ES2292610T3 - Derivados de hidroximato utiles como inhibidores de la deacetilasa. - Google Patents

Derivados de hidroximato utiles como inhibidores de la deacetilasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en donde R1 es un H, halo, o un alquilo C1-C6 de cadena lineal; R2 se selecciona de un H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R1)-aril-alquil- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C1-C6, acil o acilamino, o R3 y R4 juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR8, o R2 junto con el nitrógeno al cual está unido y R3 junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C4-C9, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

Derivados de hidroximato útiles como inhibidores de la deacetilasa.
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La presente invención se relaciona con los compuestos de hidroximato que son inhibidores de la histona deacetilasa. Los compuestos inventivos son útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Antecedentes
La acetilación reversible de las histonas es un regulador importante de la expresión génica que actúa alterando la accesibilidad de los factores transcripción del ADN. En células normales, la histona deacetilasa (HDA) y la histona acetiltransferasa juntas controlan el nivel de acetilación de las histonas para mantener un balance. La inhibición de la HDA resulta en la acumulación de las histonas hiperacetiladas, que resulta de una variedad de respuestas celulares.
Los inhibidores de la HDA se han estudiado por sus efectos terapéuticos en las células cancerosas. Por ejemplo, el ácido butírico y sus derivados, incluyendo el fenilbutirato de sodio, se ha reportado que induce la apoptosis in vitro en el carcinoma de colon en humanos, la leucemia y líneas celulares de retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son útiles agentes farmacológicos debido a que ellos tienden a ser metabolizados rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de la HDA que han sido ampliamente estudiados por sus actividades anti-cáncer son tricostatina A y trapoxina. La tricostatina A es un antifúngico y un antibiótico y es un inhibidor reversible de la HDA en mamíferos. La trapoxina es un tetrapéptido cíclico, que es un inhibidor reversible de la HDA en mamíferos. A pesar que la tricostatina y la trapoxina se han estudiado por sus actividades anti-cáncer, la inestabilidad in vivo de estos compuestos, los hace menos apropiados como fármacos anti-cáncer.
Adicionalmente, WO-A-98/55449 revela los ácidos hidroxámicos cinamílicos como inhibidores de la histona deacetilasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. WO-A-95/31977 revela los derivados del ácido hidroxámico cinamílico útiles en el tratamiento del cáncer. WO-A-01/38322 revela que los ácidos hidroxámicos cinamílicos como inhibidores de la histona deacetilasa que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer.
La presente invención proporciona compuestos inhibidores de la deacetilasa efectivos, que son útiles como agentes farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención son apropiados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para tratar enfermedades proliferativas celulares. La composición farmacéutica tiene una cantidad farmacéutica efectiva del presente agente activo junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluentes aceptables farmacéuticamente y similar. El término cantidad efectiva farmacéuticamente según se utiliza aquí indica, una cantidad necesaria para administrar a un huésped para lograr un resultado terapéutico, especialmente un efecto anti-tumor, por ejemplo, inhibición de la proliferación de las células cancerosas malignas, células de tumor benigno u otras células proliferativas.
La presente invención proporciona los compuestos de hidroximato, por ejemplo, ácidos hidroxámicos, que son inhibidores de las deacetilasas, preferiblemente inhibidores de la histona deacetilasas. Los compuestos de hidroximato son altamente apropiados para tratar tumores, incluyendo tumores cancerosos. Los compuestos de hidroximato de la presente invención tienen la siguiente estructura I
1
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal (especialmente metil, etil o n-propil, cuyos sustituyentes metil, etil y n-propil son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos abajo para los sustituyentes alquilo);
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, (preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metil, etil o -CH_{2}CH_{2}-OH), cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetil),
-(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HON-C (O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} junto con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual está unido y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{5} se selecciona de un cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, policiclos arilo y no arilo mezclados, poliheteroaril, poliheterociclos no-aromáticos, y poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6, cuando n_{1} es 1-6, cada átomo de carbono puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con R_{3} y/o R_{4};
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, tal como CH_{3} y CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil, 2-feniletenil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo; CH_{3} y CF_{3}, C(O)-alquilo, por ejemplo C(O)CH_{3}, y C(O)CF_{3};
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O),
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15}:
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH2)_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde el arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y el arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un sustituyente alquilo y otro heteroarilo, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba;
y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
2
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
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Según proceda, no sustituido significa que no hay sustituyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.
Los sustituyentes halo se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro.
Los sustituyentes alquilo incluyen alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} lineales y ramificados apropiados incluyen metil; etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, t-butil, y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes alquilo incluyen ambos grupos alquilo no sustituidos y grupos alquilo que son sustituidos por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15}, por ejemplo, alcoxi. Los sustituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino, y aminoalquilo.
Los sustituyentes cicloalquilo incluyen grupos alquilo C_{3}-C_{9}, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y similares, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes cicloalquilo incluyen ambos grupos cicloalquilo no sustituidos y grupos cicloalquilo que son sustituidos por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{8}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes preferidos para los grupos cicloalquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo.
El argumento anterior del alquilo y los sustituyentes cicloalquilo también aplica a las porciones alquilo de otros sustituyentes, tal como sin limitación, sustituyentes alcoxi, alquilo aminas, alquilo cetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonil y alquilo éster y similares.
Los sustituyentes heterocicloalquilo incluyen anillos alifáticos de 3 a 9 miembros, tal como anillos alifáticos de 4 a 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo apropiados incluyen pirrolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1,3-diazapan, 1,4-diazapan, 1,4-oxazepan, y 1,4-oxatiapan, a menos que se indique de otra manera, los anillos son no sustituidos o sustituidos en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, por ejemplo alcoxi. A menos que se indique de otra manera, los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil, aminoacil, alquilsulfonil, y
arilsulfonil.
Los sustituyentes cicloalquilalquilo incluyen los compuestos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6. Los sustituyentes cicloalquilalquilo apropiados incluyen ciclopentilmetil-, ciclopentiletil, ciclohexilmetil y similares. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un apropiado sustituyente, incluyendo aquellos enumerados arriba para el alquilo y el cicloalquilo.
