ES2565992T3 - Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas Download PDF

Info

Publication number
ES2565992T3
ES2565992T3 ES11173701.1T ES11173701T ES2565992T3 ES 2565992 T3 ES2565992 T3 ES 2565992T3 ES 11173701 T ES11173701 T ES 11173701T ES 2565992 T3 ES2565992 T3 ES 2565992T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nhc
optionally substituted
nhrk
nrkc
nrkrk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11173701.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Prabha N. Ibrahim
Dean R. Artis
Ryan Bremer
Gaston Habets
Shumeye Mamo
Marika Nespi
Chao Zhang
Jiazhong Zhang
Yong-Liang Zhu
Rebecca Zuckerman
Brian West
Yoshihisa Suzuki
James Tsai
Klaus-Peter Hirth
Gideon Bollag
Wayne Spevak
Hanna Cho
Samuel J. Gillette
Guoxian Wu
Hongyao Zhu
Shenghua Shi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plexxikon Inc
Original Assignee
Plexxikon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37033831&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2565992(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Plexxikon Inc filed Critical Plexxikon Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2565992T3 publication Critical patent/ES2565992T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula VIIa:**Fórmula** en la que: R84 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y -Cl; R92 es halógeno; R94, R95, y R96 son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor; R99 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente ,y -NR79R80; y R79 y R80 son de forma independiente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, o R79 y R80 se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; en los que: alquilo inferior indica un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi inferior indica el grupo -ORz, en el que Rz es alquilo inferior; alquilo inferior opcionalmente sustituido como R99, R79 o R80, son alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, - OC(S)Ro , -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C( O)NRoRo, - C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O) Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, - NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -N HC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, - NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRo Ro, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, - NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, - NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf, y - Rg; fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido como R99, o heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido como R79 o R80 combinados con el nitrógeno al que están unidos son fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de 5-7 miembros, respectivamente, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, --OH, -NH2, -NO2, - CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2,-NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, - ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, - C(S)NHRo, -C(O )NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRc, -NHC(O)R o, - NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NH C(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, - NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoR o, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, - NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -N RoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re, -Rf, y - Rg; cada Ro, Rp, y Rc es seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en Rd, Re, Rf, y Rg, o Rp y Rc se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx, y -Ry; cada Rd es de forma independiente alquilo C1-C6, en el que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)zRk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Ri, y -Rj; cada Re es de forma independiente alquenilo C2-C6, en el que el alquenilo C2-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada Rf es de forma independiente alquinilo C2-C6, en el que el alquinilo C2-C6está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, - C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -N HC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, - OC(S)Rk,-C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O)N RkRk, - C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, - NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, - NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S) NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, 20 -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, - NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, y -Rj; cada Rg es seleccionado forma independiente del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, - NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, - NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk, -OC(O)Rk, -OC(S)Rk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -C(O)ORk, -C(S)ORk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -C(O) NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn, -NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S )NHRk, - NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -N HC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, - NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHRk, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O) 2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRkRk, -Rh, -Ri, y -Rj; Rk, Rm, y Rn cada vez que aparecen son seleccionados de forma independiente del grupo que consiste Rh, Ri, y Rj, o Rm y Rn se combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5-7 miembros o un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 5-7 miembros o el heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros, respectivamente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NO2, -CN, -OH, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, - NRuRu, -Rx, y -Ry.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sustituido, hetero cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido,
La descripción anterior de los sustituyentes en la fórmula I incluye descripciones de cada combinación de los sustituyentes especificados R2, R3, R4, R5 y R6. En algunas realizaciones, al menos uno de R2, R3, R4, R5 y R6 es distinto de hidrógeno.
En algunas realizaciones que implican compuestos de fórmula I, R2 y R6 son hidrógeno, o R2 y R5 son hidrógeno, o R2 y R4 son hidrógeno, o R2 y R3 son hidrógeno, o R3 y R6 son hidrógeno, o R3 y R5 son hidrógeno, o R3 y R4 son hidrógeno, o R4 y R6 son hidrógeno, o R4 y R5 son hidrógeno, o R5 y R6 son hidrógeno, en los que las sustituciones en las otras posiciones no son hidrógeno. En algunas realizaciones, R2, R3 and R4 son hidrógeno, o R2, R3 y R5 son hidrógeno, o R2, R3 y R6 son hidrógeno, o R2, R4 y R5 son hidrógeno, o R2, R4 y R6 son hidrógeno, o R2, R5 y R6 son hidrógeno, o R3, R4 y R5 son hidrógeno, o R3, R4 y R6 son hidrógeno, o R3, R5 y R6 son hidrógeno, o R4, R5 y R6 son hidrógeno, en los que las sustituciones en las otras posiciones no son hidrógeno. En algunas realizaciones, los compuestos están monosustituidos con no hidrógeno en uno de R2, R3, R4, R5 o R6 (es decir, hidrógeno en las otras cuatro posiciones). En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una sustitución no hidrógeno en R3; una sustitución no hidrógeno en R4; una sustitución no hidrógeno en R5; una sustitución no hidrógeno en R3 y R4; una sustitución no hidrógeno en R3 y R5. En algunas realizaciones, las sustituciones como se indican son las únicas sustituciones; las sustituciones como se indican se combinan con R2 y R6 como H; las sustituciones como se indican se combinan con la sustitución en otra de las posiciones de la sustitución mostradas en la fórmula I. Los compuestos de fórmula I, y todas las subrealizaciones detalladas en el presente documento, se pueden usar para tratar a un sujeto que sufre o está en riesgo de sufrir alguna de las enfermedades o afecciones mediadas por proteína cinasa contempladas en el presente documento.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ia:
imagen7
Fórmula Ia
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y3 es un enlace, -CRaRb–, -A–Ar–L1–, o L, e Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y3 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y3R27 y Y5R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L, L1, A, Ar y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ia, Y3 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y3 es un enlace e Y5 es -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y3 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ia, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y3 o Y5 sea un enlace. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, Y3 es -CRaRb–, -O–, -S–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2–, en el que R25 es como se ha definido en la fórmula I, y cada R27 es de forma independiente
R26
o Y5R27 es halógeno; en realizaciones adicionales, Y3 es -CRaRb-o -C(O)–; en realizaciones adicionales, -CRaRb-es -CH2–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace, -CRaRb–, o L, R27 unido a Y5 es R26 o Y5R27 es halógeno, Y3 es -CRaRb-o -C(O)–, y R27 unido a Y3 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Ia, Y3R27 es -A– Ar–L1–R24, en la que A, Ar, y L1 son como se ha definido para la fórmula I, y R24 es metilo sustituido, alquilo C2–6 opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R24 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alqueno del mismo está unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L1, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R24 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono de alquino del mismo está unido a N, S, O, S(O), S(O)2, C(O) o C(S) de L1, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo
8
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo -A–Ar–L1–R24 no sea
imagen8
en la que
5
imagen9
indica el punto de unión en la posición 3 del anillo azaindol; en realizaciones adicionales, R24 es alquilo C2–6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o metilo sustituido, en el que el metilo está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
10 o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, cuando Ar es heteroarileno opcionalmente sustituido, el anillo heteroarileno no es un anillo de cinco o seis miembros que tiene la estructura
en la que
15 indica el punto de unión a A y
imagen10
indica el punto de unión a L1, y en el que el N indicado es =N-o -N=, y en el que cada Q es de forma independiente un átomo del anillo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido. La expresión "átomo del anillo heteroarilo" hace referencia a cualquier átomo que puede formar parte de una estructura del anillo heteroarilo (es decir, C, N, O,
20 o S).
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Ia, Y3 e Y5 son de forma independiente -O–, -S–, -CRaRb–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2–, en las que Ra, Rb y R25 son como se define en la fórmula I, y cada R27 es de forma independiente alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo 25 opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, Y5 es -O–, -NR25– o -S(O)2–, preferentemente en las que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, y R27 unido a Y3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, Y3 es -CRaRb– o -C(O)–, preferentemente -CH2-o -C(O)–, Y5 es -0–, -NR25– o -S(O)2–, preferentemente -NR25–, en el que R25 es
30 hidrógeno o alquilo inferior, y cada R27 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, preferentemente arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, Y3R27 no sea
imagen11
en la que
imagen12
indica la unión en la posición 3 del anillo 7–azaindol, y Y5R27 no es
9
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
5
10
15
20
25
30
35
40
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ih, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y6 o Y4 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ii:
imagen17
Fórmula Ii
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y6 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y6 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y5R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ii, Y6 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y6 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y6 es un enlace e Y5 es -CRaRb–, en algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y6 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ii, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y6 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ij:
imagen18
Fórmula Ij
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y4 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y4 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ni Y4R27 e Y5R27 sean hidrógeno, en la que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ij, Y4 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es L. En algunas realizaciones, Y4 es un enlace e Y5 es -CRaRb–. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es L. En algunas realizaciones, Y5 es un enlace e Y4 es -CRaRb–.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ij, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y4 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ik:
14
imagen19
imagen20
indica el enlace unido en la posición 5 del anillo 7-azaindol; y cuando Y es -O-o -NR25–, R26 no es
que está opcionalmente sustituido, en la que
imagen21
indica el enlace unido a Y; y cuando Y es -O–, R26 no es
que está opcionalmente sustituido, en la que
imagen22
10 indica el enlace unido a Y.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Im:
imagen23
Fórmula Im
15 todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en los que R26 e Y son como se ha definido para la fórmula Ik,
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–,
20 NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, -NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, OC(S)–(alq)b–, -C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25– (alq)b–, -C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–,
25 NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
En otras realizaciones de compuestos de fórmula Im, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, -S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–, NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)N25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–,
30 NR25S(O)2–(alq)b– o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
R26
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula Im, es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En
16
algunas realizaciones, Y es -O–, -S–, -NR25–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)–, o -S(O)2-y R26 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Y es -NR25–, preferentemente en el que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, preferentemente en el que Y es -NH–; en realizaciones adicionales, R20 es alquilo inferior opcionalmente sustituido,
5 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el alquilo inferior está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el heteroarilo es monocíclico.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula Im, cuando Y es
10 CH2NH–, R26 no es tiofeno opcionalmente sustituido ni piridina; cuando Y es -0-o -NH–, R26 no es heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido; cuando Y es -O–, R26 no es fenilo opcionalmente sustituido; cuando Y es -NH-o N(CH3)-y R26 es fenilo sustituido, el fenilo no está sustituido por halógeno en posición orto con respecto a Y y amina opcionalmente sustituida en posición para con respecto a Y, Y no es -NH–C(O)-o -C(O)–NH–, e YR26 no es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
15 heteroarilo opcionalmente sustituido, -CH=CH2 opcionalmente sustituido, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)OtBu, -OH, -OCH3, -NHCH2CH=CH3, -N(CH3)2, -NH2, -NHCH2C(O)OCH2CH3, -N(CH3)fenilo,
imagen24
indica el enlace unido en la posición 4 del anillo 7-azaindol.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen la estructura de acuerdo con la siguiente estructura 25 subgenérica de fórmula In:
imagen25
Fórmula In
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros de los mismos, en los que R26 e Y son como se ha definido para la fórmula Ik,
30 En otras realizaciones de compuestos de fórmula In, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -C(O)O–(alq)b–, OC(S)–(alq)b–, -C(S)O–(alq)b–, -C(O)–(alq)b–, -C(S)–(alq)b–, -C(O)NR25–(alq)b–, -OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25– (alq)b–, -C(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, -NR25C(O)–(alq)b–, NR25C(S)–(alq)b–, -NR25C(O)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, -NR25C(S)O–(alq)b–, NR25S(O)2–(alq)b–, o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido para la fórmula I.
17
En otras realizaciones de compuestos de fórmula In, Y es -S–(alq)b–, -O–(alq)b–, -OC(O)–(alq)b–, -OC(S)–(alq)b–, OC(O)NR25–(alq)b–, -OC(S)NR25–(alq)b–, -S(O)–(alq)b–, -S(O)2–(alq)b–, -S(O)2NR25–(alq)b–, -NR25–(alq)b–, NR25C(O)–(alq)b–, -NR25C(S)–(alq)b–, -NR25CCO)NR25–(alq)b–, -NR25C(S)NR25–(alq)b–, -NR25C(O)O–(alq)b–, NR25C(S)O–(alq)b–, -NR25S(O)2–(alq)b– o -NR25S(O)2NR25–(alq)b–, en los que alq, b y R25 son como se ha definido
5 para la fórmula I.
