ES2565189T3 - Anticuerpo monoclonal anti-IL-1R1 humano terapéutico - Google Patents

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ES2565189T3 ES10010884.4T ES10010884T ES2565189T3 ES 2565189 T3 ES2565189 T3 ES 2565189T3 ES 10010884 T ES10010884 T ES 10010884T ES 2565189 T3 ES2565189 T3 ES 2565189T3
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Brian Varnum
Chris Vezina
Alison Witte
Xueming Qian
Frank Martin
Gary Elliott
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Abstract

Un anticuerpo humano aislado que se une específicamente al tercer dominio (SEQ ID NO: 76) del receptor de tipo 1 de la interleucina 1 (IL-1R1) e inhibe la unión a IL-1β, pero no significativamente a IL-1ra, donde el anticuerpo se une específicamente a un epítopo conformacional en el tercer dominio de IL-1R1, cuyo epítopo conformacional comprende la secuencia de aminoácidos YSV.

Description

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disociación es menor o igual a aproximadamente 10 nM, más preferentemente cuando la constante de disociación es menor o igual a aproximadamente 100 pM y, más preferentemente, cuando la constante de disociación es menor
o igual a aproximadamente 10 pM.
5 El término “identidad” se refiere a una relación entre las secuencias de dos o más moléculas polipeptídicas o dos o más moléculas de ácido nucleico, determinado comparando las secuencias. En la técnica, “identidad” también significa el grado de relación de la secuencia entre moléculas de ácido nucleico o polipéptidos, como puede ser el caso determinado por la correspondencia entre secuencias de dos o más nucleótidos o dos o más aminoácidos. “Identidad” mide el porcentaje de correspondencias idénticas entre la menor de dos o más secuencias con alineaciones de hueco (si hay alguna) abordadas por un modelo matemático o programa informático concreto (es decir, “algoritmos”).
El término “similitud” se usa en la técnica con respecto a un concepto relacionado; no obstante, en contraste con “identidad”, “similitud” se refiere a una medida de la relación que incluye correspondencias idénticas y
15 correspondencias de sustitución conservadora. Si dos secuencias polipeptídicas tienen, por ejemplo, 10/20 aminoácidos idénticos y el resto son todos sustituciones no conservadoras, los porcentajes de identidad y similitud sería ambos del 50 %. Si en el mismo ejemplo hay cinco posiciones más cuando hay sustituciones conservadoras, el porcentaje de identidad sigue siendo el 50 %, pero el porcentaje de similitud sería 75 % (15/20). Por tanto, en los casos donde hay sustituciones conservadoras, el porcentaje de similitud entre dos polipéptidos será mayor que el porcentaje de identidad entre dichos dos polipéptidos.
La identidad y similitud de los ácidos nucleicos y polipéptidos relacionados se pueden calcular fácilmente mediante procedimientos conocidos. Tales procedimientos incluyen, entre otros, los descritos en Computational Molecular Biology, (Lesk, A.M. ed., Oxford University Press, New York; Biocomputing: Informatics y Genome Projects, (Smith,
25 D.W., ed.), 1993, Academic Press, New York; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, (Grifffin, A.M., y Griffin, H.G., eds.), 1994, Humana Press, New Jersey; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, 1987, Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. y Devereux, J., eds.), 1991, M. Stockton Press, New York; Carillo et al., 1988, SIAM J. Applied Math. 48:1073; y Durbin et al., 1998, Biological Sequence Analysis, Cambridge University Press.
Se diseñan procedimientos preferidos para determinar la identidad para dar la mayor coincidencia entre las secuencias analizadas. Además, los procedimientos para determinar la identidad se codifican en programas informáticos disponibles para el público. Los procedimientos de programas informáticos preferidos para determinar la identidad entre dos secuencias incluyen, entre otros, el paquete del programa GCG, incluido GAP (Devereux, J., y
35 col., Nucl. Acid. Res., 12:387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI, BLASTP, BLASTN, y FASTA (Altschul y col., J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990)). El programa BLASTX está públicamente disponible por el Centro Nacional para la Información Biotecnológica (National Center for Biotechnology Information) (NCBI) y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul y col., NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Altschul y col., (1990, anteriormente). También se puede usar el algoritmo bien conocido de SmithWaterman para determinar la identidad.
Ciertos esquemas de alineación para alinear dos secuencias de aminoácidos pueden dar como resultado el apareamiento de sólo una región corta de las dos secuencias, y está región alineada pequeña puede tener una identidad de secuencia muy alta incluso si no existe una relación significativa entre las dos secuencias de longitud completa. De acuerdo con esto, en ciertas realizaciones, el procedimiento de alineación seleccionado (programa
45 GAP) tendrá como resultado una alineación que abarca al menos 50 aminoácidos contiguos del polipéptido diana.
Por ejemplo, usando el algoritmo informático GAP (Genetics Computer Group, Universidad de Wisconsin, Madison, WI), dos polipéptidos para los que va a determinarse el porcentaje de identidad de secuencia se alinean para obtener el apareamiento óptimo de sus respectivos aminoácidos (el “tramo apareado”, tal como se determina mediante el algoritmo). En ciertas realizaciones, una sanción por apertura de huecos (que se calcula normalmente como tres veces la diagonal promedio; donde la “diagonal promedio” es el promedio de la diagonal de la matriz de comparación que está usándose; la “diagonal” es la puntuación o número asignado a cada aminoácido perfecto apareado mediante la matriz de comparación concreta) y una sanción por extensión de huecos (que es normalmente un décimo de la sanción de apertura de huecos), así como una matriz de comparación tal como PAM 250 o
55 BLOSUM 62 se usan junto con el algoritmo En ciertas realizaciones, el algoritmo también usa una matriz de comparación convencional (véase Dayhoff y col, Atlas of Protein Sequence and Structure, 5(345)(1978) para la matriz de comparación PAM 250Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci USA 89:1091510919 para la matriz de comparación BLOSUM 62).
En ciertas realizaciones, los parámetros para la comparación de secuencias de polipéptidos incluyen los siguientes:
Algoritmo: Needleman et al. (1970), J. Mol. Biol. 48:443-453;
Matriz de comparación: BLOSUM 62 de Henikoff y col., (1992) anteriormente; 65
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“Anticuerpos de cadena sencilla” son moléculas Fv donde las regiones variables de la cadena pesada y ligera se han conectado mediante un ligador flexible para formar una cadena polipeptídica sencilla, que forma una región de unión a antígeno. Los Anticuerpos de cadena sencilla se tratan con detalle en la publicación de solicitud de patente internacional nº WO 88/01649 y las patentes de EE.UU. nº 4.946.778 y 5.260.203.
5 Se entiende que un “anticuerpo bivalente” aparte de un anticuerpo “multiespecífico” o “multifuncional”, en ciertas realizaciones, comprende sitios de unión que tienen idéntica especificidad antigénica.
Un anticuerpo “biespecífico” o “afuncional” es un anticuerpo híbrido que tiene dos pares de cadena pesada/ligera diferentes y dos sitios de unión diferentes. Los anticuerpos biespecíficos se pueden producir mediante diversos procedimientos, incluidos, entre otros, fusión de hibridomas o unión del fragmento Fab'. Véase, por ejemplo, Songsivilai & Lachmann (1990), Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321; Kostelny et al. (1992), J. Immunol. 148:1547-1553.
Al evaluar la unión y especificidad del anticuerpo de acuerdo con la invención, un anticuerpo “inhibe
15 sustancialmente” la adhesión de un ligando a un receptor cuando un exceso de anticuerpo reduce la cantidad de receptor unido al contrarreceptor en al menos aproximadamente 20 %, 40 %, 60 %, 80 %, 85 % o más (medido en un ensayo de unión competitiva in vitro).
El término “agente” significa un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica o un extracto hecho de materiales biológicos.
Los términos “marcador” o “marcado” se refiere a la incorporación de un marcador detectable, por ejemplo mediante incorporación de un aminoácido radiomarcado o la fijación a un polipéptido de restos de biotina que se puede detectar mediante avidina marcada (p. ej., estreptavidina que, preferentemente, comprende un marcador detectable 25 tal como un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente o una actividad enzimática que se puede detectar mediante procedimientos ópticos o colorimétricos). En ciertas realizaciones, el marcador también puede ser terapéutico. En la técnica se conocen varios procedimientos de marcaje de polipéptidos y glicoproteínas y se pueden usar de forma ventajosa en los procedimientos divulgados en el presente documento. Ejemplos de marcadores para polipéptidos incluyen, entre otros, los siguientes: radioisótopos o radionúclidos (p. ej., 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99mTc,111In, 125I, 131I), marcadores fluorescentes (p. ej., isotiocianato de fluoresceína (FITC), rodamina, fósforos lantánidos), marcadores enzimáticos (p. ej., peroxidasa de rábano, -galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina), marcadores quimioluminiscentes, marcadores de hapteno tales como grupos de biotinilo y epítopos polipeptídicos predeterminados reconocidos por un indicador secundario (p. ej., pares de secuencias en cremallera de leucina, sitios de unión para anticuerpos secundarios, dominios de unión a metal, colas del epítopo). En ciertas realizaciones,
35 los marcadores están unidos por brazos espaciadores (tales como (CH2)n, donde n < aproximadamente 20) de varias longitudes para reducir la potencial hidrancia estérica.
