72). (ver ejemplos
41 y 42) Las uniones a un átomo de carbono de los sustituyentes
heteroarilo se pueden introducir por adición del compuesto
organometálico apropiadamente protegido a un pirazol con cadenas
laterales que contienen aldehídos (por ejemplo 105) seguido de la
eliminación reductora de la fracción carbinol y a continuación
desprotección si es apropiado (ver ejemplos 43-44,
46 y 47). Los heteroarilo y heterociclos también se pueden
introducir mediante cicloadiciones [1,3]bipolares de
compuestos 1,3-dipolares y a enlaces múltiples (ver,
por ejemplo, J. March Advanced Organic Chemistry, 4ª Ed J
Wiley & Sons: New York, 1991; pp 836-839). Esta
cicloadición de azidas a nitrilos proporciona el tetrazol 73
(ejemplo 36).
Los compuestos de la presente invención son
eficaces cuando se administran por otras vías de administración
incluyendo la vía parenteral tópica continua (gotero intravenoso)
parenteral tópica, intramuscular, intravenosa, subcutánea,
transdérmica (que pueden incluir un agente potenciador de la
penetración), bucal, nasal y administración en supositorios, entre
otras vías de administración. La administración oral puede ser en
forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de
gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones, jarabes, o
suspensiones.
Para la elaboración de preparaciones
farmacéuticas, los compuestos, así como sus sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden formular con un excipiente orgánico o
inorgánico terapéuticamente inerte, para la producción de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
blandas y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones. Los
compuestos de fórmula I se pueden formular en mezcla con un vehículo
farmacéuticamente inerte. Por ejemplo, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar oralmente como sales
farmacológicamente aceptables. Debido a que los compuestos de la
presente invención son principalmente solubles en agua, éstos se
pueden administrar intravenosamente en una solución salina
fisiológica (por ejemplo, tamponada a un pH de alrededor de 7,2 a
7,5). Los tampones convencionales tales como fosfatos, bicarbonatos
o citratos se pueden usar en las presentes combinaciones. Los
excipientes apropiados para comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, y cápsulas de gelatina duras son, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz y derivados del mismo, talco, y ácido esteárico o
sus sales. Si se desea, los comprimidos o cápsulas pueden tener
cubierta entérica o liberación sostenida mediante técnicas
estándar. Los excipientes apropiados para cápsulas de gelatina
blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semi-sólidos y líquidos. Los excipientes
apropiados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua,
solución salina, alcoholes, polioles, glicerina o aceites vegetales.
Excipientes apropiados para los supositorios son, por ejemplo,
aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos. Los excipientes apropiados
para soluciones y jarabes para uso enteral son, por ejemplo, agua,
polioles, sacarosa, azúcar invertido y glucosa. Las preparaciones
farmacéuticas pueden también contener conservantes, solubilizantes,
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes,
colorantes, aromatizantes, sales para ajustar la presión osmótica,
tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Las preparaciones
farmacéuticas pueden también contener otros agentes terapéuticamente
activos conocidos en el campo.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and
Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Las
formulaciones farmacéuticas representativas contienen un compuesto
de la presente invención tal como se describe en los Ejemplos
6-8. Un científico que conozca la formulación podrá
modificar las formulaciones con los conocimientos de la
especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una
vía particular de administración sin hacer que las composiciones de
la presente invención sean inestables o comprometer su actividad
terapéutica.
En particular, la modificación de los presentes
compuestos para hacerlos más solubles en agua y otros vehículos,
por ejemplo, pueden conseguirse fácilmente con modificaciones
menores (formulación de sal, esterificación, etc.), que se
encuentran dentro del conocimiento de cualquier entendido en el
campo. También está dentro del conocimiento ordinario del arte
modificar la vía de administración y el régimen de dosis de un
compuesto particular con el fin de controlar la farmacocinética de
los presentes compuestos para tener el efecto beneficioso máximo en
los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" tal como se utiliza aquí indica una cantidad requerida
para reducir los síntomas de la enfermedad en un individuo. Esta
dosis puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto,
ajustada a los requerimientos individuales en cada caso en
particular. Para la administración oral, una dosis diaria entre
alrededor de 0,01 y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día
será la apropiada en monoterapia y/o en terapia de combinación. Una
dosis diaria preferida está entre alrededor de 0,1 y alrededor de
500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente 0,1 y alrededor de
100 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente alrededor de 1,0 y
alrededor de 100 mg/kg peso corporal por día. Una preparación típica
contendrá desde alrededor de 5% a alrededor de 95% de compuesto
activo (p/p). La dosis diaria se puede administrar como una dosis
única o en dosis divididas, normalmente entre 1 y 5 dosis por
día.
En realizaciones de la invención, el compuesto
activo o una sal se puede administrar en combinación con otro
agente antiviral, tal como un nucleósido inhibidor de la
transcriptasa inversa, otro inhibidor no nucleósido de la
transcriptasa inversa o un inhibidor de la VIH proteasa. Cuando el
compuesto activo o sus derivados o sales se administran en
combinación con otro agente antiviral la actividad puede aumentar
por encima del compuesto padre. Cuando el tratamiento es una
terapia de combinación, tal administración puede ser concurrente o
secuencial respecto a la de derivados de nucleósidos.
"Administración concurrente" tal como se utiliza aquí así
incluye la administración de los agentes al mismo tiempo o a tiempos
diferentes.
Se entenderá que las referencias aquí a un
tratamiento se refiere a la prevención así como al tratamiento de
las condiciones existentes, y que el tratamiento de animales incluye
el tratamiento de humanos así como de otros animales. Además, el
tratamiento de una infección por VIH, tal como se usa aquí, también
incluye el tratamiento o prevención de una enfermedad o una
condición asociada con o mediada por la infección por VIH, o los
síntomas clínicos de los mismos.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en forma de dosis unitarias. En tal forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen las
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaquetado
contiene cantidades discretas de la preparación, tal como
comprimidos, cápsulas, y polvos empaquetados en viales o ampollas.
También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula,
comprimido, cachet, o gragea por si misma, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
por varios métodos conocidos en el arte de la química orgánica. Los
materiales de partida para la síntesis pueden ser tanto fácilmente
obtenidos de un proveedor comercial o se conocen o se pueden
preparar por si mismos por técnicas conocidas en el arte. Los
siguientes ejemplos (infra) se dan para permitir a aquellos
entendidos en el campo entender más claramente y poner en práctica
la presente invención. Éstos no se deben considerar como limitantes
del alcance de la invención, sino que meramente son ilustrativos y
representativos de la misma.
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La sal sódica del dietiloxalacetato (14,53 g,
69,15 mmol) se disolvió en 100 mL de benceno y se agitó durante 20
min. A la solución se añadieron 100 mL de ácido acético y la mezcla
de reacción se agitó durante otros 30 min. Se añadió hidrazina
monohidrocloruro (9,47 g, 138 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante otros 30 min adicionales. La reacción se llevó a reflujo a
100ºC durante 24 h. La reacción entonces se apartó del calor y se
enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo y se
lavó con 10% ácido clorhídrico, una solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y entonces salmuera. El disolvente se
eliminó al vacío para proporcionar un sólido aceitoso que entonces
se trituró con una mezcla 2:1 de éter dietílico:hexanos para
proporcionar 3 (10,00 g, 92%) en forma de sólido de color blanco
apagado: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 157.
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Una solución de hidroxi pirazol 3 (1,00 g, 6,40
mmol) en 10 mL de dimetilformamida se enfrió a 0ºC y se purgó con
nitrógeno. Se añadieron 12,8 mL (12,8 mmol) de BDCS Reactivo de
Sililación (Aldrich) y la reacción se agitó durante 24 h a
temperatura ambiente. La reacción se trató mediante la adición de
agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas además se lavaron con agua y salmuera, se secaron con
MgSO4 y se filtraron. El exceso de disolvente se extrajo al vacío
para proporcionar un aceite oscuro. El producto bruto se purificó
vía cromatografía en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo
(9:1) para proporcionar el silil éter deseado 5 (1,64 g, 94%): LRMS
(electroespray); m/z [M+H]^{+} = 271.
El sililenol éter 5 (R^{1} = H) (1,64 g, 6,06
mmol) se disolvió en 15 mL de dimetilformamida bajo nitrógeno y se
enfrió a 0ºC. Entonces se añadió carbonato sódico a la mezcla de
reacción y se agitó durante 15 min mientras se purgaba con
nitrógeno. Entonces se añadió
2-bromo-1,1,1-trifluoroetano
(1,00 g, 6,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h. La reacción entonces se llevó a reflujo
durante 24 h adicionales. La reacción se trató mediante la adición
de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con
una solución de bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera. La
mezcla se secó con MgSO_{4}, se filtró, y el disolvente se
eliminó al vacío para proporcionar un aceite. La mezcla bruta se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con elución
de hexanos:acetato de etilo (85:15) para obtener 5 (R^{1} =
CH_{3}; 1,84 g, 85%).
