ES2316375T3 - Procedimiento para la preparacion de estereoisomeros puros de ciertas sales de esteres del acido tetrahidrofilico y del acido tetrahidrofilico mediante cristalizacion fraccionada de sales de esteres del acido tetrahidrofolico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de estereoisomeros puros de ciertas sales de esteres del acido tetrahidrofilico y del acido tetrahidrofilico mediante cristalizacion fraccionada de sales de esteres del acido tetrahidrofolico. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación y el enriquecimiento de ciertas (6S,alfaS)- o (6S,alfaR)-sales de ésteres del ácido tetrahidrofólico y del (6S,alfaS)- o (6S,alfaR)-ácido tetrahidrofólico, caracterizado porque se preparan o disuelven en disolventes orgánicos unas mezclas equimolares o enriquecidas de diastereoisómeros de sales por adición de ésteres del ácido tetrahidrofólico con ácidos sulfónicos aromáticos, a continuación se cristaliza por lo menos una vez, y luego el material cristalizado se hidroliza eventualmente para dar el (6S,alfaS)- o (6S,alfaR)-ácido tetrahidrofólico, éste se cristaliza como ácido libre o se aísla en forma de una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de
estereoisómeros puros de ciertas sales de ésteres del ácido
tetrahidrofólico y del ácido tetrahidrofólico mediante
cristalización fraccionada de sales de ésteres del ácido
tetrahidrofólico.
El presente invento se refiere a un
procedimiento para la preparación y el enriquecimiento de ciertas
(6S,\alphaS)- o (6S,\alphaR)-sales de ésteres
del ácido tetrahidrofólico y del (6S,\alphaS)- o
(6S,\alphaR)-ácido tetrahidrofólico, en el que en el seno de un
disolvente orgánico se preparan o disuelven mezclas equimolares o
enriquecidas de diastereoisómeros de sales por adición de ésteres
del ácido tetrahidrofólico con ácidos sulfónicos aromáticos, a
continuación se cristaliza por lo menos una vez, y se hidrolizan
estos compuestos eventualmente para dar el (6S,\alphaS)- o
respectivamente (6S,\alphaR)-ácido tetrahidrofólico, y este
compuesto se cristaliza en forma del ácido libre o se aísla en forma
de sus sales. A partir de las aguas madres se pueden aislar las
sales por adición de los (6R,\alphaS)- o respectivamente
(6R,\alphaR)-ésteres del ácido tetrahidrofólico con los
correspondientes ácidos sulfónicos, y mediante hidrólisis se pueden
obtener los correspondientes ácidos tetrahidrofólicos o sus
sales.
El ácido fólico corresponde a la fórmula I,
pudiendo el átomo de
\alpha-C asimétrico existente en el radical de
ácido glutámico presentarse en la configuración S (\alphaS) o en
la configuración R (\alphaR). Los enantiómeros del ácido fólico se
designan a continuación como (\alphaS)-ácido fólico y
(\alphaR)-ácido fólico. Lo mismo es válido para los ésteres del
ácido fólico y sus derivados. Éstos se designan como
(\alphaS)-ésteres del ácido fólico y (\alphaR)-ésteres del ácido
fólico. El ácido fólico que se presenta en la naturaleza
corresponde al (\alphaS)-ácido
fólico.
El ácido tetrahidrofólico corresponde a la
fórmula II,
pudiendo el átomo de
\alpha-C asimétrico existente en el radical de
ácido glutámico presentarse en la configuración S (\alphaS) o en
la configuración (\alphaR) y pudiendo el átomo de C asimétrico
existente en la posición 6 en el radical del tetrahidropterina
presentarse en la configuración S (6S) o en la configuración R (6R).
Los diastereoisómeros del ácido tetrahidrofólico se designan
seguidamente como los (6S,\alphaS)-, (6S,\alphaR)-,
(6R,\alphaS)- y (6R,\alphaR)-ácidos tetrahidrofólicos. Lo mismo
es válido para los ésteres del ácido tetrahidrofólico y sus
derivados. Ellos se designan como los (6S,\alphaS)-,
(6S,\alphaR)-, (6R,\alphaS)- y (6R,\alphaR)-ésteres del ácido
tetrahidrofólico. El ácido tetrahidrofólico que se presenta en la
naturaleza corresponde al (6S,\alphaS)-ácido
tetrahidrofólico.
En lo que sigue, las denominaciones del ácido
fólico, ésteres del ácido fólico y sales de ésteres del ácido
fólico, en el caso de que no designen de otra manera distinta,
contienen siempre los dos enantiómeros (\alphaS) y (\alphaR), y
las denominaciones del ácido tetrahidrofólico, ésteres del ácido
tetrahidrofólico y sales de ésteres del ácido tetrahidrofólico
contienen todos los posibles diastereoisómeros.
El ácido tetrahidrofólico, en forma de los
derivados de 5-formilo o 5-metilo y
sus sales fisiológicamente compatibles, ha encontrado una amplia
aplicación terapéutica. Desde hace mucho tiempo, es conocido que la
actividad biológica de los diastereoisómeros, que se presentan en la
naturaleza, de los folatos reducidos, p.ej. del
(6S,\alphaS)-ácido tetrahidrofólico, es con mucho la más fuerte.
Por lo tanto, es conveniente poner a disposición unas formulaciones
terapéuticas, en las cuales esté contenida solamente la forma más
activa o ésta se haya por lo menos enriquecido en alto grado.
\newpage
El ácido tetrahidrofólico se prepara a escala
industrial por lo general mediante una hidrogenación heterogénea de
los dos grupos imino en el entramado de pterina del
(\alphaS)-ácido fólico, obteniéndose usualmente una mezcla
equimolar de los (6S,\alphaS)- y (6R,\alphaS)-ácidos
tetrahidrofólicos. La mezcla equimolar se puede utilizar para
formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, también se puede
enriquecer previamente u obtener en forma pura el deseado
diastereoisómero (6S,\alphaS) del ácido tetrahidrofólico por
cristalización fraccionada, para lo cual se conocen diferentes
procedimientos, véase p.ej. el documento de patente europea EP
0.495.204.