La expresión “muestra biológica” incluye, entre otros, cualquier cantidad de una sustancia de algo vivo o algo antes vivo. Dichos algos vivos incluyen, entre otros, seres humanos, ratones, monos, ratas, conejos y otros animales. Dichas sustancias incluyen, entre otros, sangre, suero, orina, células, órganos, tejidos, hueso, médula ósea, linfa, ganglios linfáticos, tejido sinovial, condrocitos, macrófagos sinoviales, células endoteliales, tejido vascular (tejido vascular particularmente inflamado) y piel. Las expresiones “agente farmacéutico” y “fármaco” se refieren a un compuesto o composición química capaz de inducir un efecto terapéutico deseado cuando se administra adecuadamente a un paciente.
45 El término “paciente” incluye sujetos humanos y veterinarios.
A menos que el contexto requiera lo contrario, los términos en singular incluyen pluralidades y los términos en plural incluirán el singular.
Aminoácidos
Los veinte aminoácidos naturales y sus abreviaturas siguen el uso convencional. Véase Immunology -A Synthesis, 2ª Edición, (E.S. Golub y D. R. Gren, Eds.) Sinauer Associates: Sunderland, MA (1991). Los estereoisómeros (p. ej.,
55 D-aminoácidos) de los veinte aminoácidos convencionales, aminoácidos no naturales tales como aminoácidos -, disustituidos, N-alquilaminoácidos, ácido láctico y otros aminoácidos no convencionales también pueden ser componentes adecuados para polipéptidos de la presente invención. Ejemplos de aminoácidos no convencionales incluyen: 4-hidroxiprolina, -carboxiglutamato, -N,N,N-trimetillisina, -N-acetillisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, Nformilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, -N-metilarginina y otros aminoácidos e iminoácidos similares (p. ej., 4-hidroxiprolina). En la notación polipeptídica usada en la presente memoria descriptiva, la dirección izquierda es la dirección aminoterminal y la dirección derecha es la dirección carboxiterminal, de acuerdo con el uso estándar y la convención.
De forma similar, a menos que se especifique lo contrario, el extremo izquierdo de las secuencias de polinucleótidos
65 monocatenarias es el extremo 5’; la dirección izquierda de las secuencias de polinucleótidos bicatenarias se denomina la dirección 5’. La dirección de adición de 5’ a 3’ de los tránscritos de ARN naciente se denomina la
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Tabla 1
Sustituciones de aminoácidos
Residuos originales
Ejemplos de sustituciones Sustituciones preferidas
Ala
Val, Leu, lle Val
Arg
Lys, Gin, Asn Lys
Asn
Gin Gln
Asp
Glu Glu
Cys
Ser, Ala Ser
Gln
Asn Asn
Glu
Asp Asp
Gly
Pro, Ala Ala
His
Asn, Gin, Lys, Arg Arg
lie
Leu, Val, Met, Ala, Phe, Norleucine Leu
Leu
Norleucina, lie, Val, Met, Ala, Phe lle
Lys
Arg, 1,4 ácido diamino-butírico, Gln, Asn Arg
Met
Leu, Phe, lle Leu
Phe
Leu, Val, lle, Ala, Tyr Leu
Pro
Ala Gly
Ser
Thr, Ala, Cys Thr
Thr
Ser Ser
Trp
Tyr, Phe Tyr
Tyr
Trp, Phe, Thr, Ser Phe
Val
lle, Met, Leu, Phe, Ala, Norleucina Leu
Un experto en la técnica podrá determinar variantes adecuadas de los polipéptidos, tal como se expone en el presente documento, usando técnicas bien conocidas. En ciertas realizaciones, un experto en la técnica puede 5 identificar áreas adecuadas de la molécula que se pueden cambiar sin destruir la actividad dirigiendo a regiones que no se cree que sean importantes para la actividad. En otras realizaciones, el experto en la técnica puede identificar residuos o porciones de las moléculas que están conservados entre polipéptidos similares. En realizaciones adicionales, incluso las áreas que pueden ser importantes para la actividad biológica o para la estructura pueden estar sujetas a sustituciones conservadoras de aminoácidos sin destruir la actividad biológica o sin afectar de forma
10 adversa a la estructura del polipéptido.
Adicionalmente, un experto en la técnica puede revisar estudios de estructura-función identificando residuos en polipéptidos similares que son importantes para la actividad o la estructura. En vista de esta comparación, el experto en la técnica puede predecir la importancia de los residuos de aminoácidos en una proteína que corresponden a los
15 residuos de aminoácidos que son importantes para la actividad o la estructura en proteínas similares. Un experto en la técnica puede optar por sustituciones de aminoácidos químicamente similares para dichos residuos de aminoácidos importantes predichos.
El experto en la técnica también puede analizar la estructura tridimensional y la secuencia de aminoácidos en
20 relación con dicha estructura en polipéptidos similares. En vista de tal información, los expertos en la técnica pueden predecir la alineación de restos de aminoácidos de un anticuerpo con respecto a su estructura de tres dimensiones. En ciertas realizaciones, un experto en la técnica puede elegir no realizar cambios radicales en los residuos de aminoácidos predichos que están sobre la superficie de la proteína, ya que tales residuos pueden estar implicados en interacciones importantes con otras moléculas. Además, un experto en la técnica puede generar variantes de
25 ensayo que contienen una sola sustitución de aminoácido en cada residuo de aminoácido deseado. Las variantes después se pueden seleccionar usando ensayos de actividad conocidos por los expertos en la técnica. Tales variantes se pueden usar para acumular información sobre variantes adecuadas. Por ejemplo, si se descubre que un cambio en un residuo de aminoácido particular dio como resultado la destrucción, reducción de manera no deseada,
o no adecuada, de la actividad, las variantes con tal cambio se podrían evitar. En otras palabras, basándose en la información acumulada a partir de tales experimentos de rutina, el experto en la técnica puede fácilmente determinar los aminoácidos donde se deben evitar las sustituciones, bien solas o en combinación con otras mutaciones.
5 Se han dedicado numerosas publicaciones científicas a la predicción de la estructura secundaria. Véase Moult, 1996, Curr. Op. en Biotech. 7:422-427; Chou et al., 1974, Biochemistry 13:222-245; Chou et al., 1974, Biochemistry
113:211 -222; Chou et al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., 1979, Ann. Rev. Biochem. 47:251-276; y Chou et al., 1979, Biophys. J. 26:367-384. Además, actualmente se dispone de programas informáticos que ayudarán a predecir la estructura secundaria. Un procedimiento de predicción de la estructura secundaria se basa en la modelación de homología. Por ejemplo, dos polipéptidos o proteínas que tienen una identidad de secuencia de más de 30 %, o similitud mayor que 40 % a menudo tienen topologías estructurales similares. El crecimiento reciente de la base de datos estructural de la proteína (PDB) ha proporcionado una capacidad de protección potenciada de la estructura secundaria, incluyendo el número potencial de plegamientos dentro de una estructura de los polipéptidos o proteínas. Véase Holm et al., 1999, Nucl. Acid. Res. 27:244-247. Se
15 ha sugerido (Brenner y col., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3): 369 -376) que existe un número limitado de plegamientos en un polipéptido o proteína dados y que una vez que se ha resuelto un número crítico de estructuras, la predicción estructural llegará a ser notablemente más precisa.
Procedimientos adicionales de predicción de la estructura secundaria incluyen el “enhebrado” (Jones, 1997, Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-87; Sippl et al., 1996, Structure 4:15-19); el "análisis del perfil" (Bowie et al., 1991, Science 253:164-170; Gribskov et al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. 84:43554358) y el “enlace de evolución” (véase, Holm, 1999, supra-, y Brenner, 1997, supra).
