ES2333846T3 - Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenada tipo1. - Google Patents

Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenada tipo1. Download PDF

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Abstract

Compuesto según la fórmula (I) **(ver fórmula)** en la que T es I) tienilo, que opcionalmente se sustituye con por lo menos un halógeno, o II) fenilo sustituido con a) por lo menos un alquilo C2-6 lineal, ramificado o cíclico; o b) por lo menos un alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico y por lo menos un halógeno; o c) por lo menos tres halógenos; E es un enlace, -CH2- o -CO-; L es un enlace, -CH2-, -CHR4- o NR3-; R3 es H, alquilo C1-6 acilo C1-6 o -COR4 lineal, ramificado o cíclico; R4 es morfolinilo o amido C1-6; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico; y R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 lineal, ramificado o cíclico, así como unas sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Inhibidores de la 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para su preparación, así como al uso de los compuestos en la medicina y para la preparación de un medicamento que actúa sobre la enzima 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11\betaHSD1) humana.
Técnica anterior 1. Glucocorticoides, diabetes y producción de glucosa hepática
Se sabe desde hace más de medio siglo que los glucocorticoides tienen un papel fundamental en la diabetes, p. ej. la extirpación de la pituitaria o de la glándula adrenal de un animal diabético mitiga los síntomas más severos de la diabetes y reduce la concentración de glucosa en sangre (Long, C.D. y F.D.W. Leukins (1936) J. Exp. Med. 63:465-490; Houssay, B.A. (1942) Endocrinology 30:884-892). También está establecido que los glucocorticoides posibilitan el efecto del glucagón en el hígado.
El papel de la 11\betaHSD1 como regulador importante del efecto del glucocorticoide local y por tanto de la producción de glucosa hepática está confirmado (véase p. ej. Jamieson et al. (2000) J. Endocrinol. 165: p. 685-692). Se mejoró la sensibilidad a la insulina hepática en voluntarios humanos sanos tratados con el inhibidor de la 11\betaHSD1 no específico carbenoxolona (Walter, B.R. et al. (1995) J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3155-3159). Además, se ha establecido el mecanismo esperado mediante diferentes experimentos con ratones y ratas. Estos estudios mostraron que se reducían los niveles de mARN y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, es decir: la enzima limitante de la gluconeogénesis, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que cataliza la última etapa común de la gluconeogénesis y de la glicogenolisis. Finalmente, se reducen el nivel de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática en ratones con knockout del gen de la 11\betaHSD1. Los datos de este modelo también confirman que la inhibición de la 11\betaHSD1 no provocará hipoglucemia, como se predecía puesto que los niveles basales de PEPCK y de G6Pasa son regulados independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev, Y. et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 14924-14929).
2. Posible reducción de la obesidad y de los factores de riesgo cardiovascular relacionados con la obesidad
La obesidad es un factor importante en el síndrome X así como en la mayoría (>80%) de los diabéticos tipo 2, y parece ser que la grasa omental es de fundamental importancia. La obesidad abdominal está estrechamente asociada a la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del así denominado síndrome X (p. ej. aumento de la presión sanguínea, reducción de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL) (Montague & O'Rahilly, Diabetes 49: 883-888, 2000). Se ha demostrado que la inhibición de la enzima en los preadipocitos (células estromales) reduce la tasa de diferenciación en los adipocitos. Esto se predice para resultar en una disminución de la expansión (posiblemente una reducción) de los depósitos de grasa omental, es decir, una reducción de la obesidad central (Bujalska, I.J., S. Kumar y P.M. Stewart (1997) Lancet 349: 1210-1213).
Se espera que la inhibición de la 11\betaHSD1 en los adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) - un factor de riesgo cardiovascular independiente (Halleux, C.M. et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 4097-4105). Además, existe una correlación clara entre la "actividad" glucocorticoide y el factor de riesgo cardiovascular que sugiere que una reducción de los efectos de los glucocorticoides resultaría beneficiosa (Walter, B.R. et al., (1998) Hypertension 31: 891-895; Fraser, R et al. (1999) Hypertension 33: 1364-1368).
La adrenalectomía atenúa el efecto de ayuno para incrementar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto confirma el papel de los glucocorticoides en estimular la ingesta de alimentos y sugiere que la inhibición de la 11\betaHSD1 en el cerebro podría aumentar la saciedad y así reducir la ingesta de alimentos (Woods, S.C. et al. (1998) Science, 280: 1378-1383).
3. Posible efecto beneficioso en el páncreas
La inhibición de la 11\betaHSD1 en las células \beta pancreáticas murinas aisladas mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa (Davani, B. et al. (2000) J. Biol. Chem. 2000 Nov 10; 275(45): 34841-4). Se sabía previamente que los glucocorticoides reducían la liberación de insulina pancreática in vivo (Billaudel, B. y B.C.J. Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). De esta manera, se predice la inhibición de la 11\betaHSD1 para proporcionar otros efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes, además de efectos en el hígado y la grasa.
