ES2324981T3 - Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis. - Google Patents

Pirimidinaminas como moduladores de la angiogenesis. Download PDF

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Mui Cheung
Ronda Davis
Philip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Robert Anthony Mook, Jr.
Jeffery Alan Stafford
James Martin Veal
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Abstract

5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida, como se representa en la Fórmula (I) ** ver fórmula** o una sal o solvato del mismo.

Description

Pirimidinaminas como moduladores de la angiogénesis.
La presente invención se refiere a derivados de pirimidina, composiciones y medicamentos que contienen los mismos, así como procedimientos para la preparación y uso de tales compuestos, composiciones y medicamentos. Tales derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis inapropiada o patológica.
El proceso de angiogénesis es el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente. La angiogénesis se define en este documento como que comporta: (i) activación de células endoteliales; (ii) permeabilidad vascular aumentada; (iii) disolución posterior de la membrana basal y extravasación de componentes de plasma que conducen a la formación de una matriz extracelular provisional de gel de fibrina; (iv) proliferación y movilización de células endoteliales; (v) reorganización de células endoteliales movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) formación de bucles capilares; y (vi) deposición de la membrana basal y reclutamiento de células perivasculares para vasos recién formados. La angiogénesis normal está activa durante el crecimiento tisular desde el desarrollo embrionario hasta la madurez y después entra un periodo de inactividad relativa durante la edad adulta. La angiogénesis normal también se activa durante la curación de heridas y en ciertas etapas del ciclo reproductivo femenino. La angiogénesis inapropiada o patológica se ha asociado con varias patologías que incluyen diversas retinopatías, enfermedad isquémica, aterosclerosis, trastornos inflamatorios crónicos y cáncer. El papel de la angiogénesis en las patologías se analiza, por ejemplo, en Fan y col, Trends en Pharmacol Sci. 16: 54-66; Shawver y col, DDT Vol. 2, Nº 2 Febrero de 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31.
En el cáncer el crecimiento de tumores sólidos ha demostrado ser dependiente de la angiogénesis. La progresión de leucemias así como la acumulación de fluido asociado con ascitis maligna y efusiones pleurales también implican factores proangiogénicos. (Véase Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6). Por consiguiente, la dirección de las rutas proangiogénicas es una estrategia que se sigue ampliamente para proporcionar nuevos tratamientos en estas áreas de gran e insatisfecha necesidad médica.
El centro de los procedimientos de agiogénesis son el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores, calificados como receptor o receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Los papeles que VEGF y VEGFR juegan en la vascularización de tumores sólidos, progresión de cánceres hematopoyéticos y modulación de permeabilidad vascular han despertado gran interés en la comunidad científica. VEGF es un polipéptido, que se ha relacionado con la angiogénesis inapropiada o patológica (Pinedo. H.M. y col, The Oncologist, Vol. 5, Nº 90001, 1-2, abril de 2000). VEGFR son proteínas tirosina quinasas (PTK) que catalizan la fosforilación de residuos tirosina específicos en proteínas que están implicadas en la regulación del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. (A.F. Wilks. Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge. Dev. Supp. I, 1993, 57-64; JA. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Se han identificado tres receptores PTK para VEGF: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 y KDR) y VEGFR3 (Flt-4). Estos receptores están implicados en la agiogénesis y participan en la transducción de señal. (Mustonen, T. y col, J. Cell Biol. 1995; 129: 895-898; Ferrara y Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1): 4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nº 90001, 3-10, abril de 2000).
Es de particular interés VEGFR2, que es un receptor transmembrana PTK que se expresa esencialmente en células endoteliales. La activación de VEGFR-2 por VEGF es una etapa crítica en la ruta de transducción de señal que inicia la angiogénesis tumoral. La expresión de VEGF puede ser constitutiva de células tumorales y también se puede regular totalmente en respuesta a ciertos estímulos. Uno de tales estímulos es hipoxia, donde la expresión de VEGF está regulada totalmente en tejidos de huésped tanto tumorales como asociados. El ligando de VEGF activa VEGFR2 por unión a su sitio de unión extracelular de VEGF. Esto conduce a la dimerización del receptor de VEGFR y la autofosforilación de residuos tirosina en el dominio quinasa intracelular de VEGFR2. El dominio quinasa funciona para transferir un fosfato de ATP a los residuos tirosina, proporcionando de ese modo sitios de unión para proteínas de señalización aguas abajo de VEGFR-2 que conducen por último a la angiogénesis. (Ferrara y Davis-Smyth. Endocrine Reviews, 18(1): 4-25,1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nº 90001, 3-10, abril de 2000).
Por consiguiente, el antagonismo del dominio quinasa de VEGFR2 bloquearía la fosforilación de residuos tirosina y serviría para interrumpir la iniciación de la angiogénesis. Específicamente, la inhibición en el sitio de unión de ATP del dominio quinasa de VEGFR2 evitaría la unión de ATP y evitaría la fosforilación de residuos tirosina. Dicha interrupción de la ruta de transducción de señal de la proangiogénesis asociada con VEGFR2 debería, por lo tanto, inhibir la angiogénesis tumoral y proporcionar de ese modo un tratamiento potente para el cáncer u otros trastornos asociados con la angiogénesis inapropiada.
Los presentes inventores han descubierto nuevos compuestos derivados de pirimidina, que son inhibidores de la actividad quinasa de VEGFR-2. Dichos derivados de pirimidina son útiles en el tratamiento de trastornos, incluyendo cáncer, asociados con angiogénesis inapropiada.
Breve sumario de la invención
En un aspecto de la presente invención, se proporciona 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfanamida como se representa en la Fórmula (I):
1
o una sal o solvato de la misma: El compuesto está dentro del alcance de la Fórmula de Referencia (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Formula de Referencia
\vskip1.000000\baselineskip
2
o una sal o solvato,
en la que:
\vskip1.000000\baselineskip
3
\quad
D es
3 
\newpage
\quad
o
4
\quad
X_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
X_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, C(O)R^{1} o aralquilo;
\quad
X_{3} es hidrógeno o halógeno;
\quad
X_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
\quad
p es 1, 2 ó 3;
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
W es N o C-R, donde R es hidrógeno, halógeno o ciano;
\quad
Q_{1} es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{2,} alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
\quad
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
\quad
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
\quad
en la que
\quad
A^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{1}, y
\quad
A^{2} es el grupo definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde
\quad
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
\quad
Z es NR^{2} y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es CH_{2}NR^{2} y m es 0 ó 1;
\quad
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O) o C(O); y
\quad
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{4}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo.
\quad
R^{1} es alquilo C1-C_{4};
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
\quad
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y
\quad
cuando Z es oxígeno, entonces Z^{1} es S(O)_{2} y cuando D es
5
\quad
entonces X_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, C(O)R^{1} o aralquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (II):
6
una sal o solvato del mismo:
en la que:
\quad
X_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
X_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, C(O)R^{1} o aralquilo;
\quad
X_{3} es hidrógeno o halógeno;
\quad
X_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equiv(CH_{2})_{t}H o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
\quad
p es 1, 2 ó 3;
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
W es N o C-R, donde R es hidrógeno, halógeno o ciano;
\quad
Q_{1} es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
\quad
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
\quad
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
\quad
en la que:
\quad
A^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{1} y A^{2} es el grupo que se ha definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde
\quad
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
\quad
Z es NR^{2} y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es CH_{2}NR^{2} y m es 0 ó 1;
\quad
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O) o C(O); y
\quad
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{4}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
\quad
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y
\quad
cuando Z es oxígeno, entonces Z^{1} es S(O)_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (I) y los Ejemplos de Referencia proporcionan un compuesto de Fórmula (III):
7
o una sal o solvato, del mismo:
en la que:
\quad
X_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
X_{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o C(O)R^{1};
\quad
X_{3} es hidrógeno o halógeno;
\quad
X_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H o cicloalquilo C_{3}-C_{7};
\quad
p es 1, 2 ó 3;
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
W es N o C-R, donde R es hidrógeno, halógeno o ciano;
\quad
Q_{1} es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
\quad
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
\quad
Q_{2} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
\quad
en la que
\quad
A^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{1}, y
\quad
A^{2} es el grupo que se ha definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde
\quad
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
\quad
Z es NR^{2} y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es CH_{2}NR^{2} y m es 0 ó 1;
\quad
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O), o C(O); y
\quad
Z^{2} es alquilo C1-C_{4}, NR^{3}R^{4}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
\quad
R^{1} es alquilo C1-C_{4};
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
\quad
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y
\quad
cuando Z es oxígeno, entonces Z^{1} es S(O)_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un cuarto aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (IV):
8
o una sal o solvato del mismo:
en la que
\quad
X_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
\quad
X_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o C(O)R^{1} o aralquilo;
\quad
X_{3} es hidrógeno o halógeno;
\quad
X_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, heteroaralquilo, cianoalquilo, -(CH_{2})_{p}C=CH(CH_{2})_{t}H, -(CH_{2})_{p}C\equivC(CH_{2})_{t}H o cicloalquilo C_{3}-C_{7} cicloalquilo;
\quad
p es 1, 2 ó 3;
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
W es N o C-R, donde R es hidrógeno, halógeno o ciano;
\quad
Q_{1} es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1}-C_{2}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o haloalcoxi C_{1}-C_{2};
\quad
Q_{2} es A^{1} o A^{2};
\quad
Q_{3} es A^{1} cuando Q_{2} es A^{2} y Q_{3} es A^{2} cuando Q_{2} es A^{1};
\quad
en la que
\quad
A^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, -OR^{1}, y
\quad
A^{2} es el grupo que se ha definido por -(Z)_{m}-(Z^{1})-(Z^{2}), donde
\quad
Z es CH_{2} y m es 0, 1, 2 ó 3, o
\quad
Z es NR^{2} y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es oxígeno y m es 0 ó 1, o
\quad
Z es CH_{2}NR^{2} y m es 0 ó 1;
\quad
Z^{1} es S(O)_{2}, S(O) o C(O); y
\quad
Z^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}, NR^{3}R^{4}, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi o heteroarilo,
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4};
\quad
cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{2}R^{5} y -C(O)R^{5};
\quad
R^{5} es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C_{3}-C_{7}; y
\quad
cuando Z es oxígeno, entonces Z^{1} es S(O)_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, el compuesto de Fórmula (I) puede usarse en el procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno mediado por una actividad inapropiada de VEGFR2, que incluye: administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
En un aspecto más de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.
