ES2333154T3 - Composicion para la tincion de las fibras queratinicas que incluye al menos un derivado 3-aminopirazolopiridina cationico. - Google Patents

Composicion para la tincion de las fibras queratinicas que incluye al menos un derivado 3-aminopirazolopiridina cationico. Download PDF

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Abstract

Composición de tinción de las fibras queratínicas que contiene, en un medio apropiado para la tinción, a modo de base de coloración de oxidación, al menos un derivado 3-aminopirazolo[1,5-a]piridina de la fórmula (I) siguiente, así como sus sales y solvatos: donde - Z 1 representa un radical -O- o un radical -NR 6-, donde R 6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R6 forma con R1 un heterociclo catiónico y/o substituido por un radical catiónico; - R1 representa - un hidrógeno; - un radical alquilo C1-C10 substituido o interrumpido por un radical catiónico; - R 3, R 4 y R 6, idénticos o diferentes, representan - un átomo de hidrógeno; - un radical alquilo C 1-C 4; - R4 y R5 forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 8 eslabones; - X representa un anión o grupo de aniones que permiten asegurar la electronegatividad del derivado de fórmula (I), con la condición de que al menos uno de los grupos Z1 y R1 represente un radical catiónico.

Description

Composición para la tinción de las fibras queratínicas que incluye al menos un derivado 3-aminopirazolopiridina catiónico.
La invención tiene por objeto una composición para la tinción de las fibras queratínicas, y en particular de las fibras queratínicas humanas, tales como el cabello, que incluye al menos un derivado 3-aminopirazolo-[1,5-a]piridina catiónico particular o una de sus sales de adición, y un procedimiento que utiliza este derivado. Tiene también por objeto los derivados 3-aminopirazolo-[1,5-a]piridinas catiónicas o una de sus sales de adición.
Es conocida la tinción de las fibras queratínicas, y en particular de las fibras queratínicas humanas tales como el cabello, con composiciones tintóreas que contienen precursores de colorantes de oxidación, en particular orto- o para-fenilendiaminas, orto- o para-amino-fenoles y compuestos heterocíclicos generalmente llamados bases de oxidación. Los precursores de colorantes de oxidación, o bases de oxidación, son compuestos incoloros o débilmente coloreados que, asociados a productos oxidantes, pueden dar lugar por un proceso de condensación oxidativa a compuestos coloreados o colorantes.
También se sabe que se puede hacer variar las tonalidades obtenidas con estas bases de oxidación asociándolas a copulantes o modificadores de coloración, siendo estos últimos seleccionados especialmente entre las metafenilendiaminas, los metaaminofenoles, los metahidroxifenoles y ciertos compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, derivados de pirazolo[1,5-b]-1,2,4-triazoles, derivados de pirazolo[3,2-c]-1,2,4-triazoles, derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidinas, derivados de piridina, derivados de pirazol-5-ona, derivados de indolina y derivados de indol.
La variedad de las moléculas puestas en juego a nivel de las bases de oxidación y de los copulantes permite la obtención de una rica paleta de colores.
La coloración llamada "permanente" obtenida gracias a estos colorantes de oxidación debe además satisfacer un cierto número de exigencias. Así, debe no presentar inconvenientes en el plano toxicológico, debe permitir obtener tonalidades en la intensidad deseada, presentar una buena resistencia frente a los agentes exteriores, tales como la luz, las intemperies, el lavado, las ondulaciones permanentes, la transpiración y las frotaciones.
Los colorantes deben permitir igualmente cubrir los cabellos blancos y ser finalmente lo menos selectivos posible, es decir, permitir obtener cambios de coloración lo más débiles posible a lo largo de una misma fibra queratínica, que puede estar, en efecto, diferentemente sensibilizada (es decir, estropeada) entre su punta y su raíz. Deben presentar también una buena estabilidad química en las formulaciones. Deben presentar un buen perfil toxicológico.
La utilización de una base de oxidación tal como los derivados de parafenilendiamina y de paraaminofenol permiten obtener una gama de colores bastante amplia a pH básico sin, no obstante, conseguir tonalidades de buena cromaticidad, confiriendo al cabello excelentes propiedades de intensidad de color, de variedad de tonalidades, de uniformidad del color y de tenacidad frente a los agentes exteriores.
La utilización de estas bases a pH neutro es además ineficaz para alcanzar una gama de tonalidades variadas, en particular para las tonalidades calientes.
Se propusieron ya en la solicitud de patente EP 1.233.743 composiciones de tinción que contienen como base de oxidación 3-aminopirazolo[1,5-a]piridina. Entre las 3-aminopirazolopiridinas citadas en este documento, se citan compuestos catiónicos particulares diferentes de los descritos en la presente invención. Las composiciones de tinción descritas en este documento no permiten conseguir buenas propiedades de cromaticidad y de resistencia a los agentes exteriores, tales como el lavado y la luz. Además, la extensión de la gama de tonalidades es limitada.
El fin de la presente invención es proporcionar nuevas bases de oxidación para la tinción de las fibras queratínicas que no presenten los inconvenientes de las bases de oxidación existentes. En particular, el fin de la invención es proporcionar nuevas bases de oxidación que permitan obtener una coloración de tonalidades variadas, potente, cromática, estética, poco selectiva y que resista bien a las diversas agresiones que puede sufrir el cabello, tales como los champúes, la luz, el sudor y las deformaciones permanentes.
Se alcanza este fin con la presente invención, que tiene por objeto una composición de tinción de las fibras queratínicas que contiene, en un medio apropiado para la tinción, a modo de base de coloración de oxidación, un derivado 3-aminopirazolo[1,5-a]-piridina de la fórmula (I) siguiente, así como sus sales y solvatos:
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donde
\bullet Z_{1} representa un radical -O- o un radical -NR_{6}-, donde R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R_{6} forma con R_{1} un heterociclo catiónico y/o substituido por un radical catiónico;
\bullet R_{1} representa
-
un hidrógeno;
-
un radical alquilo C_{1}-C_{10} substituido o interrumpido por un radical catiónico;
\bullet R_{3}, R_{4} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan
-
un átomo de hidrógeno;
-
un radical alquilo C_{1}-C_{4};
-
un anillo carbonado saturado, insaturado o aromático, eventualmente substituido;
-
R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 3 eslabones;
\bullet X representa un anión o grupo de aniones que permiten asegurar la electronegatividad del derivado de fórmula (I),
con la condición de que al menos uno de los grupos Z_{1} y R_{1} represente un radical catiónico.
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La presente invención permite en particular obtener una coloración de las fibras queratínicas tenaz y resistente a la luz y al lavado.
Otro objeto de la invención es un procedimiento de tinción de las fibras queratínicas que utiliza la composición de la presente invención, así como la utilización de esta composición para la tinción de las fibras queratínicas.
La invención tiene también por objeto nuevos derivados pirazolopiridinas, así como los derivados nitro o nitroso correspondientes.
En el marco de la invención, se entiende por radical alquilo los radicales alquilo lineales o ramificados, que pueden estar substituidos o no substituidos. Pueden estar substituidos por no importa qué substituyente clásico en el ámbito de la coloración y que no cambie las propiedades de base de oxidación de los compuestos de fórmula (I).
A modo de ejemplos de substituyentes de estos radicales alquilo, se pueden citar los substituyentes halógeno; hidroxi; alcoxi; amino; tío; alquiltío; alquil-amino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6} en el cual los radicales alquilo pueden formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 a 8 eslabones saturado, insaturado, aromático o no, catiónico o no, y que puede incluir uno o más heteroátomos o grupos seleccionados entre N, O, S, SO_{2} o CO, pudiendo el heterociclo estar substituido; alquil(C_{1}-C_{6})carbonilo; -O-CO-R, -CO-O-R, NR-CO-R' o -CO-NRR', donde R y R' son tal como se ha definido anteriormente; o un radical amonio cuaternario tal como se ha definido anteriormente.
Esto se aplica a los radicales alquilo presentes en un importa cuál de los radicales definidos en la fórmula (I), especialmente para los radicales alcoxi (alquil-O-) o alquiltío.
A modo de ejemplos de substituyentes de los anillos o heterociclos, se pueden citar los radicales alquilo, los radicales alquilo substituidos y los radicales hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino.
Por radical catiónico presente en el compuesto de fórmula (I), se entiende en el marco de la invención cualquier radical lineal o ramificado que lleve un amonio cuaternario, siendo este amonio cuaternario del tipo -N^{+}R_{17}R_{18}R_{19}, representando R_{17}, R_{18} y R_{19}, idénticos o diferentes, un radical alquilo C_{1}-C_{6} que puede estar substituido por un hidroxi.
Por anillo o heterociclo catiónico, se entiende un anillo que contiene un amonio cuaternario.
A modo de ejemplo de radicales del tipo -N^{+}R_{17}R_{18}R_{19}, se pueden citar los radicales trimetilamonio, trietilamonio, dimetiletilamonio, dietilmetilamonio, di-isopropilmetilamonio, dietilpropilamonio, hidroxietildietilamonio, di-beta-hidroxietilmetilamonio y tri-beta-hidroxietilamonio.
A modo de ejemplo de heterociclo catiónico, se pueden citar los imidazolios, los piridinios, los piperazinios, los pirrolidinios, los morfolinios, los pirimidinios, los tiazolios, los bencimidazolios, los benzotiazolios, los oxazolios, los benzotriazolios, los pirazolios, los triazolios y los benzoxazolios.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar eventualmente salificados por ácidos minerales fuertes, tales como, por ejemplo, HCl, HBr, HI, H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}, o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, el ácido acético, láctico, tartárico, cítrico o succínico, bencenosulfónico, para-toluensulfónico, fórmico o metanosulfónico.
Pueden también estar en forma de solvatos, por ejemplo un hidrato o un solvato de alcohol lineal o ramificado, tal como el etanol o el isopropanol.
En el marco de la invención, se entiende por derivado de fórmula (I) todas las formas mesoméricas o isoméricas.
A modo de ejemplos de derivados de fórmula (I), se pueden citar los compuestos siguientes, en los cuales X^{-} es tal como se ha definido anteriormente:
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Cuando R_{6} forma con R_{1} un heterociclo, este heterociclo es preferentemente un heterociclo catiónico o un heterociclo substituido por un radical catiónico. A modo de ejemplo, se pueden citar los imidazoles substituidos por un radical amonio cuaternario o los imidazolios, las piperazinas substituidas por un radical amonio cuaternario o los piperazinios, las pirrolidinas substituidas por un radical amonio cuaternario o los pirrolidinios y los diazepanes substituidos por un radical amonio cuaternario o los diazepanios.
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Según un modo de realización diferente, R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que puede estar interrumpido o substituido por un radical catiónico, tal como alquilamonio, hidroxialquilamonio, imidazolio, piperazinio, pirrolidinio o diazepanio, imidazolilo substituido por un radical catiónico, piperazinilo substituido por un radical catiónico, pirrolidinilo substituido por un radical catiónico y piridinilo substituido por un radical catiónico.
Los radicales R_{3}, R_{4} y R_{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4}. A modo de ejemplo, se pueden citar los radicales metilo, etilo, hidroxietilo, aminoetilo, propilo y butilo. Según un modo de realización particular, R_{3}, R_{4} y R_{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4}.
Según un modo de realización particular, R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 8 eslabones, especialmente un ciclopentano o ciclohexano, eventualmente substituido.
Según un modo de realización particular de esta fórmula, Z_{1} representa -NH- o NR_{6}, donde R_{6} forma con R_{1} un heterociclo catiónico o substituido por un radical catiónico.
