ES2543588T3 - Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa - Google Patents

Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa Download PDF

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ES2543588T3 ES03810056.6T ES03810056T ES2543588T3 ES 2543588 T3 ES2543588 T3 ES 2543588T3 ES 03810056 T ES03810056 T ES 03810056T ES 2543588 T3 ES2543588 T3 ES 2543588T3
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I:**Fórmula** en donde: X1 es -N- o -CR5- en donde R5 es hidrógeno, alquilo, o haluro; R1 es hidrógeno, alquilo, haluro, carboxilo o aminocarbonilo; R2 es hidrógeno, alquilo o haluro; R3 es -CONR7R8, (donde R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R8 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)n Rb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2-hidroxipropilo; o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino), o -(alquilen)-CONR9R10 (donde R9 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R10 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)n Rb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2- hidroxipropilo; o R9 y R10 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino); Rx es hidrógeno, alquilo, alquiltio, haluro, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, o nitro; Ry es hidrógeno, alquilo, o haluro; Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, haluro, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alcoxicarbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxisulfonilamino, alcoxisulfonilaminoalquilo, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxoheterocicloalquilo, oxoheterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoalquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12 (donde R12 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo), -(alquilen)-COR12 (donde R12 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo), -CONR14R15 (donde R14 es hidrógeno o alquilo; y R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R14 y R15 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), -(alquilen)-CONR16R17 (donde R16 es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; y R17 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R16 y R17 junto al átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), -NR18R19 (donde R18 es hidrógeno o alquilo; y R19 es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo, alcoxicarbonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), - (alquilen)-NR20R21 (donde R20 es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; y R21 es hidrógeno, alquilo, acilo, alkoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo), -SO2NR22R23 K (donde R22 es hidrógeno o alquilo; y R23 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R22 y R23 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), -(alquilen)-SO2NR24R25 (donde R24 es hidrógeno o alquilo; y R25 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R24 y R25 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), - NR26SO2NR27R28 (donde R26 y R27 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R28 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R27 y R28 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), -(alquilen)-NR29SO2NR30R31 (donde R29 y R30 son independientemente hidrógeno o alquilo; y R31 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloamino), -CONH-(alquilen)-NR32R33 (donde R32 es hidrógeno o alquilo; y R33 es alquilo), o aralquilo; y R13 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-10), -C(O)R35 (donde R35 es alquilo, arilo, haloalquilo, o cianoalquilo), o - C(O)OR36 (donde R36 es alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, acilo, arilo, o haloalquilo); o esteroisómero individual, mezcla de esteroisómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R3 es -CONR7R8 (donde R7 es hidrógeno o alquilo; y R8 es hidrógeno o alquilo), -(alquilen)-CONR9R10 (donde R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman pirrolidinilo), y Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, haluro, nitro, alcoxi, haloalquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, -NR18R19 (donde R18 es hidrógeno o alquilo; y R19 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo), pirrolidinilcarbonilo, -SO2NR22R23 (donde R22 y R23 son alquilo), carbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquiltio, ureido, -NHC(S)NH2 o heterocicloamino, entonces Rx es hidroxilo o hidroxialquilo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazol-5-carboxamidina como inhibidores del factor VIIa
5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de los Factores VIIa, IXa, Xa, XIa, especialmente del
10 Factor VIIa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos inhibidores y métodos para utilizar dichos inhibidores para el tratamiento o la prevención de trastornos tromboembólicos. Se describen también procesos de preparación de dichos inhibidores.
La invención se refiere al ámbito del objeto según se define en las reivindicaciones. 15
Estado de la técnica
La trombosis se produce como consecuencia de una secuencia compleja de procesos bioquímicos, conocidos como la cascada de coagulación. Un proceso desencadenante de la coagulación es la unión de la serina proteasa
20 Factor VIIa (FVIIa) presente en la circulación, al factor tisular (FT), un receptor presente en la superficie de los vasos sanguíneos después de producirse daño o inflamación. Una vez unido al FT, el Factor VIIa cataliza la formación de la serina proteasa Factor Xa, que forma posteriormente la proteasa final de la cascada, la trombina.
Las manifestaciones clínicas de la trombosis comprenden desde el infarto agudo de miocardio (IAM o ataque cardíaco) y
25 la angina inestable (AI), que se produce en los principales vasos sanguíneos del corazón (vasculatura coronaria) hasta la trombosis venosa profunda (TVP), que es la formación de coágulos de sangre en las extremidades inferiores y que a menudo se produce después de intervenciones de cirugía ortopédica en la cadera y en la rodilla, así como después de cirugía abdominal general y parálisis. La formación de TVP es un factor de riesgo en el desarrollo de la embolia pulmonar (EP), en donde parte de un coágulo de sangre formado en las extremidades inferiores se desprende y migra a los
30 pulmones, donde produce un bloqueo del flujo sanguíneo. El desarrollo impredecible de la EP a menudo conduce a un desenlace fatal. La trombosis puede ser también sistémicamente generalizada, produciéndose la formación de microcoágulos en todo el sistema vascular. Esta condición, conocida como coagulación intravascular diseminada (CID) puede producirse como consecuencia de determinadas enfermedades víricas como el ébola, determinados cánceres, sepsis y artritis reumatoide. La CID grave puede dar lugar a una drástica reducción en los factores de coagulación debido a
35 la activación excesiva de la respuesta de coagulación, lo que puede dar lugar al fallo multiorgánico, hemorragia y muerte.
La formación o embolización de los coágulos de sangre en los vasos sanguíneos del cerebro es el hecho clave que da lugar a los accidentes cerebrovasculares isquémicos. Los factores desencadenantes que dan lugar a los accidentes cerebrovasculares son la fibrilación atrial o el ritmo anormal de los atrios del corazón y la 40 aterosclerosis seguida de trombosis en la arteria principal que va del corazón al cerebro (arteria carótida). Más de
600.000 personas sufren accidentes cerebrovasculares cada año en los EE. UU. Dos tercios de estas víctimas de accidentes cerebrovasculares sufren algún tipo de discapacidad y un tercio sufre discapacidad permanente y grave. Por tanto, son necesarios agentes antitrombóticos para el tratamiento de diversas condiciones trombóticas. La presente invención satisface ésta y otras necesidades relacionadas.
45
Sumario de la invención
1. En un aspecto esta invención se dirige a un compuesto de Fórmula I:
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Fórmula I
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Fórmula II
con un compuesto de la Fórmula III:
5
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Fórmula III
en donde:
10 R3 es -CONR7R8, (donde R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R8 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)n Rb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno, alquilo,
15 hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2-hidroxipropilo; o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino), o -(alquilen)-CONR9R10 (donde R9 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R10 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo,
20 aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)n Rb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2hidroxipropilo; o R9 y R10 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino);
25 Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, haluro, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alcoxicarbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxisulfonilamino, alcoxisulfonilaminoalquilo, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo,
30 heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxoheterocicloalquilo, oxoheterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoalquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12 (donde R12 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o
R12
aminoalquilo), -(alquilen)-COR12 (donde es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo), -CONR14R15 (donde R14 es hidrógeno o alquilo; y R15 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, 35 heteroarilo o heteroaralquilo), -(alquilen)-CONR16R17 (donde R16 es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; y R17 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo), -NR18R19 (donde R18 es hidrógeno o alquilo; y R19 es hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo), -(alquilen)-NR20R21 (donde R20 es
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“Alquilsulfonilaminoalquilo” significa un radical -(alquilen)-NHSO2R donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo y npropilsulfonilaminoetilo o iso-propilsulfonilaminoetilo.