En un aspecto más de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por una actividad inapropiada de VEGFR2.
En un aspecto adicional, el compuesto de Fórmula (I) puede usarse en un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno mediado por una actividad inapropiada de VEGFR2, que incluye: administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticamente eficaces de (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo y (ii) un agente para inhibir la función receptora del factor de crecimiento.
En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula (I) puede usarse en un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno caracterizado por angiogénesis inapropiada, que incluye: administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo.
En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula (I) puede usarse en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero, que incluye administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o sal o solvato.
En un aspecto adicional, el compuesto de fórmula (I) puede usarse en un procedimiento para tratar cáncer en un mamífero, que incluye administrar a dicho mamífero cantidades terapéuticamente eficaces de (I) un compuesto de fórmula (I) o sal o solvato del mismo y (II) al menos una terapia adicional anti-cáncer.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso en la velocidad de progreso de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal.
Como se usa en el presente documento, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, n-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y como mucho 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo C_{1}-C_{4}" útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo.
De forma similar, los términos "alquilo C_{1}-C_{2}" y "alquilo C_{1}-C_{3}" se refieren a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y como mucho 2 y 3 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquilo C_{1}-C_{2}" y "alquilo C_{1}-C_{3}" útiles en la presente invención incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo que incluye alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno y perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquileno" como se usan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno y similares.
Como se usan en el presente documento, los términos "alquileno C_{1}-C_{3}" y "alquileno C_{1}-C_{4}" se refieren a un grupo alquileno, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 y como mucho 3 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos "alquileno C_{1}-C_{3}" útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metileno, etileno y n-propileno.
Como se usa en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (-I).
Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como mucho 4 átomos de carbono sustituidos con al menos un halógeno, siendo el halógeno como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de grupos "haloalquilo C_{1}-C_{4}" de cadena ramificada o lineal útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo.
De forma similar, los términos "haloalquilo C_{1}-C_{2}" y "haloalquilo C_{1}-C_{3}" se refieren a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como mucho 2 y 3 átomos de carbono sustituidos respectivamente con al menos un halógeno, siendo el halógeno como se ha descrito en el presente documento. Los ejemplos de grupos "haloalquilo C_{1}-C_{2}" y "haloalquilo C_{1}-C_{3}" de cadena ramificada o lineal útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
Como se usa en el presente documento, el término "hidroalquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos 1 y como mucho 4 átomos de carbono sustituidos con al menos un hidroxi, siendo el hidroxi como se ha definido en este documento. Los ejemplos de grupos "hidroxialquilo C_{1}-C_{4}" de cadena ramificada o lineal útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y n-butilo sustituidos independientemente con uno o más grupos hidroxi.
Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete átomos de carbono, que opcionalmente incluye un engarce de alquileno C_{1}-C_{4} a través del que puede acoplarse. Los grupos "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" ejemplares incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en este documento, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático de tres a doce miembros que está no saturado o que tiene uno o más grados de insaturación y que contiene una o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas entre S, SO, SO_{2}, O o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno o perfluoroalquilo inferior, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más anillos "heterocíclicos" o anillos cicloalquilo distintos. Los ejemplos de "heterocíclicos" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente sustituido o a un sistema de anillos de benceno opcionalmente sustituido condensado con uno o más anillos de benceno opcionalmente sustituidos para formar, por ejemplo, sistemas de anillos de antraceno, fenantreno o naftaleno. Los sustituyentes opcionales ejemplares incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero sin limitación, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, así como derivados sustituidos de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se ha definido en el presente documento, que incluye tanto versiones sin sustituir como sustituidas del mismo, acopladas a través de un engarce de alquileno inferior, donde el alquileno inferior es como se ha definido en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "heteroaralquilo" se incluye dentro del alcance del término "aralquilo". El término heteroaralquilo se define como un grupo heteroarilo, como se ha definido en el presente documento, acoplado a través de un engarce de alquileno inferior, el alquileno inferior es como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos de "aralquilo", incluyendo "heteroaralquilo", incluyen, pero sin limitación, bencilo, fenilpropilo, 2-piridinil-metilo, 4-piridinilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo y etil 2-imidazoilo.
Como se usa en el presente documento, el término "arilamino" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se ha definido en el presente documento, acoplado a través de un grupo amino -NR^{2}-, donde R^{2} es como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de cinco a siete miembros o a un sistema de anillos aromáticos bicíclicos condensados que comprende dos de dichos anillos aromáticos monocíclicos de cinco a siete miembros. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más heteroátomos de nitrógeno, azufre, y/u oxígeno, donde los N-óxidos y óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos lícitas y pueden sustituirse opcionalmente hasta con tres miembros seleccionados del grupo constituido por alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo o arilo, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" usados en el presente documento incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol y versiones sustituidas de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente y el término "alcoxi C_{1}-C_{2}" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es alquilo C_{1}-C_{2} como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es haloalquilo como se ha definido anteriormente y el término "haloalcoxi C_{1}-C_{2}" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es haloalquilo C_{1}-C_{2} como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "aralcoxi" se refiere al grupo R_{b}R_{a}O-, en el que R_{a} es alquileno y R_{b} es arilo, ambos como se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, en el que R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, en el que R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo R_{a}SO_{2}-, en el que R_{a} es alquilo como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en el presente documento, el término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en el presente documento, el término "carboxi" se refiere al grupo -COOH.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, el término "cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN, en el que R_{a} es alquileno C_{1}-C_{3} como se ha definido anteriormente. Los grupos "cianoalquilo" ejemplares útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, cianometilo, cianoetilo y cianopropilo.
Como se usa en el presente documento, el término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO_{2}NH_{2}.
Como se usa en el presente documento, el término "carbamoil" se refiere al grupo -C(O)NH_{2}.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfanilo" se refiere al grupo -S-.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfenilo" se refiere al grupo -S(O)-.
Como se usa en el presente documento, el término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}- o -SO_{2}- o -S(O_{2}).
Como se usa en el presente documento, el término "acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el que R_{a} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el que R_{a} es arilo como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el que R_{a} es heteroarilo como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, en el que R_{a} es alquilo como se ha definido en el presente documento.
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Como se usa en el presente documento, el término "aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, en el que R_{a} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, en el que R_{a} es arilo como se ha definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroaroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, en el que R_{a} es heteroarilo como se ha descrito en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente" significa que el acontecimiento o los acontecimientos descritos posteriormente pueden o no ocurrir, e incluye tanto los acontecimientos que ocurren como los acontecimientos que no ocurren.
Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a un complejo de el presentequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) o una sal o derivado fisiológicamente funcional de los mismos) y un disolvente. Tales disolventes para los propósitos de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Más preferiblemente el disolvente usado es agua.
Los compuestos de fórmula (I), pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que se conoce como polimorfismo y se entiende que dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo generalmente puede ocurrir como una respuesta a cambios en la temperatura o la presión o ambos y también se puede producir a partir de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o sustituyentes nombrados, permitiéndose múltiples grados de sustitución a menos que se indique otra cosa.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más átomos quirales o de otra manera pueden ser capaces de existir como dos enantiómeros. Por consiguiente, los compuestos de esta invención incluyen mezclas de enantiómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por la formula (I), (II), (III) y (IV) anteriormente, así como cualquiera de las mezclas completa o parcialmente equilibradas de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en las que se invierten uno o más centros quirales.
También se observa que los compuestos de la Fórmula de Referencia (I), (II), (III) o (IV) pueden formar tautómeros. Debe apreciarse que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos de la presente invención, más específicamente, los compuestos de fórmula (III) se incluyen dentro del alcance de los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de fórmula (III).
Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen el siguiente:
5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida,
o una sal o solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácidos obtenidas a partir de un nitrógeno en un sustituyente del compuesto de fórmula (I). Las sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisitato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, tcoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y forman un aspecto adicional de la invención.
Aunque es posible que, para uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como sales y solvatos del mismo, en la forma química en bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos, son como se han descrito anteriormente. El vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes o excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no sean nocivos para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la fórmula
(I) o sales o solvatos del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, de un compuesto de la fórmula (I) dependiendo de la afección que se tiene que tratar, la vía de administración y la edad, peso y condición del paciente. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis, como se ha enumerado anteriormente en este documento o una fracción apropiada de las mismas, de un ingrediente activo. Además, dichas formulaciones farmacéuticas pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse por cualquier procedimiento conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas aceite en agua o emulsiones líquidas agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes saporíferos, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla en polvo como se ha descrito anteriormente y ajustando las envolturas de gelatina formadas. Pueden añadirse antiapelmazantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilénglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También puede añadirse un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiera.
Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilénglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, goma de agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o golpeando, añadiendo un lubricante y disgregante y prensándolos en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándolos a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede hacer pasar por la máquina de comprimidos y el resultado son preformas imperfectamente formadas separadas en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para evitar la adhesión a los troqueles formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. Después, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención pueden también combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar a través de las etapas de granulación o precompresión. Puede proporcionarse un revestimiento protector transparente u opaco que esté constituido por un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento pulido de cera. Pueden añadirse colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis unitarias.