A modo de compuestos preferidos, se pueden citar:
cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetiletanaminio clorhidrato
cloruro de 3-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio clorhidrato
cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N-dietil-N-metiletanaminio clorhidrato
cloruro de N-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-N-isopropil-N-metilpropan-2-aminio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-3-metil-1H-imidazol-3-io clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}3-metil-1H-imidazol-3-io clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpirrolidinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino}etil}-1-metilpiperidinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-N,N,N-trimetilpirrolidin-3-aminio clorhidrato
cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-1-metilpirrolidinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-1-metilpiperidinio clorhidrato
cloruro de N-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-N-isopropil-N-metilpropan-2-aminio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetiletanaminio clorhidrato
cloruro de N-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-N-isopropil-N-metilpropan-2-aminio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-1-metilpirrolidinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiperidinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpirrolidinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiperidinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetiletanaminio clorhidrato
cloruro de N-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-N-isopropil-N-metilpropan-2-aminio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpirrolidinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiperidinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio
clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio
clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio
clorhidrato
cloruro de 2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio
clorhidrato
cloruro de N-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-N-isopropil-N-metil-propan-2-aminio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpirrolidinio
clorhidrato
cloruro de 1-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiperidinio
clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-4-metilmorfolin-4-io clorhidrato
cloruro de 2-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 3-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
cloruro de 4-{2-[(3-amino-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiridinio clorhidrato
Según un modo de realización aún más particular, el derivado de fórmula (I) es tal que Z_{1} es igual a NH y R_{1} es un radical catiónico, o Z_{1} es igual a -O- y R_{1} es un radical catiónico. La o las bases de oxidación de la invención están en general presentes cada una en una cantidad comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso aproximadamente del peso total de la composición tintórea, preferentemente entre el 0,005 y el 6%.
La composición tintórea de la invención puede contener uno o más copulantes convencionalmente utilizados para la tinción de fibras queratínicas. Entre estos copulantes, se pueden citar especialmente las metafenilendiaminas, los metaaminofenoles, los metadifenoles, los copulantes naftalénicos, los copulantes heterocíclicos y sus sales de adición.
A modo de ejemplo, se pueden citar el 2-metil-5-aminofenol, el 5-N-(\beta-hidroxietil)amino-2-metilfenol, el 6-cloro-2-metil-5-aminofenol, el 3-aminofenol, el 1,3-dihidroxibenceno, el 1,3-dihidroxi-2-metilbenceno, el 4-cloro-1,3-dihidroxibenceno, el 2,4-diamino-1-(\beta-hidroxietiloxi)benceno, el 2-amino-4-(\beta\beta-hidroxietilamino)-1-metoxibenceno, el 1,3-diaminobenceno, el 1,3-bis(2,4-diaminofenoxi)propano, la 3-ureidoanilina, el 3-ureido-1-dimetilaminobenceno, el sesamol, el 1-\beta-hidroxietilamino-3,4-metilendioxibenceno, el \alpha-naftol, el 2-metil-1-naftol, el 6-hidroxiindol, el 4-hidroxiindol, el 4-hidroxi-N-metilindol, la 2-amino-3-hidroxipiridina, la 6-hidroxi-benzomorfolina la 3,5-diamino-2,6-dimetoxipiridina, el 1-N-(\beta-hidroxietil)amino-3,4-metilendioxibenceno, el 2,6-bis(\beta-hidroxietilamino)tolueno y sus sales de adición con un ácido.
En la composición de la presente invención, el o los copulantes están cada generalmente presentes en una cantidad comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso aproximadamente del peso total de la composición tintórea, preferentemente entre el 0,005 y el 6%.
La composición de la presente invención puede además incluir una o más bases de oxidación adicionales clásicamente utilizadas en tinción de oxidación distintas de las antes descritas. A modo de ejemplo, estas bases de oxidación adicionales son seleccionadas entre las parafenilendiaminas, las bisfenilalquilendiaminas, los paraaminofenoles, los bisparaaminofenoles, los ortoaminofenoles, las ortofenilendiaminas, las bases heterocíclicas diferentes de los derivados de fórmula (I) tales como los definidos anteriormente y sus sales de adición.
Entre las parafenilendiaminas, se pueden citar a modo de ejemplo la parafenilendiamina, la paratoluilendiamina, la 2-cloroparafenilendiamina, la 2,3-dimetilparafenilendiamina, la 2,6-dimetilparafenilendiamina, la 2,6-dietilparafenilendiamina, la 2,5-dimetilparafenilendiamina, la N,N-dimetilparafenilendiamina, la N,N-dietilparafenilendiamina, la N,N-dipropilparafenilendiamina, la 4-amino-N,N-dietil-3-metilanilina, la N,N-bis(\beta-hidroxietil)parafenilendiamina, la 4-N,N-bis(\beta-hidroxietil)amino-2-metilanilina, la 4-N,N-bis(\beta-hidroxi-etil)amino-2-cloroanilina, la 2-\beta-hidroxietilparafenilendiamina, la 2-fluoroparafenilendiamina, la 2-isopropilparafenilendiamina, la N-(\beta\beta-hidroxipropil)parafenilendiamina, la 2-hidroximetilparafenilendiamina, la N,N-dimetil-3-metilparafenilendiamina, la N,N-(etil-\beta-hidroxietil)parafenilendiamina, la N-(\beta,\gamma-dihidroxipropil)parafenilendiamina, la N-(4'-aminofenil)parafenilendiamina, la N-fenilparafenilendiamina, la 2-\beta-hidroxietiloxiparafenilendiamina, la 2-\beta-acetilaminoetiloxiparafenilendiamina, la N-(\beta\beta-metoxietil)parafenilendiamina, la 4-aminofenilpirrolidina, la 2-tienilparafenilendiamina, el 2-\beta-hidroxietilamino-5-aminotolueno, la 3-hidroxi-1-(4'-aminofenil)pirrolidina y sus sales de adición con un ácido.
Entre las parafenilendiaminas antes citadas, se prefieren particularmente la parafenilendiamina, la paratoluilendiamina, la 2-isopropilparafenilendiamina, la 2-\beta-hidroxietilparafenilendiamina, la 2-\beta-hidroxietiloxiparafenilendiamina, la 2,6-dimetilparafenilendiamina, la 2,6-dietilparafenilendiamina, la 2,3-dimetilparafenilendiamina, la N,N-bis(\beta-hidroxietil)parafenilendiamina, la 2-cloroparafenilendiamina, la 2-\beta-acetilaminoetiloxiparafenilendiamina y sus sales de adición con un ácido.
Entre las bisfenilalquilendiaminas, se pueden citar a modo de ejemplo el N,N'-bis(\beta-hidroxietil)-N,N'-bis(4'-aminofenil)-1,3-diaminopropanol, la N,N'-bis(\beta-hidroxietil)-N,N'-bis(4'-aminofenil)etilendiamina, la N,N'-bis(4-aminofenil)tetrametilendiamina, la N,N'-bis(\beta-hidroxietil)-N,N'-bis(4-aminofenil)tetrametilendiamina, la N,N'-bis(4-metilaminofenil)tetrametilendiamina, la N,N'-bis(etil)-N,N'-bis(4'-amino-3'-metilfenil)etilendiamina, el 1,8-bis(2,5-diaminofenoxi)-3,6-dioxaoctano y sus sales de adición con un ácido.
Entre los paraaminofenoles, se pueden citar a modo de ejemplo el paraaminofenol, el 4-amino-3-metilfenol, el 4-amino-3-fluorofenol, el 4-amino-3-hidroximetilfenol, el 4-amino-2-metilfenol, el 4-amino-2-hidroximetilfenol, el 4-amino 2-metoximetilfenol, el 4-amino-2-aminometilfenol, el 4-amino-2-(\beta-hidroxietilaminometil)-fenol, el 4-amino-2-fluorofenol y sus sales de adición con un ácido.
Entre los ortoaminofenoles, se pueden citar a modo de ejemplo el 2-aminofenol, el 2-amino-5-metilfenol, el 2-amino-6-metilfenol, el 5-acetamido-2-aminofenol y sus sales de adición con un ácido.
Entre las bases heterocíclicas, se pueden citar a modo de ejemplo los derivados piridínicos, los derivados pirimidínicos y los derivados pirazólicos.
Entre los derivados piridínicos, se pueden citar los compuestos descritos, por ejemplo, en las patentes GB 1.026.978 y GB 1.153.196, como la 2,5-diamino-piridina, la 2-(4-metoxifenil)amino-3-aminopiridina, la 2,3-diamino-6-metoxipiridina, la 2-(\beta-metoxietil)amino-3-amino-6-metoxipiridina, la 3,4-diaminopiridina y sus sales de adición con un ácido.
Otras bases de oxidación piridínicas adicionales diferentes de las bases de oxidación de fórmula (I) y útiles en la presente invención son las bases de oxidación 3-aminopirazolo[1,5-a]piridinas o sus sales de adición descritas, por ejemplo, en la solicitud de patente FR 2.801.308. A modo de ejemplo, se pueden citar la pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina, la 2-acetilaminopirazolo-[1,5-a]piridin-3-ilamina, la 2-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina, el ácido 3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico, la 2-metoxipirazolo[1,5-a]piridino-3-ilamina, el (3-aminopirazolo[1,5-a]piridino-7-il)metanol, el 2-(3-aminopirazolo[1,5-a]piridino-5-il)etanol, el 2-(3-aminopirazolo[1,5-a]piridino-7-il)etanol, el (3-amino-pirazolo[1,5-a]piridino-2-il)metanol, la 3,6-diaminopirazolo[1,5-a]piridina, la 3,4-diaminopirazolo[1,5-a]piridina, la pirazolo[1,5-a]piridino-3,7-diamina, la 7-morfolin-4-ilpirazolo[1,5-a]piridin-3-ilamina, la pirazolo-[1,5-a]piridino-3,5-diamina, la 5-morfolin-4-ilpirazolo-[1,5-a]piridin-3-ilamina, el 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-5-il)-(2-hidroxietil)amino]etanol, el 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-hidroxietil)amino]etanol, el 3-amino-pirazolo[1,5-a]piridin-5-ol, el 3-amino-pirazolo[1,5-a]piridin-4-ol, el 3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-6-ol y el 3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-7-ol, así como sus sales de adición con un ácido o con una base.
Entre los derivados pirimidínicos, se pueden citar los compuestos descritos, por ejemplo, en las patentes DE 23 59 399, JP 88-169571, JP 05-63124 o EP 0.770.375 o en la solicitud de patente WO 96/15765, como la 2,4,5,6-tetraaminopirimidina, la 4-hidroxi-2,5,6-triaminopirimidina, la 2-hidroxi-4,5,6-triaminopirimidina, la 2,4-dihidroxi-5,6-diaminopirimidina, la 2,5,6-triaminopirimidina y los derivados pirazolopirimidínicos tales como los mencionados en la solicitud de patente FR-A-2.750.048 y entre los cuales se pueden citar la pirazolo-[1,5-a]pirimidino-3,7-diamina, la 2,5-dimetilpirazolo-[1,5-a]pirimidino-3,7-diamina, la pirazolo[1,5-a]pirimidino-3,5-diamina, la 2,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3,5-diamina, el 3-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol, el 3-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ol, el 2-(3-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)etanol, el 2-(7-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)etanol, el 2-[(3-amino-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-(2-hidroxietil)amino]etanol, el 2-[(7-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-(2-hidroxietil)amino]etanol, la 5,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3,7-diamina, la 2,6-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3,7-diamina, la 2,5,N7,N7-tetrametilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3,7-diamina, la 3-amino-5-metil-7-imidazolilpropilaminopirazolo[1,5-a]pirimidina y sus sales de adición con un ácido y sus formas tautoméricas cuando existe un equilibrio tautomérico.