R26
En algunas realizaciones de compuestos de fórmula In, es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, Y es -NR25–, preferentemente en el que R25 es hidrógeno o alquilo inferior, preferentemente en el que Y es -NH–; en realizaciones adicionales, R26 es alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo
10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; en realizaciones adicionales, el alquilo inferior está sustituido con cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de compuestos de fórmula In, se excluyen los 15 compuestos en los que Y es -O-y R26 está opcionalmente sustituido
en la que
imagen26
indica el enlace unido a Y; y en el que YR26 es -NH2, -CH3, -OC(O)fenilo,
o
en las que
imagen27
25 indica el enlace unido en la posición 6 del anillo 7-azaindol.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I tienen una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Io:
imagen28
Fórmula Io
18
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
5
10
15
20
25
30
35
imagen33
Fórmula Iq
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y4 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y4 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27, sea hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iq, Y2, Y3 e Y4 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y4 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y4 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno de Y2, Y3 e Y4 es un enlace, y los otros son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno de Y2, Y3 e Y4 es un enlace, y los otros son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos de Y2, Y3 e Y4 son enlaces, y el otro es -GRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos de Y2, Y3 e Y4 son enlaces, y el otro es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iq, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y4 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Ir:
imagen34
Fórmula Ir
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y5 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27 e Y5R27 sea hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Ir, Y2, Y3 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace y el resto de Y2, Y3 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y5 son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y5 are son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y5 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Ir, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Is:
23
5
10
15
20
25
30
35
imagen35
Fórmula Is
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y3 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y3R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Is, Y2, Y3 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y3 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y3 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y3 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y3 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Is, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y3 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula It:
imagen36
Fórmula It
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y4 e Y5 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y5 sea un enlace, o R25, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y4R27 e Y5R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula It, Y2, Y4 e Y5 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace y el resto de Y2, Y4 e Y5 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y5 son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y5 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y5 are son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y5 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula It, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y5 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iu:
24
5
10
15
20
25
30
35
imagen37
Fórmula Iu
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y4 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y4R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iu, Y2, Y4 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y4 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y4 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y4 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y4 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iu, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y4 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iv:
imagen38
Fórmula Iv
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo, en la que Y2 Y5 e Y6 son de forma independiente un enlace, -CRaRb– o L, y cada R27 es de forma independiente halógeno, con la condición de que Y2, Y5 o Y6 sea un enlace, o R26, con la condición de que, sin embargo, ninguno de Y2R27, Y5R27 e Y6R27 sean hidrógeno, en los que Ra, Rb, L y R26 son como se define con referencia a la fórmula I.
En algunas realizaciones de los compuestos de fórmula Iv, Y2, Y5 e Y6 son enlaces. En algunas realizaciones, Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y5 e Y5 es un enlace, y el resto de Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, uno cualquiera de Y2, Y5 e Y6 es un enlace y el resto de Y2, Y5 e Y6 son de forma independiente L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y5 e Y6 son enlaces y el resto de Y2, Y5 e Y6 es -CRaRb-o L. En algunas realizaciones, dos cualquiera de Y2, Y5 e Y6 are son enlaces y el resto de Y2, Y5 e Y6 es L.
En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores de los compuestos de fórmula Iv, cada R27 es de forma independiente cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R27 es halógeno, con la condición de que Y2, Y5 o Y6 sea un enlace.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene una estructura de acuerdo con la siguiente estructura subgenérica de fórmula Iw:
25
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
imagen79
imagen80
imagen81
imagen82
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
imagen99
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123
imagen124
imagen125
imagen126
imagen127
imagen128
imagen129
imagen130
imagen131
imagen132
imagen133
imagen134
imagen135
imagen136
imagen137
imagen138
imagen139
imagen140
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
imagen145
imagen146
imagen147
imagen148
imagen149
imagen150
imagen151
imagen152
imagen153
imagen154
imagen155
imagen156
imagen157
imagen158
imagen159
imagen160
imagen161
imagen162
imagen163
imagen164
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0082
imagen165 imagen166 406,2
P–0121
imagen167 407,2
P–0079
imagen168 411,1
P–0308
imagen169 imagen170 410,2
P–0156
imagen171 503,2
152
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P-0297
imagen172 imagen173 imagen174 526,1
P–0228
imagen175 imagen176 453,1
P–0037
imagen177 imagen178 imagen179 376,1
P–0008
imagen180 imagen181 imagen182 411,1
P–0716
imagen183 imagen184 imagen185 424,0 [M–H+ ] –
153
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0700
imagen186 imagen187 429,1
P–0841
imagen188 imagen189 522,1
P–0734
imagen190 imagen191 445,0
P–0745
imagen192 imagen193 imagen194 535,0 [M–H+ ] –
P–0746
imagen195 imagen196 imagen197 519,2 [M–H+ ] –
P–0210
imagen198 imagen199 504,2 [M–H+ ] –
154
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0721
imagen200 imagen201 imagen202 469,0
P–0184
imagen203 imagen204 imagen205 428,1
P–0685
imagen206 imagen207 imagen208 491,1
P–0753
imagen209 imagen210 473,1
P–0636
imagen211 imagen212 imagen213 456,1
155
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0776
imagen214 imagen215 imagen216 472,1
P–0956
imagen217 imagen218 imagen219 490,1
P–0889
imagen220 imagen221 imagen222 499,2
P–0877
imagen223 486,3
P–0912
imagen224 imagen225 imagen226 524,1
156
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0874
imagen227 imagen228 484,3 [M–H+ ] –
P–0876
imagen229 imagen230 499,3
P–0897
imagen231 imagen232 438,3
P–1009
imagen233 imagen234 imagen235 472,2
P–0027
imagen236 imagen237 imagen238 334,1
P–0165
imagen239 imagen240 imagen241 352,1
157
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–0857
imagen242 imagen243 imagen244 455,1 [M–H+ ] –
imagen245
imagen246
P–1251
imagen247 imagen248 imagen249 439,3
P–1259
imagen250 imagen251 imagen252 474,2
P–1260
imagen253 imagen254 imagen255 474,2
158
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1261
imagen256 imagen257 imagen258 490,2
P–1262
imagen259 imagen260 457,2
P–1266
imagen261 imagen262 imagen263 500,1
P–1873
imagen264 imagen265 imagen266 541,2
P–1878
imagen267 imagen268 555,3
159
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1879
imagen269 imagen270 487,3
P–1881
imagen271 imagen272 imagen273 542,3
P–1882
imagen274 imagen275 555,3
P–1980
imagen276 imagen277 imagen278 509,2
P–1996
imagen279 imagen280 imagen281 562,2
160
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1997
imagen282 imagen283 imagen284 512,2
P–1864
imagen285 imagen286 460,2
P–1432
imagen287 imagen288 imagen289 472,2
P–1546
imagen290 imagen291 imagen292 497,2
P–1547
imagen293 imagen294 imagen295 527,3
161
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1548
imagen296 imagen297 imagen298 569,3
P–1549
imagen299 imagen300 imagen301 499,3
P–2006
imagen302 imagen303 imagen304 560,2
P–2012
imagen305 imagen306 imagen307 632,1
P–1528
imagen308 imagen309 imagen310
162
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1527
imagen311 imagen312
P–1558
imagen313 imagen314 imagen315
P–1564
imagen316 imagen317 imagen318
P–1529
imagen319 imagen320 imagen321
P–1530
imagen322 imagen323 imagen324
163
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1520
imagen325 imagen326 imagen327
P–1522
imagen328 imagen329 imagen330
P–1515
imagen331 imagen332
P–1516
imagen333 imagen334 imagen335
P–1387
imagen336 imagen337 imagen338
164
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1388
imagen339 imagen340 imagen341
P–1389
imagen342 imagen343
P–1390
imagen344 imagen345 imagen346
P–1391
imagen347 imagen348 imagen349
P–1323
imagen350 imagen351 imagen352
165
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1324
imagen353 imagen354
P–1325
imagen355 imagen356
P–1326
imagen357 imagen358
P–1327
imagen359 imagen360 imagen361
P–1328
imagen362 imagen363 imagen364
P–1329
imagen365 imagen366 imagen367
166
imagen368
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1335
imagen369 imagen370 imagen371
P–1336
imagen372 imagen373 imagen374
P–1338
P–1339
imagen375 imagen376 imagen377
P–1343
imagen378 imagen379 imagen380
168
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1344
imagen381 imagen382
P–1408
imagen383 imagen384
P–1413
imagen385 imagen386
P–1428
imagen387 imagen388 imagen389
P–1422
imagen390 imagen391 imagen392
P–1417
imagen393 imagen394 imagen395
169
imagen396
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1406
imagen397 imagen398
P–1411
imagen399 imagen400
P–1426
imagen401 imagen402
P–1420
imagen403 imagen404 imagen405
P–1407
imagen406 imagen407
171
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1412
imagen408 imagen409
P–1427
imagen410 imagen411
P–1421
imagen412 imagen413
P–1414
imagen414 imagen415 imagen416
P–1429
imagen417 imagen418 imagen419
172
(continuación)
5–Brazaindol
Ácido borónico Compuesto EM (ESI) [M+H+] + observado
P–1423
imagen420 imagen421
P–1405
imagen422 imagen423
P–1410
imagen424 imagen425
P–1425
imagen426 imagen427 imagen428
P–1419
imagen429 imagen430 imagen431
173
imagen432
imagen433
imagen434
imagen435
imagen436
imagen437
imagen438
imagen439
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1257
imagen440 415,1
P–0798
imagen441 imagen442 489,9 491,1 [M–H+]+
P–0773
imagen443 imagen444 455,9 457,9 [M–H+]–
P–0898
imagen445 imagen446 497,0 499,1
P–0885
imagen447 imagen448 446,1 448,1 [M–H+]–
P–0902
imagen449 imagen450 430,1 [M–H+]–
P–1239 Etapa 3
imagen451 imagen452 422,2 [M–H+]–
P–0991
imagen453 imagen454 420,2
P–1240 Etapa 3
imagen455 imagen456 396,4 [M–H+]–
182
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1241 Etapa 3
imagen457 imagen458 410,3 [M–H+]–
P–1242 Etapa 3
imagen459 imagen460 424,3 [M–H+]–
P–0997
imagen461 422,3
P–1243 Etapa 3
imagen462 imagen463 412,3 [M–H+]–
P–1244 Etapa 3
imagen464 imagen465 426,4 [M–H+]–
P–1245 Etapa 3
imagen466 imagen467 480,3 [M–H+]–
P–0933
imagen468 imagen469 414,2
P–0907
imagen470 imagen471 396,1 [M–H+]–
P–1020
imagen472 imagen473 455,2
183
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–0983
imagen474 imagen475 476,1 [M–H+]–
P–0954
imagen476 imagen477 448,2
P–1002
imagen478 imagen479 393,2
P–0950
imagen480 imagen481 381,2
P–0837
imagen482 imagen483 458,1
P–1258
imagen484 imagen485 415,1
P–1263
imagen486 imagen487 472,1 474,1
P–1264
imagen488 imagen489 424,2
P–1265
imagen490 imagen491 426,0 [M–H+]–
184
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1252
imagen492 imagen493 424,2
P–1253
imagen494 imagen495 454,2
P–1254
imagen496 495,3
P–1700
imagen497 imagen498 476,2
P–1783
imagen499 imagen500 510
P–1798
imagen501 imagen502 495,9 497,6 [M–H+]–
P–1799
imagen503 imagen504 502,0 (–)
P–1800
imagen505 531,1
P–1822
imagen506 imagen507 473,1
185
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
P–1823
imagen508 imagen509 480,1
P–1839
imagen510 imagen511 488
P–1840
imagen512 imagen513 464
P–1841
imagen514 imagen515 482
P–1842
imagen516 imagen517 460,0 [M–H+]–
P–1843
imagen518 imagen519 imagen520 513,0 [M–H+]–
P–1865
imagen521 imagen522 432,1
P–1871
imagen523 imagen524 506,2
P–1872
imagen525 imagen526 506,2
186
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H]+ observado
imagen527
imagen528
P–1998
imagen529 imagen530 530,3
P–2005
imagen531 imagen532 556,0
P–2013
imagen533 imagen534 539,2
Ejemplo 6: Síntesis de la [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 y compuestos relacionados.
