CZ2003573A3 - N-Hydroxylované deriváty amidů a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

N-Hydroxylované deriváty amidů a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ2003573A3
CZ2003573A3 CZ2003573A CZ2003573A CZ2003573A3 CZ 2003573 A3 CZ2003573 A3 CZ 2003573A3 CZ 2003573 A CZ2003573 A CZ 2003573A CZ 2003573 A CZ2003573 A CZ 2003573A CZ 2003573 A3 CZ2003573 A3 CZ 2003573A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
aryl
alkyl
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Application number
CZ2003573A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302707B6 (cs
Inventor
Kenneth Walter Bair
Michael A. Green
Lawrence B. Perez
Stacy W. Remiszewski
Lidia Sambucetti
Richard William Versace
Sushil Kumar Sharma
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26923760&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2003573(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2003573A3 publication Critical patent/CZ2003573A3/cs
Publication of CZ302707B6 publication Critical patent/CZ302707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, které jsou inhibitory histondeacetylázy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako farmaceutika pro léčení proliferativního onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Reverzibilní acetylace histonů je hlavním regulátorem genové exprese, který funguje prostřednictvím změny přístupnosti transkripčních faktorů k DNA. U normálních buněk, histondeacetyláza (HDA) a histon-acetyltransferáza kontrolují společně stupeň acetylace histonů kvůli zachování rovnováhy. Inhibice HDA vede k akumulaci hyperacetylovaných histonů, což vede k mnoha buněčným odezvám.
Inhibitory HDA byly studovány pro jejich terapeutické účinky na rakovinné buňky. Například, bylo popsáno, že kyselina butanová a její deriváty, včetně natriumfenylbutyrátu, vyvolávají apoptózu in vitro u buněčných linií lidského karcinomu tlustého střeva, leukemie a retinoblastomu. Ovšem kyselina a její deriváty nejsou užitečné jako farmakologické činidla, protože mají sklony k rychlému metabolizování a mají velmi krátký poločas in vivo. Další inhibitory HDA, které byly široce studovány pro jejich protirakovinné účinky, jsou trichostatin A a trapoxin. Trichostatin A má antifungální účinky a je antibiotikum a je reverzibilním inhibitorem savčí HDA. Trapoxin je cyklický tetrapeptid, který je ireverzibilním inhibitorem savčí HDA. Ačkoliv trichostatin a trapoxin byly studovány pro jejich protirakovinnou aktivitu, in vivo nestabilita těchto sloučenin je činí méně vhodnými jako protirakovinná léčiva. Je zde tedy přetrvávající potřeba aktivní sloučeniny, která by byla vhodná pro léčení nádorů, včetně rakovinných nádorů, která by byla vysoce účinná a stabilní.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje účinné deacetylázové inhibitorní sloučeniny, užitečné jako farmaceutická činidla, mající vzorec I
HO
Rs (i) kde
Ri je vodík, halogen, nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo npropyl, přičemž methylové, ethylové a n-propylové substituenty jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty popsanými níže pro alkylové substituenty);
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C\ až Cio alkylovou skupinu, (např. methyl, ethyl nebo -CH2CH2OH) , C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethylovou skupinu), arylovou • · · · • · * » • · · I » • · · φ •Ί · · · · « · · skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu -(CH2) nC(0)Rg, skupinu (CH2) nOC(O)Rg, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)CH=C(Ri)-aryl-alkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, Cx až Cs alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány representují skupinu C=0, C=S, nebo C=NR8, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly;
η, η3, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když nx je 1 až 6, každý uhlíkový atom může být případně a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C3 až C4 alkylovou skupinu, jako je CH3 a CF3, skupinu N02, skupinu C(O)Ri, skupinu 0Rg, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NRioRn;
• · • · · · • · • · · ·
R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu ORi2 a skupinu NR33Ri4 ;
R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu 0R15, skupinu SR15, skupinu S(O)R16, skupinu SO2Ri7, skupinu NRi3R14, a skupinu NRi2SO2R6;
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORi5, skupinu NR13Ri4, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
Rg je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C4 alkylovou skupinu, například CH3 a CF3, skupinu C(0)-alkyl, například C(O)CH3, a C(O)CF3;
Rio a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(0)-alkyl;
R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkyl alky lovou skupinu, aryl, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
R13 a Ri4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg • · • · · · · · • · · · heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např., benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), amino acylovou skupinu nebo R33 a R34 společně s dusíkm k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
R15 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující Cí až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, polyheteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
Ri7 je vybrán ze skupiny obsahující C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, aryl, polycykly, heteroaryl, arylalkylovou heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroaryl NRi3Ri4 ;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR13, S a S (0) , nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
C4 až C9 aromatické skupinu, a skupinu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako aktivní činidla ve farmaceutických přípravcích, které jsou obzvláště účinné při léčení buněčných proliferativních onemocnění.
Farmaceutické přípravky obsahují farmaceuticky účinné množství aktivní látky podle tohoto vynálezu společně s dalšími farmaceuticky přijatelnými excipienty, nosiči, plnidly, ředidly a podobně. Termín farmaceuticky přijatelné množství v tomto vynálezu označuje množství, které je nezbytné podat hostiteli za účelem dosažení terapeutického výsledku, obzvláště protinádorového efektu, např. inhibici proliferace maligních rakovinných buněk, benigních nádorových buněk nebo jiných proliferativních buněk.
Detailní popis
Předložený vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, např. hydroxamovými kyselinami, které jsou inhibitory deacetyláz, s výhodou inhibitory histondeacetyláz. Hydroxamátové sloučeniny jsou vysoce vhodné pro léčení nádorů, včetně rakovinných tumorů. Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující strukturu I
(I) kde
Ri je vodík, halogen, nebo Ci až Cs alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo npropyl, přičemž methylový, ethylový a n-propylový substituent jsou nesubstituovaný nebo jsou substituovány s jedním nebo více substituenty popsanými níže pro alkylové substituenty);
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C2 až C10 alkylovou skupinu, (s výhodou Ci až Ce alkylová skupina, např. methyl, ethyl nebo skupina -CH2CH2-OH) , C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou • · • · · · « · pyridylmethyl), - (CH2) n0C (O) Rs, skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkyl (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např.
skupinu - (CH2) nC (0) Rs, skupinu aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Rx) -arylalkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až Cs alkylovou skupinu, acylovou nebo acylaminovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C=0, C=S, nebo C=NR8, nebo R2 společně s atomem dusíku k němuž je vázán a R3 společně s uhlíkem k němuž je vázán mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly;
n, ni, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když nx je 1 až 6, každý uhlíkový atom může být případné a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4 ;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, Cx až C4 alkylovou skupinu, jako je CH3 a CF3, skupinu N02, skupinu C(O)R3, skupinu 0R9, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NR10Rn;
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkyl (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu OR12 a skupinu NR13Ri4;
R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR15, skupinu SR15, skupinu S(O)R16, skupinu SO2Ri7, skupinu NRi3Ri4 a skupinu NR12SO2R6;
Re je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR15, skupinu NR13R14, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
R9 je vybrán z Ci až C4 alkylové skupiny, například CH3 a CF3, skupiny C(0)-alkyl, například C(O)CH3 a C(O)CF3;
R10 a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C3 až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(0)-alkyl;
Ri2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, aryl, smíšený arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
R13 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou toto·· skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aminoacylovou skupinu nebo Ri3 a Ri4 společně s dusíkem k němuž jsou připojeny jsou C4 až C9 heterocykloalkylová skupina, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
Ris j® vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkyl a skupinu (CH2)mZR12;
Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, polyheteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
R17 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, aromatické polycykly, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroaryl a skupinu NRi3Ri4 ;
m je celé číslo od 0 do 6; a Z je vybráno z O, NR13, S a S (0) , nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Tam kde je použit, výraz něsubstituovaný označuje, že zde není žádný substituent nebo že je zde jako substituent pouze vodík.
• · · · · · ···· • · · · · · · • « · · · ·
Halogenové substituenty jsou vybrány z fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor nebo chlor.
Alkylové substituenty zahrnují Cx až C6 alkylové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, pokud není uvedeno jinak. Příklady vhodných Co. až C6 alkylových substituentů s rovným nebo rozvětveným řetězcem zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, alkylové substituenty zahrnují nesubstituované alkylové skupiny a alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující nenasycení (to jest, jsou zde jedna nebo více dvojných nebo trojných C-C vazeb), acylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, halogen, oxyalkylovou skupinu, alkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, acylaminovou skupinu a skupinu 0R15, např. alkoxyskupinu. Preferované substituenty pro alkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Cykloalkylové substituenty zahrnují C3-C9 cykloalkylové skupiny, jako jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, pokud není uvedeno jinak. Pokud není jinak specifikováno, cykloalkylové substituenty zahrnují jak nesubstituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující Ci-C6 alkylovou skupinu, halogen, hydroxyskupinu, aminoalkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminovou skupinu a skupinu ORX5, jako je alkoxyskupina. Preferované substituenty pro cykloalkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Výše uvedená diskuse alkylových a cykloalkylových substituentů také platí o alkylových částech jiných jako třeba (bez omezení) alkoxyskupin, alkylketonů, arylalkylových substituentů, heteroarylalkylových substituentů, alkylsulfonylových substituentů a alkylesterových substituentů a podobně.
·· ···· ·· ·« ·· ···· « · · · φ · · « · · substituentů, alkylaminů,
Heterocykloalkylové substituenty zahrnují 3- až 9-ti členné alifatické kruhy, jako jsou 4- až 7-mi členné alifatické kruhy, obsahující od jednoho do tří heteroatomů vybraných z dusíku, síry a kyslíku. Příklady vhodných heterocykloalkylových substituentů zahrnují pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothiofuranyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydropyranyl, morfolino, 1,3-diazapan, 1,4-diazapan,
1,4-oxazepan a 1,4-oxathiapan. Pokud není uvedeno jinak, jsou kruhy nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkových atomech jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími Ci-C6 alkylovou skupinu, C4 - C9 cykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), halogen, aminoskupinu, alkylamínovou skupinu a skupinu ORi5, například alkoxyskupinu. Pokud není uvedeno jinak, dusíkové heteroatomy jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány vodíkem, Ci-C4 alkylovou skupinou, arylalkylovou skupinou (např. benzylem) a heteroarylalkylovou skupinou (např. pyridylmethylem), acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou, alkylsulfonylovou skupinou a arylsulfonylovou skupinou.
Cykloalkylalkylové substituenty zahrnují sloučeniny vzorce - (CH2) n5-cykloalkyl, kde n5 je číslo od 1 do 6. Vhodné cykloalkylalkylové substituenty zahrnují cyklopentylmethyl-, cyklopentylethyl, cyklohexylmethyl a podobně. Takovéto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované v alkylové části nebo v cykloalkylové části vhodným substituentem, včetně substituentů uvedených výše pro alkyl a cykloalkyl.
Arylové substituenty zahrnji nesubstituovaný fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující Ci až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl) , O(CO)alkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkyl ketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a skupinu OR15, jako třeba alkoxyskupinu. Preferované substituenty zahrnují Ci až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu cyklopropylmethyl), alkoxyskupinu, oxyalkylovou halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, alkylsulfonylovou arylsulfonylovou skupinu a aminosulfonylovou
Příklady vhodných arylových skupin zahrnují CiC4alkylfenylovou skupinu, Ci-C4alkoxyfenylovou skupinu, trifluoromethylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu, hydroxyethylfenylovou skupinu, dimethylaminofenylovou skupinu, aminopropylfenylovou skupinu, karbethoxyfenylovou skupinu, methanesulfonylfenylovou skupinu a tolylsulfonylfenylovou skupinu.
(napr. skupinu, skupinu, skupinu.
Aromatické polycykly zahrnují naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími Cx až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např.
« · cyklopropylmethyl), oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, amínoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu a skupinu ORi5, jako třeba alkoxy.
Heteroarylové substituenty zahrnují sloučeniny s 5- až
7-mi členným aromatickým kruhem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů, například od 1 do 4 heteroatomů, vybraných z N, 0 a S. Typické heteroarylové substituenty zahrnují furyl, thienyl, pyrrol, pyrazol, triazol, thiazol, oxazol, pyridin, pyrimidin, isoxazolyl, pyrazin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, heteroarylové substituenty jsou nesubstituované nebo jsou substituované na uhlíkovém atomu s jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími alkylovou skupinu, alkylové substituenty identifikované výše, a další heteroarylové substituenty. Dusíkové atomy jsou nesubstituovaný nebo substituovány, například se skupinou R13; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Cx až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Arylalkylová substituenty zahrnují skupiny vzorce
- (CH2) ns-aryl, - (CH2) n5-i-(CHaryl) - (CH2) n5-aryl nebo
- (CH2) n5-iCH (aryl) (aryl), kde aryl a n5 jsou definovány výše. Takovéto arylalkylové substituenty zahrnují benzyl, 2fenylethyl, 1-fenylethyl, tolyl-3-propyl, 2 -fenylpropyl, difenylmethyl, 2-difenylethyl, 5,5-dimethyl-3-fenylpentyl a podobně. Arylalkylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány v alkylové skupině nebo na arylové skupině nebo na obou jak bylo popsáno výše pro alkylové a arylové substituenty.
Heteroarylalkylové substituenty zahrnují skupiny vzorce
- (CH2) n5-heteroaryl, kde heteroaryl a n5 jsou definovány výše a přemosťující skupina je připojena k uhlíku nebo dusíku heteroarylová části, jako je 2-, 3- nebo 4-pyridylmethyl, imidazolylmethyl, chinolylethyl a pyrrolylbutyl.