Los sustituyentes arilo incluyen el fenil no sustituido y fenil sustituido por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), alcoxi, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, y aminosulfonil. Ejemplos de grupos arilo apropiados incluyen fenilalquilo C_{1}-C_{4}, fenilalcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilfenil, metoxifenil, hidroxietilfenil, dimetilaminofenil, aminopropilfenil, carbetoxifenil, metanosulfonilfenil y tolilsulfonilfenil.
Los policiclos aromáticos incluyen naftil, y naftil sustituido por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15}, tal como alcoxi.
Los sustituyentes heteroaril incluyen los compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, se seleccionan de un N, O y S. Los sustituyentes heteroarilo típicos incluyen furil, tienel, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolil, pirazina y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes heteroarilo son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo el alquilo, los sustituyentes alquilo identificados arriba, y otro sustituyente heteroarilo. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes arilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o
-(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril) en donde el aril y n_{5} son según lo definido arriba. Tales sustituyentes arilalquilo incluyen bencil, 2-feniletil, 1-feniletil, tolil-3-propil, 2-fenilpropil, difenilmetil, 2-difeniletil, 5,5-dimetil-3-fenilpentil y similares. Los sustituyentes arilalquilo son no sustituidos o sustituidos en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para los sustituyentes alquilo y arilo.
Los sustituyentes heteroarilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o a un nitrógeno de la porción heteroarilo, tal como 2-, 3- o 4-piridilmetil, imidazolilmetil, quinoliletil, y pirrolilbutil. Los sustituyentes heteroaril son no sustituidos o sustituidos como se plantea arriba para el heteroarilo y los sustituyentes alquilo.
Los sustituyentes aminoacil incluyen grupos de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5} en donde n, R_{13}, R_{14} y R_{5} se describen arriba. Los sustituyentes aminoacil apropiados incluyen amino ácidos naturales y no-naturales tal como glicinil, D-triptofanil, L-lisinil, D- o L-homoserinil, 4-aminobutrico acil, 6-3-amin-4-hexenoil.
Los sustituyentes policiclo no-aromáticos incluyen los sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo puede contener cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples. Ejemplos apropiados de policiclos no-aromáticos incluyen decalin, octahidroindeno, perhidrobenzociclohepteno, perhidrobenzo-[f]-azuleno. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos según lo descrito arriba para los grupos ciclo-
alquilo.
Los sustituyentes policiclo arilo y no-arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático. Ejemplos apropiados de policiclos arilo y no arilo mezclados incluyen metilenedioxifenil, bis-metilenedioxifenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidroantraceno, 9H-fluoreno. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para los grupos cicloalquilo.
Los sustituyentes poliheteroaril incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático. Ejemplos apropiados de sistemas de anillo poliheteroaril incluyen quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol, benzofuran, benzotiofuran, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolina, y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheteroaril son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo, los sustituyentes alquilo identificados arriba y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; Los sustituyentes del N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes poliheterociclicos no-aromáticos incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples. Ejemplos apropiados de poliheterociclos no-aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinil, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinil, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexahidro-tieno[3,2-b]tiofeno, perhidropirrolo[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]piran. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheterocíclicos no-aromáticos son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo y los sustituyentes alquilo identificados arriba. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R_{13}; sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y
sulfonil.
Los sustituyentes poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático. Ejemplos apropiados de poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados incluyen 2,3-dihidroindol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-dihidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-dihidropirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11-hexahidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheterocíclicos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo, -N-OH, =N-OH, alquilo y los sustituyentes alquilo identificados arriba. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R_{13}; sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias y en forma de sal, aminas cuaternarias. Ejemplos de sustituyentes amino incluyen mono- y di-alquilamino, mono- y di-arilo amino, mono- y di-arilalquilo amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino y similares.
Los sustituyentes sulfonil incluyen alquilsulfonil y arilsulfonil, por ejemplo metano sulfonil, benceno sulfonil, tosil y similares.
Los sustituyentes acil incluyen grupos de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo.
Los sustituyentes acilamino incluyen grupos de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C (O)-NHOH y R_{12} y W son según lo definido arriba.
\newpage
El sustituyente R_{2} HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- es un grupo de la fórmula
3
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba.
Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes:
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9},heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil, y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, y alquilo C_{1}-C_{6}, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan C=O, C=S, o C=NR_{8};
R_{5} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático, un policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, un poliheterociclo no aromático, y un poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6, cuando n_{1} es 1-6, cada átomo de carbono es no sustituido o independientemente sustituido con R_{3} y/o R_{4}; X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoacil;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4} -C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S, S(O).
Los compuestos útiles de la fórmula I incluyen aquellos en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3}, y R_{4} sea un H, incluyendo aquellos en donde uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1, especialmente aquellos en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH.
