ES2560210T3 - Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación - Google Patents

Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación Download PDF

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Abstract

Forma de dosificación farmacéutica termocon formada que tiene una resistencia a la rotura de al menos 300 N y que comprende: - un opioide (A), - un ácido libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad de entre un 0,001% y un 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y - un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso, MW, de al menos 500.000 g/mol, siendo el ácido (B) un ácido multicarboxílico.

Description

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El óxido de polialquileno (C) puede combinarse con uno o más polímeros diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en óxido de polialquileno, preferentemente óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alq)acrilato, poli(hidroxi ácidos grasos), por ejemplo poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopol®), poli(ácido hidroxivalérico), policaprolactona, alcohol polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicólido, poliuretano, poliamida, poliláctido, poliacetal (por ejemplo polisacáridos opcionalmente con cadenas laterales modificadas), poliláctido/glicólido, polilactona, poliglicólido, poliortoéster, polianhídrido, polímeros en bloque de polietilenglicol y polibutilen-tereftalato (Polyactive®), polianhídrido (Polifeprosan), copolímeros de los mismos, copolímeros en bloque de los mismos, y mezclas de al menos dos de los polímeros indicados, o de otros polímeros que tengan las características anteriormente indicadas.
Preferentemente, la dispersión de peso molecular, MW/Mn, del óxido de polialquileno (C) está comprendida en el intervalo de 2,5±2,0, más preferentemente de 2,5±1,5, todavía más preferentemente de 2,5±1,0, todavía más preferentemente de 2,5±0,8, todavía más preferentemente de 2,5±0,6, y en particular de 2,5±0,4.
El óxido de polialquileno (C) preferentemente tiene una viscosidad a 25ºC de entre 30 y 17.600 cP, más preferentemente de entre 55 y 17.600 cP, todavía más preferentemente de entre 600 y 17.600 cP, y todavía más preferentemente de entre 4.500 y 17.600 cP, medido en solución acuosa al 5% en peso utilizando un viscosímetro Brookfield modelo RVF (huso nº 2/velocidad de rotación:2 rpm); de entre 400 y 4.000 cP, más preferentemente de entre 400 y 800 cP, o de entre 2.000 y 4.000 cP, medido en solución acuosa al 2% en peso utilizando el viscosímetro anteriormente indicado (huso nº 1 ó 3/velocidad de rotación:10 rpm); o de entre 1.650 y 10.000 cP, más preferentemente de entre 1.650 y 5.500 cP, de entre 5.500 y 7.500 cP, o de entre 7.500 y 10.000 cP, medido en solución acuosa al 1% en peso utilizando el viscosímetro anteriormente indicado (huso nº 2/velocidad de rotación:2 rpm).
En una realización preferente según la invención, el óxido de polialquileno (C) con un peso molecular medio en peso de al menos 200.000 g/mol se combina con al menos un polímero adicional, preferentemente, aunque no necesariamente, que también tiene un peso molecular medio en peso (MW) de al menos 200.000 g/mol, seleccionado de entre el grupo consistente en polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, poli(hidroxi ácidos grasos), policaprolactona, alcohol polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicólido, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, poliláctido, poliláctido/glicólido, polilactona, poliglicólido, poliortoéster, polianhídrido, polímeros en bloque de polietilenglicol y tereftalato de polibutileno, polianhídrido, poliacetal, ésteres de celulosa, éteres de celulosa y copolímeros de los mismos.Los ésteres y éteres de celulosa resultan particularmente preferentes, por ejemplo metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y similares.
En una realización preferente, dicho polímero adicional no es ni un óxido de polialquileno ni un polialquilenglicol.Sin embargo, la forma de dosificación farmacéutica puede contener polialquilenglicol, por ejemplo como plastificante, aunque en este caso la forma de dosificación farmacéutica preferentemente es una mezcla ternaria de polímeros:óxido de polialquileno (C) + polímero adicional + plastificante.