Heteroarylová substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány podle výše uvedené diskuse pro heteroarylová a alkylové substituenty.
Aminoacylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(0) - (CH2)n-C(H) (NR13R14) - (CH2)n-R5, kde n, R13, R14 a Rs jsou popsány výše. Vhodné aminoacylové substituenty zahrnují přírodní a nepřirodní aminokyseliny jako je glycinyl, Dtryptofanyl, L-lysinyl, D- nebo L-homoserinyl, 4aminobutyrový acyl, ±-3-amin-4-hexenoyl.
Nearomatické polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9-ti členný a každý kruh může obsahovat žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických polycyklů zahrnují dekalin, oktahydroinden, perhydrobenzocyklohepten, perhydrobenzo-[f]azulen. Tyto substituenty jsou nesubstituvané nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro cykloalkylové skupiny.
Směsné arylové a nearylové polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh muže být 4 až 9-ti členný a alespoň jeden kruh je aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových polycyklů zahrnují methylendioxyfenyl, bismethylendioxyfenyl, 1,2,3,4 -tetrahydronaftalen, ···· dibenzosuberan, dihydroantracen, 9H-fluoren. Takovéto
substituenty j sou nesubstituované i nebo substituované
nitroskupínou nebo podle výše uvedeného popisu pro
cykloalkylové skupiny.
Polyheteroarylové substituenty zahrnuj i bicyklické a
tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být nezávisle 5-ti nebo 6-ti členný a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, například, 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy, vybrané z O, N nebo S tak, že kumulovaný kruhový systém je aromatický. Vhodné příklady polyheteroarylových kruhových systémů zahrnují chinolin, isochinolin, pyridopyrazin, pyrrolopyridin, furopyridin, indol, benzofuran, benzothiofuran, benzindol, benzoxazol, pyrrolochinolin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, polyheteroarylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující alkyl, alkylové substituenty uvedené výše a substituent vzorce -0- (CH2CH=CH (CH3) (CH2))i-3H. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skupinou R13; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Cx až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Nearomatické polyheterocyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4- až 9-ti členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů, například 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, vybrané z 0, N nebo S a obsahují žádnou nebo jednu nebo více C-C dvojných nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických polyheterocyklů zahrnují hexitol, cisperhydro-cyklohepta[b]pyridinyl, dekahydro16
benzo[f] [1,4]oxazepinyl, 2,8-dioxabicyklo[3.3.0]oktan, hexahydro-thieno[3,2-b]thiofen, perhydropyrrolo[3,2-b]pyrrol, perhydronaftyridin, perhydro-lH-dicyklopenta[b,e]pyran. Pokud není uvedeno jinak, nearomatické polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více substituenty, zahrnující alkyl a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituovaný nebo substituovány, například skupinou R13; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kondenzované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4- až 9-ti členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a alespoň jeden z kruhů musí být aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových polyheterocyklú zahrnují
2,3-dihydroindol, 1,2,3,4 -tetrahydrochinolin, 5,11-dihydro10H-dibenz[b,e] [1,4]diazepin, 5H-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin,
1,2-dihydropyrrolo[3,4-b] [1,5]benzodiazepin, 1,5-dihydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on, 1,2,3,4,6,11-hexahydrobenzo[b]pyrido[2,3-e] [ 1,4]diazepin-5-on. Pokud není uvedeno jinak, směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituované nebo substituované na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující skupinu -N-OH, skupinu =N-OH, alkylovou skupinu a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skuinou Rn; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Cx až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
·· 9999
Aminové substituenty zahrnují primární, sekundární a terciální aminy a ve formě solí, kvarterní aminy. Příklady amino substituentů zahrnují mono- a di-alkylaminoskupinu, mono- a di-arylaminoskupinu, mono- a di-arylalkylaminoskupinu, aryl-arylalkylaminoskupinu, alkyl-arylaminoskupinu, alkyl-arylalkylaminoskupinu a podobně.
Sulfonylové substituenty zahrnují alkylsulfonylovou skupinu a arylsulfonylovou skupinu, například methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, tosylovou skupinu a podobně.
Acylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-0-W a -C (O)NR13R14, kde W je skupina R16, vodík nebo cykloalkylalkylová skupina.
Acylaminové substituenty zahrnují skupiny vzorce -N(R12) C (O) -W, -N(Ri2)C(O) -0-W a -N (R12) C (0) -NHOH a R12 a W jsou definovány výše.
R2 substituent HON-C (0)-CH=C (Ri)-aryl-alkyl- je skupina vzorce
kde n4 je 0-3 a X a Y jsou definovány výše.
Preference pro každý ze substituentů zahrnují následující:
Ri je vodík, halogen nebo Ci až C4 alkylová skupina s rovným řetězcem;
• · ···· ·· ··· ·
r2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2)nC(0)Re, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a C2 až C6 alkylovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou připojeny reprezentují skupinu C=0, C=S nebo C=NR8;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až Cs alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
n, ni, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze 0 až 6, když n3 je 1 až 6, každý uhlíkový atom je nesubstituovaný nebo nezávisle substituovaný se skupinou R3 a/nebo skupinou R4 ;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, Cx až C4 alkylovou skupinu, skupinu CF3, N02 skupinu, skupinu C(0)Ri, skupinu 0R9, skupinu SR9, CN skupinu a skupinu NRi0Rn;
R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR32 a skupinu NRi3R34 ;
9· ·»9· *· Μ ·999
R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu 0R15, skupinu SRís, skupinu S(O)Ri6, skupinu SO2Ri7, skupinu NR13RX4 a skupinu NRi2SO2R6;
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu 0RX5, skupinu NR13Ri4, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R9 je vybrán z Cx - C4 alkylové skupiny a skupiny C(0)alkyl;
R10 a Rii jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až C4 alkylovou skupinu a -C(0)-alkylovou skupinu;
R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R13 a RX4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a aminoacylovou skupinu;
Ris je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, ·· ··*· ·· ·<· ·· ·*·· ·* ···· » · · 1 «· ·· arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
R17 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu NR13R14;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NRX3, S, S (O) .
Užitečné sloučeniny vzorce I zahrnují takové, kde každý z Rx, X, Y, R3, a R4 je vodík, včetně takových, kde jeden z n2 a n3 je nula a druhý je 1, obzvláště takových, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH.
Jedním vhodným druhem hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ia
HO
Rs' (la) kde n4 je 0 až 3,
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkyl, - (CH2) nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
R5' je heteroaryl, heteroarylalkyl (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické polycykly, směsné ·· *··· • · · arylové a nearylové polycykly, polyheteroarylové nebo směsné arylové a nearylové polyheterocykly, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
·*·· >
·· • · • · ► · · • · ·* *··· ·» ····
Další vhodnou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou
sloučeniny vzorce Ia
0 1 i
H r2 (Ia)
kde n4 je 0 až 3,
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7,·
R5' je aryl, arylalkylovš skupina, aromatické polycykly, nearomatic polycykly a směsné arylové a nearylové polycykly; obvzláště aryl, jako třeba p-fluorfenyl, pchlorfenyl, p-O-Ci-C4-alkylf enyl, jako třeba pmethoxyfenyl a p-Ci-C4-alkylfenyl; a arylalkylová skupina, jako třeba benzyl, ortho, meta nebo parafluorbenzyl, ortho, meta nebo para-chlorbenzyl, ortho, meta nebo para-mono, di- nebo tri-O-Ci-C4-alkylbenzyl, jako třeba ortho, meta nebo para-methoxybenzyl, m,pdiethoxybenzyl, o,m,p-trimethoxybenzyl a ortho, meta nebo para- mono, di- nebo tri Cj.-C4-alkyl f enyl, jako třeba p-methyl, m,m-diethylfenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
• ·
Další zajímavou skupinou jsou sloučeniny vzorce Ib
kde
R2' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C6 cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), skupinu - (CH2) 2-4OR21, kde R21 je vodík, methyl, ethyl, propyl a i-propyl, a
R5 je nesubstituovaný lJí-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3-yl, nebo substituovaný líí-indol-3-yl, jako třeba 5-fluor-l/f-indol-3-yl nebo 5-methoxy-IH-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3-yl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ic
kde kruh obsahující Zx je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,
Zx je 0, S nebo N-R20,
R18 je vodík, halogen, Ci až C6alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C3 až C7cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4-OCH3 nebo 4-CF3, nebo heteroaryl, jako třeba 2furanyl, 2-thiofenyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl;
R20 je vodík, Ci až C6alkylová skupina, Ci-Csalkyl-CsCgcykloalkylová skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylová skupina (např. benzyl), heteroarylalkylová skupina (např. pyridylmethyl), acylová skupina (acetyl, propionyl, sulfonylová skupina (methansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl);
Ai je 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, Ci až C6 alkylová skupina, skupina -0R19, halogen, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, halogen, nebo heteroarylalkylová skupina (např. pyridylmethyl),
R19 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6alkylovou skupinu, C4 až C9cykloalkylovou skupinu, C4 až C9heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl) a skupinu - (CH2CH=CH(CH3) (CH2))i-3H;
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2) nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
benzoyl) nebo ethansulfonyl,
v je 0, 1 nebo 2,
P je 0 až 3 , a
q je 1 až 5 a r je 0
q je 0 a : r je 1 až 5,
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Další proměnné substituenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce Ic jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina - (CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde Rx je vodík; jako třeba takové, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde qjelaž3arje0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3, obzvláště takové, kde Ζχ je NR20. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Id
HO
(Id) kde
Ζχ je O, S nebo N-R20,
Rie je vodík, halogen, Cx až C6alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C3 až C7cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4OCH3 nebo 4-CF3, nebo heteroaryl,
Ci až C6alkylová skupina, Ci-C6alkyl-C3skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, arylalkylové skupina (např. benzyl),
R20 je vodík, Cgcykloalkylová heteroaryl, heteroarylalkylová skupina (např. pyridylmethyl), acylová • · · · · ·
skupina (acetyl, propionyl, benzoyl) nebo sulfonylová skupina (methansulfonyl, ethansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl);
Ai jsou 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, Ci-C-6alkylová skupina, skupina -0Ri9, nebo halogen,
R19 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6alkylovou skupinu, C4 až C9cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo qje0arjelaž5, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Další variabilní substituenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce Id jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina - (CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde Ri je vodík; jako třeba takové, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde qje0arjelaž3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Tento vynález se zabývá sloučeninami obecného vzorce Ie • ·
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Proměnné substituenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce Ie jsou takové, kde R18 je vodík, fluor, chlor, brom, Cx až C4alkylová skupina, substituovaná Ci až C4alkylová skupina, C3 až C7cykloalkýlová skupina, něsubstituovaný fenyl, fenyl substituovaný v para poloze nebo heteroarylový (např. pyridylový) kruh.
Další skupinou užitečných sloučenin vzorce Ie jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina - (CH2) PCH2OH, kde p je 1-3, obzvláště takové, kde R3 je H; jako třeba takové, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde qjelaž3arje0 nebo kde qje0arjelaž3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další skupinou užitečných sloučenin vzorce Ie jsou takové, kde R18 je vodík, methyl, ethyl, terč-butyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4-methoxyfenyl, 4trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl nebo 2-, 3- nebo
4-pyridyl, kde 2-furanylové, 2-thiofenylové a 2-, 3- nebo 4pyridylové substituenty jsou nesubstituované nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro heteroarylové kruhy; R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3; obzvláště takové, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde qjelaž3arje0 nebo kde qje 0 arje 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Takové sloučeniny vzorce Ie, kde R20 je vodík nebo Cx až C6 alkylová skupina, obzvláště vodík, jsou důležité členy všech výše popsaných podskupin sloučenin obecného vzorce Ie.
N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(lH-indol-3yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid, N-hydroxy-3[4 -[[[2 -(IH-indol- 3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou důležitými sloučeninami vzorce Ie.
Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce If
soli.
(If) nebo jejich farmaceuticky přijatelné substituenty jsou definovány výše.
Proměnné
Užitečné sloučeniny vzorce If jsou takové, kde R2 je vodík nebo skupina -(CH2) PCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde Ri je vodík; jako třeba takové, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1-3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
N-hydroxy-3- [4-[[[2-(benzofur-3-yl)-ethyl]amino]methyl]fenyl]-2F-2-propenamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, je důležitou sloučeninou vzorce If.
Výše uvedené sloučeniny se často používají ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud je to příhodné, farmaceuticky akceptovatelné bazické adiční soli a kyselé adiční soli, například, kovové soli, jako třeba soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné soli, adiční soli organických aminů a adiční soli aminokyselin, a sulfonátové soli. Kyselé adiční soli zahrnují adiční solí anorganických kyselin jako třeba hydrochlorid, sulfát a fosfát, a adiční soli organických kyselin jako třeba alkylsulfonát, arylsulfonát, acetát, maleát, fumarát, tartarát, citrát a laktát. Příklady kovových solí jsou soli alkalických kovů, jako třeba lithná sůl, sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin jako třeba horečnatá sůl a vápenatá sůl, sůl hliníku a sůl zinku. Příklady amonných solí zahrnují amonnou sůl a tetrámethylamonnou sůl. Příklady adičních solí organických aminů jsou soli s morfolinem a piperidinem. Příklady adičních solí aminokyselin jsou soli s glycinem, fenylalaninem, glutamovou kyselinou a lysinem. Sulfonátové soli zahrnují mesylát, tosylát a soli benzensulfonové kyseliny.