El procedimiento descrito en el documento EP
0.495.204 utiliza las mezclas equimolares de los diastereoisómeros
(6S,\alphaS) y (6R,\alphaS) de las sales con ácidos sulfónicos
del ácido tetrahidrofólico, que se disuelven en agua y luego se
cristalizan. Este procedimiento conduce al enriquecimiento del
deseado diastereoisómero (6S,\alphaS), pudiéndose conseguir ya en
la primera etapa de cristalización unos enriquecimientos muy altos
(hasta de aproximadamente 95%) y pudiéndose obtener el ácido
(6S,\alphaS)-tetrahidrofólico puro mediante una
cristalización fraccionada adicional. Este procedimiento no puede
convencer, entre otras cosas desde un punto de vista económico, por
cuanto que los ácidos sulfónicos utilizados para la formación de
sales se pueden separar solamente con un alto gasto a partir de
aguas madres acuosas, y por lo tanto se tiene llevar a cabo la
evacuación a vertederos de grandes volúmenes de aguas madres que
contienen ácido sulfónico, lo cual es desfavorable desde un punto
de vista económico.
En el documento EP-0.682.026 se
describe la preparación de los (6S,\alphaS)- y
(6R,\alphaS)-ácidos tetrahidrofólicos cristalinos estables por
cristalización a partir de una mezcla acuosa en el caso de
determinados valores del pH. Sin embargo, los enriquecimientos en
el caso de las cristalizaciones fraccionadas son tan bajos que se
necesitan varias etapas para un enriquecimiento hasta por encima de
99,5% del diastereoisómero deseado. Están vinculadas con esto unas
grandes pérdidas de sustancias y el peligro de la formación de
productos químicos de descomposición. Resulta especialmente costoso
de acuerdo con este procedimiento el enriquecimiento de isómeros no
naturales.
Se encontró por fin, de modo sorprendente, que
las sales de ácidos sulfónicos aromáticos (sales por adición) de
los ésteres del ácido tetrahidrofólico son apropiadas
sobresalientemente para la preparación de diastereoisómeros puros
ópticamente del ácido tetrahidrofólico, puesto que solamente se
separan por cristalización a partir de disolventes orgánicos las
sales por adición del diastereoisómero (6S,\alphaS) o
(6S,\alphaR). Partiendo de una mezcla 70:30 de isómeros, ya al
realizar una primera cristalización se consigue un enriquecimiento
desacostumbradamente alto, que puede estar situado por encima de
99%, del diastereoisómero (6S,\alphaS) o respectivamente
(6S,\alphaR) o de sus mezclas en el material cristalizado, y del
diastereoisómero (6R,\alphaS) o respectivamente (6R,\alphaR) o
de sus mezclas en las aguas madres. Con una cristalización adicional
se pueden obtener entonces en la mayor parte de los casos los
diastereoisómeros ópticamente puros.
Es objeto del invento un procedimiento para la
preparación y el enriquecimiento de ciertas (6S,\alphaS)- o
(6S,\alphaR)-sales de ésteres del ácido
tetrahidrofólico y del (6S,\alphaS)- o (6S,\alphaR)-ácido
tetrahidrofólico, el cual está caracterizado porque se preparan o
disuelven en disolventes orgánicos unas mezclas equimolares o
enriquecidas de diastereoisómeros de sales por adición de ésteres
del ácido tetrahidrofólico con ácidos sulfónicos aromáticos, a
continuación se cristaliza por lo menos una vez y luego el material
cristalizado se hidroliza eventualmente para dar el (6S,\alphaS)-
o (6S,\alphaR)-ácido tetrahidrofólico, éste se cristaliza en
forma del ácido libre o se aísla en forma de una sal.
El concepto de cristalizar por lo menos una vez
significa en el marco del invento una cristalización fraccionada
hasta llegar a la pureza deseada. El número de las etapas de
cristalización se ajusta en este caso principalmente al contenido
del o de los deseado(s) diastereoisómero(s) en el
producto de partida.
Las sales por adición de los ésteres del ácido
tetrahidrofólico pueden corresponder a la fórmula III y comprenden
los diastereoisómeros (6S,\alphaS), (6S,\alphaR), (6R,\alphaS)
y (6R,\alphaR),
en la que R_{1} o R_{2} son H,
y uno de los R_{1} o R_{2}, o ambos R_{1} y R_{2},
independientemente uno de otro, representa(n) un radical
hidrocarbilo monovalente o un radical heterohidrocarbilo, unido a
través de un átomo de C, que tiene heteroátomos seleccionados entre
el conjunto formado por -O-, -S-, y
-N-,
HA representa un ácido sulfónico aromático,
y
x significa un número entero de 1 a 6 o un
número fraccionario entre 0 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{1} y R_{2} se pueden escoger
independientemente uno de otro, pero de manera preferida son
idénticos. De manera preferida R_{1} y R_{2} representan un
radical hidrocarbilo. En el caso de R_{1} y R_{2} como radical
hidrocarbilo puede tratarse de radicales alifáticos con 1 a 20, de
manera preferida con 1 a 12, de manera especialmente preferida con
1 a 8, y de manera especialmente preferida con 1 a 4 átomos de C, de
radicales cicloalifáticos o
cicloalifático-alifáticos con 3 a 8 átomos de
carbono de anillo y con 1 a 6 átomos de C en el radical alifático,
de radicales hidrocarbilo aromáticos con 6 a 14 átomos de C, de
manera especialmente preferida con 6 a 10 átomos de C, o de
radicales aromático-alifáticos con 7 a 15 átomos de
C, de manera especialmente preferida con 7 a 10 átomos de C.