Entre los derivados pirazólicos, se pueden citar los compuestos descritos en las patentes DE 38 43 892 y DE 41 33 957 y en las solicitudes de patente WO 94/08969, WO 94/08970, FR-A-2.733.749 y DE 195 43 988, como el 4,5-diamino-1-metilpirazol, el 4,5-diamino-1-(\beta-hidroxietil)pirazol, el 3,4-diaminopirazol, el 4,5-diamino-1-(4'-clorobencil)pirazol, el 4,5-diamino-1,3-dimetilpirazol, el 4,5-diamino-3-metil-1-fenilpirazol, el 4,5-diamino-1-metil-3-fenilpirazol, el 4-amino-1,3-dimetil-5-hidrazinopirazol, el 1-bencil-4,5-diamino-3-metilpirazol, el 4,5-diamino-3-terc-butil-1-metilpirazol, el 4,5-diamino-1-terc-butil-3-metilpirazol, el 4,5-diamino-1-(\beta-hidroxietil)-3-metilpirazol, el 4,5-diamino-1-etil-3-metil-pirazol, el 4,5-diamino-1-etil-3-(4'-metoxifenil)pirazol, el 4,5-diamino-1-etil-3-hidroximetilpirazol, el 4,5-diamino-3-hidroximetil-1-metilpirazol, el 4,5-diamino-3-hidroximetil-1-isopropilpirazol, el 4,5-diamino-3-metil-1-isopropilpirazol, el 4-amino-5-(2'-aminoetil)amino-1,3-dimetilpirazol, el 3,4,5-triaminopirazol, el 1-metil-3,4,5-triaminopirazol, el 3,5-diamino-1-metil-4-metilaminopirazol, el 3,5-diamino-4-(\beta-hidroxietil)amino-1-metilpirazol y sus sales de adición con un ácido.
La o las bases de oxidación adicionales presentes en la composición de la invención están en general presentes cada una de ellas en una cantidad comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso aproximadamente del peso total de la composición tintórea, preferentemente entre el 0,005 y el 6%.
De un modo general, las sales de adición de estas bases de oxidación adicionales y de los copulantes utilizables en el marco de la invención son especialmente seleccionadas entre las sales de adición con un ácido, tales como los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los citratos, los succinatos, los tartratos, los lactatos, los tosilatos, los bencenosulfonatos, los fosfatos y los acetatos, y las sales de adición con una base, tal como la sosa, la potasa, el amoníaco, las aminas o las alcanolaminas.
La composición tintórea conforme a la invención puede además contener uno o más colorantes directos, que pueden ser especialmente seleccionados entre los colorantes nitrados de la serie bencénica, los colorantes directos azoicos y los colorantes directos metínicos. Estos colorantes directos pueden ser de naturaleza no iónica, aniónica o catiónica.
El medio apropiado para la tinción, también llamado soporte de tinción, es un medio cosmético constituido generalmente por agua o por una mezcla de agua y de al menos un solvente orgánico para solubilizar los compuestos que no serían suficientemente solubles en agua. A modo de solvente orgánico, se pueden citar, por ejemplo, los alcanoles inferiores C_{1}-C_{4}, tales como el etanol y el isopropanol; los polioles y éteres de polioles, como el 2-butoxietanol, el propilenglicol, el éter monometílico de propilenglicol, el éter monoetílico y el éter monometílico del dietilenglicol; así como los alcoholes aromáticos, como el alcohol bencílico o el fenoxietanol, y sus mezclas.
Los solventes están preferentemente presentes en proporciones preferentemente comprendidas entre el 1 y el 40% en peso aproximadamente con respecto al peso total de la composición tintórea, y aún más preferiblemente entre el 5 y el 30% en peso aproximadamente.
La composición tintórea conforme a la invención puede igualmente contener diversos adyuvantes utilizados clásicamente en las composiciones para la tinción del cabello, tales como agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos, anfotéricos, zwitteriónicos o sus mezclas, polímeros aniónicos, catiónicos, no iónicos, anfotéricos, zwitteriónicos o sus mezclas, agentes espesantes minerales u orgánicos, y en particular los espesantes asociativos poliméricos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfotéricos, agentes antioxidantes, agentes de penetración, agentes secuestrantes, perfumes, tampones, agentes dispersantes, agentes de acondicionamiento, tales como por ejemplo siliconas volátiles o no volátiles, modificadas o no modificadas, agentes filmógenos, ceramidas, agentes conservantes o agentes opacificantes.
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Los adyuvantes anteriores están, en general, presentes en una cantidad comprendida para cada uno de ellos entre el 0,01 y el 20% en peso con respecto al peso de la composición tintórea.
Bien entendido, el experto en la técnica velará por seleccionar este o estos eventuales compuestos complementarios de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente ligadas a la composición de tinción de oxidación conforme a la invención no resulten alteradas, o no lo sean substancialmente, por la o las adiciones contempladas.
El pH de la composición tintórea conforme a la invención está generalmente comprendido entre 3 y 12 aproximadamente, y preferentemente entre 5 y 11 aproximadamente. Puede ser ajustado al valor deseado por medio de agentes acidificantes o alcalinizantes habitualmente utilizados en tinción de las fibras queratínicas, o también con ayuda de sistemas tampón clásicos.
Entre los agentes acidificantes, se pueden citar a modo de ejemplo los ácidos minerales u orgánicos, como el ácido clorhídrico, el ácido ortofosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos carboxílicos como el ácido acético, el ácido tartárico, el ácido cítrico y el ácido láctico, y los ácidos sulfónicos.
Entre los agentes alcalinizantes, se pueden citar a modo de ejemplo el amoníaco, los carbonatos alcalinos, las alcanolaminas tales como las mono-, di- y trietanolaminas, así como sus derivados, los hidróxidos de sodio o de potasio y los compuestos de la fórmula (II) siguiente:
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en la cual W es un resto de propileno eventualmente substituido por un grupo hidroxilo o un radical alquilo C_{1}-C_{4} y R_{a}, R_{b}, R_{c} y R_{d}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} o hidroxialquilo C_{1}-C_{4}.
La composición tintórea según la invención puede presentarse en formas diversas, tales como en forma de líquidos, de cremas, de geles o en cualquier otra forma apropiada para realizar una tinción de las fibras queratínicas, y especialmente del cabello humano.
El procedimiento de la presente invención es un procedimiento en el cual se aplica sobre las fibras la composición según la presente invención tal como se ha definido anteriormente y se revela el color con ayuda de un agente oxidante. El color puede ser revelado a pH ácido, neutro o alcalino y el agente oxidante puede ser añadido a la composición de la invención justo en el momento de su empleo, puede ser utilizado a partir de una composición oxidante que lo contenga, aplicada simultánea o secuencialmente a la composición de la invención.
Según un modo de realización particular, la composición según la presente invención es mezclada, preferentemente en el momento de su empleo, con una composición que contiene, en un medio apropiado para la tinción, al menos un agente oxidante, estando presente este agente oxidante en una cantidad suficiente para desarrollar una coloración. Se aplica entonces la mezcla obtenida sobre las fibras queratínicas. Tras un tiempo de reposo de 3 a 50 minutos aproximadamente, preferentemente de 5 a 30 minutos aproximadamente, se aclaran las fibras queratínicas, se lavan con champú, se aclaran de nuevo y se secan después.
Los agentes oxidantes clásicamente utilizados para la tinción de oxidación de las fibras queratínicas son, por ejemplo, el peróxido de hidrógeno, el peróxido de urea, los bromatos de metales alcalinos, las persales tales como los perboratos y persulfatos, los perecidos y las enzimas oxidasas, entre las cuales se pueden citar las peroxidasas, las oxidorreductasas de 2 electrones tales como las uricasas y las oxigenasas de 4 electrones como las lacasas. Se prefiere en particular el peróxido de hidrógeno.
La composición oxidante puede incluir igualmente diversos adyuvantes clásicamente utilizados en las composiciones para la tinción del cabello y tales como los definidos anteriormente.
El pH de la composición oxidante que contiene el agente oxidante es tal que, tras la mezcla con la composición tintórea, el pH de la composición resultante aplicada sobre las fibras queratínicas varíe preferentemente entre 3 y 12 aproximadamente, y aún más preferiblemente entre 5 y 11. Puede ser ajustado al valor deseado por medio de agentes acidificantes o alcalinizantes habitualmente utilizados en tinción de las fibras queratínicas y tales como los definidos anteriormente.
La composición lista para su empleo que se aplica finalmente sobre las fibras queratínicas puede presentarse bajo formas diversas, tales como en forma de líquidos, de cremas, de geles o en cualquier otra forma apropiada para realizar una tinción de las fibras queratínicas, y especialmente del cabello humano.
La invención tiene también por objeto un dispositivo de varios compartimentos o "kit" de tinción, en el cual un primer compartimento contiene la composición tintórea de la presente invención antes definida y un segundo compartimento contiene una composición oxidante. Este dispositivo puede estar equipado con un medio que permita administrar sobre el cabello la mezcla deseada, tal como los dispositivos descritos en la patente FR-2.586.913 a nombre de la solicitante.
A partir de este dispositivo, es posible teñir las fibras queratínicas mediante un procedimiento que consiste en la mezcla de una composición tintórea que contiene al menos una base de oxidación de fórmula (I) con un agente oxidante y la aplicación de la mezcla obtenida sobre las fibras queratínicas durante un tiempo suficiente para desarrollar la coloración deseada.
La presente invención tiene igualmente por objeto la utilización para la tinción de oxidación de las fibras queratínicas, y en particular de las fibras queratínicas humanas tales como el cabello, de un derivado de pirazolopiridina de fórmula (I) o de una de sus sales de adición tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) útiles en la presente invención pueden ser obtenidos a partir de intermediarios y de rutas de síntesis descritos en la literatura, y especialmente en las referencias siguientes: J. Het. Chem., 2001, 38(3), 613-616; Helvetica Chimica Acta, 1950, 33, 1183-1194; J. Org. Chem., 23, 2029 (1958); J. Am. Chem. Soc., 73, 3240 (1951); J. Am. Chem. Soc., 84, 590 (1962); Justus Liebig Ann. Chem., 686, 134 (1965), Tetrahedron. Lett., 31, 2859-2862 (1973); las patentes EE.UU. 4.128.425 y EE.UU. 2.841.584, y las referencias citadas.
Según un modo de realización particular, la síntesis de los compuestos de fórmula (I) puede ser realizada según el esquema siguiente:
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Z_{1}, R_{1}, Z'_{2}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} tienen los mismos significados que Z_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} o son precursores de éstos que permiten la obtención de los compuestos de la fórmula.
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La etapa que permite obtener el compuesto (B) a partir del compuesto (A) puede ser realizada según las condiciones descritas en HETEROCYCLES, Vol. 6, Nº 4, 1977.
A modo de ejemplo, se puede citar la síntesis siguiente:
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La última etapa es siempre una reducción que permite la obtención de I a partir de los compuestos (D) y que se realiza de manera clásica, por ejemplo efectuando una reacción de hidrogenación por catálisis heterogénea en presencia de Pd/C, Pd (II)/C, Ni/Ra, etc..., o también efectuando una reacción de reducción por un metal, por ejemplo mediante zinc, hierro, estaño, etc. (véanse Advanced Organic Chemistry, 3ª edición, J. March, 1985, Willey Interscience, y Reduction in Organic Chemistry, M. Hudlicky, 1983, Ellis Horwood Series Chemical Science).
