PL221738B1 - Pochodne hydroksamowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych hydroksamowych - Google Patents

Pochodne hydroksamowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych hydroksamowych

Info

Publication number
PL221738B1
PL221738B1 PL361408A PL36140801A PL221738B1 PL 221738 B1 PL221738 B1 PL 221738B1 PL 361408 A PL361408 A PL 361408A PL 36140801 A PL36140801 A PL 36140801A PL 221738 B1 PL221738 B1 PL 221738B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
methyl
substituents
Prior art date
Application number
PL361408A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361408A1 (pl
Inventor
Kenneth Walter Bair
Michael A. Green
Lawrence B. Perez
Stacy W. Remiszewski
Lidia Sambucetti
Richard William Versace
Sushil Kumar Sharma
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26923760&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL221738(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL361408A1 publication Critical patent/PL361408A1/pl
Publication of PL221738B1 publication Critical patent/PL221738B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków stanowiących pochodne hydroksamowe, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie pochodne oraz zastosowania pochodnych hydroksamowych. Związki według wynalazku są inhibitorami deacetylazy histonu i są odpowiednie do farmaceutycznych mieszanin mających własności antyproliferacyjne.
Odwracalne acetylowanie histonów jest głównym regulatorem ekspresji genu, który działa przez zmianę dostępności DNA dla czynników transkrypcji. W normalnych (prawidłowych) komórkach, deacetylaza histonu (HDA) i acetyltransferaza histonu razem kontrolują poziom acetylowania histonów aby zachować równowagę. Hamowanie HDA prowadzi do akumulacji hipercetylowanych histonów, co skutkuje różnorodnością odpowiedzi komórkowych.
Inhibitory HDA były badane w celu określenia ich terapeutycznego wpływu na komórki rakowe. Na przykład, kwas butanowy (masłowy) i jego pochodne, włączając sól sodową kwasu fenylobutanowego były opisane jako czynniki wywołujące apoptozę in vitro komórek rakowych ludzkiej okrężnicy, białaczki, glejaka siatkówki. Jednakże, kwas butanowy i jego pochodne nie są przydatnymi czynnikami farmakologicznymi, ponieważ mają one tendencję do gwałtownej przemiany i mają bardzo krótki połówkowy czas życia in vivo. Innymi inhibitorami HDA przebadanymi dla ich anty-rakowych zakresów działania są trichostatyna A i trapoksyna. Trapoksyna A ma działanie antygrzybiczne i antybiotyczne, i jest odwracalnym inhibitorem HDA u ssaków. Trapoksyna jest cyklicznym tetrapeptydem, który jest nieodwracalnym inhibitorem HDA u ssaków. Chociaż trichstatyna jak i trapoksyna były badane pod kątem ich działania anty-rakowego, to niestabilność tych związków in vivo, czyni je mniej odpowiednimi jako leki anty-rakowe. Pozostaje wciąż potrzeba aktywnego związku odpowiedniego dla leczenia nowotworów, włączając raki, o wysokiej skuteczności i stabilności.
Prezentowany wynalazek dotyczy pochodnej hydroksamowej o wzorze I
w którym
R1 oznacza H,
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl i metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, -(CH2)nR7;
R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl; fluorofenyl i pirolopirydynyl, n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu i NO2;
R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, SO2R17, NR12SO2R6; NR13R14;
PL 221 738 B1
R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl, i etyl,
R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl; i cyklopropylometyl; lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiranyl; pirydylometyl; i (CH2)mZR12;
R17 oznacza morfolinyl;
m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Korzystnie, każdy z podstawników R1, X, Y, R3 i R4 oznacza wodór.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, jeden z n2 i n3 przyjmuje wartość zero, a drugi przyjmuje wartość 1.
W innym korzystnym wariancie wynalazku R2 oznacza wodór lub -CH2-CH2-OH.
Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek opisany wzorem Ia
w którym n4 wynosi od 0 do 2,
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7;
R5' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; i pirolopirydynyl, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek opisany wzorem la,
w którym n4 wynosi od 0 do 2,
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, tub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7;
R5' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej fenyl; metoksyfenyl i fluorofenyl, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, R5' oznacza fenyl; metoksyfenyl i fluorofenyl.
PL 221 738 B1
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R5· oznacza p-fluorofenyl.
Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek opisany wzorem Ib
w którym
R2' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; -(CH2)2-4OR21 gdzie R21 oznacza podstawnik: H, metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, a
R5 oznacza niepodstawiony lub podstawiony 1 H-indol-3-il lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, R5 oznacza 1 H-indol-3-il.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R5- oznacza podstawiony 1 H-indol-3-il.
Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek opisany wzorem Ic
w którym pierścień zawierający Z1 jest pierścieniem aromatycznym lub niearomatycznym, którego niearomatyczne pierścienie są nasycone.
Z1 oznacza N-R20,
R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H i C1-C4 alkil;
R20 oznacza H;
A1 oznacza 1,2 lub 3 podstawniki które niezależnie oznaczają H lub C1-C4 alkil,
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7, v przyjmuje wartość 0, p przyjmuje wartości w zakresie 0-2, i q przyjmuje wartości w zakresie 1-4, a r przyjmuje wartość 0 lub q przyjmuje wartość 0, a r przyjmuje wartości w zakresie 1-3, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, Z1 oznacza N-R20.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, zaś suma q i r wynosi 1.
PL 221 738 B1
Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek opisany wzorem Id
w którym
Z1 oznacza N-R20,
R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4 alkil;
R20 oznacza H;
A1 oznacza 1,2 lub 3 podstawniki które niezależnie oznaczają H i C1-C4 alkil p przyjmuje wartości w zakresie 0-2, i q przyjmuje wartości w zakresie 1-4, a r przyjmuje wartość 0 lub q przyjmuje wartość 0, a r przyjmuje wartości w zakresie 1-3, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, R2 oznacza H lub -CH2CH2OH, zaś suma q i r wynosi 1. Korzystnie, pochodną hydroksamową według wynalazku stanowi związek Ie
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie, R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H lub C1-C4 alkil;
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R2 oznacza podstawnik: H lub -(CH2)pCH2OH, zaś p oznacza liczbę z zakresu 1-3.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R1 oznacza wodór, a każdy X i Y oznacza H, zaś q oznacza liczbę z zakresu 1-4, a r oznacza 0 lub q oznacza 0, a r oznacza liczbę z zakresu 1-3. W innym korzystnym wariancie wynalazku, R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, metyl, etyl i t-butyl.
Korzystnie, R2 oznacza H lub -(CH2)pCH2OH.
Korzystnie, p oznacza liczbę z zakresu 1-3.
Korzystnie, R1 oznacza H oraz każdy X i Y oznacza H, zaś q oznacza liczbę z zakresu 1-4, a r oznacza 0 lub q oznacza 0, a r oznacza liczbę z zakresu 1-3.
Korzystnie, R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, zaś suma q i r wynosi 1.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R20 oznacza H.
Przedmiotem wynalazku jest również N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie efektywną ilość pochodnej hydroksamowej o wzorze I
PL 221 738 B1
w którym
R1 oznacza H,
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl i metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, -(CH2)nR7;
R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl, fluorofenyl i pirolopirydynyl.
n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu i NO2;
R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, SO2R17, NR12SO2R6; i NR13R14;
R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl; i etyl;
R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl, i cyklopropylometyl;
lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiran; pirydylometyl; i (CH2)mZR12;
R17 oznacza morfolinyl;
m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Korzystnie związek o wzorze I stanowi N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie pochodnej hydroksamowej o wzorze I
w którym R1 oznacza H,
PL 221 738 B1
R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, tub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, i -(CH2)nR7;
R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl, fluorofenyl i pirolopirydynyl.
n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu i NO2;
R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, SO2R17, NR12SO2R6; i NR13R14;
R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl; i etyl;
R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl; cyklopropylometyl; lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiran; pirydylometyl; i (CH2)mZR12;
R17 oznacza morfolinyl;
m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń proliferacyjnych u ssaków.
Korzystnie, związkiem o wzorze I jest N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami deacetylazy, które są użyteczne jako środki farmaceutyczne.
Związki w prezentowanym wynalazku są odpowiednie jako aktywne czynniki w kompozycjach farmaceutycznych, które są skuteczne szczególnie w leczeniu dolegliwości rozmnażania komórkowego. Kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie efektywne ilości aktywnego czynnika według wynalazku, razem z innymi farmaceutycznie akceptowalnymi wypełniaczami, nośnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi substancjami. Stosowane w tym dokumencie określenie „farmaceutycznie efektywna ilość”, wskazuje niezbędną ilość, która musi być podana pacjentowi aby osiągnąć efekt leczniczy, zwłaszcza efekt anty-rakowy, tj. hamowania proliferacji złośliwych komórek rakowych, komórek nowotworu łagodnego i innych komórek ulegających proliferacji.
Związki według wynalazku są pochodnymi hydroksamowymi, tj. kwasami hydroksamowymi, które są inhibitorami deacetylaz, zwłaszcza inhibitorami deacetylaz histonów. Związki hydroksamowe są szczególnie odpowiednie do leczenia nowotworów włącznie z leczeniem raka.
Odpowiednio, określenie „niepodstawiony” oznacza, że grupa nie ma podstawnika lub że podstawnikami są tylko atomy wodoru.
Podstawniki halogenowe są wybrane z fluoru, chloru, bromu, jodu, zwłaszcza fluoru lub chloru.
Podstawniki alkilowe obejmują proste i rozgałęzione podstawniki alkilowe C1-C9 jeżeli nie opisano inaczej. Przykłady odpowiednich prostych i rozgałęzionych podstawników obejmują metyl, etyl, n-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, i tym podobne. Jeżeli nie opisano inaczej, podstawniki alkilowe obejmują grupy podstawione przez jeden lub więcej odpowiednich podstawników, włączając w to hydroksyl, cyklopropyl, metoksyl, fenyl i morfolinyl.
Podstawniki cykloalkilowe obejmują grupy C4-C6 cykloalkilowe takie jak, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl. Jeżeli nie opisano inaczej, podstawniki cykloalkilowe obejmują zarówno nie podstawione
PL 221 738 B1 cykloalkilowe grupy i cykloalkilowe grupy które są podstawione przez jeden lub więcej odpowiednich podstawników, obejmujących C1-C6 alkil, halogen, hydroksyl, aminoalkil, oksyalkil, grupę alkiloaminową, i OR15 takie jak alkoksy. Korzystne podstawniki dla cykloalkilowych grup obejmują halogen, h ydroksyl, alkoksyl, oksyalkil, grupę alkiloaminową i aminoalkil.
Powyższa dyskusja o alkilowych i cykloalkilowych podstawnikach dotyczy także alkilowych części w innych podstawnikach, bez ograniczenia takich jak alkoksyl, grupa alkiloaminowa, alkiloketon owa, aryloalkil, heteroaryloalkil, alkilosulfonyl i grupa alkiloestrowa, i tym podobnych.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetylo)[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, N-hydroksy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid i N- hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub farmaceutycznie użyteczna sól tego tych związków.
Innym, szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest N-hydroksy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-ylo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub jego farmaceutycznie użyteczna sól.
Związki opisane powyżej są często używane w postaci farmaceutycznie użytecznej soli. Farmaceutycznie akceptowalne sole obejmują odpowiednio farmaceutycznie akceptowalne sole addycyjne z zasadami i sole addycyjne z kwasami, na przykład sole metali, takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, sole amonowe, sole addycyjne z aminami organicznymi, i sole addycyjne z aminokwasami, i sole sulfonowe. Sole addycyjne z kwasami obejmują sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi takie jak chlorowodorek, siarczan i fosforan, i sole addycyjne z kwasami organicznymi takie jak alkilosulfonian, arylosulfonian, octan, maleinian, fumaran, winian, cytrynian i mleczan. Przykładami soli metali są sole metali alkalicznych, takie jak sól litowa, sól sodowa i sól potas owa, przykładami soli metali ziem alkalicznych takie jak sól magnezowa i sól wapniowa, sól glinowa i sól cynkowa. Przykładami soli amonowych są sól amonowa i sól tetrametyloamoniowa. Przykładami soli addycyjnych z aminami organicznymi są sole z morfoliną i piperydyną. Przykładami soli addycyjnych z aminokwasami są sole z glicyną, fenylalaniną, kwasem glutaminowym i lizyną. Sole sulfonowe obejmują metanosulfoniany, toluenosulfoniany i benzenosulfoniany.