En una realización particularmente preferente, dicho polímero adicional es un éster o éter de celulosa hidrofílico, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o hidroxietilcelulosa (HEC), preferentemente con una viscosidad media (preferentemente medida por viscosimetría capilar o viscosimetría rotacional) de entre 1.000 y 150.000 mPas, más preferentemente de entre 3.000 y 150.000.En una realización preferente, la viscosidad media está comprendida en el intervalo de 110.000±50.000 mPas, más preferentemente de 110.000±40.000 mPas, todavía más preferentemente de 110.000±30.000 mPas, todavía más preferentemente de 110.000±20.000 mPas, y en particular de 100.000±10.000 mPas.
En una realización preferente, la proporción en peso relativa entre dicho óxido de polialquileno (C) y dicho polímero adicional está comprendida en el intervalo de entre 20:1 y 1:20, más preferentemente de entre 10:1 y 1:10, todavía más preferentemente de entre 7:1 y 1:5, todavía más preferentemente de entre 5:1 y 1:1, todavía más preferentemente de entre 4:1 y 1,5:1, y en particular de entre 3:1 y 2:1. En una realización preferente, la proporción en peso relativa entre dicho óxido de polialquileno (C) y dicho polímero adicional está en el intervalo de entre 10:1 y 5:1, más preferentemente de entre 8:1 y 5:1, más preferentemente de entre 7:1 y 5:1.
Preferentemente, el contenido de dicho polímero adicional es de entre 0,5% y 25% en peso, más preferentemente de entre 1,0% y 20% en peso, todavía más preferentemente de entre 2,0% y 22,5% en peso, todavía más preferentemente de entre 3,0% y 20% en peso, y todavía más preferentemente de entre 4,0% y 17,5% en peso, y en particular de entre 5,0% y 15% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
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En una realización preferente, el polímero adicional es un éster o éter de celulosa, preferentemente HPMC, con un contenido en el intervalo de entre 10±4% en peso, más preferentemente de 10±6% en peso, todavía más preferentemente de 10±5% en peso, todavía más preferentemente de 10±4% en peso, todavía más preferentemente de 10±3% en peso, y en particular de 10±2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En otra realización preferente, el polímero adicional es un éster o éter de celulosa, preferentemente HPMC, con un contenido comprendido en el intervalo de entre 14±8% en peso, más preferentemente de 14±6% en peso, todavía más preferentemente de 14±5% en peso, todavía más preferentemente de 14±4% en peso, todavía más preferentemente de 14±3% en peso, y en particular de 14±2% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Preferentemente todos los polímeros se utilizan en forma de polvo.Pueden ser solubles en agua.
Además del opioide (A), el ácido (B) y el óxido de polialquileno (C), la forma de dosificación farmacéutica según la invención puede contener otros constituyentes, tales como excipientes farmacéuticos convencionales.
Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica comprende un antioxidante.Entre los antioxidantes adecuados se incluyen ácido ascórbico, α-tocoferol (vitamina E), butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, sales de ácido ascórbico (vitamina C), palmitato de ascorbilo, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordihidroguajarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico, y derivados de los mismos, tales como succinato de vitamina E o palmitato de vitamina E y/o bisulfito sódico, en especial butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BHA) y/o α-tocoferol.
Preferentemente, el contenido de antioxidante está en el intervalo de entre 0,001% y 5,0% en peso, más preferentemente de entre 0,002% y 2,5% en peso, todavía más preferentemente de entre 0,003% y 1,5% en peso, todavía más preferentemente de entre 0,005% y 1,0% en peso, todavía más preferentemente de entre 0,01% y 0,5% en peso, más preferentemente de entre 0,05% y 0,4% en peso, y en particular de entre 0,1% y 0,3% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.
Un antioxidante particularmente preferente es α-tocoferol. Sorprendentemente se ha encontrado que el αtocoferol estabiliza el óxido de polialquileno y simultáneamente desestabiliza determinados opioides (A), tales como oximorfona. Así, en una realización preferente, el contenido de α-tocoferol se equilibra entre una estabilidad suficiente del óxido de polialquileno por una parte y una estabilidad suficiente del opioide (A), por la otra.