Un género apropiado de los compuestos de hidroximato es aquel de fórmula Ia
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4
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})nC(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un heteroarilo, heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, policiclos arilo y no arilo mezclados, poliheteroaril, o poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género apropiado de los compuestos de hidroximato es aquel de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es arilo, arilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, y policiclos arilo y no arilo mezclados; especialmente arilo, tal como p-flurofenil, p-clorofenil, p-O- alquilfenil C_{1}-C_{4}, tal como p-metoxifenil, y p-alquilfenil C_{1}-C_{4}; y arilalquilo, tal como bencil, orto, meta o para-fluorobencil, orto, meta o para-clorobencil, orto, meta o para-mono, di o tri-O-alquilbencil C_{1}-C_{4}, tal como orto, meta o para-metoxibencil, m, p-dietoxibencil, o, m, p-triimetoxibenzil , y orto, meta o para- mono, di o tri alquilfenil C_{1}-C_{4}, tal como p-metil, m, m-dietilfenil, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género interesante son los compuestos de fórmula Ib
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6
en donde
R_{2}' se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), -(CH_{2})_{2-4}OR_{21} donde
R_{21} es un H, metil, etil, propil, y i-propil, y
R_{5}'' es no sustituido 1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il, o sustituido 1H-indol-3-il, tal como 5-flúor- 1H-indol-3-il o 5-metoxi-1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género interesante de los compuestos de hidroximato son los compuestos de fórmula Ic
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7 
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en donde
el anillo que contiene Z_{1} es aromático o no-aromático, anillos no-aromáticos que son saturados o insaturados,
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6} (metil, etil, t-butil), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, por ejemplo fenil no sustituido o fenil sustituido por 4-OCH_{3} o 4-CF_{3}, o heteroarilo, tal como 2-furanil, 2-tiofenil o 2-, 3- o 4-piridil;
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9} (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) o sulfonil (metanosulfonil, etanosulfonil, bencenosulfonil, toluenosulfonil);
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, halo, alquilamino, aminoalquilo, halo, o heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil),
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil) y- (CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
v es 0, 1 o 2,
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los otros sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Especialmente los compuestos útiles de fórmula Ic son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3, especialmente aquellos en donde Z_{1} es N-R_{20}. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
\newpage
Otro género interesante de los compuestos de hidroximato son los compuestos de fórmula Id
8
en donde
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6} (metil, etil, t-butil), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, por ejemplo, no sustituido fenil o fenil sustituido por 4-OCH_{3} o 4-CF_{3}, o heteroarilo,
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9} (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) o sulfonil (metanosulfonil, etanosulfonil, bencenosulfonil, toluenosulfonil);
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, o halo,
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los otros sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Los compuestos especialmente útiles de fórmula Id son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
La presente invención además se relaciona con los compuestos de la fórmula Ie
9
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Los compuestos especialmente útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{18} es un H, flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil no sustituido, fenil sustituido en la posición para, o un anillo heteroarilo (por ejemplo, piridil).
Otro grupo de los compuestos útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{2} es un H, o - (CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos los compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
Otro grupo de los compuestos útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{18} es un H, metil, etil, t-butil, trifluorometil, ciclohexil, fenil, 4-metoxifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-furanil, 2-tiofenil, o 2-, 3- o 4-piridil en donde los sustituyentes 2-furanil, 2-tiofenil y 2-, 3- o 4-piridil son no sustituidos o sustituidos según lo descrito arriba para los anillos heteroarilo; R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3; especialmente aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
Aquellos compuestos de fórmula Ie en donde R_{20} es un H o alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de los compuestos de fórmula Ie descritos arriba.
N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, son importantes compuestos de fórmula Ie.
La presente invención además se relaciona con los compuestos de la fórmula If
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los sustituyentes variables son como se definieron arriba.
Los compuestos útiles de fórmula If son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
La N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, es un compuesto importante de fórmula If.
Los compuestos descritos arriba generalmente se utilizan en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, las sales de adición de base y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales metálicas, tal como sales de metal alcalinotérreo y alcalino, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, y sales de adición de aminoácido, y sales sulfonato. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tal como alquilo sulfonato, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y lactato. Ejemplos de sales metálicas son sales de metal alcalino, tal como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tal como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio, y sal de cinc. Ejemplos de sales de amonio son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Ejemplos de sales de adición de aminas orgánicas son las sales con morfolina y piperidina. Ejemplos de sales de adición de aminoácido son sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina. Las sales sulfonato incluyen mesilato, tosilato y sales de ácido sulfónico benceno.
Como es evidente para aquellos de habilidad en el oficio, la mayoría de los compuestos inhibidores de la deacetilasa de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos. Debería entenderse, por consiguiente, que los estereoisómeros individuales se contemplan como incluidos en el alcance de esta invención.
Los compuestos de hidroximato de la presente invención se pueden producir por conocidos métodos de síntesis orgánica. Por ejemplo, los compuestos de hidroximato se pueden producir haciendo reaccionar el metil 4-formil cinnamato con triptamina y luego convirtiendo el reactivo con los compuestos de hidroximato. Como un ejemplo, el metil 4-formil cinnamato 2, se prepara mediante la esterificación catalizada del ácido del ácido 4-formilcinámico 3 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362). Una preparación alterna del metil 4-formil cinnamato 2 es mediante un acoplamiento Pd-catalizado del metil acrilato 4 con 4-bromobenzaldehído 5.
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Las materias primas adicionales se pueden preparar a partir del 4-carboxibenzaldehído 6, y un método ejemplar se ilustra para la preparación del aldehído 9, se muestra abajo. El ácido carboxílico en 4-carboxibenzaldehído 6 se puede proteger como un silil éster (por ejemplo, el t-butildimetilsilil éster) por el tratamiento con un cloruro de silil (por ejemplo, t-butildimetilsilil cloruro) y una base (por ejemplo trietilamina) en un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano). El silil éster resultante 7 puede experimentar una reacción de olefinación (por ejemplo, una olefinación Homer-Emmons) con un éster fosfonato (por ejemplo, trietil 2- fosfonopropionato) en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)). El tratamiento del diester resultante con el ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) resulta en la hidrólisis del silil éster proporcionando el ácido 8. La reducción selectiva del ácido carboxílico de 8 utilizando, por ejemplo, complejo borano-dimetilsulfuro en un solvente (por ejemplo, THF) proporciona un alcohol intermedio. Este alcohol intermedio podría ser oxidado a aldehído 9 por un número de métodos conocidos, incluyendo, pero no limitando a, oxidación Swem, oxidación Dess-Martin periodinano, oxidación Moffatt y similares.