En ciertas realizaciones, las variantes de anticuerpos incluyen variantes de glicosilación donde el número y/o tipo del
25 sitio de glicosilación se han alterado en comparación con las secuencias de aminoácidos del polipéptido parental. En ciertas realizaciones, las variantes de proteínas incluyen un número mayor o menor de sitios de glicosilación unidos por N que la proteína nativa. Un sitio de glicosilación unido a N se caracteriza por la secuencia: Asn-X-Ser o Asn-X-Thr, donde el residuo de aminoácido designado como X puede ser cualquier residuo de aminoácido excepto prolina. La sustitución de residuos de aminoácidos para crear esta secuencia proporciona un posible sitio nuevo para la adición de una cadena de hidrato de carbono unida a N. Como alternativa, las sustituciones que eliminan está secuencia retirarán una cadena de hidrato de carbono unida a N existente. También se proporciona una reorganización de cadenas de hidratos de carbono unidas a N, donde se eliminan uno o más sitios de glicosilación unidos N (normalmente aquéllos que se producen de manera natural) y se crean uno o más sitios unidos a N nuevos. Variantes de anticuerpos adicionales preferidas incluyen variantes de cisteína donde uno o más residuos de
35 cisteína se delecionan o sustituyen por otro aminoácido (p. ej., serina) en comparación con la secuencia de aminoácidos parental. Las variantes de cisteína pueden ser útiles cuando los anticuerpos se deben volver a plegar en una conformación biológicamente activa, tal como después del aislamiento de cuerpos de inclusión insolubles. En general, las variantes de cisteína tienen menos residuos de cisteína que la proteína nativa y normalmente tienen un número par para minimizar las interacciones resultantes de cisteínas no apareadas.
De acuerdo con ciertas realizaciones, las sustituciones aminoacídicas son aquéllas que: (1) reducen la susceptibilidad a la proteólisis, (2) reducen la susceptibilidad a la oxidación, (3) alteran la afinidad de unión para formar complejos proteicos, (4) alteran las afinidades de unión y/o (5) confieren o modifican otras propiedades fisicoquímicas o funcionales de dichos polipéptidos. De acuerdo con ciertas realizaciones, las sustituciones sencillas
45 o múltiples de aminoácidos (en ciertas realizaciones, sustituciones conservadoras de aminoácidos) pueden realizarse en la secuencia natural (en ciertas realizaciones en la porción del polipéptido fuera del(los) dominio(s) que forman contactos intermoleculares). En realizaciones preferidas, una sustitución conservadora de aminoácido normalmente no cambia sustancialmente las características estructurales de la secuencia parental (p. ej., un reemplazo de aminoácido no debería tender a romper una hélice que se encuentre en la secuencia parental o alterar otros tipos de estructura secundaria que caracteriza la secuencia parental). Ejemplos se estructuras polipeptídicas secundarias y terciarias reconocidas en la técnica se describen en Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden y J. Tooze, eds.) 1991, Garland Publishing, New York. N.Y. (1991)); y Thornton y col. (1991), Nature 354:105.
55 Preparación de anticuerpos
Las unidades estructurales de los anticuerpos naturales normalmente comprenden un tetrámero. Cada uno de estos tetrámeros normalmente está compuesto por dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas, donde cada par tiene una cadena ligera de longitud completa (normalmente de un peso molecular de aproximadamente 25 kDa) y una cadena pesada de longitud completa (normalmente de un peso molecular de aproximadamente 50-70 kDa). La porción amino-terminal de cada cadena normalmente incluye una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos que normalmente es responsable del reconocimiento del antígeno. La porción carboxi-terminal de cada cadena define una región constante principalmente responsable de la función efectora. Las cadenas ligeras humanas normalmente se clasifican como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas normalmente se 65 clasifican como mu, delta, gamma, alfa o epsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA e IgE, respectivamente. La IgG tiene varias subclases, incluidas, entre otras, gg1, lgG2, lgG3, e lgG4. La IgM tiene varias
subclases, incluidas, entre otras, IgM 1 e lgM2. La IgA se subdivide de forma similar en subclases, incluidas, entre otras, IgA1 e lgA2. Dentro de las cadenas ligera y pesada de longitud completa, normalmente una región "J" de aproximadamente 12 o más aminoácidos une la región variable y las regiones constantes, la cadena pesada también incluye una región "D" de aproximadamente 10 aminoácidos más. Véase, por ejemplo, Fundamental Immunology,
5 Ch. 7, 2nd ed., (Paul, W., ed.), 1989, Raven Press, N.Y.
La combinación de las regiones variantes de cada par de cadena ligera/cadena pesada normalmente forma el sitio de unión a antígeno.
Las regiones variables de cada una de las cadenas pesadas y cadenas ligera normalmente exhiben la misma estructura general que comprende cuatro regiones estructuras (FR) relativamente conservadas unidas por tres regiones hipervariables, también denominadas regiones determinantes de la complementariedad o CDR. Las CDR de las dos cadenas de cada par normalmente están alineadas por las regiones estructurales, alineación que puede permitir la unión a un epítopo específico. Del extremo N al extremo C, las regiones variables de tanto las cadenas
15 ligeras como las pesadas normalmente comprenden los dominios FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. La asignación de aminoácidos a cada dominio normalmente se realiza de acuerdo con las definiciones de Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987 y 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901 -917, o Chothia et al., 1989, Nature 342:878-883).
Los anticuerpos pasaron a ser útiles y de interés como agentes farmacéuticos con el desarrollo de anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales se producen usando cualquier procedimiento que produce moléculas de anticuerpo por líneas celulares continuas en cultivo. Ejemplos de procedimientos adecuados para preparar anticuerpos monoclonales incluyen los procedimientos de hibridoma de Kohler et al. (1975, Nature 256:495-497) y el
25 procedimientos de hibridoma de células B (Kozbor, 1984, J. Immunol. 133: 3001; y Brodeur et al., 1987, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, (Marcel Dekker, Inc., New York), pp. 51-63).
Los anticuerpos monoclonales se pueden modificar para usar como terapéuticos. Un ejemplo es un anticuerpo “quimérico” donde una porción de la cadena pesada y/o la cadena ligera es idéntica u homóloga a una correspondiente secuencia en los anticuerpos derivados de una especie concreta o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es/son idénticas u homólogas a una secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo. Otros ejemplos son fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada. Véase, la patente de EE.UU. nº 4.816.567 y Morrison et al. (1985), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851
35 6855. Un desarrollo relacionado es el anticuerpo “injertado en CDR”, donde el anticuerpo comprende una o más regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de una especie concreta o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpo concreto, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es/son idénticas u homólogas a una secuencia correspondiente en anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo.
Otro desarrollo es el anticuerpo “humanizado”. En la técnica se conocen procedimientos para humanizar anticuerpos no humanos (Véanse las patentes de EE.UU. nº 5.585.089 y 5.693.762). En general, un anticuerpo humanizado se produce en un animal no humano y, después, ciertos residuos de aminoácidos, normalmente de porciones que no reconocen antígenos del anticuerpo, se modifica para que sea homólogo a dichos residuos en un anticuerpo humano
45 del isotipo correspondiente. La humanización se puede realizar, por ejemplo, usando procedimientos descritos en la técnica (Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536), sustituyendo al menos una porción de una región variable de roedor para las regiones correspondientes de un anticuerpo humano.
Más reciente y más prometedor es el desarrollo de anticuerpos humanos sin exposición del antígeno al ser humano (“anticuerpos completamente humanos”). Usando animales transgénicos (p. ej., ratones) que son capaces de producir un repertorio de anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina de ratón endógena, dichos anticuerpos se producen mediante inmunización con un antígeno (que normalmente tiene al menos 6 aminoácidos contiguos), opcionalmente conjugado con un vehículo. Véase, por ejemplo, Jakobovits et al., 1993, 55 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258; y Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol. 7:33. En un ejemplo de estos procedimientos, los animales transgénicos se producen incapacitando los loci de inmunoglobulina de ratón endógena que codifica las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina de ratón e insertando los loci que codifican las proteínas de las cadenas pesada y ligera humanas en el genoma del mismo. Animales parcialmente modificados, que tienen menos que el complemento completo de modificaciones, se cruzan para obtener un animal que tiene todas las modificaciones deseadas del sistema inmunitario. Cuando se administra un inmunógeno, estos animales transgénicos producen anticuerpos que son inmunoespecíficos de estos antígenos que tienen secuencias de aminoácidos humanas (en lugar de murinas), incluidas las regiones variables. Véanse las publicaciones PCT W096/33735 y W094/02602. Procedimientos adicionales se describen en la patente de EE.UU. nº 5,545,807, las publicaciones de PCT Nº W091/10741,
65 W090/04036, y en los documentos EP 546073B1 y EP 546073A1. Los anticuerpos humanos también se pueden producir mediante la expresión de ADN recombinante en células
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seleccionable. Cada una de estas secuencias se trata más adelante.