En una realización preferente, el contenido de α-tocoferol preferentemente está en el intervalo de 0,2±0,18% en peso, más preferentemente de 0,2±0,15% en peso, todavía más preferentemente de 0,2±0,12% en peso, todavía más preferentemente de 0,2±0,09% en peso, todavía más preferentemente de 0,2±0,06% en peso, y en particular de 0,2±0,03% en peso, con respecto alpeso total de la forma de dosificación farmacéutica.
En una realización preferente, la proporción en peso relativa entre el ácido (B), preferentemente ácido cítrico, y el antioxidante, preferentemente α-tocoferol, está en el intervalo de entre 10:1 y 1:10, más preferentemente de entre 8:1 y 1:8, todavía más preferentemente de entre 6:1 y 1:6, todavía más preferentemente de entre 5:1 y 1:4, todavía más preferentemente de entre 4:1 y 1:3, y en particular de entre 3:1 y 1:2.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención también puede contener una cera natural, semisintética o sintética.Las ceras con un punto de ablandamiento de al menos 50ºC, en especial de 60ºC, resultan preferentes.La cera carnauba y la cera de abeja resultan particularmente preferentes, especialmente la cera carnauba.
Preferentemente, el perfil de liberación del opioide (A) es de liberación retardada a partir de una matriz.Preferentemente, el opioide (A) está embebido en una matriz que comprende el óxido de polialquileno, controlando dicha matriz la liberación del opioide (A) a partir de la forma de dosificación farmacéutica.
Pueden utilizarse como materiales de matriz suplementarios, materiales fisiológicamente aceptables conocidos por el experto en la materia.Los polímeros, con particular preferencia éteres de celulosa, ésteres de celulosa y/o resinas acrílicas, preferentemente se utilizan como materiales de matriz hidrofílica.La etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ácido poli(meta)acrílico y/o sus derivados, tales como sales, amidas o ésteres, se utilizan muy particularmente preferentemente como materiales de matriz.También resultan preferentes materiales de matriz preparados a partir de materiales hidrófobos, tales como polímeros hidrófobos, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos, o los ésteres o éteres correspondientes, o mezclas de los mismos.Los monoglicéridos o diglicéridos de los ácidos grasos C12-C30 y/o los alcoholes grasos C12-C30 y/o las ceras o sus mezclas se utilizan particularmente preferentemente como materiales hidrófobos.También resulta posible
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En consecuencia, la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente no contiene sustancias que irritan las vías nasales y/o la faringe, ni antagonistas del opioide (A), ni eméticos, ni sustancias amargas.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente está adaptada para la administración oral.
Típicamente, la forma de dosificación farmacéutica según la invención está en forma de tableta.Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica no está ni en forma de película ni de multiparticulado.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente es resistente a la manipulación.Preferentemente, la resistencia a la manipulación se consigue en basea las propiedades mecánicas de la forma de dosificación farmacéutica, de manera que se evita la trituración o al menos se impide esencialmente.Según la invención, el término “trituración” se refiere a la pulverización de la forma de dosificación farmacéutica utilizando medios convencionales habitualmente disponibles para un abusador, por ejemplo un mortero con mano, un martillo, un mazo u otro medio convencional para pulverizar ejerciendo fuerza.Así, la resistencia a la manipulación preferentemente se refiere a que se evita, o al menos se impide esencialmente, la pulverización de la forma de dosificación farmacéutica utilizando medios convencionales.
Preferentemente, las propiedades mecánicas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, en particular su resistencia a la rotura, esencialmente se basan en la presencia y distribución espacial del óxido de polialquileno (C), aunque su mera presencia típicamente no resulta suficiente para conseguir dichas propiedades.Las propiedades mecánicas ventajosas de la forma de dosificación farmacéutica según la invención pueden no conseguirse automáticamente mediante el simple procesamiento del opioide (A), el ácido (B), el óxido de polialquileno (C) y opcionalmente excipientes adicionales por métodos convencionales para la preparación de formas de dosificación farmacéutica.De hecho, habitualmente deben seleccionarse aparatos adecuados para la preparación y deben ajustarse parámetros de procesamiento críticos, particularmente presión/fuerza, temperatura y tiempo.Así, incluso en el caso de que se utilicen aparatos convencionales, los protocolos de procedimiento habitualmente deben adaptarse para cumplir los criterios requeridos.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención tioene una resistencia a la rotura de al menos 300 N, preferentemente de al menos 400 N, más preferentemente de al menos 500 N, todavía más preferentemente de al 750 N, todavía más preferentemente de al menos 1.000 N, todavía más preferentemente de al menos 1.250 N, y en particular de al menos 1.500 N.