4. Posibles efectos beneficiosos en la cognición y la demencia
El estrés y los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal y J.L. McGaugh (1998) Nature 394: 787-790). La enzima 11\betaHSD1 controla el nivel de acción de los glucocorticoides en el cerebro y así contribuye a la neurotoxicidad (Rajan, V., C.RW. Edwards y J.R. Seckl, J. (1996) Neuroscience 12: 65-70; Seckl, J.R, Front. (2000) Neuroendocrinol. 18: 49-99). Resultados no publicados indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor de la 11\betaHSD1 no específico (J. Seckl, comunicación personal). En base a los efectos indicados anteriormente y a los efectos conocidos de los glucocorticoides en el cerebro, también puede sugerirse que la inhibición de la 11\betaHSD1 en el cerebro puede resultar en la reducción de la ansiedad (Tronche, F. et al. (1999) Nature Genetics 23: 99-103). De esta manera, tomadas conjuntamente, la hipótesis es que la inhibición de la 11\betaHSD1 en el cerebro humano podría evitar la reactivación de la cortisona en cortisol y proteger contra los efectos deletéreos mediados por glucocorticoides en la supervivencia neuronal y otros aspectos de la función neuronal, incluyendo el deterioro cognitivo, la depresión y el aumento del apetito (sección anterior).
5. Posible uso de la inmunomodulación utilizando inhibidores de la 11\betaHSD
La percepción general es que los glucocorticoides suprimen el sistema inmune. Pero de hecho existe una interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje HPA (hipotálamo-pituitaria-adrenal) (Rook, G.A.W. (1999) Baillièr's Clin. Endocrino. Metab. 13: 576-581). El equilibrio entre la respuesta mediada por células y las respuestas humorales se modula por los glucocorticoides. Una actividad de los glucocorticoides alta, como la que se da en un estado de estrés, se asocia con una respuesta humoral. De esta manera, se ha sugerido la inhibición de la enzima 11\betaHSD1 como medio de desplazar la respuesta hacia una reacción basada en células.
En determinados estados de enfermedad, que incluye la tuberculosis, la lepra y la psoriasis, la reacción inmune se desvía normalmente hacia una respuesta humoral cuando de hecho la respuesta apropiada sería la basada en células. Podría utilizarse la inhibición temporal de la 11\beta3HSD1, local o sistémica, para empujar al sistema inmune a una respuesta apropiada (Mason, D. (1991) Immunology Today 12: 57-60; Rook et al., supra).
Un uso análogo de la inhibición de la 11\beta3HSD1, en este caso temporal, sería estimular la respuesta inmune en asociación con la inmunización para asegurar que se obtendrá una respuesta basada en células, cuando se desee.
6. Reducción de la presión intraocular
Datos recientes sugieren que los niveles de los receptores diana de los glucocorticoides y las enzimas 11\betaHSD determinan la susceptibilidad al glaucoma (Stokes, J. et al. (2000) Invest. Ophtalmol. 41: 1629-1638). Además, la inhibición de la 11\betaHSD1 se presentó recientemente como un enfoque novedoso para reducir la presión intraocular (Walter E.A. et al, poster P3-698 en la reunión de la sociedad Endocrine, 12-15 de junio de 1999, San Diego). Se demostró que la ingestión de carbenoxolona, un inhibidor no específico de la 11\betaHSD1, reduce la presión intraocular en un 20% en sujetos normales. En el ojo, la expresión de la 11\betaHSD1 se limita a las células basales del epitelio corneal y el epitelio no pigmentado de la córnea (el lugar de la producción acuosa), al músculo ciliar y a los músculos esfínter y dilatador del iris. En contraposición, la isoenzima distante 11\betaHSD2 se expresa abundantemente en el epitelio ciliar no pigmentado y en el endotelio corneal. Ninguna de las enzimas se encuentra en la red trabecular, el lugar de drenaje. De esta manera, se sugiere que la 11\betaHSD1 tiene un papel en la producción acuosa, más que de drenaje, pero actualmente se desconoce si esto es por interferencia con la activación del receptor glucocorticoide o mineralocorticoide, o ambos.
7. Reducción de la osteoporosis
Los glucocorticoides tienen un papel sustancial en el desarrollo y la función del esqueleto pero en exceso resultan perjudiciales. La pérdida de hueso inducida por glococorticoides se da, al menos en parte, por la inhibición de la formación de hueso, que incluye la supresión de la proliferación de los osteoblastos y de la síntesis del colágeno (Kim, C.H., S.L. Cheng y G.S. Kim (1999) J. Endocrinol. 162: 371-379). El efecto negativo en la formación de nódulos en los huesos podría ser bloqueado por el inhibidor no específico carbenoxolona lo que sugiere un papel importante de la 11\betaHSD1 en el efecto de los glucocorticoides (Bellows, C.G., A. Ciaccia y J.N.M. Heersche, (1998) Bone 23: 119-125). Otros datos sugieren un papel de la 11\betaHSD1 en proporcionar niveles suficientemente altos de glucocorticoides activos en los osteoclastos, y así en el aumento de la reabsorción del hueso (Cooper, M.S. et al. (2000) Bone 27: 375-381). Tomados conjuntamente, estos diferentes datos sugieren que la inhibición de la 11\betaHSD1 puede tener efectos beneficiosos contra la osteoporosis mediante más de un mecanismo funcionando en paralelo.
