ES2565992T3 - Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas Download PDF

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Dean R. Artis
Ryan Bremer
Gaston Habets
Shumeye Mamo
Marika Nespi
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Yong-Liang Zhu
Rebecca Zuckerman
Brian West
Yoshihisa Suzuki
James Tsai
Klaus-Peter Hirth
Gideon Bollag
Wayne Spevak
Hanna Cho
Samuel J. Gillette
Guoxian Wu
Hongyao Zhu
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VIIa:**Fórmula** en la que: R84 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y -Cl; R92 es halógeno; R94, R95, y R96 son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor; R99 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente ,y -NR79R80; y R79 y R80 son de forma independiente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; en los que: alquilo inferior indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi inferior indica el grupo -ORz, en el que Rz es alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido como R99, R79 o R80, son alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, - OC(S)Ro , -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C( O)NRoRo, - C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O) Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, - NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -N HC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, - NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRo Ro, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, - NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, - NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf, y - Rg; fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido como R99, o heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido como R79 o R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos son fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 5-7 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, --OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2,-NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, - C(S)NHRo, -C(O )NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R o, - NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NH C(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, - NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoR o, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, - NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -N RoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf, y - Rg; cada Ro, Rp, y Rc es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en Rd, Re, Rf, y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, y -Ry; cada Rd es de forma independiente alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)zRk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri, y -Rj; cada Re es de forma independiente alquenilo C2-C6, en el que el alquenilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada Rf es de forma independiente alquinilo C2-C6, en el que el alquinilo C2-C6está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, 20 -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada Rg es seleccionado forma independiente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O) NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S )NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, - NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri, y -Rj; Rk, Rm, y Rn cada vez que aparecen son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste Rh, Ri, y Rj, o Rm y Rn se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, - NRuRu, -Rx, y -Ry.

Description

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sustituido, hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
La descripción anterior de los sustituyentes en la fórmula I incluye descripciones de cada combinación de los sustituyentes especificados R2, R3, R4, R5 y R6. En algunas realizaciones, al menos uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es distinto de hidrógeno.
En algunas realizaciones que implican compuestos de fórmula I, R2 y R6 son hidrógeno, o R2 y R5 son hidrógeno, o R2 y R4 son hidrógeno, o R2 y R3 son hidrógeno, o R3 y R6 son hidrógeno, o R3 y R5 son hidrógeno, o R3 y R4 son hidrógeno, o R4 y R6 son hidrógeno, o R4 y R5 son hidrógeno, o R5 y R6 son hidrógeno, en los que las sustituciones en las otras posiciones no son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2, R3 and R4 son hidrógeno, o R2, R3 y R5 son hidrógeno, o R2, R3 y R6 son hidrógeno, o R2, R4 y R5 son hidrógeno, o R2, R4 y R6 son hidrógeno, o R2, R5 y R6 son hidrógeno, o R3, R4 y R5 son hidrógeno, o R3, R4 y R6 son hidrógeno, o R3, R5 y R6 son hidrógeno, o R4, R5 y R6 son hidrógeno, en los que las sustituciones en las otras posiciones no son hidrógeno. En algunas realizaciones, los compuestos están monosustituidos con no hidrógeno en uno de R2, R3, R4, R5 o R6 (es decir, hidrógeno en las otras cuatro posiciones). En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una sustitución no hidrógeno en R3; una sustitución no hidrógeno en R4; una sustitución no hidrógeno en R5; una sustitución no hidrógeno en R3 y R4; una sustitución no hidrógeno en R3 y R5. En algunas realizaciones, las sustituciones como se indican son las únicas sustituciones; las sustituciones como se indican se combinan con R2 y R6 como H; las sustituciones como se indican se combinan con la sustitución en otra de las posiciones de la sustitución mostradas en la fórmula I. Los compuestos de fórmula I, y todas las subrealizaciones detalladas en el presente documento, se pueden usar para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de sufrir alguna de las enfermedades o afecciones mediadas por proteína cinasa contempladas en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ia:
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Fórmula Ia
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y3 es un enlace, -CRaRb–, -A–Ar–L1–, o L, e Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y3 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y3R27 y Y5R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L, L1, A, Ar y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ia, Y3 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ia, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y3 o Y5 sea un enlace. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, Y3 es -CRaRb–, -O–, -S–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2–, en el que R25 es como se ha definido en la fórmula I, y cada R27 es de forma independiente
R26
o Y5R27 es halógeno; en realizaciones adicionales, Y3 es -CRaRb-o -C(O)–; en realizaciones adicionales, -CRaRb-es -CH2–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, R27 unido a Y5 es R26 o Y5R27 es halógeno, Y3 es -CRaRb-o -C(O)–, y R27 unido a Y3 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Ia, Y3R27 es -A– Ar–L1–R24, en la que A, Ar, y L1 son como se ha definido para la fórmula I, y R24 es metilo sustituido, alquilo C2–6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R24 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno del mismo está unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L1, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R24 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino del mismo está unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L1, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
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opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo -A–Ar–L1–R24 no sea
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en la que
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indica el punto de unión en la posición 3 del anillo azaindol; en realizaciones adicionales, R24 es alquilo C2–6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilo sustituido, en el que el metilo está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
10 o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, cuando Ar es heteroarileno opcionalmente sustituido, el anillo heteroarileno no es un anillo de cinco o seis miembros que tiene la estructura
en la que
15 indica el punto de unión a A y
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indica el punto de unión a L1, y en el que el N indicado es =N-o -N=, y en el que cada Q es de forma independiente un átomo del anillo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido. La expresión "átomo del anillo heteroarilo" hace referencia a cualquier átomo que puede formar parte de una estructura del anillo heteroarilo (es decir, C, N, O,
20 o S).
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Ia, Y3 e Y5 son de forma independiente -O–, -S–, -CRaRb–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2–, en las que Ra, Rb y R25 son como se define en la fórmula I, y cada R27 es de forma independiente alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo 25 opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, Y5 es -O–, -NR25– o -S(O)2–, preferentemente en las que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, y R27 unido a Y3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, Y3 es -CRaRb– o -C(O)–, preferentemente -CH2-o -C(O)–, Y5 es -0–, -NR25– o -S(O)2–, preferentemente -NR25–, en el que R25 es
30 hidrógeno o alquilo inferior, y cada R27 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, Y3R27 no sea
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en la que
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indica la unión en la posición 3 del anillo 7–azaindol, y Y5R27 no es
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En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ih, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y6 o Y4 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ii:
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Fórmula Ii
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y6 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y6 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y5R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ii, Y6 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es -CRaRb–, en algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ii, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y6 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ij:
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Fórmula Ij
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y4 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y4 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y4R27 e Y5R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ij, Y4 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ij, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y4 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ik:
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indica el enlace unido en la posición 5 del anillo 7-azaindol; y cuando Y es -O-o -NR25–, R26 no es
que está opcionalmente sustituido, en la que
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indica el enlace unido a Y; y cuando Y es -O–, R26 no es
que está opcionalmente sustituido, en la que
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10 indica el enlace unido a Y.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Im:
imagen23
Fórmula Im
15 todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en los que R26 e Y son como se ha definido para la fórmula Ik,
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–,
20 NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, -NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, OC(S)–(alq)b–, -C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25– (alq)b–, -C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–,
25 NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, -S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–, NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)N25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–,
30 NR25S(O)2–(alq)b– o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
R26
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula Im, es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En
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algunas realizaciones, Y es -O–, -S–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2-y R26 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Y es -NR25–, preferentemente en el que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, preferentemente en el que Y es -NH–; en realizaciones adicionales, R20 es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
5 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el alquilo inferior está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el heteroarilo es monocíclico.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Im, cuando Y es
10 CH2NH–, R26 no es tiofeno opcionalmente sustituido ni piridina; cuando Y es -0-o -NH–, R26 no es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido; cuando Y es -O–, R26 no es fenilo opcionalmente sustituido; cuando Y es -NH-o N(CH3)-y R26 es fenilo sustituido, el fenilo no está sustituido por halógeno en posición orto con respecto a Y y amina opcionalmente sustituida en posición para con respecto a Y, Y no es -NH–C(O)-o -C(O)–NH–, e YR26 no es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
15 heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH=CH2 opcionalmente sustituido, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OtBu, -OH, -OCH3, -NHCH2CH=CH3, -N(CH3)2, -NH2, -NHCH2C(O)OCH2CH3, -N(CH3)fenilo,
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indica el enlace unido en la posición 4 del anillo 7-azaindol.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura 25 subgenérica de fórmula In:
imagen25
Fórmula In
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en los que R26 e Y son como se ha definido para la fórmula Ik,
30 En otras realizaciones de compuestos de fórmula In, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, OC(S)–(alq)b–, -C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25– (alq)b–, -C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–, NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
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En otras realizaciones de compuestos de fórmula In, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, -S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, NR25C(O)–(alq)b–, -NR25C(S)–(alq)b–, -NR25CCO)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, NR25C(S)O–(alq)b–, -NR25S(O)2–(alq)b– o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido
5 para la fórmula I.
R26
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula In, es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Y es -NR25–, preferentemente en el que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, preferentemente en el que Y es -NH–; en realizaciones adicionales, R26 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo
10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el alquilo inferior está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula In, se excluyen los 15 compuestos en los que Y es -O-y R26 está opcionalmente sustituido
en la que
imagen26
indica el enlace unido a Y; y en el que YR26 es -NH2, -CH3, -OC(O)fenilo,
o
en las que
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25 indica el enlace unido en la posición 6 del anillo 7-azaindol.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Io:
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Fórmula Io
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5
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Fórmula Iq
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y4 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y4 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27, sea hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iq, Y2, Y3 e Y4 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y4 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y4 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno de Y2, Y3 e Y4 es un enlace, y los otros son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno de Y2, Y3 e Y4 es un enlace, y los otros son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos de Y2, Y3 e Y4 son enlaces, y el otro es -GRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos de Y2, Y3 e Y4 son enlaces, y el otro es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iq, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y4 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ir:
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Fórmula Ir
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27 e Y5R27 sea hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ir, Y2, Y3 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace y el resto de Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y5 son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y5 are son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y5 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ir, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Is:
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5
10
15
20
25
30
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Fórmula Is
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Is, Y2, Y3 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Is, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula It:
imagen36
Fórmula It
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y4 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y5 sea un enlace, o R25, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y4R27 e Y5R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula It, Y2, Y4 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace y el resto de Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y5 son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y5 are son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y5 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula It, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iu:
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5
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15
20
25
30
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Fórmula Iu
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y4 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y4R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iu, Y2, Y4 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iu, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iv:
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Fórmula Iv
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y5 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y5 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y5R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iv, Y2, Y5 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y5 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y5 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y5 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y5 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y5 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y5 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iv, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y5 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iw:
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5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0082
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P–0156
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152
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
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P–0210
imagen198 imagen199 504,2 [M–H+ ] –
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0874
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0857
imagen242 imagen243 imagen244 455,1 [M–H+ ] –
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P–1251
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P–1260
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1261
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P–1262
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P–1878
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
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P–1996
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(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1997
imagen282 imagen283 imagen284 512,2
P–1864
imagen285 imagen286 460,2
P–1432
imagen287 imagen288 imagen289 472,2
P–1546
imagen290 imagen291 imagen292 497,2
P–1547
imagen293 imagen294 imagen295 527,3
161
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1548
imagen296 imagen297 imagen298 569,3
P–1549
imagen299 imagen300 imagen301 499,3
P–2006
imagen302 imagen303 imagen304 560,2
P–2012
imagen305 imagen306 imagen307 632,1
P–1528
imagen308 imagen309 imagen310
162
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1527
imagen311 imagen312
P–1558
imagen313 imagen314 imagen315
P–1564
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P–1529
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P–1530
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163
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1520
imagen325 imagen326 imagen327
P–1522
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P–1515
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P–1516
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P–1387
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164
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1388
imagen339 imagen340 imagen341
P–1389
imagen342 imagen343
P–1390
imagen344 imagen345 imagen346
P–1391
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P–1323
imagen350 imagen351 imagen352
165
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1324
imagen353 imagen354
P–1325
imagen355 imagen356
P–1326
imagen357 imagen358
P–1327
imagen359 imagen360 imagen361
P–1328
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P–1329
imagen365 imagen366 imagen367
166
imagen368
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1335
imagen369 imagen370 imagen371
P–1336
imagen372 imagen373 imagen374
P–1338
P–1339
imagen375 imagen376 imagen377
P–1343
imagen378 imagen379 imagen380
168
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1344
imagen381 imagen382
P–1408
imagen383 imagen384
P–1413
imagen385 imagen386
P–1428
imagen387 imagen388 imagen389
P–1422
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P–1417
imagen393 imagen394 imagen395
169
imagen396
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1406
imagen397 imagen398
P–1411
imagen399 imagen400
P–1426
imagen401 imagen402
P–1420
imagen403 imagen404 imagen405
P–1407
imagen406 imagen407
171
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1412
imagen408 imagen409
P–1427
imagen410 imagen411
P–1421
imagen412 imagen413
P–1414
imagen414 imagen415 imagen416
P–1429
imagen417 imagen418 imagen419
172
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1423
imagen420 imagen421
P–1405
imagen422 imagen423
P–1410
imagen424 imagen425
P–1425
imagen426 imagen427 imagen428
P–1419
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173
imagen432
imagen433
imagen434
imagen435
imagen436
imagen437
imagen438
imagen439
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1257
imagen440 415,1
P–0798
imagen441 imagen442 489,9 491,1 [M–H+]+
P–0773
imagen443 imagen444 455,9 457,9 [M–H+]–
P–0898
imagen445 imagen446 497,0 499,1
P–0885
imagen447 imagen448 446,1 448,1 [M–H+]–
P–0902
imagen449 imagen450 430,1 [M–H+]–
P–1239 Etapa 3
imagen451 imagen452 422,2 [M–H+]–
P–0991
imagen453 imagen454 420,2
P–1240 Etapa 3
imagen455 imagen456 396,4 [M–H+]–
182
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1241 Etapa 3
imagen457 imagen458 410,3 [M–H+]–
P–1242 Etapa 3
imagen459 imagen460 424,3 [M–H+]–
P–0997
imagen461 422,3
P–1243 Etapa 3
imagen462 imagen463 412,3 [M–H+]–
P–1244 Etapa 3
imagen464 imagen465 426,4 [M–H+]–
P–1245 Etapa 3
imagen466 imagen467 480,3 [M–H+]–
P–0933
imagen468 imagen469 414,2
P–0907
imagen470 imagen471 396,1 [M–H+]–
P–1020
imagen472 imagen473 455,2
183
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–0983
imagen474 imagen475 476,1 [M–H+]–
P–0954
imagen476 imagen477 448,2
P–1002
imagen478 imagen479 393,2
P–0950
imagen480 imagen481 381,2
P–0837
imagen482 imagen483 458,1
P–1258
imagen484 imagen485 415,1
P–1263
imagen486 imagen487 472,1 474,1
P–1264
imagen488 imagen489 424,2
P–1265
imagen490 imagen491 426,0 [M–H+]–
184
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1252
imagen492 imagen493 424,2
P–1253
imagen494 imagen495 454,2
P–1254
imagen496 495,3
P–1700
imagen497 imagen498 476,2
P–1783
imagen499 imagen500 510
P–1798
imagen501 imagen502 495,9 497,6 [M–H+]–
P–1799
imagen503 imagen504 502,0 (–)
P–1800
imagen505 531,1
P–1822
imagen506 imagen507 473,1
185
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1823
imagen508 imagen509 480,1
P–1839
imagen510 imagen511 488
P–1840
imagen512 imagen513 464
P–1841
imagen514 imagen515 482
P–1842
imagen516 imagen517 460,0 [M–H+]–
P–1843
imagen518 imagen519 imagen520 513,0 [M–H+]–
P–1865
imagen521 imagen522 432,1
P–1871
imagen523 imagen524 506,2
P–1872
imagen525 imagen526 506,2
186
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
imagen527
imagen528
P–1998
imagen529 imagen530 530,3
P–2005
imagen531 imagen532 556,0
P–2013
imagen533 imagen534 539,2
Ejemplo 6: Síntesis de la [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 y compuestos relacionados.