Jak je zřejmé odborníkům v oboru, mnohé deacetylásové inhibiční sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují • ·· · asymetrické uhlíkové atomy. Mělo by být zřejmé, že jednotlivé stereoizomery jsou zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny pomocí známých metod organické syntézy. Například, hydroxamátové sloučeniny mohou být připraveny reakcí methyl4-formylcinnamátu s tryptaminem a poté převedením produktu na hydroxamátové sloučeniny. Npříklad, methyl-4-formylcinnamát 2, se připraví kysele katalyzovanou esterifikací 4formylcinnamové kyseliny 3 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362). Alternativní příprava methyl-4-formyl cinnamátu 2 je založena na Pd-katalyzovaném kaplingu methylakrylátu 4 s 4-brombenzaldehydem 5.
OHC
HCI/MeOH I ->.
reflux 0HC
CO2Me Pd(OAc)2 (o-tol)3P
Bu3N
S CO2Me
Další výchozí materiály mohou být připraveny ze 4karboxybenzaldehydu 6, a příklad způsobu výroby je ilustrován níže pro přípravu aldehydu 9, uvedeného níže. Karboxylová kyselina ve 4-karboxybenzaldehydu 6 může být ochráněna jako silylester (např. terc-butyldimethylsilyl ester) reakcí se silylchloridem (např. terc-butyldimethylsilylchloridem) a bází (např. triethylaminem) v aprotickém rozpouštědle (např. dichloromethanu). Vznikající silylester 7 může být podroben olefinační reakci (např. Horner-Emmonsova olefinace) s phosphonátovým esterem (např. triethyl-2-fosfonopropionátem) v přítomnosti báze (např. hydridu sodného) v odpovídajícím rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu (THF)). Reakce vznikajícího diesteru s kyselinou (např. vodnou chlorovodíkovou kyselinou) vede k hydrolýze silylesteru za • ·· ·
vzniku kyseliny 8. Selektivní redukce karboxýlové kyseliny 8 s využitím například boran-dimethylsulfidového komplexu v rozpouštědle (např. THF) poskytuje intermediátní alkohol. Tento intermediátní alkohol může být oxidován na aldehyd 9 pomocí mnoha známých metod, zahrnující, ovšem výčet není limitující, Swernovu oxidaci, Dess-Martinovu jodistanovou oxidaci, Moffattovu oxidaci a podobně.
1. (EtO)2P(O)CH(Me)CO2Et NaH.THF
OHC
CO2H tbdms-ci Et3N
CH2CI2 OHC'
O-TBDMS
2.
HCl (aq)
Aldehydické výchozí materiály 2 nebo 9 mohou být reduktivnš aminovány za vzniku sekundárních nebo terciálních aminů. Tento postup je ilustrován reakcí methyl-4-formylcinnamátu 2 s tryptaminem 10 s využitím natrium-triacetoxyborohydridu (NaBH(OAc)3) coby redukčního činidla v dichloroethanu (DCE) jako rozpouštědle za vzniku aminu 11. Mohou být použity další redukční činidla, např. natrium-borohydrid (NaBH4) a natrium kyanoborohydrid (NaBH3CN) , v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové). Amin 11 může být přímo převeden na hydroxamovou kyselinu 12 reakcí s 50% vodným hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle (např. THF v přítomnosti báze, např. NaOH). Jsou známy další metody přípravy hydroxamátů a zahrnují reakci esteru s hydroxylamin hydrochloridem a bází (např. hydroxidem sodným nebo methoxidem sodným) ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel (např. methanol, ethanol nebo methanol/THF).
··· ·
Aldehyd 2 může být reduktivně aminován s množstvím aminů, jejichž příklady, ovšem výčet není limitující, jsou ilustrovány v Tabulce 1. Vzniklé estery mohou být převedeny na cílové hydroxamáty pomocí uvedených metod.
·· ·»··
Tabulka 1
O
Amin Podmínky redukce Podmínky přípravy hydroxamátu R
cqr xnh2 NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M HONH2 v MeOH ca xch2
z=N HIVX^ nh2 ΛΝ HN,^CH2
αχ nh2 w ca ch2
Ό7 xnh2 w Qr NJ x-7 ch2
Q u w
Qjp' HI\H ,nh2 ^Xr HN ch2
MeO V v \\ MeO V
QyηιΉ ^nh2 Qr HtsH ^οη2
O-sa tyty HN—\ Q/1 vnh2 λ\ u XF-sx HN—\ XQ ch2
Qr nH Me ,nh2 w u Qr fX Me 'ch2
o H w 0
XyN^ 'nh2 ,ch2
Ph(CH2) 3nh2 NaBH3CN/MeOH/HO Ac Ph(CH2)3
••«'ί · * ·
♦ ·
«·« 9 *
9* • · ·
9 ·
9«
999«
9·» : : · • · » * · .
·· »· »9 99
Alternativní syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu začíná reduktivní aminací 4-formylcinnamové kyseliny 3, ilustrovaná níže s 3-fenylpropylaminem 13, s využitím například, NaBH3CN jako redukčního činidla v MeOH a HOAc coby katalyzátoru. Bazický dusík vznikající aminokyseliny 14 může být ochráněn, například jako terc-butoxykarbamát (BOC) reakcí s di-terc-butyldikarbonátem za vzniku 15.
NaBH.CN + Ph(CH2)3NH2 3r 13 AcOH/MeOH Ph.
(BOC)2O/Et3N
BOC
Dioxan/H2O Ph(CH2)3Ň
OH
Tr-O-NH2, EDCI
BOC
HOBT, DMF ph(CH2),N
Ph.
η .OH
Karboxylová kyselina může poté kaplována s hydroxylaminem (např. O-trityl hydroxylaminem) s využitím dehydratačního činidla (např. 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDCI)) a katalyzátoru (např. 1-hydroxybenzotriazol hydrátu (HOBT)) ve vhodném rozpouštědle (např. DMF) za vzniku 16. Reakce 16 se silnou kyselinou (např. trifluoroctovou kyselinou (TFA)) poskytuje hydroxamovou kyselinu 17 podle tohoto vynálezu. Další příklady sloučenin, které mohou být připraveny touto metodou j sou:
O O
Terciární aminové sloučeniny mohou být připraveny mnoha způsoby. Reduktivní aminace 30 s nikotinaldehydem 32 s využitím NaBH3CN jako redukčního činidla v dichlorethanu a • · 4 · • 4 ·
HOAc jako katalyzátoru poskytuje ester 34. Mohou být použita jiná redukční činidla (např. NaBH4 a NaBH(OAc)3) v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez přítomnosti katalyzátoru a nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové, trifluoroctové kyseliny a podobně). Reakce esteru 34 s HONH2*HC1, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 36.
Ph(CH2)/
N
H ,0H
CO2Me
Příklady terciárních aminových sloučenin připravených touto metodologií, ovšem výčet není limitující, jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
nebo
R' .OH
Podmínky redukce Podmínky přípravy hydroxamátu
ryCH2 NaBH(OAc)3 HOAc, DCE HONH2 »HC1 /NaOMe /Me OH
cr NaBH(OAc)3 HOAc, DCE HONH2»HCl/NaOMe/Me OH
ch2 NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M HONH2 v MeOH
PTYCH2 NaBH3CN/MeOH/ HOAc 2 M HONH2 v MeOH
HNZ\'CH2 '=N NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M HONH2 v MeOH
Alternativním způsobem přípravy terciárním aminů je reakce sekundárního aminu s alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Například, zahřívání dimethylsulfoxidového (DMSO) roztoku aminu 11 a bromidu 40 v přítomnosti (i-Pr)2NEt poskytlo terciární amin 42. Reakce terciárního aminu 42 s HONH2«HC1, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 43. Silylová skupina může být odstraněna libovolným způsobem známým odborníkům v oboru. Například, hydroxamát 43 může reagovat s kyselinou, např. trifluoroctovou kyselinou, nebo fluoridem za vzniku hydroxyethylová sloučeniny 44.
• · • · • · · · · · · • · · · · · · • · ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · ·
11+ BrCH2CH2O-TBDMS
c°2Me H0NH 2.hc(
NaOH, MeOH
-OH
TFA
OH
Hydroxamátová sloučenina nebo její sůl je vhodná pro přípravu farmaceutických přípravků, obzvláště farmaceutických přípravků majících inhibiční vlastnosti vůči deacetyláze, obzvláště vůči histon-deacetyláze. Studie na atymických myších ukazuje, že hydroxamátová sloučenina způsobuje HDA inhibicí a zvyšuje acetylaci histonu in vivo, což spouští změny v genové expresi, které korelují s inhibicí růstu tumoru.
Tento vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující farmaceuticky účinné množství jedné nebo více výše uvedených sloučenin jako aktivní látky. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako třeba orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům, včetně člověka, pro léčení nádorů, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Hydroxamátová sloučenina je užitečná při výrobě farmaceutických přípravků, obsahujících účinné množství sloučeniny ve spojení nebo ve směsi s excipienty nebo nosiči, vhodnými buď pro enterální nebo parenterální aplikace. Preferované jsou tablety a želatinové kapsle, zahrnující aktivní složku společně s (a) ředidly, (b) lubrikanty, (c) pojivý (tablety), pokud je to požadováno, (d) desintegrační • · • · • · · · činidla a/nebo (e) absorbenty, koloranty, chuťová činidla a sladidla. Injektovatelné přípravky jsou s výhodou vodné isotonické roztoky nebo suspenze a čípky se s výhodou připravují z tukových suspenzí. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, činidla pro rozpouštění, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Kromě toho mohou přípravky obsahovat další terapeuticky cenné látky. Přípravky se připravují konvenčním mícháním, granulováním nebo potahovacími metodami, a obsahují s výhodou od 1 do 50% aktivní složky.
Vhodné přípravky také zahrnují přípravky pro parenterální podávání, které zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatické činidla a rozpuštěné látky, které činí přípravky isotonickými s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspenzní a zahušťovací činidla. Přípravky mohou být připraveny jako jednotková dávka nebo jako obaly pro více dávek, například zatavené ampule a viálky, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vodu pro injkece, těsně před použutím. Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet popsaných dříve.
Jak bylo diskutováno výše, všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení proliferativních onemocnění. Proliferativní onemocnění je většinou nádorové onemocnění (nebo rakovina) (a/nebo libovolné metastázy).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obzvláště užitečné pro • · léčení nádorů, které jsou rakovina prsu, genito-urinární rakovina, rakovina plic, gastroinstestinální rakovina, epidermoidní rakovina, melanom, rakovina vaječníku, rakovina pankreasu, neuroblastom, rakovina hlavy a/nebo krku nebo rakovina močového měchýře, nebo v širším slova smyslu rakovina ledvin, rakovina mozku nebo rakovina žaludku, obzvláště (i) rakovina prsu, epidermální tumor, jako třeba epidermoidní tumor na hlavě a/nebo krku nebo nádor v ústech, tumor na plicích, například rakovina plicních malých nebo velkých komůrek, gastrointestinální tumor, např. tumor tlustého střeva nebo genitourinární tumor, například nádor prostaty (obzvláště hormonálně odolný nádor prostaty), nebo (ii) proliferativní onemocnění, které je odolné k léčení jinými chemoterapeutiky, nebo (iii) nádor, který je odolný vůči léčení jinými chemoterapeutiky vzhledem k širokospektrální lékové resistenci.
V širším smyslu tohoto vynálezu může být proliferativním onemocněním dále hyperproliferativní podmínky jako je leukemie, hyperplasie, fibrosa (obzvláště plicní, ovšem i jiné typy fibros, jako je třeba ledvinová fibrosa), angiogenese, psoriáza, atherosklerosa a proliferace hladkého svalstva v krevním řečišti, jako je stenosa nebo restenosa po angioplastice.
Kde je zmíněn nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou také alternativně nebo dodatečně zahrnuty metastáze ve tkáni původního orgánu a/nebo dalších místech, af již je lokalizace nádoru a/nebo metastáze jakákoliv.
Sloučenina je selektivně toxická nebo více toxická k rychle proliferujícím buňkám než k buňkám normálním, obzvláště u • · • · · · lidských rakovinných buněk, např. rakovinných nádorů, sloučenina má významné antiproloferativní účinky a podporuje diferenciaci, např. zástava růstu buněčného cyklu a apoptóza. Kromě toho, hydroxamátová sloučenina indukuje p21, cyklin-CDK interagující protein, který indukuje bud' apoptózu nebo zástavu růstu G21 u mnoha buněčných linií.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustrování vynálezu a nejsou tedy zamýšleny jako limitující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad PÍ
Příprava N-Hydroxy-3- [4- [ [ [2- (1H-indol-3-yl) -ethyl] -amino] methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu
Methylester 4-formylcinnamové kyseliny byl připraven přídavkem 4-formylcinnamové kyseliny (25 g, 0,143 mol) do MeOH a HCl (6,7 g, 0,18 mol). Vzniklá suspenze byla zahřívána k refluxu 3 hod., ochlazena a odpařena dosucha. Vzniklá tuhá látka byla rozpuštěna v EtOAc, roztok byl promyt s nasyceným roztokem NaHCO3, sušena (MgSO4) a odpařena za vzniku světle žluté tuhé látky, který byla použita bez dalšího čištění (25,0 g, 92%). K roztoku tryptaminu (16,3 g, 100 mmol) a methylesteru 4-formylcinnamové kyseliny (19 g, 100 mmol) v dichlorethanu byl přidán NaBH(OAc)3 (21 g, 100 mmol) . Po 4 hod byla směs naředěna s 10% roztokem K2CO3, organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována s CH2C12. Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4) , odpařeny do sucha a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie za vzniku methylesteru 3-(4-{[2-(lH-indol-3yl)-ethylamino]-methyl}-fenyl)-(2E)-2-propenové kyseliny (29 • « · · • · · ·
• ·
40 * · · · * • · • · · · • · · ·
g) . Roztok KOH (12,9 g 87%, 0,2 mol) v MeOH (100 ml) byl
přidán k roztoku HONH2*HC1 (13,9 g, 0,2 mol) v MeOH (200 ml)
za vzniku sraženiny. Po 15 minutách byla směs zfiltrována, filtrační koláč byl promyt s MeOH a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na objem přibližně 75 ml. Směs byla zfiltrována a objem byl nastaven na 100 ml pomocí MeOH. Vzniklý roztok 2M HONH2 byl skladován pod N2 pří teplotě -20 °C po dobu dvou týdnů. Poté byl přidán methylester 3-(4-{[2(lN-indol-3-yl) -ethylamino] -methyl}-fenyl) - (2E) -2-propenové kyseliny (2,20 g, 6,50 mmol) ke 2 M roztoku HONH2 v MeOH (30 ml, 60 mmol) následovaný roztokem KOH (420 mg, 6,5 mmol) v MeOH (5 ml) . Po 2 hod byl do reakční směsi přidán suchý led a směs byla odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v horkém MeOH (20 ml) , ochlazen a skladován přes noc při teplotě -20 °C. Vzniklá suspenze byla zfiltrována, tuhá látka byla promyta s ledovým MeOH a byla sušena ve vakuu za vzniku Ν'hydroxy-3- [4-[[[2-(IN-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]2E-2-propenamidu (m/z 336 [MH+] ) .