Związki hydroksamowe w prezentowanym wynalazku mogą być wytwarzane znanymi metodami syntezy organicznej. Na przykład, związki hydroksamowe mogą być wytwarzane w reakcji 4-formylocynamonianu z tryptaminą, a następnie przemianę substratów w związki hydroksamowe. Przykładowo, 4-formylocynamonian (2) jest wytwarzany przez katalizowaną kwasem estryfikację kwasu 4-formylocynamonowego (3) (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362). Alternatywnym sposobem wytworzenia 4-formylocynamonianu (2) jest katalizowane na Pd połączenie akrylanu metylowego (4) z 4-bromobenzaldehydem (5).
Dodatkowe reagenty wyjściowe mogą być przygotowane z 4-karboksybenzaldehydu (6), metodą przedstawioną poniżej, przy omawianiu sposobu otrzymywania aldehydu (9). Grupa karboksylowa w 4-karboksybenzaldehydzie (6) może być zabezpieczona jako ester sililowy (9) (np. ester f-butylodimetylosililowy) przez działanie chlorkiem sililowym (np. chlorkiem f-butylodimetylosililowym) i zasadą (np. trietyloaminą) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. dichlorometanie). Otrzymany ester silillowy (7) może ulegać reakcji olefinacji (np. olefinacji Horner-Emmonsa) z estrem fosfonianowym (np. estrem etylowym kwasu 2-(dietoksy-fosforylo)propionowego) w obecności zasady (np. wodorku sodu) i w odpowiednim rozpuszczalniku (np. tetrahydrofuranie (THF)). Działanie kwasem (np. wodnym ro ztworem kwasu solnego) na otrzymany diester powoduje hydrolizę estru sililowego prowadząc do otrzymania kwasu (8). Selektywne redukowanie kwasu karboksylowego (8) przy użyciu, na przykład, kompleksu boran-dimetylosiarczek w rozpuszczalniku (np. THF) daje pośrednio alkohol. Pośredni alkohol może być utleniony do aldehydu (9) wieloma znanymi metodami, włączając w to, ale nie ograniczając tylko do nich, utlenianie metodą Swerna, utlenianie nadjodanu metodą Dess-Martina, utlenianie metodą Moffatta i podobnymi.
PL 221 738 B1
Wyjściowe aldehydy (2) lub (9) mogą być redukcyjnie aminowane dla otrzymania drugorzędowych lub czwartorzędowych amin. Ilustruje to reakcja 4-formylocynamonianu metylu z tryptaminą (10) z użyciem triacetoksyborowodorku sodowego (NaBH(Oac)3) jako czynnika redukującego w dichloroetanie (DCE) jako rozpuszczalniku dla otrzymania aminy (11). Mogą być użyte inne czynniki redukcyjne np. borowodorek sodu (NaBH4), cyjanoborowodorek sodowy (NaBH3CN), w innych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, w obecności lub nieobecności katalizatorów kwasowych (np. kwasu octowego i kwasu trifluorooctowego). Amina (11) może być bezpośrednio przemieniona w kwas hydroksamowy (12) w reakcji z 50% wodnym roztworem hydroksyloaminy w odpowiednim rozpuszczalniku (np. THF w obecności zasady, np. NaOH). Znane są inne metody tworzenia związków hydroksamowych i obejmują reakcje estru z chlorowodorkiem hydroksyloaminy i zasadą (np. wodorotlenkiem sodu lub metanolanem sodowym) w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników (np. metanolu, etanolu lub mieszaninie metanol/THF).
Aldehyd (2) może być redukcyjnie aminowany różnymi aminami, zilustrowanymi przez te przedstawione w Tabeli 1, ale nie ograniczone tylko do nich. Otrzymane (wynikowe) estry mogą być przetworzone do docelowych związków hydroksamowych metodami umieszczonymi w spisie.
T a b e l a 1
Amina warunki reakcji redukcji Warunki tworzenia związków hydroksamowych R
NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2M MONH2 w MEOH cęrcH=
Z=N HN-^nh, « i u /®=Ν ΗΝΆζΟΗ2
U u ^4n 'CH2
U M N-*
PL 221 738 B1
HN^ M « E Vf-ycH2
MeO Htr H u MeO HN-J
ίθ-ερϊ /~\ HN—\ W nh2 K M C~^~Ą°2 HN^ CH2
Ν'* Me W M CX^ch2 N-7 Me
U ^-^^.ch2
Ph(CH2,3NHa NaBH3CN/MeOH/ HOAc Ph(CH2)3
Alternatywne syntezy związków dotyczących tego wynalazku rozpoczynają się od redukcyjnego aminowania kwasu 4-formylocynamonowego (3), przedstawionego poniżej z 3-fenylopropyloaminą (13), używając, dla przykładu, NaBH3CN jako redukującego czynnika w MeOH i HOAc jako katalizatora. Zasadowy azot otrzymywanego aminokwasu (14) może być zabezpieczony, na przykład, jako t-butoksykarbaminian (BOC) w reakcji z di- t-butylowęglanem dając (15).
Kwas karboksylowy może być połączony z zabezpieczoną hydroksyloaminą (np. O-tritylohydroksyloaminą) przy użyciu czynnika odwadniającego (np. chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI)) i katalizatora (np. uwodnionego 1-hydroksybenzotriazolu (HOBT)) w odpowiednim rozpuszczalniku (np. DMF) w celu wytworzenia (16). Potraktowanie (16) mocnym kwasem (np. kwasem triflurooctowym (TFA)) prowadzi do otrzymania kwasu hydroksamowego (17) będącego przedmiotem niniejszego wynalazku. Dodatkowe przykłady związków, które mogą być wytworzone tą metodą są następujące:
Czwartorzędowe aminowe związki mogą być otrzymane wieloma metodami Redukcyjne aminowanie związku (30) za pomocą aldehydu nikotynowego (32) przy użyciu NaBH3CN jako redukcyjnego czynnika w dichloroetanie i HOAc jako katalizatora prowadzi do otrzymania estru (34). Mogą być użyte inne czynniki redukujące (np. NaBH4, i NaBH(OAc)3) w innych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, a reakcja może być prowadzona zarówno w obecności kwasowych katalizatorów (np. kwasu octowego, kwasu trójfluorooctowego i tym podobnych) jak i bez ich stosowania. Reakcja estru (34) z HONH2»HCI, NaOH w MeOH prowadzi do otrzymania związku hydroksamowego (36).
PL 221 738 B1
Przykładowe czwartorzędowe związki aminowe wytwarzane przy użyciu tej metody nie ogran iczają się tylko do tych umieszczonych w Tabeli 2.
Warunki reakcji redukcji Warunki tworzenia związków hydroksamowych
NaBH(OAc)3 HOAc, DCE HONH2-HCI/NaOMe/ MeOH
NaBH(OAc)3 HOAc, DCE HONH2*HCI/NaOMe/ MeOH
^^ch2 NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M HONH2 MeOH
OT NaBH3CNZMeOH/ HOAc 2 M HONH2 w MeOH
\=N NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M HONH2 w MeOH
Alternatywną metodą do wytworzenia czwartorzędowych amin jest reakcja drugorzędowej aminy z czynnikiem alkilującym w odpowiednim rozpuszczalniku w obecności zasady. Na przykład, ogrzewanie roztworu aminy (11) w dimetylosulfotlenku (DMSO) z bromkiem (40) w obecności (/-Pr)NEt daje czwartorzędową aminę (42). Reakcja czwartorzędowej aminy (42) z HONH2»HCI, NaOH w MeOH prowadzi do otrzymania związku hydroksamowego (43). Sililowa grupa może być usunięta wieloma metodami znanymi znawcom. Na przykład, związek hydroksamowy (43) może być traktowany kwasem np. kwasem trójfluorooctowym tub fluorkiem w celu otrzymania związku hydroksyetylowego (44).
PL 221 738 B1
Związek hydroksamowy lub odpowiednia jego sól są odpowiednie do wytworzenia farmaceutyków, zwłaszcza farmaceutyków mających właściwości hamujące aktywność deacetylazy, zwłaszcza deacetylazy histonowej. Badania myszy ze sztucznie zaburzoną funkcją grasicy dowodzą, że związek hydroksamowy wywołuje hamowanie HDA i zwiększenie acetylowania histonu in vivo, z wywołaniem zmian w ekspresji genu, ma związek z hamowaniem wzrostu nowotworu.
Niniejszy wynalazek dodatkowo obejmuje farmaceutyczne kompozycje zawierające farmaceutycznie efektywne ilości pochodnej hydroksamowej o wzorze I jako składnik czynny. Farmaceutyki według wynalazku są odpowiednie do dojelitowego, takiego jak podawanie doustne lub doodbytnicze, i pozajelitowego ich podawania ssakom, włączając człowieka, w celu leczenia nowotworów, samodzielnie lub w połączeniu z jednym lub z większą ilością farmaceutycznie akceptowalnych nośników.
Związek hydroksamowy jest przydatny w produkowaniu farmaceutycznych kompozycji zawierających efektywną ilość związku w połączeniu lub w mieszance z zarobkami lub nośnikami odpowiednimi do stosowania dojelitowego albo pozajelitowego. Korzystne są tabletki i kapsułki żelatynowe zawierające składnik aktywny razem z (a) rozcieńczalnikami, (b) substancjami smarnymi, (c) środkami wiążącymi (tabletki); jeżeli jest to pożądane, (d) substancjami rozsadzającymi; i/lub (e) absorbentami, barwnikami, substancjami smakowymi i słodzącymi.
Kompozycje przeznaczone do wstrzykiwania są wodnymi izotonicznymi roztworami lub zawiesinami, a czopki są korzystnie wytwarzane z emulsji lub zawiesin tłuszczowych. Kompozycje mogą być sterylizowane i/lub zawierać środki pomocnicze takie jak środki konserwujące, stabilizujące, nawilżające lub emulgujące, środki zwiększające rozpuszczalność, sole do regulowania ciśnienia osmotycznego i/lub bufory. Dodatkowo, kompozycje mogą także zawierać inne terapeutycznie cenne substancje. Kompozycje są wytwarzane z zastosowaniem metod konwencjonalnego mieszania, granulowania, lub powlekania, i zawierają korzystnie od 1% do 50% składnika aktywnego.
Odpowiednie preparaty obejmują także preparaty do podawania pozajelitowego, obejmujące wodne i bezwodne sterylne roztwory do wstrzykiwania, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, które powodują, że preparat jest izotoniczny z krwią planowanego biorcy; oraz wodne i bezwodne sterylne zawiesiny, które mogą zawierać środki zawieszające i zagęszczające. Preparaty mogą występować w pojemnikach jedno lub wie lo-dawkowych, na przykład w szczelnych ampułkach i fiolkach, i mogą być przechowywane w stanie liofilizowanym, wymagającym bezpośrednio przed użyciem tylko dodania sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody, do iniekcji. Zwykłe roztwory zawiesiny do iniekcji mogą być wytwarzane z opisanych uprzednio sterylnych proszków, granulek i tabletek.