La invención tiene también por objeto los compuestos intermediarios (A) y (B) tales como los definidos anteriormente, a excepción del compuesto de yoduro de 1-amino-3-metilpiridinio y 4-metil-2-(metilsulfanil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina.
La invención tiene además por objeto los compuestos intermediarios de fórmula (C) y (D) tales como los definidos anteriormente, así como los eventuales productos entre (D) y (I).
Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar la invención sin, no obstante, presentar un carácter limitativo.
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Ejemplos Ejemplo 1
Etapa 1
Síntesis de 2-metilsulfanil-3-nitro-pirazolo-[1,5-a]piridina
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En un matraz de tres bocas de dos litros, equipado con agitación mecánica y una sonda de temperatura interna y colocado bajo barrido de nitrógeno, se prepara una solución de 111 g de 1-N-aminopiridinio (0,5 moles) en DMF
(500 ml).
Se añade entonces carbonato de potasio (207,3, 3 eq.) de una vez, seguido de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno (165,2 g, 2 eq.) igualmente de una sola vez. El medio de reacción se densifica. Se añaden 500 ml de DMF con el fin de hacer más fluido el medio de reacción.
Después de 48 horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte el medio de reacción sobre 4 litros de agua helada. Se filtra el precipitado que se forma y se lava abundantemente con agua (5 litros) y se seca luego a 80ºC a vacío.
Se libera el sólido así obtenido del 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno en exceso (30% molar determinado por ^{1}H RMN) desembarazándolo de nuevo de él en acetato de etilo. Tras escurrir y secar, se obtienen 72 g de un sólido amarillo beis correspondiente al producto esperado.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
8,98 (1H, d); 8,20 (1H, d), 7,89 (1H, m), 7,36 (1H, m), 2,63 (3H, s).
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Etapa 2
Síntesis de 2-metanosulfonil-3-nitro-pirazolo-[1,5-a]piridina
55
En un matraz de tres bocas de 4 litros, equipado con agitación mecánica y una sonda de temperatura interna, se cargan sucesivamente 880 g de oxona (5 eq.), 2 litros de agua y 60 g de 2-metilsulfonil-3-nitro-pirazolo[1,5-a]piridina (0,287 eq.) obtenida anteriormente. Se agita la totalidad a temperatura ambiente.
Para completar la reacción, se añade oxona (120 g, 0,7 eq.) y tras 4 horas en agitación a temperatura ambiente la reacción finaliza.
Se escurre el sólido formado y se lava abundantemente con agua hasta obtener un filtrado que ya no contiene peróxido. Se le pone entonces a vacío a 40ºC sobre P_{2}O_{5}.
Se obtienen 59 g de producto esperado en forma de un polvo amarillo-beis.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
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Etapa 3
Síntesis de N,N-dimetil-N'(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1-2-diamina
56
En un matraz de tres bocas de 500 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 34,5 g (0,143 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 71 g (0,805 moles) de dimetiletilendiamina. Bajo agitación, se lleva a 80ºC con ayuda de un baño de aceite durante 5 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, el compuesto amarillo precipita en el medio, se escurre sobre frita nº 4 y se lava después con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 35 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
La masa del compuesto esperado C_{11}H_{11}N_{5}O_{2} es detectada por espectrometría de masas.
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Etapa 4
Síntesis de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanaminio, metosulfato
57
En un matraz de tres bocas de 500 ml, equipado con un refrigerante de bolas, un termómetro y un embudo de adición de 50 ml, bajo agitación magnética y que contiene 200 ml de THF, se introducen 35 g (0,140 moles) de N,N-dimetil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-etano-1,2-diamina. Con ayuda de un baño de aceite, se lleva la temperatura a 50ºC y se vierte gota a gota el sulfato de dimetilo; se forma un precipitado amarillo. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2) hasta la desaparición del producto de partida. Se escurre el sólido formado y se lava luego varias veces con THF. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 50,8 g de polvo amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
El catión esperado, C_{12}H_{14}N_{5}O_{2}^{+}, es principalmente detectado a m/z=264 en ES^{+}.
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Etapa 5
Síntesis de [2-(3-aminopirazolo[1.5-a]piridin-2-ilamino)etil]trimetilamonio
58
En un matraz de 4 L, coronado por un refrigerante, un termómetro y agitación mecánica, se introducen 120 g de zinc y 2,2 litros de etanol.
A 40ºC, se añade una solución de 17 g de cloruro de amonio y 220 ml de agua y se lleva el conjunto a reflujo. Se automantiene el reflujo por adición de 30 g de metosulfato de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanaminio con ayuda de una ampolla para sólidos.
Para que la reacción sea total, se añaden 5 ml de ácido acético.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita, se lava con etanol y se acidifican los jugos reunidos por adición de isopropanol clorhídrico previamente enfriado mediante un baño frío de nieve carbónica. Se observa entonces la precipitación de un sólido azul.
Se escurre el sólido sobre frita del nº 3. Tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 35,9 g de un polvo amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares (MH)^{+}, (MNa)^{+} y (M-H)^{-} de la molécula esperada,
C_{9}H_{12}N_{4}O.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 2
Etapa 1
Síntesis de 2-imidazol-1-il-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina
59
En un matraz de tres bocas de 100 ml, equipado con agitación magnética, un termómetro y un refrigerante, se cargan sucesivamente 5 g de 2-metanosulfanil-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina, 20 ml de N-metilpirrolidinona y 7 g de imidazol.
Se calienta este medio a 100ºC durante 30 minutos y luego, después de enfriar, se precipita la 2-imidazol-1-il-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina en 5 volúmenes de agua. Después de escurrir y de secar a vacío en presencia de pentaóxido de fósforo, se recupera una masa de 4,23 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
La masa del compuesto esperado C_{10}H_{7}N_{5}O_{2} es detectada por espectrometría de masas.
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Etapa 2
Síntesis de metosulfato de 1-metil-3-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-3H-imidazol-1-io
60
En un matraz de tres bocas de 100 ml, equipado con agitación magnética, un termómetro y un refrigerante y un embudo de adición, se cargan sucesivamente y se lleva a 60ºC, 2,11 g de 2-imidazol-1-il-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina y 55 ml de THF.
Se calienta este medio a una temperatura de 60ºC para homogeneizarlo y se vierten luego 2 ml de sulfato de dimetilo en 1 hora.
Se escurre el sólido formado sobre frita del nº 4 y se seca después a vacío en presencia de pentaóxido de fósforo. Después de secar, se recupera una masa de 3 g de polvo amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta el catión esperado, C_{11}H_{10}N_{5}O_{2}^{+}, principalmente a m/z=244 en ES^{+}.
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Etapa 3
Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 3-(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-1-metil-3H-imidazol-1-io
61
En un matraz de tres bocas de 500 ml, equipado con agitación magnética, un termómetro y un refrigerante, se cargan sucesivamente 200 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico concentrado y se lleva el medio a 60ºC. Se introduce una mezcla de 5 g de zinc y 3 g de 2-imidazol-1-il-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina con ayuda de una ampolla de sólidos en 2 horas.
Al final de la adición, se mantiene el reflujo durante 30 minutos y se elimina el zinc por filtración sobre un lecho de celita. Se acidifican los jugos con isopropanol clorhídrico.
Se concentran los jugos a la tercera parte y se precipita el sólido con éter isopropílico.
Se escurre el sólido formado sobre frita del nº 4 y se seca luego a vacío en presencia de pentaóxido de fósforo. Después de secar, se recupera una masa de 2,8 g.
Se detecta el catión esperado, C_{11}H_{12}N_{5}^{+}, principalmente a m/z=214 en ES^{+}.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 3 Síntesis de 3-nitro-N-(2-piperidin-1-iletil)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
62
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 100 ml de NMP, 20 g (0,0711 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 20,3 ml (0,142 moles) de 2-piperidin-1-iletanamina. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio a temperatura ambiente y se vierte el medio sobre una mezcla de 400 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto beis que ha cristalizado sobre frita del nº 4 y se lava luego con agua varias veces. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 20,43 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,4 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,47 (c, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,75 (m, 1H).
La masa del compuesto esperado C_{14}H_{19}N_{5}O_{2} es detectada por espectrometría de masas. Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+} y [M+Na+CH_{3}OH]^{+} de la molécula esperada C_{14}H_{19}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de 1-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piperidinio
63
En un matraz de 250 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 120 de THF y 17 g (0,05875 moles) de 3-nitro-N-(2-piperidin-1-iletil)-pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 11,12 ml (0,1175 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se escurre el insoluble formado sobre frita del nº 3 y se lava luego con 3x100 de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC y vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 23,84 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
El catión esperado [C_{15}H_{22}N_{5}O_{2}]^{+} es principalmente detectado a m/z, ESP^{+}=304.
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Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiperidinio
64
En un matraz de tres bocas de 500 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 300 ml de etanol y 10 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 0,5 ml de ácido acético. Se añade entonces una solución compuesta por 20 ml de etanol, 8 ml de agua, 5 ml de ácido acético y 10 g de metilsulfato de 1-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piperidinio en 15 minutos y se mantiene el reflujo durante 20 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recogen los jugos en un frasco que contiene 100 ml de isopropanol clorhídrico, se lava con etanol y se acidifican los jugos reunidos con isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se observa entonces la precipitación de un sólido azul, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con 2x15 ml de etanol y 2x50 ml de éter isopropílico. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, se obtienen 9,1 g de un polvo azul correspondiente al compuesto esperado.
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{15}H_{24}N_{5}]^{+}, así como los iones fragmentados [C_{14}H_{21}N_{5}]^{+},
[C_{9}H_{11}N_{4}]^{+}, [C_{6}H_{14}N]^{+} (detectados, respectivamente, a m/z, ESP^{+}=274, 259, 175, 100) y el aducto [M^{+}2Cl]^{-}.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 4 Síntesis de 3-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-amina
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65
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En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 20 ml de NMP, 15 g (0,062 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 16 ml de 2,3-aminoetilpirrolidina. Bajo agitación, se lleva a 80ºC con un baño de aceite durante 1 hora, seguido de CCF (eluyente: acetato de etilo/metanol 90:5).
Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente y se vierte luego sobre una mezcla de 400 g de hielo y de agua. Se escurre el precipitado amarillo beis formado sobre frita del nº 4 y se lava después con agua varias veces. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 15,2 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de metilsulfato de 1-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}pirrolidinio
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66
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En un matraz de 250 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 100 de THF y 10 g (0,0363 moles) de 3-nitro-N-(2-pirrolidin-1-iletil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 6,7 ml (0,0726 moles) de sulfato de dimetilo y se lleva el conjunto a reflujo con agitación durante 2 horas.
Se escurre el insoluble formado tras enfriar a temperatura ambiente sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x20 de THF y luego con 3x100 ml de éter de petróleo bajo argón, seguido de secado a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 13,1 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpirrolidinio
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67
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En un matraz de tres bocas de 500 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 250 ml de etanol y 10 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido acético y luego una solución de 5 ml de agua y 5 g de metilsulfato de 1-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}pirrolidinio.
Al final del vertido, se añade gota a gota 1 ml de ácido acético y se mantiene el reflujo durante 2 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recogen los jugos en un frasco que contiene 50 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se observa entonces la precipitación de un sólido gris azulado, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con 2x15 ml de etanol y 2x50 ml de éter isopropílico. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 4 g de un polvo gris azulado correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta el catión esperado [C_{14}H_{22}N_{5}]^{+} a m/z, ESP^{+}=260.