Pueden prepararse fluidos orales tales como solución, jarabes y elíxires en forma de dosis unitaria para que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuada, mientras que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearilo etoxilados y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formas de dosis unitaria para administración oral se pueden microencapsular. La formulación puede también prepararse para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, revistiendo o impregnando material particulado en polímeros, ceras o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos, pueden también administrarse en forma de sistemas de administración liposomales, tales como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y derivados fisiológicos funcionales de los mismos también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales en forma de vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos pueden también acoplarse a polímeros solubles en forma de vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenooxidepolilisina sustituido con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poli-epsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o amfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches separados que tienen por objeto permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo puede administrarse a través del parche por iontoforesis como se ha descrito de forma general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se ha formulado en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base tanto de pomada parafínica como una miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema aceite en agua o una base agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica al ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y elíxires bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra de la forma en que se toma la aspiración, es decir, por inhalación rápida a través de los conductos nasales a partir de un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por inhalación incluyen polvos de partículas finas o nebulizaciones, las cuales pueden generarse por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse en forma de supositorios vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacterioestatos y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor pretendido y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en una condición de secado por congelación (liofilizado) que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección improvisadas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Se ha de apreciar que, además de los ingredientes que se han mencionado anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saporíferos.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración y, en última instancia, será a juicio del médico o el veterinario a cargo del caso. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de colon o pecho, estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día debería ser habitualmente de 70 a 700 mg y esta cantidad puede darse en una dosis única por día o más habitualmente en una cantidad (tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) de sub-dosis por día de manera que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto fórmula (I) per se. Se prevé que serían apropiadas dosis similares para el tratamiento de otras afecciones a las que se hace referencia anteriormente.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y solvatos de los mismos, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones que se han mencionado anteriormente. En particular, en terapia anticáncer, se prevé combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos así como combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Por tanto, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y el uso de al menos otro procedimiento de tratamiento de cáncer. Preferiblemente, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente anti-neoplásico. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de forma simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o de los compuestos de fórmula (I) y del otro agente o agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de la Fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos y al menos una terapia de tratamiento del cáncer adicional pueden emplearse en combinación conjuntamente o secuencialmente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con tales otras terapias anti-cáncer. En una realización, la otra terapia anti-cáncer es al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye la administración de al menos un agente anti-neoplásico. La administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o sales y solvatos de los mismos con otros agentes anti-neoplásicos pueden estar en combinación de acuerdo con la invención mediante la administración conjuntamente en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado de manera secuencial en la que se administra un agente anti-neoplásico en primer lugar y el otro en segundo lugar o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o distante en el tiempo.
Los agentes anti-neoplásicos pueden inducir efectos anti-neoplásicos de una manera específica de ciclo celular, es decir, son específicos de fases y actúan en una fase específica del ciclo celular o se unen a ADN y actúan de una manera específica no de ciclo celular, es decir, son no específicos de ciclo celular y funcionan por otros mecanismos.
Los agentes anti-neoplásicos útiles en combinación con los compuestos y sales o solvatos de los mismos de fórmula I incluyen los siguientes:
(1)
agentes anti-neoplásicos específicos de ciclo celular que incluyen, pero sin limitación, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposida y teniposida; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracil fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y tioguanina y camptotecinas tales como 9-amino camptotecina, irinotecán, CPT-11 y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-20-camptotecina;
(2)
agentes citotóxicos quimioterapéuticos que incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes tales como melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina y dacarbazina; antibióticos anti-tumorales tales como doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina y complejos de coordinación de platino tales como cisplatina, carboplatina y oxaliplatina; y
(3)
otros agentes quimioterapéuticos que incluyen, pero sin limitación, anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos tales como acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelin y leuprolida, inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidroreductasa tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestógenos; inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa; inhibidores de la ciclooxigenasa de tipo 2 (COX-2) tales como celecoxib; otros agentes inhibidores angiogénicos tales como inhibidores de VEGFR distintos de los que se han descrito en este documento e inhibidores de TIE-2; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) distinto de los que se han descrito en la presente invención y TIE-2; y otros inhibidores de la tirosina quinasa tales como inhibidores dependientes de ciclina tales como inhibidores CDK2 y CDK4.
Los compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos de los mismos, se cree que tienen actividad anticancerígena como un resultado de la inhibición de la proteína quinasa VEGFR2 y su efecto sobre líneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento depende de la actividad de la proteína quinasa VEGFR2.
Por tanto, la presente invención también proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, para uso en terapia médica y, particularmente, en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad inapropiada de VEGFR2.
La actividad inapropiada de VEGFR2 a la que se refiere en este documento es cualquier actividad de VEGFR2 que se desvíe de la actividad de VEGFR2 normal esperada en un sujeto mamífero particular. La actividad de VEGFR2 inapropiada puede tomar la forma de, por ejemplo, un crecimiento anormal de la actividad o una aberración en el tiempo y control de la actividad de VEGFR2. Dicha actividad inapropiada entonces puede ser el resultado, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa o del ligando que conduce a una activación inapropiada o incontrolada del receptor. Además, también se aprecia que la actividad no deseada de VEGFR2 puede residir en una fuente anormal, tal como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad de VEGFR2 no tiene que ser anormal para considerarse inapropiada, más bien la actividad se obtiene de una fuente anormal. De una forma similar, la angiogénesis inapropiada a la que se refiere este documento es cualquier actividad angiogénica que se desvía de la actividad angiogénica normal esperada en un sujeto mamífero particular. La angiogénesis inapropiada puede tomar la forma de, por ejemplo, un aumento anormal en la actividad o una aberración en el tiempo y/o control de la actividad angiogénica. Dicha actividad inapropiada entonces puede ser el resultado, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de una proteína quinasa o del ligando que conduce a una activación inapropiada o incontrolada de la angiogénesis. Además, también se aprecia que la actividad angiogénica no deseada puede residir en una fuente anormal, tal como una malignidad. Es decir, el nivel de actividad angiogénica no tiene que ser anormal para considerarse inapropiada, más bien la actividad se obtiene de una fuente anormal.
La presente invención se refiere a procedimientos de regulación, modulación o de inhibición de VEGFR2 para la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con la actividad no regulada de VEGFR2. En particular, los compuestos de la presente invención pueden usarse también en el tratamiento de ciertas formas de cáncer. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas quimioterapias existentes de cáncer y radiación y/o usarse para restaurar la eficacia de ciertas quimioterapias existentes de cáncer y radiación.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que aquejan a los mamíferos que se caracterizan por la proliferación celular en el área de trastornos asociados con la neo-vascularización y/o permeabilidad vascular que incluyen trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos que incluyen artritis y restenosis; trastornos fibróticos que incluyen cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos proliferativos de células mesangiales que incluyen glomérulonefritis, nefropatía diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía trombótica, retinopatías proliferativas, rechazo de trasplantes de órgano y glomerulopatías; y trastornos metabólicos que incluyen psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónica, inflamación y enfermedades neurodegenerativas.
Un aspecto adicional proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero aquejado de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de VEGFR2, incluyendo malignidades susceptibles, que incluye administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En una realización preferida, el trastorno es cáncer.
Un aspecto adicional proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero aquejado de cáncer, que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por actividad inapropiada de VEGFR2. En una realización preferida, el trastorno es cáncer.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y tumores malignos.
El mamífero que necesita tratamiento con un compuesto de la presente invención típicamente es un ser humano.
En otra realización, pueden administrarse en combinación cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) o sales y solvatos y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento a un mamífero para el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de VEGFR2, por ejemplo en el tratamiento de cáncer. Dichos receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR y/o TIE-2. Los receptores del factor de crecimiento y agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818 y en Shawver y col DDT Vol 2, Nº 2 febrero de 1997.
Los compuestos de la Fórmula (I) o sales y solvatos del mismo y el agente para inhibir la función del receptor del factor de crecimiento pueden emplearse en combinación conjuntamente o secuencialmente en cualquier combinación terapéuticamente apropiada. La combinación puede emplearse en combinación de acuerdo con la invención mediante la administración conjuntamente en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado de manera secuencial donde una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o distante en el tiempo.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno mediado por angiogénesis inapropiada, que incluye: administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización, la actividad angiogénica inapropiada se debe a al menos una actividad inapropiada de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En otra realización, la angiogénesis inapropiada se debe a la actividad inapropiada de VEGFR2 y TIE-2. En una realización adicional, el procedimiento incluye además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de TIE-2 junto con los compuestos de fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo. Preferiblemente el trastorno es cáncer.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno en un mamífero, estando dicho trastorno caracterizado por angiogénesis inapropiada. En una realización, la actividad angiogénica inapropiada se debe a al menos una de actividad inapropiada de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o TIE-2. En otra realización, la actividad angiogénica inapropiada se debe a la actividad inapropiada de VEGFR2 y TIE-2. En una realización adicional, el uso incluye además uso de un inhibidor de TIE-2 para preparar dicho medicamento.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales con un inhibidor de TIE-2, puede emplearse en combinación de acuerdo con la invención mediante la administración conjunta en (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado o de forma secuencial donde una se administra en primer lugar y la otra en segundo lugar o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o distante en el tiempo.