Opcionalmente, el vector puede contener una secuencia que codifica una “marca”, es decir una molécula de oligonucleótido localizada en el extremo 5' o 3’ de la secuencia que codifica el polipéptido IL-1R1; la secuencia de
5 oligonucleótido codifica poliHis (tal como hexaHis) u otra “marca”, tal como FLAG, HA (virus de la hemaglutinina influenza) o myc para los que existen anticuerpos comercialmente disponibles. Esta marca normalmente de condensa con el polipéptido tras la expresión del polipéptido y puede servir como medio para purificación por afinidad o detección del anticuerpo de IL-1 R1 de la célula huésped. La purificación por afinidad se puede conseguir mediante, por ejemplo, cromatografía en columna usando anticuerpos contra la marca como matriz de afinidad. Opcionalmente, la marca puede eliminarse después del polipéptido IL-1 R1 purificado por varios medios, tal como usando ciertas peptidasas para escisión.
Las secuencias flanqueantes pueden ser homólogas (es decir, de la misma especie y/o cepa que la célula huésped), heterólogas (es decir, de una especie distinta a la especie o cepa de la célula huésped, híbridas (es decir, una
15 combinación de secuencias flanqueantes de más de una fuente), sintéticas o nativas. Como tal, la fuente de una secuencia flanqueante puede ser cualquier organismo procariota o eucariota, cualquier organismo vertebrado o invertebrado, o cualquier planta, siempre que la secuencia flanqueante sea funcional en la maquinaria de la célula huésped y pueda ser activada por éste.
Las secuencias flanqueantes útiles e los vectores de la presente invención se pueden obtener mediante varios procedimientos bien conocidos en la técnica. Normalmente, las secuencias flanqueantes útiles en la presente invención se han identificado previamente mediante mapeo y/o mediante digestión con endonucleasas de restricción y, por tanto, se pueden aislar de la fuente de tejido adecuada usando las endonucleasas de restricción adecuadas. En algunos casos, se puede conocer la secuencia de nucleótidos completa de una secuencia flanqueante. Aquí, la
25 secuencia flanqueante se puede sintetizar usando los procedimientos descritos en el presente documento para síntesis de ácido nucleico o clonación.
Cuando se conoce toda, o sola una porción, de la secuencia flanqueante, se puede obtener usando reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y/o mediante detección selectiva de una biblioteca genómica con una sonda adecuada tal como un oligonucleótido y/o fragmento de secuencia flanqueante de la misma u otra especie. Cuando no se conoce la secuencia flanqueante, se puede aislar un fragmento de ADN que contiene una secuencia flanqueante de una pieza de ADN más grande que puede contener, por ejemplo, una secuencia de codificación o incluso otro gen o genes. El aislamiento se puede conseguir mediante digestión con endonucleasas de restricción para producir el fragmento de ADN adecuado, seguido de aislamiento usando purificación en gel de agarosa,
35 cromatografía en columna Qiagen® (Chatsworth, CA) u otros procedimientos conocidos para el experto en la técnica. La selección de enzimas adecuadas para conseguir este fin será evidente para los expertos en la técnica.
Normalmente, un origen de replicación es parte de los vectores de expresión procariotas adquiridos comercialmente y el origen ayuda en la amplificación del vector en la célula huésped. Si el vector de elección no contiene un origen de replicación, se puede sintetizar químicamente uno en base a una secuencia conocida y se puede ligar en el vector. Por ejemplo, el origen de replicación del plásmido pBR322 (New England Biolabs, Beverly, MA) es adecuado para la mayoría de las bacterias gramnegativas y varios orígenes virales (p. ej., SV40, polioma, adenovirus, virus de la estomatitis vesicular (VSV) o virus del papiloma, tal como HPV o BPV) son útiles para los vectores de clonación en células de mamífero. En general, el componente origen de replicación no es necesario para los vectores de
45 expresión en mamífero (por ejemplo, el origen de SV40 a menudo se usa únicamente porque también contiene el promotor temprano del virus).
Normalmente, una secuencia de terminación de la transcripción se localiza en 3’ hasta el final de una región de codificación del polipéptido y sirve para terminar la transcripción. Habitualmente, una secuencia de terminación de la transcripción en células procariotas es un fragmento rico en G-C, seguido de una secuencia de poli-T. Aunque la secuencia se clona fácilmente a partir de una biblioteca, o incluso adquirirse comercialmente como parte de un vector, también se puede sintetizar fácilmente usando procedimientos para la síntesis de ácidos nucleicos, tales como las descritas en el presente documento.
55 Un gen marcador seleccionable codifica una proteína necesaria para la supervivencia y crecimiento de una célula huésped cultivada en un medio de cultivo selectivo. Los genes marcadores de selección típicos codifican proteínas que (a) confieren resistencia a antibióticos u otras toxinas, por ejemplo ampicilina, tetraciclina o kanamicina para las células huésped procariotas, (b) complementan deficiencias autótrofas de la célula o (c) suministran nutrientes cruciales no disponibles en el medio complejo o el definido. Marcadores seleccionables preferidos son el gen de resistencia a kanamicina, el gen de resistencia a ampicilina y el gen de resistencia a tetraciclina. También se puede usar un gen de resistencia a neomicina para la selección en células huésped procariotas y eucariotas.
Otros genes seleccionables se pueden usar para amplificar el gen que se va a expresar. La amplificación es el proceso en el cual los genes que tienen mayor demanda para la producción de una proteína crucial para el 65 crecimiento o la supervivencia celular se repiten, en general en tándem, con los cromosomas de generaciones sucesivas de células recombinantes. Ejemplos de marcadores seleccionables adecuados para células de mamífero
incluyen la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la timidina quinasa sin promotor. Los transformantes celulares de mamífero se colocan bajo presión de selección, de modo que solo los transformantes son adaptados para sobrevivir en virtud del gen seleccionable presente en el vector. La presión de selección se impone cultivando las células transformadas en condiciones donde la concentración del agente de selección en el medio aumenta sucesivamente,
5 de modo que lleva a la amplificación del gen seleccionable y del ADN que codifica otro gen, tal como el polipéptido IL-1R1 que comprende el vector. Como resultado se sintetizan mayores cantidades de un polipéptido, tal como el polipéptido IL-1R1 a partir del ADN amplificado.
Normalmente se necesita un sitio de unión al ribosoma para el inicio de la traducción del ARNm y se caracteriza por una secuencia de Shine-Dalgarno (procariotas) o una secuencia de Kozak (eucariotas). Normalmente el elemento se localiza en 3' del promotor y en 5' de la secuencia de codificación del polipéptido que se va a expresar.
En algunos casos, tal como cuando se desea glicosilación en un sistema de expresión de células huésped eucarióticas, se pueden manipular varias pre o prosecuencias para mejorar la glicosilación o el rendimiento. Por
15 ejemplo, se puede alterar el sitio de escisión de la peptidasa de un péptido señal concreto o añadir prosecuencias, que también pueden afectar a la glicosilación. El producto proteico final puede tener, en la posición -1 (respecto al primer aminoácido de la proteína madura) uno o más aminoácidos adicionales que inciden sobre la expresión, que pueden no haberse eliminado del todo. Por ejemplo, el producto proteico final puede tener uno o dos residuos de aminoácidos encontrados en el sitio de escisión de la peptidasa unidos al extremo amino. Como alternativa, el uso de algunos sitios de escisión enzimática puede dar lugar a una forma ligeramente truncada del polipéptido deseado, si la enzima corta en dicha área dentro del polipéptido maduro.
La expresión y los vectores de clonación de la invención contendrán normalmente un promotor reconocido por el organismo huésped y operablemente unido a la molécula que codifica el anticuerpo anti-IL-1 R1. Los promotores son 25 secuencias no traducidas localizada cadena arriba (es decir, en 5’) del codón de inicio de un gen estructural (generalmente en el intervalo de aproximadamente 100 a 1000 pb) que controla la transcripción del gen estructural. Los promotores se pueden agrupar convenientemente en una de dos clases: Los promotores pueden ser constitutivos o inducibles. Un promotor inducible inicia niveles aumentados de transcripción de ADN bajo su control en respuesta a algún cambio en las condiciones de cultivo, tal como la presencia o ausencia de un nutriente o un cambio en la temperatura. Por el contrario, los promotores constitutivos inician la producción continua del producto génico; es decir, hay poco o ningún control sobre la expresión génica. Se conoce bien un gran número de promotores, reconocidos por una diversidad de células huésped potenciales. Un promotor adecuado está unido operativamente al ADN que codifica la cadena pesada o la cadena ligera que comprende un anticuerpo anti-IL-1 R1 de la invención eliminando el promotor del ADN fuente por digestión con enzimas de restricción e insertando la
35 secuencia promotora deseada en el vector.
Los promotores adecuados para el uso con levaduras huésped también son bien conocidos en la técnica. Los potenciadores de levaduras se usan de forma ventajosa con promotores de levadura. Los promotores adecuados para usar con células huésped de mamífero son bien conocidos e incluyen, entre otros, los obtenidos de los genomas de virus tales como el virus de l polioma, el virus de la viruela, adenovirus (tal como Adenovirus 2), papilomavirus bovino, virus del sarcoma aviar, citomegalovirus, retrovirus, virus de la hepatitis-B y, más preferentemente, el virus 40 de simio (SV40). Otros promotores de mamífero adecuados incluyen promotores de mamífero heterólogos, por ejemplo, promotores del shock térmico y el promotor de actina.