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Ejemplo 5 Síntesis de N-(2-morfolin-4-iletil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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68
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En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 15 ml de NMP, 10 g (0,0415 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 11 ml de 2-aminoetilmorfolina. Bajo agitación, se lleva a 80ºC con un baño de aceite durante 1 hora, seguido de CCF (eluyente: acetato de etilo/metanol 90:5).
Se enfría el medio a temperatura ambiente y se vierte el medio sobre una mezcla de 400 g de hielo y de agua. Se escurre el precipitado amarillo beis formado sobre frita del nº 4 y se lava después con agua varias veces. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 10,4 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de metilsulfato de 4-metil-4-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}morfolin-4-io
69
En un matraz de 250 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 100 ml de THF y 10 g (0,03433 moles) de N-(2-morfolin-4-iletil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 6,7 ml (0,0726 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto y se lleva a reflujo durante 2 horas.
Se escurre el insoluble formado tras enfriar a temperatura ambiente sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x20 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter de petróleo bajo argón, seguido de secado a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 13,9 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 4-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-4-metilmorfolin-4-io
70
En un matraz de tres bocas de 500 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 250 ml de etanol y 10 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido acético y luego una solución de 5 ml de agua y 5 g de metilsulfato de 1-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]etil}pirrolidinio.
Al final del vertido, se añade gota a gota 1 ml de ácido acético y se mantiene el reflujo durante 1,5 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recogen los jugos en un frasco que contiene 50 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se observa entonces la precipitación de un sólido, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con 2x15 ml de etanol y 2x50 ml de éter isopropílico. Tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 3,8 g de un polvo gris azulado correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{14}H_{22}N_{5}O]^{+}.
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Ejemplo 6 Síntesis de N,N-diisopropil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1,2-diamina
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71
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En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 20 ml de NMP, 10 g (0,0414 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 14,4 ml (0,082 moles) de N,N-diisopropiletano-1,2-diamina. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con un baño de aceite durante 1 hora, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente y se vierte en una mezcla de de 100 g de hielo y de agua. Se escurre el precipitado amarillo formado sobre frita del nº 3 y se lava luego con agua y después con 3x100 ml de éter de petróleo. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 11,88 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+Na+CH_{3}OH]^{+} de la molécula esperada C_{15}H_{23}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de N-isopropil-N-metil-N-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}propan-2-aminio
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72
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En un matraz de 10 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 45 ml de THF y 6,4 g (0,02095 moles) de N-diisopropil-N'-(3-nitro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1,2-diamina y 3,96 ml (0,04191 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto a 65ºC durante 5 horas.
Se escurre el insoluble formado a temperatura ambiente sobre frita del nº 3 y se lava luego con 15 ml de THF y después con 3x25 ml de diclorometano THF y 3x15 ml de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 4,85 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de diclorhidrato de cloruro de N-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-N-isopropil-N-metilpropan-2-aminio
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73
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En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 150 ml de etanol y 3 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo y se añaden 0,2 ml de ácido acético gota a gota.
Se añade entonces una solución que contiene 8 ml de etanol, 4 ml de agua, 3 ml de ácido acético y 3 g de metilsulfato de N,N-dietil-N-metil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanaminio en 15 minutos y se mantiene el reflujo durante 15 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recogen los jugos en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se concentran entonces los jugos hasta obtener 40 ml y un inicio de cristalización de un sólido gris azulado.
Se escurre este sólido sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, recuperamos 3,27 de un sólido gris azulado correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 7 Síntesis de N,N-dietil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1,2-diamina
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74
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En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 100 ml de NMP, 10 g (0,0414 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 11,65 ml (0,0829 moles) de N,N-dietilendiamina. Con agitación, se lleva a 70ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio a temperatura ambiente y se vierte el medio sobre una mezcla de 100 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x100 ml de éter de petróleo. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 9,80 g de un sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+Na+CH_{3}OH]^{+} de la molécula esperada C_{13}H_{19}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de N,N-dietil-N-metil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanaminio
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75
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En un matraz de una sola boca de 50 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 20 ml de THF y 4 g (0,01658 moles) de N,N-dietil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1,2-diamina y 3,13 ml (0,03316 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se escurre el insoluble formado sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x15 ml de THF y 3x15 ml de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 5,48 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{14}H_{22}N_{5}O_{2}]^{+} a m/z, ESP^{+}=292.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N-dietil-N-metiletanaminio
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76
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En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 150 ml de etanol y 3 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 0,5 ml de ácido acético. Se añade entonces una solución compuesta por 10 ml de etanol, 2 ml de agua, 3 ml de ácido acético y 3 g de metilsulfato de N-isopropil-N-metil-N-{2-[(3-nitro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}propan-2-aminio en 15 minutos y se mantiene el reflujo durante 15 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recuperan los jugos en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se concentran entonces los jugos hasta obtener una solución lechosa y un inicio de cristalización.
Se escurre el sólido formado sobre frita del nº 3, se lava con 3x40 ml de éter isopropílico y, tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 2,25 g de un sólido azul verdoso correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 8 Síntesis de 3-nitro-N-(2-piridin-3-iletil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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77
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de NMP, 4,93 g (0,02046 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 5 g ml (0,04092 moles) de 3-(2-aminoetil)piridina. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con un baño de aceite durante 1 hora, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio de reacción hasta la temperatura ambiente y se vierte después sobre una mezcla de 100 g de hielo y agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava con agua y luego con 3x100 ml de éter de petróleo. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 5,61 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+Na+CH_{3}OH]^{+}, [2M+H]^{+},
[2M+Na]^{+} de la molécula esperada C_{14}H_{13}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de 1-metil-3-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piridinio
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78
En un matraz de 50 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 50 ml de THF y 3 g (0,01058 moles) de 3-nitro-N-(2-piridin-3-il-etil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 2 ml (0,02117 moles) de sulfato de dimetilo. Se agita el conjunto durante 18 horas a temperatura ambiente. Se escurre el insoluble formado sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x15 ml de THF y 3x15 ml de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 4,07 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada. Se detecta principalmente el catión esperado [C_{15}H_{16}N_{5}O_{2}]^{+} a m/z, ESP^{+}=298.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 3-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio
79
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 150 ml de etanol y 3 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 0,2 ml de ácido acético. Se añade luego una solución compuesta por 8 ml de etanol, 4 ml de agua, 2 ml de ácido acético y 3 g de metilsulfato de 1-metil-3-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]etil}piridinio en 15 minutos y se mantiene el reflujo durante 15 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recuperan los jugos en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se concentran entonces los jugos hasta obtener un inicio de cristalización y se enfrían después a cero grados.
Se escurre el sólido formado sobre frita del nº 3, se lava con 3x40 ml de éter isopropílico y, tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 3,39 g de sólido verte correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 9 Síntesis de 3-nitro-N-(2-piridin-4-iletil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
80
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de NMP, 10 g (0,03555 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 8,68 g (0,07110 moles) de 4-(2-aminoetilo). Bajo agitación, se lleva a 70ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio a temperatura ambiente y se vierte el medio sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava con agua y luego con 3x100 ml de éter de petróleo. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 10,81 g (producto no totalmente seco) de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de metilsulfato de 1-metil-4-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piridinio
81
En un matraz de 100 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 50 ml de THF y 8 g (0,01058 moles) de 3-nitro-N-(2-piridin-4-il-etil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina y 5,34 ml (0,05648 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se escurre el insoluble formado sobre frita del nº 3 y se lava luego con 3x50 ml de THF y 3x50 ml de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 11,06 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 3-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1-metilpiridinio
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82
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En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 150 ml de etanol y 3 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 0,2 ml de ácido acético. Se añade luego una solución compuesta por 8 ml de etanol, 3 ml de agua, 2 ml de ácido acético y 3 g de metilsulfato de 1-metil-4-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]etil}piridinio en 15 minutos y se mantiene el reflujo durante 15 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recuperan los jugos en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado con hielo.
Se concentran entonces estos jugos hasta obtener un inicio de cristalización y se enfrían luego a cero grados.
Se escurre el sólido formado sobre frita del nº 3, se lava con 3x40 ml de éter isopropílico y, tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 1,42 g de sólido verde correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 10
Se obtiene el ejemplo a partir del esquema general siguiente:
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83
Síntesis de yoduro de 1-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta-[b]piridinio
84
En un matraz de tres bocas de 1.000 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación mecánica, se introducen 400 ml de agua, 123 g (1,032 moles) de 2,3-ciclopentenopiridina y luego 46,6 g (0,413 moles) de ácido hidroxilamino-o-sulfónico por pequeñas porciones y se lleva a reflujo durante 18 horas.
Se enfría el medio a temperatura ambiente y se añaden suavemente 74,2 g (0,537 moles) de carbonato de potasio y se agita durante 30 minutos.
Se lava la fase acuosa con 4x200 ml de acetato de etilo; se coevapora la fase acuosa con 2-propanol para obtener un sólido marrón, que se recoge con 400 ml de etanol para eliminar las sales.
Se introduce la solución de etanol marrón en un matraz de tres bocas de 2 litros equipado con una ampolla isobárica y con agitación a -70ºC. Se vierten gota a gota 67,5 ml (0,516 moles) de ácido yodhídrico.
Al finalizar el vertido, se deja que la temperatura vuelva a cero grados y se escurre el insoluble beis sobre frita del nº 3. Se lava este sólido con 3x150 ml de éter isopropílico. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 27,7 g de sólido beis correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{8}H_{11}N_{2}]^{+} a m/z, ESP^{+}=135. Detección de iones I^{-} en electroaspersión negativa.
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Síntesis de 2-(metilsulfanil)-3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridina
85
En un matraz de tres bocas de 2 l equipado con un cuentaburbujas, un refrigerante y agitación mecánica, se introducen 500 ml de NMP y 65,56 g (0,025 moles) de yoduro de 1-amino-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinio y con agitación se añaden suavemente 103,65 g de carbonato de potasio en 15 minutos y luego de una sola vez 41,33 g (0,25 moles) de 1,1-bis(metiltio)-2-nitroetileno.
Se mantiene la agitación durante 48 horas a temperatura ambiente y se vierten los jugos sobre 2,5 litros de mezcla hielo-agua.
Se escurre el insoluble verde obscuro formado sobre frita del nº 3 y se lava luego abundantemente con agua y 3x200 ml de acetato de etilo y después con 3x200 ml de éter isopropílico.
Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, recuperamos 36,77 g de sólido verde obscuro correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [2M+Na]^{+} de la molécula esperada C_{11}H_{11}N_{3}O_{2}S.
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Síntesis de 2-(metilsulfonil)-3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridina
86
En un matraz de tres bocas de 3 litros, equipado con agitación mecánica y una sonda de temperatura interna, se cargan sucesivamente 267,6 g de oxona (3 eq.), 800 ml de agua y 36,17 g de 2-(metilsulfanil)-3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridina (0,145 moles) obtenida anteriormente. Se agita la totalidad a temperatura ambiente.
Para completar la reacción, se añade oxona (89,2 g, 1 eq.) y después de 4 horas en agitación a temperatura ambiente, la reacción finaliza.
Se escurre el sólido formado y se lava abundantemente con agua hasta obtener un filtrado que ya no contiene peróxidos. Se pone a continuación a vacío a 40ºC sobre P_{2}O_{5}. Se obtienen 35,31 g del producto esperado (sólido amarillo).
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,31 (m, 2H), 3,13 (t,2H), 3,38 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,21 (d, 1 H).