Jak omówiono powyżej, związki według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia chorób proliferacyjnych. Chorobą proliferacyjną są głównie choroby nowotworowe (lub rak) (i/lub dowolne przerzuty). Opracowane związki są szczególnie użyteczne do leczenia nowotworu który jest rakiem piersi, rakiem układu moczowo-płciowego, rakiem płuc, rakiem żołądkowo-jelitowym, rakiem naskórka, czerniakiem, rakiem jajnika, rakiem trzustki, nerwiakiem niedojrzałym, rakiem głowy i/lub karku lub rakiem pęcherza, lub w szerszym sensie rakiem nerki, mózgu, lub rakiem żołądka; w szczególności (i) nowotworem piersi; nowotworem naskórkowym, takim jak nowotwór naskórka głowy i/lub szyi lub nowotworem jamy ustnej; nowotworem płuc, na przykład drobno-komórkowym lub nie drobnokomórkowym nowotworem płuc; nowotworem żołądkowo-jelitowym, na przykład nowotworem jelita grubego i odbytu; lub nowotworem układu moczowo-płciowego na przykład nowotworem prostaty (zwłaszcza odpornym na leczenie hormonowe nowotworem prostaty); lub (ii) chorobą proliferacyjną która jest odporna na leczenie innymi środkami chemoterapeutycznymi; lub (iii) nowotworem, który
PL 221 738 B1 jest odporny na leczenie innymi środkami chemoterapeutycznymi z powodu odporności na leki o szerokim zastosowaniu.
W szerszym sensie wynalazku, choroba proliferacyjna może poza tym być stanem hiperproliferacyjnym, takim jak białaczki, rozrosty, zwłóknienie (zwłaszcza płuc, ale także inne typy zwłóknień, np. zwłóknienie nerek), angiogeneza, łuszczyca, miażdżyca i rozrost mięśni gładkich w naczyniach krwionośnych, taki jak stenoza lub nawrót zwężenia po angioplastyce.
Jeśli mówi się o nowotworze, chorobie nowotworowej lub raku, to alternatywnie lub dodatkowo rozumie się przez to również przerzuty w pierwotnych organach lub tkankach i/lub w wielu innych miejscach, niezależnie od umiejscowienia nowotworu i/lub przerzutów.
Związek jest selektywnie toksyczny lub bardziej toksyczny dla gwałtownie rozrastających się komórek niż dla normalnych komórek, zwłaszcza ludzkich komórek rakowych, tj. nowotworów rakowych. Związek ma znaczące działanie antyproliferacyjne i wzmaga różnicowanie, tj. wstrzymanie cyklu komórki i apoptozę. W dodatku, związek hydroksamowy wzbudza białko p21, białko oddziałujące z cykliną-CDK, które pobudza dalszą apoptozę lub wstrzymanie G1 w rozmaitych liniach komó rkowych.
Następujące przykłady są zaplanowane jedynie dla zilustrowania wynalazku i oznacza to, że wynalazek nie jest ograniczony tymi przykładami.
P r z y k ł a d P1
Wytworzenie N-hydroksy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-ilo)etylo-amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu.
Ester metylowy kwasu 4-formylocynamonowego jest wytwarzany przez dodanie kwasu 4-formylocynamonowego (25 g, 0,143 mola) w MeOH do HCI (6,7 g, 0,18 moli). Otrzymana zawiesina jest ogrzewana w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, następnie chłodzona i odparowana do sucha. Otrzymane żółte ciało stałe jest rozpuszczane w EtOAc, a następnie przemywane nasyconym NaHCO3, suszone (MgSO4) i odparowane dając ciało stałe koloru jasnożółtego, które jest używane bez dalszego oczyszczania (25,0 g, 92%). Do roztworu tryptaminy (16,3 g, 100 mmoli) i estru metylowego kwasu 4-formylocynamonowego (19 g, 100 mmoli) w dichloroetanie dodawany jest NaBH(OAc)3 (21 g, 100 mmoli). Po 4 godzinach mieszanina jest rozcieńczana 10% roztworem K2CO3, faza organiczna jest oddzielana, a wodny roztwór jest ekstrahowany CH2CI2. Połączone organiczne ekstrakty są suszone (Na2SO4), odparowane, a pozostałość oczyszczana przy pomocy chromatografii typu flash, dając ester metylowy kwasu 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etylamino]metyl}fenyl)-(2E)-2-propionowego (29 g). Roztwór KOH (12,9 g, 87%, 0,2 mota) w MeOH (100 ml) jest dodawany do roztworu HONH2»HCI (13,9 g, 0,2 moli) w MeOH (200 ml) powodując wytrącenie się osadu. Po 15 minutach, mieszanina jest filtrowana, placek filtracyjny jest przemywany MeOH, a filtrat (przesącz) odparowywany pod próżnią do osiągnięcia objętości około 75 ml. Mieszanina jest filtrowana, a następnie uzupełniona MeOH do objętości 100 ml. Otrzymany roztwór 2M HONH2 jest przechowywany do dwóch tygodni w atmosferze N2 w temperaturze -20°C. W tym czasie ester metylowy kwasu 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)etylamino]metylo}fenylo)-(2E)-2-propionowego (2,20 g, 6,50 mmoli) jest dodawany do 2 M HONH2 w MeOH (30 ml, 60 mmoli), a następnie do otrzymanej mieszaniny dodawany jest roztwór KOH (420 mg, 6,5 mmoli) w MeOH (5 ml). Po 2 godzinach dodawany jest suchy lód i mieszanina jest odparowywana do sucha. Pozostałość jest rozpuszczana w gorącym MeOH (20 ml), oziębiana i przechowywana przez noc w temperaturze -20°. Otrzymana zawiesina jest filtrowana, ciało stałe jest przemywane MeOH oziębianym przy pomocy lodu, a następnie suszona pod próżnią, dając N-hydroksy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid (m/z 336 [MH+]).
P r z y k ł a d P2
Wytwarzanie N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetylo)[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu
Roztwór estru metylowego kwasu 3-(4-{[2-(1H-indol-3-ilo)etylamino]metylo}fenylo)-(2E)-2-propionowego (12,6 g, 37,7 mmoli), (2-bromoetoksy)-tert-butyldimetylsilanu (12,8 g, 53,6 mmoli), (/-Pr)2Net, (7,42 g, 57,4 mmoli) w DMSO (100 ml) jest ogrzewany do 50°C. Po 8 godzinach mieszan ina jest dzielona między CH2CI2/H2O. Organiczna warstwa jest suszona (Na2SO4) i odparowana. Pozostałość jest oddzielona chromatograficznie na krzemionkowym żelu dając ester metylowy kwasu 3-[4-({[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etylo]-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino}metylo)fenylo-(2E)-2-propionowego (13,1 g). Stosując procedurę opisaną dla wytworzenia związku hydroksamowego w przykładzie P1, ester metylowy kwasu 3-[4-({[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etylo]-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino}metylo)fenylo]-(2E)-2-propionowego (5,4 g, 11 mmoli) jest przetwarzany do N-hydroksy-3-[4-({[2-(tert-butyldimetylsilanyloksy)etylo]-[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino}metylo)feny)o]-(2E)-2-propenamidu
PL 221 738 B1 (5,1 g), który jest następnie wykorzystywany bez dalszego oczyszczania. Kwas hydroksamowy (5,0 g, 13,3 mmola) jest rozpuszczany w 95% roztworze TFA/H2O (59 ml) i ogrzewany w temperaturze 40-50°C przez 4 godziny. Mieszanina jest odparowywana, a pozostałość oczyszczana metodą HPLC w układzie odwróconych faz, dając N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetylo)[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid jako sól trifluorooctanową (m/z 380 [MH+]).
P r z y k ł a d P3
Wytwarzanie N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indo)-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu
Zawiesina LiAlH4 (17 g, 445 mmoli) w suchym THF (1000 ml) jest oziębiana do 0°C, a następnie po 30 minutach dodawany jest w porcjach 2-metylindolo-3-glioksyloamid (30 g, 148 mmoli). Mieszanina jest mieszana w pokojowej temperaturze przez 30 minut, a następnie pozostawiona w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszanina reakcyjna jest oziębiana do 0°C i poddana działaniu H2O (17 ml), 15% wodnego roztworu NaOH (17 ml) i H2O (51 ml). Mieszanina jest poddana działaniu MgSO4, filtrowana, a filtrat odparowany dając 2-metylotryptaminę, która jest rozpuszczana w MeOH. Do roztworu jest dodawany 4-formylocynamonian metylowy (16,9 g, 88,8 mmoli), a następnie NaBH3Cn (8,4 g) i AcOH (1 równoważnik). Po 1 godzinie, mieszanina reakcyjna jest rozcieńczana wodnym roztworem NaHCO3 i ekstrahowana EtOAc. Organiczne ekstrakty są suszone (MgSO4), filtrowane i odparowane. Pozostałość jest oczyszczana chromatograficznie dając ester metylowy kwasu -3-(4-{[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)-etylamino]metylo}fenylo)-(2E)-2-propionowego. Ester jest rozpuszczany w MeOH, następnie dodawany jest 1,0 M roztwór HCI/dioksan (1-1,5 równow.) oraz Et2O. Otrzymany osad jest filtrowany, przemywany Et2O i następnie dokładnie suszony dając chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-(4-{[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo)amino]metylo}fenylo)-(2E)-2-propionowego. Do oziębionego lodem roztworu chlorowodorku estru metylowego (14,9 g, 38,6 mmoli) jest dodawany 1,0 M NaOH (wodny roztwór, 85ml) i HONH2 (50% wodny roztwór, 24 ml, ok. 391,2 mmola). Po 6 godzinach, oziębiony lodem roztwór jest rozcieńczany H2O i NH4CI (50% wodny roztwór, 0,86 M, 100 ml). Otrzymany osad jest oczyszczany H2O i suszony dając N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid (m/z 350 [MH+]).
P r z y k ł a d y 1 -265
Następujące związki są wytworzone metodami analogicznymi do tych ujawnionych w przykładach P1, P2 i P3.