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Las materias primas aldehído 2 o 9 se pueden aminar reductivamente para proporcionar las aminas secundarias o terciarias. Esto se ilustra por la reacción del metil 4-formil cinnamato 2 con triptamina 10 utilizando sodio triacetoxiborohidruro (NaBH(OAc)_{3}) como el agente reductor en dicloroetano (DCE) como solvente para proporcionar una amina 11. Otros agentes reductores se pueden utilizar, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH_{4}) y cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN), en otros solventes o mezclas de solventes en la presencia o ausencia de los catalizadores ácidos (por ejemplo, ácido acético y ácido trifluoroacético). La amina 11 se puede convertir directamente al ácido hidroxámico 12 mediante el tratamiento con hidroxilamina acuosa al 50% en un solvente apropiado (por ejemplo, THF en la presencia de una base, por ejemplo, NaOH). Otros métodos de la formación de hidroximato son conocidos e incluyen la reacción de un éster con la hidroxilamina clorhidrato y una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o metóxido de sodio) en un solvente apropiado o mezcla de solventes (por ejemplo, metanol, etanol o metanol/THF).
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El aldehído 2 se puede aminar reductivamente con una variedad de aminas, ejemplificadas por, pero no limitando a, aquellos ilustradas en la Tabla 1. Los ésteres resultantes se pueden convertir a hidroximatos blanco por los métodos enumerados.
TABLA 1
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Una síntesis alterna de los compuestos de esta invención inicia por la aminación reductiva del ácido 4-formil cinámico 3, ilustrada abajo con la 3-fenilpropilamina 13, utilizando, por ejemplo, NaBH_{3}CN como el agente reductor en MeOH y HOAc como un catalizador. El nitrógeno básico del amino ácido resultante 14 se puede proteger, por ejemplo, como t-butoxicarbamato (BOC) por reacción con di-t-butildicarbonato para dar el 15.
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El ácido carboxílico se puede acoplar con una hidroxilamina protegida (por ejemplo, O-tritil hidroxilamina) utilizando un agente de deshidratación (por ejemplo, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDCI)) y un catalizador (por ejemplo, 1- hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT)) en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF) para producir el 16. El tratamiento de 16 con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) proporciona un ácido hidroxámico 17 de la presente invención. Ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden preparar por este método son:
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Los compuestos de aminas terciarias se pueden preparar por un número de métodos. La aminación reductiva de 30 con nicotinaldehído 32 utilizando el NaBH_{3}CN como el agente reductor en dicloroetano y HOAc como un catalizador, proporciona el éster 34. Otros agentes reductores se pueden utilizar (por ejemplo, NaBH_{4} y NaBH(OAc)_{3}) en otros solventes o mezclas de solventes en la presencia o ausencia de catalizadores ácidos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares). La reacción del éster 34 con HONH_{2}\cdotHCl, NaOH en MeOH proporciona el hidroximato 36.
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Los compuestos de aminas terciarias preparadas por esta metodología son ejemplificados, pero no limitados a, aquellos enumerados en la Tabla 2.
TABLA 2
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Un método alterno para preparar las aminas terciarias es haciendo reaccionar una amina secundaria con un agente alquilante en un solvente apropiado en la presencia de una base. Por ejemplo, calentando una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) de la amina 11 y el bromuro 40 en la presencia de (i-Pr)_{2}NEt produjo la amina terciaria 42. La reacción de la amina terciaria 42 con HONH_{2}\cdotHCl, NaOH en MeOH proporciona el hidroximato 43. El grupo silil se puede extraer por cualquier método conocido por aquellos de habilidad en el oficio. Por ejemplo, el hidroximato 43 se puede tratar con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, o fluoruro para producir el compuesto hidroxietil 44.
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El compuesto de hidroximato, o una sal de estos, es apropiado para preparar composiciones farmacéuticas, especialmente las composiciones farmacéuticas que tienen deacetilasa, especialmente histona deacetilasa, inhibiendo las propiedades. Estudios con ratones atímicos demostraron que el compuesto de hidroximato causa una inhibición de la HDA e incrementa la acetilación de la histona in vivo, lo cual provoca cambios en la expresión génica que se correlaciona con la inhibición del crecimiento del tumor.
La presente invención además incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva farmacéuticamente de uno o más de los compuestos descritos arriba como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son apropiadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de tumores, solas o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de hidroximato es útil en la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen una cantidad efectiva del compuesto en conjunción o mezcla con los excipientes o vehículos apropiados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con (a) diluentes; (b) lubricantes, (c) aglutinantes (tabletas); si se desea, (d) desintegrantes; y/o (e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones grasas o suspensiones. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tal como agentes de preservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, las composiciones también pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o cubierta, respectivamente, y contener preferiblemente aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.
Las formulaciones apropiadas también incluyen formulaciones para administración parenteral, incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no-acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones reguladoras, bacterioestáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del pretendido receptor; y suspensiones estériles acuosas y no-acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis de unidad o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden ser almacenados en una condición de liofilizado que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de utilizar. Se pueden preparar, suspensiones y soluciones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase descrita previamente.
Como se ha señalado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades proliferativas. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualquier metástasis). Los compuestos inventivos son particularmente útiles para tratar un tumor que es cáncer de pecho, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio cáncer renal, de cerebro o gástrico; en particular (i) un tumor de pecho, un tumor epidermoide, tal como un tumor cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor de boca; un tumor de pulmón, por ejemplo un tumor de pulmón de célula pequeña o célula no-pequeña, un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata de hormona-refractaria); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a un tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia multifármaco.
En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa adicionalmente puede ser una condición hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasia, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación del músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis siguiendo la angioplastia.
Cuando un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer se mencionan, también se implican la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización alternativamente o además, cualquier localización del tumor y/o la metástasis.
El compuesto es selectivamente tóxico o más tóxico para las células que proliferan rápidamente a las células normales, particularmente en células cancerosas humanas, por ejemplo, tumores cancerosos, el compuesto tiene importantes efectos antiproliferativos y promueve la diferenciación, por ejemplo, captura del ciclo celular y apoptosis. Además, el compuesto de hidroximato induce p21, proteína de interacción ciclina-CDK, la cual induce la apoptosis o la captura de G1 en una variedad de líneas celulares.
Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones a esta.