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M-H]^{-}, [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+NA+CH_{3}OH]^{+},
[2M+Na]^{+} de la molécula esperada C_{11}H_{11}N_{3}O_{4}S.
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Síntesis de N,N-dimetil-N'-(3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etano-1,2-diamina
87
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de NMP, 10 g (0,03555 moles) de 2-(metilsulfonil)-3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridina y 7,8 ml de N,N-dimetil-etilendiamina y se lleva a 70ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se enfría el medio de reacción a temperatura ambiente y se vierte luego sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3, se lava con agua, 2x100 ml, y después con 3x100 ml de éter isopropílico. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 8,32 g de sólido verde correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,21 (m+s, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,48 (c, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,83 (d, 1H).
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares de la molécula esperada C_{14}H_{19}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amino]etanaminio
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88
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En un matraz de 100 ml equipado con un cuentaburbujas y agitación magnética, se introducen 45 ml de THF y 6,3 g (0,02177 moles) de N,N-dimetil-N'-(3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-etano-1,2-diamina y 4,12 ml (0,04354 moles) de sulfato de dimetilo y se agita el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente.
Se escurre el insoluble formado sobre frita del nº 3 y se lava después con 3x50 ml de THF y 3x50 ml de éter isopropílico bajo argón, seguido de secado a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}.
Recuperamos 8,73 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{15}H_{22}N_{5}O_{2}]^{+}. Detectamos igualmente en electroaspersión negativa el CH_{3}OSO_{3}^{-}.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 3-[(3-amino-7,8-di-hidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio
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En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro, un embudo de adición y agitación magnética, se introducen 100 ml de etanol y 2 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 0,5 ml de ácido acético y después una solución compuesta por 8 ml de etanol, 3 ml de agua, 2 ml de ácido acético y 2 g de metilsulfato de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitro-7,8-dihidro-6H-ciclopenta[e]pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanaminio. Se mantiene el reflujo durante 90 minutos.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se escurre este sólido azul claro formado sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 2,64 g de sólido azul verdoso correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
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Ejemplo 11 Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 2-[(3-amino-6,7-dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetil-etanaminio
90
En un matraz de tres bocas de 500 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 250 ml de etanol y 10 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido acético y luego una solución compuesta por 5 ml de agua y 5 g de metilsulfato de 2-[(6,7-dimetil-3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetiletanaminio.
Al finalizar el vertido, se añade gota a gota 1 ml de ácido acético y se mantiene el reflujo durante 1,5 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 50 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se observa entonces la precipitación de un sólido, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con 2x15 ml de etanol y 2x50 ml de éter isopropílico. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 3,8 g de un polvo gris azulado correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta el catión esperado [C_{14}H_{24}N_{5}]^{+} a m/z, ESP^{+}=262 y 131 (correspondientes, respectivamente, a [M]^{+} y [M+H]^{2+}).
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Ejemplo 12 Síntesis de N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
91
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de NMP, 5 g (0,021 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 26 g de 3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina y se mantiene la agitación durante 6 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se vierte el medio sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3, se lava con agua, 2x100 ml, y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 5 g de sólido verde correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [2M+H]^{+} de la molécula esperada C_{13}H_{14}N_{6}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de 3-metil-1-{3-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]propil}-1H-imidazol-3-io
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92
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En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de THF, 2,7 g (0,0095 moles) de N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-amina y 1,8 ml (0,019 moles) de sulfato de dimetilo gota a gota a reflujo del THF.
La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se lleva el medio a temperatura ambiente y se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,91 g de sólido amarillo correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 1-{3-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]propil}-3-metil-1H-imidazol-3-io
\vskip1.000000\baselineskip
93
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro, un embudo de adición y agitación magnética, se introducen 80 ml de 2-propanol y 6 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añade entonces gota a gota 1 ml de ácido clorhídrico 10 N, seguido de una porción de 2,5 g de metilsulfato de 3-metil-1-{3-[(3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-il)amino]propil}-1H-imidazol-3-io en 10 minutos.
Al finalizar la adición, se añade 1 ml de ácido clorhídrico gota a gota y se mantiene durante 2 horas a reflujo.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 25 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se concentra esta solución y, enfriando después con hielo, cristaliza un sólido azul claro.
Se escurre este sólido azul claro formado sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 1,8 g de sólido azul claro correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el catión esperado C_{14}H_{19}N_{6}^{+} a m/z=271.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Síntesis de N,N-dimetil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-il)propano-1,3-diamina
94
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 5 ml de NMP, 3 g de 2-(metilsulfonil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina y 3,78 ml de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina y se lleva a 80ºC durante una hora.
Se vierte el medio sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de agua y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 2,69 g de sólido verde correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metilsulfato de N,N,N-trimetil-3-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]propan-1-aminio
95
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 25 ml de THF, 2,63 g (0,01 moles) de N,N-dimetil-N'-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)propano-1,3-diamina y 1,85 ml (0,02 moles) de sulfato de dimetilo gota a gota a 50ºC.
La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se lleva el medio a temperatura ambiente y se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,84 g de sólido amarillo correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 3-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio
96
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro, un embudo de adición y agitación magnética, se introducen 190 ml de etanol y 9 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido clorhídrico 10 N y luego gota a gota una solución de 3 g de metilsulfato de N,N,N-trimetil-3-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]propan-1-aminio y 5 ml de agua.
Al finalizar la adición, se mantiene durante 45 minutos a reflujo.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 100 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se escurre el sólido azul muy claro formado sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 2,37 g de sólido azul claro correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones [C_{13}H_{22}N_{5}]^{+} y [M+H]^{2+}, así como el fragmento iónico [C_{10}H_{12}N_{4}]^{+} relativo al catión esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Síntesis de N,N-dimetil-1-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirrolidin-3-amina
97
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 5 ml de NMP, 3 g de 2-(metilsulfonil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina y 3,77 ml de 3-(dimetilamino)pirrolidona y se lleva a 80ºC durante una hora.
Se vierte el medio sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de agua y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,26 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion cuasimolecular (MH)^{+} de la molécula esperada, C_{13}H_{17}N_{5}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metilsulfato de N,N,N-trimetil-1-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirrolidin-3-aminio
98
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 25 ml de THF, 3,26 g (0,01 moles) de N,N-dimetil-1-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirrolidin-3-amina y 1,89 ml (0,02 moles) de sulfato de dimetilo gota a gota a 50ºC.
La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se lleva el medio a temperatura ambiente y se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,2 g de sólido amarillo correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 1-(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-N,N,N-trimetilpirrolidin-3-aminio
99
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro, un embudo de adición y agitación magnética, se introducen 190 ml de etanol y 9 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido clorhídrico 10 N y luego gota a gota una solución de 3 g de metilsulfato de N,N,N-trimetil-3-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]propan-1-aminio y 5 ml de agua.
Al finalizar la adición, se mantiene durante 45 minutos a reflujo.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 100 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se escurre el sólido beis formado sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 2,83 g de sólido crema correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones [C_{14}H_{22}N_{5}]^{+} y [M+H]_{2}^{+}, así como el fragmento iónico [C_{11}H_{13}N_{4}]^{+} relativo al catión esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Síntesis de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitropirazolo-[1,5-a]piridina
100
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 5 ml de NMP, 3 g de 2-(metilsulfonil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina y 3,3 ml de 1-metilpiperazina y se lleva a 80ºC durante 3 horas.
Se vierte el medio sobre una mezcla de 200 g de hielo y de agua. Se escurre el compuesto amarillo que ha cristalizado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de agua y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 2,35 g de sólido amarillo correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 2,23(s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,82 (m, 1H).
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+H+CH_{3}CN]^{+} y [2M+H]^{+}, así como el ion de la molécula esperada C_{12}H_{15}N_{5}O_{2}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Síntesis de metilsulfato de 1,1-dimetil-4-(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)piperazin-1-io
101
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 25 ml de THF, 2,35 g (0,01 moles) de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina y 1,85 ml (0,02 moles) de sulfato de dimetilo gota a gota a 50ºC.
La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se lleva el medio a temperatura ambiente y se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 3 y se lava con 2x100 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,2 g de sólido amarillo correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de diclorhidrato de cloruro de 4-(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)-1,1-dimetilpiperazin-1-io
102
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro, un embudo de adición y agitación magnética, se introducen 190 ml de etanol y 9 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 2 ml de ácido clorhídrico 10 N y luego gota a gota una solución de 3 g de metilsulfato de 1,1-dimetil-4-(3-nitropirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)piperazin-1-io y 5 ml de agua.
Al finalizar la adición, se mantiene durante 45 minutos a reflujo.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recupera el filtrado en un frasco que contiene 100 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se escurre el sólido beis formado sobre frita del nº 3, se lava con 2x60 ml de éter isopropílico y, después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 3,31 g de sólido crema correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se determina principalmente el catión esperado [C_{13}H_{20}N_{5}]^{+} a m/z, ESP^{+}=246.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}-1-metilpiperidinio
103
Síntesis general
104
Síntesis de 3-nitro-2-(2-piperidin-1-iletoxi)pirazolo-[1,5-a]piridina
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de agua y 13,8 ml (0,103 moles) de N-(2-hidroxietil)piperidina, que se enfrían a cero grados, y se añade luego una solución procedente de 8,29 g (0,207 moles) de sosa y 20 ml de agua en 15 minutos.
Se agita esta solución a esta misma temperatura durante 15 minutos y luego se añade una solución procedente de 100 ml de N-metilpirrolidinona y 10 g (0,04145 moles) de 2-(metilsulfonil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina gota a gota en 20 minutos.
Se agita el medio violeta heterogéneo obtenido durante 4 horas y luego a temperatura ambiente. Se escurre el sólido formado y se lava con agua hasta pH neutro y luego con 4x50 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 3,70 g de sólido beis correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+Na+CH_{3}OH]^{+} y [2M+Na]^{+}.
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1- Metilsulfato de metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}piperidinio
\vskip1.000000\baselineskip
105
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 60 ml de THF y 6 g (0,0206 moles) de 3-nitro-2-(2-piperidin-1-iletoxi)pirazolo[1,5-a]piridina y se añaden gota a gota 3,9 ml (0,0413 moles) de sulfato de dimetilo a 20ºC. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se escurre el sólido formado durante la noche sobre frita del nº 3 y se lava con 3x100 ml de THF y luego con 3x100 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 8,09 g de sólido beis correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
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Síntesis de clorhidrato de 2-(2-piperidin-1-iletoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-amina
\vskip1.000000\baselineskip
106
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de etanol y 5 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo.
Se añaden entonces gota a gota 550 microlitros de ácido acético y luego una solución procedente de 5 ml de agua y 5 g de metilsulfato de metil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etil}piperidinio. Al finalizar el vertido, se deja a reflujo durante 18 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recoge el filtrado en un frasco que contiene 120 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se evapora el filtrado y se recoge después varias veces con 60 ml de isopropanol. Se observa entonces la cristalización lenta de un sólido violeta, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con 3x30 ml de éter. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 3,5 g de un polvo rosa claro correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+} y [M+H+CH_{3}OH] de la molécula esperada C_{14}H_{20}N_{4}O.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Clorhidrato de cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio
107
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Síntesis general
108
Síntesis de N,N-dimetil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-il)oxi]etanamina
En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de agua y 10,3 ml (0,103 moles) de N,N-dimetiletanolamina, que se enfría a cero grados, y luego se añade una solución procedente de 8,29 g (0,207 moles) de sosa y 20 ml de agua en 15 minutos.