“Alcoxisulfonilamino” significa un radical -NHSO2R donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxisulfonilamino y etoxisulfonilamino.
“Alcoxisulfonilaminoalquilo” significa un radical -(alquilen)-NHSO2R donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxisulfonilaminometilo y etoxisulfonilaminometilo.
“Alcoxi” significa un radical -OR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, o terc-butoxi.
“Alcoxicarbonilo” significa un radical -COOR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo.
“Alcoxicarbonilalquilo” significa un radical -(alquilen)-COOR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo y etoxicarbonilmetilo.
“Alcoxialquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un grupo alcoxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, o 3-metoxipropilo y 2-etoxietilo.
“Aminoalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos uno, preferiblemente uno o dos, -NRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, o -CORa donde Ra es alquilo, por ejemplo, aminometilo, metilamino etilo, 1,3-diaminopropilo y acetilaminopropilo.
“Aminocarboxialquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un -NRR' y -COOH donde R y R' son independientemente hidrógeno, aquilo, o -CORa donde Ra es alquilo, por ejemplo, 1-amino-1-carboxipentilo.
“Aminocarbonilcarboxialquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un -CONRR' y -COOH donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, o -CORa donde Ra es alquilo, por ejemplo, 1aminocarbonil-1-carboxipentilo.
“Aminocarbonilalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno o dos -CONRR' donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, o -CORa donde Ra es alquilo, por ejemplo, aminocarbonilmetilo, metilaminocarbonilmetilo y acetilaminocarbonilpropilo.
“Alcoxialquiloxi” significa un radial -OR donde R es alcoxialquilo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, 2-metoxietiloxi, 1-metoxipropiloxi, 2-metoxipropiloxi, o 3-metoxipropiloxi y 2-etoxietiloxi.
“Alcoxialquiloxi” significa un radial -OR donde R es aminoalquilo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, 2-aminoetiloxi, 1-metilaminopropiloxi, 2-metilaminopropiloxi, o 3-metilaminopropiloxi.
“Aminocarbonilo” o “carbamoilo” significa un radical -CONH2.
“Aminocarbonilalquiloxi” significa un radical -O-alquilen-CONRR" donde R y R' son independientemente hidrógeno o alquilo, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, 2-aminocarboniletiloxi y aminocarbonilmetiloxi.
“Aminocarbonilalquilo” significa un radical -(alquilen)-CONH2, por ejemplo, aminocarbonilmetilo, aminocarboniletilo, 1-aminocarbonilpropilo, 2-aminocarbonilpropilo, o 3-aminocarbonilpropilo.
“Alquilureido” significa un radical -NRCONHR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, por ejemplo, metilureidometilo.
“Alquilureido” significa un radical -(alquilen)-NRCONHR' donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, por ejemplo, metilureidometilo.
“Arilo” significa un radical hidrocarbonado monocíclico monovalente o aromático bicíclico de 6 a 12 átomos de anillo y, opcionalmente, sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno, dos o
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tres sustituyentes, seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, haluro, nitro, -COR (donde R es alquilo), ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, carboxilo, o -COOR donde R es alquilo. Ejemplos representativos comprenden, aunque no de forma limitativa, fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo y sus derivados.
5 “Arilsulfonilo” significa un radical -SO2R donde R es arilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, fenilsulfonilo.
“Aralquilo” significa un radical -(alquilen)-R donde R es un grupo arilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-(3-clorofenilo)-2-metilpentilo.
10 “Alcoxicarbamimidoilo” significa un radical -C(=NH)NHOR o -C(=NOR)NH2 donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, metoxicarbamimidoilo.
“Cicloalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente saturado cíclico de tres a seis átomos de carbono, 15 por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, preferiblemente ciclopropilo.
“Carboxialquilo” significa un radical -(alquilen)-COOH, por ejemplo, carboximetilo, carboxietilo, 1-carboxipropilo, 2carboxipropilo, o 3-carboxipropilo.
20 “Carboxialquiloxi” significa un radical -O-(alquilen)-COOH, por ejemplo, carboximetiloxi, carboxietiloxi.
“Carbamimidoilo” significa un radical -C(=NH)NH2, o un derivado protegido suyo.
“Cianoalquilo” significa un radical -(alquilen)-CN, por ejemplo, cianometilo, cianoetilo, cianopropilo.
25 “Dialquilaminosulfonilo” significa un radical -SO2NRR' donde R y R' son independientemente alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo o metiletilamino-sulfonilo.
“Dialquilureido” significa un radical -NRCONR'R" donde R es hidrógeno o alquilo y R' y R" son 30 independientemente alquilo, por ejemplo, dimetilureido.
“Dialquilureidoalquilo” significa un radical -(alquilen)-NRCONR'R" donde R es hidrógeno o alquilo y R' y R" son independientemente alquilo, por ejemplo, dimetilureidometilo.
35 “Guanidinoalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un, preferiblemente uno o dos, -NRC(NRR')NRR', donde R y R' son independientemente hidrógeno, alquilo, o -CORa, donde Ra es alquilo, por ejemplo, guanidinometilo, N'-metilaminoetilo, 2-(N', N',N",N"-tetrametil-guanidino)-etilo.
40 “Halo” significa fluoro, cloro, bromo y yodo, preferiblemente fluoro o cloro.
“Haloalquilo” significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente de uno a tres átomos de halógeno, preferiblemente fluoruro o cloruro, incluidos los sustituidos con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2Cl, -CF3, -CHF2.
45 “Haloalcoxi” significa un radical -OR donde R es haloalquilo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, -OCH2Cl, -OCF3, -OCHF2.
“Haloalquiltio” significa un radical -SR donde R es haloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
50 “Haloalquilsulfonilo” significa un radical -SO2R donde R es haloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
“Hidroxialquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un
55 radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con uno a cinco grupos hidroxilo, con la condición que si hay presentes dos grupos hidroxilo, no estén ambos en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos comprenden, aunque no de forma limitativa, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3
60 hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo y 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
“Hidroxialquiloxi” significa un radical -OR donde R es hidroxialquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, 2-hidroxietiloxi, 3-hidroxipropiloxi.
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“Hidroxialquilcarbonilo” significa un radical -COR donde R es hidroxialquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Ejemplos representativos comprenden, aunque no de forma limitativa, hidroximetilcarbonilo, 2-hidroxietilcarbonilo.
“Hidroxialcoxialquilaminocarbonilo” significa un radical -CONH-(alquilen)-O-(alquilen)OH donde el alquileno es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, -CONH-(CH2)2-O-(CH2)2OH.