WO 99/65884 divulga unos inhibidores aminotiazol sustituidos por carbono de quinasas dependientes de ciclina. Estos compuestos p.ej. pueden utilizarse contra el cáncer, la inflamación y la artritis. US 5.856.347 divulga un preparado antibacteriano o bactericida que comprende un derivado de 2-aminotiazol y/o una sal del mismo. Además, US 5.403.857 divulga derivados de bencenosulfonamida con actividad inhibitoria de la 5-lipoxigenasa. Adicionalmente, se divulgan unas tetrahidrotiazol[5,4-c]piridinas en: Analgesic tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Fr. Addn. (1969), 18 pp, Addn. a Fr. 1498465. CODEN: FAXXA3; FR 94123 19690704 CAN 72:100685 AN 1970:100685 CAPLUS y 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridines. Neth. Appl. (1967), 39 pp. CODEN: NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN 68:49593, AN 1968: 49593 CAPLUS.
FR 2384498 divulga unas tiazol-bencenosulfonamidas que muestran propiedades antibacterianas, antifúngicas e hipoglucémicas. WO99/28306 y EP 0 819 681 A2 se refieren a unas tiazolbencenosulfonamidas que pueden utilizarse para tratar patologías neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. JP 7149745 A2 y JP 7149746 A2 describen ambas derivados de 2-aminotiazol como inhibidores de esterasa. No se divulga nada acerca de inhibir la 11\betaHSD1. JP 7309757 A2 se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer utilizando N-(5-nitro-2-tiazolil)bencenosulfonamidas. JP 3173876 A2 presenta un preparado de difeniltiazoles. Estos compuestos se utilizan como antiinflamatorios, analgésicos, agentes antialérgicos, aceleradores del ácido úrico e inhibidores de la agregación de las plaquetas sanguíneas. EP 0 790 057 A1 divulga un antibacteriano o bactericida que comprende un derivado de 2-aminotiazol. US 2 362 087 describe el preparado de tiazolbencenosulfonamidas como la 2-bromobencenosulfonamida-4-metiltiazol. No se divulga nada acerca de inhibir la 11\betaHSD1 y no se divulga ningún uso terapéutico de tales sustancias.
Sin embargo, ninguna de las divulgaciones anteriores divulga los compuestos según la presente invención, o su uso para el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunológicos y depresión.
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos que resulten útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunológicos y depresión.
Descripción de la invención
Los compuestos según la presente invención resuelven los problemas anteriormente indicados y abarcan una clase novedosa de compuestos que se han desarrollado y que inhiben la enzima 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11-\beta-HSD_{1}) y por lo tanto pueden resultar útiles en el tratamiento de trastornos como la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunológicos y depresión.
Un objeto de la presente invención es el compuesto de fórmula (I)
1
en la que
T es
I)
tienilo, que opcionalmente se sustituye con por lo menos un halógeno, o
II)
fenilo sustituido con
a)
por lo menos un alquilo C_{2-6} lineal, ramificado o cíclico; o
b)
por lo menos un alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico y por lo menos un halógeno; o
c)
por lo menos tres halógenos;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o -NR^{3}-;
R^{3} es H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} o -COR^{4} lineal, ramificado o cíclico;
R^{4} es morfolinilo o amido C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico, así como sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferible que:
T sea
I)
tienilo, que se sustituye con por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, o
II)
fenilo sustituido con
a)
por lo menos un n-propilo; o
b)
por lo menos un metilo y por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo; o
c)
por lo menos tres halógenos seleccionados de entre flúor, bromo y cloro;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es metilo, acetilo o -COR^{4};
R^{4} es morfolinilo o propionamido;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos de los compuestos según la presente invención son:
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6--metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida;
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5-memil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida; y
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida.
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Otro objeto de la presente invención es un compuesto según se ha descrito anteriormente para su uso médico.
Los compuestos según se han descrito anteriormente pueden prepararse mediante procedimientos que comprenden por lo menos una de las siguientes etapas:
acoplamiento de sulfonamida haciendo reaccionar un derivado de 2-aminotiazol con un sulfonilcloruro en presencia de una base.
Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto según se define descrito anteriormente para el tratamiento o la prevención de la diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, tuberculosis, demencia, depresión, enfermedades víricas y trastornos inflamatorios, comprendiendo dicho procedimiento la administración a un mamífero, incluido el ser humano, necesitado de tal tratamiento, de una cantidad efectiva de un compuesto con la fórmula (I)
2
en la que
T es
I)
tienilo, que opcionalmente se sustituye con halógeno, o
II)
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno y/o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es H, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} o -COR^{4} lineal, ramificado o cíclico;
R^{4} es morfolino o amido C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico, así como sales, hidratos o disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Estos compuestos también pueden utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, tuberculosis, demencia, depresión, enfermedades víricas y trastornos inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferible que:
T sea
I)
tienilo, que se sustituye con por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, o
II)
fenilo, que se sustituye con por lo menos un metilo, n-propilo, flúor, cloro y bromo;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es metilo, acetilo o -COR^{4};
R^{4} es morfolinilo o propionamido;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
Se han dado anteriormente ejemplos específicos de compuestos según la presente invención.
Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según se ha definido anteriormente, y un agente portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la presente invención pueden utilizarse en varios síntomas que implican la enzima 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1. De esta manera los compuestos según la presente invención pueden utilizarse contra la demencia (véase WO97/07789), osteoporosis (véase Canalis E 1996, "Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid-induced osteoporosis", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 81, 3441-3447) y también pueden utilizarse en los desórdenes del sistema inmunitario (véase Franchimont et al., "Inhibition of Th1 immune response by glucocorticoids: dexamethasone selectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation in T lymphocytes", The journal of Immunology 2000, 15 Feb, vol 164 (4), páginas 1768-74) y también en los síntomas anteriormente indicados.
Se explicarán los diversos términos utilizados, separadamente y en combinaciones, en la definición anterior de los compuestos con la fórmula (I).
El término "arilo" en la presente descripción pretende incluir anillos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos) que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, como el fenilo (Ph) y el naftilo, que opcionalmente pueden sustituirse por alquilo C_{1-6}. Ejemplos de grupos arilo sustituidos son bencilo y 2-metilfenilo.
El término "heteroarilo" significa en la presente descripción un sistema de anillo aromático monocíclico, bi- o tricíclico (sólo un anillo necesita ser aromático) que tiene de 5 a 14, preferentemente de 5 a 10 átomos de anillo como 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo (mono- o bicíclico), en el que uno o más de los átomos de anillo son diferentes del carbono, como nitrógeno, azufre, oxígeno y selenio. Ejemplos de tales anillos heteroarilo son pirrol, imidazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirazol, triazol, tetrazol, cromano, isocromano, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, ftalazina, cinolina, quinazolina, indol, isoindol, indolina, isoindolina, benzotiofeno, benzofurano, isobenzofurano, benzoxazol, 2,1,3-benzoxadiazol, benzotiazol, 2,1,3-benzotiazol, 2,1,3-benzoselenadiazol, bencimidazol, indazol, benzodioxano, indano, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina, 1,5-naftiridina, 1,8-naftiridina, acridina, fenazina y
xanteno.
El término "heterocíclico" en la presente descripción pretende incluir anillos mono-, bi- y tricíclicos tanto insaturados como parcialmente y completamente saturados que tienen de 4 a 14, preferentemente de 4 a 10 átomos de anillo, como, por ejemplo, los grupos heteroarilo mencionados anteriormente así como los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o completamente saturados correspondientes. Anillos heterocíclicos saturados de ejemplo son azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina y 1,4-oxazepan.
El alquilo C_{1-6} en el compuesto de la fórmula (I) según la presente solicitud, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, es preferentemente alquilo C_{1-4}. Grupos alquilo de ejemplo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y ciclohexilo.
El alquilo C_{2-6} en el compuesto de la fórmula (I) según la presente solicitud, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, es preferentemente un alquilo C_{2-4}. Grupos alquilo de ejemplo incluyen etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y ciclohexilo.
El acilo C_{1-6} en el compuesto de la fórmula (I) según la presente solicitud puede ser saturado o insaturado y es preferentemente acilo C_{1-4}. Grupos acilo de ejemplo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, butenoilo (p. ej. 3-butenoilo), hexenoilo (p. ej. 5-hexenoilo).
El amido C_{1-6}, en el compuesto de la fórmula (I) según la presente solicitud puede ser saturado o insaturado y es preferentemente amido C_{1-4}. Grupos amido de ejemplo incluyen formamido, acetamido, propionamido, butiramido, isobutiramido, valeramido, isovaleramido, butenamido (p. ej. 3-butenamido), hexenamido (p. ej. 5-hexenamido).
El término "halógeno" en la presente descripción pretende incluir flúor, cloro, bromo y yodo.
Con la expresión "mono- o di-sustituido" se quiere decir en la presente descripción que las funcionalidades en cuestión pueden sustituirse independientemente con H, acilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}, (ciclo)alquilo C_{1-6}, arilo, piridilmetilo o anillos heterocíclicos, p. ej. azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina, anillos heterocíclicos que opcionalmente pueden sustituirse por alquilo C_{1-6}.
La expresión "formas profármaco" en la presente descripción significa un derivado farmacológicamente aceptable, como un éster o una amida, derivado que se biotransforma en el cuerpo para formar el fármaco activo (véase Goodman y Gilman, "The Pharmacological basis of Therapeutics", 8ª ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs"; p. 13-15).
"Farmacéuticamente aceptable" significa en la presente descripción que resulta útil para preparar una composición farmacéutica que es en general segura, no tóxica y que no resulta no deseable ni biológicamente ni de ninguna otra manera y que incluye que resulte útil para uso veterinario y también para uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa en la presente descripción sales que son farmacéuticamente aceptables, según se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, como el cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ioduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las sales de adición básicas pueden formarse con bases orgánicas e inorgánicas, como el sodio, amoniaco, potasio, calcio, etanolamina, dietanolamina, N-metilglucamina, colina y similares.
Composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen un agente portador farmacéuticamente aceptable junto con por lo menos uno de los compuestos que comprenden la fórmula (I) según se ha descrito anteriormente en la presente memoria, disueltos o dispersos en el mismo como ingrediente activo antimicrobiano. En un modo de realización preferente, la composición terapéutica no resulta inmunogénica al administrarse a un paciente humano con fines terapéuticos, a menos que la finalidad sea inducir una respuesta inmune.
El preparado de una composición farmacéutica que contenga los ingredientes activos disueltos o dispersos en la misma es bien entendido en la técnica. Por lo general tales composiciones se preparan como inyectables estériles bien como soluciones líquidas o suspensiones, acuosas o no acuosas, sin embargo, también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para la disolución, o suspensiones, en líquido antes de su uso. El preparado también puede ser emulsionado.
El ingrediente activo puede mezclarse con excipientes, que sean farmacéuticamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo y en cantidades adecuadas para su uso en los procedimientos terapéuticos descritos en la presente memoria. Excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, salino, dextrosa, glicerol, etanol o similares y combinaciones de los mismos. Además, si se desea, la composición puede contener pequeñas cantidades de sustancias auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes de tamponamiento de pH y similares que mejoran la efectividad del ingrediente activo. En la composición también pueden estar presentes adyuvantes.
Los agentes portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de agentes portadores líquidos son soluciones acuosas estériles que no contengan materiales además de los ingredientes activos y el agua, o contengan un tampón como fosfato de sodio a un valor fisiológico del pH, salino fisiológico o ambos, como salino tamponado con fosfato. Es más, los agentes portadores acuosos pueden contener más de una sal tampón, así como sales como cloruros de sodio y potasio, dextrosa, propilenglicol, polietilenglicol y otros solutos.
Las composiciones líquidas también pueden contener fases líquidas además de y con exclusión del agua. Ejemplos de tales fases líquidas adicionales son la glicerina, aceites vegetales como el aceite de algodón, ésteres orgánicos como el oleato de etilo y emulsiones agua-aceite.
La composición farmacéutica según uno de los modos de realización preferentes de la presente invención que comprende compuestos que comprenden la fórmula (I), puede incluir sales farmacéuticamente aceptables de ese componente en la misma según se ha presentado anteriormente. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácidas (formadas con los grupos amino libres del polipéptido) que se forman con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácidos hidroclóricos o fosfóricos, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido mandélico y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres pueden también derivarse de bases inorgánicas como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amoniaco, calcio o férricos, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína y similares.
Los preparados según los modos de realización preferentes pueden administrarse oralmente, tópicamente, intraperitonealmente, intraarticularmente, intracranealmente, intradérmicamente, intramuscularmente, intraocularmente, intratecalmente, intravenosamente, subcutáneamente. Se pueden concebir otras rutas conocidas por las personas expertas en la materia.
Las composiciones administrables oralmente según la presente invención pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparados líquidos o en forma de gel, como las soluciones o suspensiones orales, tópicas o parenterales estériles. Las tabletas y las cápsulas de administración oral pueden presentarse en forma de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales como agentes ligantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona; rellenos p. ej. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante para tabletas p. ej. estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes p. ej. almidón de patata, o agentes humectantes aceptables como el lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse según los procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Los preparados orales líquidos pueden estar en forma de p. ej. suspensiones acuosas u oleaginosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, p. ej. sorbitol, sirope, metilcelulosa, sirope de glucosa, gelatina grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes p. ej. lecitina, monooleato de sorbitán o acacia, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), p. ej. aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres grasos como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes p. ej. metil o propil p-hidroxibenzoato o ácido ascórbico, y si se desea agentes colorantes o saborizantes
convencionales.
Una composición farmacéutica según la presente invención, puede comprender por lo general una cantidad de por lo menos 0,1 por ciento en peso de un compuesto que comprende la fórmula (I) por peso de la composición terapéutica total. Un porcentaje en peso es una relación en peso de la composición total. De esta manera, por ejemplo, un porcentaje en peso de 0,1 son 0,1 gramos de compuesto que comprende la fórmula (I) por 100 gramos de la composición total. Una dosis oral diaria adecuada para un mamífero, preferentemente un ser humano, puede variar mucho dependiendo del estado del paciente. Sin embargo una dosis del compuesto que comprende la fórmula (I) de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada.
Las composiciones según la presente invención también pueden utilizarse veterinariamente y pueden así comprender un agente portador o excipiente veterinariamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención marcados, p. ej. marcados isotópicamente, pueden utilizarse como agente de diagnóstico.
Los compuestos de la fórmula (I) anteriormente indicada pueden prepararse mediante, o en analogía con, procedimientos convencionales, y especialmente según o en analogía con los siguientes procedimientos. Además, se estudió la farmacología in vitro utilizando los siguientes reactivos y procedimientos.
Con la expresión "comprender" entendemos incluyendo pero sin limitarse a. De esta manera, pueden estar presentes otras sustancias, aditivos o portadores no mencionados.
A continuación se describirá la invención en referencia a las siguientes Figuras y Ejemplos.