Ejemplo P1 Preparación de la N-Hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
El ácido 4-formilcinámico metiléster se produce adicionando el ácido 4-formilcinámico (25 g, 0.143 mol) en MeOH y HCl (6.7 g, 0.18 mol). La suspensión resultante se calienta a reflujo por 3 horas, se enfría y evapora a sequedad. El sólido de color amarillo resultante se disuelve en EtOAc, la solución se lava con NaHCO_{3} saturado, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para dar un sólido de color amarillo pálido que se utiliza sin una purificación adicional (25.0 g, 92%). A una solución de triptamina (16.3 g, 100 mmol) y ácido 4-formilcinámico metiléster (19 g, 100 mmol) en dicloroetano, se le adiciona NaBH(OAc)_{3} (21 g, 100 mmol). Después de 4 horas la mezcla se diluye con solución de K_{2}CO_{3} al 10%, la fase orgánica se separa y la solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para producir el ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (29 g). Una solución de KOH (12.9 g 87%, 0.2 mol) en MeOH (100 mL) se adiciona a una solución de HONH_{2}\cdotHCl (13.9 g, 0.2 mol) en MeOH (200 mL) y resulta un precipitado. Después de 15 minutos la mezcla se filtra, la torta del filtrado se lava con MeOH y el filtrado se evapora con vacío a aproximadamente 75 mL. La mezcla se filtra y el volumen se ajusta a 100 mL con MeOH. La solución resultante de HONH_{2} 2M se almacena bajo N_{2} a -20ºC por hasta 2 semanas. Luego el ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (2.20 g, 6.50 mmol) se adiciona al HONH_{2} 2 M en MeOH (30 mL, 60 mmol) seguido por una solución de KOH (420 mg, 6.5 mmol) en MeOH (5 mL). Después de 2 horas se adiciona hielo seco a la reacción y la mezcla se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en MeOH caliente (20 mL), se enfría y almacena a -20ºC durante la noche. La suspensión resultante se filtra, los sólidos se lavan con MeOH helado y se seca con vacío, produciendo la N-Hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida (m/z 336 [MH+]).
Ejemplo P2 Preparación de la N-Hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
Una solución del ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (12.6 g, 37.7 mmol), (2-bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (12.8 g, 53.6 mmol), (i-Pr)_{2}NEt, (7.42 g, 57.4 mmol) en DMSO (100 mL) se calienta a 50ºC. Después de 8 horas la mezcla se sometió a partición con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se somete a cromatografía en silica gel para producir el ácido 3-[4-({[2-(tert-butildimetilsilaniloxi)- etil]-[2-(1H+indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico metil éster (13.1 g). Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del compuesto de hidroximato en el Ejemplo P1, el ácido 3-[4-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico metil éster (5.4 g, 11 mmol) se convierte al N-hidroxi-3-[4-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenamida (5.1 g), y se utiliza sin una purificación adicional. El ácido hidroxámico (5.0 g, 13.3 mmol) luego se disuelve en 95% de TFA/H_{2}O (59 mL) y se calienta a 40-50ºC por 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por HPLC de fase reversa para producir la N-Hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como la sal trifluoroacetato (m/z 380 [MH+]).
Ejemplo P3 Preparación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
Una suspensión de LiAIH4 (17 g, 445 mmol) en THF seco (1000 mL) se enfría a 0ºC y se le adiciona 2-metilindol-3-glioxilamida (30 g, 148 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 min. y luego se mantiene a reflujo por 3 h. La reacción se enfría a 0ºC y trata con H_{2}O (17 ml), 15% de NaOH (aq., 17 ml) y H_{2}O (51 ml). La mezcla se trata con MgSO_{4}, se filtra y el filtrado se evapora para dar la 2-metiltriptamina que se disuelve en MeOH. Se adiciona el metil 4-formilcinnamato (16.9 g, 88.8 mmol) a la solución, seguido por NaBH_{3}CN (8.4 g) y AcOH (1 equiv.). Después de 1 h la reacción se diluye con NaHCO_{3} (aq.) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. El residuo se purifica por cromatografía para dar el ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster. Al éster disuelto en MeOH, se le adiciona HCl/dioxano 1.0 M (1-1.5 equiv.) seguido por Et_{2}O. El precipitado resultante se filtra y el sólido se lava con Et_{2}O y se seca completamente para dar el 3 ácido-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster clorhidrato. Se adiciona NaOH 1.0 M (aq., 85 mL) a una solución helada del metil éster clorhidrato (14.9 g, 38.6 mmol) y HONH_{2} (50% solución acuosa, 24.0 mL, ca. 391.2 mmol). Después de 6 h, la solución helada se diluye con H_{2}O y NH_{4}Cl (aq., 0.86 M, 100 mL). El precipitado resultante se filtra, se lava con H_{2}O y se seca para proporcionar la Nhidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH+]).
Ejemplos 1-265
Los siguientes compuestos se preparan por métodos análogos a aquellos revelados en los Ejemplos P1, P2 y P3:
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Los compuestos de los Ejemplos 1-265 muestran una IC_{50} enzima HDA en el rango de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.5 mM.
Ejemplo B1
Líneas celulares H1299 (célula de carcinoma pulmonar humano) y HCT116 (célula tumoral del colon) se obtuvieron a partir de American Type Culture Collection, Rockville, MD. Las líneas celulares son libres de la contaminación con Mycoplasma (Sistema de Detección Rápida mediante Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) y contaminación viral (prueba MAP por MA BioServices, Inc., Rockville, MD). Las líneas celulares se propagan y expanden en medio RPMI 1640 que contiene FBS 10% caliente-inactivo (Life Technologies, Grand Island, NY). Las expansiones celulares para la implantación se realizan en fábricas de células (NUNC, adquirido de Fisher Scientific, Springfield, NJ). Las células se cosecharon a una confluencia del 50-90%, se lavan una vez con HBSS (Solución de Sal Balanceada de Hank) que contiene FBS al 10%, y se suspenden en HBSS al 100%.