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
1 ą H 426
4 O Ό 325
8 A' Y 465
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
12 HO jfS u H 420
13 -Ϊ 420
15 2 . αΑχτ^· 465
16 ? .. 385
17 -γΧλ^γ!.„ **γ^^*0Η ę ’''οη 550
18 432
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
20 0 350
22 Q. 'ΰγΛθ4 H MO 442
23 338
24 OH o ! w 464
25 541
28 Ϊ’Λ, 0 i:<r.^O~V 8 417
31 ** o^« 380
32 Υζι.Ο'Λ:' ' Λ 436
PL 221 738 B1
PL 221 738 B1
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
51 ' '0 470
53 O 0 /W/ γ“'« H 548
54 /0¼ H 623
55 //χΟ. W 456
56 Q o SjC^1 q/p H 478
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH*)
57 Qj~ 3 394
58 Qj-- ! M 422
59 G>-,~ “ H 479
60 οθί< £> - Λ 603
61 V- n cc/ 477
62 Ol· y. S< Ccf 539
63 // ' o5 523
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH4)
68 S H 539
69 0γ-”-Ο—γ'» H 495
71 O HjN /H Or N H j 1 379
72 Λ Λ ζ = Qr- M 478
PL 221 738 B1
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
79 Si 549
80 QrrO^=' 471
b
81 H 350
82 ΟχΤ1- H 418
83 Z o \ k /rr 486
ąr0^ H
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
F
o 0 \\
84 ~~NH 524
( 0 V*·
O
0 H J
V 0
/ 0 -u k,
85 Q lf* H Y 0 424
0 -a \ OH
86 o 364
V H
87 0- Q o -a \ OH 440
H J
Y ζΎ 0 0 ~K
88 Q 0 420
H
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
89 Η 390
92 O7'' 484
93 498
94 AO . OyÓ-jOF^ 490
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
96 HH— ? Xr~ Ar 475
H
HN 1 H <y
97 N 525
HN \ OM
CcP
98 ίθ rS Λ XOM 422
99 op K Jł XOH 528
7 Z'
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z(MłT)
100 p-yi 4 P 448
101 y V» \=o Q fi—{ : N—' c? H 437
102 / °a -/ VH ^=0 r=J \>H of H 451
103 A: p >=° /=/ ™ IP σΡ H 505
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MW)
104 „/-O Vti CcP H 519
105 /Ό y. ^=0 r=/ OH IP oP H 514
106 „x0 y, ^=0 p=J \w tP oP 507
107 W vtt ^=0 /=/ '□Η <P aP 626
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH+)
108 P > i - f Ctf 499
111 0 H 429
112 3''’ qp H 464
113 /'''λ o ą,— H 432
PL 221 738 B1
Przykład ..................STRUKTURA m/z (MHł)
o H
114 H 422
115 '-O~ 'U M O K 390
O \VO-
116 N H Λ OH 501
117 QyU>^. O 484
5J—**
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
QpO
119 /ΐ \2T w— H / ° / f' o Χ-Λ^οπ H 587
120 r=-V- ς 1 602
HN X OH
α£· O N o
121 539
H
0
123 Γ Χ,Η Jr \ W OH 528
r°
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH+)
124 α/y fj X0M Z ° 487
126 Λ NH W 556
129 po · OyćOcrA S H 552
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH+)
0. V«
z=Z OH
130 /—W 0 -Γ v=0 d 519
H
U
131 i Jl 450
132 0 z p H 464
4 r '\h
0 z b
133 Λ* Jl 558
0 b
134 a A 533
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH‘)
136 J-ΛΛ, P o N 527
137 Ó Ο^ΑΑΛζ H 381
138 q q' 364
140 σΓ 448
141 10i q. A' A 558
143 rvAi fT^8' HO 427
145 H 432
146 ΟΧ0>Α· 384
147 o 354
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z{MłT)
154 ęy/Z ! H 350
155 366
156 xf c 408
157 ery H 322
158 364
159 364
160 H 378
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA πΛ(ΜΗ*ί
161 M 350
162 o 463
164 381
165 0? 463
166 °0 476
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
174 Η CT^r 323
175 -5L,. 540
176 α. ar' Η ο —OH 441
177 276
179 r = 455
ο Ο
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
181 H 336
182 \Ał/ 347
183 P'A ó 447
185 0 . orY^’ H 420
186 424
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
187 422
189 OH H 398
190 HNZ OH H 418
191 H 350
193 H 352
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
194 0 o '6 499
195 y H 408
196 0 HO \ Qr N H 394
197 Ου-ΛΧ^ ό 499 I
200 • - ·· - . . u Ογ^^χΧΧ H B \ 350
204 HjN Χ-’-ΟαΛ CÓ Ł H 365
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
205 Λλ . H 465
207 VcA'“ H 410
208 Q.3~ H 410
210 H 366
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
211 ęyA0 H 352
213 368
214 -'r c o 338
215 356
216 ' o 00 I 408
217 00, Ύγ. 368
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (ΜΗ*)
218 396
220 Η 342
221 392
222 412
223 Φ'ΐΧγ, 337
224 337
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
225 0 Pa 456
w·** H A/A,
0
226 fi Ά H \ 0 364
CO f>
227 fi 481
O-/ ° H
0 II
228 1*2 0 ĆA ^.Xr'v 355
229 a A/y. 312
230 /S M owS y5’ p 424
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
232 O. O'1' 351
233 ąyar1·' 392
236 0 322
238 OM o ΧΧΧ^γ a> H 366
240 368
242 0 Η ΧΤ^Γ /··'··W H 406
243 HO 0 _ .A'': H 398
244 0 Ζγν·\Η 442
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA mfe{MHf)
245 0 350
246 .X o£o 364
247 402
248 Qx 418
249 364
251 0 Q^ę^»^xx η 408
254 2' 413
255 OH o 405
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MH+)
257 pę w 394
258 ZŻ- or'J H 390
259 434
260 Qr^ H 386
261 0 MO Λ~« ? C> H 368
262 b-, .... op P-'- 412
PL 221 738 B1
Przykład STRUKTURA m/z (MHł)
263 406
265 378
Związki z przykładów 1-265 wykazują IC50 enzymu HDA w granicach od około 0,005 do 5 pM.
Związki z przykładów 1-265, które nie mieszczą się w zakresie ochrony, nie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d B1
Linie komórkowe H1299 (ludzka komórka raka płuc) i HCT 116 (komórka nowotworu jelita grubego) otrzymano z American Type Cultur Collection, Rockville, MD (Maryland, Stany Zjednoczone). Linie komórkowe są pozbawione zanieczyszczeń mik roplazmami (Rapid Detection System by Gen-Probe, Inc., San Diego, Kalifornia) i zanieczyszczeń wirusowych (badanie MAP przez MA Bioservices, Inc., Rockville, Maryland. Linie komórkowe są namnażane i rozszerzane w p ożywa RPMI 1640 zawierającym 10% termicznie dezaktywowanego FBS (Life Technologies, Grand Island, Nowy York, Stany Zjednoczone). Rozszerzanie komórek dla implantacji jest wykonywane w fabrykach komórek (NUNC, pozyskiwane od Fisher Scientific, Springfie ld, Nowy Jork). Komórki są zbierane w 50-90% zlewiska, które są przemywane jednokrotnie HBSS (zrównoważonym ro ztworem soli Hanksa) zawierającym 10% FBS, a następnie przeprowadzane w zawiesinę w 100% HBSS.
Proliferacja komórek jest mierzona za pomocą dostępnego handlowo zestawu analitycznego MTS (Promega, Madision, Wisconsin, (Stany Zjednoczone)) z wykorzystaniem adaptacji opublikowanych procedur, na przykład, tych ujawnionych w Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, i inni,. Cancer Res. 1988; 48:589-601. Komórki są umieszczone na 96 dołkowej płytce do hodowli tkankowych, przy czym rzędy na górze i na dole pozostawiono puste. Komórki H1299 i HCT116 są przeprowadzane w zawiesinę kompletnej pożywce przy gęstości odpowiednio 5,3 x 10 i 3,6 x 10 komórek/ml; a próbki po 190 pl są dodawane do dołków na płytce. Każda linia komórkowa jest dodawana do połowy dołków na płytce. Kompletna pożywka (200 pl) jest dodawana do dołków znajdujących się w górnych i dolnych rzędach płytki. Dwadzieścia cztery godziny później, 10 pl porcje roztworu MTS są dodawane do jednej z płytek dla określenia aktywności w czasie dodawania związku (To). Płytka jest inkubowana w temperaturze 37°C przez godziny, a następnie mierzone jest OD490 przy pomocy Molecular Devices Thermomax (490 nm) wykorzystując program Softmax. Płytka To służy jako odniesienie dla początkowej aktywności na początku eksperymentu.
Na płytce z 96 głębokimi dołkami przygotowane jest pięć kolejnych rozcieńczeń (1:4) każdego związku, w ten sposób, że największe stężenia znajdują się na brzegu płytki. Na każdej płytce, dwie linie komórkowe badane są dwoma związkami. Dziesięć mikrolitrów każdego z pięciu rozcieńczeń jest dodawane trzykrotnie, a sama kompletna pożywka jest dodawana do kolumny szóstej i siódmej. Płytki są inkubowane w temperaturze 37°C przez 72 godziny. Dodawany jest roztwór MTS (jak dla płytki To), a cztery godziny później wykonywane są pomiary.
PL 221 738 B1
W celu analizowania danych, średnia wartość tła (samej pożywki) jest odejmowana dla każdego badanego dołka. Wartości trzykrotnych pomiarów są uśredniane d la każdego rozcieńczenia związku. Następujące wzory są używane dla oszacowania wzrostu procentowego.
Jeżeli X > To, % Wzrost = ((X - To)/GC - To)) x 100
Jeżeli X < To, % Wzrost = (X - To)/To) x 100 w którym To = (średnia wartość żywotności komórki w czasie 0) - tło
GC = średnia wartość komórek nie poddanych działaniu związku (z trzykrotnego pomiaru) - tło
X = średnia wartość komórek poddanych działaniu związku (z trzykrotnego pomiaru) - tło „%” „% Wzrost” jest przedstawiany wykreślnie w zależności od stężenia związku i jest używany do określania IC50, przy użyciu technik liniowej regresji pomiędzy danymi doświadczalnymi, do prognozowania koncentracji związku, która powoduje 50% spowolnienie.
Mleczanowe sole N-hydroksy-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu (CMD1), N-hydroksy-3-[4-[[(2-hydroksyetylo)[2-(1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu (CMD2), N-hydroksy-3-[4-[[[2-(5-metoksy-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu (CMD3), N-hydroksy-3-[4-[[[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu (CMD4), N-hydroksy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-ylo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamidu (CMD5) odznaczające się czystością wyższą niż 95% rozpuszczono w czystym dimetylosulfotlenku (DMSO) tworząc roztwór podstawowy. Roztwór ten rozcieńczano 5% dekstrozą do iniekcji, USP, bezp ośrednio przed dozowaniem. Ponadto, zgodnie z 48 przykładem EP 0 847 992 syntetyzowany jest N-(2-aminofenylo)-4-[N-pirydyn-3-ylo)metoksykarbonyloaminometylo]benzamid, używany jako związek kontrolny (CMDC). Hamowanie wzrostu komórkowego w monowarstwie po 72 godzinach traktowania związkiem jest mierzone w trzykrotnie powtarzanych eksperymentach i jest używane do określ enia IC50 poprzez oznaczanie MTS. Wyniki są przedstawione w tabeli B1.
T a b e l a B1
Wzrost monowarstwy IC50 (pM)
ZWIĄZEK H1299 HCT116
CMD1 0.40 0.03
CMD2 0.15 0.01
CMD3 0.58 0.03
CMD4 0.28 0.03
CMD5 0.18 0.03
CMDC 6.8 0.67
Wyniki pokazują, że związki hydroksamowe według niniejszego wynalazku są wysoko aktywne w hamowaniu wzrostu komórki nowotworu. W uzupełnieniu do powyższych wyników, zaobserwowano, że związki selektywnie hamowały aktywność komórek nowotworowych, wykazując minimalne ham owanie aktywności komórek nie-nowotworowych.
Komórki traktowane związkami hydroksamowymi są także testowane dla wywołania promotora p21, który jest pośrednim czynnikiem hamowania i różnicowania G1. Związki hydroksamowe aktywują promotor p21 do łatwo wykrywalnego poziomu stężenia w granicach dwukrotnych wartości ich poszczególnych IC50 dla hamowania wzrostu monowarstwy komórek w H1299. Nie wnikając w szczegółowe teorie, korelacja wydaje się dowodzić, że hamowanie HDA prowadzi do transkrypcyjnej aktywacji genów, które hamują proliferację komórek nowotworów.