Procedimientos experimentales Ensayo de Proximidad por Escintilación
Se adquirió [1,2(n)-^{3}H]-cortisona de Amersham Pharmacia Biotech. Se obtuvo un anticuerpo de ratón monoclonal anti-cortisol, clon 6D6.7, de Immunotech y las perlas de ensayo de proximidad por escintilación (SPA) recubiertas con anticuerpos antiratón monoclonales eran de Amersham Pharmacia Biotech. La NADPH, sal de tetrasodio era de Calbiochem y la glucosa-6-fosfato (G-6-P) fue suministrada por Sigma. La enzima 11-\beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 humana (11-\beta-HSD_{1}) se expresó en Pichia pastoris. El ácido 18-\beta-glicirretínico (GA) se obtuvo de Sigma. Las diluciones seriadas de los compuestos se llevaron a cabo en un Tecan Genesis RSP 150. Los compuestos que iban a someterse a ensayo fueron disueltos en DMSO (1 mM) y diluidos en 50 mM de Tris-HCl, pH 7,2 que contenía 1 mM de EDTA.
La multiplicación de las placas se hizo en una WallacQuadra. La cantidad del producto [^{3}H]-cortisol, unido a las perlas, se determinó en un contador por escintilación líquida de microplacas Packard, Top Count.
El ensayo de enzimas 11-\beta-HSD_{1} se llevó a cabo en una placa microtiter de 96 pocillos (Packard, Optiplate) en un volumen de pocillos total de 220 \muL y contenía 30 mM de Tris-HCL, pH 7,2 con 1 mM de EDTA, una mezcla de sustratos de Cortisona tritiada/NADPH (175 nM/181 \muM), G-6-P (1 mM) e inhibidores en diluciones seriadas (9 a 0,15 \muM). Se iniciaron las reacciones mediante la adición de 11-\beta-HSD_{1} humana, bien como un homogenado celular de Pichia pastoris o microsomas preparados a partir de Pichia pastoris (la cantidad final de enzima utilizada fue variada entre 0,057 y 0,11 mg/mL). Siguiendo al mezclado, las placas fueron agitadas durante 30 a 45 minutos a temperatura ambiente. Se interrumpieron las reacciones con 10 \muL de solución de parada GA. A continuación se añadió el anticuerpo monoclonal de ratón (10 \muL de 4 \muM) seguido de 100 \muL de perlas SPA (suspendidas según las instrucciones del fabricante). Se establecieron los controles apropiados omitiendo la 11-\beta-HSD_{1} para obtener el valor de la unión no específica (NSB).
Se cubrieron las placas con una película de plástico y se incubaron en un agitador durante 30 minutos, a temperatura ambiente, antes del conteo. Se determinó la cantidad de [^{3}H]-cortisol unido a las perlas en un contador por escintilación líquida de microplacas.
El cálculo de los valores de K_{i} para los inhibidores se llevó a cabo utilizando Activity Base. El valor de K_{i} se calcula a partir de IC_{50} y el valor de K_{m} se calcula utilizando la ecuación de Cheng Prushoff (con una inhibición reversible que sigue la ecuación de Michaelis-Menten): K_{i} = IC_{50}(1+[S]/K_{m}) [Deng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. La IC_{50} se mide experimentalmente en un ensayo en el que el descenso del cambio de cortisona a cortisol es dependiente del potencial de inhibición de cada sustancia. Los valores de K_{i} de los compuestos de la presente invención para la enzima 11-\beta-HSD_{1} se encuentran por lo general entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 10 \muM. Para ejemplificar la invención, se han determinado los siguientes valores de K_{i} en el ensayo de la enzima 11-\beta-HSD_{1} humana (véase Tabla 1):
TABLA 1 Valores de K_{i} determinados en el ensayo de la enzima 11-\beta-HSD1 humana
3
Preparación de compuesto General
Para la purificación por HPLC preparativa de fase directa se utilizó una columna Phenomenex (250 x 21,1 mm, 10 \mum) en un sistema Gilson eluyendo con etanol en cloroformo (gradiente de 0 - 10% en 10 minutos) con un flujo de 20 mL/min. Se llevó a cabo la cromatografía en columna en sílice utilizando Silica gel 60 (malla 230-400), Merck. Se determinaron los puntos de fusión en un dispositivo Gallenkamp. Se registraron los análisis elementales utilizando un equipo Vario EL. Los análisis HPLC se llevaron a cabo utilizando una columna Hypersil Elite (150 x 4,6 mm,
3 \mu) con un flujo de 3 mL/min en un sistema Waters 600E con monitorización a 254 nm. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo en una columna 100 x 21,2 mm, 5 \mu Hypersil Elite eluyendo con un gradiente de ACN al 5% en agua al 95% a ACN al 95% en agua al 5% (tampón TFA al 0,2%) durante 10 minutos a una velocidad de flujo de 20 mL/min con el detector UV fijado a 254 nm. Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina utilizando placas F-245 de gel de sílice precubiertas (grosor 0,25 mm). Se obtuvieron los espectros MS por electrospray en un espectrómetro Micromass Plataform LCMS. Se purificaron los compuestos tratados crudos mediante cromatografía en columna flash utilizando columnas SPE de sílice pre-empaquetadas (10 g de sílice) en un sistema Isco Foxy 200 Combiflash, y un gradiente del 16,67% de acetato etilo en hexano aumentando incrementalmente hasta un 100% de acetato de etilo.