La proliferación celular se mide con un ensayo de kit MTS comercial (Promega, Madision, Wis.) utilizando una adaptación de los procedimientos publicados, por ejemplo, igual que los revelados en Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, et al., Cancer Res. 1988; 48:589-601. Las células se plantaron en platos de cultivo de tejidos de 96-pozos, con las filas superior e inferior izquierdas vacías. Las células H1299 y HCT116 se suspenden en medio completo a una densidad de 5.3 x 10^{3} y 3.6 x 10^{3} células/mL, respectivamente, y se adicionan 190 \mul por pozo. Cada línea celular se adiciona a una mitad de la placa. El medio completo (200 \muL) se adiciona a las filas de superior e inferior. Veinticuatro horas después, 10 \mul de la solución MTS se adiciona a una de las placas para determinar la actividad al tiempo de adición del compuesto (T0). La placa se incuba a 37ºC por 4 horas y la OD_{490} se mide en un Molecular Devices Thermomax a 490 nm utilizando el programa Softmax. La placa T_{0} sirve como una referencia para la actividad inicial en el inicio del experimento.
Cinco diluciones en serie (1:4) de cada compuesto se hicieron en una placa de 96 pozos profundos con las concentraciones más altas en el borde de la placa. Dos líneas celulares se probaron con dos de los compuestos por placa. Diez microlitros de cada una de las cinco diluciones se adicionaron por triplicado y el medio completo solo se adiciona a las columnas seis y siete. Las placas se incubaron a 37ºC por 72 horas. La solución MTS se adiciona (en cuanto a la placa To) y se lee cuatro horas más tarde.
Con el fin de analizar los datos, el valor de fondo promedio (medio solo) se deduce de cada pozo experimental; los valores por triplicado se promedian para cada dilución del compuesto. Las siguientes fórmulas se utilizan para calcular el porcentaje de crecimiento.
Si X > T_{0}, % Crecimiento = ((X-T_{0})/(GC -T_{0})) x 100
Si X < T_{0}, % Crecimiento = (X-T_{0})/T_{0}) x 100
En el cual T0 = (valor promedio de la viabilidad celular en el tiempo 0) - fondo
GC = valor promedio de células sin tratar (por triplicado) - fondo
X = valor promedio de las células tratadas con el compuesto (por triplicado) - fondo
El "% de Crecimiento" se registra contra la concentración del compuesto y se utiliza para calcular las IC_{50s} empleando las técnicas de regresión lineal entre puntos de datos para predecir la concentración de los compuestos a un 50% de inhibición.
Las sales lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD1), N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD2), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD3), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD4), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD5) que tienen una pureza mayor del 95% se disuelven en dimetilsulfóxido puro (DMSO) para crear una solución stock. La solución stock se diluye con inyección de dextrosa al 5%, USP, justo antes de dosificar. Además, la N-(2-aminofenil)-4-[N-piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida se sintetiza de acuerdo con el Ejemplo 48 de EP 0 847 992 y se utiliza como un compuesto control (CMDC). La inhibición del crecimiento celular en monocapa por 72 horas del tratamiento del compuesto se mide por experimentos por triplicado y se utiliza par deducir la IC_{50} mediante el ensayo MTS. Los resultados se muestran en la Tabla B1.
TABLA B1 Crecimiento Monocapa IC_{50} (\muM)
66
Los resultados muestran que los compuestos de hidroximato de la presente invención son altamente activos en la inhibición del tumor crecimiento de células tumorales. Además de los resultados anteriores, se ha observado que los compuestos selectivamente inhibieron las células tumorales mientras mostraban mínima inhibición de las actividades en las células no-tumorales.
Las células tratadas con los compuestos de hidroximato también se probaron para la inducción del promotor p21, que es un mediador clave de detención y diferenciación de G1. Los compuestos de hidroximato activan el promotor p21 a un nivel fácilmente detectable en una concentración dentro de dos-veces de su respectiva IC_{50} para la inhibición del crecimiento celular monocapa en H1299. Sin que sea unido por cualquier teoría, la correlación aparece para demostrar que la inhibición de la HDA conduce a la activación transcripcional de los genes que inhiben proliferación de células tumorales.
Ejemplo B2
HDA se purifica parcialmente a partir de H1299, células de carcinoma pulmonar de célula no-pequeña humano (obtenidas de American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USA). Las células se cultivaron a una confluencia del 70-80% en medio RPMI en la presencia de FCS al 10%, se cosecharon y lisaron por sonicación. El lisado se centrifuga a 23, 420g por 10-15 min, el sobrenadante se aplica a una columna Q-sepharose de Alto rendimiento Hiload 26/10 (Amersham Pharmacia Biotech), y equilibrada con una solución reguladora que contiene Tris 20 mM pH 8.0, EDTA 1 mM, NH_{4}Cl_{2} 10 mM, \beta-Mercaptoetanol 1 mM, glicerol 5%, 2 \mug/mL de aprotinina, 1 \mug/mL de leupeptina, y PMSF 400 mM. Las proteínas se eluyeron en alícuotas de 4 mL con un gradiente lineal de NaCl 0-500 mM en la anterior solución reguladora a una velocidad de flujo de 2.5 mL/min. Cada preparación de la enzima HAD parcialmente purificada se titula para determinar la cantidad óptima necesaria para obtener una señal para la relación de ruido de al menos 5 a 1. Generalmente, 20-30 \mul de HDA purificada parcialmente (5-10 mg de proteína/mL) se mezclan con 2 \muL de la solución del compuesto en DMSO en una placa de titulación de pozo profundo (Beckman). Los compuestos se diluyen en serie en DMSO para producir stocks a concentraciones 20-veces del ensayo. Las concentraciones finales de los compuestos en el ensayo son 10 \muM, 2 \muM, 400 nM, 80 nM, y 16 nM con el porcentaje final de DMSO en cada reacción de la enzima igual al 0.1%. Cada concentración del compuesto se analiza por duplicado. El sustrato utilizado en la reacción es un péptido de una secuencia de aminoácido, SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD, correspondiente a los veinticuatro amino ácidos N-terminal de la histona H4human, biotinilados en el N-terminal y pentaacetilado, en cada residuo de lisina con ^{3}H-acetato. Para iniciar la reacción, el sustrato se diluye en 10 \muL de Solución Reguladora A (Tris 100 mM pH 8.0, EDTA 2 mM), se adiciona a la mezcla de la enzima y se recolecta en el fondo de la placa de pozo profundo por centrifugación por 5 minutos a 1500 rpm. Después de la centrifugación, la mezcla se incuba a 37ºC por 1.5 hr. La reacción se detiene por la adición de 20 \muL de la Solución Reguladora de Parada (HCl 0.5N, Ácido Acético 0.08M). En este punto, el ensayo continúa con la fase de extracción robótica o se congela por varios días a -80ºC.