Se agita esta solución a esta misma temperatura durante 15 minutos y se añade luego gota a gota una solución procedente de 100 ml de N-metilpirrolidinona y 10 g (0,04145 moles) de 2-(metilsulfonil)-3-nitropirazolo[1,5-a]piridina en 20 minutos.
Se agita el medio ligeramente violeta obtenido durante 6 horas y luego a temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción sobre 500 ml de agua y se escurre el sólido beis formado y se lava con agua hasta pH neutro y después con 4x50 ml de éter isopropílico. Tras secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 5,01 g de sólido beis correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+}, [M+Na+CH_{3}OH]^{+} y [2M+Na]^{+}.
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Síntesis de metilsulfato de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etanaminio
109
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 30 ml de THF y 3 g (0,01198 moles) de N,N-dimetil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etanamina y se añaden gota a gota 2,27 ml (0,02397 moles) de sulfato de dimetilo a 20ºC. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 95:5).
Se escurre el sólido formado durante la noche sobre frita del nº 3 y se lava con 2x50 ml de THF y luego con 2x50 ml de éter isopropílico. Después de secar a 35ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5} durante 12 horas, se recuperan 4,50 g de sólido blanco correspondiente a la estructura esperada.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrometría de masas son conformes.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]-N,N,N-trimetiletanaminio
110
En un matraz de tres bocas de 100 ml, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 40 ml de etanol y 4,5 g de polvo de zinc y se lleva a reflujo. Se añaden entonces dos gotas de ácido acético y luego una solución procedente de 4,5 ml de agua y 4,5 g de metilsulfato de N,N,N-trimetil-2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)oxi]etanaminio. Al finalizar la adición, se añaden 2 gotas de ácido acético y se mantiene el reflujo durante 18 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración bajo argón sobre un lecho de celita y se recoge el filtrado en un frasco que contiene 100 ml de isopropanol clorhídrico 6N previamente enfriado.
Se concentra el filtrado a 1/3 y se recoge después varias veces con éter. Se observa entonces la cristalización lenta de un sólido violeta, que se escurre sobre frita del nº 3 y que se lava con el mínimo de isopropanol y luego con 3x30 ml de éter. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5} y de pastillas de sosa, recuperamos 2,85 g de un polvo violeta claro correspondiente al compuesto esperado.
Los análisis de RMN (1 H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) y espectrofotometría de masas guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan los iones cuasimoleculares [M+H]^{+}, [M+Na]^{+} y [M+H+CH_{3}OH] de la molécula esperada C_{11}H_{16}N_{4}O.
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Ejemplo 18 Clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]etil}-1,2,6-trimetilpiperidinio
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111
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Síntesis de N-[2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)etil]-3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
112
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de NMP, 5 g (0,0207 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 5 g (0,032 moles) de 3-aminopropildimetilpiperidin-1-il)etanamina. Bajo agitación, se lleva a 70ºC mediante un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, se precipita el compuesto sobre 150 g de hielo y se escurre el compuesto amarillo formado sobre frita del nº 4 y luego se lava con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 3,49 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{16}H_{23}N_{5}O_{2} por espectrometría de masas.
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Síntesis de metilsulfato de 1,2,6-trimetil-1-{2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piperidinio
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113
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 30 ml, equipado con un refrigerante de bolas, un termómetro y un embudo de adición de 50 mL, bajo agitación magnética, en 15 mL de THF, se introducen 3,25 g (0,0107 moles) de N-[2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)etil]-3-nitropirazolo[1,5-a]priridin-2-amina. Se añaden gota a gota 2,13 ml (0,02250 moles) de sulfato de dimetilo; se forma un precipitado amarillo. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2) hasta la desaparición del producto de partida durante 24 horas. Se escurre el sólido formado y se lava después varias veces con THF. Tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,37 g de polvo amarillo. Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{17}H_{25}N_{5}O]^{+}, así como su contraión [CH_{3}O_{4}S]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1,2,6-trimetilpiperidinio
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114
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 250 mL, coronado con un refrigerante, un termómetro y agitación magnética, se introducen 100 ml de etanol y 3,75 g de zinc. Se lleva este medio a reflujo y se añaden 5 gotas de ácido acético. Se añade gota a gota una solución procedente de 3,75 g de metilsulfato de 1,2,6-trimetil-1-{2-[(3-nitro-pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}piperidinio, 20 ml de etanol y 4 ml de agua en 30 minutos y se mantiene el reflujo durante 24 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita y se recuperan los jugos en 70 ml de isopropanol clorhídrico previamente enfriado mediante un baño frío de nieve carbónica. Se lava el zinc con etanol. Se concentran los jugos a 1/3 y a cero grados se ceba la cristalización.
Se escurre el sólido gris azulado sobre frita del nº 3 después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se recuperan así 1,09 g de un polvo gris azulado.
\newpage
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{17}H_{28}N_{5}]^{+}.
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Ejemplo 19 Clorhidrato de cloruro de 1-{3-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]propil}-1-metilpiperidinio
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115
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Síntesis de 3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-amina
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116
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de NMP, 4,5 g (0,0159 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 5 g (0,032 moles) de 2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)etanamina. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, se precipita el compuesto sobre 150 g de hielo, se escurre el compuesto amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 3,49 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{16}H_{23}N_{5}O_{2} por espectrometría de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metilsulfato de 1-metil-1-{3-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]propil}piperidinio
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117
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 30 ml, equipado con un refrigerante de bolas, un termómetro y un embudo de adición de 50 mL, bajo agitación magnética, en 15 mL de THF, se introducen 3,25 g (0,0107 moles) de 3-nitro-N-(3-piperidin-1-ilpropil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina. Se añaden gota a gota 2,13 ml (0,0225 moles) de sulfato de dimetilo; se forma un precipitado amarillo. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2) hasta la desaparición del producto de partida durante 24 horas. Se escurre el sólido formado y se lava luego varias veces con THF. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,37 g de polvo amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{17}H_{24}N_{5}O_{2}]^{+}, así como su contraión [CH_{3}O_{4}S].
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{3-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]propil}-1-metilpiperidinio
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118
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En un matraz de tres bocas de 250 ml, coronado con un refrigerante, un termómetro y agitación magnética, se introducen 100 ml de etanol y 4,37 g de zinc. Se lleva este medio a reflujo y se añaden 5 gotas de ácido acético. Se añade gota a gota una solución procedente de 4,37 g de metilsulfato de 1-metil-1-{3-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]propil}piperidinio, 15 ml de etanol y 5 ml de agua en 30 minutos y se mantiene el reflujo durante 24 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita y se recuperan los jugos en 70 ml de isopropanol clorhídrico previamente enfriado con un baño frío de nieve carbónica. Se lava el zinc con etanol. Se concentran los jugos a 1/3 y a cero grados se ceba la cristalización.
Se escurre el sólido azul claro sobre frita del nº 3 después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se recuperan así 3,41 g de un polvo azul claro.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{16}H_{26}N_{5}]^{+}.
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Ejemplo 20 Clorhidrato de cloruro de 1-{4-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]butil}-1-metilpiperidinio
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119
Síntesis general
120
121
Síntesis de 4-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butan-1-ol
122
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de NMP, 5 g (0,0207 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 5 g (0,032 moles) de 4-amino-1-butanol. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, se precipita el compuesto sobre 150 g de hielo y se escurre el compuesto amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,4 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{11}H_{14}N_{4}O_{2} por espectrometría de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metanosulfonato de 4-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butilo
123
En un matraz de tres bocas de 100 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 40 ml de THF y 3,4 g (0,01358 moles) de 4-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butan-1-ol. A cero grados, se añaden 5,67 ml (0,0407 moles) de trietilamina y se vierten gota a gota 3,27 ml (0,04075 moles) de cloruro de mesilo en 30 minutos. Se mantiene la agitación durante 30 minutos a cero grados y luego durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego varias veces con THF, 2x30 ml de agua y 2x20 ml de THF. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 3,87 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{12}H_{16}N_{4}O_{5}S por espectrometría de masas.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+} y [2M+Na]^{+} de la molécula esperada: C_{12}H_{16}N_{4}O_{5}S.
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Ejemplo 21 Clorhidrato de cloruro de 1-{4-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]butil}-1-metilpiperidinio
124
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Síntesis de 3-nitro-N-(4-piperidin-1-ilbutil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-amina
125
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 20 ml de butanol, 3,87 g (0,01178 moles) de metanosulfonato de 4-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butilo y 3,09 ml (0,0353 moles) de piperidina. Bajo agitación, se lleva a 100ºC con un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a cero grados, el compuesto cristaliza y se escurre sobre frita del nº 4 y se lava luego con isopropanol varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 2,21 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+}, [M+K+CH_{3}COOH]^{+} y [2M+H]^{+} de la molécula esperada: C_{16}H_{23}N_{5}O_{2}.
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Síntesis de metilsulfato de 1-metil-1-{4-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butil}piperidinio
126
En un matraz de tres bocas de 30 ml, equipado con un refrigerante de bolas, un termómetro y un embudo de adición de 50 mL, bajo agitación magnética, en 15 mL de THF, se introducen 2,21 g (0,00696 moles) de 3-nitro-N-(4-piperidin-1-ilbutil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina. Se añaden gota a gota 1,38 ml (0,0146 moles) de sulfato de dimetilo; se forma un precipitado amarillo. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2) hasta la desaparición del producto de partida durante 24 horas. Se escurre el sólido formado y se lava luego varias veces con THF. Después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 2,80 g de polvo amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{17}H_{26}N_{5}O_{2}]^{+}, así como su contraión [CH_{3}O_{4}S].
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{4-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]butil}-1-metilpiperidinio
127
En un matraz de tres bocas de 250 mL, coronado con un refrigerante, un termómetro y agitación magnética, se introducen 70 ml de etanol y 2,80 g de zinc. Se lleva este medio a reflujo y se añaden 5 gotas de ácido acético. Se añade gota a gota una solución procedente de 2,80 g de metilsulfato de 1-metil-1-{4-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]butil}piperidinio, 15 ml de etanol y 3 ml de agua en 30 minutos y se mantiene el reflujo durante 24 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita y se recuperan los jugos en 70 ml de isopropanol clorhídrico previamente enfriado con un baño frío de nieve carbónica. Se lava el zinc con etanol. Se concentran los jugos a 1/3 y a cero grados se ceba la cristalización.