El sililenol éter 5 (1,84 g, 5,22 mmol) se
disolvió en 10 mL de diclorometano y se agitó bajo nitrógeno. La
mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 15 min adicionales.
Entonces se añadió fluoruro de tetrabutilamonio hidrato (1,36 g,
5,22 mmol) al recipiente de reacción y se dejó agitando durante 24
h. La reacción se trató mediante la adición de una solución
saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron además con agua entonces
salmuera, se secó con MgSO_{4} y se filtró. El disolvente se
eliminó al vacío para proporcionar un aceite amarillo de color
pálido. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en gel de
sílice con hexanos:acetato de etilo (3:1) para proporcionar el
producto deseado 6 (R^{1} = CH_{2}CF_{3}; 1,14 g, 91%).
Se añadió ácido acético (100 mL) vía un embudo
con goteo a una solución de dietiloxalacetato, sal sódica (12,8 g,
60,9 mmol) en 175 mL de benceno a temperatura ambiente. Tras
completar la adición, se añadió gota a gota una solución de etil
hidrazina, sal oxalato (9,1 g, 60,9 mmol) en 40 mL de agua templada
con agitación. Tras estar calentando a reflujo durante 36 h, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se puso en
agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al
vacío para proporcionar un producto bruto en forma de un sólido
aceitoso marronoso. Este residuo entonces se trituró con una mezcla
2:1 de éter dietílico:hexanos para dar 2b (7,7 g) en forma de un
sólido de color blanco apagado: LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 185.
Un matraz con el culo redondo que contiene 100
mL de 1,2-dicloroetano se enfrió a 0ºC y se purgó
con nitrógeno. Se añadió dimetilformamida (14,75 g, 201 mmol) y se
dejó agitando durante 5 min a 0ºC. Se añadió oxicloruro de fósforo
(155 g, 1,0 mol) lentamente mientras se mantenía la temperatura
interna de 0ºC. Una solución del hidroxi pirazol (20,0 g, 100 mmol)
disuelta en 100 mL de 1,2-dicloroetano se añadió
lentamente a la mezcla de dimetilformamida y oxicloruro de fósforo
a 0ºC. Tras la adición completa del hidroxi pirazol, el recipiente
de reacción se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. Finalmente la reacción se calentó a 110ºC
durante 24 h. La mezcla de reacción se retiró del calor y se llevó a
temperatura ambiente. El exceso de 1,2-dicloroetano
y oxicloruro de fósforo se eliminó al vacío para proporcionar un
aceite de color negro. El aceite se disolvió lentamente en un
exceso de solución saturada de bicarbonato sódico y se agitó
durante 6 h adicionales. La mezcla se extrajo con una mezcla 1:1 de
tetrahidrofurano y acetato de etilo, y se lavó con agua y entonces
salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron
para proporcionar un aceite oscuro. El producto se purificó por
cromatografía en gel de sílice con hexanos:acetato de etilo (9:1)
para proporcionar el producto (20,34 g, 80%;).
Se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral,
0,48 g, 12 mmol) en porciones al 3-clorofenol (1,54
g, 12 mmol) en 40 mL de dimetilformamida anhidra a temperatura
ambiente. Tras agitar una solución de fenóxido durante 15 min, se
añadió 4a (2,0 g, 8,2 mmol) en una porción y la reacción entonces se
calentó a 110ºC bajo nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción
entonces se enfrió a temperatura ambiente y entonces se puso en una
solución 0,5 N de bisulfato sódico. El producto bruto se extrajo
usando una mezcla 1:1 de hexanos:acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con 0,1 N NaOH y salmuera, y el
disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto entonces se
purificó por cromatografía en gel de sílice (10:1 entonces 5:1
hexanos:acetato de etilo) para proporcionar 7c (2,3 g) en forma de
un sólido de color blanco: LRMS (electroespray): m/z
[M+H]^{+} = 337.
Se añadió lentamente bromuro de metil magnesio
(3,0 M en tetrahidrofurano, 0,9 mL, 2,7 mmol) a una solución de 7a
en THF:éter dietílico (1:6, 30 mL) a -30ºC. Tras completar la
adición, la reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Entonces se
añadieron 0,3 mL adicionales de reactivo de Grignard, se continuó
agitando durante 1 h adicional. La reacción se trató mediante
adición de cloruro amónico saturado acuoso. El producto se extrajo
en acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de
sílice (10:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto del
título (0,93 g) en forma de aceite incoloro: LRMS (electroespray);
m/z [M+Na]^{+} = 409.
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A una solución del alcohol (0,61 g, 1,6 mmol) y
ácido trifluoroacético (1,3 mL, 17 mmol) en 20 mL de diclorometano
se añadió trietilsilano (0,28 mL, 1,7 mmol) a temperatura ambiente.
Tras 2 h, se añadió 0,28 mL adicionales de trietilsilano y la
reacción se agitó durante toda la noche. Otros 0,3 mL de
trietilsilano entonces se añadieron y la reacción se completó tras
5 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se
recogió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de
bicarbonato sódico y salmuera. El producto bruto se purificó por
cromatografía en gel de sílice (20:1 hexanos:acetato de etilo) para
dar el compuesto del título (0,55 g): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 371.
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Se añadió lentamente trietilborohidruro de litio
(1,0 M en THF, 3,0 mL, 3,0 mmol) al éster 8a (0,54 g, 1,5 mmol) en
10 mL de tetrahidrofurano a -20ºC. La reacción se agitó a -20ºC
durante 30 min, entonces a 0ºC durante 1 h adicional. La reacción
entonces se trató por adición de 4 mL de una solución al 10% de
ácido acético en etanol. Tras 10 min, los disolventes se eliminaron
al vacío, el residuo se recogió en 1 M HCl y el producto se extrajo
en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
bicarbonato acuoso sódico saturado y salmuera y el disolvente se
eliminó al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice
(2:1 hexanos:acetato de etilo) dió 9a (0,42 g) en forma de sólido
de color blanco: LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} =
329.
Se añadió cloruro de tionilo gota a gota (0,13
mL, 1,8 mmol) a una solución enfriada en hielo de 9a (0,35 g, 1,1
mmol) en 10 mL de diclorometano. Tras 1 h, el disolvente se eliminó
al vacío, el residuo se trató con bicarbonato sódico saturado
acuoso, y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente se
eliminó al vacío para dar 35 (0,37 g) en una pureza suficiente que
no necesitó ninguna purificación: LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 347.
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Una solución de 35 (0,37 g, 1,1 mmol) en 2 mL de
dimetil sulfóxido se añadió a una mezcla en agitación de cianuro
sódico (0,11 g, 2,2 mmol) en 10 mL de dimetil sulfóxido a
temperatura ambiente. Tras 4 h la mezcla de reacción se puso en
hidróxido sódico acuoso 0,1 N y el producto se extrajo en acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se diluyeron con un volumen
igual de hexanos entonces se lavó tres veces con agua y entonces
salmuera. Los disolventes entonces se eliminaron al vacío y la
purificación por cromatografía en gel de sílice (8:1 entonces 5:1
hexanos:acetato de etilo) dió 23a (0,345 g): LRMS (electroespray);
m/z [M+H]^{+} = 338.
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Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M
en tolueno, 0,88 mL, 1,3 mmol) lentamente a una solución de 23a
(0,15 g, 0,44 mmol) en 5 mL de tolueno a -10ºC. Se continuó
agitando a -10ºC durante 30 min, entonces se añadió borhidruro
sódico (0,10 g, 2,7 mmol) en una porción seguido de adición gota a
gota de 10 mL de metanol. Tras completar la adición, se retiró el
baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 min. La mezcla de reacción entonces se puso en una solución
acuosa de tartrato potásico sódico y se extrajo con éter. Las fases
etéreas combinadas entonces se lavaron con salmuera y se secó sobre
carbonato potásico. La purificación por cromatografía en gel de
sílice (95:5:0,5 diclorometano:metanol:hidróxido amónico saturado
acuoso) dió 24a (0,11 g): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 342.
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El nitrilo 23a (0,19 g, 0,56 mmol) se calentó a
100ºC durante 1,5 h en una mezcla de 3 mL de ácido acético glacial,
3 mL de agua, y 6 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de
reacción se puso en 50 mL de agua y el producto se extrajo en
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y el disolvente se eliminó al vacío para dar 25a (0,19 g):
LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 357.
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Una solución de 25a (R^{14} = H; 0,19 g, 0,53
mmol) en 10 mL de cloruro de hidrógeno metanólico 3 M se agitó
durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción entonces
se concentró al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo
y se lavó con una solución de bicarbonato sódico saturado y
salmuera. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó 25a
(R^{14} = Me; 0,19 g) que no necesitó ninguna purificación: LRMS
(electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 371.