La “resistencia a la rotura” (resistencia a la trituración) de una forma de dosificación farmacéutica es conocida por el experto en la materia.A este respecto puede hacerse referencia a, por ejemplo, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2000; H. Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms:Tablets, vol. 2, Informa Healthcare, 2a edición, 1990; y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare, 1a edición.
Para el propósito de la descripción, la resistencia a la rotura preferentemente se define como la fuerza necesaria para fracturar la forma de dosificación farmacéutica (=fuerza de rotura ).Por tanto, para el propósito de la descripción, la forma de dosificación farmacéutica preferentemente no tiene la resistencia a la rotura deseada en el momento en que se fractura, es decir, en el momento en que se fractura en al menos dos partes independientes que se separan.Sin embargo, en otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica se considera que se ha fracturado en el caso de que la fuerza se reduzca en un 25% (valor umbral) de la fuerza más alta medida durante la medición (ver posteriormente).
Las formas de dosificación farmacéutica según la invención se distinguen de las formas de dosificación farmacéutica convencionales en que, debido a su resistencia a la rotura, no pueden ser pulverizadas por la aplicación de una fuerza por medios convencionales, por ejemplo con un mortero con mano, un martillo, un mazo u otros medios habituales de pulverización, en particular dispositivos desarrollados con este fin (trituradores de tabletas).A este respecto, el término “pulverización” se refiere al desmenuzamiento en partículas pequeñas que inmediatamente liberarían el compuesto farmacológicamente activo (A) en un medio adecuado.Evitar la pulverización prácticamente descarta la posibilidad de abuso vía oral o parenteral, en particular intravenosa o nasal.
Las tabletas convencionales típicamente tienen una resistencia a la rotura muy inferior a 200 N en cualquier dirección de extensión.La resistencia a la rotura de las tabletas redondas convencionales puede estimarse según la fórmula empírica siguiente:Resistencia a la rotura [en N] = 10 x Diámetro de la tableta [en mm]. De esta manera, según dicha fórmula empírica, una tableta redonda que presenta una resistencia a la rotura de al menos 300 N requeriría un diámetro de al menos 30 mm. Sin embargo, este tipo de tableta no podría
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tragarse. La fórmula empírica anteriormente indicada preferentemente no resulta aplicable a las formas de dosificación farmacéutica de la invención, que no son convencionales sino especiales.
Además, la fuerza de masticación media real es aproximadamente 220 N (ver, por ejemplo, P.A. Proeschel y col., J. Dent. Res. 81(7):464-468, 2002).Esto implica que las tabletas convencionales con una resistencia a la rotura muy inferior a 200 N pueden ser trituradas por la masticación espontánea, mientras que las formas de dosificación farmacéutica según la invención no.
Además, al aplicar una aceleración gravitacional de aproximadamente 9,81 m/s2, 300 N corresponden a una fuerza gravitacional superior a 30 kg, es decir, las formas de dosificación farmacéutica según la invención pueden resistir preferentemente un peso superior a 30 kg sin resultar pulverizadas.
Los métodos para medir la resistencia a la rotura de una forma de dosificación farmacéutica son conocidos del experto en la materia.Se encuentran comercialmente disponibles dispositivos adecuados.