Los compuestos de esta invención pueden elaborarse mediante una diversidad de procedimientos, que incluyen química convencional. Cualquier variable definida previamente continuará teniendo el significado definido previamente a menos que se indique otra cosa. Los procedimientos sintéticos ilustrativos generales se exponen a continuación y después se preparan los compuestos específicos de la invención en los Ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula general de Fórmula de Referencia (I), (II), (III) y (IV) pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se ha expuesto en parte en los siguientes esquemas de síntesis. Generalmente, los siguientes esquemas se ilustran usando compuestos de fórmula (II), aunque se reconoce que dichos esquemas son fácilmente adaptables por los especialistas en la técnica para preparar compuestos de fórmula de Referencia (I), incluyendo compuestos de fórmula (III) y (IV). También se reconoce que en todos los esquemas descritos a continuación, se aprecia bien que los grupos protectores de grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Estos grupos se retiran en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que son fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica La selección de procedimientos así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución serán consistentes con la preparación de compuestos de fórmula de Referencia (I). Los especialistas en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en compuestos de fórmula de Referencia (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles e incluye no sólo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero único, éste puede obtenerse por síntesis esteroespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermediario convencional. La resolución del producto final, un intermediario o un material de partida puede lograrse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L Biel, S. H. Wilen y L N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos de fórmula (II), en la que W es C-H, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintética que se muestra en el Esquema 1 y se detalla adicionalmente en la sección de Ejemplos a continuación. Típicamente, la 2,4-dicloropirimidina (1) se somete a una reacción de desplazamiento en C4 con un aminoindazol (A) apropiado, proporcionando el derivado de 2-cloro-4-arilaminopirimidina (B). Para compuestos de fórmula (II), en la que X_{4} es hidrógeno, se realiza un desplazamiento adicional en C2 con una arilamina (C) apropiada, proporcionando el compuesto de Fórmula (II), en la que X_{4} es hidrógeno. Como alternativa, para los compuestos de Fórmula (II), en la que X_{4} no es hidrógeno, la cloropirimidina B se trata con dicarbonato de di-t-butilo para influir en la protección de BOC en N1 del indazol (Esquema 2). La N-alquilación posterior en condiciones convencionales produce la N^{4}-alquil-2-cloropirimidina D, que se trata con una arilamina C de una forma similar a la anterior, proporcionando el compuesto de Fórmula (II), en la que X_{4} no es hidrógeno. En casos excepcionales, la desprotección de BOC no se facilita totalmente en la reacción de desplazamiento y el producto de reacción inicial se expone adicionalmente a TFA o HCl, produciendo el producto deseado.
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Esquema 1
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9 
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Esquema 2
10 
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Los compuestos de Fórmula (II), en la que W es C-F, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintética que se muestra en el Esquema 3 y se detalla adicionalmente en la sección de Ejemplos a continuación. El 5-fluorouracilo (2) se convierte en 5-fluoro-2,4-dicloroprimidina (3) por tratamiento con POCl_{3}. Las etapas restantes en la síntesis de compuestos de Fórmula (II), en la que W es C-F, son paralelas a los descritos anteriormente en el Esquema 1 y/o el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (III), en la que W es C-F, pueden prepararse usando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3) con la adaptación apropiada del Esquema 10 a continuación, estando dicha adaptación dentro del ámbito de los especialistas en la técnica.
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Esquema 3
11
Los compuestos de Fórmula (II), en la que W es N, pueden prepararse de acuerdo con la secuencia sintética que se muestra en el Esquema 4 y se detalla adicionalmente en la sección de Ejemplos a continuación. La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (4) se trata con una arilamina C en un disolvente adecuado (por ejemplo, CH_{3}CN), produciendo la clorotriazina E. El compuesto E se trata adicionalmente con arilamina A (X_{4} es H o alquilo), proporcionando el compuesto de Fórmula (II). Los compuestos de fórmula (III), en la que W es N, pueden prepararse usando 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (4) con la adaptación apropiada del Esquema 10 a continuación, estando dicha adaptación dentro del ámbito de los especialistas en la técnica.
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Esquema 4
12
Los restos de anilina de la Fórmula de Referencia (I), que se ilustra como estructura C en los Esquemas 1, 2 y 4 anteriores, están disponibles a través de la síntesis orgánica multi-etapa familiar para un especialista en la técnica. Los siguientes esquemas ilustran los procedimientos que pueden usarse para obtener las anilinas de la estructura C, que se incorporan en los compuestos de Fórmula de Referencia (I) de la presente invención.
Como se muestra en el Esquema 5, la meta- o para-NO_{2} bencilamina sustituida apropiada puede condensarse con un cloruro de alquil- o arilsulfonilo en condiciones adecuadas (por ejemplo, trietilamina, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando una sulfonamida F. El resto NO_{2} de F puede reducirse usando SnCl_{2}/HCl conc. o por hidrogenación (por ejemplo, Pd al 10%/C en metanol), proporcionando la anilina deseada. Pueden obtenerse otras realizaciones de la presente invención a partir de anilinas que se preparan como se muestra en el Esquema 6. Un cloruro de bencilo sustituido con nitro G se convierte en una sal bencilsulfonato sódico H por reacción a temperatura elevada con Na_{2}SO_{3} en una mezcla H_{2}O/dioxano. El tratamiento de H con SOCl_{2} (DMF cat./CH_{2}Cl_{2}) proporciona el cloruro de sulfonilo I correspondiente, que puede tratarse con una amina, proporcionando una sulfonamida J. La reducción del grupo nitro en J puede realizarse de forma similar como se ha descrito anteriormente en el Esquema 5.
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Esquema 5
13 
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Esquema 6
130
El Esquema 7 ilustra la síntesis de otras anilinas de estructura C que son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula de Referencia (I). Un anión tiolato apropiado se somete a una reacción de desplazamiento con un cloruro de bencilo sustituido con nitro G, proporcionando un sulfuro bencílico K. La oxidación del sulfuro, por ejemplo con mCPBA, proporciona la sulfona correspondiente, que después se reduce por procedimientos convencionales en la anilina C deseada.
Esquema 7
14
El Esquema 8 ilustra la síntesis de otras anilinas de estructura C que son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula de Referencia (I). La 2-metoxiacetanilida se somete a clorosulfonación en condiciones convencionales, proporcionando el cloruro de arilsulfonilo L esperado. La aminación de L con una amina produce una sulfonamida, que se hidroliza en las condiciones apropiadas, proporcionando la anilina deseada C para usar en la síntesis de compuestos de Fórmula de Referencia (I).
Esquema 8
15
El Esquema 9 ilustra la síntesis de otras anilinas de estructura C que son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula de Referencia (I). La para-metoxi sulfenimida M puede prepararse como se ha descrito en la técnica anterior por sustitución de tipo Mitsunobu con un alcohol que proporciona el sulfuro de fenilo N. (En algunos casos, un especialista en la técnica reconocerá que puede obtenerse el mismo sulfuro de fenilo N por alquilación del anión para-metoxi tiofenóxido con un haluro de alquilo). La oxidación del sulfuro N produce una sulfona O que se somete a nitración, proporcionando la metoxinitrosulfona P. La metoxinitrosulfona P se reduce como ya se ha descrito por el esquema anterior para dar la anilina C.
Esquema 9
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16 
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El Esquema 10 ilustra la síntesis de compuestos de Fórmula (III). Un 6-nitroindazol Q sustituido se somete a alquilación con un agente alquilante apropiado (por ejemplo, tetraflouroborato de trimetiloxonio, tetrafluoroborato de trietiloxonio, haluro de bencilo), proporcionando el nitroindazol N-alquilado R. La reducción del grupo nitro usando condiciones convencionales (por ejemplo, SnCl_{2}, ácido acuoso o Pd al 10%/C, metanol, formiato amónico) seguido de condensación con 2,4-dicloropirimidina proporciona la cloropirimidina S. La alquilación del nitrógeno de la bisaril amina en condiciones de alquilación apropiadas (por ejemplo, MeI, Cs_{2}CO_{3}, DMF) produce el intermedio T, que se somete posteriormente a condensación con una anilina apropiadamente sustituida, proporcionando el compuesto de Fórmula (III).
Esquema 10
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17 
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Ahora se ilustrarán ciertas realizaciones de la presente invención sólo a modo de ejemplo. Los datos físicos dados para los compuestos ejemplificados concuerdan con la estructura asignada a los compuestos.
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Ejemplos
Como se usan en este documento, los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con las usadas en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, Journal of the American Chemical Society o Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas convencionales de una letra o tres letras se usan generalmente para indicar restos de aminoácidos, que se adoptan para estar en la configuración L a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores disponibles en el mercado y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
g (gramos);
mg (miligramos);
l (litros);
ml (mililitros);
\mul (microlitros);
psi (libra por pulgada cuadrada);
M (molar);
mM (milimolar);
i.v. (intravenoso);
Hz (Hercios);
MHz (megahertzios);
mol (moles);
mmol (milimoles);
TA (temperatura ambiente);
min (minutos);
h (horas);
p.f. (punto de fusión);
TLC (cromatografía de capa fina);
T_{r} (tiempo de retención);
RP (fase inversa);
MeOH (metanol);
I-PrOH (isopropanol);
TEA (trietilamina);
TFA (ácido trifluoroacético);
TFAA (trifluoroacético anhídrido);
THF (tetrahidrofurano);
DMSO (dimetilsulfóxido);
EtOAc (acetato de etilo);
DME (1,2-dimetoxietano);
DCM (diclorometano);
DCE (dicloroetano);
DMF (N ,N-dimetilformamida);
DMPU (N ,N'-dimetilpropilurea);
CDl (1,1-carbonildimidazol);
IBCF (cloroformiato de butilo);
HOAc (ácido acético);
HOSu (N-hidroxisuccinimida);
HOBT (1-hidroxibenzotriazol);
mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
EDC (clorhidrato de etilcarbodiimida);
BOC(terc-butiloxicarbodiimida);
FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonil);
DDC(diciclohexilcarbodiimida);
CBZ (bencilocicarbonilo);
Ac (acetilo);
atm (atmósfera);
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
TMS (trimetilsililo);
TIPS (triisopropilsililo);
TBS (t-butildimetilsilil);
DMAP (4-dimetilaminopiridina);
Me (metilo);
OMe (metoxi);
Et (etilo);
HPLC (cromatografía líquida a alta presión);
BOP (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio);
Et (etilo);
tBu (terc-butilo).
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Todas las referencias a éter son a éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados Centígrados). Todas las reacciones se realizaron en una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique otra cosa.
Los espectros de ^{1}H RMN se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400 o un General Electric QE-300. El desplazamiento químico se expresa en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se indican como s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuatruplete), m (multiplete) y a (ancho).
Los espectros de masas (EM) de baja resolución se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, un JOEL SX-102 o un SCIEX-APIiii; los EM de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se tomaron en ionización por electronebulización (IEN), ionización química (IQ), impacto de electrones (IE) o por procedimientos de bombardeo atómico rápido (BAR). Los espectros de infrarrojos (IR) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una célula de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se controlaron por cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice E. Merck 0,25 mm (60F-254), se visualizaron con luz W, ácido etanólico fosfomolíbdico al 5% o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato MeI -Temp II y están sin corregir.