“Heterocicloalquilo” significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado de 3 a 8 átomos de anillo en donde uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo los átomos de anillo restantes C. El anillo heterocicloalquílico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, 3,5,6-trihidroxi-2-hidroximetil-tetrahidropiran-3-ilo, 4,5-dihidroxi-2-hidroximetil-6-(4,5,6-trihidroxi-2hidroximtil-tetrahidro-piran-3-iloxi)-tetrahidro-piran-3-ilo, heteroaralquilo, haluro, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, haluro, ciano, carboxilo, -COOR (donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria), o -CONRaRb (donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo), o un derivado protegido del mismo. De forma más concreta, el término heterocicloalquilo comprende, aunque no de forma limitativa, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino.
“Heterocicloalquilcarbonilo” significa un radical -COR donde R es heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloalquilcarbonilo comprende, aunque no de forma limitativa, 1-pirrolidinocarbonilo, 1-piperidinocarbonilo, 4-morfolinocarbonilo, 1piperazinocarbonilo, 2-tetrahidropiranilcarbonilo y 4-tiomorfolinocarbonilo y derivados de los mismos.
“Heterocicloalquilcarbonilalquilo” significa un radical -(alquilen)-COR donde R es heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloalquilcarbonilo comprende, aunque no de forma limitativa, 1-pirrolidinocarbonilmetilo, 1-piperidinocarbonilmetilo, 4morfolinocarbonilmetilo, 1-piperazinocarbonilmetilo y derivados de los mismos.
“Heterocicloalquilalquilo” significa un radical -(alquilen)-R, donde R es heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloalquilalquilo comprende, aunque no de forma limitativa, pirrolidín-1 -ilmetilo, piperidín-1-ilmetilo, 2-morfolín-1-iletilo, piperazín-1-iletilo y derivados de los mismos.
“Heterocicloalquilalquilaminocarbonilo” significa un radical -CONH-(alquilen)-R donde R es heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloalquilalquilamino-carbonilo comprende, aunque no de forma limitativa, 1-pirrolidinoetil-aminocarbonilo, 1-piperidinoetil-aminocarbonilo, 4morfolinoetilcarbonilo, 1-piperazinoetilaminocarbonilo y 4-tiomorfolinopropilaminocarbonilo y sus derivados.
“Heteroarilo” significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos de anillo que contiene uno o más, preferiblemente uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de N, O, o S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. El anillo de heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidinoalquilo, haluro, nitro, ciano, amino, alquilo o dialquilamino, hidroxilo, carboxilo, o -COOR donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heteroarilo comprende, aunque no de forma limitativa, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazina, pirimidina, piradizina, oxazol, isooxazolilo, benzoxazol, quinolina, isoquinolina, benzopiranilo y tiazolilo.
“Heteroarilsulfonilo” significa un radical -SO2R donde R es heteroarilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, piridilsulfonilo, furanilsulfonilo.
“Heteroaralquilo” significa un radical -(alquilen)-R donde R es un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo, piridilmetilo, furanilmetilo, indolilmetilo, pirimidinilmetilo.
“Heterocicloamino” significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado de 3 a 8 átomos de anillo en donde uno o dos átomos de anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo el resto de átomos de anillo C, con la condición de que al menos uno de los heteroátomos sea nitrógeno y en donde uno o dos átomos de carbono se sustituyen opcionalmente por un grupo carbonilo. El anillo heterocicloamino puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, haluro, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, haluro, ciano, carboxilo, -CONRaRb (donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo), o -COOR, donde R es alquilo tal como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloamino comprende, aunque no de forma limitativa, pirrolidino, piperidino, piperazino y tiomorfolino y sus derivados.
“Hidroxicarbamimidoilo” significa un radical -C(=NH)NHOH o -C(=NOH)NH2.
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La presente descripción también comprende derivados y derivados protegidos de compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable (por ejemplo, cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo piridino, amino, alquilamino, piperidino, piperazino, morfolino, o dialquilamino), el átomo de nitrógeno puede convertirse en un N-óxido mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Asimismo, cuando los compuestos de Fórmula I contienen grupos tales como hidroxilo, carboxilo, carbonilo, tiol o cualquier grupo que contenga uno o varios átomos de nitrógeno, dichos grupos pueden estar protegidos con un grupo protector adecuado. Puede encontrarse una lista detallada de grupos protectores adecuados en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Los derivados protegidos de compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto inicial. Dichas sales comprenden:
sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es sustituido por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordinados con una base orgánica como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Puede encontrarse información adicional acerca de sales farmacéuticamente aceptables en Pharmaceutical Sciences, Remington, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. La preparación de formas ópticamente activas, por ejemplo, mediante resolución de materiales es bien conocida en la técnica. En los compuestos descritos en la presente memoria puede haber presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, con dobles enlaces C=C y todos esos isómeros estables están comprendidos en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se prevén todas las formas quirales, enantioméricas, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura (que representa un compuesto de la Fórmula I), salvo que se especifique la forma estereoquímica o isomérica específica.
Determinados compuestos de la Fórmula I existen en equilibrio tautomérico. Los compuestos de la Fórmula I, que existen como tautómeros, se nombran, ilustran o describen en esta solicitud como un posible tautómero. Sin embargo, se entiende que todos los posibles tautómeros están englobados en dichos nombres, ilustraciones y descripciones y pertenecen al ámbito de esta invención. Por ejemplo, en el compuesto de la Fórmula I, el grupo -C(=NR13)NH2 puede tautomerizarse para formar el grupo -C(=NH)NHR13. Adicionalmente, en la presente memoria, el término alquilo comprende todas las formas isoméricas posibles de dicho grupo alquilo, aunque únicamente se exponen unos pocos ejemplos. Además, cuando los grupos cíclicos tales como el arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo están sustituidos, comprenden todos los isómeros de posición, aunque únicamente se exponen unos pocos ejemplos.
“Oxoheterocicloalquilo” significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado (con la condición de que no sea aromático) de 3 a 8 átomos de anillo en donde uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)n, donde n es un número entero de 0 a 2, siendo el resto de átomos del anillo C, en donde uno o dos de los átomos de carbono está o están remplazados con un grupo oxo (C=O). El anillo oxoheterocicloalquílico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, haluro, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, o -COOR, donde R es alquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria. De forma más concreta, el término heterocicloalquilo comprende, aunque no de forma limitativa, 2 o 3-oxopirrolidín-1-ilo, 2, 3, o 4-oxopiperidino, 3oxomorfolino, 2-oxo-piperazino, 2-oxotetrahidropiranilo, 3-oxotiomorfolino, 2-imidazolidona y sus derivados.
“Oxoheterocicloalquilalquilo” significa un radical -(alquilen)-R donde R es un grupo oxoheterocicloalquilalquilo como se ha definido anteriormente en la presente memoria, por ejemplo. De forma más concreta, el término comprende oxoheterocicloalquilalquilo; comprende, aunque no de forma limitativa, 2 o 3-oxopirrolidin-1-il-(metilo, etilo, o propilo), 2, 3, o 4-oxopiperidin-1-il-(metilo, etilo, o propilo), 3-oxomorfolín4-il-(metilo, etilo, o propilo), 2
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oxopiperazin-1-il-(metilo, etilo, o propilo), 2-oxotetrahidro-piran-3-il-(metilo, etilo, o propilo), 3-oxotiomorfolin-4-il(metilo, etilo, o propilo), 2-imidazolidon-1-il-(metilo, etilo, o propilo) y sus derivados.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el hecho o circunstancia descritos a continuación puede darse, aunque
5 no es necesario que así sea, y que la descripción comprende casos en donde el hecho o circunstancia se da y casos en donde no se da. Por ejemplo, “grupo heterocicloalquilo opcionalmente monosustituido o disustituido con un grupo alquilo” significa que el alquilo puede estar presente, aunque no es necesario que así sea, y la descripción comprende situaciones en donde el grupo heterocicloalquilo está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo heterocicloalquilo no está sustituido con el grupo alquilo.