La [2,4-difluoro-3-(5-fenilamino-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil)-fenil]-amida del ácido propano-1-sulfónico P-0848 se sintetizó en cinco etapas a partir de 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 18.
imagen535
Etapa 1 -Preparación de 5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (68):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 1,5 g, 7,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadieron hidruro de sodio (al 10 60 % en aceite mineral, 0,27 g, 11,0 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (2,6 ml, 12,0 mmol),bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se
187
imagen536
imagen537
imagen538
imagen539
imagen540
{2,4–difluoro–3–[5–(4–metil-piperidin–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil]–fenil}–amida de ácido propano–1–
sulfónico (P-0984), Éster terc-butílico de ácido 3–[(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–hidroxi–metil]–2,4–difluoro–fenil}– carbámico (P–0318),
5 Éster metílico de ácido 3–[(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–hidroxi–metil]–2,4–difluoro–fenil}–carbámico
Éster metílico de ácido {2,4–difluoro–3–[hidroxi–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metil]–fenil}–carbámico, y Éster metílico de ácido {2,4–difluoro–3–[hidroxi–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metil]–fenil}–carbámico, 5–bromo–3–((2,3–dihidro–benzo[1,4]dioxin–6–ilmetil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P-1474), y
10 5–bromo–3–(2–fluoro–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P–0535). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada. Los compuestos aislados tras la Etapa 1 del Esquema 24 se señalan como tal en la columna 1.
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0126 Etapa 1
imagen541 imagen542 369,1 371,1
P–1180 Etapa 1
imagen543 imagen544 353,0 355,0
P–0122
imagen545 imagen546 339,0 341,0
P–0095 P–0065 Etapa 1 *
imagen547 imagen548 imagen549
P–0396
imagen550 imagen551 471,2
193
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0257
imagen552 imagen553 395,1
P–0356 Etapa 1
imagen554 imagen555 474,1 476,1
P–0867
imagen556 imagen557 460,2
P–0947 Etapa 1
imagen558 imagen559 459,2
P–0188 Etapa 1
imagen560 imagen561 imagen562 460 462
P–0910
imagen563 imagen564 444,1 446,1
P–0944 Etapa 1
imagen565 imagen566 460,2
P–0269
imagen567 imagen568 imagen569 334,2
194
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0818
imagen570 imagen571 457,1
P–0911
imagen572 imagen573 442,2
P–0964
imagen574 imagen575 449,3 [M– H+]–
P–0984
imagen576 imagen577 463,3
P–0318 Etapa 1
imagen578 454,1 456,1
Etapa 1 aislada
imagen579 imagen580
Etapa 1 aislada
imagen581 imagen582
Etapa 1 aislada
imagen583 imagen584
195
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
Etapa 1 aislada
P–1474
imagen585 imagen586 345,1 347,1
P–0535
imagen587 imagen588 335,1 337,1
* P–0095 y P–0065 se produjeron en la Etapa 1 y se aislaron de la mezcla. Se llevaron hasta la etapa 2 para proporcionar P–0396 y P–0257, respectivamente.

Ejemplo 11: Síntesis de N-[2,4-difluoro-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonil) fenil]-3-metoxibencenosulfonamida P-0971.
El compuesto P-0971 se sintetizó en cuatro etapas a partir de 2,4-difluorofenilamina 42 como se muestra en el Esquema 26.
imagen589
Etapa 1 -Preparación de N-(2,4-difluoro-fenil)-3-metoxi-bencenosulfonamida (91):
A 2,4-difluoro-fenilamina (42, 0,44 ml, 4,4 mmol) en cloruro de metileno (10,0 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno,
10 se le añadieron piridina (1,00 ml, 12,4 mmol) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (1,00 g, 4,84 mmol). Después de 12 horas, la reacción se vertió en HCl 1 M frío y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido amarillo claro (91, 0,90 g, 69 %). EM(ESI)[M+H+]+= 300.
15 Etapa 2 -Preparación de N-{2,4-difluoro-3-[hidroxi-(1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-fenil}-3
196
imagen590
(continuación)
Cloruro de sulfonilo
Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
P-0958
imagen591 444,2
P-0952
imagen592 421,2
P-0931
imagen593 482,2
P-1006
imagen594 486,2
P-0937
imagen595 446,1 [M-H+]
P-1090
imagen596 474,2
P-1015
imagen597 480,0 482,1 [M-H+]-
Cloruro de piperidin-1-sulfonilo preparado a partir de cloruro de sulfurilo y piperidina en acetonitrilo, sometido a reflujo durante 8 horas, concentrado y usado sin purificación adicional
Ejemplo 12: Síntesis de 1-triisopropilsilanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído 96. El compuesto 96 se sintetizó en dos etapas a partir de 7-azaindol 94 como se describe en el Esquema 27.
198
imagen598
imagen599
imagen600
imagen601
imagen602
imagen603
imagen604
Amina
Éster metílico de ácido carbámico Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1572
imagen605 imagen606 401,2
P–1575
imagen607 imagen608 405,2
P–1587
imagen609 imagen610 393,3
P–1594
imagen611 imagen612 imagen613 450,3
P–1595
imagen614 imagen615 407,2
P–1601
imagen616 419,2
P–1615
imagen617 imagen618 525,2
P–1625
imagen619 imagen620 407,3
P–1652
imagen621 391,2
206
(continuación)
Amina
Éster metílico de ácido carbámico Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1657
imagen622 imagen623 461,2
P–1654
imagen624 imagen625 445,2
P–2014
458,4

Ejemplo 16: Síntesis de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 104 y compuestos relacionados.
El compuesto104 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 67 como se describe en el Esquema 31.
imagen626
Etapa 1 -Preparación de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (104):
A 5-bromo-7-azaindol (67, 500,0 mg, 2,53 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (966 mg, 5,08 mmol) y metóxido sódico en metanol (3 M, 5 ml). La reacción se agitó durante la noche a 120 ºC bajo 10 una atmósfera de argón. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano al 20 % para dar un sólido blanco (104, 140 mg, 28 %). EM(ESI)[M+H+]+ = 149,1. En un procedimiento alternativo, 2,3 g (11,7 mmol) de 5-bromo-7-azaindol (67, 2,3 g, 11,7 mmol) se disolvieron en 75 ml de N,N-dimetilformamida y 50 ml de metanol (50 ml), añadiendo metóxido de sodio 15 (32 g, 0,6 mol) y bromuro de cobre (I) (3,2 g, 22,4 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante tres horas a 100 ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se vertió en una solución de cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1). La fase orgánica se extrajo con cloruro de amonio:hidróxido de amonio (4:1), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 30 % al
20 70 % para proporcionar un sólido amarillo (104, 0,27 g, 15,6 %). EM(ESI)[M+H+]+= 149,2.
La 5-etoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 506
imagen627
207
imagen628
4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida,
3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-bencenosulfonamida,
5-pirimidin-5-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
5-(3-metanosulfonil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (P-0173), y
3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzamida (P-1622).
La tabla siguiente indica 5-bromo-7-azaindol o 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como material de partida (columna 1) y el reactivo adecuado para acoplarlo a posición 5 del azaindol (columna 2)
para obtener el compuesto resultante (columna 3), con la masa observada dada en la columna 4.
Azaindol de partida
Reactivo acoplado a la posición 5 Compuesto EM(ESI)[M+H+]+ observada
imagen629
imagen630 229,1
213,1
195,2
226,2
227,2
imagen631
196,2
imagen632
274,1
imagen633
274,1
209
imagen634
imagen635
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1721
imagen636 imagen637 413,2
P–1797
imagen638 imagen639 451,3
P–1821
imagen640 imagen641 457,4
P–1844
imagen642 imagen643 397,2
P–1849
imagen644 imagen645 432,4
P–1851
imagen646 imagen647
P–1870
imagen648 imagen649 385,4
P–1885
imagen650 imagen651 445,3
P–1886
imagen652 imagen653 413,3
212
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1896
imagen654 imagen655 367,3
P–1899
imagen656 imagen657 373,4
P–1901
imagen658 imagen659 351,4
P–1970
imagen660 imagen661 431,2
P–1972
imagen662 imagen663 imagen664 449,2
P–1973
imagen665 imagen666 imagen667 415,3
P–1976
imagen668 imagen669 imagen670 437,3
P–1977
imagen671 imagen672 433,4
213
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1978
imagen673 imagen674 403,4
457,4
P–1984
459,4
P–1986
imagen675 imagen676 353,4
P–1990
imagen677 imagen678 365,3
P–2004
imagen679 imagen680 420,4
P–2002
imagen681 imagen682 409,3
P–2022
imagen683 imagen684 438,1
P–2025
imagen685 imagen686 405,2
P–2026
imagen687 imagen688 373,2
214
imagen689
imagen690
imagen691
imagen692
imagen693
imagen694
imagen695
imagen696
imagen697
imagen698
imagen699
imagen700
imagen701
(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(3–difluorometoxi–fenil)–metanona (P-1514), (5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(2,2–benzo[1,3]dioxol-5–yl)–metanona (P–1551), La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]–4–trifluorometil–bencenosulfonamida
(P–1541),
5 N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–4–trifluorometil–bencenosulfonamida (P–1542), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-3–fluoro–bencenosulfonamida (P-1581), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-4–fluoro–bencenosulfonamida (P-1582), La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]-3–fluoro–bencenosulfonamida (P
10 1583), N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P1598),
La N–[3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–2,4–difluoro–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P-1599), 15 (5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–{2–fluoro–5–metoxi–4–[2–(2–metoxi–etoxi)–etoxi]–fenil}–metanona (P– 2003), La (4–benciloxi-2,6–dilfuoro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2020), y [4–(4–Cloro–benciloxi)–3–metoxi–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–1698). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto 20 objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1463
imagen702 imagen703 361,1 363,0
567
imagen704 imagen705
568
imagen706 imagen707
569
imagen708 imagen709
570
imagen710 imagen711
228
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
571
imagen712 imagen713
572
imagen714 imagen715
573
imagen716 imagen717
574
imagen718 imagen719
575
imagen720 imagen721
576
imagen722 imagen723 imagen724
P–1513
imagen725 381,0 383,0
P–1514
imagen726 imagen727 367,1 369,1
P–1551
imagen728 imagen729 381,1 383,1
P–1541
imagen730 imagen731 516,2
229
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
571
imagen732 imagen733
572
imagen734 imagen735
573
imagen736 imagen737
574
imagen738 imagen739
575
imagen740 imagen741
576
imagen742 imagen743 imagen744
P–1513
imagen745 381,0 383,0
P–1514
imagen746 imagen747 367,1 369,1
P–1551
imagen748 imagen749 381,1 383,1
P–1541
imagen750 imagen751 516,2
230
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1542
imagen752 imagen753 512,2
P–1581
imagen754 imagen755 462,2
P–1582
imagen756 462,2
P–1583
imagen757 imagen758 466,1
P–1598
imagen759 imagen760 510,1
P–1599
imagen761 imagen762 514,0
P–2003
imagen763 imagen764 423,3
P–2020
imagen765 imagen766 363,1
P–1698
imagen767 imagen768 393,2
231
imagen769
N–[2,4–difluoro–3–(5–metoxi–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P
1590), N–[2,4–difluoro–3–(5–cloro–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]-3–trifluorometil–bencenosulfonamida (P1600),
N–[2,4–difluoro–3–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]–metanosulfonamida (P-1603), y N–[2,4–difluoro–3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenil]–metanosulfonamida (P–1605). La tabla siguiente indica el aldehído (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número del compuesto y la columna 5 la masa observada.
Aldehído
Azaindol Producto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1464
347,1 349,1
P–1538
419,1 421,1
P–1483
P–1482
P–0333
P–1478
P–1477
P–1481
233
(continuación)
Aldehído
Azaindol Producto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1590
P–1600
P–1603
P–1605
imagen770 imagen771 imagen772

Ejemplo 25: Síntesis de la etilamida del ácido 3-[2,6-difluoro-3-(propano-1-sulfonilamino)-benzoil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico P-1630
El compuesto P-1630 se sintetizó en seis etapas a partir de 5-bromo-1-triisopropilsilil-7-azaindol 68 como se muestra en el Esquema 45.
imagen773
234
imagen774
imagen775
imagen776
imagen777
imagen778
(continuación)
Aldehído
Haluro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1466
imagen779 imagen780 imagen781 imagen782 397,2 399,2
P–1470
imagen783 imagen784 imagen785 393,2 395,2
P–1471
imagen786 imagen787 imagen788 383,1 385,1
P–1487
imagen789 imagen790 imagen791 433,2 435,2
P–1531
imagen792 imagen793 imagen794 409,2
P–1532
imagen795 imagen796 imagen797 413,1
P–1544
imagen798 imagen799 imagen800 397,2
P–1568
imagen801 imagen802 imagen803 413,1 415,1 416,2
P–1569
imagen804 imagen805 imagen806 375,2
240
(continuación)
Aldehído
Haluro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1578
imagen807 imagen808 imagen809 imagen810 399,2 397,1 ([M–H+]–)
P–1579
imagen811 imagen812 imagen813 413,2 415,2 416,2 ([M–H+]–)
P–1616
imagen814 imagen815 imagen816 413,1

Ejemplo 29: Síntesis de 3–(4–benciloxi–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina P–1613.