La [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 se sintetizó en cinco etapas a partir de 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 18.
imagen535
Etapa 1 -Preparación de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 1,5 g, 7,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron hidruro de sodio (al 10 60 % en aceite mineral, 0,27 g, 11,0 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (2,6 ml, 12,0 mmol),bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se
187
imagen536
imagen537
imagen538
imagen539
imagen540
{2,4–difluoro–3–[5–(4–metil-piperidin–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil]–fenil}–amida de ácido propano–1–
sulfónico (P-0984), Éster terc-butílico de ácido 3–[(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–hidroxi–metil]–2,4–difluoro–fenil}– carbámico (P–0318),
5 Éster metílico de ácido 3–[(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–hidroxi–metil]–2,4–difluoro–fenil}–carbámico
Éster metílico de ácido {2,4–difluoro–3–[hidroxi–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metil]–fenil}–carbámico, y Éster metílico de ácido {2,4–difluoro–3–[hidroxi–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metil]–fenil}–carbámico, 5–bromo–3–((2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–ilmetil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P-1474), y
10 5–bromo–3–(2–fluoro–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P–0535). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. Los compuestos aislados tras la Etapa 1 del Esquema 24 se señalan como tal en la columna 1.
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0126 Etapa 1
imagen541 imagen542 369,1 371,1
P–1180 Etapa 1
imagen543 imagen544 353,0 355,0
P–0122
imagen545 imagen546 339,0 341,0
P–0095 P–0065 Etapa 1 *
imagen547 imagen548 imagen549
P–0396
imagen550 imagen551 471,2
193
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0257
imagen552 imagen553 395,1
P–0356 Etapa 1
imagen554 imagen555 474,1 476,1
P–0867
imagen556 imagen557 460,2
P–0947 Etapa 1
imagen558 imagen559 459,2
P–0188 Etapa 1
imagen560 imagen561 imagen562 460 462
P–0910
imagen563 imagen564 444,1 446,1
P–0944 Etapa 1
imagen565 imagen566 460,2
P–0269
imagen567 imagen568 imagen569 334,2
194
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0818
imagen570 imagen571 457,1
P–0911
imagen572 imagen573 442,2
P–0964
imagen574 imagen575 449,3 [M– H+]–
P–0984
imagen576 imagen577 463,3
P–0318 Etapa 1
imagen578 454,1 456,1
Etapa 1 aislada
imagen579 imagen580
Etapa 1 aislada
imagen581 imagen582
Etapa 1 aislada
imagen583 imagen584
195
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
Etapa 1 aislada
P–1474
imagen585 imagen586 345,1 347,1
P–0535
imagen587 imagen588 335,1 337,1
* P–0095 y P–0065 se produjeron en la Etapa 1 y se aislaron de la mezcla. Se llevaron hasta la etapa 2 para proporcionar P–0396 y P–0257, respectivamente.

Ejemplo 11: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil) fenil]-3-metoxibencenosulfonamida P-0971.
El compuesto P-0971 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 26.
imagen589
Etapa 1 -Preparación de N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-bencenosulfonamida (91):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 0,44 ml, 4,4 mmol) en cloruro de metileno (10,0 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno,
10 se le añadieron piridina (1,00 ml, 12,4 mmol) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (1,00 g, 4,84 mmol). Después de 12 horas, la reacción se vertió en HCl 1 M frío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido amarillo claro (91, 0,90 g, 69 %). EM(ESI)[M+H+]+= 300.
15 Etapa 2 -Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3
196
imagen590
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
P-0958
imagen591 444,2
P-0952
imagen592 421,2
P-0931
imagen593 482,2
P-1006
imagen594 486,2
P-0937
imagen595 446,1 [M-H+]
P-1090
imagen596 474,2
P-1015
imagen597 480,0 482,1 [M-H+]-
Cloruro de piperidin-1-sulfonilo preparado a partir de cloruro de sulfurilo y piperidina en acetonitrilo, sometido a reflujo durante 8 horas, concentrado y usado sin purificación adicional
Ejemplo 12: Síntesis de 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído 96. El compuesto 96 se sintetizó en dos etapas a partir de 7-azaindol 94 como se describe en el Esquema 27.
198
imagen598
imagen599
imagen600
imagen601
imagen602
imagen603
imagen604
Amina
Éster metílico de ácido carbámico Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1572
imagen605 imagen606 401,2
P–1575
imagen607 imagen608 405,2
P–1587
imagen609 imagen610 393,3
P–1594
imagen611 imagen612 imagen613 450,3
P–1595
imagen614 imagen615 407,2
P–1601
imagen616 419,2
P–1615
imagen617 imagen618 525,2
P–1625
imagen619 imagen620 407,3
P–1652
imagen621 391,2
206
(continuación)
Amina
Éster metílico de ácido carbámico Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1657
imagen622 imagen623 461,2
P–1654
imagen624 imagen625 445,2
P–2014
458,4

Ejemplo 16: Síntesis de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 y compuestos relacionados.
El compuesto104 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 31.
imagen626
Etapa 1 -Preparación de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 500,0 mg, 2,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (966 mg, 5,08 mmol) y metóxido sódico en metanol (3 M, 5 ml). La reacción se agitó durante la noche a 120 ºC bajo 10 una atmósfera de argón. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido blanco (104, 140 mg, 28 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 149,1. En un procedimiento alternativo, 2,3 g (11,7 mmol) de 5-bromo-7-azaindol (67, 2,3 g, 11,7 mmol) se disolvieron en 75 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de metanol (50 ml), añadiendo metóxido de sodio 15 (32 g, 0,6 mol) y bromuro de cobre (I) (3,2 g, 22,4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante tres horas a 100 ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se vertió en una solución de cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1). La fase orgánica se extrajo con cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 30 % al
20 70 % para proporcionar un sólido amarillo (104, 0,27 g, 15,6 %). EM(ESI)[M+H+]+= 149,2.
La 5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 506
imagen627
207
imagen628
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida,
3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida,
5-pirimidin-5-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
5-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0173), y
3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzamida (P-1622).
La tabla siguiente indica 5-bromo-7-azaindol o 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como material de partida (columna 1) y el reactivo adecuado para acoplarlo a posición 5 del azaindol (columna 2)
para obtener el compuesto resultante (columna 3), con la masa observada dada en la columna 4.
Azaindol de partida
Reactivo acoplado a la posición 5 Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
imagen629
imagen630 229,1
213,1
195,2
226,2
227,2
imagen631
196,2
imagen632
274,1
imagen633
274,1
209
imagen634
imagen635
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1721
imagen636 imagen637 413,2
P–1797
imagen638 imagen639 451,3
P–1821
imagen640 imagen641 457,4
P–1844
imagen642 imagen643 397,2
P–1849
imagen644 imagen645 432,4
P–1851
imagen646 imagen647
P–1870
imagen648 imagen649 385,4
P–1885
imagen650 imagen651 445,3
P–1886
imagen652 imagen653 413,3
212
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1896
imagen654 imagen655 367,3
P–1899
imagen656 imagen657 373,4
P–1901
imagen658 imagen659 351,4
P–1970
imagen660 imagen661 431,2
P–1972
imagen662 imagen663 imagen664 449,2
P–1973
imagen665 imagen666 imagen667 415,3
P–1976
imagen668 imagen669 imagen670 437,3
P–1977
imagen671 imagen672 433,4
213
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1978
imagen673 imagen674 403,4
457,4
P–1984
459,4
P–1986
imagen675 imagen676 353,4
P–1990
imagen677 imagen678 365,3
P–2004
imagen679 imagen680 420,4
P–2002
imagen681 imagen682 409,3
P–2022
imagen683 imagen684 438,1
P–2025
imagen685 imagen686 405,2
P–2026
imagen687 imagen688 373,2
214
imagen689
imagen690
imagen691
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imagen694
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imagen700
imagen701
(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(3–difluorometoxi–fenil)–metanona (P-1514), (5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(2,2–benzo[1,3]dioxol-5–yl)–metanona (P–1551), La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]–4–trifluorometil–bencenosulfonamida
(P–1541),
5 N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–4–trifluorometil–bencenosulfonamida (P–1542), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-3–fluoro–bencenosulfonamida (P-1581), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-4–fluoro–bencenosulfonamida (P-1582), La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]-3–fluoro–bencenosulfonamida (P
10 1583), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P1598),
La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P-1599), 15 (5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–{2–fluoro–5–metoxi–4–[2–(2–metoxi–etoxi)–etoxi]–fenil}–metanona (P– 2003), La (4–benciloxi-2,6–dilfuoro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2020), y [4–(4–Cloro–benciloxi)–3–metoxi–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–1698). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto 20 objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1463
imagen702 imagen703 361,1 363,0
567
imagen704 imagen705
568
imagen706 imagen707
569
imagen708 imagen709
570
imagen710 imagen711
228
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
571
imagen712 imagen713
572
imagen714 imagen715
573
imagen716 imagen717
574
imagen718 imagen719
575
imagen720 imagen721
576
imagen722 imagen723 imagen724
P–1513
imagen725 381,0 383,0
P–1514
imagen726 imagen727 367,1 369,1
P–1551
imagen728 imagen729 381,1 383,1
P–1541
imagen730 imagen731 516,2
229
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
571
imagen732 imagen733
572
imagen734 imagen735
573
imagen736 imagen737
574
imagen738 imagen739
575
imagen740 imagen741
576
imagen742 imagen743 imagen744
P–1513
imagen745 381,0 383,0
P–1514
imagen746 imagen747 367,1 369,1
P–1551
imagen748 imagen749 381,1 383,1
P–1541
imagen750 imagen751 516,2
230
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1542
imagen752 imagen753 512,2
P–1581
imagen754 imagen755 462,2
P–1582
imagen756 462,2
P–1583
imagen757 imagen758 466,1
P–1598
imagen759 imagen760 510,1
P–1599
imagen761 imagen762 514,0
P–2003
imagen763 imagen764 423,3
P–2020
imagen765 imagen766 363,1
P–1698
imagen767 imagen768 393,2
231
imagen769
N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P
1590), N–[2,4–difluoro–3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P1600),
N–[2,4–difluoro–3–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]–metanosulfonamida (P-1603), y N–[2,4–difluoro–3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]–metanosulfonamida (P–1605). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Aldehído
Azaindol Producto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1464
347,1 349,1
P–1538
419,1 421,1
P–1483
P–1482
P–0333
P–1478
P–1477
P–1481
233
(continuación)
Aldehído
Azaindol Producto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1590
P–1600
P–1603
P–1605
imagen770 imagen771 imagen772

Ejemplo 25: Síntesis de la etilamida del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico P-1630
El compuesto P-1630 se sintetizó en seis etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 45.
imagen773
234
imagen774
imagen775
imagen776
imagen777
imagen778
(continuación)
Aldehído
Haluro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1466
imagen779 imagen780 imagen781 imagen782 397,2 399,2
P–1470
imagen783 imagen784 imagen785 393,2 395,2
P–1471
imagen786 imagen787 imagen788 383,1 385,1
P–1487
imagen789 imagen790 imagen791 433,2 435,2
P–1531
imagen792 imagen793 imagen794 409,2
P–1532
imagen795 imagen796 imagen797 413,1
P–1544
imagen798 imagen799 imagen800 397,2
P–1568
imagen801 imagen802 imagen803 413,1 415,1 416,2
P–1569
imagen804 imagen805 imagen806 375,2
240
(continuación)
Aldehído
Haluro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1578
imagen807 imagen808 imagen809 imagen810 399,2 397,1 ([M–H+]–)
P–1579
imagen811 imagen812 imagen813 413,2 415,2 416,2 ([M–H+]–)
P–1616
imagen814 imagen815 imagen816 413,1

Ejemplo 29: Síntesis de 3–(4–benciloxi–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina P–1613.