10 Un “vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable” significa un vehículo o un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y no deseable biológicamente
o de otro modo, y comprende un vehículo o un excipiente que es aceptable para un uso veterinario así como para un
uso farmacéutico humano. “Un vehículo/excipiente farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en la presente 15 descripción y reivindicaciones, comprende tanto uno como más de uno de dichos excipientes.
“Fosfoalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un, preferiblemente uno o dos, -P(O)(OH)2, por ejemplo, fosfometilo, 2-fosfoetilo, 1-metil-2-fosfoetilo y 1,3-difosfopropilo.
20 “Sulfoalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con al menos un, preferiblemente uno o dos, -SOOH, por ejemplo, sulfometilo, 2-sulfoetilo, 1-metil-2-sulfoetilo y 1,3-disulfopropilo.
25 “Tratar” o “tratamiento” de una enfermedad comprende, según los aspectos de la presente descripción:
(1) evitar la enfermedad, es decir, conseguir que no se presenten los síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que pueda estar expuesto a, o predispuesto a, la enfermedad, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad,
30
(2)
inhibir la enfermedad, es decir, frenar o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas clínicos, o
(3)
aliviar la enfermedad, es decir, conseguir la regresión de la enfermedad o de sus síntomas clínicos.
35 Una “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto de la Fórmula I que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para producir el efecto de dicho tratamiento de la enfermedad según los aspectos de la presente descripción. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y de su gravedad, así como de la edad, del peso, etc., del mamífero que se vaya a tratar.
40 “Tioureido” significa un radical -NRC(S)NR'R" donde R, R', y R" son independientemente hidrógeno o alquilo.
“Tioureidoalquilo” significa un radical -(alquilen)-NRC(S)NR'R" donde el alquileno es como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Ejemplos representativos comprenden, aunque no de forma limitativa, tioureidometilo y tioureidoetilo.
45 “Trimetilamonioalquilo” significa un radical hidrocarbonado monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituido con un -N+(CH3), por ejemplo, trimetilamoniometilo, 2-amonioetilo.
50 “Ureido” significa un radical -NHCONH2.
“Ureidoalquilo” significa un radical -(alquilen)-NHCONH2 donde el alquileno es como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Ejemplos representativos comprenden, aunque no de forma limitativa, ureidometilo y ureidoetilo.
55 Los compuestos de la presente descripción se enumeran del siguiente modo:
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imagen12
A continuación, en la Tabla I, se describen compuestos representativos de Fórmula I de la presente descripción, donde R1, R2 y Ry son hidrógeno; X1 es -N-, X2, X3 y X4 son carbono.
Tabla I
imagen13
Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
1
-F 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
2
2', -OH 5', -F
3
2', -OH 5', -F
4
2', -OH 5', -F
5
2', -OH 5', -F
6
imagen14 2', -OH 5', -F
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
7
2', -OH 5', -F
8
imagen15 H 3', -SO2NH2
9
-CON(CH3)2 H 3', -SO2NH2
10
-H 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
11
-H 2', -OH 5', -CH2CONH2
12
-SO2NH2 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
13
tetrazol-5-ilo 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
14
-H H 3', -SO2NH2
15
-CONHSO2-(CH2)3CH3 H 3', -SO2NH2
16
2', -OH 5', -F
17
2', -OH 5', -F
18
2', -OH 5', -F
19
-H 2', -OCH3 5', -F
20
-H 2', -OH 5', -F
21
-CH2CN 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
22
2', -OH 5', -F
23
-CH2CONHCH3 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
24
2', -OH 5', -F
25
-CON(CH3)2 2', -OH 5', -F
26
tetrazol-5-ilo H 5', -CH2NHCONHC(CH3)3
27
tetrazol-5-ilmetilo 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
28
-(CH2)2CN 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
29
2', -OH 5', -F
30
2', -OH 5', -F
31
-SO2NHCOCH3 H 3', -SO2NH2
32
-SO2NHCOCH3 H 3', -NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
33
2', OH 5', -F
34
imagen16 2', OH 5', -F
35
2', OH 5', -F
36
2', OH 5', -F
37
2', OH 5', -F
38
2', OH 5', -F
39
imagen17 2', OH 5', -F
40
2', OH 5', -F
41
2', OH 5', -F
42
tetrazol-5-ilo 2', OH 5', -F
43
2', OH 5', -F
44
-CH2CON(CH2CH2OCH3)2 2', OH 5', -F
45
-CH2CONH(CH2)2OH 2', OH 5', -F
46
-CH2CON(CH2CH2OH)2 2', OH 5', -F
47
-CH2CONH(CH2)2OCH3 2', OH 5', -F
48
-CH2CON(CH3)2 2', OH 5', -F
49
-CH2CONH(CH2)2N(CH3)2 2', OH 5', -F
50
tetrazol-5-ilmetilo H 3', -SO2NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
51
-SO2NH2 H 3', -SO2NH2
52
-CH3 H 3', -SO2NH2
53
-CH2CN H 3', -SO2NH2
54
tetrazol-5-ilo H 3', -SO2NH2
55
-Cl 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
56
tetrazol-5-ilo H 5', -CH2NHCONH2
57
tetrazol-5-ilmetilo 2', -OH 5', -CH2NH2
58
2', -OH 5', -F
59
H 3', -SO2NH2
60
H 3', -SO2NH2
61
-CH3 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
62
-F 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
63
-Cl 2', -OH
64
-CH3 3', -Br 4', -OH
65
-CH3 2', -OH 5', -CH2COOH
66
-CH3 2', -OH 5', -CH2CONH2
67
-H 2', -OH 5', -CH2NHCOCH3
68
-H 2', -OH 5', -CH2CONHCH3
69
2', -OH 5', -F
70
2', -OH 5', -F
71
-CON(CH3)(CH2CONH2) 2', -OH 5', -F
72
2', -OH 5', -F
73
2', -OH 5', -F
24-07-2015 E03810056
Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
74
2', -OH 5', -F
75
2', -OH 5', -F
76
2', -OH 5', -F
77
-CH2CONHCH(CH2OH)CH2OH 2', -OH 5', -F
78
-H 2', -OH 5', -SO2NH2
79
-H 2', -OH 5', -CH2NHCOCH2OH
80
-Cl 2', -OH 5', -CONH2
81
-H 2', -OH 5', -CONH2
82
-CH3 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
83
-H 2', -OH 5', -CH2NHSO2CH3
84
-H 2', -OH 5', -CH2CON(CH3)2
85
-Cl 2', -OH 5', -CH2CONH2
86
-F 2', -OH 5', -CH2COOH
87
-F 2', -OH 5', -CH2CONH2
88
-CF3 2', -OH 5', -CONH2
89
-H 2', -OH 5', -CH2NHCOOCH3
90
-H 2', -F 5', -CH2NHCONH2
91
-H 2', -OH 5', -CH2NHCON(CH3)2
92
-OCH3 2', -OH 5', -CH2NHCOCH3
93
-OCF3 2', -OH 5', -CH2COOH
94
-SO2N(CH3)2 2', -OH 5', -CH2NHCONH2
95
-H 2', -OH
96
-H 2', -OH 5', -CH2CONH(CH2)2OH
97
-H 2', -OH
98
2', -OH 5', -CH2NHCONH2
99
2', -OH 5', -CH2NHCONH2
101
-Cl 2', -OH
102
-H 2', -OH 5', -CH2OH