45 Promotores adicionales que pueden ser de interés incluyen, entre otros: La región promotora temprana del SV40 (Bernoist y Chambon, 1981, Nature 290:304-10); el promotor del CMV; el promotor contenido en la repetición larga en el extremo 3' del virus del sarcoma de Rous (Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-97); el promotor de la timidina quinasa del herpes (Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad Sci USA 78:1444-45); las secuencias reguladoras del gen de la metalotionina (Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42); vectores de expresión procariota, tal como el promotor de la beta-lactamasa (Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75:3727-31); o el promotor tac (DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:21-25). También de interés son las siguientes regiones de control de la transcripción, que exhiben especificidad de tejido y que se han usado en animales transgénicos. La región de control del gen I de la elastasa que es activo en células acinares pancreáticas ((Swift et al., 1984, Cell 38:639-46; Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409 (1986); MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); la
55 región de control del gen de la insulina que está activo en las células beta pancreáticas (Hanahan, 1985, Nature 315:115-22); la región de control del gen de la inmunoglobulina que está activa en las células linfoides (Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-58; Adames et al., 1985, Nature 318:533-38; Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:143644); la región de control del virus del tumor de mama de ratón que está activa en las células testiculares, de mama, linfoides y mastocitos (Leder et al., 1986, Cell 45:485-95); la región de control del gen de la albúmina que está activa en el hígado (Pinkert et al., 1987, Genes and Devel 1:268-76); la región de control del gen de la alfa-feto-proteína que está activa en el hígado (Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-48; Hammer et al., 1987, Science 235:5358); la región de control del gen de la alfa-1-antitripsina que está activa en el hígado (Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-71); la región de control del gen de la beta-globina que está activa en las células mieloides (Mogram et al., 1985, Nature 315:338-40; Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94); la región de control del gen de la proteína básica de
65 la mielina que está activa en las células oligodendrocitos del cerebro (Readhead et al., 1987, Cell 48:703-12); la región de control del gen de la cadena ligera 2 de la miosina que está activa en el músculo esquelético (Sani, 1985,
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ácido ascórbico, sulfito de sodio o hidrogenosulfito de sodio); tampones (tales como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos, otros ácidos orgánicos); agentes de carga (tales como manitol o glicina), agentes quelantes (tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA)); agentes de formación de complejos (tales como cafeína, polivinilpirrolidona, beta-ciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina); cargas; monosacáridos; disacáridos y otros 5 hidratos de carbono (tales como glucosa, manosa o dextrinas); proteínas (tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas); agentes colorantes; agentes aromatizantes y de dilución; agentes emulsionantes; polímeros hidrófilos (tales como polivinilpirrolidona); polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones de formación de sal (tal como sodio); conservantes (tales como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno); disolventes (tales 10 como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol); alcoholes de azúcar (tales como manitol o sorbitol); agentes de suspensión; tensioactivos o agentes humectantes (tales como pluronics, PEG, ésteres de sorbitano, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 80, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapal); agentes potenciadores de la estabilidad (sacarosa o sorbitol); agentes potenciadores de la tonicidad (tales como haluros de metal alcalino (preferentemente cloruro de sodio o potasio, manitol sorbitol); vehículos de administración; diluyentes; excipientes
15 y/o adyuvantes farmacéuticos. Véase Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (A.R Gennaro, ed.), 1990, Mack Publishing Company.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica óptima la determinará un experto en la técnica dependiendo de, por ejemplo, la vía de administración pretendida, el formato de liberación y la dosificación deseada. Véase por
20 ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, ant. En ciertas realizaciones, dichas composiciones pueden influir sobre el estado físico, la estabilidad, la velocidad de la liberación in vivo y la velocidad del aclaramiento in vivo de los anticuerpos de la invención.
En ciertas realizaciones, el vehículo o portador primario en una composición farmacéutica puede ser de naturaleza
25 acuosa o no acuosa. Por ejemplo, un vehículo o portador adecuado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica o líquido cefalorraquídeo artificial, posiblemente complementado con otros materiales habituales en composiciones para la administración parenteral. Otros ejemplos de vehículos son solución salina tamponada neutra
o solución salina mezclada con albúmina sérica. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas comprenden tampón Tris de aproximadamente pH 7,0-8,5, o tampón acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, que
30 puede incluir además sorbitol o un sustituto adecuado del mismo. En ciertas realizaciones de la invención, pueden prepararse composiciones de anticuerpos anti-IL-1R1 para almacenamiento mezclando la composición seleccionada que tiene el grado de pureza deseado con agentes de formulación opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences, ant) en forma de una torta liofilizada o una solución acuosa. Además, en ciertas realizaciones, el producto anticuerpo anti-IL-1 R1 puede formularse como liofilizado usando excipientes apropiados tales como sacarosa.
35 Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden seleccionarse para administración parenteral. Las composiciones pueden seleccionarse para inhalación o liberación a través del tracto digestivo, tal como por vía oral. La preparación de tales composiciones farmacéuticamente aceptables está dentro de los conocimientos de la técnica.
40 Los componentes de formulación están presentes, preferentemente, en concentraciones que son aceptables para el sitio de administración. En ciertas realizaciones se usan tampones para mantener la composición a pH fisiológico o a pH ligeramente inferior, normalmente dentro de un intervalo de pH de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8.
45 Cuando se considera la administración parenteral, las composiciones terapéuticas para su uso en la presente invención pueden proporcionarse en forma de una solución acuosa, parenteralmente aceptable, libre de pirógenos, que comprende el anticuerpo anti-IL-1 R1 deseado en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo particularmente adecuado para inyección parenteral es agua destilada estéril donde el anticuerpo anti-IL-1 R1 se
50 formula como una solución isotónica, estéril, conservada de manera apropiada. En ciertas realizaciones, otra preparación más puede implicar la formulación de la molécula deseada con un agente, tal como microesferas inyectables, partículas bioerosionables, compuestos poliméricos (tal como ácido poliláctico), ácido poliglicólico)), perlas o liposomas, que puede proporcionar la liberación controlada o sostenida del producto que, por tanto, puede administrarse por medio de una inyección de liberación lenta. En ciertas realizaciones, también puede usarse ácido
55 hialurónico y esto puede tener el efecto de estimular la duración sostenida en la circulación. En ciertas realizaciones, se pueden usar dispositivos implantables de liberación de fármaco para introducir la molécula de anticuerpo deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para inhalación. En estas realizaciones, los
60 anticuerpos anti-IL-1R1 se formulan en forma de polvo seco para inhalación. En realizaciones preferidas pueden formularse soluciones para inhalación de anticuerpo anti-IL-1 R1 con un agente propelente para la liberación de aerosol En ciertas realizaciones, pueden nebulizarse soluciones. Se describe además la administración pulmonar y los procedimientos de formulación se describen además en la publicación de patente internacional n W094/20069, que describe la liberación de proteínas químicamente modificadas.
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También se contempla que ciertas formulaciones pueden administrarse por vía oral. Se pueden formular anticuerpos Anti-IL-1 R1 que se administran de este modo con o sin los vehículos usados normalmente en la composición de formas de dosificación sólida, tales como comprimidos y cápsulas. En ciertas realizaciones, una cápsula para liberar la parte activa de la formulación en el punto del tracto gastrointestinal donde se maximiza la biodisponibilidad y se
5 minimiza la degradación presistémica. Pueden incluirse agentes adicionales para facilitar la absorción del anticuerpo anti-IL-1 R1. También pueden emplearse diluyentes, aromatizantes, ceras de bajo punto de fusión, aceites vegetales, lubricantes, agentes de suspensión, agentes de disgregación de comprimidos y aglutinantes.