[M+H]^{+} = 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de trietilborhidruro de litio (1,0
M en THF, 1,5 mL, 1,5 mmol) se añadió lentamente a una solución de
25a (0,19 g, 0,51 mmol) en 5 mL de THF a -20ºC. Se continuó agitando
a -20ºC durante 30 min entonces a 0ºC durante 1 h. La reacción
entonces se trató por adición de 5 mL de ácido acético al 10% en
etanol. Tras agitar durante 30 min, el disolvente se eliminó al
vacío y el residuo se recogió en 1 N HCl y los productos (una
mezcla de aldehído y alcohol) se extrajeron en acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y el disolvente
se eliminó al vacío. La mezcla del producto bruto entonces se
disolvió en 10 mL de metanol y borhidruro sódico (0,10 g, 2,6 mmol)
y se añadió en una porción a 0ºC. Se continuó agitando durante 30
min, entonces la reacción se trató mediante adición de 10 mL de
cloruro amónico saturado acuoso. La mezcla se diluyó con 50 mL de
agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La purificación
por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo)
dió 26a (0,14 g) en forma de aceite incoloro: LRMS (electroespray);
m/z [M+H]^{+} = 343.
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A una solución de 20a (R^{13} = H; 0,20 g,
0,64 mmol) en 5 mL de diclorometano a 0ºC se añadió gota a gota
tricloroacetilisocianato (91 \muL, 0,77 mmol). Tras 30 min el
disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 4 mL de
metanol y se trató con 2 mL de agua y 200 mg de carbonato potásico.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
de reacción entonces se puso en 50 mL de agua y el producto se
extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La
purificación por cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato
de etilo) seguido de recristalización a partir de
diclorometano/hexanos proporcionó 20a (R^{13} = CONH_{2}; 0,21
g) en forma de sólido de color blanco: LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 358.
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Se añadió borhidruro sódico (80 mg, 2,1 mmol) en
una porción a una solución de 7c (0,72 g, 2,1 mmol) en 20 mL de
metanol a 0ºC. Tras agitar durante 30 min, la reacción se trató con
adición de 4 mL de cloruro amónico acuoso saturado y entonces la
mayoría de los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se
recogió en agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y los
disolventes se eliminaron al vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (6:1 entonces 4:1 hexanos:acetato de
etilo) proporcionó el compuesto del título 36 (0,64 g) en forma de
aceite incoloro: LRMS (electroespray); m/z [M+Na]^{+} =
361.
Una solución de tetrayoduro de difósforo (0,62
g, 1,1 mmol) y 40 mL de tolueno se calentó en oscuridad a 85ºC
durante 10 min. Una solución de 36 (0,62 g, 1,8 mmol) en 4 mL de
tolueno entonces se añadió en una porción y la mezcla se agitó
durante 10 min. La reacción entonces se trató con adición de 40 mL
de una solución acuosa al 10% de bisulfito sódico y la mezcla se
agitó hasta que se volvió incolora. Las fases entonces se separaron
y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico, y se concentró al vacío. Este producto bruto 37
se recogió directamente en el próximo paso.
Una solución de trietilborohidruro de litio (1,0
M en THF, 5,4 mL, 5,4 mmol) se añadió lentamente al yoduro bruto 37
(1,8 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano a -20ºC. Tras 30 min, la
reacción se atemperó a 0ºC y se agitó durante 1 h. Una solución de
2,7 mL adicionales de trietilborohidruro de litio se añadió y la
reacción se agitó durante 30 min más. La reacción entonces se trató
por adición de 5 mL de 10% ácido acético en etanol y la reacción se
concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en 1 N HCl y el
producto se extrajo en acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por
cromatografía en gel de sílice (2:1 hexanos:acetato de etilo)
proporcionó 38 (0,46 g) en forma de un aceite incoloro: LRMS
(electroespray); m/z [M+H]^{+} = 281.
Se añadió hidruro sódico (60% dispersión en
aceite mineral, 0,14 g, 3,5 mmol) en una porción a una solución de
39 (0,40 g, 1,4 mmol) y 3,6-dicloropiridazina (0,42
g, 2,8 mmol) en 10 mL de DMF a temperatura ambiente. La reacción se
agitó durante 1 h, entonces se puso agitando enérgicamente en 100 mL
de una solución 0,5 N de bisulfato sódico acuoso. El sólido
aceitoso de color rojo resultante se recogió por filtración y se
lavó con agua. Este sólido entonces se disolvió en acetato de etilo
y se lavó con salmuera y el disolvente se eliminó al vacío. El
residuo entonces se recogió en una mezcla de 4 mL de ácido acético,
8 mL de 12 N HCl y 4 mL de agua y se calentó bajo argón a 100ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se añadió
cuidadosamente al carbonato potásico acuoso y el producto se
extrajo en acetato de etilo. La purificación por cromatografía en
capa fina preparativa (95:5 diclorometano:metanol) dió 40 (0,35 g)
en forma de sólido de color blanco: LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 359.
A una mezcla de 9a (220 mg, 0,746 mmol),
trifenilfosfina (391 mg, 1,49 mmol) y ftalimida (220 mg, 1,49 mmol)
en tetrahidrofurano (20 mL), se añadió dietil azodicarboxilato (260
mg, 1,492 mmol) gota a gota a temperatura ambiente bajo nitrógeno.
La solución resultante de color amarillo se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió metanol (3 mL) y todos
los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en
gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar un sólido
de color blanco 41 (310 mg, 98%): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 424.
[M+H]^{+} = 424.
A una solución de 32 (310 mg, 0,731 mmol) en
metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (10 mL), se añadió hidracina
anhidra (243 mg, 0,24 mL, 7,31 mmol) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una
solución 10% NaOH (30 mL) a la mezcla de reacción. El producto
bruto se extrajo con diclorometano (4 \times 25 mL). Los
disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel
de sílice con acetato de etilo:metanol (4:1) para dar un aceite de
color amarillo pálido 21a (182 mg, 85%): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 294.
Una solución de la amina 21a (71 mg, 0,21 mmol)
en formiato de etilo (6 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. El
disolvente entonces se eliminó al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (2:1)
para dar un sólido de color blanco 22a (R^{13} = COH; 73 mg,
rendimiento 95%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} =
356.
Una solución de la amina 21a (71 mg, 0,22 mmol)
en anhídrido acético (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante
2,5 h. Se añadió metanol (10 mL) a la mezcla de reacción y los
disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se trató con 10%
NaHCO_{3} (20 mL) y se agitó durante 20 min. El producto bruto se
extrajo con diclorometano (3 \times 20 mL). La fase orgánica se
recogió y se lavó con salmuera. El disolvente se eliminó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con
hexano:acetato de etilo (2:1) para dar un sólido de color blanco
22a (R^{13} = COMe; 70 mg, rendimiento 87,5%): LRMS
(electroespray); m/z [M+H]^{+} = 370.
A una solución de 21a (83 mg, 0,25 mmol) y
trietilamina (76 mg, 0,75 mmol) en diclorometano anhidro (5 mL), se
añadió cloruro de metanosulfonilo (41 mg, 0,35 mmol). La solución
resultante de color amarillo se agitó bajo nitrógeno a temperatura
ambiente durante 20 h. Se añadió agua (10 mL) a la reacción. El
producto bruto se extrajo con diclorometano (3 \times 10 mL). Las
fases orgánicas se recogieron y se lavaron con salmuera. El
disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó en gel de
sílice con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar un sólido de
color blanco 22a (R^{13} = SO_{2}Me; 98 mg, rendimiento 96,5%):
LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 406.
A una solución de 21a (85 mg, 0,26 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL), se añadió trimetilsilil isocianato (53 mg,
0,39 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 10 h. La reacción se
diluyó con metanol (10 mL). Todos los disolventes entonces se
eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con
hexano:acetato de etilo (2:1) para dar un sólido de color blanco
22a (R^{13} = CONH_{2}; 80 mg, 83%): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 371.
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A una solución de 7a (110 mg, 0,327 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -78ºC, se añadió a una solución
de hidruro de aluminio litio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,72 mL,
0,72 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno a -78ºC durante 30
min y entonces se agitó a 0ºC durante otros 45 min. Se añadió
metanol (0,5 mL) para parar la reacción. La mezcla de reacción
resultante se agitó con una solución saturada de tartrato potásico
sódico (15 mL) durante 2 h. El producto bruto se extrajo con éter
dietílico (4 x 25 mL) y las fases orgánicas se recogieron y se
lavaron con salmuera. Los disolventes se eliminaron al vacío. El
residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo
(1:2) para dar 42 (95 mg, rendimiento 97,8%): LRMS (electroespray);
m/z [M+H]^{+} = 297.
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A una solución de 7a (200 mg, 0,54 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) a 0ºC, se añadió
metil(trifenilfosforanilideno)acetato (1,30 g, 3,89
mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente
durante 7 h. Se añadió agua (40 mL) a la mezcla de reacción. El
producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 mL). Las
fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. Los
disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel
de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el 14a (220 mg,
rendimiento 95%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} =
427.