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
103
-OCH3 2', -OH 5', -CH2COOH
104
-F 2', -OH 5', -CH2NHC(O)CH2OH
105
-CH2C(O)NH(CH2)2N+(CH3)3 2', -OH 5', -SO2NH2
106
-C(O)N(CH3)CH2C(O)NH2 2', -OH 5', -SO2NH2
107
imagen18 2', -OH 5', -SO2NH2
108
2', -OH 5', -SO2NH2
109
2', -OH 5', -SO2NH2
110
2', -OH 5', -SO2NH2
111
-C(O)NH(CH2)2SO3H 2', -OH 5', -SO2NH2
112
-CH2C(O)NH(CH2)4CH(NH2)C(O)OH 2', -OH 5', -SO2NH2
113
2', -OH 5', -SO2NH2
114
2', -OH -H
115
H 3', NO2
116
H 3', -NO2
117
H 3', -NH2
118
imagen19 H 3', -NH2
119
H 3', -NHC(O)NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
120
H 3', -NH2
121
2', -OH 5', -SO2NH2
122
-CH2C(O)N(CH2COOH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
123
imagen20 2', -OH 5', -SO2NH2
124
2', -OH 5', -SO2NH2
125
2', -OH 5', -SO2NH2
126
-CH2C(O)NH2 2', -OH 5', -SO2NH2
127
-CH2C(O)N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
128
-CH2C(O)NHCH(CH2OH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
129
-CH2C(O)NHCH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
130
-CH2C(O)NHCH2CONH2 2', -OH 5', -SO2NH2
131
-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
132
-CH2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
133
-CH2C(O)NHCH2CH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
134
2', -OH 5', -SO2NH2
135
2', -OH 5', -SO2NH2
136
2', -OH 5', -SO2NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
137
2', -OH 5', -SO2NH2
138
2', -OH 5', -SO2NH2
139
-CH2C(O)NHCH3 2', -OH 5', -SO2NH2
140
2', -OH 5', -SO2NH2
141
2', -OH 5', -SO2NH2
142
2', -OH 5', -SO2NH2
143
2', -OH 5', -SO2NH2
144
2', -OH 5', -SO2NH2
145
2', -OH 5', -SO2NH2
146
-C(CH3)2C(O)N(CH2COOH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
147
-C(CH3)2C(O)NHCH(COOH)CH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
148
2', -OH 5', -SO2NH2
149
2', -OH 5', -SO2NH2
150
-C(CH3)2C(O)NH2 2', -OH 5', -SO2NH2
151
-C(CH3)2C(O)N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
152
-C(CH3)2C(O)NHCH(CH2OH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
153
-C(CH3)2C(O)NHCH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
154
-C(CH3)2C(O)NHCH2CONH2 2', -OH 5', -SO2NH2
155
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
156
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
157
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
158
2', -OH 5', -SO2NH2
159
2', -OH 5', -SO2NH2
160
imagen21 2', -OH 5', -SO2NH2
161
2', -OH 5', -SO2NH2
162
2', -OH 5', -SO2NH2
163
-C(CH3)2C(O)NHCH3 2', -OH 5', -SO2NH2
24-07-2015 E03810056
Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
164
2', -OH 5', -SO2NH2
165
2', -OH 5', -SO2NH2
166
2', -OH 5', -SO2NH2
167
2', -OH 5', -SO2NH2
168
imagen22 2', -OH 5', -SO2NH2
169
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
170
-C(CH3)2C(O)N(CH2COOH)2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
171
-C(CH3)2C(O)NHCH(COOH)CH2COOH 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
172
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
173
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
174
-C(CH3)2C(O)NH2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
24-07-2015 E03810056
Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
175
-C(CH3)2C(O)N(CH3)2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
176
-C(CH3)2C(O)NHCH(CH2OH)2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
177
-C(CH3)2C(O)NHCH2COOH 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
178
-C(CH3)2C(O)NHCH2CONH2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
179
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
180
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
181
-C(CH3)2C(O)NHCH2CH2COOH 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
182
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
183
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
184
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
185
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
186
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
187
-C(CH3)2C(O)NHCH3 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
188
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
189
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
24-07-2015 E03810056
Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
190
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
191
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
192
2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
193
2', -OH 5', -SO2NH2
194
-C(O)N(CH2COOH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
195
2', -OH 5', -SO2NH2
196
2', -OH 5', -SO2NH2
197
2', -OH 5', -SO2NH2
198
-C(O)NH2 2', -OH 5', -SO2NH2
199
-C(O)N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
200
-C(O)NHCH(CH2OH)2 2', -OH 5', -SO2NH2
201
-C(O)NHCH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
202
-C(O)NHCH2CONH2 2', -OH 5', -SO2NH2
203
-C(O)NHCH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
204
-C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
205
-C(O)NHCH2CH2COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
206
2', -OH 5', -SO2NH2
207
2', -OH 5', -SO2NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
208
2', -OH 5', -SO2NH2
209
2', -OH 5', -SO2NH2
210
imagen23 2', -OH 5', -SO2NH2
211
-C(O)NHCH3 2', -OH 5', -SO2NH2
212
2', -OH 5', -SO2NH2
213
2', -OH 5', -SO2NH2
214
2', -OH 5', -SO2NH2
215
2', -OH 5', -SO2NH2
216
2', -OH 5', -SO2NH2
217
-C(O)N(CH2CH2OH) 2', -OH 5', -SO2NH2
218
-C(O)NHCH2CH2N+(CH3)3 2', -OH 5', -SO2NH2
219
2', -OH 5', -SO2NH2
220
-C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH 2', -OH 5', -SO2NH2
221
-C(O)NHOH 2', -OH 5', -SO2NH2
222
-C(O)N(CH3)2 2', -OH 5', -SO2NH2
223
-C(O)NH2 2', -OH 5', -SO2NH2
224
2', -OH 5', -SO2NH2
225
2', -OH 5', -SO2NH2
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
226
2', -OH 5', -SO2NH2
228
2', -OH 5', -SO2NH2
229
-C(O)NHCH3 2', -OH 5', -SO2NH2
230
imagen24 2', -OH 5', -SO2NH2
231
2', -OH 5', -SO2NH2
232
2', -OH 5', -SO2NH2
233
2', -OH 5', -SO2NH2
234
-CH2C(O)NHCH2CH2S(O)2OH 2', -OH 5', -SO2NH2
235
2', -OH 5', -SO2NH2
236
-CH3 H 4', -OH
237
2', -OH 5', -F
238
-C(CH3)2C(O)NH2 2', -OH 5', -CH2NHC(O)NH2
A continuación, en la Tabla II, se describen compuestos representativos de la Fórmula I de la presente descripción donde R1, R2 y RY son hidrógeno; X2 es -N-, X1, X3 y X4 son carbono.