El compuesto P-1613 se sintetizó en dos etapas a partir de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído 564 como se muestra en el Esquema 53.
Esquema 53
imagen817
Etapa 1 – Preparación de 3–[(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–metoxi–metil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (565):
Metanol (125 ml) e hidróxido de potasio (4,4 g, 79 mmol) se mezclaron con 1H–pirrolo–[2,3–b]–piridina (94, 3,1 g,
10 26,6 mmol) y 4-benciloxi-3 metoxi-benzaldehído (564, 12,9 g, 53,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El material bruto se usó más adelante sin purificación adicional.
Etapa 2 -Preparación de 3–(4–benciloxi)–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P–1613):
3–[(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–metoxi–metil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (565, 0,9g, 2,4 mmol) y acetonitrilo) (50 ml)
15 se mezclaron con ácido trifluoroacético (0,360 ml, 4,7 mmol) y trietilsilano (0,746 ml, 4,7 mmol). La reacción calentó a 80 ºC y se agitó durante la noche. La reacción se concentró. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (P–1613, 0,454 g 54,8 %). EM (ESI) [M–H+]+ = 345,3.
20 Ejemplo 30: Síntesis de 1–[3–(5–bromo–2H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–fenil]–3–butil–urea P-1596.
El compuesto P-1596 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina 67 como se muestra en el Esquema 55.
241
Esquema 55
imagen818
Etapa 1 – Preparación de 1–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–fenil]–3–butil–urea (P–1596):
A tricloruro de aluminio (3,67 g, 0,0275 mol) en diclorometano (100 ml, 2 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se
5 añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 1,08 g, 0,00548 mol) a temperatura ambiente. Después de una hora, se añadió cloruro de 3-isocianato-benzoílo (584, 5,00 g, 0,0275 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió 1-butanamina (585, 54 ml, 0,54 mol) cuidadosamente. Se eliminaron todos los disolventes. El residuo se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (P–1596, 172 mg, 8 %). EM (ESI) [M–H+]–= 413,1, 415,0.
10 Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 55, sustituyendo 1-butanamina 585 con una amina apropiada y opcionalmente sustituyendo 5-bromo-7-azaindol 67 con 5-piridin-3-il-1H-pirrolo-[2,3-b] piridina 89 (preparada como se describe en el Ejemplo 17). Los compuestos siguientes se prepararon usando este procedimiento:
1–bencil–3–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1553),
15 1–bencil–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1554),
1–(2–metoxi–etil)–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P–1566), y
1–fenil–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1591).
La tabla siguiente indica la amina (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada en la columna 5.
Amina
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1553
imagen819 imagen820 447,0 449,1
P–1554
imagen821 imagen822 448,3
P–1566
imagen823 imagen824 416,3
P–1591
imagen825 imagen826 imagen827 434,3
242
imagen828
de reacción, por lo que se añadió tetrahidrofurano (0,5 ml, 0,006 mol) y continuó la agitación a temperatura ambiente. La reacción se volvió una solución clara después de 2 horas, después se agitó durante otra hora. Todos los volátiles se retiraron a vacío y el residuo se eliminó en tolueno, dos veces. Después, el sólido se secó a alto vacío durante 60 minutos y se disolvió en diclorometano (5 ml). Esto se añadió a 5-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,35 b]piridina (89, 0,074 g, 0,00038 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17), que se había tratado con tricloruro de aluminio (0,25 g, 0,0013 mol) en diclorometano (10 ml) durante 1 hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se inactivó con metanol (5 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y agua con bicarbonato de sodio saturado añadido para ajustar el pH ~ 8. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La capa orgánica se
10 concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2 % de metanol en diclorometano, seguido de 5 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto como un sólido blanco (P–1828, 45 mg, 26 %).
EM (ESI)[M+H+]+ = 448,3.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 57, sustituyendo ácido 3-amino-2
15 clorobenzoico 586 con un ácido carboxílico apropiado y sustituyendo opcionalmente 1-isocianatobutano con un isocianato apropiado en la Etapa 1, y sustituyendo opcionalmente 5–(piridin–3–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina 89 con 7–azaindol sustituido apropiado (véase el ejemplo 17) en la Etapa 2. Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo este procedimiento:
1–butil–3–[2–metil–3–(5–piridin-3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P–1742),
20 3–Butil–1–metil–1–[2–metil–3–(5–piridin–3–il–1H–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1855),
[3–(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-4–fluoro–fenil]–urea (P–1570),
[4–fluoro–3–(5–fenil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-fenil]–urea (P-1589),
3–{3–[5–(3–butil–ureido)–2–fluoro–benzoil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il}–benzamida (P-1621),
1–Butil–3–{4–fluoro–3–[5–(3–metanosulfonil–fenil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil]–fenil}–urea (P–1627), y
25 1–[3–(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-4–fluoro–fenil]–3–butil–urea (P-1637).
La siguiente tabla indica el ácido carboxílico (columna 2), el isocianato (columna 3) y el azaindol (columna 4) usados para dar el compuesto objetivo (columna 5). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 6 la masa observada.
Ácido
Isocianato Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1742
imagen829 imagen830 imagen831 428,3
P–1855
imagen832 imagen833 imagen834 442,3
P–1570
imagen835 HN=C=O imagen836 377,1 379,1
244
(continuación)
Ácido
Isocianato Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1589
imagen837 HN=C=O imagen838 375,2
P–1621
imagen839 imagen840 imagen841 474,3
P–1627
imagen842 imagen843 imagen844 509,2
P–1637
imagen845 imagen846 imagen847 433,1 435,1

Ejemplo 33: Síntesis de 1–butil–3–[4–fluoro–3–(5–piridin-3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]– urea (P–1534):
El compuesto P-1534 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 5–(3–butilureido)–2-fluorobenzoico 588 (preparado a partir de ácido 3-fluoro-5-aminobenzoico y 1-isocianatobutano siguiendo el protocolo descrito en la etapa 1 del Esquema 57, Ejemplo 32) y 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 58.
Esquema 58
imagen848
Etapa 1 – Preparación de 1–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–4–fluoro–fenil]–3–butil–urea (P1637):
A tricloruro de aluminio (0,524 g, 0,00393 mmol) y diclorometano (20 ml, 0,3 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 0,155 g, 0,000787 mol) en diclorometano. A ácido 5–(3–butilureido)–2– 15 fluorobenzoico (588, 0,200 g, 0,000787 mol)) se añadieron 4 ml de diclorometano (4 ml) seguido de cloruro de tionilo (69 µl, 0,00094 mol) y una gota de N, N-dimetilformamida. Después de 1 hora, la reacción se mantuvo como suspensión, por lo que se añadió cloruro de tionilo adicional junto con tetrahidrofurano. La reacción permaneció
245
imagen849
imagen850
Esquema 62
imagen851
Etapa 1 -Síntesis de 4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluoro–benzaldehído (599):
A 3–fluoro–4–hidroxi–benzaldehído (598, 0,800 g, 5,71 mmol) en N,N–dimetilformamida (50,0 ml) se añadió hidruro
5 de sodio (260,0 mg, 60 % en aceite mineral, 6,50 mmol). Después de 15 minutos, se añadió bromuro de 4clorobencilo (557, 1,29 g, 6,28 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 80 ºC durante 5 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexano para dar el compuesto (599, 1,3 g, 86,0 %).
10 Se prepararon aldehídos adicionales utilizando el protocolo del Esquema 62, sustituyendo el bromuro de 4clorobencilo 557 con un agente alquilante adecuado, y/o 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído 598 con un aldehído adecuado. La siguiente tabla indica el agente alquilante (columna 1) y el aldehído de partida (columna 2) usados para proporcionar el aldehído (columna 3) sintetizado siguiendo este protocolo.
Agente alquilante
Aldehído Compuesto
imagen852
imagen853
imagen854
imagen855 imagen856
imagen857
imagen858
imagen859
imagen860
imagen861
imagen862
imagen863
248
(continuación)
Agente alquilante
Aldehído Compuesto
imagen864
imagen865
imagen866
imagen867
imagen868
imagen869
imagen870
imagen871
imagen872
imagen873
imagen874
imagen875
imagen876
imagen877
imagen878
imagen879 imagen880
imagen881
imagen882

Ejemplo 35: Síntesis de [4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P1897) y compuestos relacionados
El compuesto P-1897 se sintetizó en dos etapas a partir de 4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluorobenzaldehído 599 como se muestra en el Esquema 63.
249
imagen883
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1850
imagen884 imagen885
P–1900
imagen886 imagen887 387,4
P–1903
imagen888 imagen889 363,3 [M–H+]–
P–1979
imagen890 imagen891 447,4
P–1982
imagen892 imagen893 417,3
P–1987
imagen894 imagen895 405,3
P–1988
imagen896 imagen897 471,2 473,2
P–1989
imagen898 imagen899 365,2 [M–H+]–
P–1991
imagen900 imagen901 377,2 [M–H+]–
251
imagen902
imagen903
imagen904
imagen905
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imagen914
imagen915
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imagen920
imagen921
imagen922
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1839
imagen923 imagen924 imagen925 489,9
P-0913
imagen926 imagen927 imagen928 413,9
P-1937
459,1
P-1938
imagen929 471,1
P-0958
444,3
P-1941
462,3
P-1942
475,9
273
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1943
487,1
P-1948
487,1
P-1951
473,9
P-1952
447,9
P-1953
432,3
P-1954
427,9
P-1955
imagen930 imagen931 imagen932 472,3
274
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1956
448,7
P-0931
imagen933 imagen934 481,9
P-1961
imagen935 445,9
P-1962
427,9
P-1963
481,1
P-1131
473,9
P-1965
439,1
P-1966
439,1
275
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1968
456,3
-1969
471,1
P-2011
477,9
P-0885
447,9
P-1267
imagen936 453,9
P-1842
462,3
P-1905
imagen937 505,1
276
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-0983
imagen938 477,9
P-1599
515,9
P-1907
496,3
P-1908
509,9
P-1911
466,3
P-1912
465,9
P-1916
imagen939 513,9
277
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1918
P-1919
481,9
P-1920
imagen940 465,9
P-1921
461,9
P-1922
505,9
P-1923
483,1
P-1926
483,9
278
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1927
479,9
P-1928
461,9
P-1929
507,9
P-1931
473,1
P-1932
473,1

Ejemplo 40: Síntesis de dibutilamida de ácido 4–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin-3–carbonil)-indol–1–carboxílico P–1636 y compuestos relacionados
El compuesto P-1636 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 1H–indole–4–carboxílico 586 como se muestra en el Esquema 68.
Esquema 68
imagen941
Etapa 1 -Preparación de ácido 1–dibutilcarbamoil–1H–indolecarboxílico (612):
279
A ácido 1H-indol-4-carboxílico (611, 251 mg, 1,56 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió n-butil litio 2,5M en hexano (1,28 ml), 3,19 mmol) a -78 ºC. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de dimetil carbamoílo (657 mg, 3,43 mmol) y se agitó durante dos horas. La solución de reacción se inactivó con HCl 1 M (ac.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
5 concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para dar un sólido blanco (612, 88 mg, 18 %). EM (ESI) [M–H+]+ = 315,1.