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A una mezcla de virutas de magnesio
pre-secadas (50 mg, 2,10 mmol) y metanol anhidro (30
mL) a 0ºC, se añadió a una solución de 14 (180 mg, 0,42 mmol) en
metanol (2 mL). Se observó evolución del gas. La mezcla de reacción
resultante se agitó a 0ºC durante 5 h y entonces a temperatura
ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró a través de
CELITE. El filtrado se recogió y se trató con una solución al 10% de
bisulfato sódico. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo
(3 \times 25 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con
salmuera. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó
en gel de sílice con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el
producto 15a en forma de aceite incoloro (157 mg, rendimiento 90%):
LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 429.
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A una solución de 15a (100 mg, 0,24 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL) a -40(C, se añadió lentamente una
solución de trietilborohidruro de litio (1,0 M en tetrahidrofurano,
1,25 mL, 1,25 mmol). La solución de reacción se agitó bajo
nitrógeno a -40ºC durante 10 minutos y entonces se agitó a 0ºC
durante otros 45 min. La mezcla de reacción se dejó templar a
temperatura ambiente y entonces se agitó con 1 N HCl (20 mL) durante
30 min. El producto bruto se extrajo con éter dietílico (3 \times
25 mL). Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera.
Los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en
gel de sílice con hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el
producto 15b (52 mg, rendimiento 60%): LRMS (electroespray); m/z
[M+H]^{+} = 359.
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A una solución de bromuro de arilo (96 mg, 0,30
mmol) en dimetilformamida (8 mL), se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (173 mg, 0,15
mmol) y cianuro de zinc (32 mg, 0,27 mmol) a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se calentó a 90ºC bajo argón durante 6 h. La
mezcla de reacción se puso en bicarbonato sódico saturado (50 mL) y
el producto bruto se extrajo en acetato de etilo (3 \times 30 mL).
Las fases orgánicas se recogieron y lavaron con salmuera. Los
disolventes se eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de
sílice con hexano:acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del
título (50 mg, 61,5%): LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+}
= 272.
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A una solución de 7a (559 mg, 1,51 mmol) en
tetrahidrofurano (5 mL) y metanol (15 mL) a 0ºC, se añadió
borhidruro sódico (58 mg, 1,52 mmol) en una porción. La mezcla de
reacción se agitó bajo nitrógeno a 0ºC durante 30 min. La solución
de cloruro amónico saturada (25 mL) se añadió para parar la
reacción. Se recogió la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3 \times 20 mL). Se combinaron todos los
extractos orgánicos, se lavó con salmuera y se concentró al vacío.
El residuo se purificó en gel de sílice con hexano:acetato de etilo
(4:1) para dar el alcohol 42 (494 mg, rendimiento 87%): LRMS
(electroespray); m/z [M+H]^{+} = 373.
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\newpage
A una solución de 42 (87 mg, 0,233 mmol) en
dimetilformamida anhidra (5 mL) a 0ºC, se añadió hidruro sódico
(60% dispersión en aceite mineral, 12 mg, 0,280 mmol). La mezcla de
reacción se agitó bajo nitrógeno a 0ºC durante 30 min. Se añadió
yoduro de metilo (50 mg, 0,35 mmol) a la solución de reacción a 0ºC.
La mezcla de reacción resultante se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución de
bisulfato sódico al 10% (10 mL) para parar la reacción. El producto
bruto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases
orgánicas se recogieron, se lavó con salmuera y el disolvente se
eliminó al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con
hexano:acetato de etilo (6:1) para dar 43 (50 mg, rendimiento 56%):
LRMS (electroespray); m/z [M+H]^{+} = 387.
A una solución de 43 (47 mg, 0,12 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL) a -40ºC, se añadió lentamente
trietilborohidruro de litio (1,0 M en THF, 0,25 mL, 0,25 mmol). La
solución de reacción se agitó bajo nitrógeno a -40ºC durante 10 min
y entonces se agitó a 0ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se
dejó atemperar a temperatura ambiente y entonces se trató con ácido
clorhídrico 1 N (20 mL) durante 30 minutos. El producto bruto se
extrajo con éter dietílico (3 \times 25 mL). Las fases orgánicas
se recogieron, se lavaron con salmuera y los disolventes se
eliminaron al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con
hexano:acetato de etilo (1:1) a 44 (26 mg, rendimiento 63%): LRMS
(electroespray); m/z [M+H]^{+} = 345.
A una solución de nitrilo (56; 0,065 g, 0,192
mmol) en 3 mL de xilenos se añadió azidotributilestaño (0,058 mL,
0,221 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 12 h.
La mezcla de reacción entonces se concentró al vacío y el residuo
resultante se particionó entre acetato de etilo y cloruro amónico
acuoso. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró
y entonces se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (1:1 hexano:acetato de etilo
entonces 9:1 acetato de etilo:metanol) para proporcionar el
producto deseado (73; 3,4 mg, 5%): LRMS (electroespray) m/z (MH) =
381.
A una solución del éster (66; 0,054 g, 0,140
mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano a 0ºC bajo una atmósfera de argón
se añadió bromuro de metilmagnesio (1 M en éter dietílico, 1,26 mL,
1,26 mmol). La reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y
entonces se agitó durante toda la noche. La reacción se paró por
adición gota a gota de agua seguido de la acidificación con ácido
clorhídrico acuoso 1 N. El producto se extrajo en acetato de etilo,
se secó sobre sulfato magnésico, y los disolventes se eliminaron al
vacío. La purificación por cromatografía flash en gel de sílice
(3:1 hexano:acetato de etilo) dió el producto en forma de un aceite
(8 mg, 16%): LRMS (electroespray) m/z (MH) = 355.
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A una solución de alcohol (36; 0,080 g, 0,233
mmol) en 7 mL de diclorometano se añadió gota a gota una solución
de peryodinano Dess-Martin
(1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona;
0,09 g, 0,233 mmol) en 0,7 mL de diclorometano. Tras 30 min, se
añadió una solución de agua (0,005 mL, 0,256 mmol) en 5 mL en
diclorometano y la reacción se dejó agitando durante toda la noche a
temperatura ambiente. La reacción se particionó entre diclorometano
y bisulfito sódico acuoso al 10%/carbonato sódico. La fase orgánica
se secó sobre sulfato magnésico y se concentró al vacío. El
producto aldehído bruto se disolvió en tetrahidrofurano, se enfrió
a -24ºC, y entonces se añadió bromuro de metilmagnesio (1 M en
tetrahidrofurano, 0,26 mL, 0,26 mmol) se añadió gota a gota. Tras
agitar durante 72 h, la reacción se trató por adición gota a gota de
agua y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se
particionó entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó
sobre sulfato magnésico. La purificación por cromatografía flash en
gel de sílice (7:3 hexano:acetato de etilo) dio el alcohol
secundario 81 en forma de aceite (11,4 mg, 14%).
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A una solución del ácido carboxílico (71; 0,15
g, 0,44 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano se añadió
1,1'-carbonildiimidazol (0,70 g, 0,44 mmol) y esta
mezcla se calentó a 50ºC durante 30 min. Se añadió anilina (0,040
mL, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a 50ºC durante 3
h adicionales y entonces se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche. La mezcla de reacción entonces se puso en 30 mL de
acetato de etilo y esta solución se lavó con ácido clorhídrico 1N,
bicarbonato sódico saturado, y salmuera. El disolvente entonces se
eliminó al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía
en capa fina preparativa en gel de sílice (4:1 hexano:acetato de
etiloe) para proporcionar la amida 86 en forma de un sólido de color
blanco (0,174 g, 95%): pf 112,2-115,9ºC; LRMS
(electroespray) m/z (MH) = 418.
Una solución del ceto alcohol (0,16 g, 0,52
mmol) en 0,5 mL de trietilsilano y 0,5 mL de ácido trifluoroacético
se agitó a 35ºC durante toda la noche. La reacción se concentró al
vacío y el producto bruto resultante se purificó por cromatografía
en capa fina preparativa en gel de sílice (10:1 hexano:acetato de
etilo) para proporcionar el 89 en forma de un aceite (94 mg, 64%):
LRMS (electroespray) m/z (MH) = 313.
Un matraz de culo redondo y cuello simple de 10
mL se purgó con nitrógeno. El clorometil pirazol (0,100 g, 0,288
mmol) se añadió al matraz de reacción y se disolvió en 1 mL de
dimetilformamida. Entonces se añadieron secuencialmente carbonato
potásico y pirazol (0,029 g, 0,431 mmol) al recipiente de reacción.