Tabla II 5
imagen25
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E03810056
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Cpd. N.º
R3 Posición, Rx Posición, Rz
239
-H 2', -OH 5', CONH2
240
-H 2', -OH 5', -NHCONH2
Los compuestos de la Fórmula I y los intermedios y materiales de partida utilizados en su preparación se nombran generalmente mediante AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.).
Realizaciones preferidas
Aunque en el sumario de la invención se expone la definición más amplia, se prefieren determinados compuestos de la Fórmula I. Por ejemplo:
(I)
Un grupo preferido de compuestos se representa por la Fórmula Ia, como se ha definido en el párrafo 3 anterior.
(a)
Dentro del grupo anterior Ia, un grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es hidrógeno.
(b)
Dentro del grupo Ia anterior, otro grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es haluro, preferiblemente cloro o fluoro, más preferiblemente fluoro.
(c)
Dentro del grupo anterior Ia, otro grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es -SO2NHCOR6, donde R6 es como se define en sus términos más amplios en el sumario de la invención. Preferiblemente R6 es alquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo. Más preferiblemente, R3 es aminosulfonilo, -SO2NHCOCH3, 2fenietilcarbonil-aminosulfonilo, fenilcarbonilaminosulfonilo, 3-fenilpropilcarbonilaminosulfonilo, bencilcarbonilaminosulfonilo, 2-(3,4-diclorofenil)etilcarbonilaminosulfonilo, 2-piridin-3-iletilcarbonilaminosulfonilo, 2piperidin-3-iletilcarbonilaminosulfonilo. Aún más preferiblemente R3 es -SO2NHCOCH3.
(d)
Dentro del grupo Ia, otro grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R3 es -CONR7R8 (donde R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo y R8 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amino alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o hetereocicloalquilalquilo o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino, en donde cualquier anillo que comprende R3 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo o -CONRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo). Preferiblemente, R7 es hidrógeno o alquilo, y R8 es hidrógeno, alquilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino. Más preferiblemente, R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo o -CONRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo. Aún más preferiblemente, R3 es aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 2-morfolin-4-iletilaminocarbonilo, 2fenetilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, piridin-2-ilmetilaminocarbonilo, furan-2-ilmetilaminocarbonilo, 2-piridin-4iletilaminocarbonilo, 2-piridin-3-iletilaminocarbonilo, 2-piridin-2-iletilaminocarbonilo, piridin-4-ilmetilamino-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo o tiazolidin-1-ilcarbonilo, en donde cualquier anillo que comprende R3 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo o -CONRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo. Particularmente, R3 es 4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, (2R) o (2S)-aminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, (2R) o (2S)-carboxipirrolidin-1-ilcarbonilo, (2R) o (2S)-metoxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 3RS-aminocarbonilpiperidin-1-ilcarbonilo, 2S-metoxicarbonil-4Rhidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, (2R) o (2S)-dimetilaminocarbonilpirrolidin-1-ilcarbonilo, 2-(S)-hidroximetilpirrolidin-1ilcarbonilo, 3R-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2S-metoxicarbonil-4S-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2S-carboxi-4Rhidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2S-aminocarbonil-4R-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2S-carboxi-4S-hidroxipirrolidin-1ilcarbonilo, 2R-metoxicarbonil-4R-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo o 2R-carboxi-4R-hidroxipirrolidín-1-ilcarbonilo.
(e)
Dentro del grupo Ia, otro grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es -(alquilen)-CONR9R10 (donde R9 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y R10 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilalquilo, o R9 y R10 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino), en donde cualquier anillo que comprende R3 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidroxilo, hidroxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilo o -CONRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo.
(f)
Dentro del grupo Ia anterior, otro grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es haloalquilo o haloalcoxi, preferiblemente trifluorometilo o trifluorometoxi.
(g)
Dentro del grupo Ia anterior, otro grupo de compuestos más preferido es aquel en donde R3 es alquilo o alcoxi, preferiblemente metilo o metoxi.
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5
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se encuentran disponibles comercialmente. Los compuestos de fórmula 2 donde R3 es tetrazolilo o tetrazol-5-ilalquilo pueden prepararse a partir de 4-hidroxibenzonitrilo y cianuro de 4-hidroxibenzilo respectivamente, protegiendo primero el grupo hidroxilo con un grupo protector hidroxilo adecuado y tratando a continuación el compuesto resultante con azidotributiltina en un disolvente orgánico aromático como, por ejemplo, tolueno. Los compuestos de fórmula 4 donde R3 es -CONHSO2R11 o -(alquilen)-CONHSO2R11 pueden prepararse fácilmente a partir de ácido 3-formil-4-metoxi-5bromobenzoico y ácido 2-(3-formil-4-metoxi-5-bromofenil)acético convirtiendo primero el ácido en un haluro ácido como, por ejemplo, cloruro ácido con un agente de halogenación adecuado como, por ejemplo, cloruro de oxalilo. El tratamiento del haluro ácido con una sulfonamida de la fórmula R11 SO2NH2, donde R11 es el definido en el sumario de la invención, y proporciona por tanto el compuesto deseado. El ácido 3-formil-4-metoxi-5-bromobenzoico y el ácido 2(3-formil-4-metoxi-5-bromofenil)acético pueden prepararse por los procedimientos descritos en la solicitud de patente del solicitante núm. 10/190.147. Los compuestos de la fórmula 4 y donde R3 es aminosulfonilo o -SO2NHCOR6 pueden prepararse como se describe más adelante en los Ejemplos de trabajo 12-14.
La protección del grupo hidroxilo en la posición 4 (donde R es hidrógeno) con un grupo protector de hidroxilo adecuado como, por ejemplo, alquilo o metoxietoximetilo, proporciona un compuesto de la fórmula 5. Puede encontrarse una lista detallada de grupos protectores de hidroxilo adecuados en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Un grupo protector de hidroxilo preferido es el 2-metoxietoximetilo. La reacción se efectúa de forma típica en presencia de una base como, por ejemplo, diisopropiletilamina y un disolvente orgánico halogenado como, por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo.
El compuesto 5 se transforma en un derivado de fenil-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanilo) 6 calentando 5 con diboro bispinacolato en presencia de acetato potásico en presencia de Pd(dppf)Cl2.
Tratamiento de 6 con un halobenceno de fórmula Ph(Rx, Ry, Rz)X, donde X es haluro y Rx, Ry y Rz son como se define en el sumario de la invención proporciona un compuesto de bifenilo de la fórmula 8. La reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo, tolueno o dimetoxietano y una base como, por ejemplo, carbonato potásico o carbonato sódico acuoso. Los compuestos de la fórmula 7 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el 2-bromo-4-fluorofenol se encuentra comercialmente disponible. La 1-(3-bromo-4-metoxietoximetoxibencil)-3-terc-butilurea puede prepararse tratando 3-bromo-4hidroxibenzonitrilo con cloruro de metoxietoximetilo en presencia de una base como, por ejemplo, diisopropilamina, seguido de reducción del 3-bromo-4-metiletoximetoxibenzonitrilo resultante, formando 3-bromo-4metoxietoximetoxibencilamina con un agente reductor adecuado como, por ejemplo, diborano. El tratamiento de la 3bromo-4-metiletoxibencilamina con terc-butilisocianato proporciona el compuesto deseado. La 1-(3-bromo-4metoxietoximetoxibencil)-3-terc-butilurea puede convertirse en 1-(3-bromo-4-metoxietoximetoxibenzil)urea, si se desea, eliminando el grupo terc-butilo en condiciones de reacción de hidrólisis ácida.