En el caso del radical heterohidrocarbilo puede
tratarse de un heteroalquilo con 2 a 16 átomos de C, de manera
preferida con 2 a 10 átomos de C, y de manera especialmente
preferida con 2 a 6 átomos de C, de radicales heterocicloalifáticos
con 3 a 8, de manera preferida 5 ó 6 miembros de anillo, de
radicales heterocicloalifático-alifáticos con 3 a
8, de manera preferida con 5 ó 6 miembros de anillo, y con 1 a 6, de
manera preferida con 1 a 4 átomos de C en el radical alifático, de
radicales heteroaromáticos que tienen de manera preferida de 4 a 13
átomos de C y de manera especialmente preferida de 4 a 9 átomos de
C y por lo menos un heteroátomo, o de radicales
heteroaromático-alifáticos que tienen de manera
preferida de 4 a 13 átomos de C y de manera especialmente preferida
de 4 a 9 átomos de C y por lo menos un heteroátomo, y de 1 a 6, de
manera preferida de 1 a 4 átomos de C en el radical alifático,
conteniendo los hetero-radicales por lo menos un
heteroátomo seleccionado entre el con junto formado por -O-, -S- y
-N- y de manera preferida por -O- y -N-.
Los radicales hidrocarbilo se pueden seleccionar
por ejemplo entre el conjunto formado por alquilo de
C_{1}-C_{20} lineal y ramificado, cicloalquilo
de C_{3}-C_{8} y de manera preferida de
C_{4}-C_{7}, cicloalquil de
C_{3}-C_{8}-alquilo de
C_{1}-C_{6} y de manera preferida cicloalquil de
C_{4}-C_{7}-alquilo de
C_{1}-C_{4}, arilo de
C_{6}-C_{10}- o aralquilo de
C_{7}-C_{12}.
Los radicales heterohidrocarbilo se pueden
seleccionar por ejemplo entre el conjunto formado por heteroalquilo
de C_{2}-C_{16}, heterocicloalquilo de
C_{2}-C_{7} y de manera preferida de
C_{4}-C_{5}, heterocicloalquil de
C_{4}-C_{7} y de manera preferida de
C_{4}-C_{5}-alquilo de
C_{1}-C_{6}, heteroarilo de
C_{4}-C_{9} y de manera preferida de
C_{4}-C_{5}, y heteroaralquilo de
C_{5}-C_{12} y de manera preferida de
C_{5}-C_{10}, conteniendo los
hetero-radicales de 1 a 3 y de manera preferida 1 ó
2 heteroátomos tomados entre el conjunto formado por -O- y -N-.
R_{1} y R_{2} pueden ser alquilo lineal o
ramificado, que contiene de manera preferida de 1 a 12, de manera
mas preferida de 1 a 8 y de manera especialmente preferida de 1 a 4
átomos de C. Ejemplos de éste son metilo, etilo, y los isómeros de
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo,
tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo. De manera
preferida, el alquilo es lineal y de manera más preferida el
alquilo es metilo, etilo, n-propilo y
n-butilo. De manera muy especialmente preferida el
alquilo representa metilo.
R_{1} y R_{2} contienen como cicloalquilo de
manera preferida de 4 a 7 y de manera especialmente preferida 5 ó 6
átomos de carbono de anillo. Ejemplos del cicloalquilo son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo
y ciclooctilo. Es especialmente preferido el ciclohexilo.
R_{1} y R_{2} contienen como
cicloalquil-alquilo de manera preferida de 4 a 7 y
de manera especialmente preferida 5 o 6 átomos de carbono de
anillo, y de manera preferida de 1 a 4 y de manera especialmente
preferida 1 ó 2 átomos de C en el radical alifático. Ejemplos de
cicloalquil-alquilo son
ciclopropil-metilo o -etilo,
ciclobutil-metilo o -propilo,
ciclopentil-metilo o -etilo,
ciclohexil-metilo o -etilo,
cicloheptil-metilo y
ciclooctil-metilo. Se prefiere especialmente el
ciclohexil-metilo o -etilo.
R_{1} y R_{2} pueden representar como arilo
naftilo y preferiblemente fenilo. R_{1} y R_{2} son como
aralquilo de manera preferida un fenil-alquilo que
tiene preferiblemente de 1 a 4 átomos de C en el alquilo. Ejemplos
de éste son bencilo y
\beta-fenil-etilo.
R_{1} y R_{2} pueden ser como heteroalquilo,
por ejemplo, alquil de C_{1}-C_{4}
-X_{1}-alquilo de
C_{2}-C_{4}, en que X_{1} representa O- ó
N-alquilo de C_{1}-C_{4}. Son
ejemplos metoxi-etilo y
etoxi-etilo.
R_{1} y R_{2} pueden ser como
heterocicloalquilo, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo.
R_{1} y R_{2} pueden ser como
heterocicloalquil-alquilo, por ejemplo,
pirrolidinil-metilo o -etilo,
piperidinil-metilo o -etilo,
morfolinil-metilo o -etilo,
tetrahidropiranil-metilo o -etilo o
piperazinil-metilo o -etilo.
R_{1} y R_{2} pueden ser como heteroarilo,
por ejemplo, tiofenilo, furanilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo,
oxazolilo o isooxazolilo.
R_{1} y R_{2} pueden ser como
heteroaralquilo, por ejemplo, furanil-metilo o
-etilo, piranil-metilo o -etilo,
pirrolil-metilo o -etilo,
imidazolil-metilo o -etilo,
piridinil-metilo o -etilo,
pirimidinil-metilo o -etilo,
pirazinil-metilo o etilo,
indolil-metilo o -etilo,
quinolinil-metilo o -etilo.
Un conjunto preferido de compuestos de la
fórmula III lo constituyen aquellos en los que R_{1} y R_{2}
independientemente uno de otro, representan alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de C_{5} ó C_{6},
fenilo, alquil de
C_{1}-C_{4}-fenilo, bencilo o
alquil de C_{1}-C_{4}-bencilo.
De manera preferida R_{1} y R_{2} son radicales iguales. De
manera muy especialmente preferida R_{1} y R_{2} representan
alquilo de C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo o
etilo.
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En la formula III x significa de manera
preferida un número entero o fraccionario de 0,5 a 4, de manera
especialmente preferida un número entero o fraccionario de 0,5 a 3
y de manera muy especialmente preferida un número entero o
fraccionario de 0,5 a 2.