La reacción se agitó durante 24 h y entonces se particionó entre
agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se
filtró. La solución se concentró al vacío para proporcionar el
producto bruto, que se purificó por cromatografía flash en gel de
sílice (85:15 hexanos:acetato de etilo) para proporcionar el
producto deseado (68; 90%): LRMS m/z(M^{+}) = 379.
El derivado imidazol correspondiente 67 se
preparó por un procedimiento análogo sustituyendo imidazol por
pirazol en el Ejemplo 41. El producto deseado se aisló en un
rendimiento del 83%: LRMS m/z(M^{+}) = 379.
Un matraz de culo redondo y cuello simple de 10
mL se purgó con nitrógeno. Se añadió clorometil pirazol (0,100 g,
0,288 mmol) al recipiente de reacción y se disolvió en 1 mL de
dimetilformamida. Entonces se añadió carbonato potásico al
recipiente de reacción seguido de uracilo (0,050 g, 0,43 mmol). La
reacción se agitó durante 24 h y entonces se particionó entre agua
y acetato de etilo. Las extracciones orgánicas combinadas se lavaron
con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró. La
solución se concentró al vacío y el producto bruto, se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (9:1 hexanos:acetato de etilo)
para proporcionar 72 en un rendimiento del 85%: LRMS
m/z(M^{+}) = 423.
Un matraz de 100 mL de culo redondo y tres
cuellos se purgó con nitrógeno. El matraz se cargó con copos de
magnesio (0,074 g, 3,067 mmol) y se calentó y se purgó bajo
nitrógeno. Entonces se añadió tetrahidrofurano (5 mL) y
2-yodotiofeno (0,500 g, 2,384 mmol) al recipiente de
reacción y se calentó. Cuando se consumió el magnesio se añadió una
alícuota (0,61 ml, 0,611 mmol) a la solución en tetrahidrofurano del
aldehído (0,200 g, 0,611 mmol) a 0ºC. La reacción se dejó atemperar
a temperatura ambiente y entonces se enfrió a 0ºC. La reacción se
paró tras la adición de cloruro amónico saturado y se particionó
entre agua y acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato
de etilo se lavaron con cloruro amónico y salmuera saturada. La
solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se
filtró. La solución se concentró al vacío y el producto bruto se
purificó por croamatografía flash en cromatografía en gel de sílice
(80:20 hexanos:acetato de etilo) para obtener 91 en un rendimiento
del 75%: LRMS M^{+} = 411.
Una solución de hidroximetil tiofeno 91 (0,100
g, 2,431 mmol) y 3 mL de ácido trifluoroacético se enfrió a 0ºC. Se
añadió trietilsilano (0,58 ml, 3,65 mmol) y la reacción se agitó a
0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se dejó atemperar
a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h adicionales. La
reacción se enfrió a 0ºC y se trató mediante adición lenta de
bicarbonato sódico saturado. La reacción se extrajo con acetato de
etilo y los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con
bicarbonato sódico saturado, agua y salmuera. La solución de
acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La
solución se concentró al vacío y el producto bruto se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (90:10 hexanos:acetato de
etilo) para proporcionar 76 en un rendimiento del 90%: LRMS M^{+}
= 395.
Se añadió tetrapropilamonio perrutenato sólido
(118 mg, 0,33 mmol) en una porción a una mezcla en agitación del
alcohol (17; 2,12 g, 6,72 mmol), N-metilmorfolina
N-óxido (1,18 g, 10,1 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A}
(3,36 g) en diclorometano (66 mL) y acetonitrilo (8 mL) a
temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de
CELITE® y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía flash en gel de sílice (4:1
hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1,79 g (85%) de 105 en
forma de un aceite de color amarillo pálido: LRMS (electroespray)
m/z(MH) = 313.
Paso
1
La dimetilclorosulfonamida (3,8 g, 26,5 mmol) se
agitó con imidazol (2,0 g, 29,4 mmol) y trietilamina (2,97 g, 29,4
mmol) en benceno (35 mL) a temperatura ambiente durante 16 h. La
mezcla se filtró y el sólido se lavó con benceno (50 mL). El
filtrado combinado se concentró al vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía flash en gel
de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar la sulfonamida 106 en forma de aceite incoloro (3,6 g, 69%).
de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar la sulfonamida 106 en forma de aceite incoloro (3,6 g, 69%).
Paso
2
A una solución de la imidazolil sulfonamida
(106; 146 mg, 0,834 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) a -78ºC se
añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en
hexano, 0,521 mL, 0,834 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC bajo argón durante 45 min. Entonces se añadió lentamente una
solución del aldehído 105 (201 mg, 0,642 mmol) en tetrahidrofurano
(1 mL). La mezcla de reacción resultante se dejó atemperar a
temperatura ambiente y se agitó durante 19 h. La reacción se trató
con cloruro amónico acuoso saturado (10 mL). El carbinol bruto 107
se extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL). Los filtrados
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en
gel de sílice (4:1 hexano:acetato de etilo) para proporcionar 88 en
forma de un aceite de color amarillo pálido (156 mg, 50%).
Paso
3
El carbinol 107 se mezcló con ácido
trifluoroacético (1,0 mL) y trietilsilano (0,6 mL) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el ácido
trifluoroacético y trietilsilano se eliminaron al vacío. El residuo
se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol en
diclorometano) para proporcionar 88 en forma de un sólido de color
blanco (90 mg, 80%); LRMS (electroespray): m/z(MH) = 365; pf
145-148ºC.
Paso
1
A una solución de
N,N-dimetil-4-yodo-1H-imidazol-1-sulfonamida
(193 mg, 0,64 mmol) en diclorometano (3 mL) se añadió bromuro de
etil magnesio (3 M en éter dietílico, 0,18 mL, 0,60 mmol) a
temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se añadió una
solución del aldehído (100 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (0,7 mL)
al anterior reactivo de Grignard formado gota a gota a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. La reacción se trató con una solución acuosa saturada
de cloruro amónico (10 mL). El carbinol bruto se extrajo con acetato
de etilo (3 \times 10 mL). Los extractos de acetato de etilo
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en
gel de sílice 5% metanol en diclorometano) para proporcionar el
carbinol 109 en forma de aceite incoloro, (120 mg, 76,8%).
Paso
2
El carbinol 109 se disolvió en ácido
trifluoroacético (1,0 mL) y trietilsilano (0,4 mL) a temperatura
ambiente. La mezcla se sometió a reflujo a 80ºC durante 3 h. El
derivado desoxi bruto 110 se aisló tras la evaporación de los
reactivos volátiles al vacío.
Paso
3
El derivado desoxi N-protegido
bruto 110 se puso en contacto con ácido clorhídrico (1 M). La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y entonces se agitó a
temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió una solución de
bicarbonato sódico saturado a la mezcla de reacción hasta que
alcanzó el pH 8. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo
(3 \times 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua
(1\times10 mL) y salmuera (1\times10 mL) y el disolvente se
eliminó al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía
flash en gel de sílice (5% metanol en diclorometano) para
proporcionar 90 en forma de sólido de color blanco (60 mg, 67% en
dos pasos): LRMS(electroespray) m/z (MH) = 365; pf
142-145,2ºC.
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A una solución de 105 (102 mg, 0,326 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) se añadió
metil(trifenilfosforanilideno)-acetato (1,09
g, 3,26 mmol) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y entonces
se concentró al vacío. El éster
\alpha,\beta-insaturado 111 se purificó por
cromatografía flash en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo)
para proporcionar 111 en forma de sólido de color blanco (107
mg,
88,9%).
88,9%).
Una solución del 111 en metanol (1,0 mL) se
añadió a una mezcla en agitación de magnesio en polvo (42 mg, 1,74
mmol) y metanol (15 mL) a 0ºC. La reacción se conservó a 0ºC durante
3 h y entonces se dejó atemperar a temperatura ambiente durante 16
h. La mezcla de reacción se puso en bisulfato sódico acuoso 1 M (20
mL). El producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times
10 mL). El acetato de etilo se eliminó al vacío y el producto bruto
se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5:1
hexano:acetato de etilo) para proporcionar 112 en forma de aceite
incoloro (75 mg, 70%).
\newpage
A una solución de 112 (75 mg, 0,202 mmol) en
tetrahidrofurano (10 mL) se añadió trietilborohidruro de litio (1 M
en tetrahidrofurano, 0,606 mL, 0,606 mmol) a -30ºC durante 5 min. La
mezcla de reacción se dejó atemperar a 0ºC y se agitó durante 3 h.
La mezcla de reacción se puso en ácido clorhídrico 2 N (50 mL) y el
tetrahidrofurano se eliminó al vacío. La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El producto bruto se
extrajo en diclorometano (4 \times 10 mL). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se
evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en
gel de sílice (2:1 hexano: acetato de etilo) para proporcionar el
carbinol 92 en forma de un aceite incoloro (58 mg, 85%): LRMS
(electroespray): m/z (MH) = 342.