Una composición farmacéutica de la invención se proporciona, preferentemente, para comprender una cantidad
10 eficaz de uno de una pluralidad de anticuerpos anti-IL-1 R1 en una mezcla con excipientes no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Mediante la disolución de los comprimidos en agua estéril, u otro vehículo apropiado, pueden prepararse disoluciones en forma de dosis unitaria. Los excipientes adecuados incluyen, entre otros, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato o bicarbonato de sodio, lactosa o fosfato de calcio; o agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o goma arábiga; o agentes lubricantes tales como
15 estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
Las composiciones farmacéuticas adicionales serán evidentes para los expertos en la técnica, incluyendo formulaciones que implican moléculas de anticuerpos anti-IL-1 R1 en formulaciones de liberación sostenida o controlada. Los expertos en la técnica conocen también técnicas para formular una variedad de otros medios de
20 liberación sostenida o controlada, tales como vehículos de liposoma, micropartículas bioerosionables o perlas porosas e inyecciones de liberación lenta. Véase por ejemplo, la publicación de patente internacional nº WO93/15722, que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para la liberación de composiciones farmacéuticas. Preparaciones de liberación sostenida pueden incluir matrices de polímero semipermeables en forma
25 de artículos conformados, por ejemplo películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida pueden incluir poliésteres, hidrogeles, poliláctidos (como se divulga en la patente de EE.UU. 3,773,919 y la publicación de solicitud de patente europea nº EP 058481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato [Sidman y col, Biopolymers, 22:547-556 (1983)], poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) [Langer y col, J. Biomed. Mater. Res., 15:167277, y Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), etilenvinilacetato (Langer et al., supra) o ácido poli-D(-)-3
30 hidroxibutírico (publicación de solicitud de patente europea Nº EP 133,988). Las composiciones de liberación sostenida también incluyen liposomas, que pueden prepararse mediante cualquiera de varios procedimientos conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Eppstein y 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692; publicación de solicitud de patente europea nº EP 036,676; EP 088,046 y EP 143,949.
35 Las composiciones farmacéuticas usadas para administración in vivo normalmente se proporcionan como preparaciones estériles. La esterilización puede realizarse mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. Cuando la composición está liofilizada, la esterilización usando este procedimiento puede realizarse o bien antes de o bien tras la liofilización y reconstitución. Las composiciones para la administración parenteral pueden conservarse en forma liofilizada o en solución. Las composiciones parenterales se colocan generalmente en un
40 recipiente que tiene un orificio de acceso estéril, por ejemplo, un vial o bolsa de disolución intravenosa que tiene un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica.
Una vez que se ha formulado la composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido o un polvo deshidratado o liofilizado. Tales formulaciones pueden almacenarse o
45 bien en forma lista para su uso o bien en forma (por ejemplo, liofilizada) que requiere la reconstitución antes de la administración.
La invención también proporciona kit para producir una unidad de administración de una sola dosis. Los kits de la invención pueden contener cada uno tanto un primer recipiente que tiene una proteína secada como un segundo
50 recipiente que tiene una formulación acuosa. En ciertas realizaciones de la presente invención se proporcionan kits pueden contener jeringas precargadas de una única cámara o múltiples cámaras (por ejemplo, jeringas de líquidos y liojeringas).
Una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene anticuerpo anti-IL-1 R1 que va a emplearse
55 terapéuticamente dependerá, por ejemplo, de los objetivos y contexto terapéuticos. Un experto en la técnica apreciará que los niveles de dosificación apropiados para el tratamiento variarán, por tanto, dependiendo , en parte, de la molécula liberada, la indicación para la que está usándose el anticuerpo anti-IL-1 R1 , la vía de administración y el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño del órgano) y estado (la edad y salud general) del paciente. En ciertas realizaciones, el médico puede valorar la dosificación y modificar la vía de administración para obtener el
60 efecto terapéutico óptimo. Una dosis diaria típica podría variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente100 mg/kg o más, en función de los factores mencionados anteriormente. En realizaciones preferidas, la dosificación puede variar desde 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; más preferentemente de 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; o incluso más preferentemente de 5 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
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La frecuencia de la dosificación dependerá de los parámetros farmacocinéticos del anticuerpo anti-IL-1 R1 concreto en la formulación usada. Normalmente, un médico administra la composición hasta que se alcanza una dosificación que logra el efecto deseado. Por tanto, la composición puede administrarse como dosis única, o como dos o más dosis (que pueden o no contener la misma cantidad de la molécula deseada) en el tiempo o como infusión continua
5 mediante un dispositivo de implantación o catéter. El perfeccionamiento adicional de la dosis adecuada lo realizan de forma rutinaria los expertos en la técnica y está dentro del ámbito de las tareas realizadas rutinariamente por ellos. Pueden comprobarse dosificaciones apropiadas mediante el uso de datos de respuesta a la dosis apropiados.
La vía de administración de la composición farmacéutica es según los procedimientos conocidos, por ejemplo por vía oral, a través de inyección por vía intravenosa, intraperitoneal, intracerebral (intraparenquimatosa), intracerebroventricular, intramuscular, intraocular, intraarterial, intraportal, intralesional, mediante sistemas de liberación sostenida o mediante dispositivos de implantación. En ciertas realizaciones, las composiciones pueden administrarse mediante inyección en bolo o de manera continua mediante infusión, o mediante dispositivo de implantación.
15 La composición puede administrarse por vía local por medio de implantación de una membrana, esponja u otro material apropiado sobre el que se ha absorbido o encapsulado la molécula deseada. En ciertas realizaciones, cuando se usa un dispositivo de implantación, el dispositivo puede implantarse en cualquier tejido u órgano adecuado, y la administración de la molécula deseada puede ser por medio de difusión, bolo de liberación gradual o administración continua.
También puede ser deseable usar composiciones farmacéuticas con el anticuerpo anti-IL-1 R1 de acuerdo con la invención ex vivo. En tales casos, las células, los tejidos u órganos que se han extraído del paciente se exponen a las composiciones farmacéuticas con el anticuerpo anti-IL-1R1 tras lo cual las células, los tejidos y/u órganos se
25 implantan posteriormente de nuevo en el paciente.
En concreto, los anticuerpos anti-IL-1 R1 pueden liberarse mediante la implantación de ciertas células que se han modificado mediante ingeniería genética, usando procedimientos tales como los descritos en el presente documento, para expresar y secretar el polipéptido. En ciertas realizaciones, tales células pueden ser células animales o humanas, y pueden ser autólogas, heterólogas o xenogénicas. En ciertas realizaciones, las células pueden inmortalizarse. En otras realizaciones, con el fin de reducir la probabilidad de una respuesta inmunológica, las células pueden encapsularse para evitar la infiltración de tejidos circundantes. En realizaciones adicionales, los materiales de encapsulación son, normalmente, membranas o envolturas poliméricas, semipermeables, biocompatibles que permiten la liberación del (de los) producto(s) de proteína pero evitan la destrucción de las
35 células mediante el sistema inmunitario del paciente o mediante otros factores perjudiciales de los tejidos circundantes.
En ciertas realizaciones, la invención abarca además la administración de un anticuerpo anti-IL-1 R1 o la composición farmacéutica de la invención de forma concurrente con uno o más fármacos que se administran al mismo paciente, administrándose cada fármaco de acuerdo con un régimen adecuado para dicho medicamento. Esto abarca pretratamiento, tratamiento simultáneo, tratamiento secuencial y regímenes alternativos. Ejemplos de dichos fármacos incluyen, entre otros, antivirales, antibióticos, analgésicos, corticosteroides, antagonistas de citocinas inflamatorias, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) y antiinflamatorios no esteroideos.
45 En otras realizaciones, un anticuerpo anti-IL-1 R1 o composición farmacéutica de la invención se puede administrar en combinación con otros inhibidores de citocinas, incluidos los antagonistas, por ejemplo RANKL, TGF-3, IFNy, IL-6
o IL-8 y TNF, particularmente TNF. En combinación con IL-6, un anticuerpo de la presente invención se puede usar para tratar y prevenir la recurrencia de convulsiones, incluidas las convulsiones inducidas por antagonismo del receptor del GABA, las convulsiones asociadas con episodios de ictus en EEG y convulsiones límbicos motoras que se producen durante el estado epiléptico. En combinación con el inhibidor del IFNy, un anticuerpo de la presente invención es útil en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y la fibrosis quística. La combinación de un anticuerpo del receptor de IL1 e inhibidores de RANKL, por ejemplo anticuerpo RANKL es útil para prevenir la destrucción ósea en varios contextos, incluidos, entre otros, varios trastornos reumáticos, osteoporosis, mieloma
55 múltiple u otras neoplasias malignas que producen degeneración ósea, o terapia antitumoral dirigida a la prevención de las metástasis óseas o destrucción ósea asociada con residuos por desgaste de prótesis o con periodontitis. Además, los anticuerpos de la invención se pueden administrar en combinación con inhibidores de la IL-17 tales como formas solubles de un receptor de IL-17 (tal como IL-17R:Fc) o un anticuerpo de IL-17 o un anticuerpo IL-17R, proteína de unión a la IL-18, formas solubles de los receptores IL-18 y anticuerpos frente a IL-18, anticuerpos frente a los receptores de IL-18 o anticuerpos contra el ligando-CD30 o contra CD4.