Lista de abreviaturas
DMC = diclorometano
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetil sulfóxido
EDTA = etilen di amino tetra acetato
Acoplamientos de sulfonamidas
Procedimiento A
Se disolvió 1 Eq de 2-aminotiazol en piridina (solución 0,5 M). Se añadió el cloruro de sulfonilo (1,2 eq) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente en una atmósfera con nitrógeno durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en HCl acuoso (1 M). Si el producto precipitaba se recogía en un filtro y se lavaba con HCl acuoso (1 M) y se recristalizaba a partir de etanol. En caso de obtener un aceite, se extraía el crudo con DCM y se trataba y purificaba utilizando un procedimiento estándar.
Procedimiento B
Se dispensó una solución del derivado de 2-aminotiazol (1 eq), trietilamina (2 eq) y DMAP (1 eq) en DMF (1 M) y DCM (0,225 M) en un vial de reacción. Se disolvió el cloruro de sulfonilo (1,2 eq) en DMC (0,33 M) y se añadió. Se mantuvieron las mezclas de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación se añadió la mezcla a éter de petróleo (10 veces el volumen de reacción). Después de algunas horas en la nevera se decantaron los sobrenadantes y (una parte de) los materiales residuales se disolvieron en DMSO-metanol-ácido acético (300 \muL + 500 \muL+ 50 \muL) y se purificaron en LCMS preparativo (gradientes acetonitrilo-agua). Se recogieron las fracciones más puras y se liofilizaron. De manera alternativa, se aisló el crudo utilizando un tratamiento extractivo y se purificó utilizando los procedimientos estándar.
Ejemplos
Se sintetizaron los siguientes compuestos específicos. Por tanto, los compuestos comercialmente disponibles sólo conforman los modos de realización, según se ha indicado anteriormente en la descripción, como composiciones farmacéuticas y el uso de dichos compuestos según se establece en el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1 [210P]
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida
Se trató N-Acetil-4-piperidona (7,05 g, 0,05 mol) en ácido acético (35 mL) por goteo con bromo (8,0 g, 0,05 mol) en ácido acético (10 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 h, se recogió el precipitado formado en un filtro, se lavó con dietil éter y se secó al aire. Se disolvió este intermediario crudo (3,01 g) en etanol (20 mL) y tras la adición de tiourea (0,76 g, 10,0 mmol) la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h. Se eliminó el disolvente in vacuo. Se añadió agua (20 mL) y se ajustó el pH a 9. La extracción con DCM, el secado (sulfato de sodio) y la eliminación de la fase orgánica dieron 1,1 g de producto crudo. La purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice dio
202 mg (10%) de 5-acetil-4.,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-ilamina. Este compuesto se sulfoniló con cloruro de 3-cloro-2-metilbenceno sulfonilo (234 mg, 1,02 mmol) en piridina según el Procedimiento A. Tras el tratamiento, se cristalizó el producto final a partir de metanol para proporcionar 75 mg (%) de cristales blancos: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 70ºC) \delta 2,05 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,37 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 12,53 (br s, NH).
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Ejemplo 2 [211A]
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (45 mg, 0,23 mmol) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (13,0 mg) con una pureza >90%. MS (pos) m/z 420,1, 422,1.
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Ejemplo 3 [212A]
2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-amina (39 mg, 0,15 mmol) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido amarillo (15,4 mg) con una pureza >90%. MS (pos) m/z 491,1, 493,1.
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Ejemplo 4 [234A]
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (10,8 mg) con una pureza >90%. MS (pos) m/z 377,1,
379,1.
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Ejemplo 5 [234B]
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol (48 mg) y cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo (79 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido amarillo (2,5 mg) con una pureza >80%. MS (pos) m/z 395,2, 397,2; MS (neg) m/z 393,4,
395,4.
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Ejemplo 6 [234C]
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de hidrocloruro de 2-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol (48 mg) y cloruro de 2,3,4-triclorobencenosulfonilo (76 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido amarillo (4,5 mg): MS (pos) m/z 383,3, 385,3, 387,3; MS (neg) m/z 381,4, 383,4, 385,4.
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Ejemplo 7 [235A]
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida
El compuesto del título se preparó a partir de N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida (47 mg, 0,21 mmol) y cloruro de 2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (20,3 mg) con una pureza >90%. MS (pos) m/z 448,1, 450,1.
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Ejemplo 8 [236A]
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de hidrobromuro de 2-amino-5,5-dimetil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona y cloruro de 2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco-amarillo (26 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 419,1, 421,1; HRMS m/z 417,9979 (el calc. de masa monoisotópica para C_{16}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{3}S_{2} da 417,9979).
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Ejemplo 9 [236B]
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5,5-dimetil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (53 mg) y cloruro de 2,3,4-triclorobencenosulfonilo (76 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (47,2 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 439,3, 441,3; HRMS m/z 437,9451 (el calc. de masa monoisotópica para C_{15}H_{13}Cl_{3}N_{2}O_{3}S_{2} da 437,9433).