La extracción de los grupos acetato-^{3}H enzimáticamente divididos de la mezcla de reacción se logra con el solvente TBME (t-butil metil éter) utilizando la estación de trabajo Tomtec Quadra 96. Un programa se escribe para adicionar 200 \muL de TBME a una placa de 96 "pozos profundo". La estación de trabajo se programa para aspirar 50 \muL de aire seguido por 200 \muL de TBME y finalmente otros 25 \muL de aire, que se dispensan en cada pozo de la placa. Los contenidos del pozo profundo se mezclaron completamente midiendo con pipeta 160 \muL de arriba a abajo 10 veces. Antes de la adición del TBME a la mezcla de reacción, es necesario "pre-mojar" las boquillas de la pipeta con TBME para prevenir que el goteo del solvente durante la transferencia a la placa de pozo profundo. Las fases orgánica y acuosa en el pozo profundo se separan por centrifugación a 1500 rpm por 5 min. Se adiciona el cóctel del líquido centelleo Opti-Phase Supermix (200 \muL) (Wallac) a cada pozo de la placa de 96-pozos Trilux (Wallac). El pozo profundo y las placas Trilux se colocan otra vez en la estación de trabajo programada para aspirar 25 \muL de aire en las boquillas de la pipeta seguido por 100 \muL de la fase superior de TBME y se transfiere esto a la placa Trilux. Las soluciones se mezclan pipeteando y expulsando 50 \muL, cinco veces, dentro del mismo pozo. La placa Trilux se cubre con película clara y se lee en el contador de centelleo líquido y lumuniscencia 1450 MicroBeta Trilux (Wallac) con un sofocante de color/químico y corrección dpm.
Con el fin de determinar los valores de IC_{50}, los datos se analizaron en una hoja de cálculo. Los análisis requieren una corrección para la luminiscencia fondo que se logra deduciendo los valores dpm de los pozos sin el sustrato ^{3}H de los pozos experimentales. Los valores dpm corregidos junto con las concentraciones de los compuestos se utilizan para calcular la IC_{50} utilizando la función Spline definida por el usuario. Esta función utiliza técnicas de regresión lineal entre los puntos de los datos para calcular la concentración de los compuestos que produjeron el 50% de inhibición. Los resultados se muestran en la Tabla B2.
TABLA B2
67
Ejemplo B3
La línea celular del tumor humano de pulmón de célula no-pequeña A549 se adquirió de American Type Culture Collection, Rockville, MD. La línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma (Sistema de Detección Rápido por Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) y contaminación viral (prueba MAP por MA BioServices, Inc., Rockville, MD). La línea celular se propaga y expande en medio RPMI 1640 que contiene 10% de FBS caliente-inactivado (Life Technologies, Grand Island, NY). Las expansiones de las células para la implantación se realizan en fábricas de célula (NUNC, adquirida de Fisher Scientific, Springfield, NJ). Las células se cosecharon a una confluencia del 50-90%, se lavan una vez con HBSS que contiene FBS al 10%, y se suspenden en HBSS al 100%.
Ratones atímicos hembras (nu/nu) hembras no consanguíneos ("Hsd:Athymic Nude-nu" from Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) se anestesiaron con Metofane (Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL), y 100 \muL de la suspensión celular que contiene 1x10^{7} células se inyecta vía subcutánea en la región axilar derecha (lateral) de cada animal. Los tumores se dejan crecer por aproximadamente 20 días hasta que se logra un volumen de -100 mm^{3}. En este punto, los ratones que llevan los tumores con morfología y tamaño aceptable se clasifican en grupos de ocho para el estudio. El proceso de clasificación produce los grupos balanceados con respecto al promedio y rango del tamaño del tumor. La actividad antitumor se expresa como el % T/C, comparando las diferencias en volúmenes del tumor para el grupo de tratamiento (T) para el grupo control vehículo (C). Las regresiones se calculan utilizando la fórmula: (1-T/T_{0}) x 100%, donde T es el volumen del tumor para el grupo de tratamiento en el final del experimento, y T_{0} es el volumen del tumor en el inicio del experimento.
CMD1 se administra vía intravenosa, una vez al día 5x/semana por tres semanas, a dosis de 10, 25, 50, o 100 mg/kg. La concentración de DMSO final es 10%. Cada grupo de prueba tiene ocho ratones. Los tumores se midieron, y se registra el peso corporal de cada animal. La Tabla B3 muestra los resultados en el día 41.
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TABLA B3
68
Ejemplo B4
El Ejemplo B3 se repite excepto que se utiliza CMD2. La Tabla B4 muestra los resultados.
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TABLA B4
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Ejemplo B5
El Ejemplo B3 se repite excepto que se utiliza, la línea célula tumoral del colon HCT116, en lugar de la línea celular A549. La línea celular HCT116 también se obtiene de American Type Culture Collection, Rockville, MD, y la línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma y contaminación viral. Los resultados se registraron en el día 34 y se muestran en la Tabla B5.
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TABLA B5
70
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Ejemplo B6
El Ejemplo B4 se repite excepto que se utiliza la línea celular de tumor del colon HCT116 en lugar de la línea celular A549. La HCT116 también se obtiene de American Type Culture Collection, Rockville, MD, y la línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma y contaminación viral. Los resultados se registraron en el día 34 y se muestran en la Tabla B6.