El compuesto P-1613 se sintetizó en dos etapas a partir de 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído 564 como se muestra en el Esquema 53.
Esquema 53
imagen817
Etapa 1 – Preparación de 3–[(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–metoxi–metil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (565):
Metanol (125 ml) e hidróxido de potasio (4,4 g, 79 mmol) se mezclaron con 1H–pirrolo–[2,3–b]–piridina (94, 3,1 g,
10 26,6 mmol) y 4-benciloxi-3 metoxi-benzaldehído (564, 12,9 g, 53,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con agua. El material bruto se usó más adelante sin purificación adicional.
Etapa 2 -Preparación de 3–(4–benciloxi)–3–metoxi–bencil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (P–1613):
3–[(4–benciloxi–3–metoxi–fenil)–metoxi–metil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (565, 0,9g, 2,4 mmol) y acetonitrilo) (50 ml)
15 se mezclaron con ácido trifluoroacético (0,360 ml, 4,7 mmol) y trietilsilano (0,746 ml, 4,7 mmol). La reacción calentó a 80 ºC y se agitó durante la noche. La reacción se concentró. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto (P–1613, 0,454 g 54,8 %). EM (ESI) [M–H+]+ = 345,3.
20 Ejemplo 30: Síntesis de 1–[3–(5–bromo–2H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–fenil]–3–butil–urea P-1596.
El compuesto P-1596 se sintetizó en una etapa a partir de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b] piridina 67 como se muestra en el Esquema 55.
241
Esquema 55
imagen818
Etapa 1 – Preparación de 1–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–fenil]–3–butil–urea (P–1596):
A tricloruro de aluminio (3,67 g, 0,0275 mol) en diclorometano (100 ml, 2 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se
5 añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 1,08 g, 0,00548 mol) a temperatura ambiente. Después de una hora, se añadió cloruro de 3-isocianato-benzoílo (584, 5,00 g, 0,0275 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió 1-butanamina (585, 54 ml, 0,54 mol) cuidadosamente. Se eliminaron todos los disolventes. El residuo se purificó en cromatografía en columna en gel de sílice, dando el compuesto (P–1596, 172 mg, 8 %). EM (ESI) [M–H+]–= 413,1, 415,0.
10 Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 55, sustituyendo 1-butanamina 585 con una amina apropiada y opcionalmente sustituyendo 5-bromo-7-azaindol 67 con 5-piridin-3-il-1H-pirrolo-[2,3-b] piridina 89 (preparada como se describe en el Ejemplo 17). Los compuestos siguientes se prepararon usando este procedimiento:
1–bencil–3–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1553),
15 1–bencil–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1554),
1–(2–metoxi–etil)–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P–1566), y
1–fenil–3–[3–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1591).
La tabla siguiente indica la amina (columna 2) y el azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada en la columna 5.
Amina
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1553
imagen819 imagen820 447,0 449,1
P–1554
imagen821 imagen822 448,3
P–1566
imagen823 imagen824 416,3
P–1591
imagen825 imagen826 imagen827 434,3
242
imagen828
de reacción, por lo que se añadió tetrahidrofurano (0,5 ml, 0,006 mol) y continuó la agitación a temperatura ambiente. La reacción se volvió una solución clara después de 2 horas, después se agitó durante otra hora. Todos los volátiles se retiraron a vacío y el residuo se eliminó en tolueno, dos veces. Después, el sólido se secó a alto vacío durante 60 minutos y se disolvió en diclorometano (5 ml). Esto se añadió a 5-(piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,35 b]piridina (89, 0,074 g, 0,00038 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 17), que se había tratado con tricloruro de aluminio (0,25 g, 0,0013 mol) en diclorometano (10 ml) durante 1 hora. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se inactivó con metanol (5 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo y agua con bicarbonato de sodio saturado añadido para ajustar el pH ~ 8. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La capa orgánica se
10 concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 2 % de metanol en diclorometano, seguido de 5 % de metanol en diclorometano para dar el compuesto como un sólido blanco (P–1828, 45 mg, 26 %).
EM (ESI)[M+H+]+ = 448,3.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 57, sustituyendo ácido 3-amino-2
15 clorobenzoico 586 con un ácido carboxílico apropiado y sustituyendo opcionalmente 1-isocianatobutano con un isocianato apropiado en la Etapa 1, y sustituyendo opcionalmente 5–(piridin–3–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina 89 con 7–azaindol sustituido apropiado (véase el ejemplo 17) en la Etapa 2. Los compuestos siguientes se prepararon siguiendo este procedimiento:
1–butil–3–[2–metil–3–(5–piridin-3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P–1742),
20 3–Butil–1–metil–1–[2–metil–3–(5–piridin–3–il–1H–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]–urea (P-1855),
[3–(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-4–fluoro–fenil]–urea (P–1570),
[4–fluoro–3–(5–fenil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-fenil]–urea (P-1589),
3–{3–[5–(3–butil–ureido)–2–fluoro–benzoil]–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–5–il}–benzamida (P-1621),
1–Butil–3–{4–fluoro–3–[5–(3–metanosulfonil–fenil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil]–fenil}–urea (P–1627), y
25 1–[3–(5–Bromo–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)-4–fluoro–fenil]–3–butil–urea (P-1637).
La siguiente tabla indica el ácido carboxílico (columna 2), el isocianato (columna 3) y el azaindol (columna 4) usados para dar el compuesto objetivo (columna 5). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 6 la masa observada.
Ácido
Isocianato Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1742
imagen829 imagen830 imagen831 428,3
P–1855
imagen832 imagen833 imagen834 442,3
P–1570
imagen835 HN=C=O imagen836 377,1 379,1
244
(continuación)
Ácido
Isocianato Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1589
imagen837 HN=C=O imagen838 375,2
P–1621
imagen839 imagen840 imagen841 474,3
P–1627
imagen842 imagen843 imagen844 509,2
P–1637
imagen845 imagen846 imagen847 433,1 435,1

Ejemplo 33: Síntesis de 1–butil–3–[4–fluoro–3–(5–piridin-3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–fenil]– urea (P–1534):
El compuesto P-1534 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 5–(3–butilureido)–2-fluorobenzoico 588 (preparado a partir de ácido 3-fluoro-5-aminobenzoico y 1-isocianatobutano siguiendo el protocolo descrito en la etapa 1 del Esquema 57, Ejemplo 32) y 5-bromo-7-azaindol 67 como se muestra en el Esquema 58.
Esquema 58
imagen848
Etapa 1 – Preparación de 1–[3–(5–bromo–1H–pirrolo[2,3-b] piridin–3-carbonil)–4–fluoro–fenil]–3–butil–urea (P1637):
A tricloruro de aluminio (0,524 g, 0,00393 mmol) y diclorometano (20 ml, 0,3 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 5-bromo-7-azaindol (67, 0,155 g, 0,000787 mol) en diclorometano. A ácido 5–(3–butilureido)–2– 15 fluorobenzoico (588, 0,200 g, 0,000787 mol)) se añadieron 4 ml de diclorometano (4 ml) seguido de cloruro de tionilo (69 µl, 0,00094 mol) y una gota de N, N-dimetilformamida. Después de 1 hora, la reacción se mantuvo como suspensión, por lo que se añadió cloruro de tionilo adicional junto con tetrahidrofurano. La reacción permaneció
245
imagen849
imagen850
Esquema 62
imagen851
Etapa 1 -Síntesis de 4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluoro–benzaldehído (599):
A 3–fluoro–4–hidroxi–benzaldehído (598, 0,800 g, 5,71 mmol) en N,N–dimetilformamida (50,0 ml) se añadió hidruro
5 de sodio (260,0 mg, 60 % en aceite mineral, 6,50 mmol). Después de 15 minutos, se añadió bromuro de 4clorobencilo (557, 1,29 g, 6,28 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 80 ºC durante 5 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hexano para dar el compuesto (599, 1,3 g, 86,0 %).
10 Se prepararon aldehídos adicionales utilizando el protocolo del Esquema 62, sustituyendo el bromuro de 4clorobencilo 557 con un agente alquilante adecuado, y/o 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído 598 con un aldehído adecuado. La siguiente tabla indica el agente alquilante (columna 1) y el aldehído de partida (columna 2) usados para proporcionar el aldehído (columna 3) sintetizado siguiendo este protocolo.
Agente alquilante
Aldehído Compuesto
imagen852
imagen853
imagen854
imagen855 imagen856
imagen857
imagen858
imagen859
imagen860
imagen861
imagen862
imagen863
248
(continuación)
Agente alquilante
Aldehído Compuesto
imagen864
imagen865
imagen866
imagen867
imagen868
imagen869
imagen870
imagen871
imagen872
imagen873
imagen874
imagen875
imagen876
imagen877
imagen878
imagen879 imagen880
imagen881
imagen882

Ejemplo 35: Síntesis de [4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P1897) y compuestos relacionados
El compuesto P-1897 se sintetizó en dos etapas a partir de 4–(4–cloro–benciloxi)–3–fluorobenzaldehído 599 como se muestra en el Esquema 63.
249
imagen883
(continuación)
Aldehído
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1850
imagen884 imagen885
P–1900
imagen886 imagen887 387,4
P–1903
imagen888 imagen889 363,3 [M–H+]–
P–1979
imagen890 imagen891 447,4
P–1982
imagen892 imagen893 417,3
P–1987
imagen894 imagen895 405,3
P–1988
imagen896 imagen897 471,2 473,2
P–1989
imagen898 imagen899 365,2 [M–H+]–
P–1991
imagen900 imagen901 377,2 [M–H+]–
251
imagen902
imagen903
imagen904
imagen905
imagen906
imagen907
imagen908
imagen909
imagen910
imagen911
imagen912
imagen913
imagen914
imagen915
imagen916
imagen917
imagen918
imagen919
imagen920
imagen921
imagen922
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1839
imagen923 imagen924 imagen925 489,9
P-0913
imagen926 imagen927 imagen928 413,9
P-1937
459,1
P-1938
imagen929 471,1
P-0958
444,3
P-1941
462,3
P-1942
475,9
273
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1943
487,1
P-1948
487,1
P-1951
473,9
P-1952
447,9
P-1953
432,3
P-1954
427,9
P-1955
imagen930 imagen931 imagen932 472,3
274
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1956
448,7
P-0931
imagen933 imagen934 481,9
P-1961
imagen935 445,9
P-1962
427,9
P-1963
481,1
P-1131
473,9
P-1965
439,1
P-1966
439,1
275
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1968
456,3
-1969
471,1
P-2011
477,9
P-0885
447,9
P-1267
imagen936 453,9
P-1842
462,3
P-1905
imagen937 505,1
276
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-0983
imagen938 477,9
P-1599
515,9
P-1907
496,3
P-1908
509,9
P-1911
466,3
P-1912
465,9
P-1916
imagen939 513,9
277
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1918
P-1919
481,9
P-1920
imagen940 465,9
P-1921
461,9
P-1922
505,9
P-1923
483,1
P-1926
483,9
278
(continuación)
Azaindol
Cloruro de sulfonilo Compuesto EM(ESI) (M+H+]+ observada
P-1927
479,9
P-1928
461,9
P-1929
507,9
P-1931
473,1
P-1932
473,1

Ejemplo 40: Síntesis de dibutilamida de ácido 4–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin-3–carbonil)-indol–1–carboxílico P–1636 y compuestos relacionados
El compuesto P-1636 se sintetizó en dos etapas a partir de ácido 1H–indole–4–carboxílico 586 como se muestra en el Esquema 68.
Esquema 68
imagen941
Etapa 1 -Preparación de ácido 1–dibutilcarbamoil–1H–indolecarboxílico (612):
279
A ácido 1H-indol-4-carboxílico (611, 251 mg, 1,56 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), se añadió n-butil litio 2,5M en hexano (1,28 ml), 3,19 mmol) a -78 ºC. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de dimetil carbamoílo (657 mg, 3,43 mmol) y se agitó durante dos horas. La solución de reacción se inactivó con HCl 1 M (ac.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
5 concentró. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % en hexano para dar un sólido blanco (612, 88 mg, 18 %). EM (ESI) [M–H+]+ = 315,1.