La condensación de 8 con un compuesto de tipo 1,2-diamino de la fórmula 9 proporciona un compuesto de Fórmula I donde X1 es -N-. La reacción se efectúa en presencia de un oxidante adecuado como, por ejemplo, benzoquinona, oxidación con aire, o FeCl3 y O2 y en un disolvente orgánico adecuado como, por ejemplo, metanol o etanol.
Los compuestos de la fórmula 9 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la síntesis de monohidrocloruro de 3,4-diaminobenzamidina es conocida en la técnica.
Los compuestos de la Fórmula I en donde X1 es -CH-, R13 es hidrógeno y X2, X3, X4, R1, R2, Rx, Ry y Rz son los definidos en el sumario de la invención, pueden prepararse como se describe a continuación en el Esquema II.
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Por tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería con máxima preferencia de aproximadamente 7 mg a 1,4 mg por día.
En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) El modo preferido de administración es oral o parenteral utilizando un régimen de dosificación diario conveniente, que puede ajustarse según la intensidad de la afección. Las composiciones orales pueden adoptar la forma de pastillas, comprimidos, cápsulas, productos semisólidos, polvos, formulaciones de liberación prolongada, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.
La elección de la formulación depende de diversos factores tales como el modo de administración del medicamento (por ejemplo, para la administración oral, se prefieren formulaciones en forma de pastillas, comprimidos o cápsulas), y la biodisponibilidad de la sustancia del medicamento. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas, especialmente para medicamentos que han mostrado tener una escasa biodisponibilidad, a partir del principio según el cual la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente US-4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaños de 10 a 1000 nm en donde el material activo está dispuesto sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La patente US-5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de medicamento se pulveriza hasta formar nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie, y a continuación se dispersa en un medio líquido dando lugar a una formulación farmacéutica que presenta una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones comprenden, en general, un compuesto de la Fórmula I en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de forma adversa a la ventaja terapéutica del compuesto de Fórmula I. Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición de aerosol, un excipiente gaseoso que se encuentra generalmente disponible para el experto en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos comprenden almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, esterato de magnesio, estearato sódico, monoestearato de glicerol, cloruro sódico y leche desnatada desecada. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Los vehículos líquidos preferidos, especialmente para soluciones inyectables, comprenden agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles.
Pueden utilizarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este fin son el nitrógeno, el dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Pharmaceutical Sciences de Remington, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª ed., 1990).
La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por el experto en la técnica. De forma típica, la formulación contendrá, en porcentaje en peso (% en peso), de aproximadamente 0,01-99,99% en peso de un compuesto de la Fórmula I con respecto a la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. A continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula I.
Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros compuestos de la Fórmula I o en combinación con uno o más ingredientes activos distintos. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I puede administrarse en combinación con otro u otros agentes anticoagulantes seleccionados independientemente de un grupo que consiste en un inhibidor de trombina, un factor IXa y un inhibidor de factor Xa. Preferiblemente, el inhibidor de trombina es Inogatran®, Melagatran® o promedicamentos del mismo que se describen en los documentos de publicación de solicitud PCT núms. WO 94/29336 y WO 97/23499. Inhibidores del Factor Xa que pueden usarse en los productos de combinación según la invención comprenden los descritos en Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179 y en las solicitudes internacionales de patente WO 00/20416, WO 00/12479, WO 00/09480, WO 00/08005, WO 99/64392, WO 99/62904, WO 99/57096, WO 99/52895, WO 99/50263, WO 99/50257, WO 99/50255, WO 99/50254, WO 99/48870, WO 99/47503, WO 99/42462, WO 99/42439, WO 99/40075, WO 99/37304, WO 99/36428, WO 99/33805, WO 99/33800, WO 99/32477, WO 99/32454, WO 99/31092, WO 99/26941, WO 99/26933, WO 99/26932, WO 99/26919, WO 99/26918, WO 99/25720, WO 99/16751, WO 99/16747, WO 99/12935, WO 99/12903, WO 99/11658, WO 99/11617, WO 99/10316, WO 99/07732, WO 9/07731, WO 99/05124, WO 99/00356, WO 99/00128, WO 99/00127, WO 99/00126, WO 9/00121, WO 98/57951, WO 98/57937, WO 98/57934, WO 98/54164, WO 98/46591, WO 98/31661, WO 98/28282, WO 98/28269, WO 98/25611, WO 98/24784, WO 98/22483, WO 98/16547, WO 98/16525, WO 98/16524, WO 98/16523, WO 98/15547, WO 98/11094, WO 98/07725, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 7/48706, WO 97/46576, WO 97/46523, WO 97/38984, WO 97/30971, WO 97/30073, WO 97/29067, WO 97/24118, WO 97/23212, WO 97/21437, WO 97/08165, WO 97/05161, WO 96/40744, WO 96/40743, WO 96/40679, WO 96/40100, WO 96/38421, WO 96/28427, WO 96/19493, WO 96/16940, WO 95/28420, WO 94/13693, WO 00/24718, WO 99/55355, WO 99/51571, WO 99/40072, WO 99/26926, WO 98/51684, WO 97/48706, WO
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97/24135, WO 97/11693, WO 00/01704, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71508, WO 00/71509, WO 00/71511, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516, WO 00/13707, WO 00/31068, WO 00/32590, WO 00/33844, WO 00/35859, WO 00/35886, WO 00/38683, WO 00/39087, WO 00/39092, WO 00/39102, WO 00/39108, WO 00/39111, WO 00/39117, WO 00/39118, WO 00/39131, WO 00/40548, WO 00/40571, WO 00/40583, WO 00/40601, WO 00/47207, WO 00/47553, WO 00/47554, WO 00/47563, WO 00/47578, WO 00/51989, WO 00/53264, WO 00/59876, WO 00/59902, WO 00/71510, WO 00/76970, WO 00/76971, WO 00/78747, WO 01/02356, WO 01/02397, WO 01/05784, WO 01/09093, WO 01/12600, WO 01/19788, WO 01/19795, WO 01/19798, WO 93/15756, WO 94/17817, WO 95/29189, WO 96/18644, WO 96/20689, WO 96/39380, WO 97/22712, WO 97/36580, WO 97/36865, WO 97/48687, WO 98/09987, WO 98/46626, WO 98/46627, WO 98/46628, WO 98/54132, WO 99/07730, WO 99/33458, WO 99/37643 y WO 99/64446; en las patentes US-6.034.093, US6.020.357, US-5.994.375, US-5.886.191, US-5.849.519, US-5.783.421, US-5.731.315, US-5.721.214, US-5.693.641, US5.633.381, US-5.612.378, US-6.034.127, US-5.670.479, US-5.658.939, US-5.658.930, US-5.656.645, US-5.656.600, US5.639.739, US-5.741.819, US-6.057.342, US-6.060.491, US-6.080.767, US-6.087.487, US-6.140.351, US-6.395.731 y US5.646.165; en las solicitudes de patente japonesa núm. JP-99152269, JP-10017549, JP-10001467, JP-98017549, JP00178243, JP-11140040, JP-12143623, JP-12204081, JP-12302765, JP-6327488 y JP-98001467; en las solicitudes de patente europea EP-937 723, EP-937 711, EP-874 629, EP-842 941, EP-728 758, EP-540 051, EP-419 099, EP-686 642, EP-1 016 663 y EP-529 715; y en las solicitudes de patente alemana núm. DE-19845153, DE-19835950, DE-19743435, DE-19829964, DE-19834751, DE-19839499, DE-19900355, DE-19900471 y DE-19530996.