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Paso
1
A una solución de 112 (100 mg, 0,292 mmol) en
metanol (25 mL) se añadieron tres gotas de ácido sulfúrico
concentrado. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h
y entonces la mayoría del metanol se eliminó al vacío. Se añadió
una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al residuo hasta
que alcanzó el pH 8. El producto bruto se extrajo con acetato de
etilo (3 \times 10 mL). La eliminación del disolvente al vacío
proporcionó el metil éster bruto 63 en forma de aceite incoloro 102
mg (97,8%).
Paso
2
A una solución de 63 en etanol absoluto (20 mL)
se añadió hidrazina monohidrato (2 mL). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 4 h. El etanol se eliminó al vacío y el
residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (20 mL). Esta
mezcla se lavó con agua (3 \times 10 mL) y salmuera (1\times 10
mL) y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se eliminó al
vacío, la hidracida bruta (113; 95 mg, 93,1%) se usó sin necesidad
de purificación.
Paso
3
A una solución de 113 (95 mg, 0,27 mmol) en
tetrahidrofurano (8 mL) se añadió metil isocianato (25 mg, 0,40
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante 16 h. La reacción se trató
por adición de metanol (10 mL) y los reactivos volátiles se
eliminaron al vacío. El producto bruto 114 se usó sin necesidad de
purificación.
Paso
4
Una solución de 114 en metanol (25 mL) se
desoxigenó haciendo burbujear argón a través durante 20 min. Se
añadió hidróxido potásico (149 mg, 2,66 mmol) a esta solución y la
mezcla resultante se sometió a reflujo durante 19 h. La mezcla de
reacción se puso en 20 mL de 10% bisulfato sódico acuoso y el
producto bruto entonces se extrajo en acetato de etilo (3 \times
10 mL). Los extractos combinados se evaporaron y purifcaron mediante
cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol en diclorometano)
para proporcionar 93 en forma de un sólido de color blanco (89 mg,
77% en 4 pasos):LRMS (electroespray) m/z(MH) = 396.
A una solución del SEM-protegido
anterior (SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetil)pirazol
(190 mg, 0,958 mmol) en tetrahidrofuranoo (5 mL) a -78ºC se añadió
gota a gota una solución de n-butilitio (1,6 M en
hexano, 0,56 mL, 0,896 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC bajo atmósfera de argón durante 45 min. Se añadió lentamente
una solución de 105 en tetrahidrofurano (1 mL) y la mezcla de
reacción resultante se agitó a -78ºC durante 2 h. Se añadió una
solución de cloruro amónico saturada (10 mL) para parar la reacción
y el carbinol bruto 115 se extrajo con acetato de etilo (3 \times
10 mL). Los extractos combinados se evaporaron y purificaron
mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (4:1 hexano:etil
acetate) para conseguir 115 como un aceite amarillo pálido (112 mg,
68%).
El carbinol (115; 112 mg, 0,219 mmol) se mezcló
con tetrayoduro de difósforo (124 mg, 0,219 mmol) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 30 m. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó
vigorosamente con 10% bisulfito sódico acuoso (20 mL) hasta la fase
orgánica se volvió incolora. El producto crudo se extrajo con
acetato de etilo (3 \times 10 mL) y el disolvente se eliminó al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de
silice (5% metanol en diclorometano) para conseguir 96 como un
aceite amarillo pálido (68 mg, 85%).
Paso
1
A una solución de cloruro de
(metoximetil)-trifenilfosfonio (928 mg, 2,7 mmol) en
tetrahidrofurano (15 mL) se añadió
bis(trimetilsilil)amida de potasio (0,5 M en
tolueno,5,4 mL, 2,7 mmol) a -78ºC unos 10 min. La leche rojiza
resultante se agitó a -78ºC durante 20 min, entonces una solución
del aldehído (116; 82 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL)
se añadió lentamente durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó
atemperar a temperatura ambiente y entonces se agitó durante 16 h.
Se añadió ácido acético (5 mL) a la mezcla de reacción y entonces
la mezcla se ajustó a pH 7 con bicarbonato sódico acuoso 10%. El
producto bruto se extrajo con acetato de etilo (3 \times 20 mL) y
el disolvente entonces se eliminó al vacío. La purificación del
producto bruto mediante cromatografía flash en gel de sílice (4:1
hexano:acetato de etilo) consiguió la mezcla 1:1 de los éteres de
enol 117 (74 mg, 83%).
Paso
2
A una solución de 117 (74 mg, 0,223 mmol) en
acetonitrilo (5 mL) y agua (5 mL), se añadió polvo de acetato de
mercurio (II) (92 mg, 0,29 mmol) en una porción a temperatura
ambiente. La reacción se completó en 1,5 h. El acetonitrilo se
eliminó de la mezcla de reacción al vacío para dar una solución
acuosa del aducto de mercurio 118.
Paso
3
Se añadió etanol (5 mL) a la solución acuosa de
arriba de 118 seguida por la adición de borohidruro de sodio (34
mg, 0,90 mmol) a 0ºC. La mezcla turbia de reacción se agitó a 0ºC
durante 1,5 h. La mezcla de reacción entonces se vertió en 20 mL de
bisulfato sódico acuoso 10% y la mezcla resultante se neutralizó
añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado. El producto bruto se
extrajo con acetato de etilo (3 \times 10 mL) y se purificó el
producto bruto mediante cromatografía flash en gel de sílice (4:1
hexano:acetato de etilo) para conseguir 97 como un aceite incoloro
(60 mg, 84,3% en dos pasos):LRMS (electroespray)m/z (MH) =
319.
A una solución de 11 (150 mg, 0,456 mmol) en
N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió hidruro sódico
(de una dispersión en aceite mineral al 60%, 22 mg, 0,547 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó hasta que no
se observaron burbujas. Entonces se añadió yoduro de metilo (97 mg,
0,684 mmol) a la mezcla de reacción y ésta se agitó a temperatura
ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se vertió en 20 mL de
bisulfato sódico acuoso 10%. El producto bruto se extrajo con
acetato de etilo (3 \times 10 mL) y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua (2 \times 10 mL) y después salmuera
(1 \times 10 mL). El disolvente se eliminó al vacío y el producto
bruto se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (5:1
hexano:acetato de etilo) para conseguir el producto 52 como un
aceite incoloro (110 mg, 70%): LRMS (electrospray) m/z (MH) =
343.
El ensayo de la TI de VIH-1 se
llevó a cabo en placas MADVNOB50 MultiScreen Millipore de 96
pocillos utilizando enzima recombinante purificado y un
cebador-molde
poli(rA)/oligo(dT)_{16} en un volumen total
de 50 \muL. Los constituyentes del ensayo eran 50 mM Tris/HCl, 50
mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM MgCl_{2}, 5 \muM dTTP, 0,15 \muCi
[^{3}H] dTTP, 5 \mug/ml poli (rA) pre-hibridado
a 2,5 \mug/ml oligo (dT)_{16} y un rango de
concentraciones de inhibidor con una concentración final de 10%
DMSO. Las reacciones se iniciaron añadiendo 4 nM de TI de
VIH-1 y después incubando a 37^{0}C durante 30
min, se pararon por la adición de 50 \mul de hielo frío 20%TCA y
se dejó precipitar a 4^{0}C durante 30 min. Los precipitados se
recogieron aplicando vacío a la placa y lavando secuencialmente con
3 x 200 \mul de 10% TCA y 2 x 200 \mul 70% etanol. Finalmente,
las placas se secaron y se contó la radioactividad en un contador
Packard TopCounter tras la adición de 25 \mul de fluido de
centelleo por pocillo. Se calcularon las CI_{50} trazando el % de
inhibición versus concentraciones log_{10} del inhibidor. Los
datos CI_{50} representativos han sido incluidos en la tabla
2.
Se evaluó la actividad anti-VIH
utilizando una adaptación del método de Pauwels et al.
{Pauwels et al., 1988, J Virol Methods
20:309-321}. El método esta basado en la capacidad
de los compuestos para proteger las células limfoblastoides T
(células MT4) infectadas por VIH de la muerte celular mediada por la
infección. El punto final del ensayo se calculó como la
concentración de compuesto en el que la viabilidad de la célula del
cultivo estaba conservada en un 50% ("concentración
inhibitoria" 50%, CI_{50}). La viabilidad celular de un cultivo
fue determinada por el consumo de bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio
(MTT) amarillo, soluble y su reducción a una sal insoluble de
formazan de color púrpura. Después de la solubilización, se
utilizaron métodos espectrofotométricos para medir la cantidad de
producto formazan.