Etapa 2 – Preparación de dibutilamida de ácido 4–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin-3–carbonil)-indol–1– carboxílico (P-1636):
A ácido 1-butilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico (612, 78 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió cloruro
10 de tionilo (25 µl, 0,34 mmol) y se agitó durante una hora, seguido por evaporación rotatoria para eliminar los disolventes para proporcionar el cloruro de ácido seco, que se disolvió en diclorometano para su uso posterior. Mientras tanto, la 5-piridin-3-il-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina (89, 55 mg, 0,28 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 17) en diclorometano (8 ml), se mezcló con tricloruro de aluminio (215 mg, 1,6 mmol) y se agitó durante una hora, seguido de la adición del cloruro de ácido seco en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura
15 ambiente durante la noche, después se inactivó con metanol y todos los volátiles se eliminaron. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % de metanol en diclorometano para dar un sólido (P–1636, 11 mg, 9 %). EM (ESI)[M+H+]+ = 494,3.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 68, sustituyendo el cloruro de dimetil carbamoilo con un reactivo adecuado en la etapa 1 y sustituyendo opcionalmente 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]
20 piridina 89 con 5–(6–Metoxi–piridin–3–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (véase el Ejemplo 17) en la etapa 2. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento:
(1–Butan-1–sulfonil)–1H–indol–4–il)–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P-1661),
`Pentilamida de ácido 4–(5–Piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–indol–1–carboxílico (P-1702),
Dipropilamida de ácido 4–(5–Piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–indol–1–carboxílico (P-1722), y
25 Butilamida de ácido 4–[5–(6–metoxi–piridin–5–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil]–indol–1–carboxílico (P1827),
La tabla siguiente indica el reactivo usado en lugar de cloruro de dibutilcarbamilo (columna 2) y el azaindol (columna 3) usado para obtener el compuesto objetivo (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada se proporciona en la columna 5.
Etapa 1 reactivo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1661
imagen942 imagen943 459,2
P–1702
imagen944 imagen945 452,3
P–1722
imagen946 imagen947 imagen948 466,3
P–1827
imagen949 468,3
280
imagen950
imagen951
(continuación)
Fenol
Bromuro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1769
imagen952 imagen953 imagen954 431,09
P–1802
imagen955 imagen956 imagen957 365,23
P–1803
imagen958 imagen959 imagen960 351,23
P–1804
imagen961 imagen962 imagen963 381,26
P–1824
imagen964 imagen965 imagen966 385,22
P–1825
imagen967 imagen968 imagen969 399,21
P–1869
imagen970 imagen971 imagen972 415,24
P–1874
imagen973 imagen974 imagen975 415,23
P–1993
imagen976 imagen977 imagen978 352,39
283
imagen979
imagen980
imagen981
imagen982
imagen983
imagen984
imagen985
imagen986
imagen987
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2037
imagen988 386,3
P–2038
imagen989 imagen990 364,3
P–2039
imagen991 imagen992 378,3
P–2041
imagen993 imagen994 364,3
P–2042
imagen995 imagen996 448,7
P–1973
imagen997 415,1
P–2043
imagen998 397,9
P–2044
381,1
P–2045
imagen999 400,3
293
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2046
imagen1000 384,3
P–2047
imagen1001 381,1
P–2048
imagen1002 378,3
P–2049
imagen1003 432,3
P–2050
imagen1004 431,1
P–2051
imagen1005 429,1
P–2052
imagen1006 399,1
P–2053
imagen1007 395,1
294
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2054
imagen1008 383,1
P–2055
imagen1009 381,1
P–2056
imagen1010 369,1

Ejemplo 51: Síntesis de [2,6–difluoro–3–(piridin–3–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona P-2058 y compuestos relacionados.
El compuesto P-2058 se sintetizó en 1 etapa partir de (2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona 651 y piridin-3-il-metanol 652 como se muestra en el Esquema 79.
Esquema 79
imagen1011
Etapa 1 – Preparación de (2,6–difluoro–3–(piridin–3–ilmetoxi)-fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P– 10 2058):
En un vial de 4 ml, (2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil) -(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-metanona (651, 10 mg, 0,037 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 23) se combinó con piridin-3-il-metanol (652, 4,9 mg 0,044 mmol). Los sólidos se disolvieron en tetrahidrofurano seco (200 μl) y se añadió trifenilfosfina (11,5 mg, 0,044 mmol). Una vez que la solución fue homogénea, la mezcla se enfrió hasta por debajo de 0 ºC en un baño de nitrógeno líquido y se
15 añadió solución de azodicarboxilato de diisopropilo (50 µl de 20mg/50µl en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó la reacción durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 200/µl de DMSO y la mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna YMC–Pack ODS–A G–18 (50 mm x 10 mm ID) y eluyendo con agua con TFA al 0,1 % y un gradiente de 15 % -80 % de acetonitrilo con TFA al 0,1 % durante 8 minutos y un caudal de 6 ml / minuto
20 para proporcionar P–2058 (5,9 mg, 44 %). EM (ESI)[M+H+]+ = 365,9.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 79, sustituyendo el piridin-3-il-metanol
652 con un alcohol apropiado. Los compuestos siguientes se prepararon usando este procedimiento:
295
[2,6–Difluoro–3–(1–metil–1H–imidazol–2–ilmetoxi)–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2033), [2,6–Difluoro–3–(6–morfolin–4–il–piridin–3–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2034), {2,6–Difluoro–3–[4–(5–metil–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–benciloxi]–fenil}–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P– 2035),
5 [3–(6–Dietilamino–piridin–3–ilmetoxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2036), [3–(2–Cloro–4–fluoro–benciloxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2057), (2,6–Difluoro–3–(6–metil–piridin–2–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2059), [2,6–Difluoro–3–(piridin–4–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2060), [3–(4–Cloro–2–fluoro–benciloxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2061),
10 [3–(2,4–Dimetil–tiazol–5–ilmetoxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2062), [3–(2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–iiraetoxi)–2,6–difluoro–fejiil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2063), and [2,6–Difluoro–3–(3–morfolin–4–il–propoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2064).
La siguiente tabla indica el alcohol (columna 2) usado para proporcionar el compuesto (columna 3). La columna 1 15 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2033
imagen1012 369,1
P–2034
imagen1013 451,1
P–2035
imagen1014 447,1
P–2036
imagen1015 437,1
P–2057
imagen1016 417,1
296
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2059
imagen1017 380,3
P–2060
imagen1018 365,9
P–2061
imagen1019 417,1
P–2062
imagen1020 399,9
P–2063
imagen1021 imagen1022 383,1
P–2064
imagen1023 imagen1024 402,3

Ejemplo 52 Etapa 5 – Síntesis de 5–fluoro–2–metoxi–4–(1–triisopropilsilanil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3– ilmetil)–fenol 649.
El 5–Fluoro–2–metoxi–4–(1–triisopropilsilil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenol 649 se sintetizó en cinco etapas a partir de 2-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído 653 y bromuro de bencilo como se muestra en el Esquema 80.
297
imagen1025
imagen1026
imagen1027
[5–(3–amino–fenil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il]–(2–fluoro–3–hidroxi–fenil)metanona (P–0004).
La tabla siguiente indica el ácido borónico (columna 2) y el 5–Br azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ácido borónico
5–Br azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0035
imagen1028 imagen1029 390,2
P–0038
imagen1030 imagen1031 426,1
P–0034
imagen1032 imagen1033 imagen1034 376,1
P–0006
imagen1035 imagen1036 imagen1037 330,2
P–0114
imagen1038 imagen1039 335,1
P–0016
imagen1040 imagen1041 329,2
P–0026
imagen1042 imagen1043 imagen1044 411,0
P–0744
imagen1045 imagen1046 335,1
P–0004
imagen1047 imagen1048 imagen1049 348,1
301
imagen1050
imagen1051
imagen1052
imagen1053
imagen1054
imagen1055
imagen1056
imagen1057
imagen1058
(4–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1374), (2–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1375), (5–Metil–isoxazol–3–il)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1376), (2–Morfolin–4–il–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1377), and (2–Metanesulfonil–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1378).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) que está sustituida en lugar de la anilina en la etapa 5 para obtener el compuesto (Columna 3). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1290
imagen1059 216,3
P–1291
imagen1060 224,3
P–1292
imagen1061 188,2
P–1293
imagen1062 imagen1063 254,3
P–1294
imagen1064 291,9
P–1295
291,9
P–1296
imagen1065 230,3
P–1297
imagen1066 308,3
P–1298
imagen1067 308,3
P–1299
imagen1068 308,3
P–1300
imagen1069 225,1
311
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1301
imagen1070 302,3
P–1302
imagen1071 254,3
P–1303
imagen1072 162,2
P–1304
imagen1073 258,3
P–1305
imagen1074 238,3
P–1306
imagen1075 imagen1076 231,1
P–1307
imagen1077 225,1
P–1308
imagen1078 359,1
P–1309
imagen1079 287,9
P–1310
imagen1080 258,3
P–1311
218,3
P–1312
imagen1081 258,3
P–1313
imagen1082 238,3
312
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1314
imagen1083 359,1
P–1315
287,9
P–1351
imagen1084 211,0
P–1352
imagen1085 240,3
P–1353
imagen1086 278,3
P–1354
imagen1087 imagen1088 293,9
P–1355
imagen1089 240,3
P–1356
imagen1090 253,1
P–1357
240,3
P–1358
imagen1091 295,1
P–1359
imagen1092 293,1
P–1360
imagen1093 293,9
P–1361
224,3
313
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1362
imagen1094 imagen1095 266,3
P–1363
imagen1096 267,1
P–364
imagen1097 278,3
P–1371
imagen1098 imagen1099 291,9
P–1372
imagen1100 253,1
P–1373
imagen1101 imagen1102 244,3
P–1374
imagen1103 imagen1104 244,3
P–1375
imagen1105 imagen1106 244,3
P–1376
imagen1107 imagen1108 215,0
P–1377
295,1
P–1378
imagen1109 imagen1110 287,9
314
imagen1111
imagen1112
imagen1113
imagen1114
imagen1115
imagen1116
imagen1117
(3–Fluoro–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1443), (4–Metoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1488), (3–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1489), (3–Metoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1490),
5 (4–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1491), (1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(4–trifluorometoxi–fenil)–amina (P–1492), (1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(3–trifluorometoxi–fenil)–amina (P–1493), (3,4–Dicloro–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1494), (4–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1495),
10 (3–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1–496), (3–Bencil–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1497), N–[3–(1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–fenil]–metanosulfonamida (P–1498), 3–Fluoro–4–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–fenol (P–1499), 3–(1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–bencenosulfonamida (P–1500),
15 (2–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1501), (3,5–Dicloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1502), (3,5–Dimetoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1503), [3–(4–Metil–4H–[1,2,4]triazol–3–il–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1504), (2–Benciloxi–fenil)–(1H–pirrolo[1,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1505), and
20 (3–Metoxi–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1506).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) que está sustituida en lugar de la anilina en la ruta B, etapa 2, o la ruta A, etapa 3, para dar los compuestos (Columna 3). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1434
imagen1118 224,3
P–1435
imagen1119 268,3
P–1436
imagen1120 258,3
P–1437
imagen1121 237,9
P–1438
imagen1122 254,3
322
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1439
imagen1123 258,3
P–1440
imagen1124 242,3
P–1441
imagen1125 308,3
P–1442
imagen1126 260,3
P–1443
imagen1127 242,3
P–1488
imagen1128 239,9
P–1489
imagen1129 244,3
P–1490
imagen1130 240,3
P–1491
imagen1131 244,3
323
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1492
imagen1132 293,9
P–1493
imagen1133 293,9
P–1494
imagen1134 291,9
P–1495
imagen1135 302,3
P–1496
imagen1136 302,3
P–1497
imagen1137 300,3
P–1489
imagen1138 244,3
P–1490
imagen1139 240,3
P–1491
imagen1140 244,3
324
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1492
imagen1141 293,9
P–1493
imagen1142 293,9
P–1494
imagen1143 291,9
P–1495
imagen1144 302,3
P–1496
imagen1145 302,3
P–1497
imagen1146 300,3
P–1498
imagen1147 303,1
P–1499
imagen1148 244,3
P–1500
imagen1149 289,1
325
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1501
imagen1150 302,3
P–1502
imagen1151 277,9
P–1503
imagen1152 270,3
P–1504
imagen1153 imagen1154 291,1
P–1505
imagen1155 316,3
P–1506
imagen1156 254,3
Ejemplo 70: Síntesis de 4-cloro-7-azaindol 119 4-cloro-7-azaindol 119 se sintetizó en dos etapas a partir de 7-azaindol de acuerdo con el protocolo del esquema 81. Esquema 81
imagen1157
Etapa -1 – Síntesis de 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-7-óxido(658):
326
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Perla de donador perla recubierta con 20 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor perla recubierta con 20 µg/ml de anticuerpo PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condiciones de ensayo E:
Tampón cinasa HEPES 20 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %.