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TABLA B6
72
Ejemplo B7
Se utilizó el enlace Anexina V como un marcador para los estados inmaduros de la apoptosis. Las células A549, HCT116 y Normal Dermal Human Fibroblasts (NDHF) se trataron por separado con cuatro de los compuestos (CMD1, CMD2, CMD3 y CMD4) por 24 o 48 horas, se tiñeron con anexina V y se compararon con las células tratadas de manera similar con el vehículo (DMSO). Las células se examinaron por microscopía de fluorescencia. Aquellos que experimentan apoptosis muestran tinción en la membrana verde fluorescente. La viabilidad se ensaya por la contratinción, yoduro de propidio. Las células detectadas por fluorescencia roja no son viables. Un pequeño porcentaje de A549 y la mayoría de las células HCT116 mostraron tinción en la superficie celular con anexina V después de 24 horas de exposición a cada uno de los cuatro compuestos. Después de 48 horas de tratamiento, la mayoría de las células A549 y HCT116 tiñeron con anexina V y/o yoduro de propidio indicando que los compuestos inducen la muerte celular apoptótica. En contraste, las células NDHF no muestran una tinción apreciable con anexina V después de 24 horas de exposición y tinción limitada con la anexina V en las células CMD3 después de 48 horas. Estos datos muestran que las células NDHF experimentan en forma predominante detención de crecimiento no-letal bajo el tratamiento del compuesto, consistente con el perfil del ciclo celular.
Los resultados de la tinción demuestran que los compuestos de hidroximato de la presente invención causan a las células tumorales muerte por apoptosis, mientras que causan a los fibroblastos normales en forma predominante experimentar la detención en el ciclo celular, demostrando claramente la eficacia selectiva de los presentes compuestos.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir los errores u omisiones y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
Documentos Patentes citados en la descripción
\bullet WO 9855449 A [0004]
\bullet WO 9531977 A [0004]
\bullet WO 0138322 A [0004]
\bullet EP 0847992 A [0078]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletBull. Chem. Soc. Jpn., 1995, vol. 68, 2355-2362 [0051]
\bulletALLEY MC et al. Cancer Res., 1988, vol. 48, 589-601 [0075]

Claims (42)

1. Un compuesto de la fórmula I
73
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})nR_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual está unido y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de un cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilamino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y el arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo u otro sustituyente heteroarilo, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, cetonas alquilo, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más dobles y/o triples enlaces, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por un nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, puede contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
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en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3}, y R_{4} es un H.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia
75
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un heteroarilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático, un policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, o un poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un arilo, arilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático o un policiclo arilo y no-arilo mezclado,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 en donde R_{5}' es un arilo o arilalquilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 en donde R_{5}' es un p-flurofenil, p-clorofenil, p-O-C_{1}-C_{4} alquilfenil, p-alquilfenil C_{1}-C_{4}, bencil, orto, meta o para-fluorobencil, orto, meta o para-clorobencil, o orto, meta o para-mono, di o tri-O-alquilbencil C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ib
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en donde
R_{2}' se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, cicloalquilalquilo, -(CH_{2})_{2-4}OR_{21} donde R_{21} es un H, metil, etil, propil, o isopropil, y
R_{5}'' es no sustituido o sustituido 1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en donde R_{5}'' es 1H-indol-3-il o quinolin-3-il, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
11. Un compuesto de la reivindicación 9 en donde R_{5}'' es un 1H-indol-3-il sustituido o un benzofuran-3-il sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ic
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en donde
el anillo que contiene Z_{1} es un aromático o no-aromático, donde los anillos no-aromáticos son saturados o insaturados,
Z_{1} es O, S o N-R_{20};
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, o heteroarilo;
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acil o sulfonil;
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, halo, alquilamino, aminoalquilo, halo, o heteroarilalquilo;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
v es 0, 1 o 2,
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
13. Un compuesto de la reivindicación 12 en donde Z_{1} es N-R_{20}.
14. Un compuesto de la reivindicación 12 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Id
78
en donde
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil no sustituido, fenil sustituido, o heteroarilo,
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acil o sulfonil;
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, o halo,
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y -(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H;
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
17. Un compuesto de la reivindicación 12 de la fórmula Ie
79
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
18. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{18} es un H, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil o heteroarilo.
19. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH y en donde p es 1-3.
20. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
21. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{18} es un H, metil, etil, t-butil, trifluorometil, ciclohexil, fenil, 4-metoxifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-furanil, 2-tiofenil, o 2-, 3- o 4-piridil.
22. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 en donde p es 1-3.
24. Un compuesto de la reivindicación 23 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y
en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
25. Un compuesto de la reivindicación 24 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
26. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{20} es un H o alquilo C_{1}-C_{6}.
27. Un compuesto de la reivindicación 17 se selecciona del grupo que consiste de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)
[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
28. Un compuesto de la reivindicación 27 que es N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
29. Un compuesto de la reivindicación 27 que es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
30. Un compuesto de la reivindicación 12 de la fórmula If
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80 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
31. Un compuesto de la reivindicación 30 en donde R_{2} es un H o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH y p es 1-3.
32. Un compuesto de la reivindicación 31 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
33. Un compuesto de la reivindicación 32 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
34. Un compuesto de la reivindicación 30 que es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
\newpage
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I
81
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}. -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7}:
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual este se une y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, no-aromático poliheterociclo, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son un heterocicloalquilo C_{4}- C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionado del nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos del nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y otro heteroarilo sustituyente, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o a un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más dobles y/o triples enlaces, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por un nitro o según lo descrito arriba por un cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido es aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
\newpage
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
82
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
36. Una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste del N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
37. Una composición farmacéutica de la reivindicación 36 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
38. Una composición farmacéutica de la reivindicación 36 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
39. Una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
40. El uso de un compuesto de la fórmula I
83
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,- (CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual este se une y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, no-aromático poliheterociclo, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde el arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y otro heteroarilo sustituyente, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido es aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
84
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden proliferativo en un mamífero.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde el compuesto de fórmula I es la N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde el compuesto de fórmula I es la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
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