Los siguientes ejemplos describen la síntesis de intermedios particularmente útiles en la síntesis de compuestos de Fórmula (I), (II), (III) y (IV):
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Ejemplo Intermedio 1
Preparación de 3-metil-1H-indazol-6-amina
18
A una solución de 10 g (0,06 mol) de 2-etil-5-nitroanilina (preparada por nitración de 2-etilanilina: Bergman y Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) en 300 ml de ácido acético glacial, a temperatura ambiente, se le añadió gota a gota una solución de 8,98 ml (0,06 mol) de nitrato de terc-butilo en 40 ml de ácido acético durante 15 min. Después de que se completara la adición, la solución se dejó en agitación durante 30 min. El ácido acético se retiró al vacío para producir un sólido de color naranja. El sólido se disolvió en aproximadamente 120 ml de acetato de etilo y se lavó con 3 x 100 ml de NaHCO_{2} acuoso sat. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se retiró al vacío, produciendo 3-metil-6-nitroindazol en forma de un sólido de color amarillo (10,4 g, al 98%).
A una solución agitada de 10 g (0,06 mol) de 3-metil-6-nitroindazol en 100 ml de éter 2-metoxietilo, a 0ºC, se le añadió gota a gota una solución de 45 g (0,24 mol) de cloruro de estaño (II) en 86 ml de HCl concentrado durante 15 min para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 100ºC. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó en agitación durante 20 min más. A la reacción se le añadieron aproximadamente 70 ml de éter dietílico, dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico y produjo un sólido de color amarillo (10 g, al 92%), la sal HCl de 3-metil-1H-indazol-6-amina.
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Ejemplo Intermedio 2
Preparación de N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina
19
A un matraz de 100 ml que contenía 1,88 g (34,8 mmol) de metóxido sódico y 60 ml de metanol seco se le añadieron 1,27 g (6,96 mmol) de clorhidrato de 3-metil-1H-indazol-6-amina. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadieron 0,38 g (12,6 mmol) de paraformaldehído y el matraz se puso en un baño de aceite a 60ºC durante 10 minutos. Después, el matraz se retiró del baño de aceite y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 0,26 g (6,96 mmol) de borohidruro sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y en agitación durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió hidróxido sódico 1 M (13 ml). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró al vacío, dando una suspensión acuosa. La suspensión se diluyó con 40 ml de agua y el pH se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico ac. La suspensión acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se filtraron. Al filtrado se le añadieron 5 g de gel de sílice y la suspensión resultante se concentró a sequedad al vacío. El sólido se cargó en la superficie de una columna de 90 g de gel de sílice eluyendo con cloroformo/acetato de etilo/metanol (9:0,5:0,5). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron, dando 0,43 g (39%) de N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina en forma de un sólido de color blanco. H RMN: \delta 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (s a, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) 162 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 3
Preparación de 2,4-Dicloro-5-fluoropirimidina 
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20
A 5-fluorouracilo (5,0 g, 0,04 mol) se le añadieron oxicloruro de fósforo (25 ml, 0,27 mol) y N,N-dietilanilina (6 ml, 0,06 mol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después de calentarse a reflujo durante 100 min, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a 0ºC a presión reducida para dar 5,35 g del producto deseado (85%). P.f. 37-38ºC. H RMN: \delta 8,95 (s, 1H).
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Ejemplo Intermedio 4
Preparación de N-(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)amina 
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21
A una solución agitada de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) y NaHCO_{3} (1,26 g, 0,045 mol) en THF (15 ml) y EtOH (60 ml) se le añadió 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3,2 g, 0,019 mol) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se agitara durante una noche, la suspensión de color pardo se filtró y se lavó vigorosamente con EtOH. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter para retirar el exceso de pirimidina, produciendo 3,7 g del producto deseado (89%). H RMN: \delta 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1N), 3,11 (s, 3H).
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Ejemplo Intermedio 5
Preparación de N-(2-cloro-5-4-pirimidinil)-N-[3-metil-1H-indazol-6-il]amina 
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22
A una solución agitada de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) y NaHCO_{3} (1,26 g, 0,045 mol) en THF (15 ml) y etanol (60 ml) se le añadió 2,4-dicloropirimidina (6,66 g, 0,045 mol) a temperatura ambiente. Después de que la reacción se agitara durante cuatro horas, la suspensión se filtró y se lavó vigorosamente con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter para retirar el exceso de pirimidina, produciendo 3,5 g (rendimiento del 89%) de N-(2-cloro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)amina.
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Ejemplo Intermedio 6
Preparación de 6-[(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo 
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23
A una suspensión agitada del producto del ejemplo del intermedio 4 (3,0 g, 0,011 mol), trietilamina (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetilaminopiridina (13 g, 0,11 mmol) y acetonitrilo (14 ml) se le añadió DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Una vez que la mezcla estaba en solución, se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (2,36 g, 0,011 mol) durante tres minutos. Después de agitar durante 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (9:1, CH_{3}Cl_{2}:EtOAc), dando 3,3 gramos del producto deseado (85%).
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Ejemplo Intermedio 7
Preparación de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo 
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24
A una suspensión agitada de N-(2-cloro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)amina (2,8 g, 0,011 mol), trietilamina (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,13 g, 0,11 mmol) y acetonitrilo (14 ml) se le añadió DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Una vez que la mezcla estaba en solución, se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (2,36 g, 0,011 mol) durante tres minutos. Después de agitar durante 1 hora, la solución se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 x 40 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 9:1 de CH_{2}Cl_{2}-EtOAc), dando 3,3 gramos (rendimiento del 85%) de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato terc-butilo.
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Ejemplo Intermedio 8
Preparación de 6-[(2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)(metil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo 
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25
A una solución agitada del producto del Ejemplo Intermedio 6 (3,3 g, 8,8 mmol) en 44 ml de DMF se le añadió en porciones NaH (0,23 g, 9,6 mmol) durante 3 min a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 min, se añadió gota a gota yodometano (1,37 g, 9,6 mmol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, produciendo un sólido de color amarillo. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}), dando 3,26 g del producto deseado (95%).
H RMN: \delta 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H). EM (EN^{+}, m/z) 292 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 9
Preparación de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)(metil)amino]-3-metil-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo
26
Este intermedio en el que W = H se preparó de manera similar al Ejemplo Intermedio 8 que se ha descrito anteriormente.
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Ejemplo Intermedio 10
Preparación de 4-Cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina
27
A un matraz seco que contenía una barra de agitación magnética y una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 0,247 g (1,33 mmol) de 3-[(metilsulfonil)metil]anilina, 2 ml de acetonitrilo seco y 0,23 ml (1,3 mmol) de diisopropiletil amina y la mezcla resultante se enfrió en un baño de hielo. A la solución fría se le añadió una solución de 0,2 g (1,33 mmol) de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en 2,4 ml de acetonitrilo seco durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó durante aprox. 16 h y se añadió 1 g de gel de sílice. La mezcla se concentró al vacío a sequedad y se aplicó a la superficie de la columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15-50%/diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron al vacío, dando 0,28 g (70%) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil] fenil}-1,3,5-triazin-2-amina en forma de un sólido de color blanco. H RMN: \delta 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) 299, 301 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 11
Preparación de 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
28
A una solución agitada de 18,5 g (0,11 mol) de 3-metil-6-nitro-1H-indazol en 350 ml de acetona, a temperatura ambiente, se le añadieron 20 g (0,14 mol) de tetraflouroborato de trimetiloxonio. Después de que la solución se dejara en agitación en atmósfera de argón durante 3 horas, el disolvente se retiró a presión reducida. Al sólido resultante se le añadieron NaHCO_{3} acuoso saturado (600 ml) y una mezcla 4:1 de cloroformo-isopropanol (200 ml) y la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con más cantidad de cloroformo:isopropanol (4 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}). La filtración y la retirada del disolvente dieron un sólido de color castaño. El sólido se lavó con éter (200 ml), produciendo 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol en forma de un sólido de color amarillo (15,85 g, al 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 192 (M+H).
A una solución agitada de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (1,13 g) en éter 2-metoxietilo (12 ml), a 0ºC, se le añadió gota a gota una solución de 4,48 g de cloruro de estaño (II) en 8,9 ml de HCl concentrado durante 5 min. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó en agitación durante 30 min más. A la reacción se le añadieron aproximadamente 40 ml de éter dietílico, dando como resultado la formación de precipitado. El precipitado resultante se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico y produjo un sólido de color amarillo (1,1 g, al 95%), la sal HCl 2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 162 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 12
Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina
29
A una solución agitada de Ejemplo Intermedio 11 (2,97 g, 0,015 mol) y NaHCO_{2} (5,05 g, 0,06 mol) en THF (15 ml) y etanol (60 ml) se le añadió 2,4-dicloropirimidina (6,70 g, 0,045 mol) a temperatura ambiente. Después de agitar la reacción durante cuatro horas a 85ºC, la suspensión se enfrió a ta, se filtró y se lavó vigorosamente con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido resultante se trituró con acetato de etilo, produciendo 3,84 g (rendimiento del 89%) de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2H-indazol-6-amina. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (s a, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 274 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 13
Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina
30
A una solución agitada del Intermedio 12 (7,37 g) en DMF (50 ml) se le añadieron Cs_{2}CO_{3} (7,44 g, 2 equiv.) y MeI (1,84 ml, 1,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en un baño hielo-agua y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El precipitado se secó al aire produciendo N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,2,3-trimetil-2H-indazol-6-amina en forma de un sólido de color blanquecino (6,43 g, al 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 288 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 14
Preparación de 2-Cloro-5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazina
31
El Ejemplo Intermedio 11 (base libre) (0,080 g, 0,5 mmol) y 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (Harris, R.L.N.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Parte 12. The synthesis of triazines form N-cianocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8) (0,075 g, 0,5 mmol) se combinaron en acetonitrilo. Se añadió DIEA y la solución se agitó a TA durante 18 h. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo, dando el producto analíticamente puro en forma de un sólido de color amarillo claro (0,10 g, 0,36 mmol). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 275 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 15
Preparación de 2-Cloro-5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazina 
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32 
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El Ejemplo Intermedio 14 (0,05 g, 0,18 mmol) se combinó con carbonato de cesio (0,088 g, 0,27 mmol) y DMF (1 ml). Se añadió yoduro de metilo (0,033 ml, 0,54 mmol) y la solución se agitó a TA durante 18 h. Se añadió agua y la solución se lavó con éter dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, dando un cristal de color amarillo claro (0,035 g, 0,12 mmol) que tenía una pureza >90% por HPLC. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 8,6 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), EM (EN^{+}, m/z) 289 (M+H).