Por ejemplo, la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) puede medirse según Eur. Phr. 5.0, 2.9.8, o 6.0, 2.09.08, “Resistance to Crushing of Tablets”.El ensayo pretende determinar, bajo condiciones definidas, la resistencia a la trituración de tabletas, medida mediante la fuerza necesaria para romperlas por trituración.El aparato consiste de 2 garras enfrentadas, una de las cuales se mueve hacia la otra.Las superficies planas de las garras son perpendiculares a la dirección del movimiento.Las superficies de trituración de las garras son planas y más grandes que la zona de contacto con la tableta.El aparato se calibra utilizando un sistema con una precisión de 1 Newton.La tableta se coloca entre las garras, considerando, en caso aplicable, la forma, la marca de rotura y la inscripción, para cada medición la tableta se orienta de la misma manera con respecto a la dirección de aplicación de la fuerza (y la dirección de extensión en la que debe medirse la resistencia a la rotura ).La medición se lleva a cabo en 10 tabletas, procurando que todos los fragmentos de tableta hayan sido retirados antes de cada determinación.El resultado se expresa como media, y valores mínimo y máximo de las fuerzas medidas, todas expresadas en Newton.
Puede encontrarse una descripción similar de la resistencia a la rotura (fuerza de rotura) en la USP.La resistencia a la rotura alternativamente puede medirse según el método descrito en la misma, donde se indica que la resistencia a la rotura es la fuerza necesaria para provocar que una tableta falle (es decir, se rompa) en un plano específico.Las tabletas generalmente se colocan entre dos placas, una de las cuales se mueve con el fin de aplicar suficiente fuerza en la tableta para causar la fractura.Para tabletas redondas (sección transversal circular) convencionales, la carga se produce por el diámetro (en ocasiones denominada carga diametral) y la fractura se produce en el plano.La fuerza de rotura de las tabletas comúnmente se denomina dureza en la literatura farmacéutica; sin embargo, la utilización de este termino es engañosa.En la ciencia de materiales, el término dureza se refiere a la resistencia de una superficie a la penetración o indentación por una sonda pequeña.La expresión “resistencia a la trituración” también se utiliza frecuentemente para describir la resistencia de las tabletas a la aplicación de una carga compresiva.Aunque dicha expresión describe la naturaleza real del ensayo de manera más exacta que la dureza, implica que las tabletas resultan realmente trituradas durante el ensayo, lo que con frecuencia no es el caso.
Alternativamente, puede medirse la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) según las patentes WO nº 2005/016313, nº 2005/016314 y nº 2006/082099, que puede considerarse una modificación del método descrito en Eur. Ph. El aparato utilizado para la medición preferentemente es un aparato de ensayo de materiales “Zwick Z2.5”, Fmax=2,5 kN, con un estiramiento máximo de 1.150 mm, que debe configurarse con una columna y un husillo, un hueco posterior de 100 mm y una velocidad de ensayo ajustable a un valor entre 0,1 y 800 mm/minuto con un programa testControl.La medición se lleva a cabo utilizando un pistón de presión con inserciones roscables y un cilindro (diámetro: 10 mm), un transductor de fuerza, Fmax 1 kN, diámetro=8 mm, clase 0,5 a partir de 10 N, clase 1 a partir de 2 N a ISO 7500-1, con certificado de ensayo M del fabricante según la norma DIN 55350-18 (fuerza bruta de Zwick Fmax=1,45 kN) (todos los aparatos de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemania) con orden nº BTC-FR 2.5 TH. D09 para el aparato de ensayo, orden nº BTC-LC 0050N.P01 para el transductor de fuerza, orden nº BO 70000 S06 para el dispositivo de centrado.
En una realización preferente de la invención, la resistencia a la rotura se mide con un aparato de ensayo de resistencia a la rotura, por ejemplo Sotax®, tipo HT100 o tipo HT1 (Allschwil, Suiza).Ambos, el Sotax® HT100 y el Sotax® HT1, pueden medir la resistencia a la rotura según dos principios de medición diferentes:velocidad constante (en la que la garra de ensayo se mueve a una velocidad constante ajustable entre 5 y 200 mm/minuto) o fuerza constante (en la que la garra de ensayo incrementa la fuerza linealmente entre 5 y 100 N/s).En principio, ambos principios de medida resultan adecuados para medir la resistencia a la rotura de la forma de dosificación farmacéutica según la invención.Preferentemente, la resistencia a la rotura se mide a velocidad constante, preferentemente a una velocidad constante de 120 mm/minuto.
En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica se considera rota cuando se fracturaal menos en dos trozos separados.