Příklad P2
Příprava N-hydroxy-3-[4-[ [ (2-hydroxyethyl) [2-(lN-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2 E-2-propenamidu
Roztok methylesteru 3-(4-{[2-(lN-indol-3-yl)ethylamino]-methyl}-fenyl)-(2E)-2-propenové kyseliny (12,6 g, 37,7 mmol), (2-bromethoxy)-terc-butyldimethylsilanu (12,8 g,
53,6 mmol), (i-Pr)2NEt, (7,42 g, 57,4 mmol) v DMSO (100 ml) byl zahříván na teplotu 50° C. Po 8 hod byla směs rozdělena mezi CH2C12/H2O. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za vzniku methylesteru 3-[4-({[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-[2-(IN-indol-3-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-fenyl]-(2E)41
4 4 4 4 4
4444 44 44
2-propenové kyseliny (13,1 g) . S využitím postupu popsaného pro přípravu hydroxamátové sloučeniny v Příkladu Pl, methylester 3-[4-({[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl][2- (lfí-indol-3-yl) -ethyl] -amino}-methyl) -fenyl] - (2E) -2propenové kyseliny (5,4 g, 11 mmol) byl převeden na Nhydroxy-3-[4-({[2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]- [2(lfí-indol-3-yl) -ethyl] -amino}-methyl) -fenyl] - (2E) -2propenamid (5,1 g,) a byl použit dále bez následného čištění. Hydroxamová kyselina (5,0 g, 13,3 mmol) byla poté rozpuštěna v 95% TFA/H2O (59 ml) a byla zahřívána na teplotu 40 - 50 °C po dobu 4 hod. Směs byla odpařena a byla čištěna na HPLC sreverzní fází za vzniku N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl) [2(lfí-indol-3-yl) -ethyl] -amino] methyl] fenyl] -2E-2-propenamidu jako trifluoracetátové soli (m/z 380 [MH+] ) .
Příklad P3
Příprava N-hydroxy-3- [4- [ [ [2- (2-methyl - lfí-indol-3-yl) -ethyl] amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu
Suspenze LiAlH4 (17 g, 445 mmol) v suchém THF (1000 ml) byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl po částech přidán 2methylindol-3-glyoxylamid (30 g, 148 mmol) během 30 min. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 minut a poté byla udržována pod refluxem 3 hod. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C byla nechána reagovat s H2O (17 ml) , 15% NaOH (aq., 17 ml) a H2O (51 ml). Směs byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a filtrát byl odpařena za vzniku 2-methyltryptaminu, který byl rozpuštěn v MeOH. K roztoku byl přidán methyl 4formylcinnamát (16,9 g, 88,8 mmol), následovaný přídavkem NaBH3CN (8,4 g) a AcOH (1 ekviv) . Po lh byla reakční směs naředěna s NaHCO3 (vodný) a byla extrahována s EtOAc. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4) , zfiltrovány a • · · · odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografíí za vzniku methylesteru 3-(4-{[2-(2-methyl-IH-indol-3-yl)-ethylamino]methyl}-fenyl)-(2E)-2-propenové kyseliny. Ester byl rozpuštěn v MeOH, byl přidán 1,0 M roztok HCl/dioxan (1 - 1.5 ekviv.) následovaný přídavkem Et2O. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a tuhá látka byla promyta s Et2O a byla dobře vysušena za vzniku methylester hydrochloridu 3-(4-{[2-(2methyl-ΙΗ-indol-3-yl)-ethylamino]-methyl}-fenyl)-(2E)-2propenové kyseliny. K ledem chlazenému roztoku methylester hydrochloridu (14,9 g, 38,6 mmol) a HONH2 (50% aq. roztok, 24,0 ml, cca. 391,2 mmol) byl přidán 1,0 M roztok NaOH (aq., 85 ml) . Po 6 hod byla ledový roztok naředěn s vodou a NH4C1 (aq. , 0,86 M, 100 ml). Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta s H2O a sušena za vzniku N-hydroxy-3- [4- [ [ [2- (2methyl-IH-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenamidu (m/z 350 [MH+] ) .
Příklady 1 - 265
Následující sloučeniny byly připraveny analogickými metodami jako bylo popsáno v příkladech Pl, P2 a P3:
• · • · · · · ·
• ·· ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
15 0 465
kůT z. X ZOH / k H
k^· N kk
16 c 7 k 385
xZ\Z 0 H OH
Γ X
Ύ Λ
17 HO^ X ’ί \k\X H ^OH 550
ho4 ^*ΟΗ ό
'OH
HO
kk. NH 1
18 ^řk 432
0 H k OH
19 F y V k ~~N -~kk t O / 12 366
ΚΝΖ H 0
p
20 yy' \ ^řk H zk Jt OH ^rk H 350
kk N H
HO 0
21 k < Ί X z°H z- ^NzH
kz
N — H J
9999
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
q
22 V_o ía MjS H N v_ / 0 M NH 442
H H0Z
0
23 QT' H /X /~y /0H N H 338
H
0 OH K / NX^-NH
ó
24 > N'> 464
N H
^-o <X X . P 0 ii >P /0H N H
25 \ J N-— H -X ) γΧ i χ/\ 0 H N OH 541
0
26 ,1 \/\zx .N // x /0H N H
H
0
27 PpX' /0H N H
M-^X/ H χΝ. /q
1 N 0
28 Orp N H H /N\ ry 11 H 417
• 9 · ··· ·* ····
··*· ·· ·· • » 9 9 99 • · · · · • · · · · · • · · · · ·· 9999 99
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
0 II
N y V
Cí
36 \ -V ,N% 586
Qť Λ. j
Z H NH / HO
r°Y N-z 4 3
37 v X Λ 513
v J
H NH / HO
0
Yh
z y \ OH
38 r\y \ Z|j N^ 378
N^ H
l 2 0 Y OH
39 / \ C~ y 408
N H
O 0
40 F y /-NH \ OH 449
(~Yy
H
\ /°
0 4 / ‘NH ==Y \ OH
41 Qť f y 438
λ J hr H
9449
9 4 4
9 4
··
φφ «φφφ • · · 9 · · Φ • · Φ Φ Φ • · Φ Φ · φ • · · · « ···· · ·Φ ΦΦΦΦ
·· Φ·ΦΦ φφ •
Φ
Φ •
Φ ·
• · • · • · · ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
fy. 0 H
55 X y N\ OH 456
z~y
N H Ji
o 0
0 NH
56 X Á 478
N H J
0
OH ^H
57 f 7 y OH 394
N H
0 H
58 p° 7 y \ OH 422
N H
H N 0
x~ y ! o—I X
59 479
N H li y
60 Q U v o 603
hn./ '-N\_ o H N Λ — OH
• · · ·
• · • · · · • · · ···· ·· ·
• · · · • · • · · ···· ·· ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
85 Qt N__ 0 H N \ OH 424
NH
86 \ / il r ,N^_ cf 0 _ H N <3H 364
'—\ J H
87 Q N.. <QC 0 v _ H ^~N \ OH 440
λ—\ J H
88 N^_ CC 0 H N \ OH 420
x—\ J H
89 ΛΆ \ / il X-N\ cf 0 / oZI I 390
H
0
90 N — H H /0H H
0
91 r^i H JL OH N H
• ·
•· ·<·· • ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
v fi HN
97 N-—7 y H <Ny° X 0 { 525
r HN \ OH
98 Cc }$7λ H oZ \=/ Y^Vy // °* 0 422
99 li ' \ o-^\ J X— >s 0 ^r /~Λ =° V>\ H \^-N > \ // OH 0' 528
100 í 5 N H Ni s O -N il V°H 448
/ 0 / H HN Y-N \_ / \ 2=0 ,-=/ OH °\ ΓΧ
101 f Λ N H < N — 437
·· ···· • · • · • · · ·
·· ··*·
«* ···· »· «««·
94» ·· ·*
9 · · · · • · · 4
9 4
4444
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
111 O N J H 429
112 Z °\ 0 l fl °h Q:Z'J hr H 464
113 Z H / /^N v °H H 432
114 HO X \\ X° /^/ B ) f\^ °H H 422
115 0 Xh O °h H 390
116 0 V N*— 0o °H H 501
·« tttttt· »* ··*« « · • tttttt · tt· ttr • · · · tttttt · • tt tttttttt • tt
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
o
117 A ΗΝ-Άν / ° 484
Ca N·H A νΆ Ά 0 \_-°H H
..A 0
118 AA a -'N H A AA ' ^NH 1 HO
AA)
119 q NH a / ° \^-N / V Ά 0 JI Ά__OH H 587
120 0 HN Ji N' 0 / H N·^ X J Q ( A 0 602
{ \a-°
HN \ OH
121 AA' A ‘N H Jjy 0 N h A -;A> € ) 0 /oh N H 539
U
122 A”O \ / x o \ H xoh H
• · · · · ·
• · • · • · · · ·· ··
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
A -V
1 °YA
129 A ^.N J 3 0 1 HO 552
N— H
0 H *N \ OH
130 N-' H -N 0 v= = 0 519
( ) \ 7 H _j
131 Λ / “N H N-y / < o \= Λ \ H v—-N íi ^0H 0 450
132 θ' AA Á ^N H N-y / < W / Ά Λ . H \ N zr \ // 0H 0 464
133 A /Αν S Λ H / \ 0 \= \-=-° °-XZ) / / o ' / Λ . H \^--N ií^ X°H 0 558
··»·
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
134 Cl 7 N7 < -N / H / 0 > O νγ V H \ —-N 533
r 0 OH
N-' A
TV
li 0
135 1 i A o s /°H N
TV H T\ x-Nx^ AJ
v 0 ,—< 11 /\ _S—N 0 í 0
136 Ov x-x N Pz Ύ x X® N H 527
H
0
VT H zOH N
137 va \ / íT H χ-χ YV ί 11 -'SV/A Y 381
\-r J H i-
i 0
138 H 'T. Z\ÁJ YY H 364
\ J Ν'--H ll 0
0 II
™Λν 7 0
139 Yp i tj Y' . PH N H
ffTÝ YY
tPt H
0
140 prý o^p x V iPr Y' 'N—OH H 448
·· ··
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
141 fa O-/ 7 N> 7 N / H / 0 ry fa Z\ — 0 0 H -N \ OH 558
°\\ Γ =fa
□Μ fa- 0
142 N — H z f^fa YX /°H N H
143 0 lf OH 1 1 NH XY 0 fa 0 -L. ^0H N H 427
HO
\ fa
144 íT^ lZ H γ o—S —0 1 χ-ν. / Y γ fa -^Z 0 Jt X /0H H
145 o fa 'N H o^y ^y / jYY fafa 0 X XN — OH H 432
146 cx Y N H --v -< H ZY fa~\ 0 Jy ^oh N H 384
0
147 Ζχ Λ 'N H rY H fafa F X /°H N H 354
• ·· · • · • · · ·
·· ··· ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
155 HCL H N-, - z y 0 _ H N \ OH 366
156 / o H Z\ ^N' > ^*N H f' y 0 V Z —N Z \ OH 408
0
157 z '~~'NH \ OH 322
ZZ- z/ N H
158 HN-'''λ í > O _^-0 H z Ύ 0 H N \ OH 364
159 H /Z H X J -z 0 A /°h / ''fZ H 364
ca- 0
160 CK- H N z 0 xx H 378
H 0
0
161 fy H 0 H y A /°h N H 350
0
162 fA XI N-— H Ύφ r z y I o \ ZI z 463
Přiklad STRUKTURA m/z (ΜΗ*)
170 368
171 0 °- 0 0 QÝ'X'CX''V H 493
172 °J I 1 h ογ ^N> W\^yn-oh 527
173 %l i 1 H HO | ^° jf OH ^'N\ ° 515
174 0 ζ V-N HXjJJ N H 323
175 °^ i II 1 h ^Ύ γ0 Ο^γΝ-0Η 540
176 r^5^! —OH 441
• · · ·· ·
·· ···· ·· ·♦··
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
177 0\ x~ H OH 276
0
0
178 0^/ J HN__ 0 H „N. / 0 Jk /0H N H
179 H /7° cp r H Ύ / 0 H n 0H 455
Y y 0
0
180 k^řkN H 000 1 NH f k OH
181 0Λ 0J NH 00 H Av !j h 0 00 \ /°H H 336
182 //0/00 H /N\ |i 0 !! 0 .OH kr H 347
183 Ck NH V-N k r y 0 Η A0 ^NH ! OH 447
( 0 H
0
184 V H /N\ 0% k /0H N H
0
«4 4 44 4 ·· 4444
4 · *
4«
4
444 · · • 4
4
4444
4 4
4<4 4 4 4
44
φ· ♦»··
Μ **·*
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
192 HO 0 L JL OH (i 1 1 ϊ H
193 0 θ H 352
194 0 0 C z V γ 0 ij] 499
195 0 _ >< H ^°h H 408
196 0 Y H /N HO /^5/ \ A f) YY H 394
197 0 0 yJy/^YY^ \ J HN. /0 Y γ 6 499
• ·
• · · · · · ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
204 h2n U, 0 t ÍÍ 0H H 365
205 /γ-κ^Χ\ΑΝΗ (jχX:¾¾¾τ^1\ 0 θΗ H 465
206 0 Á x0H o ί<:ίί^''|Γ^ N H
207 0 0H w / /N \^~-OH ^OH H 410
208 0 HO \V H H 410
209 0 ^0H Br
210 0 W h \ ^~-OH N^ H 366
• · • ·· · • · • · • · · · • · · · · • · · · ·· ···· · ·
Příklad STRUKTURA m/z (MH+)
211 ON- H 0 .XJ H 0 /0H N H 352
HO 0
/0H N
212 ZZ\ 1 1 H
U H
zz
213 z 0 | z> \zx ,1 H /N\ OH 368
zZ z 0
ZZ
214 P \Z\ X 0 H N\ OH 338
/Z
215 Z- 356
\Z\ 0 H OH
0
zz ^N—OH
216 Př H Nx 7 l >/ZZ !i 0 408
z
z
217 v. P il 368
H 0H
0
F 0
218 Cjrv NH z> Ί k z. ^NH HÍ 396
• · · · · · • · · · · · ···· ·· ··
Příklad STRUKTURA m/z (ΜΗ*)
0
219 H \ ^N\ / kk 0k /0H / -Ν' H
\ J B JL o K 0 1
1 0
220 cx, H H Γ^Ύ 0x /0H H 342
221 q3 N H N. Z-/ 0 0 \L H Z N z \ OH 392
222 H N·»^. 0 0 \\ H z \ OH 412
kú Ό
223 \-=^N H Ti 1 kk H \/N\ fl 0H 337
ó
O
224 HN h \k\ H k\ K OH 337
11 0
225 HO N~^. 0 0 b / 'N z \ OH 456
H u
• · · · » · · · · «
I · · · <
·· · · · · ··
Příklad
226
227
228
229
230
231
STRUKTURA
m/z (MHO
364
481
355
312
424
232
351 • ·
•· 9 99 9
·· φ·· ·
Φ φ ΦΦΦ φφ·· · οτ ·········
OD ···· · ·· ···· ·· ··
Sloučeniny z příkladů 1-265 vykazují IC50 HDA enzymu v rozsahu od 0.,005 do přibližně 0,5 μΜ.