5 Sustrato biotina-ATF2 30 nM (Upstate Biotechnology).
Perla de donador perla recubierta con 10 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 µg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoATF2 (CellSignal)
Condiciones de ensayo F:
Tampón cinasa HEPES 8 mM pH 7,0, MgCl2 4 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %. 10 Sustrato biotina-BAD 100 nM (preparada como se ha descrito anteriormente).
Perla de donador perla recubierta con 10 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 µg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoBAD (Ser112) (CellSignal)
Condiciones de ensayo G:
Tampón cinasa MOPS 25 mM, pH 7,1, MgCl2 0,1 mM, MnCl2 5 mM, BSA al 0,2 %, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 % 15 Sustrato biotina-(E4Y)3 100 nM (Open Source Biotech, Inc.)
Perla de donador perla recubierta con 1 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor perla recubierta con 1 µg/ml de PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Tabla 3 Condiciones de reacción de cinasa (volumen de reacción de 20 µl) para exámenes de cinasas
Cinasa
Proveedor* Número de plásmido Huésped de expresión Condiciones de ensayo
Abl
P1121 E. coli A (1 ng de cinasa)
B-Raf
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
B-Raf V600E
P4254 Sf9 B (0,1 ng de cinasa)
c-Raf-1
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
Erk2
P4227 E. coli C (4 ng de cinasa)
Fak
P1358 Sf9 A (0,1 ng de cinasa)
FGFR1
P1351 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt1
P1826 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt4
ProQinase A (0,1 ng de cinasa)
Fms
Upstate D (0,5 ng de cinasa)
Jnk1
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Jnk2
Roche E (0,05 ng de cinasa)
Jnk3
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Kit
P1332 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Met
P1818 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
p38
P4292 E. coli E (6 ng de cinasa)
Pim1
P1215 E. coli F (0,01 ng de cinasa)
Pyk2
Upstate D (1 ng de cinasa)
405
imagen1236
imagen1237
imagen1238
imagen1239
(continuación)
P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1797, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1822, P-1823, P-1828, P-1839, P-1840, P-1841, P-1842, P-1843, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2d. Compuestos con actividad hacia la cinasa Btk con CI50 ≤ 10 µM.
Btk:
P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0452, P-0053, P-0054, P-0055, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0079, P-0081, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0094, P-0097, P-0102, P-0107, P-0108, P-0109, P-0112, P-0113, P-0125, P-0134, P-0135, P-0138, P-0139, P-0145, P-0148, P-0152, P-0156, P-0166, P-0171, P-0217, P-0228, P-0257, P-0280, P-0297, P-0302, P-0304, P-0314, P-0321, P-0325, P-0351, P-0418, P-0429, P-0763, P-0806, P-0807, P-0885, P-0897, P-0991, P-0997, P-1020, P-1262, P-1266, P-1267, P-1269, P-1317, P-1336, P-1343, P-1346, P-1388, P-1390, P-1420, P-1426, P-1459, P-1473, P-1475, P-1479, P-1480, P-1481,P-1389, P-1485, P-1486
Tabla 2e. Compuestos con actividad hacia la cinasa c-Raf con CI50 ≤ 10 µM.
c-Raf-1:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0052, P-0055, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0122, P-0137, P-0156, P-0162, P-0165, P-0166, P-0170, P-0178, P-0180, P-0184, P-0188, P-0210, P-0228, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0297, P-0302, P-0307, P-0356, P-0369, P-0382, P-0396, P-0418, P-0486, P-0521, P-0535, P-0542, P-0559, P-0604, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0744, P-0745, P-0746, P-0753, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0778, P-0779, P-0794, P-0798, P-0805, P-0806,
410
(continuación)
P-0807, P-0811, P-0818, P-0837, P-0841, P-0842, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0861, P-0863, P-0866, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877, P-0883, P-0885, P-0889, P-0890, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0909, P-091 0, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0924, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0939, P-0941, P-0944, P-0946, P-0947, P-0950, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0964, P-0971, P-0973, P-0974, P-0975, P-0978, P-0983, P-0987, P-0991, P-0997, P-0998, P-1002, P-1003, P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, P-1014, P-1015, P-1017, P-1020, P-1027, P-1028, P-1047, P-1056, P-1061, P-1063, P-1064, P-1065, P-1070, P-1071, P-1076, P-1077, P-1078, P-1079, P-1118, P-1122, P-1145, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1260, P-1261, P-1262, P-1265, P-1279, P-1283, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1365, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398, P-1403, P-1413, P-1419, P-1431, P-1432, P-1433, P-1448, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1458, P-1541, P-1542, P-1546, P-1547, P-1581, P-1583, P-1630, P-1671, P-1712, P-1713, P-1714, P-1733, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1783, P-1839, P-1864, P1871, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882
Tabla 2f. Compuestos con actividad hacia la cinasa EGFR con CI50 ≤ 10 µM
EGFR: P-0001, P-0002,P-0003,P-0004,P-0025, P-0095,P-0153,P-0877
Tabla 2g. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB2 con CI50≤ 10 µM
EphB2:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-001 0, P-0011, P-0012,P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0025,P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0040,P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0048, P-0050, P-0052, P-0053, P-0055,P-0056, P-0059, P-0062, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0078,P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0102, P-0107, P-0109, P-0114, P-0124, P-0125,P-0126, P 0139, P 0145, P 0186
Tabla 2h. Compuestos con actividad hacia la cinasa Erk2 con CI50≤ 10 µM
Erk2: P-0031, P-0041, P-0058, P-0154,P-0550,P-0611,P-1336
411
Tabla 2i. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fak con CI50≤ 10 µM
Fak:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0016, P-0018, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0045, P-0054, P-0055, P-0067, P-0078, P-0088, P-0102, P-0112, P-0114, P-0166, P-0196, P-0209, P-0210, P-0211, P-0224, P-0257, P-0269, P-0276, P-0293, P-0298, P-0302, P-0310, P-0333, P-0391, P-0396, P-0437, P-0486, P-0494, P-0501, P-0611, P-0668, P-0675, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0774, P-0795, P-0797, P-0806, P-0811, P-0818, P-0837, P-0850, P-0851, P-0867, P-0885, P-0889, P-0910, P-0911, P-0933, P-0951, P-0955, P-0956, P-0986, P-0992, P-1002, P-1009, P-1013, P-1020, P-1054, P-1083, P-1114, P-1146, P-1190, P-1247, P-1249, P-1250, P-1253, P-1255, P-1256, P-1263, P-1264, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1289, P-1316, P-1318, P-1321, P-1323, P-1329, P-1336, P-1341, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1359, P-1365, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1394, P-1396, P-1397, P-1400, P-1401, P-1402, P-1403, P-1411, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1473, P-1474, P-1475, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1485, P-1486, P-1492, P-1495, P-1500, P-1502, P-1685
Tabla 2j. Compuestos con actividad hacia la cinasa FGFR con CI50≤ 10 µM
FGFR:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0045, P-0050, P-0052, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0067, P-0068, P-0072, P-0073, P-0078, P-0079, P0082, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0096, P-0097, P-0099, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0119, P-0121, P-0129, P-0132, P-0134, P-0137, P-0140, P-0142, P-0149, P-0150, P-0152, P-0156, P-0158, P-0165, P-0166, P-0167, P-0168, P-0170, P-0171, P-0175, P-0178, P-0180, P-0184, P-0189, P-0192, P-0196, P-0198, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0227, P-0228, P-0232, P-0233, P-0239, P-0242, P-0244, P-0246, P-0248, P-0257, P-0262, P-0265, P-0267, P-0269, P-0271, P-0274, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0294, P-0297, P-0298, P-0302, P-0304, P-0308, P-0309, P-0316, P-0320, P-0321, P-0325, P-0326, P-0329, P-0335, P-0339, P-0341, P-0344, P-0346, P-0351, P-0363, P-0368, P-0369, P-0371, P-0373, P-0374, P-0379, P-0383, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0400, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421,
412
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Tabla 2m. Compuestos con actividad hacia la cinasa Flt4 con CI50≤ 10 µM
Flt4:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0011, P-0012, P-0019, P-0024, P-0029, P-0032, P-0039, P-0040, P-0041, P-0090, P-0093, P-0097, P-0117, P-0142, P-0167, P0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0265, P-0316, P-0325, P-0335, P-0352, P-0418, P-0448, P-0452, P-0453, P-0495, P-0521, P-0544, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0617, P-0624, P-0632, P-0645, P-0656, P-0668, P-0679, P-0691, P-0703, P-0708, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0813
Tabla 2n. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fms con CI50 ≤ 10 µM
Fms:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0012, P-0016, P-0019, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0048, P-0054, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0093, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0121, P-0129, P-0134, P-0145, P-0152, P-0166, P-0170, P-0175, P-0180, P-0184, P-0189, P-0196, P-0210, P-0211, P-0228, P-0233, P-0237, P-0239, P-0244, P-0257, P-0262, P-0269, P-0274, P-0284, P-0287, P-0291, P-0293, P-0297, P-0298, P-0302, P-0317, P-0325, P-0327, P-0333, P-0351, P-0369, P-0373, P-0383, P-0391, P-0396, P-0409, P-0418, P-0420, P-0421, P-0461, P-0483, P-0486, P-0491, P-0501, P-0515, P-0535, P-0559, P-0563, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0721, P-0733, P-0753, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0778, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0835, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0854, P-0857, P-0867, P-0874, P-0876, P-0883, P-0885, P-0898, P-0911, P-0913, P-0919, P-0927, P-0931, P-0933, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-1002, P-1008, P-1009, P-1013, P-1110, P-1112, P-1124, P-1194, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1255, P-1259, P-1260, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1321, P-1323, P-1324, P-1325, P-1326, P-1327, P-1328, P-1329, P-1330, P-1331, P-1332, P-1333, P-1334, P-1335, P-1336, P-1337, P-1338, P-1339, P-1340, P-1341, P-1342, P-1343, P-1344, P-1346, P-1365, P-1366, P-1368, P-1369, P-1370, P-1372, P-1376, P-1380, P-1381, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1397, P-1399, P-1400, P-1402, P-1403, P-1404, P-1405, P-1406, P-1409, P-1410, P-1411, P-1415, P-1416, P-1419, P-1420, P-1421, P-1423, P-1425, P-1426, P-1427, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1447, P-1448, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1460, P-1461, P-1462, P-1463, P-1464, P-1465, P-1466, P-1467, P-1468, P-1469, P-1470, P-1471, P-1472,
415
(continuación)
P-1473, P-1474, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1483, P-1485, P-1486, P-1488, P-1489, P-1490, P-1491, P-1492, P-1493, P-1494, P-1495, P-1496, P-1497, P-1498, P-1499, P-1500, P-1501, P-1502, P-1503, P-1504, P-1505, P-1506, P-1511, P-1522, P-1525, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1532, P-1534, P-1541, P-1542, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1555, P-1556, P-1558, P-1559, P-1564, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1571, P-1572, P-1575, P-1576, P-1580, P-1581, P-1583, P-1586, P-1587, P-1589, P-1591, P-1594, P-1595, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1602, P-1606, P-1608, P-1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1615, P-1616, P-1618, P-1621, P-1625, P-1627, P-1630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1652, P-1653, P-1654, P-1656, P-1657, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665, P-1670, P-1671, P-1685, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1754, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1761, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1796, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1803, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1821, P-1822, P-1827, P-1828, P-1839, P-1840, P-1864, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2o. Compuestos con actividad hacia la cinasa Irak4 con CI50 ≤ 10 µM
Irak4:
P-0002, P-0020, P-0076,P-0087, P-0091, P-0130
Tabla 2p Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk1 con CI50≤ 10 µM
Jnk1;
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0042, P-0045, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0134, P-0140, P-0156,
416
(continuación)
Jnk1;
P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0244, P-0257, P-0269, P-0285, P-0297, P-0302, P-0308, P-0431, P-0448, P-0486, P-0521, P-0559, P-0579, P-0599, P-0624, P-0636, P-0668, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0728, P-0734, P-0745, P-0753, P-0763, P-0774, P-0807, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0860, P-0876, P-0897, P-0956, P-0958, P-0991, P-0997, P-1002, P-1008, P-1009, P-1021, P-1251, P-1253, P-1256, P-1260, P-1262, P-1266, P-1279, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1356, P-1359, P-1365, P-1366, P-1370, P-1384, P-1385, P-1390, P-1394, P-1400, P-1402, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1456, P-1458, P-1459, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1486, P-1523, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1553, P-1554, P-1556, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1596, P-1602, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1627, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1687, P-1702, P-1706, P-1707, P-1708, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1727, P-1730, P-1731, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1839, P-1842, P-1864, P1873, P-1878, P-1879, P-1896, P-1897, P-1898, P-2007
Tabla 2q. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk2 con CI50 ≤ 10 µM
Jnk2:
P-0001, P-0005, P-0006, P-0009, P-0013, P-0015, P-0016, P-0025, P-0027, P-0033, P-0034, P-0035, P-0040, P-0042, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0121, P-0140, P-0142, P-0156, P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0238, P-0269, P-0285, P-0297, P-0308, P-0448, P-0486, P-0521, P-0579, P-0594, P-0599, P-0623, P-0685, P-0700, P-0721, P-0734, P-0744, P-0746, P-0774, P-1253, P-1318, P-1445, P-1447, P-1486, P-1547, P-1548, P-1554, P-1566, P-1567, P-1570, P-1575, P-1576, P-1589, P-1591, P-1602, P-1611, P-1621, P-1627, P-1656, P-1671, P-1687, P-1700, P-1702, P-1711, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1737, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P1770, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
417
Tabla 2r. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk3 con CI50 ≤ 10 µM
Jnk3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0047, P-0052, P-0054, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0078, P-0079, P-0080, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0102, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0122, P-0132, P-0133, P-0134, P-0165, P-0166, P-0167, P-0176, P-0179, P-0184, P-0189, P-0190, P-0196, P-0204, P-0211, P-0213, P-0218, P-0228, P-0238, P-0244, P-0257, P-0263, P-0269, P-0279, P-0285, P-0300, P-0308, P-0313, P-0320, P-0371, P-0378, P-0448, P-0483, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0624, P-0625, P-0632, P-0636, P-0640, P-0645, P-0656, P-0659, P-0668, P-0671, P-0675, P-0682, P-0683, P-0691, P-0697, P-0698, P-0703, P-0710, P-0716, P-0734, P-0738, P-0753, P-0755, P-0757, P-0763, P-0774, P-0778, P-0807, P-0822, P-0851, P-0951, P-0962, P-0991, P-1002, P-1005, P-1008, P-1010, P-1011, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1032, P-1082, P-1087, P-1088, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1355, P-1356, P-1359, P-1372, P-1375, P-1384, P-1385, P-1394, P-1400, P-1445, P-1447, P-1458, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1477, P-1485, P-1486, P-1489, P-1490, P-1505, P-1529, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1554, P-1561, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1636, P-1687, P-1702, P-1703, P-1704, P-1706, P-1707, P-1713, P-1716, P-1720, P-1722, P-1724, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1753, P-1756, P-1757, P-1759, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
Tabla 2s. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kdr con CI50 ≤ 10 µM
Kdr:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0059, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0080, P-0081, P-0082, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0096, P-0097, P-0098, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0122, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0133, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0139, P-0140,
418
(continuación)
P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0147, P-0149, P-0152, P-0157, P-0158, P-0161, P-0162, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0177, P-0179, P-0180, P-0182, P-0184, P-0189, P-0190, P-0192, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0202, P-0203, P-0204, P-0206, P-0212, P-0213, P-0216, P-0218, P-0224, P-0225, P-0226, P-0230, P-0234, P-0242, P-0243, P-0260, P-0261, P-0262, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0274, P-0279, P-0287, P-0288, P-0289, P-0293, P-0295, P-0296, P-0299, P-0308, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0326, P-0337, P-0339, P-0369, P-0376, P-0379, P-0391, P-0409, P-0418, P-0427, P-0448, P-0455, P-0458, P-0473, P-0482, P-0495, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0611, P-0623, P-0624, P-0632, P-0640, P-0645, P-0668, P-0679, P-0683, P-0691, P-0703, P-0708, P-0730, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0777, P-0796, P-0806, P-0813, P-0933, P-0951, P-0956, P-0962, P-0981, P-1023, P-1244, P-1280, P-1318, P-1394, P-1426
Tabla 2t. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kit con CI50≤ 10 µM
Kit:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0050, P-0054, P-0056, P-0059, P-0064, P-0067, P-0069, P-0072, P-0078, P-0079, P-0080, P-0082, P-0086, P-0088, P-0090, P-0093, P-0097, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0127, P-0129, P-0132, P-0133, P-0134, P-0136, P-0140, P-0142, P-0152, P-0154, P-0157, P-0166, P-0167, P-0168, P-0171, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0184, P-0189, P-0190, P-0195, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0213, P-0216, P-0217, P-0218, P-0224, P-0233, P-0235, P-0237, P-0244, P-0248, P-0253, P-0257, P-0262, P-0263, P-0265, P-0269, P-0274, P-0279, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0298, P-0300, P-0302, P-0304, P-0315, P-0316, P-0321, P-0323, P-0325, P-0326, P-0333, P-0341, P-0346, P-0352, P-0367, P-0369, P-0371, P-0373, P-0378, P-0384, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0402, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421, P-0427, P-0447, P-0448, P-0450, P-0453, P-0459, P-0461, P-0473, P-0483, P-0491, P-0495, P-0499, P-0501, P-0511, P-0519, P-0521, P-0535, P-0550, P-0554, P-0556, P-0559, P-0561, P-0562, P-0563, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P-0613, P-0617, P-0623, P-0624, P-0625, P-0626, P-0632, P-0636, P-0640, P-0644, P-0645, P-0647, P-0656, P-0658, P-0659, P-0668, P-0671, P-0679, P-0682, P-0683, P-0685, P-0690, P-0691, P-0693, P-0697,
419
imagen1242
Tabla 2u. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP2K1 con CI50 ≤ 10 µM
MAP2K1:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0011, P-0012, P-0014, P-0015, P-0017, P-0018, P-0022,P-0023, P-0029, P-0031, P-0041, P-0046, P-0051, P-0057, P-0058, P-0061, P-0076, P-0079, P-0081, P-0087, P-0098, P-0099, P-0105, P-0108, P-0111, P-0120, P-0149,P-0152, P-0158, P-0167, P-0170, P-0177, P-0194, P-0198, P-0331, P-0337, P-0568, P-0806
Tabla 2v. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAPKAPK2 con CI50≤ 10 µM
imagen1243
Tabla 2w. Compuestos con actividad hacia la cinasa Met con CT50 ≤ 10 µM
Met:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0015, P-0016, P-0020, P-0026, P-0027, P-0028, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0041, P-0052, P-0054, P-0058, P-0066, P-0076, P-0078, P-0082, P-0101, P-0114, P-0117, P-0140, P-0146, P-0149, P-0156, P-0165, P-0184, P-0228, P-0262, P-0269, P-0320, P-0325, P-0369, P-0419,
P-0542, P-0550, P-0675, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0746, P-0761, P-0763, P-0773, P-0778, P-0781, P-0811, P-0822, P-0842, P-0951, P-0962, P-1008, P-1012, P-1023, P-1037, P-1068, P-1092, P-1114, P-1132, P-1280, P-1394, P-1465, P-1527
Tabla 2x. Compuestos con actividad hacia la cinasa p38 con CI50 ≤ 10 µM
p38:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0016, P-0019,
P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038,
P-0041, P-0045, P-0050, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0068, P-0079, P-0082,
P-0088, P-0090, P-0093, P-0112, P-0114, P-0122, P-0134, P-0155, P-0156, P-0158,
P-0163, P-0167, P-0170, P-0184, P-0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0210, P-0228,
P-0244, P-0257, P-0262, P-0267, P-0297, P-0302, P-0308, P-0369, P-0442, P-0448,
P-0511, P-0519, P-0521, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611,
P-0624, P-0636, P-0645, P-0668, P-0671, P-0679, P-0685, P-0691, P-0699, P-0700,
P-0703, P-0708, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746,
P-0751, P-0753, P-0757, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0806, P-0807, P0841, P-0842, P-0868, P-0884, P-0887, P-0933, P-1042, P-1046
Tabla 2y. Compuestos con actividad hacia la cinasa PDGFRB con CI50≤ 10µM
PDGFRB: P-0088, P-0262
Tabla 2z. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pim1 con CI50≤ 10µM
Pim1: P-0024, P-0090
421
Tabla 2aa. Compuestos con actividad hacia la cinasa PKC theta con CI50≤ 10 µM
PKC theta:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0030, P-0031, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0055, P-0057, P-0060, P-0063, P-0069, P-0070, P-0109, P-0112, P-0238, P-0270
Tabla 2bb. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pyk2 con CI50 ≤ 10 µM
Pyk2:
P-0001, P-0010, P-0015, P-0018, P-0021, P-0024, P-0032, P-0041, P-0052, P-0056, P-0058, P-0069, P-0078, P-0086, P-0088, P-0095, P-0112, P-0116, P-0122, P-0137, P-0142, P-0166, P-0178, P-0188, P-0257, P-0262, P-0269, P-0287, P-0318, P-0320, P-0356, P-0369, P-0396, P-0486, P-0501, P-0521, P-0529, P-0550, P-0559, P-0562, P-0611, P-0636, P-0685, P-0697, P-0700, P-0728, P-0753, P-0806, P-0818,P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0857, P-0861, P-0866, P-0867, P-0874, P-0883,P-0897, P-0898, P-0910, P-0911, P-0912, P-0919, P-0924, P-0928, P-0944, P-0946,P-0947, P-0957, P-0964, P-0978, P-0991, P-0997, P-1002, P-1010, P-1418, P-1069,P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1316, P-1349, P-1365, P-1367, P-1368, P-1370,P-1372, P-1373, P-1375, P-1376, P-1377, P-1379, P-1380, P-1381
Tabla 2cc. Compuestos con actividad hacia la cinasa Ret con CI50 ≤ 10 µM
Ret:
P-0001, P-0001, P-0002, P-0003, P-0003, P-0004, P-0005, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0028, P-0029, P-0032, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0040, P-0041, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0075, P-0078, P-0079, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0119, P-0121, P-0122, P-0123, P-0124, P-0134, P-0135, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0148, P-0152, P-0156, P-0158, P-0159, P-0165, P-0167, P-0171, P-0175, P-0179, P-0181, P-0184, P-0186, P-0190, P-0196, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0228, P-0231, P-0232, P-0236, P-0244, P-0244, P-0245, P-0246, P-0248, P-0250, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0280, P-0286, P-0289, P-0293, P-0297, P-0302, P-0304, P-0307, P-0308, P-0314, P-0316,
422
(continuación)
P-0316, P-0320, P-0320, P-0321, P-0325, P-0329, P-0339, P-0341, P-0344, P-0347, P-0351, P-0352, P-0363, P-0367, P-0369, P-0371, P-0378, P-0385, P-0392, P-0396, P-0412, P-0418, P-0434, P-0448, P-0448, P-0452, P-0453, P-0453, P-0469, P-0472, P-0486, P-0495, P-0501, P-0501, P-0517, P-0520, P-0521, P-0521, P-0533, P-0536, P-0542, P-0550, P-0550, P-0559, P-0559, P-0561, P-0579, P-0594, P-0596, P-0599, P-0599, P-0604, P-0608, P-0611, P-0623, P-0623, P-0624, P-0624, P-0632, P-0636, P-0638, P-0640, P-0644, P-0645, P-0645, P-0647, P-0656, P-0659, P-0668, P-0668, P-0671, P-0675, P-0678, P-0679, P-0682, P-0683, P-0691, P-0693, P-0697, P-0698, P-0699, P-0700, P-0703, P-0708, P-0710, P-0716, P-0721, P-0726, P-0728, P-0730, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746, P-0749, P-0751, P-0753, P-0757, P-0761, P-0762, P-0763, P-0771, P-0778, P-0794, P-0795, P-0796, P-0807, P-0810, P-0811, P-0813, P-0822, P-0825, P-0826, P-0835, P-0841, P-0863, P-0865, P-0881, P-0939, P-0976, P-0977, P-0985, P-0998, P-1000, P-1005, P-1007, P-1011, P-1019, P-1024, P-1025, P-1026, P-1029, P-1031, P-1033, P-1036, P-1066, P-1072, P-1073, P-1075, P-1081, P-1085, P-1089, P-1097, P-1111, P-1113, P-1115, P-1117, P-1119, P-1121,P-1125, P-1126, P-1129, P-1130, P-1133, P-1134, P-1135, P-1137, P-1178, P-1181, P-1185, P-1188, P-1189, P-1191, P-1192, P-1193, P-1196, P-1198, P-1240, P-1201