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Ejemplo Intermedio 16
Preparación de N'-metil-4-nitrobenceno-1,2-diamina 
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33 
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En un matraz presurizado de 350 ml, se combinaron 2-fluoro-5-nitroanilina (10 g, 0,064 mol), metilamina en forma de una solución 2 M en THF (65 ml, 0,13 mol) y carbonato potásico (18 g, 0,13 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (80 ml). El matraz se cerró herméticamente y se calentó a 120ºC durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo de 2-fluoro-5-nitroanilina, ésta se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 2-3 veces el volumen de reacción total de agua. Cuando se formó un precipitado, éste se filtró y se secó. El producto se mantuvo sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
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Ejemplo Intermedio 17
Preparación de 1,2-dimetil-5-nitro-1H-bencimidazol 
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Se combinaron el Ejemplo Intermedio 16 (7 g, 0,042 mol) y trimetoxi ortoacetato (5,86 ml, 0,046 mol) en HCl 4 N (70 ml). La reacción se calentó a reflujo y se siguió por TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo de diamina, ésta se vertió lentamente en NaOH 6 N (65 ml) y hielo y se dejó en agitación hasta que el pH fue mayor de 7,0. El producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material resultante se mantuvo sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 8,39 (d, J = 220 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
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Ejemplo Intermedio 18
Preparación de 2-bencil-1-metil-5-nitro-1H-bencimidazol 
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35
El Ejemplo Intermedio 16 (2,3 g, 0,014 mol) y ácido fenilacético (2,8 g, 0,021 mol) se combinaron en HCl 4 N (30 ml). La reacción se calentó a reflujo y se siguió por TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo de diamina, ésta se vertió lentamente en NaOH 6 N (27 ml) y hielo y se dejó en agitación hasta que el pH fue mayor de 7,0. El producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material resultante se mantuvo generalmente sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H,) 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
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Ejemplo Intermedio 19
Preparación de 1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-amina 
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36
El Ejemplo Intermedio 17 (7 g, 0,037 mol) y Pd al 10%/C (0,7 g) se agitaron en una solución de metanol concentrado en una atmósfera de aproximadamente 275,79 kPa (40 psi) de H_{2} en un recipiente presurizado apropiado usando un Hidrogenador Parr. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo del nitrobencimidazol, ésta se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite y gel de sílice, que se lavó con una mezcla de EtOAc y MeOH y se concentró. El producto se mantuvo sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
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Ejemplo Intermedio 20
Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-amina 
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37
El Ejemplo Intermedio 19 (4,5 g, 0,028 mol) y bicarbonato sódico (4,69 g, 0,056 mol) se combinaron en una mezcla de 2:1 de EtOH:THF (180 ml). Se añadió 2,4-dicloropirimidina (8,32 g, 0,056 mol) y la reacción se calentó a 80ºC. La reacción se controló por TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo de aminobencimidazol, la reacción se filtró mientras permanecía caliente y el filtrado se concentró. El sólido resultante se lavó con éter y EtOAc para retirar el exceso de 2,4-dicloropirimidina y el sólido resultante se mantuvo sin purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,97 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
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Ejemplo Intermedio 21
Preparación de N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,1,2-trimetil-1H-bencimidazol-5-amina 
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38 
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El Ejemplo Intermedio 20 (6,5 g, 0,024 mol) se disolvió en DMF (70 ml). Se añadió lentamente en porciones hidruro sódico (1,06 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 0,026 mol) y la reacción se dejó en agitación durante 20 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió yoduro de metilo (1,65 ml, 0,026 mol) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se controló por TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo de la anilinopirimidina, se añadió lentamente agua para interrumpir el exceso de hidruro sódico y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua para retirar la DMF, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La reacción se cromatografió sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} y MeOH como eluyente para la purificación. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
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El Ejemplo de Referencia 1 indica el procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y (II) en las que W = C-F:
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Ejemplo de Referencia 1
N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluoro-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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39 
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A una suspensión agitada del producto del Ejemplo Intermedio 8 (2,0 g, 5,1 mmol) y 3-amino-4-metoxi-fenil etil sulfona (1,2 g, 5,6 mmol) en 10 ml de isopropanol se le añadió una gota de HCl concentrado a 80ºC. Después de agitar durante 15 h, la suspensión se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (4:1, CH_{2}Cl_{2}:EtOAc), dando 1,0 g (42%) de N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-5-fluoro-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina en forma de un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,60 (s a, 1H), 8,91 (s a, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (c, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,4).
Los compuestos de los Ejemplos 2-15 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general que se ha indicado en el Ejemplo 1.
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Ejemplo de Referencia 2
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxi-N-metilbencenosulfonamida 
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40 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 442 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 3
5-fluoro-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina 
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41 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,65 (s a, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 441 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 4
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-N-isopropil-4-metoxibencenosulfonamida 
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42 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 0,89 (d, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 470 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 5
5-fluoro-N^{2}-[5-(isopropilsulfonil)-2--metoxifenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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43 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 485 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 6
N-[5-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida 
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44 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,66 (s a, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) 456 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 7
5-fluoro-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-[4-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina 
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45 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 427 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 8
N^{4}-(3-etil-1H-indazol-6-il)-5-fluoro-N^{4}-metil-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina 
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46 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,57 (s a, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (s a, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); EM (AP^{+}, m/z) = 455 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 9
4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
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47 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,65 (s a, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s a, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 428 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 10
N^{4}-etil-5-fluoro-N^{2}-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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48 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 471 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 11
[4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-N-metilmetanosulfonamida 
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49 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 456 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 12
5-fluoro-N^{2}-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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50 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,70 (s a, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 469 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 13
3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-4-metoxibenzamida 
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51 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (s a, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 422 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 14
4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibencenosulfonamida 
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52
H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,30 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (s a, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 457 (M+H).
Los Ejemplos de Referencia 15 y 16 indican el procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y (II) en las que W = N:
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Ejemplo de Referencia 15
Trifluoroacetato de N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina 
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53
A un matraz que contenía una barra de agitación magnética se le añadieron 0,03 g (0,20 mmol) de 3-metil-1H-indazol-6-amina, 0,060 g (0,20 mmol) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina y 2 ml de isopropanol y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante aprox. 16 horas. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción precipitó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 4 ml), acetonitrilo (4 ml) y éter etílico (4 ml) y se secó al vacío, dando clorhidrato de N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un sólido. El sólido se purificó por RP-HPLC C-18 usando un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía tampón de ácido trifluoroacético al 0,5%. La concentración de las fracciones apropiadas dio 0,015 g (10%) de trifluoroacetato de N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un sólido de color blanco. H RMN: \delta 12,4 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (s a, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (s a, 2H), 2,83 (s a, 3H), 2,40 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) = 409 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 16
Clorhidrato de N^{2}-metil-N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina 
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54
A un matraz que contenía una barra de agitación magnética se le añadieron 0,027 g (0,17 mmol) de N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina, 0,058 g (0,19 mmol) de 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina y 2 ml de isopropanol y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante aprox. 16 horas. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción precipitó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo (2 x 4 ml), acetonitrilo (4 ml) y éter etílico (4 ml) y se secó al vacío, dando 0,03 g (42%) de clorhidrato de N^{2}-metil-N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazina-2,4-diamina en forma de un sólido de color rosa. Algunos de los picos del espectro de RMN son anchos a temperatura ambiente. El calentamiento a 90ºC produce picos que se resuelven bien. H RMN: \delta 12,5 (s a, 1H), 9,9 (s a, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (s a, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,75 (s a, 3H), 2,47 (s, 3H). H RMN (a 90ºC): \delta 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); EM (MS^{+}, m/z) = 424 (M+H).
En la mayor parte de los casos, las sales clorhidrato se obtienen con pureza suficiente. Cuando éste no es el caso, las sales clorhidrato de amina se purifican por Cromatografía Líquida de Fase Inversa a Alta presión (RPHPLC) o por cromatografía de fase normal por la carga de los sólidos sobre 1 g de gel de sílice. Después, la mezcla de gel de sílice se carga en la superficie de una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de cloroformo/acetato de etilo a metanol/acetato de etilo. Como se ha indicado anteriormente, algunos de los picos del espectro de RMN son anchos a temperatura ambiente. El calentamiento a 90ºC produce picos que se resuelven bien.
Los compuestos de los Ejemplos 17-20 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales que se han indicado anteriormente en los Ejemplos 15 y 16.
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Ejemplo de Referencia 17
Clorhidrato de N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina 
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55 
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H RMN (d_{6}DMSO, 300 MHz): \delta 8,89 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (s a, 2H), 1,08 (t, 3H). A 90 grados, los picos se agudizan y a 3,13 resuenan como un cuadruplete. EM (AP^{+}, m/z) = 454 (M+1).