Příklad Bl
Buněčné linie H1299 (buňky karcinomu lidských plic) a HCT116 (buňky nádoru tlustého střeva) byly získány od American Type Culture Collection, Rockville, MD. Buněčné linie byly bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection System od firmy Gen-Probe, lne., San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BioServices, lne., Rockville, MD). Buněčné linie byly propagovány a expandovány • ♦ * ·
·· ·<«· v RPMI 1640 mediu, obsahujícím 10% teplem-inaktivovaného FBS (Life Technologies, Grand Island, NY) . Buněčné expanze pro implantaci byly prováděny1 v buněčné výrobně (NUNC, získané od firmy Fisher Scientific, Springfield, NJ). Buňky byly sebrány při 50-90% konfluenci, promyty jednou s HBSS (Hank's Balanced Salt Solution) obsahujícím 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Buněčná proliferace byla měřena s komerční MTS sadou (Promega, Madision, Wis.) pro stanovení s využitím modifikace publikovaného postupu, například postupu popsaného v Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell Unes using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, et al., Cancer Res. 1988; 48:589-601. Buňky byly pěstovány v 96ti jamkových deskách pro kultivaci tkání, přičemž horní a spodní řady byly ponechány prázdné. H1299 a HCT116 buňky byly suspendovány v kompletním médiu při hustotě 5,3 x 103 a
3,6 x 103 cell/ml, a 190 μΐ bylo přidáno do každé jamky. Každá buněčná linie byla přidána do poloviny desky. Bylo přidáno kompletní médium (200 μΐ) do svrchních a spodních řad. Po 24 hodinách bylo přidáno 10 μΐ MTS roztoku do jedné z desek kvůli určení aktivity v čase přidání sloučeniny (To) . Desky byly inkubovány při 37 °C po dobu 4 hod a bylo měřeno OD490 na přístroji Molecular Devices Thermomax při 490 nm s využitím programu Softmax. Deska To sloužila jako referenční pro počáteční aktivitu v době zahájení experimentu.
Bylo provedeno pět sériových ředění (1:4) každé sloučeniny v 96-ti jamkové desce s nejvyššími koncentracemi na okraji desky. Na jedné desce byly testovány dvě buněčné linie se dvěmi sloučeninami. Deset mikrolitrů každého z pěti ředění bylo přidáno v trojnásobném provedení a samotné kompletní médium bylo přidáno do sloupců šest a sedm. DEsky φ» ί»·» • φ
9 9 9 · φφφφ
9 · · * • · Φ 9 φ ·*ΦΦ ΦΦ 99 • φ • « · · · • · · · • φ · ♦ · • · · · ···· · ·<· ·· ··♦* byly inkubovány při 37 °C po dobu 72 hod. MTS roztok byl přidán (jako u To desky) a výsledek byl odečten po čtyřech hodinách.
Za účelem analýzy dat, byla průměrná hodnota pozadí (samotné médium) odečtena od každé experimentální jamky; trojnásobné hodnoty byly zprůměrovány pro každé ředění dané sloučeniny. Pro kalkulaci procentuálního růstu byly použity následující rovnice.
Pokud X > To, % růstu = ( (X-To) / (GC -To) ) x 100
Pokud X < To, % růstu = (X-To) /To) x 100 kde To = (průměrná hodnota buněčné životnosti v čase 0) pozadí
GC = průměrná hodnota buněk bez sloučeniny (trojnásobné provedení) - pozadí
X = průměrná hodnota buněk s přidáním sloučeniny (trojnásobné provedení) - pozadí % růstu se vynáší proti koncentraci sloučeniny a byly použity pro výpočet hodnot IC50 s využitím lineárních regresních technik mezi datovými body kvůli odhadnutí koncentrace sloučeniny při 50% inhibici.
Laktátové soli N-hydroxy-3-[4-[[[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD1), Nhydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(IH-indol-3-yl)-ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD2), N-hydroxy-3-[4 [[[2-(5-methoxy-IH-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E2- propenamidu (CMD3), N-hydroxy-3-[4-[[[2-(5-fluor-lH-indol3- yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD4), Nhydroxy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]2E-2-propenamidu (CMD5) mající čistotu vyšší než 95% byly rozpuštěny v čistém dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku zásobního roztoku. Zásobní roztok byl ředěn pomocí 5% dextrosových injekcí, USP, těsně před dávkováním. Kromě toho • · · · byl syntetizován N-(2-aminofenyl)-4-[N-pyridin-3yl)methoxykarbonylaminomethyl]benzamid podle příkladu 48 z EP 0 847 992 a byl použit jako kontrolní sloučenina (CMDC). Inhibice buněčného růstu v monovrstvě po dobu 72 hod působení sloučeniny bylo měřeno v trojnásobně provedeném experimentu a bylo použito pro odvození IC50 pomocí MTS stanovení. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce Bl.
Tabulka Bl
Růst monovrstvy IC50 (μΜ)
Sloučenina H1299 HCT116
CMD1 0,40 0,03
CMD2 0,15 0,01
CMD3 0,58 0,03
CMD4 0,28 0,03
CMD5 0,18 0,03
CMDC 6,8 0,67
Výsledky ukazují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vysoce aktivní při inhibici nádorového buněčného růstu. Kromě výše uvedených výsledků, bylo pozorováno, že sloučeniny selektivně inhibují nádorové buňky zatímco vykazují minimální inhibiční aktivitu u nenádorových buněk.
Buňky opracované s hydroxamátovými sloučeninami byly také testovány na inhibici p21 promotéru, který je klíčovým mediátorem G1 zastavení růstu a diferenciace. Hydroxamátové sloučeniny aktivují p21 promotér na snadno detekovatelnou úroveň při koncentraci kolem dvojnásobku odpovídající hodnoty IC50 pro inhibici buněčného růstu H1299 v monovrstvě. Aniž • · • · < · • · · · • · · · · · • · · · · · ·♦·· ·· · · bychom se cítili vázáni nějakou teorií, zdá se, že korelace ukazuje, že HDA inhibice vede k transkripční aktivaci genů, které inhibují proliferaci nádorových buněk.
Příklad B2
HDA bylo částečně vyčištěno od H1299, buněk karcinomu lidských velkých plicních komůrek (získáno od American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USA). Buňky byly pěstovány do 70-80% konfluence v RPMI médiu v přítomnosti 10% FCS, byly sebrány a lyžovány sonifikací. Lyzát byl centrifugován při 23, 420g po dobu 1015 min, kapalina byla aplikována na kolonu Hiload 26/10 vysoce účinnou Q-sefarosu (Amersham Pharmacia Biotech), a byla ekvilibrována s pufrem obsahujícím 20 mM Tris pH 8.0, 1 mM EDTA, 10 mM NH4Cl2, 1 mM β-merkaptoethanolu, 5% glycerinu, 2 pg/ml aprotininu, 1 pg/ml leupeptinu a 400 mM PMSF. Proteiny byly eluovány ve 4ml alikvotu s lineárním gradientem od 0 do 500 mM NaCl ve výše uvedeném pufru při rychlosti toku
2,5 ml/min. Každý preparát částečně čištěného HDA enzymu byl titrován kvůli určení optimálního množství potřebného k získání poměru signálu k šumu alespoň 5 ku 1. Obecně, 20-30 μΐ částečně čištěného HDA (5-10 mg protein/ml) bylo smícháno se 2 μΐ roztoku sloučeniny v DMSO v hluboko-jamkové titrační desce (Beckman). Sloučeniny byly sekvenčně naředšny v DMSO za vzniku zásobních roztoků o 20-ti násobné koncentraci stanovení. Finální koncentrace sloučenin ve stanovení byly 10 μΜ, 2 μΜ, 400 nM, 80 nM a 16 nM s finálním zastoupením DMSO v každé enzymové reakci rovným 0,1%. Každá koncentrace sloučeniny byla stanovena ve dvojitém provedeni. Substrát použitý pro reakci byl peptid s aminokyselinovou sekvencí, SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD, odpovídající dvaceti čtyřem N• · • · ···· · · ·· koncovým aminokyselinám lidského histonu H4, biotinylovaného na N-konci a penta-acetylovaného na každém lysinovém zbytku s 3H-acetátem. Kvůli iniciaci reakce byl substrát naředěn v 10 μΐ pufru A (100 mM Tris pH 8.0, 2 mM EDTA) , byl přidán do enzymové směsi a byl sebrán na dně hluboko-jamkové desky pomocí centrifugace po dobu 5 minut při 1500 otáčkách za minutu. Po centrifugaci byla směs inkubována při 37 °C po dobu 1,5 hod. Reakce byla zastavena přídavkem 2 0 μΐ stop pufru (0,5N HCl, 0,08M kyselina octová). V tomto bodě stanovení pokračovalo fází automatické extrakce nebo byla směs zmražena několik dní při teplotě -80 °C.
Extrakce enzymaticky odštěpených 3H-acetátových skupin z reakční směsi bylo dosaženo pomocí rozpouštědla TBME (tercbutyl methylether) s využitím pracovní stanice Tomtec Quadra 96. Byl napsán program pro přidání 200 μΐ TBME do 96-ti hluboko-jamkové desky. Pracovní stanice byla programována tak, aby nasála 50 μΐ vzduchu následované nasátím 200 μΐ TBME a nakonec opět 25 μΐ vzduchu, přičemž se disperguje do každé jamky titrační desky. Obsah hluboké jamky byl dobře promíchán opakovaným desetinásobným pipetováním 160 μΐ nahoru a dolů. Před přidáním TBME k reakční směsi je nezbytné předem navlhčit pipetovou špičku s TBME, aby se zabránilo odkapávání rozpouštědla během přenosu do hluboko-jamkové desky. Organická a vodná fáze v hluboké jamce byly separovány centrifugaci při 1500 otáčkách za minutu po dobu 5 min. Opti-Phase Supermix kapalně scintilační směs (200 μΐ) (Wallac) byla přidána do každé jamky 96-ti jamkové desky Trilux (Wallac). Hluboko-jamkové desky a desky Trilux byly umístěny do pracovní stanice programované na nasátí 25 μΐ vzduchu do pipetové špičky, následované nasátím 100 μΐ horní TBME fáze a poté na přenesení do desky Trilux. Roztoky byly smíchány opakovaným pětinásobným nasátím a vypuštěním 50 μΐ, • · · · • · · ·
v každé jamce. Desky Trilux byly zakryty čistým filmem a byly přečteny na přístroji počítajícím kapalnou scintilaci a luminiscenci 1450 MicroBeta Trilux liquid scintillation (Wallac) s barevným/chemickým zhášením a dpm korekcí.