P r z y k ł a d B2
HDA jest częściowo oczyszczony z H1299, komórek ludzkiego nie-drobno komórkowego raka płuca (otrzymanego od American Type Culture Collection, 12301 Paekalawn Drive, Rockville, MD 20852, USA). Komórki są hodowane do 70-80% konfluencji w pożywce RPMI w obecności 10% FCS, zbierane i poddawane fragmentacji przy użyciu ultradźwięków. Lizat wirowany jest przy 23,420 g przez 10-15 minut; nadsącz jest wprowadzany do wysoko wydajnej kolumny typu Hiload 26/10 ze złożem z Q-sefarozy (Amersham Pharmacia Biotech) i równoważona buforem zawier ającym 20 mM Tris o pH 8,0, 1 mM EDTA, 10 mM NH4O2, 1 mM β-merkaptoetanolu, 5% glicerolu, 2 pg/ml aprotyniny, 1 pg/ml leupeptyny i 400 mM PMSF. 4 ml porcje białek są wymywane ro ztworem buforowym zawierającym gradient 0-500 mM NaCI w powyższym buforze, przy szybkości
PL 221 738 B1 przepływu buforu 2,5 ml/min. Każda przygotowana porcja częściowo oczyszczonego enzymu HDA jest miareczkowana dla określenia optymalnej ilości potrzebnej do otrzymania stosunku sygnału do zakłóceń co najmniej 5 do 1. Ogólnie, 20-30 pl częściowo oczyszczonego HDA (5-10 mg protein/ml) jest mieszane z 2 pl roztworu związku w DMSO w płytki do miareczkowania o głębokich dołkach (Beckman). Związki są seryjnie rozcieńczane w D MSO dla wytworzenia 20-krotnie rozcieńczonych roztworów do analizy. Końcowe stężenia związków do analizy wynoszą 10 pM, 2 μΜ, 400 nM, 80 nM i 16 nM z ostateczną procentową zawartością DMSO w każdej reakcji e nzymatycznej równą 0,1%. Każde stężenie związku o znaczane jest dwukrotnie. Substratem stosowanym w reakcji jest peptyd o aminokwasowej sekwencji SGRGKGGKGLKGGAKRHRKVLRD odpowiadający dwudziestu czterem N-terminalnym aminokwasom ludzkiego histonu H4, biotynylowany na N-końcu oraz pięcio-acetylowany H-octanem przy każdej reszcie lizyny. Dla zainicjowania reakcji substrat jest rozcieńczany 10 μl Buforu A (100 mM Tris pH 8,0, 0,2 mM EDTA), dodawany do mieszaniny enzymów i gromadzony na dnie płytki z głębokimi dołkami przez odwir owanie przy 1500 obrotów/minutę przez 5 minut. Po odwirowaniu mieszanina jest inkubowana w temperaturze 37°C przez 1,5 godziny. Reakcja jest zatrzymywana przez dodanie 20 μl Stop Buffera (0,5N HCl, 0,08 kwasu octowego). W tym momencie preparat kierowany jest do automatycznej fazy ekstrakcyjnej lub jest zamrażany w -80°C na wiele dni.
3
Ekstrahowanie enzymatycznie odszczepionych grup 3H-octanowych z mieszaniny reakcyjnej jest dokonywane przez rozpuszczalnik TBME (eter t-butylometylowy) przy użyciu stanowiska Tomtec Quadra 96. Program przewiduje dodawanie 200 μl TBME do płytki z 96 głębokimi dołk ami. Stanowisko jest zaprogramowane do zasysania 50 μl powietrza, a następnie 200 μl TBME, i w końcu kolejnych 25 μl powietrza które jest dozowane do każdego zagłębienia płytki. Zawartości głębokich dołków były dokładnie mieszane przez dziesięciokrotne powtarzanie procedury p olegającej na zasysaniu pipetą objętości 160 μl i ponownym jej wypuszczaniu. Przed dodaniem TBME do mieszaniny reakcyjnej konieczne jest zwilżenie końcówki pipety TBME aby zapobiec kapaniu rozpuszczalnika w czasie przenoszenia do płytki z głębokimi dołkami. Fazy organiczne i wodne w głębokim dołku są rozdzielane przez odwirowanie przy obrotach 1500/min w czasie 5 minut. Do każdego z 96 dołków płytki T rilux (Wallac) dodaje się ciekłą mieszankę scyntylacyjną Opti Phase Supermix (200 μθ (Wallac). Płytki z głębokimi dołkami i płytki Trilux są z powrotem umieszczane w stanowisku zaprogramowanym do zassania 25 μl powietrza do końcówek pipety, po czym 100 μl górnej fazy TBME, a następnie przenoszenia tego do płytki Trilux. Roztwory są mieszane przez pięciokrotne zasysanie i ponowne dozowanie za pomocą pipety o objętości 50 μl wewnątrz tego samego dołka. Płytka Trilux jest pokrywana przezroczystą folią, i podd awana pomiarom za pomocą cieczowej scyntylacji na 1450 MicroBeta Trilux i licznika luminescencyjnego (Wallac) z tłumieniem barwnym/chemicznym i korekcją dpm.
W celu określenia wartości IC50 dane są analizowane przy pomocy elektronicznego arkusza kalkulacyjnego. Analiza wymaga korekcji ze względu na tło luminescencji, co dokonuje się przez 3 odejmowanie wartości dpm dołków bez 3H substratu od dołków eksperymentalnych. Korygowane wartości dpm razem ze stężeniami związków są wykorzystywane do oszacowania IC50 używając zdefiniowanej przez użytkownika funkcji krzywej składanej. Ta funkcja wykorzystuje techniki r egresji liniowej pomiędzy punktami danych do oszacowania stężenia związków które wywołują 50% hamowanie. Wyniki są przedstawione w tabeli B2.
T a b e l a B2
ZWIĄZEK Aktywność enzymu HDA IC50 ^M)
CMD1 0.032
CMD2 0.063
CMD3 0.014
CMD4 0.014
CMD5 0.016
CMDC > 10
P r z y k ł a d B3
Linię komórkową A549 nie-drobno komórkowego ludzkiego nowotworu płuc zakupiono z American Type Cultur Collection, Rockville, MD (Maryland, Stany Zjednoczone). Linia komórkowa jest p oPL 221 738 B1 zbawiona zanieczyszczeń mikoplazmami (Rapid Detection System by Gen-Probe, Inc., San Diego, Kalifornia) i zanieczyszczeń wirusowych (badanie MAP przez MA Bioservices, Inc., Rockville, MD (Maryland, Stany Zjednoczone)). Linia komórkowa jest namnażana i rozszerzana w pożywce RPMI 1640 zawierającej 10% dezaktywowanego cieplnie FBS (Life Technologies, Grand Island, Nowy Jork). Rozszerzanie komórek do implantacji jest wykonywane w wytwórniach komórek (NUNC, nabywane od Fisher Scientific, Springfield, Nowy Jork). Komórki są zbierane przy 50-90% konfluencji, przemywane jednokrotnie HBSS zawierającym 10% FBS i przeprowadzane w zawiesinę w 100% HBSS.
Pochodzące z hodowli nie-krewniaczej samice myszy (nu/nu) ze sztucznie zaburzoną fun kcją grasicy („Hsd:Athymic Nude-nu” z Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana) są usypiane przy użyciu Metofanu (Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, Illinois) i 100 pl zawiesiny komórkowej zawierającej 1x107 komórek wstrzykiwane podskórnie do okolic prawej pachy (bocznie) każdego zwierzęcia. Nowotworom pozwolono na wzrost przez około 20 dni dopóki nie osiągnięto objętości około 100 mm . W tym momencie myszy z nowotworami z akceptowalną morfologią i wielkością są sortowane do badań w grupy po osiem osobników. Proces sortowania pozwala na wydzielenie grup wyrównanych ze względu na średnią i zakres wielkości nowotworu. Aktywność anty-nowotworowa jest wyrażana jako wartość % T/C, porównania różnic w objętości now otworu dla grupy leczonej (T) i dla kontrolnej grupy której podawano nośnik (C). Regresje są szacowane przy użyciu wzoru: (1-T/To) x 100%, gdzie T oznacza objętość nowotworu dla leczonej grupy na końcu eksperymentu, a To oznacza objętość nowotworu na początku eksperymentu.
CMD1 jest podawane dożylnie raz dziennie, pięciokrotnie w tygodniu, przez trzy tygodnie, w dawkach 10, 25, 50 lub 100 mg/kg. Końcowe stężenie DMSO jest równe 10%. Każda testowana grupa liczyła osiem myszy. Wielkość nowotworów była mierzona, a masy ciała poszczególnych zwierząt były rejestrowane. Tabela B3 przedstawia wyniki na 41 dzień eksperymentu.
T a b e l a B3
ZWIĄZEK DAWKA (mg/kg) Δ ŚREDNIA OBJĘTOŚĆ nowotworu! (mm3 ± SEM*3) % T/C Δ % MASA CIAŁA*2 (% ± SEM*3)
10% DMSO/D5W*4 376 ± 55 - + 11,9 ± 0,2
CMD1 10 121 ± 27 32 + 1,3 ± 0,3
CMD1 25 77 ± 32 20 - 0,9 ± 0,3
CMD1 50 57 ± 10 15 - 0,4 ± 0,3
CMD1 100 28 ± 25 7 + 0,4 ± 0,3
Uwaga: *1. Różnica średniej objętości nowotworu dla grupy zwierząt na końcu eksperymentu oraz średniej objętości nowotworu dla grupy zwierząt na początku eksperymentu.
*2. Różnica masy ciała dla grupy zwierząt na końcu eksperymentu i średniej objętości nowotworu na początku eksperymentu.
*3. Standardowy błąd średniej *4. 5% iniekcja dekstrozy, USP.
P r z y k ł a d B4
Przykład B3 został powtórzony, z tym że używany jest CMD2.
Wyniki przedstawiono w tabeli B4.
T a b e l a B4
ZWIĄZEK DAWKA (mg/kg) Δ ŚREDNIA OBJĘTOŚĆ nowotworu! (mm3 ± SEM) % T/C Δ % MASA CIAŁA (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 135 ± 43 - + 6.7 ± 1.1
CMD2 25 37 ± 16 27 - 4.2 ± 2.5
CMD2 50 29 ± 15 21 - 2.9 ± 1.5
P r z y k ł a d B5
Przykład B3 został powtórzony, z tym że zamiast linii komórkowej A549, wykorzystano linię komórkową nowotworu okrężnicy HCT116. Linię komórkową HCT116 pozyskano z American Type
PL 221 738 B1
Cultur Collection, Rockville, Maryland. Linia komórkowa jest pozbawiona zanieczyszczeń mikoplazmami i zanieczyszczeń wirusowych.
Wyniki są rejestrowane 34 dnia i przedstawione w tabeli B5.
T a b e l a B5
ZWIĄZEK DAWKA (mg/kg) Δ ŚREDNIA OBJĘTOŚĆ NOWOTWORU (mm3 ± SEM) % T/C Δ % MASA CIAŁA (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 759 ±108 - - 0.4 ± 0.4
CMD1 50*10 186 ± 40 25 - 7.4 ± 0.8
CMD1 100 140 ± 38 18 - 3.2 ± 0.4
Uwaga: *10. Siedem myszy jest testowanych w tej grupie.
P r z y k ł a d B6
Przykład B4 został powtórzony z tym że zamiast linii komórkowej A549, wykorzystano linię komórkową nowotworu okrężnicy HCT116. Linię komórkową HCT116 pozyskano z American Type Cu ltur Collection, Rockville, MD (Maryland, Stany Zjednoczone). Linia komórkowa jest pozbawiona zanieczyszczeń mikoplazmami i zanieczyszczeń wirusowych. Wyniki są rejestrowane w 34 dniu i przedstawione w tabeli B6.
T a b e l a B6
ZWIĄZEK DAWKA (mg/kg) Δ ŚREDNIA OBJĘTOŚĆ NOWOTWORU (mm3 ± SEM) % T/C Δ % MASA NOWOTWORU (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 759±108 - - 0.4 ± 0.4
CMD2 10 422 ± 75 56 - 10.2 ± 0.5
CMD2 25 305 ± 47 40 - 7.0 ± 0.2
CMD2 50 97 ± 30 13 - 7.3 ± 0.3
CMD2 100 132 ± 30 17 - 9.4 ± 0.4
P r z y k ł a d B7
Aneksyna V była używana jako marker dla wczesnych stadiów apoptozy. A549, HCT116 i komórki Normalne Fibroblasty Ludzkiej Skóry (NDHF) są leczone oddzielnie czteroma związkami (CMD1, CMD2, CMD3 CMD4) przez 24 lub 48 godzin, barwione aneksyną V i porównane do k omórek traktowanych podobnie nośnikiem (DMSO). Komórki były badane przy pomocy mikroskopii fluorescencyjnej. Postępująca apoptoza widoczna jes t przez zielone fluorescencyjne zabarwienie membrany. Żywotność jest szacowana przez pomiar zabarwienia przy pomocy jodku propidium. Komórki wykrywane przez pomiar czerwoną fluorescencją są nieżywe. Mała ilość procentowa komórek A549 i większość komórek HCT116 pokazuje zabarwioną powierzchnię komórek za p omocą aneksyny V po 24 godzinach ekspozycji dla każdego z czterech związków. Po 48 godzinach traktowania, większość zabarwień A549 i HCT116 aneksyną V i/lub jodkiem propidium wskazuje, że związki wywołują apoptyczną śmierć komórek. W odróżnieniu, komórki NDHF nie wykazują zauważalnego barwienia aneksyną V po 24 godzinach ekspozycji i ograniczone barwienie ane ksyną V z CMD3 po 48 godzinach. Te dane pokazują, że komórki NDHF pod wpływem traktowania związkami przede wszystkim ulegały zatrzymaniu wzrostu bez uśmiercania, co jest związane z profilem cyklu komórkowego.