Los ácidos sulfónicos aromáticos pueden contener
de uno a tres, de manera preferida uno o dos y de manera
especialmente preferida un grupo de ácido sulfónico. Son preferidos
los ácidos sulfónicos de compuestos hidrocarburos aromáticos. Los
ácidos sulfónicos aromáticos pueden estar sin sustituir o
sustituidos con halógeno, con alquilo de
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, de manera
preferida alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{8} lineal o ramificado, de manera
preferida alcoxi de C_{1}-C_{4}, y
halógeno-alquilo de C_{1}-C_{8}
lineal o ramificado, de manera preferida
halógeno-alquilo de C_{1}-C_{4}.
Algunos ejemplos de sustituyentes son metilo, etilo, propilo,
butilo, metoxi, etoxi, trifluoro- o tricloro-metilo,
fluoro y cloro. De manera preferida, el radical aromático contiene
un sustituyente. Dentro de los grupos aromáticos se prefieren fenilo
y naftilo.
Los ácidos sulfónicos aromáticos corresponden de
manera especialmente preferida a la fórmula IV,
(IV),R_{3}-SO_{3}H
en la que R_{3} representa fenilo
sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo
de C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4}. Algunos ejemplos específicos de
R_{3} son fenilo, metil-fenilo,
fluoro-fenilo, cloro-fenilo,
triclorometil-fenilo y
trifluorometil-fenilo.
Compuestos de la fórmula III especialmente
preferidos son aquellos en los que R_{1} y R_{2} representan
cada uno metilo, x representa 1 ó 2 o un número fraccionario entre
0,5 y 2, y HA significa ácido fenil-, toluil-, fluoro-, cloro- o
trifluorometil-fenil-sulfónico. Los
radicales sustituidos son de manera preferida
p-toluil, p-fluoro,
p-cloro o
p-trifluorometil-fenilo.
Compuestos de la fórmula III muy especialmente
preferidos son aquellos en los que R_{1} y R_{2} representan
cada uno metilo, x representa 1 ó 2 o un número fraccionario entre
0,5 y 2, y HA significa ácido fenil- o
p-toluil-sulfónico.
Las sales por adición de los ésteres del ácido
tetrahidrofólico, que se utilizan conforme al invento, son nuevas y
se pueden preparar por ejemplo por esterificación del ácido
tetrahidrofólico en presencia de ácidos sulfónicos, o por
esterificación de sales del ácido tetrahidrofólico en el seno de un
disolvente orgánico polar.
Puede partirse también del ácido fólico, e
hidrogenarse a éste de una manera de por sí conocida con hidrógeno
en presencia de catalizadores de hidrogenación heterogéneos o
homogéneos. La hidrogenación puede realizarse también de una manera
diastereoselectiva, cuando se hidrogena con hidrógeno en el seno de
un medio de reacción polar, por ejemplo de un medio de reacción
acuoso o alcohólico, en presencia de catalizadores de hidrogenación
quirales que son solubles en el medio de reacción. Los apropiados
catalizadores de hidrogenación son conocidos. Se trata en
particular de compuestos complejos metálicos, de Rh, Ir o Ru, con
difosfinas di-terciarias, tal como las que han sido
descritas por ejemplo por H. Brunner y W. Zettlmeier, Handbook of
Enantioselective Catalysis [Manual de catálisis enantioselectiva],
volumen II: Referencias de ligandos, VCH Verlagsgesellschaft mbH
Weinheim (1993). El obtenido ácido tetrahidrofólico puede a
continuación ser esterificado de una manera de por sí conocida.
Cuando la hidrogenación se efectúa en el seno de un alcohol como
disolvente y en presencia de un ácido sulfónico, en unas
condiciones de reacción, que conducen a una esterificación del ácido
fólico, se llega directamente a las sales por adición a partir de
los correspondientes ésteres del ácido tetrahidrofólico y ácidos
sulfónicos.
Sin embargo, también se puede partir de ésteres
del ácido fólico, y éstos se pueden hidrogenar con hidrógeno de una
manera de por sí conocida, en presencia de catalizadores de
hidrogenación heterogéneos u homogéneos. La hidrogenación se puede
realizar también de una manera diastereoselectiva, cuando se
hidrogena con hidrógeno en el seno de un medio de reacción polar,
por ejemplo de un medio de reacción alcohólico, en presencia de
catalizadores de hidrogenación quirales que son solubles en el medio
de reacción. Los obtenidos ésteres del ácido tetrahidrofólico se
pueden transformar a continuación con ácidos sulfónicos en sales de
adición. La hidrogenación se puede llevar a cabo tal como antes se
ha descrito, con compuestos complejos metálicos, de Ir, Rh o Ru,
solubles en alcoholes y con difosfinas di-terciarias
como catalizadores de hidrogenación. Cuando la hidrogenación se
lleva a cabo en el seno de un alcohol como disolvente y en presencia
de un ácido sulfónico, se llega directamente a las sales por
adición a partir de los correspondientes ésteres del ácido
tetrahidrofólico y de ácidos sulfónicos. Si para la hidrogenación
se utilizan sales por adición de ésteres del ácido fólico con
ácidos sulfónicos, se llega asimismo de manera directa a las sales
por adición de ésteres del ácido tetrahidrofólico y de ácidos
sulfónicos.
Por el concepto de mezclas equimolares o
enriquecidas se entienden en el marco del invento unas mezclas, que
contienen o bien iguales cantidades de diastereoisómeros con las
configuraciones (6S) y (6R) o un exceso de uno de los
diastereoisómeros con configuración (6S) o (6R). Sin embargo, se
pueden emplear también mezclas de diastereoisómeros con las
configuraciones (6S) y (6R), que tienen una configuración o bien
(\alphaS) o (\alphaR), o mezclas de pares de diastereoisómeros
con configuraciones (6S) y (6R) y con una configuración diversa
junto al átomo de C-\alpha. Las mezclas pueden
contener el diastereoisómero (6S,\alphaS) o respectivamente
(6S,\alphaR) en una proporción de por lo menos 5, de manera
preferida de por lo menos 20, y de manera especialmente preferida
de por lo menos 30 por ciento y hasta aproximadamente 75 por ciento
o más.