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La forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente tiene resistencia mecánica en un amplio intervalo de temperaturas, además de la resistencia a la rotura (resistencia a la trituración), opcionalmente también suficiente dureza, resistencia al impacto, elasticidad de impacto, resistencia ténsil y/o módulo de elasticidad, opcionalmente también a temperaturas bajas (por ejemplo inferiores a –24ºC, inferiores a –40ºC o en nitrógeno líquido), para que resulte virtualmente imposible pulverizarla por masticación espontánea, molido en mortero, golpeado, etc. De esta manera, preferentemente, la resistencia a la rotura comparativamente elevada de la forma de dosificación farmacéutica según la invención se mantiene incluso a temperaturas bajas o muy bajas, por ejemplo en el caso de que la forma de dosificación farmacéutica se enfríe inicialmente para incrementar su fragilidad, por ejemplo a temperaturas inferiores a – 25ºC, inferiores a –40ºC o incluso en nitrógeno líquido.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención se caracteriza por un determinado grado de resistencia a la rotura.Lo anterior no significa que la forma de dosificación farmacéutica debe mostrar también un determinado grado de dureza.La dureza y la resistencia a la rotura son propiedades físicas diferentes.Por tanto, la resistencia a la manipulación de la forma de dosificación farmacéutica no depende necesariamente de la dureza de la forma de dosificación farmacéutica.Por ejemplo, debido a su resistencia a la rotura, resistencia al impacto, módulo de elasticidad y resistencia ténsil, respectivamente, la forma de dosificación farmacéutica preferentemente puede deformarse, por ejemplo plásticamente, al ejercer una fuerza exterior, por ejemplo utilizando un martillo, pero no puede pulverizarse, por ejemplo desmenuzarse en un número elevado de fragmentos.En otras palabras, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se caracteriza por un determinado grado de resistencia a la rotura, pero no necesariamente también por un determinado grado de estabilidad de forma.
Así, en el contexto de la descripción, una forma de dosificación farmacéutica que se deforma al exponerla a una fuerza en una dirección particular de extensión pero que no se rompe (deformación plástica o flujo plástico) preferentemente se considera que tiene la resistencia a la rotura deseada en dicha dirección de extensión.
Una realización particularmente preferente de la descripcion se refiere a una forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación que tiene una resistencia a la rotura de al menos 300 N y a su termoformado mediante extrusión en caliente, comprendiendo dicha forma de dosificación farmacéutica:
-un opioide (A) seleccionado de entre el grupo consistente en oximorfona, oxicodona, hidromorfona, y
sus sales fisiológicamente aceptables,
-un ácido multicarboxílico (B) fisiológicamente aceptable libre, preferentemente ácido cítrico, estando el
contenido de ácido (B) dentro del intervalo de entre 0,001% y 5,0% en peso, con respecto all peso
total de la forma de dosificación farmacéutica,
-un antioxidante, estabdo el contenido de antioxidante, preferentemente α-tocoferol, dentro del intervalo
de entre 0,001% y 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación
farmacéutica, y
-un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso, MW, de al menos 200.000 g/mol,
donde:
-el opioide (A) está incluído en una matriz que comprende el óxido de polialquileno (C), controlando dicha matriz la liberación del opioide (A) desde la forma de dosificación farmacéutica, y -tras el almacenamiento durante 4 semanas a 40ºC y 75% de humedad relativa, el contenido de opioide (A) supone al menos el 98,0% de su contenido original antes del almacenamiento.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención puede producirse mediante diferentes procedimientos, de entre los que aquellos particularmente preferentes se explican en mayor detalle posteriormente.Ya se han descrito en la técnica anterior diversos procedimientos adecuados.A este respecto puede hacerse referencia a, por ejemplo, las patentes WO nº 2005/016313, nº 2005/016314, nº 2005/063214, nº 2005/102286, nº 2006/002883, nº 2006/002884, nº 2006/002886, nº 2006/082097 y nº 2006/082099.
Asimismo, la presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica que se obtienenpor cualquiera de los procedimientos descritos aquí posteriormente.