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Ejemplo de Referencia 18
N-[2-metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]metanosulfonamida 
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56 
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H RMN (d_{6}DMSO, 300 MHz): \delta 12,60 (s a, 1H), 9,6 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (s a, 1H), 7,39 (s a, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 214 (s, 3H). H RMN (d_{6}DMSO a 90ºC, 300 MHz): \delta 12,46 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3H), 2,24 (s, 3H). EM (AP^{+}, m/z) = 439 (M+1).
\newpage
Ejemplo de Referencia 19
N^{2}-metil-N^{2}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-[3-(metilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazina-2,4-diamina 
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57
H RMN (d_{6}DMSO a 90ºC, 300 MHz): \delta 12,48 (s a, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Nota: a temperatura ambiente, el grupo SO_{2}CH_{3} produce resonancia a 3,05 como un singlete ancho, mientras que a 90ºC, el grupo SO_{2}CH_{3} produce resonancia en el pico H_{2}O. EM (EN^{+}, m/z) = 410 (M+1).
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Ejemplo de Referencia 20
Clorhidrato de N-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]acetamida 
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58
H RMN (d_{6}DMSO a 90ºC, 300 MHz): \delta 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) = 389 (m+1).
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El Ejemplo de Referencia 21 indica el procedimiento general para la síntesis de compuestos de fórmula (I) y (II) en las que W = C-H:
Ejemplos de Referencia 21
Clorhidrato de 3-({4-[metil(3-meto-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
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59
A una solución del Ejemplo Intermedio 9 (200 mg, 0,535 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (92,1 mg, 0,535 mmol) en isopropanol (6 ml) se le añadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con éter (6 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter. Se aisló 3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color blanquecino (214 mg). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,73 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (s a, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 410 (M+H).
A menos que se indique otra cosa, los compuestos de los Ejemplos 22-37 y 41-68 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales que se han indicado en el Ejemplo 21. En la mayor parte de los casos, las sales clorhidrato de estos ejemplos se obtuvieron fácilmente como se ha descrito en los experimentos anteriores. En ciertos casos fue más conveniente aislar el compuesto final en forma de su base libre por reparto entre un disolvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo) y una base acuosa (por ejemplo, bicarbonato sódico acuoso). Será evidente fácilmente para los especialistas en la técnica que la síntesis de estos ejemplos usará tanto el Esquema 1 como el Esquema 2 que se han descrito anteriormente, dependiendo de la naturaleza del grupo X_{4} en el que se define el agente de alquilación cuyo uso se describe en el Esquema 2. Los datos de RMN que caracterizan a estos ejemplos describen tanto la forma de sal como la forma de base libre.
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Ejemplos de Referencia 22
N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina
60
H RMN: \delta 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J =8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 451, 452 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 23
N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
61
H RMN: \delta 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 423, 424 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 24
N-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida
62
H RMN: \delta 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septuplete, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
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Ejemplo de Referencia 25
N-ciclopropil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
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63 
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H RMN: \delta 12,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).
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Ejemplo de Referencia 26
N^{4}-etil-N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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64 
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H RMN: \delta 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (c, 2H), 1,14 (t,3H), 1,06 (t, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 485 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 27
N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosulfonamida 
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65 
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H RMN: \delta 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 424, 426 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 28
N^{2}-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N^{3}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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66 
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H RMN: \delta 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septuplete, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 451, 452 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 29
N^{2}-{4-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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67 
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H RMN: \delta 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septuplete, J = 6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 451, 452 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 30
N^{2}-[5-isobutilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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68 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,29 (s, 1H), 9,57 (s,1H), 8,75 (dd, 1H, J = 2,14 Hz y J = 6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,89, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,14 Hz y J = 8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 6,33 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 3,94 (s, 1H, 3H), 3,00 (d, 1H, J = 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), EM (EN^{+}, m/z) 467 (M+H), (ES^{+}, m/z) 465 (M-H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 31
N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida 
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69 
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H RMN: \delta 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 388 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 32
N-[3-({4-[etil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida 
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70 
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H RMN: \delta 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (c, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 402 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 33
N^{2}-(2-metoxi-5-{[(5-metil-3-isoxazolil)metil]sulfonil}fenil)-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamida 
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71 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,34 (s a, 1H), 9,63 (s a,1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (s a, 1H), 7,78 (s a,1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,12 Hz y J = 8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (s a, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), EM (EN^{+}, m/z) 506 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 34
4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
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72 
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H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,28 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 8,72 (s a, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (s a, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,03 Hz), 7,17-7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), EM (EN, m/z) 424 (M-H).
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Ejemplo de Referencia 35
N^{2}-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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73 
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^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,71 (s a, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H). EM (EN^{+}, m/z) 467 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 36
N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-isopropil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
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74 
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H RMN: \delta 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (c, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); EM (EN^{+}, m/z) = 481 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 37
N^{4}-(1H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
75
H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 13,15 (s a, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,87-7,80 (m, 3H), 7,66 (d, 1H, J = 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), EM (AP^{+}, m/z) 409 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 38
N^{4}-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
76
A una solución de N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-{3 [(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina (Ejemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (600 mg, 1,84 mmol) seguido de yodometano (64 \mul, 1,02 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación del producto en bruto por TLC prep. proporcionó 260 mg de N^{4}-(1,3-dimetil-1H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{2}-(3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 287 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 437 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 39
N^{4}-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina
77
A una solución de N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina (Ejemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió Cs_{2}CO_{3} (600 mg, 1,84 mmol) seguido de yodometano (64 \mul, 1,02 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación del producto en bruto por TLC prep. proporcionó 120 mg de N^{4}-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]-fenil}-2,4-pirimidinadiamina. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 437 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 40
N^{4}-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-metil-2,4-pirimidinadiamina 
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78 
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Este ejemplo se preparó usando procedimientos similares a los del Ejemplo 39. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 467 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 41
1-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)fenil]-1-propanona 
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79 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,45 (s a, 1H), 11,01 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (s a, 2H), 243 (s, 3H), 0,85 (s a, 3H), EM (EN^{+}, m/z) 403 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 42
4-metoxi-N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN: \delta 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H),5,89 (d, J =7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 516, 517 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 43
4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN (400 MHz, D_{6}-DMSO) \delta 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,89 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), EM (AP^{+}, m/z) 440 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 44
[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{4-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,83 (s a, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 448 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 45
[{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil}(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]acetonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,85 (s a, 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 y 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 478 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 46
[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-{3-[(metilsulfonil)metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,83 (s a, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), EM (EN^{+}, m/z) 448 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 47
4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,70 (s a, 1H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 454 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 48
4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,72 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (s a, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 374 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 49
3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)imino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,92 (s a, 1H), 9,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 y 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 440 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 50
N^{4}-etinil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,99 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 447 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 51
3-({4-[(3-metil-1H-indazol-6-il)(2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO): \delta 12,76 (s a, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,8), 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 455 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 52
4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,91 (s a, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (s a, 2H), 7,20 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 410 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 53
N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,75 (s a, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 409 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 54
4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,95 (s a, 1H), 8,73 (s a, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7A Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 440 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 55
N^{2}-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 11,42 (s a, 1H), 10,19 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92 Hz y J = 8,7 Hz), 7,53 (s a, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,32 (s a, 1H), 6,64 (s a, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (s a, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (s a, 3H), EM (EN^{-}, m/z) 437 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 56
3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,83 (s, 1H), 9,84 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 374 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 57
N^{2}-[4-(etilsulfonil)fenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 y 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 423 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 58
N-[4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencil]etanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 59
N-[3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencil] metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 60
2-cloro-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 444 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 61
2-cloro-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 444 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 62
4-cloro-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 444 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 63
3-metil-4-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
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101 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,84 (s a, 1H), 9,33 (s a, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s,2H), 7,04 (dd, J = 8,5 y 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 424 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 64
2-metil-5-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,71 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 424 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 65
4-metil-3-({4-[metil(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,71 (s a, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 424 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 66
N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-N^{2}-[3-(metilsulfinil)fenil]-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 393 (M+H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 67
N^{2}-[2-fluoro-5-[metilsulfonil)fenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 12,76 (s a, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 427 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 68
N^{2}-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N^{4}-metil-N^{4}-(3-metil-1H-indazol-6-il)-2,4-pirimidinadiamina 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
H RMN: \delta 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); EM (EN^{+}, m/z) = 439 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Ejemplo Intermedio 13 (200 mg, 0,695 mmol) y 5-amino-2-metilbencenosulfonamida (129,4 mg, 0,695 mmol) en isopropanol (6 ml) se le añadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con éter (6 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter. La sal HCl de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida se aisló en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,50 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 438 (M+H).
Los Ejemplos de Referencia 70-72 se prepararon de acuerdo con los procedimientos generales que se han indicado anteriormente en el Ejemplo 69.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 70
3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
108
^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,58 (s a, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 424 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 71
2-[4-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)fenil]etanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
109
^{1}H RMN(300 MHz, d_{6}DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,10 (s a, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 262 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 452 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N^{4}-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N^{4}-metil-N^{2}-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}pirimidina-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
110
^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO + NaNCO_{3}) \delta 9,37 (s a, 1H), 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 73
3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,3-dimetil-6-nitro-2H-indazol (3,00 g, 15,69 mmol) en CCl_{4} (500 ml) se le añadieron AlBN (0,51 g, 3,14 mmol) y NBS (3,06 g, 17,26 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas y después se agitó a ta durante una noche. Se retiró al vacío aproximadamente la mitad del disolvente y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano, produciendo 3-(bromometil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol con una pequeña cantidad de la succinimida presente (4,41 g, rendimiento total del 104% del rendimiento teórico). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,68 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 270, 272 (M+H).
Se trató 3-(bromometil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol (4,20 g, -14,9 mmol) en CH_{3}CN (500 ml) y agua (200 ml) con NaOH para dar pH \sim11. La solución se agitó a ta durante 2 días, después se concentró al vacío y se extrajo de forma repetida con diclorometano y cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)metanol (1,03 g, rendimiento total del 33% del rendimiento teórico). EM (EN^{+}, m/z) 208.