Disolventes orgánicos apropiados son unos
disolventes orgánicos polares, que son capaces de disolver de manera
preferida por lo menos a 1 g de una sal por adición de un éster del
ácido tetrahidrofólico por litro de disolvente, a la temperatura de
ebullición. Ejemplos de disolventes son un hidrocarburo halogenado
(cloruro de metileno, cloroformo, tetracloroetano,
cloro-benceno), un éter (dietil-éter, dibutil-éter,
tetrahidrofurano, dioxano, el éter dimetílico o dietílico de
etilenglicol); ésteres de ácidos carboxílicos y lactonas (éster
metílico de ácido acético, éster etílico de ácido acético, éster
metílico de ácido propiónico, valerolactona); amidas de ácidos
carboxílicos y lactamas sustituidas en N,N
(dimetil-formamida,
dimetil-acetamida,
N-metil-pirrolidona; cetonas
(acetona, metil-isobutil-cetona,
ciclohexanona); sulfóxidos y sulfonas
(dimetil-sulfóxido, dimetil-sulfona,
tetrametilen-sulfona); y alcoholes (metanol,
etanol, n- o i-propanol, n-, i- o
t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol,
ciclohexanodiol, hidroximetil- o
di(hidroximetil)-ciclohexano, alcohol
bencílico, etilenglicol, di(etilenglicol), propanodiol,
butanodiol, el éter monometílico o monoetílico de etilenglicol y el
éter monometílico o monoetílico de di(etilenglicol). Se
prefieren etanol y especialmente metanol. Se pueden utilizar también
mezclas de por lo menos dos disolventes.
De manera especialmente preferida se utilizan
alcoholes o mezclas de alcoholes con por lo menos otro disolvente
adicional. La proporción de un alcohol es de manera preferida por lo
menos de 30, de manera especialmente preferida por lo menos de 50 y
en particular por lo menos de 70 por ciento en volumen. De manera
muy especialmente preferida se utiliza(n) solamente un
alcohol, por ejemplo metanol, o mezclas de un alcohol con
disolventes miscibles con alcoholes, por ejemplo de metanol con
éteres.
En particular, el procedimiento se puede llevar
a cabo, por ejemplo, de tal manera que se mezclan con un disolvente
mezclas equimolares o enriquecidas de diastereoisómeros obtenidos a
partir de sales por adición de ésteres del ácido tetrahidrofólico
con ácidos sulfónicos aromáticos, y a continuación la mezcla se
calienta para la disolución de las sales por adición de ésteres del
ácido tetrahidrofólico y de ácidos sulfónicos aromáticos. El
calentamiento puede ser llevado a cabo hasta la temperatura de
ebullición del disolvente. Después de esto, la solución se enfría
hasta a lo sumo el punto de fusión de un disolvente, realizándose
que el diastereoisómero (6S,\alphaS) o (6S,\alphaR), o ambos
diastereoisómeros, se separan por cristalización o bien
espontáneamente, o mediante inoculación con el o los
diastereoisómero(s) deseado(s) o mediante
concentración por evaporación de la solución, y luego se pueden
separar de una manera usual mediante filtración.
Se ha manifestado como una ventaja especial el
hecho de que para la preparación o el enriquecimiento de las sales
por adición de ésteres del ácido tetrahidrofólico con ácidos
sulfónicos aromáticos se pueden utilizar también directamente las
soluciones de reacción de la hidrogenación de ésteres del ácido
fólico o de la hidrogenación de sales por adición de ésteres del
ácido fólico, y de ácidos sulfónicos aromáticos.
Partiendo de una mezcla 70:30 de isómeros, al
realizar la primera cristalización ya se observa un enriquecimiento
extraordinariamente alto, que por ejemplo, de manera totalmente
sorprendente, puede llegar hasta por encima de 99%. Con el fin de
preparar los diastereoisómeros (6S,\alphaS) o (6S,\alphaR)
puros, se necesitan a continuación solamente pocas, por ejemplo
hasta tres, etapas de cristalización, sorprendentemente con
frecuencia solamente una única etapa de cristalización.
El enriquecimiento observado de los
diastereoisómeros (6S,\alphaS) o respectivamente (6S,\alphaR) en
el material cristalizado es tan alto, y la capacidad de
cristalización de estos isómeros es tan excelente, que el
procedimiento conforme al invento se puede emplear incluso para el
aislamiento de diastereoisómeros (6S,\alphaS) o (6S,\alphaR) a
partir de unas aguas madres, que contienen predominantemente
diastereoisómeros (6R,\alphaS) o (6R,\alphaR). El método de
acuerdo con el invento es apropiado sobresalientemente para
procedimientos de separación a una escala industrial.
Las sales por adición con ácidos sulfónicos de
(6S,\alphaS)- o (6S,\alphaR)-ésteres del ácido tetrahidrofólico,
que se han obtenido después de la separación, pueden a continuación
ser hidrolizadas de una manera de por sí conocida, por ejemplo con
bases tales como NaOH o KOH. Por consiguiente, se obtienen los
correspondientes (6S,\alphaS) o (6S,\alphaR)-ácidos
tetrahidrofólicos. Estos ácidos tetrahidrofólicos se pueden aislar
en una forma estable, como ácidos libres, por cristalización, tal
como se describe por ejemplo en el documento de solicitud de
patente europea EP-A-0.682.026: Por
medio de la adición de ácidos, por ejemplo de ácidos sulfónicos,
las sales de los ácidos tetrahidrofólicos pueden asimismo ser
cristalizadas y en caso deseado enriquecidas adicionalmente
(documento EP-0.495.204).
Los siguientes Ejemplos se pueden llevar a cabo
con un éxito similar mediante un reemplazo de los reaccionantes y/o
de las condiciones del procedimiento de este invento, que se han
descrito genérica o específicamente, por los y las que se exponen
en los siguientes Ejemplos. Asimismo las formas de realización
específicas siguientes han de considerarse dadas puramente a modo
de ejemplo y de ninguna manera como limitadoras del resto de la
divulgación.
La divulgación global de todas las solicitudes,
patentes y publicaciones, que se citan en este texto, está incluida
conjuntamente por su referencia.