Wyniki barwienia pokazują, że związki hydroksamowe według wynalazku powodują śmierć komórek nowotworu przez apoptozę, podczas gdy w przypadku normalnych fibroblastów powodują przede wszystkim zatrzymanie cyklu komórkowego, co jasno pokazuje selektywną skuteczność przedstawionych związków.

Claims (31)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    R1 oznacza H,
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl i metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, -(CH2)nR7;
    R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
    R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
    R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl; fluorofenyl i pirolopirydynyl.
    n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
    X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu i NO2;
    R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
    R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, , SO2R17, NR12SO2R6; NR13R14;
    R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl, i etyl,
    R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl; i cyklopropylometyl; lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
    R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiranyl; pirydylometyl; i (CH2)mZR12;
    R17 oznacza morfolinyl;
    m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
    Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  2. 2. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że każdy z podstawników R1, X, Y, R3 i R4 oznacza wodór.
  3. 3. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 2, znamienna tym, że jeden z n2 i n3 przyjmuje wartość zero, a drugi przyjmuje wartość 1.
  4. 4. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 3, znamienna tym, że R2 oznacza wodór lub -CH2-CH2-OH.
    PL 221 738 B1
  5. 5. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że opisana jest wzorem la w którym n4 wynosi od 0 do 2,
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7;
    R5' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; i pirolopirydynyl. lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  6. 6. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że opisana jest wzorem la w którym n4 wynosi od 0 do 2,
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7;
    R5' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej fenyl; metoksyfenyl i fluorofenyl, lub farm aceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  7. 7. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 6, znamienna tym, że R5' oznacza fenyl; metoksyfenyl i fluorofenyl.
  8. 8. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 7, znamienna tym, że R5' oznacza p-fluorofenyl.
  9. 9. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że opisana jest wzorem Ib.
    w którym
    R2' jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; -(CH2)2-4OR21, gdzie R21 oznacza podstawnik: H, metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, a
    PL 221 738 B1
    R5 oznacza niepodstawiony lub podstawiony 1 H-indol-3-il lub farmaceutycznie użyteczną sól tego związku.
  10. 10. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 9, znamienna tym, że R5- oznacza 1 H-indol-3-il, lub farmaceutycznie użyteczną sól tego związku.
  11. 11. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 9, znamienna tym, że R5- oznacza podstawiony 1H-indol-3-il.
  12. 12. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że opisana jest wzorem Ic w którym pierścień zawierający Z1 jest pierścieniem aromatycznym lub niearomatycznym, którego niearomatyczne pierścienie są nasycone.
    Z1 oznacza N-R20,
    R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H i C1-C4 alkil;
    R20 oznacza H;
    A1 oznacza 1,2 lub 3 podstawniki które niezależnie oznaczają H, C1-C4 alkil,
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C6 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, i metoksyl, lub C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, i -(CH2)nR7 v przyjmuje wartość 0, p przyjmuje wartości w zakresie 0-2, i q przyjmuje wartości w zakresie 1-4, a r przyjmuje wartość 0 lub q przyjmuje wartość 0, a r przyjmuje wartości w zakresie 1-3, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  13. 13. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 12, znamienna tym, że Z1 oznacza N-R20.
  14. 14. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 12, znamienna tym, że R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, zaś suma q i r wynosi 1.
  15. 15. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 1, znamienna tym, że opisana jest wzorem Id
    Z1 oznacza N-R20,
    R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, C1-C4 alkil;
    R20 oznacza H;
    A1 oznacza 1,2 lub 3 podstawniki które niezależnie oznaczają H i C1-C4 alkil
    PL 221 738 B1 p przyjmuje wartości w zakresie 0-2, i q przyjmuje wartości w zakresie 1-4,a r przyjmuje wartość 0 lub q przyjmuje wartość 0, a r przyjmuje wartości w zakresie 1-3, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  16. 16. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 15, znamienna tym, że R2 oznacza H lub -CH2CH2OH, zaś suma q i r wynosi 1.
  17. 17. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 12, znamienna tym, że opisana jest wzorem Ie lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  18. 18. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 17, znamienna tym, że R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H lub C1-C4 alkil;
  19. 19. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 17, znamienna tym, że R2 oznacza podstawnik: H lub -(CH2)pCH2OH, zaś p oznacza liczbę z zakresu 1-3.
  20. 20. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 19, znamienna tym, że R1 oznacza wodór, a każdy X i Y oznacza H, zaś q oznacza liczbę z zakresu 1-4, a r oznacza 0 lub q oznacza 0, a r oznacza liczbę z zakresu 1-3.
  21. 21. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 17, znamienna tym, że R18 oznacza podstawnik wybrany z grupy obejmującej H, metyl, etyl i t-butyl.
  22. 22. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 21, znamienna tym, że R2 oznacza H lub -(CH2)pCH2OH.
  23. 23. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 22, znamienna tym, że p oznacza liczbę z zakresu 1 -3.
  24. 24. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 23, znamienna tym, że R1 oznacza H oraz każdy X i Y oznacza H, zaś q oznacza liczbę z zakresu 1-4, a r oznacza 0 lub q oznacza 0, a r oznacza liczbę z zakresu 1-3.
  25. 25. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 24, znamienna tym, że R2 oznacza H lub -CH2-CH2-OH, zaś suma q i r wynosi 1.
  26. 26. Pochodna hydroksamowa według zastrz. 17, znamienna tym, że R20 oznacza H.
  27. 27. N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  28. 28. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie efektywną ilość pochodnej h ydroksamowej o wzorze I w którym R1 oznacza H,
    PL 221 738 B1
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl i metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, -(CH2)nR7;
    R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
    R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
    R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl, fluorofenyl i pirolopirydynyl.
    n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
    X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu i NO2;
    R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
    R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, SO2R17, NR12SO2R6; i NR13R14;
    R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl; i etyl;
    R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl, i cyklopropylometyl;
    lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
    R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiran; pirydytometyl; i (CH2)mZR12;
    R17 oznacza morfolinyl;
    m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
    Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  29. 29. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 28, znamienna tym, że pochodną hydroksamową o wzorze I stanowi N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
  30. 30. Zastosowanie pochodnej hydroksamowej o wzorze I którym
    R1 oznacza H,
    R2 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C9 alkil, ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane z grupy obejmującej hydroksyl, cyklopropyl, metoksyl; C1-C6 alkil podstawiony przez fenyl, lub morfolinyl; C4-C6 cykloalkil; tetrahydropiranyl; -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, i -(CH2)nR7;
    R3 i R4 oznaczają H albo R3 i R4 razem z węglem, z którym są związane, oznaczają grupę C=O, lub
    R2 razem ze związanym z nim azotem i R3 razem ze związanym z nim węglem tworzą piperazynyl;
    PL 221 738 B1
    R5 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej ewentualnie podstawiony indolil, gdzie podstawniki wybrane są z grupy obejmującej C1-C4 alkil; dihydroindolil; fenyl; metoksyfenyl, fluorofenyl i pirolopirydynyl, n wynosi od 0 do 5, n1 wynosi od 0 do 2, n2 wynosi od 0 do 4, n3 wynosi od 0 do 3;
    X i Y są takie same lub różne i niezależnie wybrane z podstawników: H, halogenu NO2;
    R6 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej hydroksyl, C1-C6 alkil; C4-C6 cykloalkil; fenyl; metylofenyl; dimetoksy-metylo-fenyl, etoksyfenyl; dimetoksybenzyl; morfolinyl; pirolidynyl; pirydyl; piperydynyl; i NR13R14;
    R7 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej OR15, SR15, SO2R17, NR12SO2R6; i NR13R14;
    R12 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, metyl; i etyl;
    R13 i R14 są takie same lub różne i niezależnie wybrane z grupy podstawników obejmującej H, C1-C5 alkil; trifluoroetyl; metoksypropyl; metoksyetyl; izopropyloksypropyl; fenyl; benzyl; cyklopropylometyl; lub R13 i R14 razem z azotem do którego są przyłączone tworzą piryl;
    R15 jest wybrany z grupy podstawników obejmującej H, C1-C4 alkil; benzyl; fenyl; metoksyfenyl; tetrahydropiran; pirydylometyl; i (CH2)mZR12;
    R17 oznacza morfolinyl;
    m jest liczbą całkowitą wybraną z zakresu 0-2; oraz
    Z oznacza O, lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia zaburzeń proliferacyjnych u ssaków.
  31. 31. Zastosowanie według zastrz. 30, znamienne tym, że pochodną hydroksamową o wzorze I jest N-hydroksy-3-[4-[[[2-(2-metylo-1 H-indol-3-ilo)etylo]amino]metylo]fenylo]-2E-2-propenamid, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
PL361408A 2000-09-01 2001-08-30 Pochodne hydroksamowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych hydroksamowych PL221738B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22994300P 2000-09-01 2000-09-01
US29223201P 2001-05-18 2001-05-18
PCT/EP2001/010037 WO2002022577A2 (en) 2000-09-01 2001-08-30 Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361408A1 PL361408A1 (pl) 2004-10-04
PL221738B1 true PL221738B1 (pl) 2016-05-31

Family

ID=26923760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361408A PL221738B1 (pl) 2000-09-01 2001-08-30 Pochodne hydroksamowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych hydroksamowych

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6552065B2 (pl)
EP (2) EP1870399A1 (pl)
JP (1) JP4012819B2 (pl)
KR (1) KR100585484B1 (pl)
CN (1) CN1300110C (pl)
AR (1) AR035057A1 (pl)
AT (1) ATE376999T1 (pl)
AU (2) AU2001282129B2 (pl)
BE (1) BE2015C062I2 (pl)
BR (1) BRPI0113669B8 (pl)
CA (1) CA2420899C (pl)
CY (2) CY1107839T1 (pl)
CZ (1) CZ302707B6 (pl)
DE (1) DE60131179T2 (pl)
DK (1) DK1318980T3 (pl)
EC (1) ECSP034492A (pl)
ES (1) ES2292610T3 (pl)
FR (1) FR15C0086I2 (pl)
HU (2) HU229796B1 (pl)
IL (2) IL154574A0 (pl)
LU (1) LU92890I2 (pl)
MX (1) MXPA03001832A (pl)
MY (1) MY136892A (pl)
NL (1) NL300778I2 (pl)
NO (2) NO324942B1 (pl)
NZ (1) NZ524365A (pl)
PE (1) PE20020354A1 (pl)
PL (1) PL221738B1 (pl)
PT (1) PT1318980E (pl)
RU (1) RU2302408C3 (pl)
SI (1) SI1318980T1 (pl)
SK (1) SK287609B6 (pl)
TW (1) TWI286544B (pl)
WO (1) WO2002022577A2 (pl)
ZA (1) ZA200301423B (pl)

Families Citing this family (473)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
KR20100035666A (ko) 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
EP1443928B1 (en) * 2001-10-16 2011-07-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
NZ544689A (en) * 2001-11-06 2007-08-31 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
MXPA04008577A (es) 2002-03-04 2005-07-13 Aton Pharma Inc Metodos para inducir diferenciacion terminal.