Etapa 2 – Preparación de dibutilamida de ácido 4–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin-3–carbonil)-indol–1– carboxílico (P-1636):
A ácido 1-butilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico (612, 78 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió cloruro
10 de tionilo (25 µl, 0,34 mmol) y se agitó durante una hora, seguido por evaporación rotatoria para eliminar los disolventes para proporcionar el cloruro de ácido seco, que se disolvió en diclorometano para su uso posterior. Mientras tanto, la 5-piridin-3-il-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridina (89, 55 mg, 0,28 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 17) en diclorometano (8 ml), se mezcló con tricloruro de aluminio (215 mg, 1,6 mmol) y se agitó durante una hora, seguido de la adición del cloruro de ácido seco en diclorometano (3 ml). La reacción se agitó a temperatura
15 ambiente durante la noche, después se inactivó con metanol y todos los volátiles se eliminaron. El compuesto deseado se aisló mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10 % de metanol en diclorometano para dar un sólido (P–1636, 11 mg, 9 %). EM (ESI)[M+H+]+ = 494,3.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 68, sustituyendo el cloruro de dimetil carbamoilo con un reactivo adecuado en la etapa 1 y sustituyendo opcionalmente 5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]
20 piridina 89 con 5–(6–Metoxi–piridin–3–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridina (véase el Ejemplo 17) en la etapa 2. Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento:
(1–Butan-1–sulfonil)–1H–indol–4–il)–(5–piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P-1661),
`Pentilamida de ácido 4–(5–Piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–indol–1–carboxílico (P-1702),
Dipropilamida de ácido 4–(5–Piridin–3–il–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil)–indol–1–carboxílico (P-1722), y
25 Butilamida de ácido 4–[5–(6–metoxi–piridin–5–il)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–carbonil]–indol–1–carboxílico (P1827),
La tabla siguiente indica el reactivo usado en lugar de cloruro de dibutilcarbamilo (columna 2) y el azaindol (columna 3) usado para obtener el compuesto objetivo (columna 3). El número de compuesto se proporciona en la columna 1 y la masa observada se proporciona en la columna 5.
Etapa 1 reactivo
Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1661
imagen942 imagen943 459,2
P–1702
imagen944 imagen945 452,3
P–1722
imagen946 imagen947 imagen948 466,3
P–1827
imagen949 468,3
280
imagen950
imagen951
(continuación)
Fenol
Bromuro de bencilo Azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+observado
P–1769
imagen952 imagen953 imagen954 431,09
P–1802
imagen955 imagen956 imagen957 365,23
P–1803
imagen958 imagen959 imagen960 351,23
P–1804
imagen961 imagen962 imagen963 381,26
P–1824
imagen964 imagen965 imagen966 385,22
P–1825
imagen967 imagen968 imagen969 399,21
P–1869
imagen970 imagen971 imagen972 415,24
P–1874
imagen973 imagen974 imagen975 415,23
P–1993
imagen976 imagen977 imagen978 352,39
283
imagen979
imagen980
imagen981
imagen982
imagen983
imagen984
imagen985
imagen986
imagen987
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2037
imagen988 386,3
P–2038
imagen989 imagen990 364,3
P–2039
imagen991 imagen992 378,3
P–2041
imagen993 imagen994 364,3
P–2042
imagen995 imagen996 448,7
P–1973
imagen997 415,1
P–2043
imagen998 397,9
P–2044
381,1
P–2045
imagen999 400,3
293
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2046
imagen1000 384,3
P–2047
imagen1001 381,1
P–2048
imagen1002 378,3
P–2049
imagen1003 432,3
P–2050
imagen1004 431,1
P–2051
imagen1005 429,1
P–2052
imagen1006 399,1
P–2053
imagen1007 395,1
294
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2054
imagen1008 383,1
P–2055
imagen1009 381,1
P–2056
imagen1010 369,1

Ejemplo 51: Síntesis de [2,6–difluoro–3–(piridin–3–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona P-2058 y compuestos relacionados.
El compuesto P-2058 se sintetizó en 1 etapa partir de (2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona 651 y piridin-3-il-metanol 652 como se muestra en el Esquema 79.
Esquema 79
imagen1011
Etapa 1 – Preparación de (2,6–difluoro–3–(piridin–3–ilmetoxi)-fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P– 10 2058):
En un vial de 4 ml, (2,6-difluoro-3-hidroxi-fenil) -(1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-metanona (651, 10 mg, 0,037 mmol, preparado como se describe en el Ejemplo 23) se combinó con piridin-3-il-metanol (652, 4,9 mg 0,044 mmol). Los sólidos se disolvieron en tetrahidrofurano seco (200 μl) y se añadió trifenilfosfina (11,5 mg, 0,044 mmol). Una vez que la solución fue homogénea, la mezcla se enfrió hasta por debajo de 0 ºC en un baño de nitrógeno líquido y se
15 añadió solución de azodicarboxilato de diisopropilo (50 µl de 20mg/50µl en THF). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se continuó la reacción durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 200/µl de DMSO y la mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando una columna YMC–Pack ODS–A G–18 (50 mm x 10 mm ID) y eluyendo con agua con TFA al 0,1 % y un gradiente de 15 % -80 % de acetonitrilo con TFA al 0,1 % durante 8 minutos y un caudal de 6 ml / minuto
20 para proporcionar P–2058 (5,9 mg, 44 %). EM (ESI)[M+H+]+ = 365,9.
Se prepararon compuestos adicionales siguiendo el protocolo del Esquema 79, sustituyendo el piridin-3-il-metanol
652 con un alcohol apropiado. Los compuestos siguientes se prepararon usando este procedimiento:
295
[2,6–Difluoro–3–(1–metil–1H–imidazol–2–ilmetoxi)–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2033), [2,6–Difluoro–3–(6–morfolin–4–il–piridin–3–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2034), {2,6–Difluoro–3–[4–(5–metil–[1,2,4]oxadiazol–3–il)–benciloxi]–fenil}–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P– 2035),
5 [3–(6–Dietilamino–piridin–3–ilmetoxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2036), [3–(2–Cloro–4–fluoro–benciloxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2057), (2,6–Difluoro–3–(6–metil–piridin–2–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2059), [2,6–Difluoro–3–(piridin–4–ilmetoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2060), [3–(4–Cloro–2–fluoro–benciloxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2061),
10 [3–(2,4–Dimetil–tiazol–5–ilmetoxi)–2,6–difluoro–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2062), [3–(2,5–Dimetil–2H–pirazol–3–iiraetoxi)–2,6–difluoro–fejiil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2063), and [2,6–Difluoro–3–(3–morfolin–4–il–propoxi)–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–metanona (P–2064).
La siguiente tabla indica el alcohol (columna 2) usado para proporcionar el compuesto (columna 3). La columna 1 15 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2033
imagen1012 369,1
P–2034
imagen1013 451,1
P–2035
imagen1014 447,1
P–2036
imagen1015 437,1
P–2057
imagen1016 417,1
296
(continuación)
Alcohol
Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–2059
imagen1017 380,3
P–2060
imagen1018 365,9
P–2061
imagen1019 417,1
P–2062
imagen1020 399,9
P–2063
imagen1021 imagen1022 383,1
P–2064
imagen1023 imagen1024 402,3

Ejemplo 52 Etapa 5 – Síntesis de 5–fluoro–2–metoxi–4–(1–triisopropilsilanil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3– ilmetil)–fenol 649.
El 5–Fluoro–2–metoxi–4–(1–triisopropilsilil–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilmetil)–fenol 649 se sintetizó en cinco etapas a partir de 2-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído 653 y bromuro de bencilo como se muestra en el Esquema 80.
297
imagen1025
imagen1026
imagen1027
[5–(3–amino–fenil)–1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il]–(2–fluoro–3–hidroxi–fenil)metanona (P–0004).
La tabla siguiente indica el ácido borónico (columna 2) y el 5–Br azaindol (columna 3) usados para obtener el compuesto objetivo (columna 4). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 5 la masa observada.
Ácido borónico
5–Br azaindol Compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–0035
imagen1028 imagen1029 390,2
P–0038
imagen1030 imagen1031 426,1
P–0034
imagen1032 imagen1033 imagen1034 376,1
P–0006
imagen1035 imagen1036 imagen1037 330,2
P–0114
imagen1038 imagen1039 335,1
P–0016
imagen1040 imagen1041 329,2
P–0026
imagen1042 imagen1043 imagen1044 411,0
P–0744
imagen1045 imagen1046 335,1
P–0004
imagen1047 imagen1048 imagen1049 348,1
301
imagen1050
imagen1051
imagen1052
imagen1053
imagen1054
imagen1055
imagen1056
imagen1057
imagen1058
(4–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1374), (2–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1375), (5–Metil–isoxazol–3–il)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1376), (2–Morfolin–4–il–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1377), and (2–Metanesulfonil–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–6–il)–amina (P–1378).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) que está sustituida en lugar de la anilina en la etapa 5 para obtener el compuesto (Columna 3). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1290
imagen1059 216,3
P–1291
imagen1060 224,3
P–1292
imagen1061 188,2
P–1293
imagen1062 imagen1063 254,3
P–1294
imagen1064 291,9
P–1295
291,9
P–1296
imagen1065 230,3
P–1297
imagen1066 308,3
P–1298
imagen1067 308,3
P–1299
imagen1068 308,3
P–1300
imagen1069 225,1
311
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1301
imagen1070 302,3
P–1302
imagen1071 254,3
P–1303
imagen1072 162,2
P–1304
imagen1073 258,3
P–1305
imagen1074 238,3
P–1306
imagen1075 imagen1076 231,1
P–1307
imagen1077 225,1
P–1308
imagen1078 359,1
P–1309
imagen1079 287,9
P–1310
imagen1080 258,3
P–1311
218,3
P–1312
imagen1081 258,3
P–1313
imagen1082 238,3
312
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1314
imagen1083 359,1
P–1315
287,9
P–1351
imagen1084 211,0
P–1352
imagen1085 240,3
P–1353
imagen1086 278,3
P–1354
imagen1087 imagen1088 293,9
P–1355
imagen1089 240,3
P–1356
imagen1090 253,1
P–1357
240,3
P–1358
imagen1091 295,1
P–1359
imagen1092 293,1
P–1360
imagen1093 293,9
P–1361
224,3
313
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1362
imagen1094 imagen1095 266,3
P–1363
imagen1096 267,1
P–364
imagen1097 278,3
P–1371
imagen1098 imagen1099 291,9
P–1372
imagen1100 253,1
P–1373
imagen1101 imagen1102 244,3
P–1374
imagen1103 imagen1104 244,3
P–1375
imagen1105 imagen1106 244,3
P–1376
imagen1107 imagen1108 215,0
P–1377
295,1
P–1378
imagen1109 imagen1110 287,9
314
imagen1111
imagen1112
imagen1113
imagen1114
imagen1115
imagen1116
imagen1117
(3–Fluoro–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1443), (4–Metoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1488), (3–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1489), (3–Metoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1490),
5 (4–Cloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1491), (1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(4–trifluorometoxi–fenil)–amina (P–1492), (1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–(3–trifluorometoxi–fenil)–amina (P–1493), (3,4–Dicloro–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1494), (4–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1495),
10 (3–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1–496), (3–Bencil–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1497), N–[3–(1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–fenil]–metanosulfonamida (P–1498), 3–Fluoro–4–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–fenol (P–1499), 3–(1H–Pirrolo[2,3–b]piridin–3–ilamino)–bencenosulfonamida (P–1500),
15 (2–Fenoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1501), (3,5–Dicloro–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1502), (3,5–Dimetoxi–fenil)–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1503), [3–(4–Metil–4H–[1,2,4]triazol–3–il–fenil]–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1504), (2–Benciloxi–fenil)–(1H–pirrolo[1,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1505), and
20 (3–Metoxi–fenil)–metil–(1H–pirrolo[2,3–b]piridin–3–il)–amina (P–1506).
La siguiente tabla indica la amina (columna 2) que está sustituida en lugar de la anilina en la ruta B, etapa 2, o la ruta A, etapa 3, para dar los compuestos (Columna 3). La columna 1 proporciona el número de compuesto y la columna 4 la masa observada.