En condiciones anhidras y en atmósfera de nitrógeno, el (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)metanol dado (1,03 g, 4,97 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se trató con trietilamina (0,58 g, 5,47 mmol) y DMAP (64 mg, 0,50 mmol) seguido de clorotrifenilmetano (1,42 g, 5,07 mmol). La solución resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno a ta durante 20 horas y después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La concentración al vacío seguido de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} proporcionó 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol (1,09 g, rendimiento total del 49% del rendimiento teórico). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7-4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 450 (M+H).
A una solución de 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol (0,50 g, 1,11 mmol) en THF anhidro en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió LiAlH_{4} (2,7 ml, 1,0 M en THF, 2,7 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante \sim3 h, después se enfrió a -78ºC y se inactivó con THF húmedo. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se trituró de forma repetida con CH_{3}CN. El CH_{3}CN combinado se concentró al vacío, dando 2-metil-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol-6-amina en bruto (0,593 g, rendimiento total del 108% del rendimiento teórico). EM (EN^{+}, m/z) 420 (M+H).
Se utilizó 2-metil-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol-6-amina de la manera que se ha descrito anteriormente para los Ejemplos Intermedios 12 y 13 y de acuerdo con los procedimientos generales que se han indicado anteriormente para el Ejemplo 69. La purificación por HPLC preparativa y el aislamiento por liofilización proporcionaron la sal trifluoroacetato de 3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-bencenosulfonamida en forma de un sólido de color castaño. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 440 (M+H),
438 (M-H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 74
3-({4-[(1,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
112
El Ejemplo Intermedio 21 (200 mg) se combinó con 100 mg de 3-aminobencenosulfonamida en 5,0 ml de isopropanol con 3 gotas de HCl acuoso. La reacción se calentó a 80ºC seguido de TLC. Cuando se determinó que la reacción se había completado basándose en el consumo del Ejemplo Intermedio 21, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico sólido mientras permanecía caliente y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción completa se aplicó como revestimiento en gel de sílice y se cromatografió sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} y MeOH como eluyente, produciendo 223 mg de producto. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). EM (IEN) (M+H)+ 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 75
3-({4-[(2-bencil-1-metil-1H-bencimidazol-5-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
113
El Ejemplo 75 se preparó por un procedimiento similar al que se ha indicado en el Ejemplo 74, donde se usó el Ejemplo Intermedio 18 en lugar del Ejemplo Intermedio 17 para la síntesis del Ejemplo Intermedio 21. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,49 (s, 1H), 0,57 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 76
3-({4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida
114
El Ejemplo de Referencia 76 se preparó de acuerdo con el procedimiento general indicado anteriormente en el Ejemplo 69, donde se usó hexafluorofosfato de trietiloxonio en lugar de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en la síntesis del Ejemplo Intermedio 11. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO) \delta 8,39 (s a, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 438 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 77
3-({4-[[2-(3-clorobencil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida 
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115 
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El Ejemplo Intermedio 9 (10 g, 0,029 mol) se trató con exceso de ácido trifluoroacético (20 ml) a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo vigorosamente con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se evaporó, dando N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina en forma de un sólido de color blanquecino (7,3 g, al 100%). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 12,80 (s a, 1H), 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 274 (M+H).
Se disolvió N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-1H-indazol-6-amina (2 g, 7,31 mmol) en DMF (15 ml) y Cs_{2}CO_{3} (2 g, 14,6 mmol) y se añadió bromuro de 3-clorobencilo (1,25 ml, 9,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo vigorosamente con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se evaporaron, dando 2-(3-clorobencil)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amina en forma de un sólido de color blanquecino. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (s a, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63(s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 398 (M+H).
A una solución de 2-(3-clorobencil)-N-(2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2H-indazol-6-amina (40 mg, 0,1 mmol) y 3-aminobencenosulfonamida (17,3 mg, 0,1 mmol) en isopropanol (2 ml) se le añadieron 2 gotas de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a ta. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOH. La sal HCl de 3-({4-[[2-(3-clorobencil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]-pirimidin-2-il}amino)bencenosulfonamida se aisló en forma de un sólido blanquecino. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}DMSO + NaHCO_{3}) \delta 9,52 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (s a, 2H), 7,14 (s a, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 534 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 78
3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)bencenosulfonamida 
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116 
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El Ejemplo Intermedio 15 (0,017 g, 0,06 mmol) y 3-aminabencenosulfonamida (0,01 g, 0,06 mmol) se combinaron en EtOH. Se añadió una solución 1 N de HCl en éter dietílico (0,06 ml, 0,06 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se enfrió a TA y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con EtOH y se secó, dando el producto analíticamente puro en forma de un sólido de color blanco (0,025 g). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,99 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 4,25 (M+H).
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Ejemplo de Referencia 79
5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida 
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117 
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El Ejemplo Intermedio 15 (0,032 g, 0,11 mmol) y 3-amino-4-metilbencenosulfonamida (0,021 g, 0,11 mmol) se combinaron en EtOH. Se añadió una solución 1 N de HCl en éter dietílico (0,06 ml, 0,06 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 18 h. La solución se enfrió a TA y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con EtOH y se secó, dando el producto analíticamente puro en forma de un sólido de color castaño (0,033 g). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}DMSO) \delta 9,88 (s a, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (s a, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). EM (EN^{+}, m/z) 439 (M+H).
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Datos biológicos
Los compuestos de la presente invención provocan respuestas farmacológicas importantes y medibles. Cada uno de los compuestos descritos en la sección de Ejemplos se une con afinidad alta (CI_{50}< 1 \muM) al dominio quinasa del receptor VEGFR2, como se describe mediante el ensayo de HTRF de VEGFR2 a continuación. Además de la unión al dominio quinasa de VEGFR2, los compuestos ejemplificados de la presente invención también inhiben de forma medible y significativa la proliferación de células endoteliales cuyo crecimiento se estimula mediante la activación con VEGF. Los datos de inhibición de la proliferación celular se proporcionan en la Tabla 1 a continuación.
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Ensayo HTRF de VEGFR2
Los ensayos se realizaron en placas de color negro de 96 pocillos, se usó hVEGFR2 10 nM para fosforilar péptido 0,36 \muM (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) en presencia de ATP 75 \muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,3 mM, BSA 0,1 mg/ml y HEPES 0,1 M (pH 7,5). Se añadieron 10 \mul de EDTA 0,5 M a las reacciones como controles negativos. Los 50 \mul de reacción de quinasa con o sin inhibidores en DMSO al 5% se desarrollaron a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se detuvo por 40 \mul de EDTA 125 mM, 2,4 \mug/ml de Estreptavidina-APC y 0,15 \mug/ml de Eu-\alpha-pY, en presencia de 0,1 mg/ml de BSA, HEPES 0,1 M (pH 7,5) y se añadieron a un volumen final de 140 \mul. La placa se incubó durante 10 min a temperatura ambiente (22ºC) y se leyó en el Victor en el modo de fluorescencia de tiempo resuelto por excitación a 340 nm y leyendo la emisión a 665 nm.
Recursos de Reactivos:
Péptido de Synpep (Dublín, CA)
ATP, MgCl_{2}, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO de Sigma
Estreptavidina-APC de Molecular Probes (Eugene Oregon)
Eu-\alpha-pY de EG\varepsilontG Wallac (Gaithersburg, MD)
\newpage
Abreviaturas:
118
Ensayo de Proliferación (Incorporación de BrdU) de Células Endoteliales de la Vena Umbilical Humana (HUVEC) Materiales
Se adquirieron células HUVEC y EGM-MV (medio de crecimiento endotelial celular-microvascular) en Clonetics (San Diego, CA). VEGF y bFGF se adquirieron en R\varepsilontD Systems (Minneapolis, MN). El anticuerpo anti-BrdU se obtuvo en Chemicon International (Temecula, CA).
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Procedimientos
Las HUVEC se mantuvieron rutinariamente en medio EGM-MV y se usaron dentro del paso 7. Las HUVEC se sembraron en placas a una densidad de 2500 células/pocillo en medio M199 que contenía FBS al 5% (Hyclone) en una placa revestida con colágeno tipo I (Becton Dickinson). La placa se incubó a 37ºC durante la noche. El medio se retiró por aspiración y se añadieron los compuestos de ensayo a cada pocillo en un volumen de 0,1 ml/pocillo en medio M199 sin suero. Las concentraciones de compuestos variaron de 1,5 nM a 30 micromolar. La placa se incubó durante 30 min a 37ºC. Se añadieron 0,1 ml más de medio M199 sin suero que contenía BSA y VEGF (o bFGF), dando una concentración final de BSA al 0,1% y 10 ng/ml de VEGF (0,3 ng/ml bFGF). La placa se incubó a 37ºC durante 72 horas. Se añadió BrdU a cada pocillo después de las primeras 48 horas dando una concentración de 10 micromolar. El ensayo colorimétrico EUSA se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche Molecular Sciences), con la detección por lectura de absorbancia a 450 nm. Los resultados se representaron como la concentración del compuesto de ensayo frente a la absorbancia, dando un valor de CI_{50} para la inhibición de incorporación de BrdU.
Tabla 1 = Inhibición de proliferación de HUVEC (CI_{50} en nM; 1-200 nM = ++++; 201-500 nM = +++; 501-1000 nM = ++; >1,000 = +).
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TABLA 1
119
120

Claims (11)

1. 5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida, como se representa en la Fórmula (I)
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121 
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o una sal o solvato del mismo.
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2. Una sal clorhidrato de 5-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbencenosulfonamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente al menos una terapia de tratamiento adicional del cáncer.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la terapia adicional de tratamiento del cáncer es un agente antineoplásico.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o solvato del mismo para uso en terapia.
7. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal o solvato del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno caracterizado por angiogénesis inapropiada.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el trastorno es cáncer de mama.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el trastorno es cáncer de colon.
10. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 y al menos una terapia adicional de tratamiento del cáncer.
11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la terapia de tratamiento del cáncer es un agente antineoplásico.
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