Za účelem určení hodnot IC50, byla data analyzována tabulkovým procesorem. Analýza vyžadovala korekci na luminiscenci pozadí, která byla provedena odečtením dpm hodnot jamek bez 3H substrátu od experimentálních jamek. Zkorigované dpm hodnoty společně s koncentracemi sloučenin byly použity k výpočtu IC50 s využitím uživatelem definované křivkové funkce. Tato funkce využívá lineární regresní techniky mezi datovými body k výpočtu koncentrace sloučenin vyvolávající 50% inhibici. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce B2 .
Tabulka B2
Sloučenina HDA Enzymová aktivita IC5Q (μΜ)
CMD1 0,032
CMD2 0,063
CMD3 0,014
CMD4 0,014
CMD5 0,016
CMDC > 10
Příklad B3
Buněčná linie A549 nádorových buněk lidských velkých plicních komůrek byla získána od American Type Culture Collection, Rockville, MD. Buněčná linie je bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection System od firmy Gen-Probe, lne., San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BioServices, lne., Rockville, MD) . Buněčná linie • · • · byla propagována a expandována v RPMI 1640 mediu obsahujícím
10% teplem-deaktivovaný FBS (Life Technologies, Grand Island,
NY) . Buněčné expanse v buněčných výrobnících pro implantaci byly prováděny (NUNC, získaných od firmy Fisher Scientific, Springfield, NJ) . Buňky byly sebrány při 50-90% konfluenci, promyto jednou s HBSS obsahujícím 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Samice nepříbuzensky křížených atymických (nu/nu) myší (Hsd:Athymic Nude-nu od firmy Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) byly anestetikovány s Metofanem (Mallinckrodt Veterinary, lne., Mundelein, IL) a 100 μΐ buněčné suspenze obsahující lxlO7 buněk bylo injektováno podkožně do pravé podpažní (laterálni) oblasti všech živočichů. Tumory byly ponechány růst asi 2 0 dní dokud bylo dosaženo objemu asi 100 mm3. V tomto čase byly myši nesoucí tumory s přijatelnou morfologií a velikostí rozděleny do skupin po osmi pro další studium. Rozdělovači proces vedl k vyrovnaným skupinám pokud jde o rozmezí průměrné velikosti tumorů. Protinádorová aktivita byla vyjádřena jako % T/C, srovnáním rozdílů v objemu nádorů u léčené skupiny (T) vůči kontrolní skupině jíž bylo podáno vehikulum (C). Regrese byly spočteny s využitím vzorce: (1-T/TO) x 100%, kde T je objem tumoru u léčené skupiny na konci experimentu, a To je objem tumoru na počátku experimentu.
CMD1 bylo podáváno intravenosně, jedenkrát denně 5x/týden po dobu tří týdnů, v dávkách 10, 25, 50 nebo 100 mg/kg.
Finální koncentrace DMSO je 10%. Každá testovací skupina čítala osm myší. Nádory byly změřeny a byla zaznamenána tělesná hmotnost jednotlivých živočichů. Tabulka B3 ukazuje výsledky 41. den.
• ·
Tabulka B3
SLoučenina dávka (mg/kg) Δ střední Objem tumoru*1 (mm3 ± SEM*3) % Δ %
t T/C ělesná hmotnost*2 (% ± SEM*3)
10% DMSO/D5W*4 - 376 ± 55 - +11,9 ± 0,2
CMD1 10 121 ± 27 32 + 1,3 ± 0,3
CMD1 25 77 ± 32 20 - 0,9 ± 0,3
CMD1 50 57 ± 10 15 - 0,4 ± 0,3
CMD1 100 28 ± 25 7 + 0,4 ± 0,3
Poznámka: *1. Rozdíl středního objemu tumoru u skupiny
živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na
počátku.
*2. Rozdíl tělesné hmotnosti skupiny živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na počátku experimentu.
*3. Standardní odchylka průměrné hodnoty.
*4. 5% dextrosová injekce, USP.
Příklad B4
Jako v příkladu B3 s tou výjimkou, že byl použit CMD2. Tabulka B4 ukazuje výsledky.
• ·
Tabulka B4
Δ střed Δ %
Dávka objem tumoru tělesná hmotnost
Sloučenina (mg/kg) (mm3 ± SEM) % T/C (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 135 ± 43 - + 6,7 ± 1,1
CMD2 25 37 ± 16 27 - 4,2 ±2,5
CMD2 50 29 ± 15 21 - 2,9 ± 1,5
Příklad B5
Byl zopakován příklad B3 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT116 byla také získána od American Type Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B5.
Tabulka B5
Δ střed Δ %
Sloučenina Dávka (mg/kg) obj em tumoru (mm3 ± SEM) tělesná hmotnost
% T/C (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 759 ± 108 - - 0,4 ± 0,4
CMD1 50*1θ 186 ± 40 25 - 7,4 ± 0,8
CMD1 100 140 ± 38 18 - 3,2 ± 0,4
Poznámka: *10. V této skupině bylo testováno sedm myší.
• · • · · ·
Přiklad B6
Byl zopakován příklad B4 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT116 byla také získána od American Type Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B6.
Tabulka B6
Δ střed Δ %
Dávka obj em tumoru tělesná hmotnost
Sloučenina (mg/kg) (mm3 ± SEM) % T/C (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 759 ± 108 - - 0.4 ± 0.4
CMD2 10 422 ± 75 56 - 10.2 ± 0.5
CMD2 25 305 ± 47 40 - 7.0 ± 0.2
CMD2 50 97 ± 30 13 - 7.3 ± 0.3
CMD2 100 132 ± 30 17 - 9.4 ± 0.4
Příklad B7
Vázání annexinu V bylo použito jako značka pro ranná stádia apoptózy. A549, HCT116 a normální kožní lidské fibroblastické (NDHF) buňky byly testovány odděleně se čtyřmi sloučeninami (CMD1, CMD2, CMD3 a CMD4) po dobu 24 nebo 48 hod, obarveny s annexinem V a byly srovnány s buňkami jimž bylo podobně podáváno vehikulum (DMSO). Buňky byly vyšetřeny fluorescenčním mikroskopem. Buňky podléhající apoptóze vykazovaly zelené fluorescenční obarvení membrány. Životnost byla určena kontrastním obarvením propidium jodidem. Buňky, u • φ · · • φ nichž byla detekována červená fluorescence nejsou životné. Malé procento A549 a většina HCT116 buněk vykazovala buněčný povrch obarvený s annexinem V po 24 hod expozici každé ze čtyř sloučenin. Po 48 hod působení byla většina A549 a HCT116 obarvena s annexinem V a/nebo propidium jodidem, což naznačuje, že sloučeniny vyvolávají apoptotickou buněčnou smrt. Oproti tomu, NDHF buňky nevykazovaly pozorovatelné obarvení annexinem V po 24 hod expozici a omezené obarvení annexinem V s CMD3 po 4 8 hod. Tato data ukazují, že NDHF buňky přednostně podléhají neletální zástavě růstu po ošetření sloučeninou, konsistentní s profilem buněčného cyklu.
Výsledky barveni demonstrují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují, že tumorové buňky zanikají apoptózou, zatímco normální fibroblast podléhá přednostně zástavě buněčného cyklu, což jasně dokumentuje selektivní účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu.
• ·

Claims (38)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina vzorce I
    HO
    Rs (l) kde
    Ri je vodík, halogen, nebo C3 až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Ci0 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC (0) R6, skupinu - (CH2) n0C (0) R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Ri)-arylalkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, Ci až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány representují skupinu C=0, C=S, nebo C=NR8, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cs alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    n, nlř n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když n3 je 1 až 6, každý uhlíkový atom může být případně a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4 ;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, Cx až C4 alkylovou skupinu, skupinu N02, skupinu C(O)Rlř skupinu 0Rg, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR10Rn;
    Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR12 a skupinu NR13R14;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORi5, skupinu SRi5/ skupinu S(O)Ri6, skupinu SO2Ri7, skupinu NR13Ri4í a skupinu NRi2SO2R6;
    Rg je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORi5, skupinu NR13R14, Ci až Ce alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    ·· ·♦·· ·· ·· ····
    Rg je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;
    Rio a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(0)-alkyl;
    R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    Rx3 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo Ri3 a Ri4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    Ris je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až Ce alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
    Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
    tt ·* • · ·999 • 9 9 9 9 9
    9· 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 «9 9999 9« 49
    R17 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NRi3Ri4;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
    Z je vybrán ze skupiny obsahující 0, NR13, S a S (0) , nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý z Rx, X, Y, R3 a R4 je vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde jeden z n2 a n3 je nula a druhý je 1.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 je vodík nebo -CH2-CH2OH.
    kde n4 je 0 až 3,
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, ·*·· ·· ··*· ·* · *«·· 9 4
    4 4 4 · · · • 4
    4444 4
    4 4
    4494
    9 4 4
    4 49 arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupina - (CH2)nC(0)Re, aminoacylovou skupinu a skupinu - (CH2)nR7;
    R5' je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, smíšený arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 6. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ia kde n4 je 0 až 3,
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupniu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu - (CH2)nR7;
    R5' je arylová skupina, arylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus nebo směsný arylový a nearylový polycyklus, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R5' je arylová nebo arylalkylová skupina.
    loď·
  7. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R5' je p-f luorfenyl, pchlorfenyl, p-O-Ci-C4-alkylf enyl, p-Ci-C4-alkylf enyl, benzyl, ortho, meta nebo para-fluorbenzyl, ortho, meta nebo parachlorbenzyl, nebo ortho, meta nebo para - mono, di nebo triO-Ci-C4-alkylbenzyl.
  8. 9.
    Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ib (lb) kde
    R2' je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C6 cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) 2-4OR2i kde R21 je vodík, methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, a
    R5 je nesubstituovaný nebo substituovaný lH-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo quinolin-3-yl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R5 je substituovaný 1Hindol-3-yl nebo substituovaný benzofuran-3-yl.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Ic
    O
    HO
    X (lc) r
    ιοί··· · • · ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· ···· ·· ·· kde kruh obsahující Zx je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,
    Zi je 0, S nebo N-R20;
    Rie je vodík, halogen, Cx až Cs alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylové skupina;
    R20 je vodík, Ci až C6 alkylová skupina, Ci-Cealkyl-C3C9cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylové skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina;
    Ai je 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, Ci až C6 alkylová skupina, skupina -0Ri9, halogen, alkylaminová skupina, aminoalkylová skupina, halogen nebo heteroarylalkylová skupina;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC(0)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu - (CH2)nR7;
    Ri9 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    v je 0, 1 nebo 2, p j e 0 až 3, a qjelaž5arje0 nebo « ·
    10?
    q je 0 a r je 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde Zx je skupina N-R2013. Sloučenina podle nároku 11, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je 1.
  12. 14. Sloučenina podle nároku 1 vzorce Id (Id) kde
    Zi je O, S nebo N-R20,
    Ris je vodík, halogen, Cx až Cs alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, nesubstituované fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    R20 je vodík, Ci až C6 alkylová skupina, Ci-Cealkyl-C3C9cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina;
    Ax je 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík,
    Ci až C6 alkylová skupina, skupina -ORig nebo halogen,
    Rig je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou heteroarylovou skupinu, arylalkylovou heteroarylalkylovou skupinu a
    C4 až C9 skupinu, skupinu, • · · ·
    103**** skupinu - (CH2CH=CH (CH3) (CH2))1_3H;
    p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je O nebo q je 0 a r je 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 15. Sloučenina podle nároku 14, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je 1.
  14. 16. Sloučenina podle nároku 11 vzorce Ie nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  15. 17. Sloučenina podle nároku 16, kde Ri8 je vodík, fluor, chlor, brom, Ca. až C4 alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  16. 18. Sloučenina podle nároku 16, kde R2 je vodík, nebo skupina -(CH2)PCH2OH a kde p je 1 až 3.
  17. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde qjeOarje 1 až 3.
    • · · ·
  18. 20. Sloučenina podle nároku 16, kde Ri8 je vodík, methyl, ethyl, terc-butyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 2-thiofenyl, nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl.
  19. 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R2 je vodík nebo skupina - (CH2)PCH2OH.
  20. 22. Sloučenina podle nároku 21, kde p je 1 až 3.
  21. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 arje 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.
  22. 24. Sloučenina podle nároku 23, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je 1.
  23. 25. Sloučenina podle nároku 16, kde R20 je vodík nebo Ci až C6 alkylová skupina.
  24. 26. Sloučenina podle nároku 16 vybraná ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu, N-hydroxy-3-[4-[[[2(lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  25. 27. Sloučenina podle nároku 26, která je N-hydroxy-3-[4[[(2-hydroxyethyl) [2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    • « • · · ·
    105
  26. 28. Sloučenina podle nároku 1 vzorce If (lf) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  27. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH a p je 1 až 3.
  28. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde Rx je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde qjelaž3arje0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.
  29. 31. Sloučenina podle nároku 30, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je 1.
  30. 32. Sloučenina podle nároku 28, která je N-hydroxy-3-[4[[[2-(benzofur-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  31. 33. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I
    O R.