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Ejemplo 10 [236C]
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5,5-dimetil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (53 mg) y cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (68 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco-amarillo (36,8 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 411,3, 413,3.
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Ejemplo 11 [236D]
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5,5-dimetil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (53 mg) y cloruro de 4-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonilo (80 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco-amarillo (47,1 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 455,2, 457,2.
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Ejemplo 12 [236E]
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-anuno-5,5-dimetil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (53 mg) y cloruro de 3-bromo-5-clorotiofeno-2-sulfonilo (80 mg) según se ha descrito en el procedimiento sintético para dar un sólido blanco (62,2 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 455,2, 457,2.
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Ejemplo 13 [236F]
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5-metil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (49 mg) y cloruro de 4-n-propilbencenosulfonilo (59 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (51,2 mg) con una pureza >90%: MS (neg) m/z 363,6; HRMS m/z 364,0911 (el calc. de masa monoisotópica para C_{17}H_{20}Cl_{5}N_{2}O_{3}S_{2} da 364,0915).
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Ejemplo 14 [236G]
4,5-dicloro-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida
El compuesto del título era 2-amino-5-metil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (49 mg) y cloruro de 2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo (68 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (34,2 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 397,2, 399,2; MS (neg) m/z 395,2, 397,2.
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Ejemplo 15 [236H]
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il) bencenosulfonamida
El compuesto del título era 2-amino-5-metil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (49 mg) y cloruro de 2,4-dicloro-6-metilbencenosulfonilo (70 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (39,3 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 405,4, 407,4; MS (neg) m/z 403,4, 405,3.
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Ejemplo 16 [236I]
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida
El compuesto del título era 2-amino-5-metil-5,6-dihidro-1,3-benzotiazol-7(4H)-ona (49 mg) y cloruro de 4-bromo-2-metilbencenosulfonilo (73 mg) según se ha descrito en el Procedimiento B sintético para dar un sólido blanco (34,4 mg) con una pureza >90%: MS (pos) m/z 415,4, 417,4; MS (neg) m/z 413,4, 415,4.

Claims (10)

1. Compuesto según la fórmula (I)
4
en la que
T es
I)
tienilo, que opcionalmente se sustituye con por lo menos un halógeno, o
II)
fenilo sustituido con
a)
por lo menos un alquilo C_{2-6} lineal, ramificado o cíclico; o
b)
por lo menos un alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico y por lo menos un halógeno; o
c)
por lo menos tres halógenos;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es H, alquilo C_{1-6} acilo C_{1-6} o -COR^{4} lineal, ramificado o cíclico;
R^{4} es morfolinilo o amido C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} lineal, ramificado o cíclico, así como unas sales, hidratos y disolventes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
T es
I)
tienilo, que se sustituye con por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, o
II)
fenilo sustituido con
a)
por lo menos un n-propilo; o
b)
por lo menos un metilo y por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo; o
c)
por lo menos tres halógenos seleccionados de entre flúor, bromo y cloro;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es metilo, acetilo o -COR^{4};
R^{4} es morfolinilo o propionamido;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1-2, seleccionado de entre el grupo de:
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida;
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosuolfonamida;
4,5-dicloro-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida; y
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida.
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4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para uso médico.
5. Proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1-3 que comprende por lo menos una de las siguientes etapas:
acoplamiento de sulfonamida mediante reacción de un derivado de 2-aminotiazol con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base.
6. Compuesto según la reivindicación 1 a 3 para su uso como un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, síndrome X, obesidad, glaucoma, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, osteoporosis, deterioro cognitivo, depresión, enfermedades víricas y trastornos inflamatorios y para conseguir la inmuno modulación.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la inmuno modulación se consigue mediante el tratamiento o prevención de la tuberculosis, lepra y psoriasis.
8. Compuesto según la reivindicación 6-7, en el que
T es
I)
tienilo, que opcionalmente se sustituye con por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo, o
II)
fenilo sustituido con
a)
por lo menos un n-propilo; o
b)
por lo menos un metilo y por lo menos un halógeno seleccionado de entre cloro y bromo; o
c)
por lo menos tres halógenos seleccionados de entre flúor, bromo y cloro;
E es un enlace, -CH_{2}- o -CO-;
L es un enlace, -CH_{2}-, -CHR^{4}- o NR^{3}-;
R^{3} es metilo, acetilo o -COR^{4};
R^{4} es morfolinilo o propionamido;
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno; y
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o metilo.
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9. Compuesto según la reivindicación 6-8, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo de:
N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)-3-cloro-2-metilbencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il)bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-[5-(4-morfolinilcarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazol[5,4-c]piridin-2-il]bencenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4-bromo-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)-2,5-difluorobencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
N-(2-{[(2,4-dicloro-6-metilfenil)sulfonil]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-6-il)propanamida;
2,4-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-6-metilbencenosulfonamida;
2,3,4-tricloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
4-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
3-bromo-5-cloro-N-(5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-4-propilbencenosuolfonamida;
4,5-dicloro-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)-2-tiofenosulfonamida;
2,4-dicloro-6-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida; y
4-bromo-2-metil-N-(5-metil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-il)bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y un agente portador farmacéuticamente aceptable.
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