Las células MT4 se prepararon para estar en
crecimiento en fase logarítmica, y un total de 2 x 10^{6} células
infectadas con la cepa HXB2 de VIH en una multiplicidad de 0,0001
unidades infecciosas de virus por células en un volumen total de
200-500 microlitros. Las células fueron incubadas
con virus durante una hora a 37ºC antes de la eliminación del
virus. Las células entonces se lavaron con fosfato tamponado salino
0,01 M, pH 7,2 antes de ser resuspendidas en un medio de cultivo
para la incubación en cultivo con una serie de diluciones del
compuesto a ensayar. El medio de cultivo utilizado fue RPMI 1640 sin
rojo de fenol, suplementado con penicilina, estreptomicina,
L-glutamina y un 10% de suero fetal de ternera
(GM10).
Los compuestos se prepararon como soluciones 2
mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se prepararon cuatro réplicas de
diluciones dobles en serie en GM10 y se pusieron cantidades de 50
microlitros en placas de 96 pocillos sobre un rango de
concentración nanomolar final de 625-1,22. Cincuenta
microlitros de GM10 y 3,5 x 10^{4} células infectadas se
añadieron a cada pocillos. También se prepararon los cultivos de
control que no contienen células (blancos), células no infectadas
(100% de viabilidad, 4 réplicas) y células infectadas sin compuesto
(muerte celular mediada por virus total, 4 réplicas). Los cultivos
se incubaron entonces se incubaron a 37ºC en una atmósfera húmeda
de 5% de CO_{2} en aire durante 5 días.
Una solución fresca de 5 mg/mL de MTT se preparó
en una solución tampón de fosfato 0,01 M, pH 7,2 y se añadieron 20
microlitros a cada cultivo. Los cultivos se incubaron como antes
durante 2 horas. Entonces se mezclaron pipeteando arriba y abajo y
se añadieron 170 microlitros de Triton X-100 en
isopropanol acidificado (10% v/v Triton X-100 en
una mezcla de HCl concentrado en isopropanol 1:250). Cuando el
depósito de formazan estaba completamente solubilizado ya que
habíamos mezclado más, la absorbancia de (DO) de los cultivos se
midió a longitudes de onda de 540nm y 690nm (las lecturas a 690 nm
se utilizaron como blancos para artefactos entre pocillos). El
porcentaje de protección para cada cultivo tratado se calculó a
partir de la ecuación:
% Protección =
[(DO cultivos tratados con fármaco)-(DO cultivos control virus no
tratados)/(DO cultivos no infectados)-(DO cultivos control virus no
tratados)] x
100%
La CI_{50} se puede obtener de
representaciones gráficas de porcentajes de protección versus el
log_{10} de la concentración de fármaco.
En ambos ensayos, los compuestos de las formulas
I varían en actividad de una CI_{50} de 0,5 a una de 10000 nM o
0,5 a una de 5000 nM, con compuestos preferidos teniendo un ámbito
de actividad de un 0,5 a un 750 nM, más preferiblemente de 0,5 a
300 nM, y más preferiblemente de 0,5 a 50 nM.
Los ingredientes se mezclan y se disponen en
cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se
aproximaría a una dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se combinan y granulan
utilizando un disolvente como metanol. La formulación entonces se
seca y se forman comprimidos (conteniendo unos 20 mg de compuesto
activo) con una máquina de comprimir apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para la administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una porción
de agua para inyectables. Una cantidad suficiente de cloruro sódico
se añade con agitación para hacer la solución isotónica. La solución
se acondiciona para que pueda ser cargada con el resto de agua para
inyectables, filtrada a través de un filtro de membrana de 0,2
micras y empaquetada bajo condiciones estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes se fundieron juntos y se
mezclaron en un baño de vapor, y se pusieron en moldes que contenían
2,5 g de peso total.
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinaron y calentaron a alrededor de 60ºC con agitación. Una
cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC se añadió entonces
con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y entonces
se añadió agua c.s. hasta 100 g.
Varias suspensiones acuosas que contienen desde
alrededor de 0,025-0,5 por ciento de compuesto
activo se prepararon como formulaciones de espray nasal. Las
formulaciones opcionalmente contienen ingredientes inactivos tales
como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico
para ajustar el pH. Las formulaciones de espray nasal se pueden
distribuir mediante una bomba meteorizada de espray nasal que
distribuye normalmente alrededor de 50-100
microlitros de formulación por pulsación. Una escala de
dosificación normal es de 2-4 pulsaciones de espray
cada 4-12 horas.
Las características reveladas en esta
descripción, o las siguientes reivindicaciones, o las figuras que
acompañan, expresadas en sus formas específicas o en términos de
significado para la realización de la función revelada, o un método
o procedimiento para lograr el resultado revelado, como apropiado,
pueden, separadamente, o en cualquier combinación de tales
características, ser utilizadas para la realización de la invención
en diversas formas de la misma.
La siguiente invención se ha descrito en detalle
a modo de ilustración y ejemplo, con propósitos de aclaración y
entendimiento. Será obvio a aquel entendido en el campo que se
pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las
reivindicaciones indexadas. Por lo tanto, se debe entender que la
anterior descripción intenta ser ilustrativa y no restrictiva. El
alcance de la invención debería, por lo tanto, no ser determinado
sólo con referencia a la anterior descripción, sino que debería en
su lugar ser determinado en referencia a las siguientes
reivindicaciones indexadas, junto con el alcance total de los
equivalentes a los que esta reivindicación denomina.
Todas las patentes, solicitudes de patentes y
publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan aquí a modo
de referencia en su integridad para todos los propósitos en el mismo
grado como si cada patente individual, solicitud de patente o
publicación fueran individualmente descritas.
Claims (18)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-6}alquenilo, C_{3-6}alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
- dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6}tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
- R^{2}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6}alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo opcionalmente sustituido, (CH_{2})_{n}R^{5}, CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
en
donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q-}C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2-}C_{1-6} alquilo;
- \quad
- dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{12}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
- R^{5}
- es un fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
- X^{1}
- se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
- X^{2}
- se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
- X^{3}
- se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno o
C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, tiol,
C_{1-6}tioalquilo, C_{1-6}
alquilsulfinilo, C_{1-6}alquilsulfonilo,
halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino,
C_{1-3} dialquilamino,
amino-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo, y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3}alquilo;
- \quad
- dicho fenilo y anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
- R^{4}
- es C_{1-6}alquilo, C_{2-6}alquenilo, C_{2-6}alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11};
- \quad
- en donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{11}
- es un anillo fenilo o heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6}, CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a
continuación y s es 0 ó
1;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
(i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, C_{1-6} alquilo,
C_{1-6} hidroxialquilo, C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3} alquilo o
(ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una
pirrolidina, piperidina, piperazina o
morfolina;
X, y Y son independientemente O ó
NR^{6};
- Z
- es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6}alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo;
- n
- es 0 a 3;
o y p son independientemente de 0 a
4 y o + p \leq
5;
- q
- es de 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0
a 4, y 5 \geq (r1 + r2) \geq 2;
y,
sales de adición ácida, hidratos y
solvatos de los mismos; con la excepción que cuando R^{4} es
-(CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo
sustituido, R^{2} es otro que no fenilo sin
sustituir.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde:
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es fenilo opcionalmente sustituido; y,
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, (CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z o -X(C=Y)Z;
- R^{11}
- es un fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido,
IIa-c o -(CH_{2})_{n}R^{5} en donde
R^{5} es IIIa-IIIh.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en donde R^{3} es -(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
|-(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
XC(=O)Z.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde:
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{3-7}cicloalquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es fenilo opcionalmente sustituido; y,
- R^{4}
- es C_{1-6}alquilo, C_{3-7}cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z;
- R^{11}
- es un anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido,
IIa-c o (CH_{2})_{n}R^{5} en donde
R^{5} es IIIa-IIIh.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en donde R^{3} es (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
(CH_{2})_{n}C(=O)Z, o
(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
XC(=O)Z.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde:
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y fenilo opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es fenilo opcionalmente sustituido; y,
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{3-7} cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z;
- R^{11}
- es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, y N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 en donde R^{3} es C_{1-6} alquilo sustituido,
IIa-c o (CH_{2})_{n}R^{5} en donde
R^{5} es IIIa-IIIh.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 8 en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7},
-(CH_{2})_{n}C(=O)Z o
-(CH_{2})_{n}
XC(=O)Z.
XC(=O)Z.
11. El uso de un compuesto de fórmula I para la
preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH, o
prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
- \quad
- dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6}alquilo, C_{1-6}haloalquilo, C_{1-6}alcoxilo, C_{1-6}haloalcoxilo, C_{1-6}tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
- R^{2}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
- R^{3}
- es C_{1-6}alquilo sustituido, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo sustituido, C_{3-6}alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6}al- coxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
- \quad
- dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{12}
- es hidrógeno, C_{1-6}alquilo o -C(=Y)Z;
- R^{5}
- es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X^{1}
- se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
- X^{2}
- se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
- X^{3}
- se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno o
C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol,
C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6}
alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo,
halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino,
C_{1-3} dialquilamino,
amino-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo, y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3}
alquilo;
- \quad
- dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, C(=O)Z, -X(C=O)Z;
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o} -O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{11}
- es fenilo o un anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinil pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a
continuación y s es 0 ó
1;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
(i) cogidos independientemente se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, C_{1-6} alquilo,
C_{1-6}hidroxialquilo, C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3} alquilo o
(ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar una
pirrolidina, piperidina, piperazina o
morfolina;
X, y Y son independientemente -O- ó
-NR^{6};
- Z
- es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6}alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
- n
- es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4
y o + p \leq
5;
- q
- es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0
a 4, y 5\geq (r1+r2)(2\geq;
y,
sales de adición ácida, hidratos y
solvatos de los mismos; con la condición que cuando R4 es
(CH2)nR11, n es 1 y R11 es fenilo sustituido, R2 es otro que
fenilo sin
sustituir.