Tabla 2dd. Compuestos con actividad hacia la cinasa Src con CI50 ≤ 10 µM
Src:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0016, P-0017, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0055, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0134, P-0152, P-0166, P-0171, P-0196, P-0209, P-0210, P-0237, P-0244, P-0269, P-0302, P-0316, P-0320, P-0373, P-0396, P-0448, P-0453, P-0483, P-0501, P-0515, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0599, P-0623, P-0624, P-0645, P-0647, P-0668, P-0685, P-0700, P-0721, P-0753, P-0763, P-0771, P-0774, P-0805, P-0806, P-0807, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0866, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0907, P-0910, P-0933, P-0950, P-0952, P-0955, P-0956, P-0958, P-0997, P-1009, P-1010, P-1013, P-1020, P-1021, P-1181, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289,
423
(continuación)
P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1366, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1390, P-1391, P-1394, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1403, P-1416, P-1417, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P-1457, P-1459, P-1469, P-1472, P-1473, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1484, P-1485, P-1486, P-1495, P-1496, P-1506, P-1527, P-1530
Tabla 2ee. Compuestos con actividad hacia la cinasa Stk6 con CI50 ≤ 10 µM
Stk6:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0013, P-0014, P-0015, P-0018, P-0020, P-0022, P-0023, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0035, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0049, P-0051, P-0052, P-0054, P-0056, P-0057, P-0058, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0069, P-0070, P-0071, P-0076, P-0077, P-0080, P-0081, P-0082, P-0086, P-0087, P-0088, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0104, P-0105, P-0106, P-0110, P-0111, P-0115, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0123, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, P-0133, P-0136, P-0140, P-0143, P-0146, P-0147, P-0148, P-0153, P-0154, P-0155, P-0157, P-0160, P-0162, P-0163, P-0164, P-0169, P-0172, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177, P-0179, P-0181, P-0185, P-0187, P-0188, P-0189, P-0191, P-0193, P-0199, P-0201, P-0202, P-0203, P-0206, P-0207, P-0208, P-0212, P-0213, P-0214, P-0221, P-0225, P-0235, P-0237, P-0249, P-0250, P-0251, P-0253, P-0260, P-0261, P-0269, P-0272, P-0276, P-0279, P-0281, P-0283, P-0287, P-0290, P-0295, P-0300, P-0313, P-0317, P-0319, P-0322, P-0345, P-0348, P-0355, P-0370, P-0372, P-0406, P-0407, P-0417, P-0419, P-0426, P-0436, P-0441, P-0445, P-0469, P-0471, P-0489, P-0546, P-0806, P-0885, P-0933, P-0955, P-1013, P-1280, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2ff. Compuestos con actividad hacia la cinasa Yes con CI50≤ 10 µM
Yes:
P-0005, P-0007, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0036, P-0040, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0055, P-0056, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0065, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0081, P-0082, P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0095, P-0097, P-0101, P-0102, P-0107, P-0109, P-0112, P-0122, P-0124, P-0125, P-0126, P-0129, P-0134, P-0138, P-0139, P-0145, P-0152, P-0153, P-0161, P-0162, P-0166, P-0171, P-0175, P-0188, P-0202, P-0209, P-0210, P-0230, P-0237, P-0271, P-0283, P-0310, P-0327, P-0483, P-0636
424
Tabla 2gg. Compuestos con actividad hacia la cinasa Zap70 con CI50≤ 10 µM
Zap70:
P-0001, P-0004, P-0015, P-0030, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0047, P-0058, P-0123, P-0193, P-0195, P-0205, P-0218, P-0228,
P-0249, P-0275, P-0296, P-0310, P-0320, P-0342, P-0348, P-0359, P-0360, P-0378,
P-0379, P-0387, P-0394, P-0434, P-0442, P-0456, P-0476, P-0484, P-0495, P-0500,
P-0507, P-0523, P-0550, P-0586, P-0602, P-0607, P-0611, P-0624, P-0642, P-0649,
P-0675, P-0676, P-0694, P-0698, P-0703, P-0716, P-0724, P-0727, P-0755, P-0795,
P-0808, P-0836, P-0842, P-0856, P-0859, P-0865, P-0875, P-0878, P-0880, P-0888,
P-0929, P-0930, P-0953, P-0982, P-0996, P-1000, P-1005, P-1019, P-1051, P-1073,
P-1081, P-1089, P-1119, P-1184, P-1197
Tabla 2hh. Compuestos con actividad hacia la cinasa Akt3 con CI50 ≤ 10 µM
Akt3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0019, P-0021, P-0024,
P-0025, P-0026, P-0027, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0041, P-0048, P-0055, P-0057, P-0058, P-0060, P-0067, P-0099, P-0112, P-0114, P-0122, P-0127, P-0154, P-0196, P-0270, P-0278, P-0307, P-0329, P-0404, P-0436, P-0573, P-0861, P-0866, P-0883, P-0890, P-0924, P-0936, P-0940, P-0951, P-0952, P-0958, P-0962, P-0978, P-0990, P-0995, P-1010, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1027, P-1034, P-1039, P-1040, P-1043, P-1047, P-1060, P-1062, P-1082, P-1095, P-1139, P-1145, P-1147, P-1150, P-1155, P-1158, P-1172, P-1224, P-1288, P-1459
Tabla 2ii. Compuestos con actividad hacia la cinasa ALK con CI50 ≤ 10 µM
ALK: P-0806, P-1280, P-1244, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2jj. Compuestos con actividad hacia la cinasa Cdk2 con CI50≤ 10µM
Cdk2: P-0805, P-1280, P-1244, P-1394
Tabla 2kk. Compuestos con actividad hacia la cinasa Csk con CI50≤ 10 µM
imagen1244
EphA2: I P-1336, P-1394
Tabla 2mm. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB4 con CI50 ≤ 10µM
EphB4: P-0806, P-1336
Tabla 2nn. Compuestos con actividad hacia la cinasa Frk con CI50≤ 10 µM
imagen1245
425
Tabla 2oo. Compuestos con actividad hacia la cinasa Gsk3β con CI50 ≤ 10 µM
Gsk3β:
P-0007, P-0015, P-0017, P-0053, P-0057, P-0079, P-0081, P-0085, P-0086, P-0094, P-0104, P-0106, P-0109, P-0123, P-0135, P-0148, P-0154, P-0159, P-0169, P-0180, P-0207, P-0226, P-0236, P-0252, P-0273, P-0462, P-0700, P-0728, P-0763, P-0850, P-0902, P-0913, P-0969, P-1002, P-1142, P-1181, P-1252, P-1317, P-1336, P-1372, P-1426
Tabla 2pp. Compuestos con actividad hacia la cinasa Hck con CI50 ≤ 10 µM
Hck: P-0007,P-0806, P-0885, P-0933, P-1318, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2qq. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP4K4 con CI50 ≤ 10 µM
MAP4K4:
P-0007, P-0057, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0130, P-0131, P-0152, P-0174, P-0176, P-0198, P-0202, P-0214, P-0220, P-0256, P-0269, P-0287, P-0300, P-0317, P-0357, P-0367, P-0369, P-0391, P-0402, P-0442, P-0449, P-0477, P-0488, P-0495, P-0518, P-0527, P-0537, P-0573, P-0601, P-0685, P-0695, P-0700, P-0728, P-0734, P-0753, P-0800, P-0806, P-0811, P-0850, P-0851, P-0853, P-0862, P-0885, P-0896, P-0902, P-0904, P-0909, P-0913, P-0931, P-0933, P-0937, P-0954, P-0958, P-0971, P-0986, P-1017, P-1042, P-1056, P-1252, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1372, P-1383, P-1394, P-1406, P-1411, P-1414, P-1415, P-1417, P-1418, P-1426, P-1429, P-1685
Tabla 2rr. Compuestos con actividad hacia la cinasa IGF1R con CI50 ≤ 10 µM
imagen1246
Tabla 2ss. Compuestos con actividad hacia la cinasa IKK beta con CI50 ≤ 10 µM
IKK beta:
P-0007, P-0013, P-0014, P-0029, P-0057, P-0073, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0096, P0098, P-0106, P-0111, P-0115, P-0120, P-0127, P-0128, P-0133, P-0135, P-0163, P-0164, P-0172, P-0177, P-0179, P-0216, P-0270, P-0272, P-0315, P-0376, P-0404, P-0410, P-0436, P-0629, P0682, P-0690, P-0790, P-0896, P-0920, P-0962, P-1223
Tabla 2tt. Compuestos con actividad hacia la cinasa Itk con CI50 ≤ 10 µM
Itk: P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0013, P-0016, P-0019, P-0020, P-0024, P0025, P-0027, P-0031, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0067, P-0173, P-0196, P-0521, P0579, P-0716, P-0778, P-0883, P-0951, P-1016, P-1067, P-1337, P-1385
Tabla 2uu. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jak3 con CI50 ≤ 10 µM
Jak3:
P-0003, P-0004, P-0009, P-0013, P-0014, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0034, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0060, P-0061, P-0063, P-0070, P-0084, P-0101, P-0106, P-0108, P-0109, P-0119, P-0122, P-0124, P-0138, P-0141, P-0146, P-0171, P-0178, P-0187, P-0215, P-0318, P-0521, P-0730, P-0863, P-01367, P-01385
426
imagen1247
imagen1248
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imagen1250
imagen1251
imagen1252
imagen1253
(continuación)
8K2A
AACAACTACGTTTACATCGACCCGACCCAGCTGCCGTACGAC (SEC ID N.º_) 1779
8K2B
GTTACGCGGGAACTCCCATTTGTGGTCGTACGGCAGCTGGGTC (SEC ID N.º_) 1781
8K3A
AAATGGGAGTTCCCGCGTAACCGTCTGTCTTTCGGTAAAACCC (SEC ID N.º_) 1782
8K3B
ACCGAACGCACCCGCACCCAGGGTTTTACCGAAAGACAGAC (SEC ID N.º_) 1783
8K4A
GGTGCGGGTGCGTTCGGTAAAGTTGTTGAAGCGACCGCGTACG (SEC ID N.º_) 1784
8K4B
GCCGCGTCAGATTTGATCAGACCGTACGCGGTCGCTTCAAC (SEC ID N.º_) 1785
8K5A
CTGATCAAATCTGACGCGGCGATGACCGTTGCGGTTAAAATGC (SEC ID N.º_) 1786
8K5B
GTCAGGTGCGCAGACGGTTTCAGCATTTTAACCGCAACGGTCA (SEC ID N.º_) 1787
8K6A
AAACCGTCTGCGCACCTGACCGAACGTGAAGCGCTGATGTCTG (SEC ID N.º_) 1788
8K6B
CCAGGTAAGACAGAACTTTCAGTTCAGACATCAGCGCTTCACGT (SEC ID N.º_) 1789
8K7A
CTGAAAGTTCTGTCTTACCTGGGTAACCACATGAACATCGTTAA (SEC ID N.º_) 1791
8K7B
GGTGCACGCACCCAGCAGGTTAACGATGTTCATGTGGTTAC (SEC ID N.º_) 1792
8K8A
CTGCTGGGTGCGTGCACCATCGGTGGTCCGACCCTGGTTATCA (SEC ID N.º_) 1793
8K8B
GTCACCGTAGCAGCAGTATTCGGTGATAACCAGGGTCGGACCA (SEC ID N.º_) 1794
8K9A
GAATACTGCTGCTACGGTGACCTGCTGAACTTCCTGCGTCGTA (SEC ID N.º_) 1795
8K9B
AGAGCAGATGAAAGAGTCACGTTTACGACGCAGGAAGTTCAGC (SEC ID N.º_) 1796
8K10A
CGTGACTCTTTCATCTGCTCTAAACAGGAAGACCACGCGGAAG (SEC ID N.º_) 1797
8K10B
CAGCAGGTTTTTGTACAGCGCCGCTTCCGCGTGGTCTTCCTGT (SEC ID N.º_) 1798
8K11A
GCGCTGTACAAAAACCTGCTGCACTCTAAAGAATCTTCTTGCTC (SEC ID N.º_) 1799
8K11B
CCATGTATTCGTTGGTAGAGTCAGAGCAAGAAGATTCTTTAGAGT (SEC ID N.º_) 1811
8K11A
GACTCTACCAACGAATACATGGACATGAAACCGGGTGTTTCTTA (SEC ID N.º_) 1812
8K11B
TCCGCTTTGGTCGGAACAACGTAAGAAACACCCGGTTTCATGT (SEC ID N.º_) 1813
8K12A
GTTGTTCCGACCAAAGCGGACAAACGTCGTTCTGTTCGTATCG (SEC ID N.º_) 1814
8K12B
TAACGTCACGTTCGATGTAAGAACCGATACGAACAGAACGACGTTT (SEC ID N.º_) 1815
434
(continuación)
8K13A
TCTTACATCGAACGTGACGTTACCCCGGCGATCATGGAAGACG (SEC ID N.º_) 1816
8K13B
CCAGGTCCAGCGCCAGTTCGTCGTCTTCCATGATCGCCGG (SEC ID N.º_) 1817
8K14A
GAACTGGCGCTGGACCTGGAAGACCTGCTGTCTTTCTCTTACC (SEC ID N.º_) 1818
8K14B
GAACGCCATACCTTTCGCAACCTGGTAAGAGAAAGACAGCAGGT (SEC ID N.º_) 1819
8K15A
GTTGCGAAAGGTATGGCGTTCCTGGCGTCTAAAAACTGCATCCA (SEC ID N.º_) 1821
8K15B
CGCGCCGCCAGGTCACGGTGGATGCAGTTTTTAGACGCC (SEC ID N.º_) 1822
8K16A
CGTGACCTGGCGGCGGGTAACATCGTGCTGACCCACGGTGG (SEC ID N.º_) 1823
3K16B
ACCGAAGTCGCAGATTTTGGTGATACGACCGTGGGTCAGCAGG (SEC ID N.º_) 1824
8K17A
ACCAAAATCTGCGACTTCGGTCTGGCGCGTGACATCAAAAACG (SEC ID N.º_) 1825
8K17B
GTTACCTTTAACAACGTAGTTAGAGTCGTTTTTGATGTCACGCGCC (SEC ID N.º_) 1826
8K18A
TCTAACTACGTTGTTAAAGGTAACGCGCGTCTGCCGGTTAAATG (SEC ID N.º_) 1827
SK18B
GAAGATAGATTCCGGCGCCATCCATTTAACCGGCAGACGCGC (SEC ID N.º_) 1829
8K19A
ATGGCGCCGGAATCTATCTTCAACTGCGTTTACACCTTCGAATC (SEC ID N.º_) 1831
8K19B
GATACCGTAAGACCAAACGTCAGATTCGAAGGTGTAAACGCAG (SEC ID N.º_) 1832
8K20A
GACGTTTGGTCTTACGGTATCTTCCTGTGGGAACTGTTCTCTC (SEC ID N.º_) 1833
8K20B
CCTGTGGGAACTGTTCTCTCTGGGTTCTTCTCCGTACCCGG (SEC ID N.º_) 1834
8K21A
GGTTCTTCTCCGTACCCGGGTATGCCGGTTGACTCTAAATTCTAT (SEC ID N.º_) 1835
8K21B
CGGAAACCTTCTTTGATCATTTTGTAGARTTTAGAGTCAACCGGC (SEC ID N.º_) 1836
8K22A
AAAATGATCAAAGAAGGTTTCCGTATGCTGTCTCCGGAACACG (SEC ID N.º_) 1837
8K22B
ATGTCGTACATTTCCGCCGGCGCGTGTTCCGGAGACAGCATA (SEC ID N.º_) 1838
8K23A
CCGGCGGAAATGTACGACATCATGAAAACCTGCTGGGACGCG (SEC ID N.º_) 1839
8K23B
AAGGTCGGACGTTTCAGCGGGTCCGCGTCCCAGCAGGTTTTC (SEC ID N.º_) 1841
8K24A
CCGCTGAAACGTCCGACCTTCAAACAGATCGTTCAGCTGATCG (SEC ID N.º_) 1842
8K24B
TTGGTAGATTCAGAGATCTGTTTTTCGATCAGCTGAACGATCTGTT (SEC ID N.º_) 1843
8K25A
AAACAGATCTCTGAATCTACCAACCACATCTACTCTAACCTGGC (SEC ID N.º_) 1844
8K25B
TGACGGTTCGGAGAGCAGTTCGCCAGGTTAGAGTAGATGTGG (SEC ID N.º_) 1845
435
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Dm es la dosis mediana-efecto que se obtiene a partir del anti-log de la intersección en x de la representación mediana-efecto, x = log(D) frente a y = log {fa/(1-fa)}, o Dm = 10-(intersección en y)/m; y m es la pendiente de la representación de mediana-efecto y fa es la fracción de células afectadas por el tratamiento.