La invención abarca además procedimientos para usar un anticuerpo anti-IL1 R1 o composición farmacéutica de la invención en el tratamiento de trastornos médicos divulgados en el presente documento en combinación con un inhibidor de TNF, preferentemente TNFR: Fc (ENBREL®) y cualquier combinación de las citocinas descritas o 65 inhibidores de citocinas que son agentes activos en terapias de combinación. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, los procedimientos de terapia de combinación se pueden usar para tratar artritis reumatoide,
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expresión final, pDSR19:15C4 lgG1, cadena kappa, tiene 5468 pares de bases y contiene las siete regiones funcionales que se describen en la Tabla 6.
Tabla 6
Número de pares de bases del plásmido
2 a 881
Una señal de poliadenilación/terminación de la transcripción de la subunidad  de la hormona glicoproteica de la hipófisis bovina (-FSH) (Goodwin et al., 1983, Nucleic Acids Res. 11:6873-82; Número de registro en Genbank X00004)
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19: 355-64; Setzer et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:5143-7; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 2307-14)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:280-9; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 5468
El ADNc de IgG1, cadena ligera de 15C4, entre los sitios Xbal y Sa/I
5
Construcción de pDSR19:hlgG1CH
Se construyó un plásmido de expresión pDSR19:región variable de rata/región constante humana lgG1 (rVh/hCh1)
MAb como resultado de una unión de tres piezas del producto de la PCR de la región variable de anticuerpos de rata 10 terminada con Xba\ y BsmB, la región constante de IgG1 humana (dominios CH1, bisagra, CH2 y CH3) derivada por
escisión con Sa/I y aislamiento en gel del fragmento de SsmBI y Sa/I del plásmido lineal pDSR19:hlgG1 CH
(extremos H/'nc/l 11 y SsmBI) y un pDSR19 linealizado con extremos Xba\ y Sa/I (véase la solicitud de patente
provisional de EE.UU. de propiedad conjunta y pendiente de tramitación nº 60/370,407, presentada el 5 de abril de
2002, "Human Anti-OPGL Neutralizing Antibodies As Selective OPGL Pathway Inhibitors", incorporado por referencia 15 El vector de expresión final, pDSRα19 9:región variable de rata/Región constante humana lgG1 (rVh/hCh1), tiente
6158 pares de bases y contiene las siete regiones funcionales que se describen en la Tabla 7.
Tabla 7
Número de pares de bases del plásmido
2 a 881
Una señal de poliadenilación/terminación de la transcripción de la subunidad  de la hormona glicoproteica de la hipófisis bovina (-FSH) (Goodwin et al., 1983, Nucleic Acids Res. 11:687382; Número de registro en Genbank X00004)
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19: 355-64; Setzer et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:51437; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 2307-14)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
Número de pares de bases del plásmido
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:280-9; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 6158
El ADNc de la cadena pesada de hVh/hCh1 , entre los sitios Xbal y Sa/I La secuencia de este fragmento de la cadena pesada, más adelante (SEQ ID NO 51) con las secuencias de los sitios de restricción subrayados:
El plásmido lineal pDSR1α9:hIgG1CH se preparó digiriendo el plásmido pDSR19:región variable de rata/región constante humana lgG1 con las enzimas de restricción Xbal y BsmBl para eliminar la región variable de rata y
5 purificar usando el kit de extracción QIAquick Gel Extraction kit. El plásmido lineal pDSR19:hlgG1CH que contiene el dominio de la región constante de IgG14 humana de 1kpb se usó para aceptar el hibridoma derivado de las regiones variables del anticuerpo anti-IL-1R1.
Clonación de la cadena pesada del MAb 15C4 anti-IL1-R1
10 Las cadenas pesadas de diez hibridomas que expresan los anticuerpos monoclonales de unión a lL1-RI, 15C4, 27F2, y 26F5, se clonaron el vector de expresión de células de mamífero pDSRα19. La construcción del plásmido
imagen28
Número de pares de bases del plásmido
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:280-9; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 6173
El ADNc de IgG1, cadena pesada de 15C4, entre los sitios Xbal y Sa/I
Construcción de pDSR19:hlgG2CH
5 Se construyó un plásmido de expresión pDSR19:región variable humana/región constante humana IgG2 ((hVh/hCh2) Mab como resultado de una unión de tres piezas del producto de PCR de la región variable del anticuerpo humano digerido con Xba\ y BsmBI, un gel aisló la región constante de IgG2 humana digerida con BsmBI y BsmB (dominios CH1, bisagra, CH2 y CH3) y un producto pDSR19 linealizado. El vector de expresión final, pDSR19:región variable humana/región constante humana lgG1 (hVh/hCh2) (véase la solicitud de patente
10 provisional de EE.UU. de propiedad conjunta y pendiente de tramitación nº 60/370,407, presentada e5 5 de abril de 2002, "Human Anti-OPGL Neutralizing Antibodies As Selective OPGL Pathway Inhibitors"), tienen 6164 pares de bases y contiene las 7 regiones funcionales descritas en la tabla 9.
Tabla 9
Número de pares de bases del plásmido
2 a 881
Una señal de poliadenilación/terminación de la transcripción de la subunidad  de la hormona glicoproteica de la hipófisis bovina (-FSH) (Goodwin et al., 1983, Nucleic Acids Res. 11:6873-82; Número de registro en Genbank X00004)
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19:355-64; Setzeret al., 1982, J. Biol. Chem. 257:5143-7; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:230714)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8:466-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:280-9; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 6164
El ADNc de la cadena pesada de hVh/hCh2, entre los sitios Xbal y Sa/I La secuencia de este fragmento de la cadena pesada, más adelante (SEQ ID NO 57) con los sitios de restricción subrayados. Xbal
imagen29
Número de pares de bases del plásmido
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19: 355-64; Setzer et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:5143-7; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 2307-14)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:2809; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 6161
El ADNc de la cadena pesada 15C4 de lgG2 entre los sitios Xba\ y Sa/I
Construcción de pDSR19:hlgG4CH
Se construyó un plásmido de expresión pDSRal9:región variable humana/región constante humana IgG4
5 ((hVh/hCh4) Mab como resultado de una unión de tres piezas del producto de PCR de la región variable del anticuerpo humano digerido con Xba\ y BsmBI, un gel aisló la región constante de IgG4 humana digerida con BsmBI y Sail (dominios CH2, bisagra, CH2 y CH3) y un pDSR19 linealizado. El vector de expresión final, pDSR19:región variable humana/región constante humana lgG4 (hVh/hCh4) (véase la solicitud de patente provisional de EE.UU. de propiedad conjunta y pendiente de tramitación nº 60/370,407, presentada e5 5 de abril de 2002, "Human Anti-OPGL
10 Neutralizing Antibodies As Selective OPGL Pathway Inhibitors"), tienen 6167 pares de bases y contiene las 7 regiones funcionales descritas en la tabla 11.
Tabla 11
Número de pares de bases del plásmido
2 a 881
Una señal de poliadenilación/terminación de la transcripción de la subunidad  de la hormona glicoproteica de la hipófisis bovina (-FSH) (Goodwin et al., 1983, Nucleic Acids Res. 11:6873-82; Número de registro en Genbank X00004)
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19: 355-64; Setzer et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:5143-7; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 2307-14)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:2809; Número de registro en Genbank J02400)
Número de pares de bases del plásmido
4755 a 6167
El ADNc de la cadena pesada de hVh/hCh4 , entre los sitios Xbal y Sa/I La secuencia de este fragmento de la cadena pesada, más adelante (SEQ ID NO 58) con los sitios de restricción subrayados:
El plásmido lineal pDSR19:hlgG4CH se preparó digiriendo el plásmido pDSR19:región variable humana/región constante humana lgG4 con las enzimas de restricción Xbal y BsmBl para eliminar la región variable humana y
5 purificar usando el kit de extracción QIAquick Gel Extraction kit. El plásmido lineal pDSR19:hlgG4CH que contiene el dominio de la región constante de IgG4 humana de 1kpb se usó para aceptar el hibridoma derivado de las regiones variables del anticuerpo IL-1R
Construcción del clon de expresión de IgG4 de cadena pesada anti-IL1-RI
10 El fragmento de la región variable de la cadena pesada de lL-1 R1 15C4, descrito anteriormente, se ligó en el vector de expresión en mamíferos pDSR19:hlgG4CH. El clon de expresión de IgG4 cadena pesada de 15C4 se secuenció su ADN para confirmar que codificaba el mismo péptido de la región variable de la cadena pesada que se identificó en el hibridoma 15C4. El vector de expresión final, pDSR19:15C4 lgG4, cadena pesada, tenía 6164 pares
15 de bases y contenía las siete regiones funcionales que se describen en la Tabla 12.