    HO,
    X
    Rx je vodík, halogen, nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až Ci0 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC (0) Rs, skupinu - (CH2) n0C (0) R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Ri) -arylalkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, Cx až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány representují skupinu C=0, C=S, nebo C=NRa, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až Cs alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    • ·· · íorη, Πι, η2 a η3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když ni je 1 až 6, každý uhlíkový atom může být případně a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C3 až C4 alkylovou skupinu, skupinu N02, skupinu C(O)RX, skupinu 0R9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR10Rn;
    R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu 0R12 a skupinu NRi3Ri4;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORi5, skupinu SRi5, skupinu S(O)Ri6, skupinu SO2Ri7, skupinu NR13R14, a skupinu NR12SO2R6;
    R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu 0R15, skupinu NRi3Ri4, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R9 je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(0)-alkyl;
    Rio a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C3 až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(0)-alkyl;
    R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až Cs alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový • · • ·
    108 a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R13 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo Ri3 a Ri4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cs alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
    Ris je vybrán ze skupiny obsahující C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
    R17 je vybrán ze skupiny obsahující C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR13R14;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NRi3, S a S (O) , nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    109 ·
  32. 34. Farmaceutický přípravek podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny obsahující N-hydroxy-3 - [4-[[ (2 hydroxyethyl)[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E2-propenamid, N-hydroxy-3-[4-[[[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2methyl-lH-indol-3-yl)-ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenami nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  33. 35. Farmaceutický přípravek podle nároku 34, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl) [2-(lH-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  34. 36. Farmaceutický přípravek podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I je N-hydroxy-3- [4- [ [[2-(benzofur-3-yl)-ethyl]-amino] methyl] fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  35. 37. Způsob léčení proliferativní poruchy u savců, vyznačující se tím, že se zmíněným savcům podává sloučenina vzorce I
    R.
    HO (I) kde
    Rx je vodík, halogen nebo Ci až Cg alkylová skupina s rovným řetězcem;
    • · • · no
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C10 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC (0) R6, skupinu - (CH2) n0C (0) Rg, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Rx) -arylalkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až Cg alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo acylaminovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkovým atomem k němuž jsou připojeny reprezentují skupinu C=0, C=S nebo C=NRS, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až Cg alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    n, nx, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když nx je 1 až 6, každý uhlíkový atom • ·· · • · · · může být případně a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4 ;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C3 až C4 alkylovou skupinu, skupinu N02, skupinu C(O)Ri, skupinu 0R9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR10Rn;
    R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu 0R12 a skupinu NR13R14;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu 0R15, skupinu SR15, skupinu S(O)RiS, skupinu SO2R17, skupinu NR13R14, a skupinu NR12SO2R6;
    R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR15, skupinu NR33Ri4, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R9 je vybrán ze skupiny obsahující C3 až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(0)-alkyl;
    R10 a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
    R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    • ·* · • · · *
    112 skupinu, skupinu,
    Ri3 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou heteroarylovou skupinu, arylalkylovou heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R13 a R14 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    R15 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
    Ris je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
    R17 je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou aromatický polycyklus, heteroarylovou arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR13R14;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
    Z je vybrán ze skupiny obsahující 0, NR13, S a S(0), nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    C4 až C9 skupinu, skupinu, alkylovou C4 až C9 skupinu, skupinu, skupinu, ·· «··· • ·
    113
  36. 38. Způsob léčeni podle nároku 37, vyznačuj ící se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl) [2 -(IH-indol-3yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid, N-hydroxy-3[4-[[[2-(IH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  37. 39. Způsob regulace p21 promotéru, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje zavedení sloučeniny vzorce I
    Ri je vodík, halogen nebo Cx až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C10 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu - (CH2) nC (O) R6, skupinu - (CH2) n0C (0) R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(0)-CH=C(Ri) -arylalkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cs alkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo acylaminovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkovým atomem k němuž jsou připojeny *···
    4999 reprezentují skupinu C=0, C=S nebo C=NRS, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    n, nlř n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6, když nx je 1 až 6, každý uhlíkový atom může být případně a nezávisle substituován s R3 a/nebo R4 ;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, Cx až C4 alkylovou skupinu, skupinu N02, skupinu C(O)Rlř skupinu 0R9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR10Rn;
    Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu 0RX2 a skupinu NR13R14;
    φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ
    115 • ΦΦΦ φφ φφ
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu 0Rx5, skupinu SR15, skupinu S(O)RX6, skupinu SO2Ri7/ skupinu NRX3RX4, a skupinu NRX2SO2R6;
    R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu 0RX5, skupinu NR13R14, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R9 je vybrán ze skupiny obsahující Cx až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(0)-alkyl;
    Rio a Rn jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(0)-alkyl;
    R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    Rx3 a R14 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo RX3 a RX4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    Rx5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cx až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, ·· ··»·
    9 999
    99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9
    9999 9 99 9999 99 99
    116 heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
    R16 vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZRi2;
    Ri7 je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR13R14 ;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a Z je vybrán ze skupiny obsahující 0, NRi3, S a S (0) , nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli do prostředí savčí buňky.
  38. 40. Způsob regulace podle nároku 39, vyznačuj ící se tím, že sloučenina vzorce I je vybrána ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(lH-indol-3yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid, N-hydroxy-3[4-[[[2-(lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-lH-indol-3-yl)ethyl]-amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    nebo
CZ20030573A 2000-09-01 2001-08-30 N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ302707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22994300P 2000-09-01 2000-09-01
US29223201P 2001-05-18 2001-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003573A3 true CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
CZ302707B6 CZ302707B6 (cs) 2011-09-14

Family

ID=26923760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030573A CZ302707B6 (cs) 2000-09-01 2001-08-30 N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6552065B2 (cs)
EP (2) EP1318980B1 (cs)
JP (1) JP4012819B2 (cs)
KR (1) KR100585484B1 (cs)
CN (1) CN1300110C (cs)
AR (1) AR035057A1 (cs)
AT (1) ATE376999T1 (cs)
AU (2) AU2001282129B2 (cs)
BE (1) BE2015C062I2 (cs)
BR (1) BRPI0113669B8 (cs)
CA (1) CA2420899C (cs)
CY (2) CY1107839T1 (cs)
CZ (1) CZ302707B6 (cs)
DE (1) DE60131179T2 (cs)
DK (1) DK1318980T3 (cs)
EC (1) ECSP034492A (cs)
ES (1) ES2292610T3 (cs)
FR (1) FR15C0086I2 (cs)
HU (2) HU229796B1 (cs)
IL (2) IL154574A0 (cs)
LU (1) LU92890I2 (cs)
MX (1) MXPA03001832A (cs)
MY (1) MY136892A (cs)
NL (1) NL300778I2 (cs)
NO (2) NO324942B1 (cs)
NZ (1) NZ524365A (cs)
PE (1) PE20020354A1 (cs)
PL (1) PL221738B1 (cs)
PT (1) PT1318980E (cs)
RU (1) RU2302408C3 (cs)
SI (1) SI1318980T1 (cs)
SK (1) SK287609B6 (cs)
TW (1) TWI286544B (cs)
WO (1) WO2002022577A2 (cs)
ZA (1) ZA200301423B (cs)

Families Citing this family (471)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002026696A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
WO2003032921A2 (en) 2001-10-16 2003-04-24 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
NZ544689A (en) * 2001-11-06 2007-08-31 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
NZ550185A (en) 2002-03-04 2008-10-31 Merck Hdac Res Llc Methods of inducing terminal differentiation Methods of inducing terminal differentiation
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
BR0308908A (pt) 2002-04-03 2005-01-04 Topotarget Uk Ltd Composto, composição, uso de um composto, e, métodos para inibir a hdac em uma célula, para o tratamento de uma condição mediada pela hdac, de um condição proliferativa, de câncer e de psorìase
AU2003219595A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-27 In2Gen Co., Ltd. Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
WO2003088954A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
BR0311714A (pt) * 2002-06-10 2005-03-01 Novartis Ag Combinações que compreendem epotilonas e seus usos farmacêuticos
CA2495354A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. An agent for inhibiting articular cartilage extracellular matrix degradation
CA2498210C (en) * 2002-09-13 2011-10-18 Virginia Commonwealth University Combination of a) n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and b) a histone deacetylase inhibitor for the treatment of leukemia
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AU2003280838A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
AU2003296310A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
AU2004205372B2 (en) 2003-01-17 2011-02-24 Topotarget Uk Limited Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
MXPA05012464A (es) * 2003-05-21 2006-01-30 Novartis Ag Combinacion de inhibidores de deacetilasa de histona con agentes quimioterapeuticos.
WO2005011598A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
US20060270730A1 (en) * 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
JP2007501774A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スタウロスポリンを含む組み合わせ
EP1663194B1 (en) 2003-08-26 2010-03-31 Merck HDAC Research, LLC Use of SAHA for treating mesothelioma
JP2007504131A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 エートン ファーマ インコーポレーティッド 癌の組み合わせ処置法
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
AU2004271730A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag Combination of a histone deacetylase inhibitor with a death receptor ligand
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
PL1673349T3 (pl) * 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
US20070167499A1 (en) * 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
US9115090B2 (en) 2003-12-02 2015-08-25 The Ohio State University Research Foundation Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
EP1771167A4 (en) * 2004-07-19 2010-04-21 Merck Sharp & Dohme Histone deacetylase INHIBITORS:
JP4946861B2 (ja) * 2004-08-09 2012-06-06 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害活性を有するヒドロキシアミド化合物
ITMI20041869A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
JP2008524246A (ja) 2004-12-16 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
CA2596015A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Sampath K. Anandan Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
US7666880B2 (en) * 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US8999289B2 (en) 2005-03-22 2015-04-07 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
ZA200800901B (en) 2005-07-14 2010-05-26 Takeda San Diego Inc Histone deacetylase inhibitors
WO2007016532A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
PL1912640T3 (pl) 2005-08-03 2015-11-30 Novartis Ag Zastosowanie inhibitora HDAC panobinostatu w leczeniu szpiczaka
MX2008001964A (es) * 2005-08-10 2008-03-26 Novartis Ag Metodo de uso de inhibidores de desacetilasa.
JP2009504674A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ
EP1940805A4 (en) * 2005-08-26 2009-11-11 Methylgene Inc BENZODIAZEPIN AND BENZOPIPERAZINANALOGA AS INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
WO2007030455A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
WO2007030454A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007038073A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac11
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
WO2007047998A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac2
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
BRPI0617806A2 (pt) * 2005-10-24 2011-08-09 Novartis Ag combinação de inibidores de histona desacetilase com radiação
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007053502A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac5
WO2007058992A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac6
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007084390A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
RU2008135979A (ru) 2006-02-07 2010-03-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Соединения гидроксиакрилаимда
US8222423B2 (en) * 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
JP2009532503A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 癌を処置するための治療剤の組合せ
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
EP2447359B1 (en) 2006-04-14 2015-11-04 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
CA2649877A1 (en) 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20090317489A1 (en) 2006-05-09 2009-12-24 Hanspeter Nick Combination Comprising an Iron Chelator and an Anti-Neoplastic Agent and Use Thereof
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
KR20090015968A (ko) 2006-06-12 2009-02-12 노파르티스 아게 Ｎ-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸]아미노]메틸]페닐]-2ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체
HRP20130798T1 (en) * 2006-06-12 2013-09-30 Novartis Ag Process for making n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide and starting materials therefor
CN101466672B (zh) * 2006-06-12 2012-05-16 诺瓦提斯公司 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐
MX2008015901A (es) * 2006-06-12 2009-01-12 Novartis Ag Sales de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]met il]fenil]-2e-2-propenamida.
RU2008151724A (ru) * 2006-06-12 2010-07-20 Новартис АГ (CH) Способ получения солей n-гидрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1н-индол-3-ил)этил]амино]метил]фенил]-2е-2-пропенамида
BRPI0713013A2 (pt) * 2006-06-26 2012-04-03 Novartis Ag compostos orgánicos
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2561835T3 (es) 2006-09-20 2016-03-01 Mei Pharma, Inc. Compuestos hidroxamato de imidazo[1,2-a]piridina que son inhibidores de la histona desacetilasa
CA2663614A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Merck And Co., Inc. Amine base salts of saha and polymorphs thereof
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
JP5043120B2 (ja) 2006-10-30 2012-10-10 クロマ セラピューティクス リミテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤としてのヒドロキサメート
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2008070011A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Novartis Ag Combination of an hdac inhibitor and an antimetabolite
US20100069388A1 (en) * 2006-12-15 2010-03-18 Astellas Pharma Inc. N-hydroxyacrylamide compounds
KR20090098920A (ko) * 2007-01-10 2009-09-17 노파르티스 아게 데아세틸라제 억제제의 제제
BRPI0806365B8 (pt) 2007-02-06 2021-05-25 Lixte Biotechnology Holdings Inc composto, uso do composto, composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
KR20090125209A (ko) 2007-03-28 2009-12-03 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 히스톤 탈아세틸화 효소 저해 작용을 갖는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안압 하강제
JP5746860B2 (ja) * 2007-04-09 2015-07-08 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
AU2008247603A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Novartis Ag Use of HDAC inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
MX2009012179A (es) * 2007-05-11 2009-12-01 Novartis Ag Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de melanoma.