Se escurre el sólido azul claro sobre frita del nº 3, después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se recuperan así 2,16 g de un polvo azul claro.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{17}H_{28}N_{5}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Clorhidrato de cloruro de 1-{5-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]pentil}-1-metilpiperidinio
128
Síntesis general
129
Síntesis de 5-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]pentan-1-ol
\vskip1.000000\baselineskip
130
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 10 ml de NMP, 5 g (0,0207 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 5,34 g (0,0518 moles) de 5-amino-1-pentanol. Bajo agitación, se lleva a 70ºC con un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, se vierte el medio sobre 150 g de hielo y se escurre el compuesto amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,48 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{11}H_{14}N_{4}O_{2} por espectrometría de masas.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+} y [2M+Na]^{+} de la molécula esperada: C_{12}H_{16}N_{4}O_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metanosulfonato de 5-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]pentilo
\vskip1.000000\baselineskip
131
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 100 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 40 ml de THF y 3,48 g (0,01316 moles) de 5-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]pentan-1-ol. A cero grados, se añaden 5,5 ml (0,0395 moles) de trietilamina y se vierten gota a gota 3,17 ml (0,03950 moles) de cloruro de mesilo en 30 minutos. Se mantiene la agitación durante 30 minutos a cero grados y luego durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego varias veces con THF, 2x30 ml de agua y 2x20 ml de THF. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 3,66 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{13}H_{18}N_{4}O_{5}S por espectrometría de masas.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+} y [2M+Na]^{+} de la molécula esperada C_{13}H_{18}N_{4}O_{5}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de 3-nitro-N-(5-piperidin-1-ilpentil)pirazolo-[1,5-a]piridin-2-amina
\vskip1.000000\baselineskip
132
En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 20 ml de butanol, 3,66 g (0,0069 moles) de metanosulfonato de 5-[(3-nitropirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]pentilo y 2,80 ml (0,03207 moles) de piperidina. Bajo agitación, se lleva a 100ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a cero grados, el compuesto cristaliza y se escurre sobre frita del nº 4 y se lava luego con isopropanol varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 2,19 g de sólido beis.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+}, [M+K+CH_{3}COOH]^{+} y [2M+H]^{+} de la molécula esperada: C_{17}H_{25}N_{5}O_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de metilsulfato de 1-metil-1-{5-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]pentil}piperidinio
133
En un matraz de tres bocas de 30 ml, equipado con un refrigerante de bolas, un termómetro y un embudo de adición de 50 mL, bajo agitación magnética, en 15 mL de THF, se introducen 2,19 g (0,0066 moles) de 3-nitro-N-(5-piperidin-1-ilpentil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-amina. Se añaden gota a gota 1,31 ml (0,01387 moles) de sulfato de dimetilo; se forma un precipitado amarillo. La reacción va seguida de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2), hasta la desaparición del producto de partida, durante 24 horas. Se escurre el sólido formado y se lava después varias veces con THF. Tras secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 2,82 g de polvo amarillo claro.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado [C_{18}H_{28}N_{5}O_{2}]^{+}, así como su contraión [CH_{3}O_{4}S].
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{5-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]pentil}-1-metilpiperidinio
134
En un matraz de tres bocas de 250 mL, coronado con un refrigerante, un termómetro y agitación magnética, se introducen 70 ml de etanol y 2,80 g de zinc. Se lleva este medio a reflujo y se añaden 5 gotas de ácido acético. Se añade gota a gota una solución procedente de 2,80 g de metilsulfato de 1-metil-1-{4-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]butil}piperidinio, 15 ml de etanol y 3 ml de agua en 30 minutos y se mantiene el reflujo durante 24 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita y se recuperan los jugos en 70 ml de isopropanol clorhídrico previamente enfriado mediante un baño frío de nieve carbónica. Se lava el zinc con etanol. Se concentran los jugos a 1/3 y a cero grados se ceba la cristalización.
Se escurre el sólido azul claro sobre frita del nº 3 después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se recuperan así 2,16 g de un polvo azul claro.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el catión esperado [C_{18}H_{30}N_{5}]^{+} a m/z, ESP^{+}=316, 158 y 174 (correspondientes, respectivamente, a [M]^{+}, [M+H]^{2+} y [M+H+CH_{3}OH]^{2+}.
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Ejemplo 23 Clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]etil}-3-metil-1H-imidazol-3-io
135
Síntesis general
1350
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136
Síntesis de 2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanol
\vskip1.000000\baselineskip
137
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 100 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 50 ml de NMP, 5 g (0,0207 moles) de 2-metanosulfanil-3-nitropirazol[1,5-a]piridina y 6,25 ml (0,0103 moles) de etanolamina. Bajo agitación, se lleva a 80ºC con ayuda de un baño de aceite durante 2 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se enfría el medio a temperatura ambiente, se vierte el medio sobre 300 g de hielo y se escurre el compuesto amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego con agua varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,20 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{9}H_{10}N_{4}O_{3} por espectrometría de masas.
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Síntesis de metanosulfonato de 2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etilo
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138
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 100 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 40 ml de THF y 4,2 g (0,01316 moles) de 2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etanol. A cero grados, se añaden 3,16 ml (0,02268 moles) de trietilamina y se vierten gota a gota 1,66 ml (0,02079 moles) de cloruro de mesilo en 30 minutos. Se mantiene la agitación durante 30 minutos a cero grados y luego durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
Se escurre el sólido amarillo formado sobre frita del nº 4 y se lava luego varias veces con THF, 2x30 ml de agua y 2x20 ml de THF. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 4,03 g de sólido amarillo.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta la masa del compuesto esperado C_{10}H_{12}N_{4}O_{5}S por espectrometría de masas. Se detectan principalmente los iones cuasimoleculares MH^{+}, [M+Na]^{+}, [2M+Na]^{+} y [M-H]^{-} de la molécula esperada: C_{10}H_{12}N_{4}O_{5}S.
\vskip1.000000\baselineskip
Síntesis de cloruro de 3-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1H-imidazol-3-io
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139
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En un matraz de tres bocas de 30 mL, coronado con un refrigerante de bolas, un termómetro y agitación magnética, se introducen 3 ml de butanol, 1,0 g (0,0033 moles) de metanosulfonato de 2-[(3-nitropirazolo[1,5-a]-piridin-2-il)amino]etilo y (0,0099 moles) de 1-metilimidazol. Bajo agitación, se lleva a 100ºC con ayuda de un baño de aceite durante 4 horas, seguido de CCF (eluyente: diclorometano/metanol 98:2).
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Se enfría el medio a cero grados, se añaden 5 ml de isopropanol clorhídrico, el compuesto cristaliza, se escurre sobre frita del nº 4 y se lava luego con isopropanol varias veces. Después de secar a 40ºC a vacío en presencia de P_{2}O_{5}, se recuperan 0,714 g de sólido beis.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} de la molécula esperada: [C_{13}H_{15}N_{6}O_{2}]^{+}.
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Síntesis de clorhidrato de cloruro de 1-{2-[(3-aminopirazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-3-metil-1H-imidazol-3-io
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En un matraz de tres bocas de 250 mL, coronado con un refrigerante, un termómetro y agitación magnética, se introducen 1.000 ml de etanol y 3,25 g de zinc. Se lleva este medio a reflujo y se añaden 5 gotas de ácido acético. Se añade gota a gota una solución procedente de 3,25 g de cloruro de 3-metil-1-{2-[(3-nitropirazolo-[1,5-a]piridin-2-il)amino]etil}-1H-imidazol-3-io, 10 ml de etanol y 4 ml de agua en 30 minutos y se mantiene el reflujo durante 24 horas.
Cuando finaliza la reducción, se elimina el zinc por filtración sobre celita y se recuperan los jugos en 70 ml de isopropanol clorhídrico previamente enfriado con un baño frío de nieve carbónica. Se lava el zinc con etanol. Se concentran los jugos a 1/3 y a cero grados se ceba la cristalización.
Se escurre el sólido gris claro sobre frita del nº 3 después de secar a vacío en presencia de P_{2}O_{5}. Se recuperan así 2,85 g de un polvo gris claro.
Los análisis de RMN (^{1}H 400 MHz y ^{13}C 100,61 MHz DMSO d_{6}) guardan conformidad con la estructura esperada.
Se detecta principalmente el ion molecular M^{+} esperado: C_{13}H_{17}N_{6}.
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Ejemplos de tinción
Se preparan las composiciones tintóreas siguientes:
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1000
1001
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En el momento de su empleo, se mezcla cada composición con igual peso de agua oxigenada de 20 volúmenes (6% en peso). Se obtiene un pH final de 7 y, respectivamente, de 9,5.
Se aplica cada mezcla obtenida sobre mechones de cabellos grises con un 90% de blancos. Después de 30 minutos de reposo, se aclaran los mechones, se lavan con un champú estándar, se aclaran de nuevo y se secan luego. En las tablas anteriores se dan los resultados obtenidos.

Claims (16)

1. Composición de tinción de las fibras queratínicas que contiene, en un medio apropiado para la tinción, a modo de base de coloración de oxidación, al menos un derivado 3-aminopirazolo[1,5-a]piridina de la fórmula (I) siguiente, así como sus sales y solvatos:
152
donde
\bullet Z_{1} representa un radical -O- o un radical -NR_{6}-, donde R_{6} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R_{6} forma con R_{1} un heterociclo catiónico y/o substituido por un radical catiónico;
\bullet R_{1} representa
-
un hidrógeno;
-
un radical alquilo C_{1}-C_{10} substituido o interrumpido por un radical catiónico;
\bullet R_{3}, R_{4} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan
-
un átomo de hidrógeno;
-
un radical alquilo C_{1}-C_{4};
-
R_{4} y R_{5} forman juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 8 eslabones;
\bullet X representa un anión o grupo de aniones que permiten asegurar la electronegatividad del derivado de fórmula (I),
con la condición de que al menos uno de los grupos Z_{1} y R_{1} represente un radical catiónico.
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2. Composición según la reivindicación 1, donde R_{6} forma con R_{1} un heterociclo catiónico o un heterociclo substituido por un radical catiónico.
3. Composición según la reivindicación 2, donde R_{6} forma con R_{1} los imidazoles substituidos por un radical amonio cuaternario o los imidazolios, las piperazinas substituidas por un radical amonio cuaternario o los piperazinios, las pirrolidinas substituidas por un radical amonio cuaternario o los pirrolidinios o los diazepanes substituidos por un radical amonio cuaternario o los diazepanios.
4. Composición según la reivindicación 1, donde Z_{1} representa -NH- o NR_{6}, donde R_{6} forma con R_{1} un heterociclo catiónico o substituido por un radical catiónico.
5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el compuesto de fórmula (I) es seleccionado entre:
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6. Composición según la reivindicación 5, donde el derivado de fórmula (I) es seleccionado entre los derivados en los cuales Z_{1} es igual a -NH- y R_{1} es un radical catiónico, o Z_{1} es igual a -O- y R_{1} es un radical catiónico.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la cantidad de cada una de las bases de oxidación de fórmula (I) está comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso aproximadamente del peso total de la composición tintórea.
8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene además un copulante seleccionado entre las metafenilendiaminas, los metaaminofenoles, los metadifenoles, los copulantes naftalénicos, los copulantes heterocíclicos y sus sales de adición, así como sus mezclas.
9. Composición según la reivindicación 8, donde la cantidad de cada uno de los copulantes está comprendida entre el 0,001 y el 10% en peso del peso total de la composición tintórea.
10. Procedimiento de tinción de las fibras queratínicas, caracterizado por aplicar una composición tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 sobre las fibras queratínicas en presencia de un agente oxidante durante un tiempo suficiente para desarrollar la coloración deseada.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, donde el agente oxidante es seleccionado entre el peróxido de hidrógeno, el peróxido de urea, los bromatos de metales alcalinos, las persales, los perecidos y las enzimas oxidasas.
12. Dispositivo de varios compartimentos, en el cual un primer compartimento contiene una composición tintórea tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un segundo compartimento contiene un agente oxidante.
13. Derivados de fórmula (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
\newpage
14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en las composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas siguientes:
199
donde Z_{1}, R_{1}, Z'_{2}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} tienen los mismos significados que Z_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} o son precursores de éstos.
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15. Compuesto intermediarios de fórmulas (A) y (B) tal como se definen en la reivindicación 14, a excepción de los compuestos yoduro de 1-amino-3-metilpriridinio y 4-metil-2-(metilsulfanil)-3-nitropirazolo[1,5-a]-piridina.
16. Compuesto intermediarios de fórmula (C) o (D) tal como se definen en la reivindicación 14.
ES06123701T 2005-11-09 2006-11-08 Composicion para la tincion de las fibras queratinicas que incluye al menos un derivado 3-aminopirazolopiridina cationico. Active ES2333154T3 (es)

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