12. El uso de un compuesto de fórmula I para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección
con VIH de acuerdo a la reivindicación 11, que además comprende la
co-administración de al menos un compuesto
seleccionado del grupo consistente en inhibidores de la VIH
proteasa, nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, no
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores
CCR5 e inhibidores de la fusión viral.
13. El uso de acuerdo a la reivindicación 12 en
donde el inhibidor de la transcriptasa inversa se selecciona del
grupo consistente en zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina
y estavudina, rescriptor, sustiva y viramune y/o el inhibidor de
proteasa se selecciona del grupo consistente en saquinavir,
ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir y
atazanavir.
14. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un
medicamento para una transcriptasa reversa de retrovirus.
15. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una infección por VIH, o
prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde el
huésped está infectado con una cepa de VIH expresando una
transcriptasa inversa con al menos una mutación.
16. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 11 para tratar una infección por VIH,
o prevenir una infección por VIH, o tratar el SIDA o ARC, en donde
dicha cepa de VIH exhibe susceptibilidad reducida a efavirenz,
delavirdina o nevirapina.
\newpage
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula
I
en
donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde, dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
- R^{2}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
- R^{3}
- es C_{1-6} alquilo sustituido, C_{1-3} alcoxi_{-}C_{1-3} alquilo sustituido, C_{3-6} alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{n}R^{5}, -CH(OH)R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
en
donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho alquenilo están sustituidos por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, CN, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2,} o -NR^{6}SO_{2}-C_{1-6} alquilo;
- \quad
- dicho alcoxilo está opcionalmente sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{12}
- es hidrógeno, C_{1-6} alquilo o -C(=Y)Z;
- R^{5}
- es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa-IIIh;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
donde
- X^{1}
- se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
- X^{2}
- se selecciona del grupo consistente en R^{10}C=CR^{10a}, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
- X^{3}
- se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno o
C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol,
C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6}
alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo,
halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino,
C_{1-3} dialquilamino,
amino-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3}alquilo, y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3}
alquilo;
- \quad
- dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o} -O-(CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6} alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{11}
- es un anillo fenilo o a heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol y tiofeno, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en NR^{6}, (CH_{2})_{s}, -N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o, p y q son como se definen a
continuación y s es 0 ó
1;
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
(i) cogidos independientemente son hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
hidroxialquilo, C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo o
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3} alquilo o
(ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar
una pirrolidina, piperidina, piperazina o
morfolina;
X, y Y son independientemente O ó
NR^{6};
- Z
- es hidrógeno, hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo en donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3}alquilo, C_{1-3}haloalquilo y C_{1-3}alcoxilo;
- n
- es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4
y o + p \leq
5;
- q
- es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0
a 4, y 5\leq (r1+r2)\geq2;
y,
sales de adición ácida, hidratos y
sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos, con la
condición que cuando R^{4} es (CH_{2})_{n}R^{11}, n
es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es otro que fenilo
sin sustituir, en mezcla con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable o diluyente suficiente para la administración en un
régimen de dosis simple o múltiple para el tratamiento de
enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana o
inhibiendo
VIH.
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde
- R^{1}
- se selecciona del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{3-6} alquenilo, C_{3-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, fenilo y bencilo, en donde,
- dicho fenilo y dicho bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en C_{1-6} alquilo, C_{1-6} haloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} haloalcoxilo, C_{1-6} tioalquilo, nitro, halógeno y ciano;
- R^{2}
- es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-6} alquilo, C_{1-6} alcoxilo, C_{1-6} alcoxicarbonilo, y CONR^{6}R^{7};
- R^{3}
- es C_{1-6} alquilo sustituido, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo sustituido, C_{3-6} alquenilo sustituido, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-6} alcoxilo, (CH_{2})_{n}R^{5}, -(CH_{2})_{o}-O-(CH_{2})_{p}R^{5}, NR^{6}R^{7}, C(=Y)Z, -X(C=Y)Z o IIa-c;
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde,
dicho alquilo, dicho
C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo y dicho
alkenil are sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z, CN,
-S(O)_{q}-C_{1-6}
alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NHNH_{2, o}
-NR^{6}SO_{2}-C_{1-6}
alquilo;
dicho alcoxilo está opcionalmente
sustituido por -OH, -NR^{6}R^{7}, -C(=Y)Z,
-X(C=Y)Z,
-S(O)_{q}-C_{1-6}
alquilo; -SO_{2}NR^{6}R^{7} o
-SO_{2}NHNH_{2};
- R^{12}
- es hidrógeno o -C(=Y)Z;
- R^{5}
- es fenilo, o un anillo heteroarilo de acuerdo con la fórmula IIIa o IIIb;
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X^{1}
- se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, -NR^{6}- y -CHR^{6};
- X^{2}
- se selecciona del grupo consistente en -R^{10}C=CR^{10a}-, -O-, -S-, y -CHR^{6}-;
- X^{3}
- se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, hidroxilo y tiol;
R^{10} y R^{10a} se seleccionan
independientemente del grupo consistente en hidrógeno o
C_{1-6} alquilo opcionalmente sustituido con uno
o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en hidroxilo, C_{1-6} alcoxilo, tiol,
C_{1-6} tioalquilo, C_{1-6}
alquilsulfinilo, C_{1-6} alquilsulfonilo,
halógeno, amino, C_{1-6} alquilamino,
C_{1-3} dialquilamino,
amino-C_{1-3} alquilo,
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo, y
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3}
alquilo;
- \quad
- dicho fenilo y dicho anillo heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, -C(=O)Z, -X(C=O)Z
- R^{4}
- es C_{1-6} alquilo, C_{2-6} alquenilo, C_{2-6} alquinilo, C_{3-7} cicloalquilo, C_{1-3} alcoxi-C_{1-3} alquilo, -(CH_{2})_{n}R^{11} o -(CH_{2})_{o}-O- (CH_{2})_{p}R^{11}; en donde,
- \quad
- dicho alquilo, dicho alquenilo, dicho alquinilo y dicho cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por -OH, -OR^{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(=Y)Z, -X(C=Y)Z, -S(O)_{q}-C_{1-6}alquilo, -SO_{2}NR^{6}R^{7} o -SO_{2}NHNH_{2};
- R^{11}
- es un fenilo o anillo heteroarilo seleccionado del grupo consistente en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrol, imidazol, pirazol, dicho anillo heteroarilo y dicho fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo; o R^{11} es N[(CH_{2})_{2}]_{2}W en donde W se selecciona del grupo consistente en _{-}NR^{6}-, _{-}(CH_{2})_{s} -,-N(C=O)Z, CHOR^{6}, CHR^{6} CHNHC(=O)Z y CHNR^{6}R^{7};
n, o y p son como se definen a
continuación y s es 0 ó
1;
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
(i) cogidos independientemente son hidrógeno,
C_{1-6} alquilo, C_{1-6}
hidroxialquilo, C_{1-3}
alcoxi-C_{1-3} alquilo
C_{1-3}
alquilamino-C_{1-3} alquilo o
C_{1-3}
dialquilamino-C_{1-3} alquilo o
(ii) cuando ambos R^{6} y R^{7} están unidos al mismo átomo de
nitrógeno pueden cogerse juntos, junto al nitrógeno, para formar
una pirrolidina, piperidina, piperazina o
morfolina;
X, y Y son independientemente O ó
NR^{6};
- Z
- es C_{1-6} alcoxilo, NR^{6}R^{13}, C_{1-6} alquilo, C_{1-3}alcoxi-C_{1-3}alquileno donde R^{13} es R^{7} o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en halógeno, ciano, C_{1-3} alquilo, C_{1-3} haloalquilo y C_{1-3} alcoxilo;
- n
- es 0 a 3;
o y p son independientemente 0 a 4
y o + p \leq
5;
- q
- es 0 a 2;
k, r1 y r2 son independientemente 0
a 4, y 5\geq (r1+r2)\geq2
y,
- \quad
- sales de adición ácida, hidratos y solvatos de los mismos;
- \quad
- con la condición que cuando R^{4} es (CH_{2})_{n}R^{11}, n es 1 y R^{11} es fenilo sustituido, R^{2} es otro que fenilo sin sustituir.
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