Cada IC se calculará con el programa informático CalcuSyn (Biosoft, Reino Unido) a partir de la fracción 5 afectada de mediana para cada concentración de proporción de fármaco.
Ejemplos adicionales. A menos que se indique específicamente de otro modo, la enumeración de la Fórmula y la enumeración del grupo R usadas en los siguientes ejemplos no están relacionadas con tal enumeración en otras secciones de esta solicitud. Los reactivos y disolventes usados en estos ejemplos se pueden sustituir fácilmente con alternativas apropiadas como se conoce en la técnica y el aislamiento de los productos se logra fácilmente por
10 procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, extracción, cristalización y procedimientos cromatográficos. Para los siguientes ejemplos se definen las siguientes fórmulas:
imagen1266
Fórmula I, Fórmula II: Fórmula III y Fórmula XV, en las que: 15 R4 y R5 son como se definen en el párrafo [0008]; R12, R13 y R16 son como se definen en el párrafo [0103];
R28 es -SO2R25, -C(=O)R25, -C(-O)NR25, -C(=O)OR25, -C(=S)R25, -(=S)NR25, -C(=S)OR25 o -SO2NR25R26; en las que
R25 R26
y son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente 20 sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, o
R25 y R26 junto con el nitrógeno forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contienen nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido.
R29 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y
25 R30 es alquilo inferior opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el que bencilo opcionalmente sustituido se refiere a un aralquilo opcionalmente sustituido con estructura no sustituida -CH2-fenilo.
Ejemplo 77. Síntesis del compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son independientemente fluoro o cloro
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III II en la que R12y R16 en la que R12y R16 son F o Cl son F o Cl
Etapa 1-Síntesis del compuesto de Fórmula II
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son fluoro o cloro, haciendo reaccionar un
30 compuesto de Fórmula III con un reactivo de organolitio (por ejemplo, n-butillitio, diisopropilamina de litio) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), seguido por la adición de reactivo de formilación (por ejemplo, DMF). Se deja que la reacción proceda, normalmente a -78 ºC, durante 1-2 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción, cromatografía en gel de sílice).
448
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tionilo. Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 3-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, evaporación).
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5 Etapa -1-Síntesis del compuesto de Fórmula I
Se sintetiza el compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVIII con un compuesto de Fórmula XV (Ejemplo 83, por ejemplo, cloruro de benzoílo) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno) bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, argón) a temperatura ambiente o con calentamiento hasta reflujo durante 1-18 horas. Se aísla el producto
10 por extracción y cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo 89. Síntesis de compuestos de Fórmula I en la que R5 es arilo o heteroarilo
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I I
en la que R5es Br en la que R5es
arilo o heteroarilo
Etapa 1: Síntesis del compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo
Se prepara el compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo, haciendo reaccionar un compuesto de
15 Fórmula I, en la que R5 es bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, con ácido borónico (por ejemplo, ácido fenilborónico) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) y catalizador (por ejemplo, Pd(Ph3P)4) en un sistema de disolvente THF/acuoso. Después de 4-12 horas con calentamiento hasta 80 ºC o calentamiento en un instrumento de microondas a 120 ºC durante 15 minutos, se aísla el producto por procedimientos de tratamiento estándar (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice).
20 Ejemplo 90. Síntesis de compuestos de Fórmula I
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Etapa -1-Síntesis del compuesto XX
453
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Etapa -1-Síntesis del compuesto de Fórmula XXIII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XIII, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, THF), seguido de un reactivo apropiado (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) para la introducción de un grupo protector. Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice) (Greene, T. W.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3ª ed.; John Wiley & Sons: Nueva York (1981).
Etapa -2-Síntesis del compuesto de Fórmula XXVI
Se puede sintetizar un compuesto de Fórmula XXVI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con cianuro de sodio en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte (por ejemplo, argón), en presencia de un catalizador (por ejemplo, yoduro cuproso o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) siguiendo el procedimiento descrito por Buchwald y col.,, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, sustituyendo el 5-bromo-7azaindol por 5-bromo-indol.
Etapa -3-Síntesis del compuesto de Fórmula XXVII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVII calentando un compuesto de Fórmula XXVI con base acuosa (por ejemplo, KOH ac.) en presencia de un alcohol (por ejemplo, etanol) a temperaturas altas (por ejemplo, 90 ºC) por un tiempo requerido, normalmente 24 h, como se describe en Org. Syn. Collective Volumen 2, 292 (1943). De forma alternativa, se pueden sintetizar compuestos de Fórmula XXVII directamente a partir de un compuesto de Fórmula XXIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con una base fuerte (por ejemplo, n-butillitio) y cloroformiato de bencilo en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), y por desbencilación posterior hidrogenando el éster bencílico obtenido con hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo, 20 % de Pd(OH)2/C) a temperatura ambiente. Se puede aislar el producto mediante filtración y evaporación.
Etapa -4 -Síntesis del compuesto de Fórmula XXVIII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXVII con una amina (por ejemplo, bencilamina) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte, en presencia de un agente de activación (por ejemplo, hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidino)fosfonio PyBroP) siguiendo el procedimiento descrito por Coste y col.,, J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.
Etapa -5-Síntesis del compuesto de Fórmula Ia
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es C(O)NR25R26, escindiendo el grupo protector (por ejemplo, TIPS) de un compuesto de Fórmula XXVIII con reactivos apropiados (por ejemplo, TBAF) y aislando el producto (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice).
Ejemplo 98. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es CH2NHR25R26
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Ejemplos adicionales de ciertos procedimientos se pueden encontrar en las siguientes aplicaciones: Solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/580.898, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos N.º 60/682.076, filed May 17, 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/682.058, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. Nº. 60/682.063, presentada el 17 de mayo de 2005;
5 Solicitud provisional de Estados Unidos. Nº. 60/682.051, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/682.042, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/692.750, presentada el 22 de junio de 2005; y Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/692.960, presentada el 22 de junio de 2005.
Todas las patentes y otras referencias mencionadas en esta memoria son indicativas del nivel de experiencia de los 10 expertos en la técnica a la que pertenece la invención.
Será evidente para un experto en la técnica que se pueden realizar varias sustituciones y modificaciones en la invención divulgada en el presente documento sin desviarse del ámbito de la invención.
La invención que se describe ilustrativamente en el presente documento se puede practicar adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, que no se describe específicamente en el 15 presente documento. Por tanto, por ejemplo, en cada caso en el presente documento, cualquiera de los términos “que comprende”, "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" se puede sustituir con cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no como limitación y no hay intención de que al usar dichos términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias
20 modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a modificaciones y variaciones de los conceptos divulgados en el presente documento y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del ámbito de la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
25 Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush o de otro grupo.
También, a menos que se indique lo contrario, cuando se proporcionan varios valores numéricos para formas de realización, formas de realización adicionales se describen mediante la adopción de 2 valores diferentes cualquiera
30 como los puntos finales de un intervalo. Tales intervalos también están dentro del ámbito de la invención descrita.
Por lo tanto, las realizaciones adicionales están dentro del alcance de la invención y dentro de las reivindicaciones siguientes.
En las siguientes cláusulas se describen otros aspectos, formas de realización y características de la invención:
1. Un compuesto de Fórmula III que tiene la siguiente estructura:
imagen1284
Fórmula III
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo,
en la que:
Q tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en
imagen1285
imagen1286
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imagen1288
imagen1289
R52 y R56 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor;
R49 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con flúor;
Cy se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R39 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientes R23;
R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
R51
es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R23 independientes;
R23 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NN2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R57 se selecciona de del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono del alquilo unido al S o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, C(O)OR57, -C(O)NR48R57, o -S(O)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que
R57
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como , o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R58
cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, o -S(O)2NR48R58 sea flúor;
R48 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo inferior; y
t es 0, 1, 2 o 3.
4. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, que tiene la estructura de Fórmula IIIp:
468
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imagen1293
(O)NR48–, -S(O)2NR48–, -CH(R49)NR48–, -CH(R49)O–, -CH(R49)S–, -NR48C(O)–, y -NR48S(O)2–;
R54 y R55 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono del alquilo unido al -O-del alcoxi inferior es flúor;
R52 y R56 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor;
R49 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con flúor;
Cy se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R39 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientes R23;
R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
R51
es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R23 independientes;
R23 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR45R57, -S(O)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, S(O)R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R57 se selecciona de del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono del alquilo unido al S o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, C(O)OR57, -C(O)NR48R57, o -S(O)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que
R57
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como , o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58 , -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R58
cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido al O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, o -S(O)2NR48R58 sea flúor,
R48 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo inferior; y
t es 0, 1, 2 o 3.
10. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, que tiene la estructura de Fórmula IIIf:
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10
15
20
25
30
35
NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, S(O)R68, o -S(O)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R69 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y
R79
y R80 son de forma independiente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, o R79 y R80 se
combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente
sustituido,
17. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, que tiene la estructura de Fórmula IIIn:
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Fórmula IIIn
18. Un compuesto de Fórmula II que tiene la siguiente estructura:
imagen1299
Fórmula II
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo,
en la que:
R2, R4, R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, -CRaRbR26 y -LR26;
R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -, -CN, -NO2, -CRaRbR24, y -LR24;
A se selecciona del grupo que consiste en -O–, -S–, -CRaRb–, -NR1–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)– y -S(O)2–;
Ra y Rb cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, y -NR8R9, en el que la o las cadenas de alquilo del alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino o dialquilamino están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de la cadena alquilo unido a O del alcoxi, S del tioalquilo o N de mono-o dialquilamino sea flúor; o
Ra y Rb se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3–7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5–7 miembros, en el que el cicloalquilo monocíclico o el heterocicloalquilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, alquilo
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25.
Una composición que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-24.
26.
Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-24 o una composición de acuerdo con la cláusula 25.
27.
Un compuesto útil como intermedio en la preparación de compuestos de acuerdo con la cláusula 1, teniendo dicho compuesto una estructura seleccionada del grupo que consiste en la Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, la Fórmula VIII y fórmula IX de la siguiente forma:
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Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
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Fórmula VII Fórmula VIII y Fórmula IX
en las que:
15 R108 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R84, -CH2I, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH y -CH2OS(O)2R109; R109 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior y arilo; R84 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi inferior, -OH y -Cl; R85 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89
y -C(S)NR88R89; 20 R86 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y un grupo protector de nitrógeno; R87
se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono del alqueno del mismo está unido a S(O)2, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono
25 del alquino del mismo está unido a S(O)2, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR90R91; y
R88, R89, R90 y R91 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o
30 R88 y R89 junto con el nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 5–7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros opcionalmente sustituido;
28. El compuesto de acuerdo con la cláusula 27, que tiene la estructura de Fórmula IVa
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