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
WO2003087066A1 (en) * 2002-04-11 2003-10-23 Sk Chemicals, Co., Ltd. α,β-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
JP2005530734A (ja) * 2002-04-15 2005-10-13 スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ 癌の処置のための併用療法
US20050271669A1 (en) * 2002-06-10 2005-12-08 Hohneker John A Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
CA2495354A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. An agent for inhibiting articular cartilage extracellular matrix degradation
CN1681505A (zh) * 2002-09-13 2005-10-12 弗吉尼亚州立大学 用于治疗白血病的а ) N－{ 5－[ 4－( 4－甲基－哌嗪－1－基－甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－( 3－吡啶基 ) －2－嘧啶－胺和b )组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AR042064A1 (es) * 2002-11-19 2005-06-08 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina con actividad inhibidora de la union al receptor de somastotina
AU2003296310A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
US7135493B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
JP4612621B2 (ja) 2003-01-17 2011-01-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのエステル又はケトン結合を含むカルバミン酸化合物
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
EP1599449A2 (en) 2003-02-25 2005-11-30 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
US7375228B2 (en) 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2004103358A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
WO2005011598A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
US20060270730A1 (en) * 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
EP1653973A1 (en) * 2003-08-08 2006-05-10 Novartis AG Combinations comprising staurosporines
HRP20060080A2 (en) 2003-08-26 2006-07-31 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating cancer with hdac inhibitors
CN102349927A (zh) 2003-08-29 2012-02-15 Hdac默克研究有限责任公司 联合治疗癌症的方法
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
EP1667720A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-14 Novartis AG Combination of a histone deacetylase inhibitor with a death receptor ligand
SI1673349T1 (sl) * 2003-09-22 2010-10-29 S Bio Pte Ltd Derivati benzimidazola: priprava in farmacevtske uporabe
KR101127201B1 (ko) 2003-09-22 2012-04-12 에스*바이오 피티이 리미티드 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용
EA200600495A1 (ru) * 2003-09-23 2006-10-27 Новартис Аг Комбинация ингибитора vegf рецептора с химиотерапевтическим агентом
US20070167499A1 (en) * 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
CA2552279C (en) 2003-12-02 2014-07-15 The Ohio State University Research Foundation Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
WO2005065681A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
PL2253614T3 (pl) 2004-04-07 2013-03-29 Novartis Ag Inhibitory IAP
AU2005274973A1 (en) * 2004-07-19 2006-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Histone deacetylase inhibitors
CN101001851B (zh) * 2004-08-09 2011-04-20 安斯泰来制药有限公司 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7642275B2 (en) 2004-12-16 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP2008530136A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ミイカナ セラピューティクス インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤として有用な縮合複素環化合物
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
SG171690A1 (en) 2005-03-22 2011-06-29 Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
JP2008540574A (ja) 2005-05-11 2008-11-20 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
CA2615105A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007016532A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
US20080221126A1 (en) 2005-08-03 2008-09-11 Atadja Peter W Use of Hdac Inhibitors for the Treatment of Myeloma
CA2617636A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Novartis Ag Use of histone deacetylase inhibitors for treating cardiac hypertrophy and heart failure
CN101282728A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620414A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
WO2007030455A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
WO2007030454A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007038073A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac11
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007047998A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac2
EP1942882A2 (en) 2005-10-24 2008-07-16 Novartis AG Combination of histone deacetylase inhibitors and radiation
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007053502A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac5
WO2007058992A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac6
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN101379059A (zh) * 2006-02-07 2009-03-04 安斯泰来制药有限公司 N-羟基丙烯酰胺化合物
WO2008091349A1 (en) * 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
PL2450437T3 (pl) 2006-04-14 2017-12-29 Cell Signaling Technology Inc Defekty genu i zmutowana kinaza ALK w ludzkich guzach litych
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
US9539303B2 (en) 2006-04-24 2017-01-10 Celgene Corporation Treatment of Ras-expressing tumors
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
JP2009536180A (ja) 2006-05-09 2009-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US8957027B2 (en) 2006-06-08 2015-02-17 Celgene Corporation Deacetylase inhibitor therapy
AU2007257882B2 (en) 2006-06-12 2011-09-08 Secura Bio Inc. Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
MY149337A (en) 2006-06-12 2013-08-30 Novartis Ag Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
SMP200900002B (it) * 2006-06-12 2010-01-19 Novartis Ag Sali di n-idrossi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]ammino]metil]fenil]-2e-2-propenammide
IN2015DN00910A (pl) * 2006-06-12 2015-07-10 Novartis Ag
CN101466672B (zh) * 2006-06-12 2012-05-16 诺瓦提斯公司 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐
EP2034978A1 (en) * 2006-06-26 2009-03-18 Novartis AG Organic compounds
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2064211B1 (en) 2006-09-20 2015-11-11 MEI Pharma, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine hydroxymate compounds that are inhibitors of histone deacetylase
CN101516191A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 默克公司 Saha的胺碱盐和其多晶型物
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
GB0619753D0 (en) * 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2668070A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP5784274B2 (ja) 2006-12-04 2015-09-24 ノバルティス アーゲー Ｈｄａｃ阻害剤と代謝拮抗剤の組み合わせ
JP2010513223A (ja) * 2006-12-15 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド化合物
AU2008204928B2 (en) * 2007-01-10 2011-03-31 Novartis Ag Formulations of deacetylase inhibitors
BRPI0806365B8 (pt) * 2007-02-06 2021-05-25 Lixte Biotechnology Holdings Inc composto, uso do composto, composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
CA2677651A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤
CN101679220A (zh) 2007-04-09 2010-03-24 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP2142190A1 (en) * 2007-05-04 2010-01-13 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
EP2155193A1 (en) * 2007-05-11 2010-02-24 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of melanoma
AU2008260236A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Novartis Ag Use of HDAC inhibitors for the treatment of bone destruction
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US20090035292A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-05 Kovach John S Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
CA2700857C (en) 2007-10-01 2016-08-02 John S. Kovach Hdac inhibitors
AU2008315651B2 (en) * 2007-10-22 2012-12-13 Orchid Research Laboratories Limited Histone deacetylase inhibitors
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
EA019033B1 (ru) * 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
EP2306996A1 (en) * 2008-07-18 2011-04-13 Novartis AG Use of hdac inhibitors for the treatment of hodgkin's disease
EP2321264B1 (en) 2008-07-23 2016-05-04 President and Fellows of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
WO2010014141A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
US8227473B2 (en) * 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010014220A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) * 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP2236503B1 (en) 2009-04-03 2014-02-26 NatureWise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
US7994357B2 (en) 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
US8901337B2 (en) 2009-07-16 2014-12-02 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and DNA-binding activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
IN2012DN01453A (pl) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EA201200321A1 (ru) 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US20110053925A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Novartis Ag Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases
BR112012010519A2 (pt) 2009-11-04 2017-12-05 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos
BR112012012210B8 (pt) 2009-11-23 2021-05-25 Cerulean Pharma Inc conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano
PE20121384A1 (es) 2009-12-08 2012-10-13 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011084991A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 President And Fellows Of Harvard College Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof
EP2523664A4 (en) 2010-01-13 2013-06-26 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
KR101781663B1 (ko) 2010-01-13 2017-09-25 템페로 파마슈티칼즈, 인크. 히스톤 데아세틸라제 효소를 억제하기 위한 화합물 및 이를 제조하는 방법
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2407164A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment
WO2012025701A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2012025155A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
BR112013004623A2 (pt) * 2010-08-27 2016-07-05 Novartis Ag "inibidores de desacetilases com base em hidroxamato."
SI2640467T1 (sl) 2010-11-19 2015-04-30 Novartis Ag Kristalinična oblika inhibitorja interakcije MDM2/4 in P53
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
EP3239154A1 (en) 2011-01-10 2017-11-01 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
PL2683371T3 (pl) 2011-03-09 2021-04-19 Cereno Scientific Ab Związki i sposoby poprawy zaburzonej funkcji wewnątrzustrojowej fibrynolizy przy zastosowaniu inhibitorów deacetylazy histonowej
IN2014DN00123A (pl) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
CN103608012A (zh) 2011-06-14 2014-02-26 诺华股份有限公司 在癌症如骨髓增殖性肿瘤治疗中的帕比司他与鲁索利替尼的组合
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
CA2863679A1 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
JP6150813B2 (ja) 2011-11-11 2017-06-21 ノバルティス アーゲー 増殖性疾患の治療方法
CA2856406C (en) 2011-11-23 2020-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CN103130673B (zh) * 2011-11-28 2017-05-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿戈美拉晶型i的制备方法
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
IN2014CN04174A (pl) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
AU2012355623A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EA201491265A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013101600A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Pharmacyclics, Inc. Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2022-08-31 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
ES2670601T3 (es) 2012-05-15 2018-05-31 Novartis Ag Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1
WO2013171640A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
KR20150008406A (ko) 2012-05-15 2015-01-22 노파르티스 아게 Abl1, abl2 및 bcr-abl1의 활성을 억제하기 위한 벤즈아미드 유도체
MX357305B (es) 2012-05-15 2018-07-04 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de abl-1, abl-2, y bcr-abl1.
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
TW201408628A (zh) 2012-07-16 2014-03-01 Chdi Foundation Inc 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2018-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de desmetilasas de histonas
PT2914254T (pt) 2012-10-30 2020-04-02 Mei Pharma Inc Terapias de combinação para tratar cancros quimiorresistentes
JP6374392B2 (ja) 2012-11-05 2018-08-15 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法
HK1214765A1 (zh) 2012-11-08 2016-08-05 Novartis Ag 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
KR20160004299A (ko) 2013-04-09 2016-01-12 릭스트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 옥사바이시클로헵탄류 및 옥사바이시클로헵텐류의 제형
CA2908542C (en) 2013-04-29 2017-08-01 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
AU2014293013A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN103467359B (zh) * 2013-09-27 2015-04-22 山东大学 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
HRP20181965T1 (hr) 2013-12-12 2019-02-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novi derivati azaindola kao selektivni inhibitori histonske deacetilaze (hdac) i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
UA122479C2 (uk) 2014-01-24 2020-11-25 Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1)
PL3099717T3 (pl) 2014-01-31 2019-10-31 Novartis Ag Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie
US9340540B2 (en) 2014-02-28 2016-05-17 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP4649963A3 (en) 2014-04-14 2026-05-13 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
JP2017526675A (ja) 2014-08-27 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法
EP2995630A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Dublin Institute of Technology Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
NZ731185A (en) 2014-10-29 2024-03-22 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for mt1-mmp
WO2016138352A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
TWI706958B (zh) 2015-03-10 2020-10-11 美商艾杜諾生物科技公司 活化「干擾素基因刺激因子」依賴性訊息傳導之組合物及方法
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
AU2016232705C1 (en) 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
MY195058A (en) 2015-05-22 2023-01-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Heterocyclicalkyl Derivative Compounds as Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20180340025A1 (en) 2015-07-29 2018-11-29 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CA2994969A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN118063537A (zh) 2015-09-08 2024-05-24 莫纳什大学 定向淋巴的前药
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
MX389001B (es) 2015-10-23 2025-03-20 Navitor Pharm Inc Moduladores de interacción de sestrina-gator2 y sus usos.
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
CN109069426B (zh) 2015-12-14 2021-10-29 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
CN109069486A (zh) 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
US10610527B2 (en) 2015-12-22 2020-04-07 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
CN105732467A (zh) * 2016-01-13 2016-07-06 深圳市康立生生物科技有限公司 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
SG10201913290QA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN121974842A (zh) 2016-05-10 2026-05-05 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
CA3068059A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 The University Of Melbourne Activators of hiv latency
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
EP3808748B1 (en) 2016-06-21 2026-05-20 X4 Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperidines as cxcr4-inhibitors
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
TWI763722B (zh) 2016-10-14 2022-05-11 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2抑制劑及其用途
CN110300590A (zh) 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
US20180193270A1 (en) 2016-11-29 2018-07-12 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
AU2017370731B2 (en) 2016-12-08 2022-06-02 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
ES2985986T3 (es) 2017-01-06 2024-11-08 Bicyclerd Ltd Conjugado biciclo para tratar el cáncer
IL319363A (en) 2017-01-31 2025-05-01 Arvinas Operations Inc Cervalon ligands and bifunctional compounds containing them
EP4119552A1 (en) 2017-02-08 2023-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107141244B (zh) * 2017-05-08 2019-11-19 潍坊医学院 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
EP4717317A3 (en) 2017-06-20 2026-06-03 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
WO2019002842A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF
IL317854A (en) 2017-07-28 2025-02-01 Takeda Pharmaceuticals Co TYK2 inhibitors and their uses
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A3 (en) 2017-08-29 2024-09-11 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
MX2020003190A (es) 2017-09-22 2020-11-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de proteinas y usos de los mismos.