CA2687274A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
WO2009020565A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Lixte Biotechnology, Inc. Use of phosphates to treat neuroblastomas and medullogastomas
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
WO2009045440A1 (en) 2007-10-01 2009-04-09 Lixte Biotechnology Holdings, Inc. Hdac inhibitors
KR20100074288A (ko) * 2007-10-22 2010-07-01 오키드 리서치 레버라토리즈 리미티드 히스톤 디아세틸라제 억제제
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
WO2009067808A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
EP2306996A1 (en) * 2008-07-18 2011-04-13 Novartis AG Use of hdac inhibitors for the treatment of hodgkin's disease
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
US8058268B2 (en) * 2008-08-01 2011-11-15 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
CA2730428A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) * 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US7994357B2 (en) 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
ES2473792T3 (es) 2009-04-03 2014-07-07 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa
EP2454267A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Royal College of Surgeons in Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
AU2010288534A1 (en) 2009-08-26 2012-03-15 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators
US20110053925A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Novartis Ag Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
EP2503888A4 (en) 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
JP5456908B2 (ja) 2009-12-08 2014-04-02 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式スルホンアミド誘導体
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130040998A1 (en) * 2010-01-08 2013-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof
WO2011088192A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
KR101781663B1 (ko) 2010-01-13 2017-09-25 템페로 파마슈티칼즈, 인크. 히스톤 데아세틸라제 효소를 억제하기 위한 화합물 및 이를 제조하는 방법
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2407164A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment
WO2012025701A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2012025155A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
CN103189353A (zh) * 2010-08-27 2013-07-03 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸的脱乙酰酶抑制剂
CN103261186A (zh) 2010-12-13 2013-08-21 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
EP2663312B1 (en) 2011-01-10 2017-10-11 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
ES2842970T3 (es) 2011-03-09 2021-07-15 Cereno Scient Ab Compuestos y métodos para mejorar la fibrinólisis endógena alterada usando inhibidores de la histona desacetilasa
CA2844407A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CA2840315A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
EP2758043A4 (en) 2011-08-17 2016-02-24 Dennis M Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC UTILITY OF SUBOPTIMALLY APPLIED CHEMICAL COMPOUNDS INCLUDING SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIBROMODULCITOL
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
US11007194B2 (en) 2011-11-11 2021-05-18 Array Biopharma Inc. Method of treating a proliferative disease
WO2013078264A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CN103130673B (zh) * 2011-11-28 2017-05-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿戈美拉晶型i的制备方法
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
MY170922A (en) 2011-12-22 2019-09-18 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9126979B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN104125953A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
AU2012355615A1 (en) 2011-12-23 2014-07-10 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
WO2013101600A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Pharmacyclics, Inc. Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
JP2015508414A (ja) 2012-01-12 2015-03-19 イエール ユニバーシティ Ｅ３ユビキチンリガーゼによる標的タンパク質および他のポリペプチドの分解増強のための化合物および方法
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
PT2861579T (pt) 2012-05-15 2018-04-27 Novartis Ag Derivados de benzamida para inibir a atividade de abl1, abl2 e bcr-abl
JP6080947B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-15 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するための化合物および組成物
US9278981B2 (en) 2012-05-15 2016-03-08 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
AR091773A1 (es) 2012-07-16 2015-02-25 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la histona desacetilasa y composiciones y sus metodos de uso
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
BR112015007083A2 (pt) 2012-10-02 2017-07-04 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
SMT202000168T1 (it) 2012-10-30 2020-05-08 Mei Pharma Inc Terapie di combinazione per il trattamento dei tumori chemioresistenti
CA2888803A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Jooeun Bae Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
RU2015121367A (ru) 2012-11-08 2017-01-10 Новартис Аг Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор b-raf и ингибитор деацетилазы гистонов, и ее применение при лечении пролиферативных заболеваний
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
PE20151667A1 (es) 2013-02-27 2015-11-27 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona desmetilasas
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
HUE041881T2 (hu) * 2013-04-29 2019-06-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Új vegyületek mint szelektív hiszton dezacetiláz inhibitorok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CA2928568A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
EP3046921A4 (en) 2013-09-22 2017-02-22 Calitor Sciences, LLC Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN103467359B (zh) * 2013-09-27 2015-04-22 山东大学 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
EP3080125B1 (en) 2013-12-12 2018-10-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2935423C (en) 2014-01-24 2023-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
AU2015210750B2 (en) 2014-01-31 2020-08-20 Children's Medical Center Corporation Antibody molecules to TIM-3 and uses thereof
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
JP6517319B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
RU2016140160A (ru) 2014-04-03 2018-05-07 Инвиктус Онколоджи Пвт. Лтд. Супрамолекулярные комбинаторные лекарственные средства
CN119591582A (zh) 2014-04-14 2025-03-11 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
EP2995630A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Dublin Institute of Technology Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
EP3932914A1 (en) 2015-03-13 2022-01-05 Valo Health, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
JP7269731B2 (ja) 2015-03-18 2023-05-09 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
CN108026057B (zh) 2015-05-22 2021-08-06 株式会社钟根堂 用作选择性组蛋白脱乙酰酶抑制剂的杂环烷基衍生化合物及含其的药物组合物
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
ES2878188T3 (es) 2015-07-29 2021-11-18 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden moléculas de anticuerpos contra LAG-3
AU2016301196B2 (en) 2015-08-06 2022-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
AU2016349781A1 (en) 2015-11-02 2018-05-10 Yale University Proteolysis targeting chimera compounds and methods of preparing and using same
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
WO2017106332A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
ES2907489T3 (es) 2015-12-14 2022-04-25 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para el tratamiento del cáncer
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEINE INHIBITORS AND USE THEREOF
HUE060517T2 (hu) 2015-12-22 2023-03-28 X4 Pharmaceuticals Inc Immunhiányos betegség kezelésére szolgáló eljárások
CN105732467A (zh) * 2016-01-13 2016-07-06 深圳市康立生生物科技有限公司 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
ES3057783T3 (en) 2016-03-15 2026-03-04 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of neoplastic diseases
US11013698B2 (en) 2016-03-15 2021-05-25 Oryzon Genomics S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP4483875A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027500A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3484858A4 (en) * 2016-06-21 2020-02-26 The University of Melbourne HIV LATENCY ACTIVATORS
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
WO2018107004A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREMONY LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS CONTAINING THEM
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHEMERIC ANTIGEN RECEPTORS
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107141244B (zh) * 2017-05-08 2019-11-19 潍坊医学院 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
EP3641762B1 (en) 2017-06-20 2026-02-18 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3700901A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Genentech, Inc. (4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US12059463B2 (en) 2017-10-24 2024-08-13 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
PL3752182T3 (pl) 2018-02-12 2024-11-25 Inimmune Corporation Ligandy receptorów toll-podobnych
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
EP3774772A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
WO2019209757A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
CN112533918A (zh) 2018-06-13 2021-03-19 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向Rpn11的双功能分子
CA3103205A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN109574936B (zh) * 2018-11-23 2022-02-22 沈阳药科大学 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
WO2020128913A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating multiple myeloma
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
US20220340933A1 (en) 2019-09-25 2022-10-27 University College Dublin Nanoparticle compositions for gene therapy
EP3798250A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 University College Dublin Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting
WO2021092174A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4077309A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
IT202000004075A1 (it) 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
JP2023517956A (ja) 2020-03-10 2023-04-27 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 好中球減少症を処置する方法
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
PE20240545A1 (es) 2020-12-18 2024-03-19 Amphista Therapeutics Ltd Moleculas bifuncionales novedosas para la degradacion de proteinas dirigidas
GB202020359D0 (en) 2020-12-22 2021-02-03 Midatech Pharma Wales Ltd Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
EP4319756A4 (en) 2021-04-09 2025-02-26 Nimbus Clio, Inc. CBL-B MODULATORS AND USES THEREOF
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
EP4405680A1 (en) 2021-09-20 2024-07-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
GB2611043A (en) 2021-09-22 2023-03-29 Univ Dublin City A cis-platinum(II)-oligomer hybrid
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
EP4433031A1 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Branca Bunus Limited A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4504165A1 (en) 2022-04-05 2025-02-12 Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
GB2617409B (en) 2022-04-27 2024-06-26 Cancertain Ltd Method for predicting responsiveness to therapy
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
KR20250040894A (ko) 2022-05-25 2025-03-25 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
JP2025525347A (ja) 2022-06-16 2025-08-05 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド 標的タンパク質分解のための新規の二官能性分子
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
JP2025527247A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド アリール－トリアゾリル及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
AU2023317584A1 (en) 2022-08-02 2025-02-13 Luca Science Inc. Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
JP2025527250A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド ヘテロアリールカルボキサミド及び関連するｇｐｒ８４アンタゴニストならびにそれらの使用
EP4577210A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Biodexa Ltd. Combination therapy for brain cancer
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
WO2024184266A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Ionctura Sa Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof
CN119490449B (zh) * 2023-08-16 2025-11-21 沈阳药科大学 含n-苄基-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺的异羟肟酸类化合物及制备方法和应用
AU2024344754A1 (en) 2023-09-21 2026-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025078542A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Technological University Dublin Coumarin-metal complexes and uses thereof
CN118027033A (zh) * 2024-01-26 2024-05-14 四川大学 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
EP0570594B1 (en) 1991-12-10 1997-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5569668A (en) * 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties
US5722242A (en) * 1995-12-15 1998-03-03 Borealis Technical Limited Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JPH10182583A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc 新規ヒドロキサム酸誘導体
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
US6127392A (en) 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
BR9811845A (pt) 1997-08-05 2000-08-08 American Home Prod Análogos do ácido antranìlico
ATE275956T1 (de) 1998-10-19 2004-10-15 Methylgene Inc Veränderung der dns methyltransferase durch kombinationstherapie
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
MXPA02002505A (es) 1999-09-08 2004-09-10 Sloan Kettering Inst Cancer Nueva clase de agentes de citodiferenciacion e inhibidores de histona desacetilasa y metodos de utilizacion de los mismos.
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2391952C (en) * 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2001042437A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase-8 proteins, nucleic acids, and methods of use
TW427572U (en) * 1999-12-17 2001-03-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electrical connector
EP1438404A2 (en) 2000-03-24 2004-07-21 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
AU2001248701A1 (en) 2000-03-24 2001-10-03 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2002018326A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
RU2003112691A (ru) 2000-10-05 2004-09-20 Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
CZ2004220A3 (cs) 2001-08-11 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Název neuveden
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
DE10152764A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Linde Ag Ventil für kryogene Medien

Also Published As

Publication number Publication date
NL300778I2 (cs) 2016-06-30
MY136892A (en) 2008-11-28
AR035057A1 (es) 2004-04-14
CY2015053I2 (el) 2016-06-22
ECSP034492A (es) 2003-04-25
FR15C0086I2 (fr) 2016-06-03
NO2015026I1 (no) 2015-12-10
US20040024067A1 (en) 2004-02-05
EP1318980B1 (en) 2007-10-31
WO2002022577A3 (en) 2002-09-06
NO2015026I2 (no) 2015-12-28
WO2002022577A2 (en) 2002-03-21
MXPA03001832A (es) 2003-06-04
CA2420899A1 (en) 2002-03-21
EP1870399A1 (en) 2007-12-26
US20030018062A1 (en) 2003-01-23
PL361408A1 (en) 2004-10-04
NO20030867D0 (no) 2003-02-25
PT1318980E (pt) 2008-01-17
FR15C0086I1 (cs) 2016-01-15
DK1318980T3 (da) 2008-02-11
IL154574A0 (en) 2003-09-17
CY2015053I1 (el) 2016-06-22
IL154574A (en) 2010-02-17
JP2004509105A (ja) 2004-03-25
ES2292610T3 (es) 2008-03-16
RU2302408C3 (ru) 2018-06-01
HUP0300880A2 (hu) 2003-08-28
TWI286544B (en) 2007-09-11
LU92890I2 (fr) 2016-02-01
KR20030031986A (ko) 2003-04-23
US20080176849A1 (en) 2008-07-24
AU2001282129B2 (en) 2005-08-25
RU2302408C2 (ru) 2007-07-10
US20050085507A1 (en) 2005-04-21
CY1107839T1 (el) 2013-06-19
CZ302707B6 (cs) 2011-09-14
SK2422003A3 (en) 2003-09-11
BRPI0113669B1 (pt) 2017-06-06
PE20020354A1 (es) 2002-06-12
CN1450991A (zh) 2003-10-22
HUP0300880A3 (en) 2010-03-29
ATE376999T1 (de) 2007-11-15
CA2420899C (en) 2011-03-08
CN1300110C (zh) 2007-02-14
AU8212901A (en) 2002-03-26
NZ524365A (en) 2004-11-26
NO324942B1 (no) 2008-01-07
JP4012819B2 (ja) 2007-11-21
HU229796B1 (en) 2014-07-28
US20060189674A1 (en) 2006-08-24
DE60131179T2 (de) 2008-03-06
DE60131179D1 (en) 2007-12-13
SK287609B6 (sk) 2011-04-05
PL221738B1 (pl) 2016-05-31
US6552065B2 (en) 2003-04-22
ZA200301423B (en) 2004-04-21
KR100585484B1 (ko) 2006-06-07
HUS1500068I1 (hu) 2018-05-02
US6833384B2 (en) 2004-12-21
BR0113669A (pt) 2003-06-03
US7067551B2 (en) 2006-06-27
HK1057746A1 (en) 2004-04-16
BE2015C062I2 (cs) 2021-01-28
SI1318980T1 (sl) 2008-08-31
BRPI0113669B8 (pt) 2021-05-25
NO20030867L (no) 2003-02-25
EP1318980A2 (en) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6552065B2 (en) Deacetylase inhibitors
AU2001282129A1 (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
EP1443967B1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
RS63155B1 (sr) N-((het)arilmetil)-heteroaril-karboksiamidna jedinjenja kao inhibitori kalikrein plazme
CN113387938A (zh) 一种取代嘧啶类化合物、其制备方法、中间体及应用
KR20080035683A (ko) 데아세틸라제 억제제의 사용 방법
CN117304182A (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2016107541A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
HK1057746B (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
CN111548286B (zh) 一种具有hdac3抑制活性的psa衍生物及其应用
CN116589464B (zh) 嘧啶并环类化合物、其制备方法和应用
CN101678109A (zh) 脱乙酰酶抑制剂的制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210830