Sobre la base de la precedente descripción, un
experto en la especialidad del sector puede deducir sin ninguna
dificultad los elementos decisivos del invento y sin desviarse de la
idea fundamental ni del alcance del invento, aplicar modificaciones
y complementos, y con ello adaptar el invento a diversas necesidades
y condiciones.
\newpage
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
y COD representa
ciclooctadieno.
El rendimiento óptico o respectivamente la
relación del diastereoisómero (6S,\alphaS) al (6R,\alphaS) o
del diastereoisómero (6S,\alphaR) al (6R,\alphaR), se determina
de la siguiente manera, mediante una cromatografía de líquido a
alta presión directamente en el material cristalizado o en las aguas
madres:
0,5 mg del material cristalizado o 15 mg de las
aguas madres se disuelven en 1 ml de un disolvente, que se prepara
a partir de 6,8 g de \beta-ciclodextrina y de 270
ml de formaldehído al 37% en 1.000 ml de agua. La separación se
efectúa mediante una columna de Nucleosil C-8, 5 mm,
240 x 4 mm de la entidad Macherey-Nagel y un agente
eluyente, que se prepara de la siguiente manera: 6,8 g de
\beta-ciclodextrina se disuelven en una mezcla de
8,5 ml de trietilamina, de 850 ml de agua y de 150 ml de
acetonitrilo. El valor del pH de la solución es ajustado a un pH =
7,5 por medio de una adición de ácido acético, y se añaden además
270 ml de formaldehído al 37%. La detección de los
diastereoisómeros se efectúa con una longitud de onda de 300 nm.
La preparación y el enriquecimiento así como la
transferencia de soluciones y suspensiones se efectúa mediando
exclusión de hidrógeno y mediando utilización de gases protectores,
tales como por ejemplo nitrógeno o gases nobles.
800 g del (\alphaS)-ácido fólico dihidrato
(1,68 mmol) se incorporan a 40ºC en una solución de 530 g de ácido
benceno-sulfónico (3,35 mmol) y 20 litros de metanol
anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a
reflujo durante una media hora, se enfría y se concentra por
evaporación hasta llegar a un volumen de 5 litros. El producto
separado se filtra con succión, se lava con 1 litro de metanol y se
seca en una estufa de desecación a 40ºC y 20 mbar. Se obtienen 966
g del (\alphaS)-benceno-sulfonato
del éster dimetílico del ácido fólico (1,45 mmol, 86% del
rendimiento teórico). El producto contiene 26,2% de ácido
benceno-sulfónico, 1,67% de agua y 2,6% de
metanol.
La sustancia se descompone a unas temperaturas
situadas por encima de 150ºC.
^{1}H-RMN en
DMSO-d6: 8,78 (1 H, s), 8,46 (2H, s ancho), 8,32
(1H, d), 7,64-7,68 (m), 7,35-7,40
(m), 6,66 (2H, d), 0,8 (2H, s), 4,39 (1 H, m), 3,62 (3H, s), 3,57
(3H, s), 2,42 (2H, m), 1,98-2,11 (2H, m),
6,72 mg de
[Ir(COD)Cl]_{2} (10 \mumol) y 15,57 mg (25
\mumol) de R-BINAP se pesan inicialmente, se
desgasifican y se disuelven en diclorometano. El diclorometano se
separa por condensación en un alto vacío y el residuo se recoge en
5 ml de metanol. 1,25 g del
(\alphaS)-benceno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido fólico según el Ejemplo A1a (2 mmol), se
suspenden en 25 ml de metanol y se añaden al catalizador. La
suspensión se añade, en contracorriente con nitrógeno, a un
autoclave que tiene una capacidad de 100 ml y se hidrogena durante
tanto tiempo hasta que ya no se efectúe ninguna absorción de
hidrógeno. COD representa ciclooctadieno. Se obtiene el
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico. La relación de los diastereoisómeros
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) es de 74:26.
6,72 mg de
[Ir(COD)Cl]_{2} (10 \mumol) y 13,84 mg (25
\mumol) de (2S,4S)-BPPM se pesan inicialmente, se
desgasifican y se disuelven en diclorometano. El diclorometano se
separa por condensación en un alto vacío y el residuo se recoge en
5 ml de metanol. 1,25 \mug del (\alphaS)
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
fólico según el Ejemplo A1a (2 mmol) se suspenden en 25 ml de
metanol y se añaden al catalizador. La suspensión se añade, en
contracorriente con nitrógeno, a un autoclave que tiene una
capacidad de 100 ml y se hidrogena durante 17 horas. Se obtiene el
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico. La relación de los diastereoisómeros
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) es de 34:66.
\vskip1.000000\baselineskip
20 g de una mezcla equimolar de los
(6S,\alphaS)- y (6R,\alphaS)-ácidos tetrahidrofólicos (44,9
mmol) se reúnen en 900 ml de metanol con 10,65 g de ácido
benceno-sulfónico (67,35 mmol) y se calientan a
reflujo durante 7 horas. Resulta una solución de los
(6S,\alphaS)- y
(6R,\alphaS)-benceno-sulfonatos
del éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico.
\vskip1.000000\baselineskip
5.31 g del ácido tetrahidrofólico (11,92 mmol)
con una relación de diastereoisómeros de
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) = 70:30 (preparado de acuerdo con el
documento EP 0.495.204 B1) se calientan a reflujo durante 7 horas
en 230 ml de metanol con 2,83 g de ácido
benceno-sulfónico (17,88 mmol). Se obtiene una
solución del benceno-sulfonato del éster dimetílico
del ácido tetrahidrofólico con una relación de diastereoisómeros de
(6S,\alphaS)/(6R,\alphaS) de 70:30.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g de una mezcla equimolar de los
(6S,\alphaS)- y (6R,\alphaS)-ácidos tetrahidrofólicos (22,45
mmol) se reúnen en 450 ml de metanol con 6,41 g de ácido
tolueno-sulfónico monohidrato (33,67 mmol), y se
calienta a reflujo durante 7 horas. Se obtiene una solución del
tolueno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico con una relación de los diastereoisómeros
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) = 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
3 g de una mezcla equimolar de (6S,\alphaS)- y
(6R,\alphaS)-ácidos tetrahidrofólicos (6,73 mmol) se reúnen en
130 ml de metanol con 2,33 g de la sal de sodio de ácido
naftaleno-1-sulfónico (10,1 mmol) y
con 4,7 ml de HCl 2 M y se calienta a reflujo durante 7 horas. Se
obtiene una solución del
naftaleno-1-sulfonato del éster
dimetílico del ácido tetrahidrofólico con una relación de los
diastereoisómeros (6S,\alphaS):(6R,\alphaS) = 1:1.