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1434
imagen1118 224,3
P–1435
imagen1119 268,3
P–1436
imagen1120 258,3
P–1437
imagen1121 237,9
P–1438
imagen1122 254,3
322
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1439
imagen1123 258,3
P–1440
imagen1124 242,3
P–1441
imagen1125 308,3
P–1442
imagen1126 260,3
P–1443
imagen1127 242,3
P–1488
imagen1128 239,9
P–1489
imagen1129 244,3
P–1490
imagen1130 240,3
P–1491
imagen1131 244,3
323
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1492
imagen1132 293,9
P–1493
imagen1133 293,9
P–1494
imagen1134 291,9
P–1495
imagen1135 302,3
P–1496
imagen1136 302,3
P–1497
imagen1137 300,3
P–1489
imagen1138 244,3
P–1490
imagen1139 240,3
P–1491
imagen1140 244,3
324
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1492
imagen1141 293,9
P–1493
imagen1142 293,9
P–1494
imagen1143 291,9
P–1495
imagen1144 302,3
P–1496
imagen1145 302,3
P–1497
imagen1146 300,3
P–1498
imagen1147 303,1
P–1499
imagen1148 244,3
P–1500
imagen1149 289,1
325
(continuación)
Número de compuesto
Amina Estructura del compuesto EM (ESI) [M+H+]+ observado
P–1501
imagen1150 302,3
P–1502
imagen1151 277,9
P–1503
imagen1152 270,3
P–1504
imagen1153 imagen1154 291,1
P–1505
imagen1155 316,3
P–1506
imagen1156 254,3
Ejemplo 70: Síntesis de 4-cloro-7-azaindol 119 4-cloro-7-azaindol 119 se sintetizó en dos etapas a partir de 7-azaindol de acuerdo con el protocolo del esquema 81. Esquema 81
imagen1157
Etapa -1 – Síntesis de 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-7-óxido(658):
326
imagen1158
imagen1159
imagen1160
imagen1161
imagen1162
imagen1163
imagen1164
imagen1165
imagen1166
imagen1167
imagen1168
imagen1169
imagen1170
imagen1171
imagen1172
imagen1173
imagen1174
imagen1175
imagen1176
imagen1177
imagen1178
imagen1179
imagen1180
imagen1181
imagen1182
imagen1183
imagen1184
imagen1185
imagen1186
imagen1187
imagen1188
imagen1189
imagen1190
imagen1191
imagen1192
imagen1193
imagen1194
imagen1195
imagen1196
imagen1197
imagen1198
imagen1199
imagen1200
imagen1201
imagen1202
imagen1203
imagen1204
imagen1205
imagen1206
imagen1207
imagen1208
imagen1209
imagen1210
imagen1211
imagen1212
imagen1213
imagen1214
imagen1215
imagen1216
imagen1217
imagen1218
imagen1219
imagen1220
imagen1221
imagen1222
imagen1223
imagen1224
imagen1225
imagen1226
imagen1227
imagen1228
imagen1229
imagen1230
imagen1231
imagen1232
imagen1233
imagen1234
imagen1235
Perla de donador perla recubierta con 20 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor perla recubierta con 20 µg/ml de anticuerpo PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Condiciones de ensayo E:
Tampón cinasa HEPES 20 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %.
5 Sustrato biotina-ATF2 30 nM (Upstate Biotechnology).
Perla de donador perla recubierta con 10 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 µg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoATF2 (CellSignal)
Condiciones de ensayo F:
Tampón cinasa HEPES 8 mM pH 7,0, MgCl2 4 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %. 10 Sustrato biotina-BAD 100 nM (preparada como se ha descrito anteriormente).
Perla de donador perla recubierta con 10 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor recubierta con 10 µg/ml de proteína A, unida a anticuerpo antifosfoBAD (Ser112) (CellSignal)
Condiciones de ensayo G:
Tampón cinasa MOPS 25 mM, pH 7,1, MgCl2 0,1 mM, MnCl2 5 mM, BSA al 0,2 %, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 % 15 Sustrato biotina-(E4Y)3 100 nM (Open Source Biotech, Inc.)
Perla de donador perla recubierta con 1 µg/ml de estreptavidina (Perkin Elmer LifeScience).
Perla de aceptor perla recubierta con 1 µg/ml de PY20 (Perkin Elmer Life Science).
Tabla 3 Condiciones de reacción de cinasa (volumen de reacción de 20 µl) para exámenes de cinasas
Cinasa
Proveedor* Número de plásmido Huésped de expresión Condiciones de ensayo
Abl
P1121 E. coli A (1 ng de cinasa)
B-Raf
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
B-Raf V600E
P4254 Sf9 B (0,1 ng de cinasa)
c-Raf-1
Upstate B (0,1 ng de cinasa)
Erk2
P4227 E. coli C (4 ng de cinasa)
Fak
P1358 Sf9 A (0,1 ng de cinasa)
FGFR1
P1351 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt1
P1826 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Flt4
ProQinase A (0,1 ng de cinasa)
Fms
Upstate D (0,5 ng de cinasa)
Jnk1
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Jnk2
Roche E (0,05 ng de cinasa)
Jnk3
Upstate E (0,1 ng de cinasa)
Kit
P1332 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
Met
P1818 E. coli A (0,1 ng de cinasa)
p38
P4292 E. coli E (6 ng de cinasa)
Pim1
P1215 E. coli F (0,01 ng de cinasa)
Pyk2
Upstate D (1 ng de cinasa)
405
imagen1236
imagen1237
imagen1238
imagen1239
(continuación)
P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1752, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1770, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1797, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1822, P-1823, P-1828, P-1839, P-1840, P-1841, P-1842, P-1843, P-1864, P-1865, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2d. Compuestos con actividad hacia la cinasa Btk con CI50 ≤ 10 µM.
Btk:
P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0452, P-0053, P-0054, P-0055, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0079, P-0081, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0094, P-0097, P-0102, P-0107, P-0108, P-0109, P-0112, P-0113, P-0125, P-0134, P-0135, P-0138, P-0139, P-0145, P-0148, P-0152, P-0156, P-0166, P-0171, P-0217, P-0228, P-0257, P-0280, P-0297, P-0302, P-0304, P-0314, P-0321, P-0325, P-0351, P-0418, P-0429, P-0763, P-0806, P-0807, P-0885, P-0897, P-0991, P-0997, P-1020, P-1262, P-1266, P-1267, P-1269, P-1317, P-1336, P-1343, P-1346, P-1388, P-1390, P-1420, P-1426, P-1459, P-1473, P-1475, P-1479, P-1480, P-1481,P-1389, P-1485, P-1486
Tabla 2e. Compuestos con actividad hacia la cinasa c-Raf con CI50 ≤ 10 µM.
c-Raf-1:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0052, P-0055, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0122, P-0137, P-0156, P-0162, P-0165, P-0166, P-0170, P-0178, P-0180, P-0184, P-0188, P-0210, P-0228, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0297, P-0302, P-0307, P-0356, P-0369, P-0382, P-0396, P-0418, P-0486, P-0521, P-0535, P-0542, P-0559, P-0604, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0744, P-0745, P-0746, P-0753, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0778, P-0779, P-0794, P-0798, P-0805, P-0806,
410
(continuación)
P-0807, P-0811, P-0818, P-0837, P-0841, P-0842, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0860, P-0861, P-0863, P-0866, P-0867, P-0868, P-0874, P-0876, P-0877, P-0883, P-0885, P-0889, P-0890, P-0894, P-0896, P-0897, P-0898, P-0902, P-0904, P-0907, P-0909, P-091 0, P-0911, P-0912, P-0913, P-0919, P-0924, P-0928, P-0931, P-0933, P-0937, P-0939, P-0941, P-0944, P-0946, P-0947, P-0950, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0957, P-0958, P-0959, P-0964, P-0971, P-0973, P-0974, P-0975, P-0978, P-0983, P-0987, P-0991, P-0997, P-0998, P-1002, P-1003, P-1004, P-1006, P-1009, P-1013, P-1014, P-1015, P-1017, P-1020, P-1027, P-1028, P-1047, P-1056, P-1061, P-1063, P-1064, P-1065, P-1070, P-1071, P-1076, P-1077, P-1078, P-1079, P-1118, P-1122, P-1145, P-1243, P-1244, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1260, P-1261, P-1262, P-1265, P-1279, P-1283, P-1288, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1365, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1395, P-1396, P-1397, P-1398, P-1403, P-1413, P-1419, P-1431, P-1432, P-1433, P-1448, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1458, P-1541, P-1542, P-1546, P-1547, P-1581, P-1583, P-1630, P-1671, P-1712, P-1713, P-1714, P-1733, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1783, P-1839, P-1864, P1871, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882
Tabla 2f. Compuestos con actividad hacia la cinasa EGFR con CI50 ≤ 10 µM
EGFR: P-0001, P-0002,P-0003,P-0004,P-0025, P-0095,P-0153,P-0877
Tabla 2g. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB2 con CI50≤ 10 µM
EphB2:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-001 0, P-0011, P-0012,P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0025,P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0040,P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0048, P-0050, P-0052, P-0053, P-0055,P-0056, P-0059, P-0062, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0078,P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0102, P-0107, P-0109, P-0114, P-0124, P-0125,P-0126, P 0139, P 0145, P 0186
Tabla 2h. Compuestos con actividad hacia la cinasa Erk2 con CI50≤ 10 µM
Erk2: P-0031, P-0041, P-0058, P-0154,P-0550,P-0611,P-1336
411
Tabla 2i. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fak con CI50≤ 10 µM
Fak:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0016, P-0018, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0045, P-0054, P-0055, P-0067, P-0078, P-0088, P-0102, P-0112, P-0114, P-0166, P-0196, P-0209, P-0210, P-0211, P-0224, P-0257, P-0269, P-0276, P-0293, P-0298, P-0302, P-0310, P-0333, P-0391, P-0396, P-0437, P-0486, P-0494, P-0501, P-0611, P-0668, P-0675, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0774, P-0795, P-0797, P-0806, P-0811, P-0818, P-0837, P-0850, P-0851, P-0867, P-0885, P-0889, P-0910, P-0911, P-0933, P-0951, P-0955, P-0956, P-0986, P-0992, P-1002, P-1009, P-1013, P-1020, P-1054, P-1083, P-1114, P-1146, P-1190, P-1247, P-1249, P-1250, P-1253, P-1255, P-1256, P-1263, P-1264, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1289, P-1316, P-1318, P-1321, P-1323, P-1329, P-1336, P-1341, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1359, P-1365, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1394, P-1396, P-1397, P-1400, P-1401, P-1402, P-1403, P-1411, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1473, P-1474, P-1475, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1485, P-1486, P-1492, P-1495, P-1500, P-1502, P-1685
Tabla 2j. Compuestos con actividad hacia la cinasa FGFR con CI50≤ 10 µM