En general, el procedimiento para la producción de la forma de dosificación farmacéutica según la invención preferentemente comprende las etapas siguientes:
a) mezclar todos los ingredientes,
b) opcionalmente preformar la mezcla obtenida en la etapa (a), preferentemente aplicando calor y/o
fuerza a la mezcla obtenida en la etapa (a), preferentemente no siendo suficiente la cantidad de
calor suministrado para calentar el óxido de polialquileno (C) hasta su punto de ablandamiento,
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c) endurecer la mezcla por la aplicación de calor y fuerza, resultando posible suministrar el calor
durante y/o antes de la aplicación de fuerza, y siendo suficiente la cantidad de calor suministrado
para calentar el óxido de polialquileno (C) al menos hasta su punto de ablandamiento,
d) opcionalmente singularizar la mezcla endurecida,
e) opcionalmente conformar la forma de dosificación farmacéutica, y
f) opcionalmente proporcionar un recubrimiento en película.
El calor puede suministrarse directamente, por ejemplo por contacto o con un gas caliente, tal como aire caliente, o con asistencia de ultrasonidos.Puede aplicarse fuerza y/o la forma de dosificación farmacéutica puede conformarse, por ejemplo por tableteo directo o con ayuda de una extrusora adecuada, particularmente con una extrusora de husillo de doble husillo (extrusora de doble husillo) o con una extrusoraplanetaria.
La forma final de la forma de dosificación farmacéutica puede conseguirse durante el endurecimiento de la mezcla mediante la aplicación de calor y fuerza (etapa (c)) o en una etapa posterior (etapa (e)).En ambos casos, la mezcla de todos los componentes preferentemente se lleva a cabo en el estado plastificado, es decir, preferentemente el conformado se lleva a cabo a una temperatura al menos superior al punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C).Sin embargo, la extrusión a temperaturas inferiores, por ejemplo a temperatura ambiente, también resulta posible y puede resultar preferente.
El conformado puede llevarse a cabo, por ejemplo, con de una prensa tableteadora que comprende una matriz y punzones de forma apropiada.
Un procedimiento particularmente preferente para preparar la forma de dosificación farmacéutica de la invención implica la extrusión en caliente.En este procedimiento, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se produce mediante termoconformado con ayuda de una extrusora, preferentemente sin que se produzca una decoloración posterior observable del extruido.Sorprendentemente se ha encontrado que el ácido (B) es capaz de suprimir la decoloración.En ausencia de ácido (B), el extruido tiende a desarrollar una coloración beige a amarillenta, mientras que en presencia de ácido (B), el extruido es sustancialmente incoloro, es decir, blanco.
Este procedimiento se caracteriza porque:
a) se mezclan todos los componentes,
b) la mezcla resultante se calienta en la extrusoraal menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) y se extruye a través del orificio de salida dela extrusora mediante la aplicación de fuerza,
c) el extruido todavía plástico se singulariza y conforma en la forma de dosificación farmacéutica o
d) el extruido singularizado enfriado y opcionalmente recalentado se conforma en la forma de dosificación farmacéutica.
La mezcla de los componentes en la etapa de procedimiento a) también puede producirse en la extrusora.
Los componentes también pueden mezclarse en un mezclador conocido por el experto en la materia.El mezclador puede ser, por ejemplo, un mezclador de rodillos, agitador, un mezclador de cizalla o un mezclador forzado.
Antes de mezclar con los restantes componentes, preferentemente se proporciona el óxido de polialquileno
(C) según la invención con un antioxidante, preferentemente α-tocoferol.Esto puede llevarse a cabo mezclandolos dos componentes, óxido de polialquileno (C) y antioxidante, preferentemente por la disolución o suspensión del antioxidante en un disolvente altamente volátil y mezclando homogéneamente esta solución o suspensión con el óxido de polialquileno (C) y eliminando el disolvente por secado, preferentemente bajo atmósfera de gas inerte.
La mezcla, preferentemente fundida, que se ha calentado en la extrusoraal menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) se extrusiona desde la extrusora a través de una matriz que tiene al menos un orificio.
El procedimiento según la invención requiere el uso de extrusoras adecuadas, preferentemente extrusoras de husillo.Las extrusoras de husillo con dos husillos (extrusoras de doble husillo) son particularmente preferentes.