\vskip1.000000\baselineskip
a. La solución, obtenida según el ejemplo A1b,
del benceno-sulfonato del
éster-dimetílico ácido tetrahidrofólico con una
proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS) de 74% de los
diastereoisómeros, se concentra por evaporación hasta 1/6 del
volumen, mediando exclusión del oxígeno. La suspensión así obtenida
se almacena a 4ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno,
el producto separado se filtra con succión, se lava con un poco de
metanol frío y se seca a 40ºC y 20 mbar. Se obtienen 0,55 g del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico (0,87 mmol, 44% del rendimiento teórico). La
relación de los diastereoisómeros del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico, (6S,\alphaS):(6R,\alphaS), es de 99:1.
[a]_{589} = -69,8º (c = 1 en dimetilsulfóxido).
La sustancia se descompone a unas temperaturas
situadas por encima de 150ºC.
^{1}H-RMN en
DMSO-d6: 10,61 (1 H, s ancho), 8,35 (1H, d),
7,6-7,74 (m), 7,51 (1H, s ancho),
7,30-7,37 (m), 6,70 (2H, d, 2H, s ancho), 4,42 (2H,
m), 3,63 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,50 (1 H, m), 3,38 (1 H, m), 3,28
(1 H, m), 2,44 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m)
La solución del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico, que se ha obtenido de acuerdo con el Ejemplo A1c,
con una proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS) de 34%, se
almacena a 4ºC durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno
mediando exclusión del oxígeno. Después de esto, el producto
separado se filtra con succión, se lava con un poco de metanol frío
y luego se seca a 40ºC y 20 mbar. Se obtienen 0,2 g del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico con una proporción del diastereoisómero
(6S,\alphaS) de
96,6%.
96,6%.
La solución transparente procedente del Ejemplo
A2 se enfría a la temperatura ambiente y se agita durante una
noche. El material sólido separado se filtra con succión, se lava
con metanol y con terc.-butil-metil-éter y se seca
a 30ºC y 10 mbar. Se obtienen 9,62 g del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico cristalino e incoloro (15,24 mmol), con una
proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS) de 99,1%. (A partir
de las aguas madres de B1c se puede preparar el
(6R,\alphaS)-benceno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico, tal como se describe
dentro del Ejemplo B5).
4 g (6,34 mmol) del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico, que se ha obtenido, con una proporción del
diastereoisómero (6S,\alphaS) de 99,1%, se disuelven en 220 ml de
metanol en ebullición. Se deja enfriar a la temperatura ambiente,
se deja reposar durante una noche y el material sólido separado se
filtra con succión. Se lava con metanol y con
terc.-butil-metil-éter y se seca a 35ºC y 10 mbar.
Se obtienen 3,08 g (4,88 mmol) del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico cristalino e incoloro, con una proporción del
diastereoisómero (6S,\alphaS) de 99,5%.
La solución obtenida según el Ejemplo A3 se deja
enfriar a la temperatura ambiente y la solución se inocula a 60ºC
con el
(6S,\alphaS)-benceno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico, que es puro en cuanto
a un diastereoisómero. Después de haber reposado durante una noche,
el material sólido separado se filtra con succión, se lava con
metanol y con terc.-butil-metil-éter y se seca a
35ºC y 10 mbar. Se obtienen 3,46 g (6,48 mmol) del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico con una proporción del diastereoisómero
(6S,\alphaS) de
99,9%.
99,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla equimolar de
tolueno-sulfonatos del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico, obtenida dentro del Ejemplo A4, se enfría a la
temperatura ambiente y se agita durante una noche. El material
sólido separado se filtra con succión, se lava con metanol y
terc.-butil-metil-éter y se seca a 30ºC y 10 mbar.
Se obtienen 5,53 g de un tolueno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico cristalino e incoloro
(9,54 mmol) con una proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS)
de 99,1%.
5,2 g (8,97 mmol) del
tolueno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico obtenido de esta manera, con una proporción del
diastereoisómero (6S,\alphaS) de 99,1%, se disuelven en 182 ml de
metanol hirviendo. Se deja enfriar a la temperatura ambiente, se
agita durante tres horas a la temperatura ambiente y el material
sólido separado se filtra con succión. Se lava con metanol y con
terc.-butil-metil-éter y se seca a 35ºC y 10 mbar.
Se obtienen 4,43 g (7,64 mmol) del tolueno-sulfonato
del éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico cristalino e
incoloro con una proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS) de
99,8%.
\newpage
La solución obtenida dentro del Ejemplo A5 se
enfría a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. El
material sólido separado se filtra con succión, y se seca a 30ºC y
10 mbar. Se obtienen 0,34 g de
naftaleno-1-sulfonato del éster
dimetílico del ácido tetrahidrofólico incoloro (0,55 mmol) con una
proporción del diastereoisómero (6S,\alphaS) de 62,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
0,55 g del benceno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico (0,95 mmol) según el
Ejemplo B1a y 0,32 g de carbonato de sodio (3,02 mmol) se disuelven
en 4 ml de agua mediando exclusión del oxígeno. Se calienta a 85ºC
y después de 30 minutos se ajusta el valor del pH con ácido
clorhídrico al 37% a un pH = 7,5. A 75ºC se añaden 0,2 g de ácido
benceno-sulfónico en 0,6 ml de agua y a continuación
el valor del pH es ajustado con ácido clorhídrico al 37% a un pH =
0,8. Se deja a la solución enfriarse hasta la temperatura ambiente
y se agita todavía durante tres horas. El producto se filtra con
succión y se seca durante 4 días en un armario de desecación a 30ºC
y 20 mbar. Se obtienen 8,4 g del benceno-sulfonato
del ácido tetrahidrofólico (13,92 mmol, 88% del rendimiento
teórico).