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US12059463B2 (en) 2017-10-24 2024-08-13 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3740468B1 (en) 2018-01-20 2025-12-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use
AU2019212969B2 (en) 2018-01-29 2025-01-23 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
CA3089762A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
BR112020016314A2 (pt) 2018-02-12 2020-12-15 Inimmune Corporation Compostos ou um sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, kit, e, métodos para elicitar, intensificar ou modificar uma resposta imunológica, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a câncer, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma doença infecciosa, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma afecção autoimune, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade em um sujeito à infecção bacteriana, viral, priônica, autoimunidade, câncer ou alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade à autoimunidade, alergia, reperfusão de isquemia ou sepse, para tratar, prevenir ou reduzir a gravidade de ataques epiléticos e para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a doenças oculares como degeneração macular, hipertensão ocular e infecção ocular
CA3091775A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
KR20260028873A (ko) 2018-02-27 2026-03-04 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
CA3095912A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
IL301501B2 (en) 2018-04-24 2024-10-01 Vertex Pharma Antiproliferation compounds and uses thereof
EP3784669B1 (en) 2018-04-24 2023-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
CA3103185A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting rpn11
CA3103205A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
US10980784B2 (en) 2018-06-15 2021-04-20 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
US12454520B2 (en) 2018-07-06 2025-10-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
JP7619951B2 (ja) 2018-10-15 2025-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN109574936B (zh) * 2018-11-23 2022-02-22 沈阳药科大学 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
WO2020112937A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
EP3897626B1 (en) 2018-12-18 2025-09-10 Mundipharma International Corporation Limited Tinostamustine for treating multiple myeloma
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN BREAKDOWN
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
EP3897849A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
KR102980990B1 (ko) 2019-04-05 2026-06-25 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Stat 분해제 및 이의 용도
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
US12624044B2 (en) 2019-06-10 2026-05-12 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US12558427B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US12630501B2 (en) 2019-09-08 2026-05-19 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Anti-fibrotic compounds and use thereof
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CA3150492A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Donna L. Romero Usp30 inhibitors and uses thereof
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
US12215105B2 (en) 2019-09-13 2025-02-04 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
AU2020353221A1 (en) 2019-09-25 2022-03-31 University College Dublin Nanoparticle compositions for gene therapy
EP3798250A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 University College Dublin Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting
WO2021092174A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
EP4069223A4 (en) 2019-12-05 2023-12-20 Janssen Pharmaceutica NV RAPAMYCIN ANALOGS AND THEIR USES
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CA3161878A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Matthew M. Weiss Irak degraders and uses thereof
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021133917A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca inhibitors and uses thereof
US11679109B2 (en) 2019-12-23 2023-06-20 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP7810970B2 (ja) 2020-02-05 2026-02-04 シーポート・セラピューティクス・インコーポレイテッド 神経ステロイドの脂質プロドラッグ
IT202000004075A1 (it) 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat
AR121506A1 (es) 2020-03-03 2022-06-08 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del eif4e y sus usos
CN115515585A (zh) 2020-03-10 2022-12-23 X4 制药有限公司 用于治疗中性粒细胞减少症的方法
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN116348476A (zh) 2020-08-03 2023-06-27 拜斯科技术开发有限公司 基于肽的接头
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022038158A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4232425A4 (en) 2020-10-23 2024-07-24 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12606568B2 (en) 2020-12-09 2026-04-21 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
IL303717A (en) 2020-12-18 2023-08-01 Amphista Therapeutics Ltd Novel bifunctional molecules for targeted protein degradation
GB202020359D0 (en) 2020-12-22 2021-02-03 Midatech Pharma Wales Ltd Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer
AR124547A1 (es) 2020-12-30 2023-04-05 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak y sus usos
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
AU2022258968A1 (en) 2021-04-16 2023-10-19 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CA3217792A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Kymera Therapeutics, Inc Cdk2 degraders and uses thereof
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4405680A1 (en) 2021-09-20 2024-07-31 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
GB2611043A (en) 2021-09-22 2023-03-29 Univ Dublin City A cis-platinum(II)-oligomer hybrid
JP2024540080A (ja) 2021-10-29 2024-10-31 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその合成
WO2023089183A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Branca Bunus Limited A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4472967A4 (en) 2022-01-31 2026-04-15 Kymera Therapeutics Inc Iraqi Degradation Agents and Their Uses
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20250213523A1 (en) 2022-04-05 2025-07-03 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
GB2617409B (en) 2022-04-27 2024-06-26 Cancertain Ltd Method for predicting responsiveness to therapy
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN119768393A (zh) 2022-05-25 2025-04-04 医肯纳肿瘤学公司 Mek抑制剂和其用途
JP2025525347A (ja) 2022-06-16 2025-08-05 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド 標的タンパク質分解のための新規の二官能性分子
EP4565684A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
EP4565568A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
EP4565569A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
EP4577210A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Biodexa Ltd. Combination therapy for brain cancer
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2024184266A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Ionctura Sa Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy
US20250059164A1 (en) 2023-06-23 2025-02-20 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof
CN119490449B (zh) * 2023-08-16 2025-11-21 沈阳药科大学 含n-苄基-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺的异羟肟酸类化合物及制备方法和应用
EP4780462A1 (en) 2023-09-21 2026-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025078542A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Technological University Dublin Coumarin-metal complexes and uses thereof
CN118027033B (zh) * 2024-01-26 2026-06-30 四川大学 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
DE69221290T2 (de) 1991-12-10 1998-01-15 Shionogi & Co Auf aromatischen sulfonamiden basierende hydroxamsäurederivate
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5569668A (en) * 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties
US5722242A (en) * 1995-12-15 1998-03-03 Borealis Technical Limited Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JPH10182583A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc 新規ヒドロキサム酸誘導体
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
AU8684598A (en) 1997-08-05 1999-03-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
US6127392A (en) 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
EP1123111B1 (en) 1998-10-19 2004-09-15 Methylgene, Inc. Modulation of dna methyltransferase expression by combination therapy
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
BR0014254A (pt) 1999-09-08 2002-08-27 Sloan Kettering Inst Cancer Nova classe de agentes de citodiferenciação e inibidores de desacetilase de histona, e métodos de uso dos mesmos
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
KR20100035666A (ko) 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
CA2393725A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Histone deacetylase-8 proteins, nucleic acids, and methods of use
TW427572U (en) * 1999-12-17 2001-03-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electrical connector
JP2003528074A (ja) 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
EP2093292A2 (en) 2000-03-24 2009-08-26 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
US20040029928A1 (en) 2000-08-31 2004-02-12 Terukage Hirata Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
NZ525591A (en) 2000-10-05 2004-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide compounds as Apo B secretion inhibitors
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
EP1417169A2 (en) 2001-08-11 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
DE10152764A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Linde Ag Ventil für kryogene Medien

Also Published As

Publication number Publication date
IL154574A0 (en) 2003-09-17
HUP0300880A2 (hu) 2003-08-28
NO2015026I2 (no) 2015-12-28
NZ524365A (en) 2004-11-26
SK287609B6 (sk) 2011-04-05
US6552065B2 (en) 2003-04-22
HU229796B1 (en) 2014-07-28
US20080176849A1 (en) 2008-07-24
EP1870399A1 (en) 2007-12-26
CA2420899C (en) 2011-03-08
FR15C0086I2 (fr) 2016-06-03
KR20030031986A (ko) 2003-04-23
CY2015053I1 (el) 2016-06-22
NO2015026I1 (no) 2015-12-10
SK2422003A3 (en) 2003-09-11
NO324942B1 (no) 2008-01-07
US6833384B2 (en) 2004-12-21
AU8212901A (en) 2002-03-26
DK1318980T3 (da) 2008-02-11
ZA200301423B (en) 2004-04-21
WO2002022577A3 (en) 2002-09-06
PE20020354A1 (es) 2002-06-12
US20060189674A1 (en) 2006-08-24
LU92890I2 (fr) 2016-02-01
HUS1500068I1 (hu) 2018-05-02
SI1318980T1 (sl) 2008-08-31
PT1318980E (pt) 2008-01-17
IL154574A (en) 2010-02-17
DE60131179T2 (de) 2008-03-06
US20040024067A1 (en) 2004-02-05
BE2015C062I2 (pl) 2021-01-28
TWI286544B (en) 2007-09-11
CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
EP1318980B1 (en) 2007-10-31
DE60131179D1 (en) 2007-12-13
WO2002022577A2 (en) 2002-03-21
JP2004509105A (ja) 2004-03-25
NO20030867L (no) 2003-02-25
BRPI0113669B1 (pt) 2017-06-06
US20030018062A1 (en) 2003-01-23
BRPI0113669B8 (pt) 2021-05-25
KR100585484B1 (ko) 2006-06-07
AR035057A1 (es) 2004-04-14
BR0113669A (pt) 2003-06-03
US20050085507A1 (en) 2005-04-21
CY1107839T1 (el) 2013-06-19
HUP0300880A3 (en) 2010-03-29
CA2420899A1 (en) 2002-03-21
AU2001282129B2 (en) 2005-08-25
FR15C0086I1 (pl) 2016-01-15
CZ302707B6 (cs) 2011-09-14
RU2302408C3 (ru) 2018-06-01
PL361408A1 (pl) 2004-10-04
ECSP034492A (es) 2003-04-25
NL300778I2 (pl) 2016-06-30
CY2015053I2 (el) 2016-06-22
RU2302408C2 (ru) 2007-07-10
JP4012819B2 (ja) 2007-11-21
ES2292610T3 (es) 2008-03-16
ATE376999T1 (de) 2007-11-15
HK1057746A1 (en) 2004-04-16
MY136892A (en) 2008-11-28
CN1450991A (zh) 2003-10-22
CN1300110C (zh) 2007-02-14
MXPA03001832A (es) 2003-06-04
EP1318980A2 (en) 2003-06-18
NO20030867D0 (no) 2003-02-25
US7067551B2 (en) 2006-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI286544B (en) Deacetylase inhibitors
AU2001282129A1 (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
NO323952B1 (no) Substituerte indoler for modulering av NFκB-aktivitet, fremgangsmate for fremstilling, legemiddel omfattende disse, deres anvendelse og en fremgangsmate for fremstilling av et legemiddel.
CN114524799B (zh) 一种hdac抑制剂及其制备方法和用途
JPWO2014017515A1 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
CN101218238A (zh) 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物：制备及药学应用
SG177628A1 (en) Small molecule inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase with potential anticancer activity
CN101012225A (zh) 3－氰基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110066281A (zh) 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物及其制备方法与应用
CN116496219B (zh) 六元并五元杂环类化合物及其药物组合物和应用
CN110885332A (zh) 一种PDEδ蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
WO2023061368A1 (zh) 一类羟肟酸衍生物及其应用
CA2589127C (en) 3-(indolyl)-4-arylmaleimide derivatives and their use as angiogenesis inhibitors
CN116444517B (zh) 一种羧酰胺类化合物及其在制备去泛素化酶usp28抑制剂中的应用
JP2007534733A (ja) 血管損傷剤として使用する３，４−ジ置換マレイミド
WO2016107541A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
CN111205303B (zh) 噻吩并[2,3-d]嘧啶基异羟肟酸衍生物及其用途
CN101351453A (zh) 杂环酰胺化合物及其用途
CN114292269A (zh) 一种邻氨基嘌呤苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN101151245A (zh) 具有糖原磷酸化酶抑制活性的茚满酰胺衍生物