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ej.
constituyentes (% en peso) ingrediente adicional (% en peso) productos de descomposición (% en peso)
(A)
PEO PEG HPMC α-toc. oNo1 oNo2 S1 S2
A1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
A2
1,5 77,5 10,0 10,0 1,0 / 0,09 0,49 0,58 1,81
A3
1,5 78,0 10,0 10,0 0,5 / 0,08 0,36 0,56 1,64
A4
1,5 78,3 10,0 10,0 0,2 / 0,08 0,26 0,63 1,51
A5
1,5 78,5 10,0 10,0 0,0 / 0,07 0,17 0,81 1,69
B1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
B2
1,5 40,0 10,0 46,9 1,5 / 0,09 0,55 0,64 1,76
B3
1,5 50,0 10,0 36,9 1,5 / 0,00 0,52 0,29 1,64
B4
1,5 50,0 36,9 10,0 1,5 / 0,11 0,76 0,36 1,74
C1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
C2
1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 Lutrol® F68 0,05 0,53 0,65 1,83
C3
1,5 50,0 10,0 10,0 1,5 26,90 manitol 0,08 0,82 0,39 2,72
C4
1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 cera carnauba 0,12 0,53 0,39 1,03
D1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
D2
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido fumárico 0,05 0,48 0,52 1,70
D3
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 EDTA-Na 0,07 0,51 0,48 1,77
D4
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cítrico 0,07 0,48 0,37 1,45
E1
1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93
E2
1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cítrico 0,07 0,48 0,37 1,45
E3
1,5 76,7 10,0 10,0 1,5 0,20 ácido cítrico 0,00 0,40 0,20 1,13
E4
1,5 76,4 10,0 10,0 1,5 0,50 ácido cítrico 0,00 0,06 0,12 0,17
(A): clorhidrato de oximorfona PEO : óxido de polietileno Mw 7 μg/mol PEG : polietilenglicol 6000 HPMC : hipromelosa 100.000 Pa*s
5 α-toc, : α-tocoferol oNo : N-óxido de oximorfona (mezcla)
S: suma de todas las impurezas
1: tras la extrusión, antes del almacenamiento
2: tras el almacenamiento, botellas de vidrio ámbar, tapa de plástico, 4 semanas, 40ºC, 75% de 10 humedad relativa
Se analizaron los productos de descomposición por HPLC-UV.El pico de elución para el N-óxido de oximorfona no pudo separarse lo suficiente de la línea base respecto a un pico de un producto de degradación desconocido (denominado “UK 0,83”).Así, ambos picos se integraron conjuntamente.Resulta evidente a partir de una comparación entre los ejemplos A1 a A5 que el contenido de N-óxido de oximorfona
15 antes del almacenamiento (oNo1) no cambia sustancialmente al reducir el contenido del antioxidante αtocoferol de 1,5% en peso a 1,0% en peso, 0,5% en peso, 0,2% en peso e incluso 0% en peso.Sin embargo, tras el almacenamiento (oNo2), el contenido de N-óxido de oximorfona era proporcional al contenido de αtocoferol.Esto resulta muy inesperado, debido a que el N-óxido de oximorfona es un producto de oxidación y sería de esperar que los antioxidantes habitualmente suprimiesen y no apoyasen la formación de productos
20 de oxidación.
Sin embargo, la omisión completa de antioxidante (α-tocoferol) tiene desventajas.Puede demostrarse mediante mediciones de la viscosidad que el óxido de polietileno de alto peso molecular se degrada tras la extrusión y/o almacenamiento en ausencia de antioxidante.Inesperadamente se ha encontrado que resulta suficiente aproximadamente un 0,2% en peso de α-tocoferol para estabilizar el óxido de polietileno;
25 contenidos más altos de α-tocoferol no resultan en viscosidades más altas del óxido de polialquileno y, por ello, no impiden más pronunciadamente la degradación del PEO.Así, el contenido de antioxidante (αtocoferol) preferentemente se equilibra de manera que, por una parte, el óxido de polietileno de alto peso molecular resulte suficientemente estabilizado y que, por otra parte, la formación no deseada de N-óxido de oximorfona se mantenga baja durante el almacenamiento.
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