FGFR:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0045, P-0050, P-0052, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0067, P-0068, P-0072, P-0073, P-0078, P-0079, P0082, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0096, P-0097, P-0099, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0119, P-0121, P-0129, P-0132, P-0134, P-0137, P-0140, P-0142, P-0149, P-0150, P-0152, P-0156, P-0158, P-0165, P-0166, P-0167, P-0168, P-0170, P-0171, P-0175, P-0178, P-0180, P-0184, P-0189, P-0192, P-0196, P-0198, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0217, P-0218, P-0219, P-0220, P-0227, P-0228, P-0232, P-0233, P-0239, P-0242, P-0244, P-0246, P-0248, P-0257, P-0262, P-0265, P-0267, P-0269, P-0271, P-0274, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0294, P-0297, P-0298, P-0302, P-0304, P-0308, P-0309, P-0316, P-0320, P-0321, P-0325, P-0326, P-0329, P-0335, P-0339, P-0341, P-0344, P-0346, P-0351, P-0363, P-0368, P-0369, P-0371, P-0373, P-0374, P-0379, P-0383, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0400, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421,
412
imagen1240
imagen1241
Tabla 2m. Compuestos con actividad hacia la cinasa Flt4 con CI50≤ 10 µM
Flt4:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0011, P-0012, P-0019, P-0024, P-0029, P-0032, P-0039, P-0040, P-0041, P-0090, P-0093, P-0097, P-0117, P-0142, P-0167, P0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0265, P-0316, P-0325, P-0335, P-0352, P-0418, P-0448, P-0452, P-0453, P-0495, P-0521, P-0544, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0617, P-0624, P-0632, P-0645, P-0656, P-0668, P-0679, P-0691, P-0703, P-0708, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0813
Tabla 2n. Compuestos con actividad hacia la cinasa Fms con CI50 ≤ 10 µM
Fms:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0012, P-0016, P-0019, P-0020, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0042, P-0045, P-0048, P-0054, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0093, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0121, P-0129, P-0134, P-0145, P-0152, P-0166, P-0170, P-0175, P-0180, P-0184, P-0189, P-0196, P-0210, P-0211, P-0228, P-0233, P-0237, P-0239, P-0244, P-0257, P-0262, P-0269, P-0274, P-0284, P-0287, P-0291, P-0293, P-0297, P-0298, P-0302, P-0317, P-0325, P-0327, P-0333, P-0351, P-0369, P-0373, P-0383, P-0391, P-0396, P-0409, P-0418, P-0420, P-0421, P-0461, P-0483, P-0486, P-0491, P-0501, P-0515, P-0535, P-0559, P-0563, P-0613, P-0636, P-0656, P-0685, P-0721, P-0733, P-0753, P-0763, P-0771, P-0773, P-0774, P-0778, P-0798, P-0805, P-0806, P-0807, P-0811, P-0818, P-0835, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0854, P-0857, P-0867, P-0874, P-0876, P-0883, P-0885, P-0898, P-0911, P-0913, P-0919, P-0927, P-0931, P-0933, P-0952, P-0954, P-0955, P-0956, P-0958, P-1002, P-1008, P-1009, P-1013, P-1110, P-1112, P-1124, P-1194, P-1246, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1255, P-1259, P-1260, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1279, P-1280, P-1281, P-1282, P-1289, P-1316, P-1317, P-1318, P-1321, P-1323, P-1324, P-1325, P-1326, P-1327, P-1328, P-1329, P-1330, P-1331, P-1332, P-1333, P-1334, P-1335, P-1336, P-1337, P-1338, P-1339, P-1340, P-1341, P-1342, P-1343, P-1344, P-1346, P-1365, P-1366, P-1368, P-1369, P-1370, P-1372, P-1376, P-1380, P-1381, P-1384, P-1385, P-1386, P-1387, P-1388, P-1389, P-1390, P-1391, P-1392, P-1393, P-1394, P-1395, P-1397, P-1399, P-1400, P-1402, P-1403, P-1404, P-1405, P-1406, P-1409, P-1410, P-1411, P-1415, P-1416, P-1419, P-1420, P-1421, P-1423, P-1425, P-1426, P-1427, P-1428, P-1429, P-1430, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1447, P-1448, P-1449, P-1450, P-1451, P-1452, P-1453, P-1454, P-1455, P-1456, P-1457, P-1458, P-1459, P-1460, P-1461, P-1462, P-1463, P-1464, P-1465, P-1466, P-1467, P-1468, P-1469, P-1470, P-1471, P-1472,
415
(continuación)
P-1473, P-1474, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1482, P-1483, P-1485, P-1486, P-1488, P-1489, P-1490, P-1491, P-1492, P-1493, P-1494, P-1495, P-1496, P-1497, P-1498, P-1499, P-1500, P-1501, P-1502, P-1503, P-1504, P-1505, P-1506, P-1511, P-1522, P-1525, P-1526, P-1527, P-1528, P-1529, P-1530, P-1532, P-1534, P-1541, P-1542, P-1544, P-1545, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1552, P-1553, P-1554, P-1555, P-1556, P-1558, P-1559, P-1564, P-1566, P-1567, P-1568, P-1569, P-1570, P-1571, P-1572, P-1575, P-1576, P-1580, P-1581, P-1583, P-1586, P-1587, P-1589, P-1591, P-1594, P-1595, P-1596, P-1597, P-1598, P-1599, P-1602, P-1606, P-1608, P-1609, P-1610, P-1611, P-1612, P-1613, P-1615, P-1616, P-1618, P-1621, P-1625, P-1627, P-1630, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1652, P-1653, P-1654, P-1656, P-1657, P-1660, P-1663, P-1664, P-1665, P-1670, P-1671, P-1685, P-1687, P-1700, P-1701, P-1702, P-1703, P-1704, P-1705, P-1706, P-1707, P-1708, P-1709, P-1710, P-1711, P-1712, P-1713, P-1714, P-1715, P-1716, P-1717, P-1718, P-1719, P-1720, P-1721, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1726, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1733, P-1734, P-1735, P-1736, P-1737, P-1738, P-1739, P-1740, P-1741, P-1742, P-1746, P-1747, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1754, P-1755, P-1756, P-1757, P-1758, P-1759, P-1760, P-1761, P-1762, P-1763, P-1764, P-1765, P-1766, P-1767, P-1768, P-1769, P-1771, P-1772, P-1773, P-1774, P-1775, P-1776, P-1778, P-1779, P-1780, P-1781, P-1782, P-1783, P-1784, P-1796, P-1798, P-1799, P-1800, P-1802, P-1803, P-1804, P-1816, P-1817, P-1818, P-1819, P-1821, P-1822, P-1827, P-1828, P-1839, P-1840, P-1864, P-1871, P-1872, P-1873, P-1878, P-1879, P-1881, P-1882, P-1907, P-1912, P-1916, P-1980, P-1996, P-1997, P-1998, P-2005, P-2006, P-2007, P-2012, P-2013
Tabla 2o. Compuestos con actividad hacia la cinasa Irak4 con CI50 ≤ 10 µM
Irak4:
P-0002, P-0020, P-0076,P-0087, P-0091, P-0130
Tabla 2p Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk1 con CI50≤ 10 µM
Jnk1;
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0042, P-0045, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0121, P-0134, P-0140, P-0156,
416
(continuación)
Jnk1;
P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0244, P-0257, P-0269, P-0285, P-0297, P-0302, P-0308, P-0431, P-0448, P-0486, P-0521, P-0559, P-0579, P-0599, P-0624, P-0636, P-0668, P-0685, P-0691, P-0700, P-0721, P-0728, P-0734, P-0745, P-0753, P-0763, P-0774, P-0807, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0860, P-0876, P-0897, P-0956, P-0958, P-0991, P-0997, P-1002, P-1008, P-1009, P-1021, P-1251, P-1253, P-1256, P-1260, P-1262, P-1266, P-1279, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1356, P-1359, P-1365, P-1366, P-1370, P-1384, P-1385, P-1390, P-1394, P-1400, P-1402, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1456, P-1458, P-1459, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1486, P-1523, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1549, P-1553, P-1554, P-1556, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1596, P-1602, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1627, P-1631, P-1636, P-1637, P-1638, P-1639, P-1656, P-1660, P-1687, P-1702, P-1706, P-1707, P-1708, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1725, P-1727, P-1730, P-1731, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1839, P-1842, P-1864, P1873, P-1878, P-1879, P-1896, P-1897, P-1898, P-2007
Tabla 2q. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk2 con CI50 ≤ 10 µM
Jnk2:
P-0001, P-0005, P-0006, P-0009, P-0013, P-0015, P-0016, P-0025, P-0027, P-0033, P-0034, P-0035, P-0040, P-0042, P-0052, P-0054, P-0056, P-0066, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0121, P-0140, P-0142, P-0156, P-0184, P-0196, P-0204, P-0228, P-0238, P-0269, P-0285, P-0297, P-0308, P-0448, P-0486, P-0521, P-0579, P-0594, P-0599, P-0623, P-0685, P-0700, P-0721, P-0734, P-0744, P-0746, P-0774, P-1253, P-1318, P-1445, P-1447, P-1486, P-1547, P-1548, P-1554, P-1566, P-1567, P-1570, P-1575, P-1576, P-1589, P-1591, P-1602, P-1611, P-1621, P-1627, P-1656, P-1671, P-1687, P-1700, P-1702, P-1711, P-1720, P-1722, P-1723, P-1724, P-1727, P-1728, P-1729, P-1730, P-1731, P-1732, P-1737, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1751, P-1753, P-1755, P-1756, P-1757, P-1759, P-1760, P-1764, P-1765, P-1767, P1770, P-1776, P-1777, P-1778, P-1779, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
417
Tabla 2r. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jnk3 con CI50 ≤ 10 µM
Jnk3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0015, P-0016, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0047, P-0052, P-0054, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0078, P-0079, P-0080, P-0088, P-0089, P-0090, P-0093, P-0102, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0122, P-0132, P-0133, P-0134, P-0165, P-0166, P-0167, P-0176, P-0179, P-0184, P-0189, P-0190, P-0196, P-0204, P-0211, P-0213, P-0218, P-0228, P-0238, P-0244, P-0257, P-0263, P-0269, P-0279, P-0285, P-0300, P-0308, P-0313, P-0320, P-0371, P-0378, P-0448, P-0483, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0624, P-0625, P-0632, P-0636, P-0640, P-0645, P-0656, P-0659, P-0668, P-0671, P-0675, P-0682, P-0683, P-0691, P-0697, P-0698, P-0703, P-0710, P-0716, P-0734, P-0738, P-0753, P-0755, P-0757, P-0763, P-0774, P-0778, P-0807, P-0822, P-0851, P-0951, P-0962, P-0991, P-1002, P-1005, P-1008, P-1010, P-1011, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1032, P-1082, P-1087, P-1088, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1355, P-1356, P-1359, P-1372, P-1375, P-1384, P-1385, P-1394, P-1400, P-1445, P-1447, P-1458, P-1465, P-1468, P-1473, P-1475, P-1477, P-1485, P-1486, P-1489, P-1490, P-1505, P-1529, P-1534, P-1546, P-1547, P-1548, P-1554, P-1561, P-1566, P-1567, P-1570, P-1576, P-1577, P-1585, P-1589, P-1591, P-1592, P-1610, P-1611, P-1618, P-1621, P-1636, P-1687, P-1702, P-1703, P-1704, P-1706, P-1707, P-1713, P-1716, P-1720, P-1722, P-1724, P-1742, P-1748, P-1749, P-1750, P-1753, P-1756, P-1757, P-1759, P-1764, P-1765, P-1767, P-1770, P-1775, P-1776, P-1777, P-1827, P-1828, P-1864, P-2007
Tabla 2s. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kdr con CI50 ≤ 10 µM
Kdr:
P-0001, P-0003, P-0005, P-0006, P-0007, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0059, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0080, P-0081, P-0082, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0090, P-0091, P-0092, P-0093, P-0096, P-0097, P-0098, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0122, P-0125, P-0126, P-0127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0133, P-0134, P-0135, P-0136, P-0137, P-0139, P-0140,
418
(continuación)