La relación de diastereoisómeros del
benceno-sulfonato del ácido tetrahidrofólico
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) es de 99:1.
Las propiedades del
benceno-sulfonato del ácido tetrahidrofólico son
idénticas a las del producto descrito en el documento EP 0495204
B1.
\vskip1.000000\baselineskip
Las aguas madres procedentes del Ejemplo B1c se
concentran hasta llegar a una cuarta parte del volumen. Se enfría a
0ºC, se inocula con el
(6S,\alphaS)-benceno-sulfonato del
éster dimetílico del ácido tetrahidrofólico puro en cuanto a un
diastereoisómero, y se filtran con succión 1,5 g del
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico con una relación de los diastereoisómeros
(6S,\alphaS):(6R,\alphaS) = 97:3. Las aguas madres se
concentran hasta sequedad. El residuo oleoso se reúne con 200 ml de
dietil-éter y se agita a 0ºC durante 2 horas. El material sólido
separado se filtra con succión, se lava con dietil-éter y se seca a
30ºC y 20 mbar. Se obtienen 14,8 g de
benceno-sulfonato del éster dimetílico del ácido
tetrahidrofólico con una relación de los diastereoisómeros
(6R,\alphaS)/(6S,\alphaS) de 80:20.
Claims (15)
1. Procedimiento para la preparación y el
enriquecimiento de ciertas (6S,\alphaS)- o
(6S,\alphaR)-sales de ésteres del ácido
tetrahidrofólico y del (6S,\alphaS)- o (6S,\alphaR)-ácido
tetrahidrofólico, caracterizado porque se preparan o
disuelven en disolventes orgánicos unas mezclas equimolares o
enriquecidas de diastereoisómeros de sales por adición de ésteres
del ácido tetrahidrofólico con ácidos sulfónicos aromáticos, a
continuación se cristaliza por lo menos una vez, y luego el
material cristalizado se hidroliza eventualmente para dar el
(6S,\alphaS)- o (6S,\alphaR)-ácido tetrahidrofólico, éste se
cristaliza como ácido libre o se aísla en forma de una sal.
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las sales por adición
del éster del ácido tetrahidrofólico corresponden a la fórmula III,
que comprende los diastereoisómeros (6S,\alphaS), (6S,\alphaR),
(6R,\alphaS) y (6R,\alphaR)
\vskip1.000000\baselineskip
en que R_{1} o R_{2} son H y
uno de los R_{1} o R_{2}, o ambos R_{1} y R_{2}
independientemente uno de otro, representa(n) un radical
hidrocarbilo monovalente o un radical heterohidrocarbilo unido a un
átomo de C, con heteroátomos seleccionados a partir del conjunto
formado por -O-, -S- y
-N-,
HA representa un ácido sulfónico aromático,
y x significa un número entero de 1 a 6 o un
número fraccionario entre 0 y 6.
3. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque R_{1} y R_{2}
significan alquilo de C_{1}-C_{4}.
4. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque R_{1} y R_{2}
representan metilo.
5. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque x en la fórmula III
representa los números 1 ó 2, o un número fraccionario comprendido
entre 0,5 y 2.
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque los ácidos sulfónicos
aromáticos corresponden a la fórmula IV,
(IV),R_{3}-SO_{3}H
en la que R_{3} representa fenilo
sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno-alquilo
de C_{1}-C_{4} o alcoxi de
C_{1}-C_{4}.
7. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizado porque el ácido sulfónico
aromático es el ácido benceno- o
p-tolueno-sulfónico.
8. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizado porque en los compuestos de
la fórmula III R_{1} y R_{2} representan en cada caso metilo, x
representa 1 ó 2 o un número fraccionario entre 0,5 y 2, y HA
significa ácido fenil-, toluil-, fluoro-, cloro- o
trifluorometil-sulfónico.
9. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizado porque en los compuestos de
la fórmula III R_{1} y R_{2} representan en cada caso metilo, x
representa 1 ó 2, o un número fraccionario entre 0,5 y 2, y HA
significa ácido fenil- o
p-toluil-sulfónico.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque las mezclas contienen
el diastereoisómero (6S,\alphaS) o respectivamente (6S,\alphaR)
en una proporción de por lo menos 5 o más por ciento en peso.
11. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque en el caso de los
disolventes orgánicos se trata de disolventes orgánicos polares,
que disuelven por lo menos a 1 g de una sal por adición de un éster
del ácido tetrahidrofólico por cada litro de disolvente a la
temperatura ambiente.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque se utilizan alcoholes
o mezclas de alcoholes con por lo menos otro disolvente
adicional.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque unas mezclas
equimolares o enriquecidas de diastereoisómeros de sales por
adición a base de ésteres del ácido tetrahidrofólico con ácidos
sulfónicos aromáticos se mezclan en un disolvente y a continuación
la mezcla se calienta para dar la solución de las sales por adición
de ésteres del ácido tetrahidrofólico y de ácidos sulfónicos
aromáticos, después de esto la solución se enfría, separándose por
cristalización el diastereoisómero (6S,\alphaS) o (6S,\alphaR),
o separándose por cristalización los dos diastereoisómeros, y estos
luego se separan mediante filtración.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se utilizan unas
soluciones de reacción procedentes de la hidrogenación de ésteres
del ácido fólico, o procedentes de la hidrogenación de sales por
adición de ésteres del ácido fólico y de ácidos sulfónicos
aromáticos, o procedentes de la hidrogenación del ácido fólico en
presencia de ácidos sulfónicos en condiciones de esterificación.
15. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se hidrolizan en
condiciones básicas (6S,\alphaS) o
(6S,\alphaR)-sulfonatos de ésteres del ácido
tetrahidrofólico o sus mezclas, para dar el (6S,\alphaS)- o
(6S,\alphaR)-ácido tetrahidrofólico o sus mezclas.
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