Tabla 12
Número de pares de bases del plásmido
2 a 881
Una señal de poliadenilación/terminación de la transcripción de la subunidad  de la hormona glicoproteica de la hipófisis bovina (-FSH) (Goodwin et al., 1983, Nucleic Acids Res. 11:6873-82; Número de registro en Genbank X00004)
882 a 2027
Un minigén de dihidrofolato reductasa (DHFR) de ratón que contiene el promotor de DHFR endógeno de ratón, las secuencias de codificación de ADNc y las señales de poliadenilación/terminación de la transcripción (Gasser et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 79:6522-6; Nunberg et al., 1980, Cell 19: 355-64; Setzer et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:5143-7; McGrogan et al., 1985, J. Biol. Chem. 260: 2307-14)
2031 a 3947
Secuencias de pBR322 que contienen el gen marcador de resistencia a ampicilina y el origen de replicación del plásmido en E. coli (Número de registro en Genbank J01749)
3949 a 4292
Un promotor temprano de SV40, potenciador y origen de replicación (Takebe et al., 1988, Mol. Cell Biol. 8: 466:-72; Número de registro en Genbank J02400)
4299 a 4565
Un elemento potenciador de la traducción del dominio LTR de HTLV-1 (Seiki et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 80:3618-22, Número de registro en Genbank J02029)
4574 a 4730
Intrón de SV40 16S, 19S, señales de corte y empalme de donante/aceptor (Okayama y Berg, 1983. Mol. Cell Biol. 3:2809; Número de registro en Genbank J02400)
4755 a 6164
El ADNc de IgG2, cadena pesada de 15C4, entre los sitios Xbal y Sa/I
Ejemplo 7
5 Expresión de anticuerpos anti-IL-1 R1 en células de ovario de hámster chino (CHO)
Los anticuerpos anti-IL-1 R1 recombinantes se generan en células de ovario de hámster chino, específicamente CHO AM-1/D, como se divulga en la patente de EE.UU. nº: 6.210.924.
10 En resumen, las secuencias de ADN que codifican las cadenas pesada o ligera completas de cada anticuerpo antiIL-1 R1 de la invención se clonan en vectores de expresión. Las células CHO AM-1/D se co-transfeccionan con un vector de expresión capaz de expresar una cadena pesada completa y un vector de expresión que expresa la cadena ligera completa del anticuerpo anti-IL-1 R1 adecuado. Por ejemplo, para generar el anticuerpo 26F5, las células se co-transfeccionan con un vector capaz de expresar una cadena ligera completa que comprende la
15 secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO 38 y un vector capaz de expresar una cadena pesada completa que comprende la secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO 20, la SEQ ID NO 22 o la SEQ ID NO 24. Para generar el anticuerpo 27F2, las células se co-transfeccionan con un vector capaz de expresar una cadena ligera completa que comprende la secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO 38; y un vector capaz de expresar una cadena pesada completa que comprende la secuencia de aminoácidos que se expone
20 en la SEQ ID NOID Nº 26, la SEQ ID NO 28 o la SEQ ID NO 30. Para generar el anticuerpo 15C4, las células se cotransfeccionan con un vector capaz de expresar una cadena ligera completa que comprende la secuencia de aminoácidos como se expone en la SEQ ID NO 40; y un vector capaz de expresar una cadena pesada completa que comprende la secuencia de aminoácidos que se expone en la SEQ ID NOID Nº 32, la SEQ ID NO 34 o la SEQ ID NO 36. En la Tabla 13 se resumen las cadenas ligera y pesada completas para los diversos anticuerpos de IL-1 R1.
25 La designación ".../lgG_" describe la secuencia de la región constante del anticuerpo concreto.
Tabla 13
Anticuerpo
Región variable de la cadena pesada + región constante de la cadena pesada Cadena pesada completa
26F5/lgG1 (nucleótido)
SEQ ID NO 9 +SEQ ID NO 1 SEQ ID NO 19
26F5/lgG1 (aminoácido)
SEQ ID NO 10 +SEQ ID NO 2 SEQ ID NO 20
26F5/lgG2 (nucleótido)
SEQ ID NO 9 +SEQ ID NO 5 SEQ ID NO 21
26F5/lgG2 (aminoácido)
SEQ ID NO 10 +SEQ ID NO 6 SEQ ID NO 22
26F5/lgG4 (nucleótido)
SEQ ID NO 9 +SEQ ID NO 7 SEQ ID NO 23
Anticuerpo
Región variable de la cadena pesada + región constante de la cadena pesada Cadena pesada completa
26F5/lgG4 (aminoácido)
SEQ ID NO 10 +SEQ ID NO 8 SEQ ID NO 24
27F2/lgG1 (nucleótido)
SEQ ID NO 13 +SEQ ID NO 1 SEQ ID NO 25
27F2/lgG1 (aminoácido)
SEQ ID NO 14 +SEQ ID NO 2 SEQ ID NO 26
27F2/lgG2 (nucleótido)
SEQ ID NO 13 +SEQ ID NO 5 SEQ ID NO 27
27F2/lgG2 (aminoácido)
SEQ ID NO 14 +SEQ ID NO 6 SEQ ID NO 28
27F2/lgG4 (nucleótido)
SEQ ID NO 13 +SEQ ID NO 7 SEQ ID NO 29
27F2/lgG4 (aminoácido)
SEQ ID NO 14 +SEQ ID NO 8 SEQ ID NO 30
15C4/lgG1 (nucleótido)
SEQ ID NO 15 +SEQ ID NO 1 SEQ ID NO 31
15C4/lgG1 (aminoácido)
SEQ ID NO 16 +SEQ ID NO 2 SEQ ID NO 32
15C4/lgG2 (nucleótido)
SEQ ID NO 15 +SEQ ID NO 5 SEQ ID NO 33
15C4/lgG2 (aminoácido)
SEQ ID NO 16 +SEQ ID NO 6 SEQ ID NO 34
15C4/lgG4 (nucleótido)
SEQ ID NO15 + SEQ ID NO 7 SEQ ID NO 35
15C4/lgG4 (aminoácido)
SEQ ID NO 16 + SEQIDNO:8 SEQ ID NO 36
Anticuerpo
Región variable de la cadena ligera + región constante de la cadena ligera Cadena ligera completa
26F5/27F2 (nucleótido)
SEQ ID NO 11 + SEQ ID NO 3 SEQ ID NO37
26F5/27F2 (aminoácido)
SEQ ID NO12 + SEQ ID NO 4 SEQ ID NO38
15C4 (nucleótido)
SEQ ID NO17 + SEQ ID NO 3 SEQ ID NO 39
15C4 (aminoácido)
SEQ ID NO18 + SEQ ID NO 4 SEQ ID NO 40
La expresión estable de anticuerpos anti-IL-1 R1 se consigue cotransfectando células CHO AM-1/D deficientes en dihidrofolato reductasa (DHFR) con los vectores de expresión. Las transfecciones se llevan a cabo usando técnicas
5 estándar (coprecipitación en fosfato cálcico) y selección de DHFR. Las colonias transfectadas se aíslan y cultivan hasta confluencia en placas de 24 pocillos. Los anticuerpos producidos por las células transfectadas se analizan para determinar su plegamiento adecuado y la actividad neutralizante Se seleccionan los clones hiperproductores de anticuerpos anti-IL-1 R1 adecuadamente plegados de los isotipos lgG1, lgG2, e lgG4 y los anticuerpos se purifican como se describe más adelante.
10
Ejemplo 8
Producción de anticuerpo anti-IL-1 R1
15 Los anticuerpos anti-IL-1 R1 se producen mediante expresión en una línea clonal de células CHO. Para cada ciclo de producción, las células de un solo vial se descongelan en medios de cultivo celular sin suero. Las células se cultivan inicialmente en un matraz T y se expanden en serie a través de una serie de matraces giratorios hasta que se ha generado suficiente inóculo para sembrar un biorreactor de 20 l. Tras cultivar durante 5-10 días, el cultivo se usa después para inocular un biorreactor de 300 l. Tras cultivar durante 5-10 días adicionales, el cultivo se usa para
20 inocular un biorreactor de 2000 l. La producción se lleva a cabo en un biorreactor de 2000 l usando un cultivo discontinuo donde se añade un alimento nutriente que contiene componentes de medio concentrado para mantener el crecimiento celular y la viabilidad del cultivo. La producción dura aproximadamente dos semanas, durante las cuales las células producen anticuerpo anti-IL1-R1 de forma constitutiva y lo secretan al medio de cultivo celular.
25 El reactor de producción está controlado a un pH y temperatura fijados y a un nivel de oxígeno disuelto. El Ph se controla con gas dióxido de carbono y con la adición de carbonato sódico; el oxígeno disuelto se controla con flujos de aire, nitrógeno y oxígeno.
Al final de la producción, el caldo celular se introduce en una centrífuga de apilamiento de discos y el sobrenadante
30 del cultivo se separa de las células. El concentrado se aclara después a través de un filtro en profundidad, seguido de un filtro de 0,2 m. El medio acondicionado aclarado se concentra después mediante ultrafiltración de flujo
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