Los inhibidores del Factor Xa también comprenden los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027 y WO 99/57113, así como el 4-{4-[4-(5-cloroindo-1-2-ilsulfonil) piperazin-1-carbonil]fenil}-piridin-1-óxido y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo. Inhibidores del Factor Xa preferidos comprenden antiestatina, proteína anticoagulante de la garrapata y los conocidos como SQ-311 y SQ-315 (ver solicitud internacional de patente WO 98/57951), SN-292 (ver solicitud internacional de patente WO 98/28282), SN-429 y SN 116 (ver solicitud internacional de patente WO 98/28269), RPR-208707 (ver solicitud internacional de patente WO 98/25611, Ejemplo 48); XU-817 (ver solicitud internacional de patente WO 98/01428), SF-324 y SF-303 (ver solicitud internacional de patente WO 97/23212); YM 60828 (ver solicitud internacional de patente WO 96/16940, Ejemplo 75); FACTOREX (ver patente US-5.783.421); SF324 (ver solicitud de patente europea EP-874 629); DX9065A (ver solicitud de patente europea EP-540 051, Ejemplo 39); 1-(4-carbamimidoilbenzil)-4-(6-cloronaftalen-2-ilsulfonil)-piperazin-2-ona (ver JP-12204081, Ejemplo 2); M55555 (ver solicitud internacional de patente WO 99/33805, Ejemplo 39); DPC423 (1-(3-carbamimidoilfenil)-2-(2'-aminolsulfonil[1, l'bifenil]-4-ilaminocarbonil)-4-bromopirrol, ver solicitud internacional de patente WO 98/28269); 3-(3,5-difluoro-6-[3(4,5dihidro-1-metilimidazol-2-il)-fenoxi]-4-[2,3-dihidroxi-propoxi]-piridin-2-iloxi)-4-hidroxibenzamidina (ver solicitud internacional de patente WO 00/31068); ZK-807834 (ver solicitud internacional de patente WO 7/29067); 1,4-diaza-4-(6cloronaftalen-2-ilsulfonil)-6-(metoximetil)-7-oxa-l'-(piridin-4-il)spiro[biciclo-[4-3.0]-nonano-8,4'-piperidin]-2-ona (ver solicitud internacional de patente WO 01/02397); (S)-1-(4-aminoquinazolin-7-ilmetil)-4-[2-(5-clorotien-2-iloxi)acetil]-3-metoximetilpiperazin-2-ona (ver solicitud internacional de patente WO 00/32590); 3-(244-(2-aminosulfonil-fenil)benzoilfenoxi)benzamidina (ver solicitud internacional de patente WO 01/19788); y N-óxido de 4-(244-(5-cloroindol-2-il-sulfonil)-2(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il-carbonil]-tiazol-5-il)piridina (ver solicitud de patente japonesa núm. JP-12143623); así como los compuestos del Ejemplo 7 de la solicitud internacional de patente WO 98/21188, de los Ejemplos 3 y 6 de WO 99/57113, del Ejemplo 6 de la solicitud internacional de patente WO 00/78747, de los Ejemplos 188, 211 y 167 de la patente US-6.080.767, de los Ejemplos 40, 54 y 55 de la solicitud WO 99/33805, de los Ejemplos 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 y 17 de la solicitud internacional de patente WO 01/05784, de los Ejemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 y 43 de la solicitud internacional de patente WO 01/12600 y de los Ejemplos 802 y 877 de la solicitud internacional de patente WO 00/35886. Otros agentes anticoagulantes que pueden utilizarse en la terapia de combinación son los descritos en los documentos de publicación de solicitud de patente US20020065303, US-20020061842, US-20020058677, US-20020058657, US-20020055522, US-20020055469, US20020052368, US-20020040144, US-20020035109, US-20020032223, US-20020028820, US-20020025963, US20020019395, US-20020019394, US-20020016326, US-20020013314, US-20020002183, US-20010046974, US20010044537, US-20010044536, US-20010025108, US-20010023292, US-20010023291, US-20010021775, US20010020020033, US-20010018423, US-20010018414 y US-20010000179.
En fuentes bibliográficas, por ejemplo, entre otros, en los documentos de solicitud internacional de patente WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 y WO 00/13671 se describen formulaciones adecuadas para su uso en la administración de melagatrán y derivados (incluidos promedicamentos) del mismo.
De forma similar, en fuentes bibliográficas, por ejemplo, en documentos de la técnica anterior referentes a los inhibidores del Factor Xa que se han mencionado anteriormente en la presente memoria, se describen formulaciones adecuadas para utilizar en la administración de inhibidores del Factor Xa y derivados (incluidos promedicamentos) de los mismos. Si no, el experto en la técnica puede lograr de forma distinta a la invención la preparación de formulaciones adecuadas y, especialmente, preparaciones combinadas que comprenden tanto melagatrán/derivado e inhibidor de Factor Xa/derivado utilizando técnicas de rutina. Las cantidades de melagatrán, de inhibidor del Factor Xa, o de un derivado de cualquiera de ellos, en la(s) formulación(es) respectiva(s) dependerá de la severidad de la condición y del paciente que deba tratarse, así como del compuesto o compuestos empleados, aunque el experto en la técnica podrá determinarlas de forma distinta a la invención.
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Claims (1)

  1. imagen1
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    Fórmula II
    con un compuesto de la Fórmula III:
    5
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    Fórmula III
    en donde:
    10 R3 es -CONR7R8, (donde R7 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R8 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)n Rb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno,
    15 alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2-hidroxipropilo; o R7 y R8 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino), o -(alquilen)-CONR9R10 (donde R9 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo o fosfonoalquilo; y R10 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo,
    20 carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonilalquilo, -(alquilen)-(OCH2CH2)nRb (donde n es un número entero de 1 a 6 y Rb es hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, amino o alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo o 3-heterocicloalquil-2hidroxipropilo; o R9 y R10 con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilamino);
    25 Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, haluro, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialcoxiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoilo, hidroxocarbamimidoilo,
    30 alcoxicarbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxisulfonilamino, alcoxisulfonilaminoalquilo, heterocicloalquilalquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxoheterocicloalquilo, oxoheterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoalquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12
    35 (donde R12 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo), -(alquilen)-COR12 (donde R12 es alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo), -CONR14R15 (donde R14 es hidrógeno o
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