P-0141, P-0142, P-0143, P-0144, P-0145, P-0147, P-0149, P-0152, P-0157, P-0158, P-0161, P-0162, P-0163, P-0164, P-0165, P-0167, P-0168, P-0169, P-0170, P-0172, P-0173, P-0174, P-0175, P-0176, P-0177, P-0179, P-0180, P-0182, P-0184, P-0189, P-0190, P-0192, P-0194, P-0195, P-0196, P-0197, P-0198, P-0199, P-0202, P-0203, P-0204, P-0206, P-0212, P-0213, P-0216, P-0218, P-0224, P-0225, P-0226, P-0230, P-0234, P-0242, P-0243, P-0260, P-0261, P-0262, P-0267, P-0268, P-0269, P-0270, P-0274, P-0279, P-0287, P-0288, P-0289, P-0293, P-0295, P-0296, P-0299, P-0308, P-0316, P-0319, P-0320, P-0321, P-0322, P-0326, P-0337, P-0339, P-0369, P-0376, P-0379, P-0391, P-0409, P-0418, P-0427, P-0448, P-0455, P-0458, P-0473, P-0482, P-0495, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0579, P-0611, P-0623, P-0624, P-0632, P-0640, P-0645, P-0668, P-0679, P-0683, P-0691, P-0703, P-0708, P-0730, P-0737, P-0738, P-0751, P-0762, P-0771, P-0777, P-0796, P-0806, P-0813, P-0933, P-0951, P-0956, P-0962, P-0981, P-1023, P-1244, P-1280, P-1318, P-1394, P-1426
Tabla 2t. Compuestos con actividad hacia la cinasa Kit con CI50≤ 10 µM
Kit:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0011, P-0012, P-0013, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0024, P-0026, P-0027, P-0028, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0050, P-0054, P-0056, P-0059, P-0064, P-0067, P-0069, P-0072, P-0078, P-0079, P-0080, P-0082, P-0086, P-0088, P-0090, P-0093, P-0097, P-0101, P-0102, P-0103, P-0112, P-0114, P-0115, P-0117, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0127, P-0129, P-0132, P-0133, P-0134, P-0136, P-0140, P-0142, P-0152, P-0154, P-0157, P-0166, P-0167, P-0168, P-0171, P-0175, P-0176, P-0179, P-0180, P-0184, P-0189, P-0190, P-0195, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0213, P-0216, P-0217, P-0218, P-0224, P-0233, P-0235, P-0237, P-0244, P-0248, P-0253, P-0257, P-0262, P-0263, P-0265, P-0269, P-0274, P-0279, P-0284, P-0287, P-0289, P-0293, P-0298, P-0300, P-0302, P-0304, P-0315, P-0316, P-0321, P-0323, P-0325, P-0326, P-0333, P-0341, P-0346, P-0352, P-0367, P-0369, P-0371, P-0373, P-0378, P-0384, P-0385, P-0391, P-0392, P-0396, P-0402, P-0404, P-0409, P-0411, P-0418, P-0420, P-0421, P-0427, P-0447, P-0448, P-0450, P-0453, P-0459, P-0461, P-0473, P-0483, P-0491, P-0495, P-0499, P-0501, P-0511, P-0519, P-0521, P-0535, P-0550, P-0554, P-0556, P-0559, P-0561, P-0562, P-0563, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611, P-0613, P-0617, P-0623, P-0624, P-0625, P-0626, P-0632, P-0636, P-0640, P-0644, P-0645, P-0647, P-0656, P-0658, P-0659, P-0668, P-0671, P-0679, P-0682, P-0683, P-0685, P-0690, P-0691, P-0693, P-0697,
419
imagen1242
Tabla 2u. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP2K1 con CI50 ≤ 10 µM
MAP2K1:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0011, P-0012, P-0014, P-0015, P-0017, P-0018, P-0022,P-0023, P-0029, P-0031, P-0041, P-0046, P-0051, P-0057, P-0058, P-0061, P-0076, P-0079, P-0081, P-0087, P-0098, P-0099, P-0105, P-0108, P-0111, P-0120, P-0149,P-0152, P-0158, P-0167, P-0170, P-0177, P-0194, P-0198, P-0331, P-0337, P-0568, P-0806
Tabla 2v. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAPKAPK2 con CI50≤ 10 µM
imagen1243
Tabla 2w. Compuestos con actividad hacia la cinasa Met con CT50 ≤ 10 µM
Met:
P-0001, P-0002, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0015, P-0016, P-0020, P-0026, P-0027, P-0028, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0041, P-0052, P-0054, P-0058, P-0066, P-0076, P-0078, P-0082, P-0101, P-0114, P-0117, P-0140, P-0146, P-0149, P-0156, P-0165, P-0184, P-0228, P-0262, P-0269, P-0320, P-0325, P-0369, P-0419,
P-0542, P-0550, P-0675, P-0685, P-0700, P-0716, P-0721, P-0746, P-0761, P-0763, P-0773, P-0778, P-0781, P-0811, P-0822, P-0842, P-0951, P-0962, P-1008, P-1012, P-1023, P-1037, P-1068, P-1092, P-1114, P-1132, P-1280, P-1394, P-1465, P-1527
Tabla 2x. Compuestos con actividad hacia la cinasa p38 con CI50 ≤ 10 µM
p38:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0010, P-0016, P-0019,
P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038,
P-0041, P-0045, P-0050, P-0056, P-0058, P-0059, P-0066, P-0068, P-0079, P-0082,
P-0088, P-0090, P-0093, P-0112, P-0114, P-0122, P-0134, P-0155, P-0156, P-0158,
P-0163, P-0167, P-0170, P-0184, P-0190, P-0196, P-0204, P-0205, P-0210, P-0228,
P-0244, P-0257, P-0262, P-0267, P-0297, P-0302, P-0308, P-0369, P-0442, P-0448,
P-0511, P-0519, P-0521, P-0550, P-0559, P-0579, P-0594, P-0599, P-0604, P-0611,
P-0624, P-0636, P-0645, P-0668, P-0671, P-0679, P-0685, P-0691, P-0699, P-0700,
P-0703, P-0708, P-0716, P-0721, P-0728, P-0734, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746,
P-0751, P-0753, P-0757, P-0763, P-0773, P-0774, P-0776, P-0798, P-0806, P-0807, P0841, P-0842, P-0868, P-0884, P-0887, P-0933, P-1042, P-1046
Tabla 2y. Compuestos con actividad hacia la cinasa PDGFRB con CI50≤ 10µM
PDGFRB: P-0088, P-0262
Tabla 2z. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pim1 con CI50≤ 10µM
Pim1: P-0024, P-0090
421
Tabla 2aa. Compuestos con actividad hacia la cinasa PKC theta con CI50≤ 10 µM
PKC theta:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0030, P-0031, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0055, P-0057, P-0060, P-0063, P-0069, P-0070, P-0109, P-0112, P-0238, P-0270
Tabla 2bb. Compuestos con actividad hacia la cinasa Pyk2 con CI50 ≤ 10 µM
Pyk2:
P-0001, P-0010, P-0015, P-0018, P-0021, P-0024, P-0032, P-0041, P-0052, P-0056, P-0058, P-0069, P-0078, P-0086, P-0088, P-0095, P-0112, P-0116, P-0122, P-0137, P-0142, P-0166, P-0178, P-0188, P-0257, P-0262, P-0269, P-0287, P-0318, P-0320, P-0356, P-0369, P-0396, P-0486, P-0501, P-0521, P-0529, P-0550, P-0559, P-0562, P-0611, P-0636, P-0685, P-0697, P-0700, P-0728, P-0753, P-0806, P-0818,P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0857, P-0861, P-0866, P-0867, P-0874, P-0883,P-0897, P-0898, P-0910, P-0911, P-0912, P-0919, P-0924, P-0928, P-0944, P-0946,P-0947, P-0957, P-0964, P-0978, P-0991, P-0997, P-1002, P-1010, P-1418, P-1069,P-1280, P-1281, P-1282, P-1288, P-1316, P-1349, P-1365, P-1367, P-1368, P-1370,P-1372, P-1373, P-1375, P-1376, P-1377, P-1379, P-1380, P-1381
Tabla 2cc. Compuestos con actividad hacia la cinasa Ret con CI50 ≤ 10 µM
Ret:
P-0001, P-0001, P-0002, P-0003, P-0003, P-0004, P-0005, P-0005, P-0006, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0028, P-0029, P-0032, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0039, P-0040, P-0040, P-0041, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0075, P-0078, P-0079, P-0082, P-0083, P-0085, P-0088, P-0089, P-0090, P-0094, P-0095, P-0096, P-0097, P-0099, P-0100, P-0101, P-0102, P-0103, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0119, P-0121, P-0122, P-0123, P-0124, P-0134, P-0135, P-0137, P-0138, P-0139, P-0140, P-0141, P-0142, P-0148, P-0152, P-0156, P-0158, P-0159, P-0165, P-0167, P-0171, P-0175, P-0179, P-0181, P-0184, P-0186, P-0190, P-0196, P-0196, P-0204, P-0205, P-0206, P-0210, P-0211, P-0215, P-0218, P-0224, P-0228, P-0231, P-0232, P-0236, P-0244, P-0244, P-0245, P-0246, P-0248, P-0250, P-0257, P-0262, P-0265, P-0269, P-0280, P-0286, P-0289, P-0293, P-0297, P-0302, P-0304, P-0307, P-0308, P-0314, P-0316,
422
(continuación)
P-0316, P-0320, P-0320, P-0321, P-0325, P-0329, P-0339, P-0341, P-0344, P-0347, P-0351, P-0352, P-0363, P-0367, P-0369, P-0371, P-0378, P-0385, P-0392, P-0396, P-0412, P-0418, P-0434, P-0448, P-0448, P-0452, P-0453, P-0453, P-0469, P-0472, P-0486, P-0495, P-0501, P-0501, P-0517, P-0520, P-0521, P-0521, P-0533, P-0536, P-0542, P-0550, P-0550, P-0559, P-0559, P-0561, P-0579, P-0594, P-0596, P-0599, P-0599, P-0604, P-0608, P-0611, P-0623, P-0623, P-0624, P-0624, P-0632, P-0636, P-0638, P-0640, P-0644, P-0645, P-0645, P-0647, P-0656, P-0659, P-0668, P-0668, P-0671, P-0675, P-0678, P-0679, P-0682, P-0683, P-0691, P-0693, P-0697, P-0698, P-0699, P-0700, P-0703, P-0708, P-0710, P-0716, P-0721, P-0726, P-0728, P-0730, P-0734, P-0735, P-0736, P-0737, P-0738, P-0744, P-0745, P-0746, P-0749, P-0751, P-0753, P-0757, P-0761, P-0762, P-0763, P-0771, P-0778, P-0794, P-0795, P-0796, P-0807, P-0810, P-0811, P-0813, P-0822, P-0825, P-0826, P-0835, P-0841, P-0863, P-0865, P-0881, P-0939, P-0976, P-0977, P-0985, P-0998, P-1000, P-1005, P-1007, P-1011, P-1019, P-1024, P-1025, P-1026, P-1029, P-1031, P-1033, P-1036, P-1066, P-1072, P-1073, P-1075, P-1081, P-1085, P-1089, P-1097, P-1111, P-1113, P-1115, P-1117, P-1119, P-1121,P-1125, P-1126, P-1129, P-1130, P-1133, P-1134, P-1135, P-1137, P-1178, P-1181, P-1185, P-1188, P-1189, P-1191, P-1192, P-1193, P-1196, P-1198, P-1240, P-1201
Tabla 2dd. Compuestos con actividad hacia la cinasa Src con CI50 ≤ 10 µM
Src:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0016, P-0017, P-0021, P-0025, P-0026, P-0027, P-0028, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0045, P-0055, P-0067, P-0068, P-0072, P-0078, P-0079, P-0082, P-0088, P-0090, P-0102, P-0112, P-0114, P-0134, P-0152, P-0166, P-0171, P-0196, P-0209, P-0210, P-0237, P-0244, P-0269, P-0302, P-0316, P-0320, P-0373, P-0396, P-0448, P-0453, P-0483, P-0501, P-0515, P-0521, P-0550, P-0559, P-0562, P-0599, P-0623, P-0624, P-0645, P-0647, P-0668, P-0685, P-0700, P-0721, P-0753, P-0763, P-0771, P-0774, P-0805, P-0806, P-0807, P-0818, P-0837, P-0848, P-0850, P-0851, P-0853, P-0857, P-0866, P-0874, P-0876, P-0877, P-0885, P-0889, P-0898, P-0907, P-0910, P-0933, P-0950, P-0952, P-0955, P-0956, P-0958, P-0997, P-1009, P-1010, P-1013, P-1020, P-1021, P-1181, P-1247, P-1249, P-1250, P-1251, P-1252, P-1253, P-1254, P-1255, P-1256, P-1257, P-1258, P-1261, P-1262, P-1263, P-1264, P-1265, P-1266, P-1267, P-1269, P-1280, P-1281, P-1288, P-1289,
423
(continuación)
P-1316, P-1317, P-1318, P-1336, P-1338, P-1343, P-1345, P-1346, P-1347, P-1348, P-1349, P-1366, P-1383, P-1384, P-1385, P-1387, P-1388, P-1390, P-1391, P-1394, P-1396, P-1397, P-1398, P-1399, P-1403, P-1416, P-1417, P-1431, P-1432, P-1433, P-1445, P-1446, P-1447, P-1448, P-1451, P-1457, P-1459, P-1469, P-1472, P-1473, P-1475, P-1476, P-1477, P-1478, P-1479, P-1480, P-1481, P-1484, P-1485, P-1486, P-1495, P-1496, P-1506, P-1527, P-1530
Tabla 2ee. Compuestos con actividad hacia la cinasa Stk6 con CI50 ≤ 10 µM
Stk6:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0013, P-0014, P-0015, P-0018, P-0020, P-0022, P-0023, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0033, P-0035, P-0040, P-0041, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0049, P-0051, P-0052, P-0054, P-0056, P-0057, P-0058, P-0060, P-0061, P-0063, P-0064, P-0065, P-0069, P-0070, P-0071, P-0076, P-0077, P-0080, P-0081, P-0082, P-0086, P-0087, P-0088, P-0091, P-0092, P-0093, P-0094, P-0098, P-0099, P-0100, P-0101, P-0104, P-0105, P-0106, P-0110, P-0111, P-0115, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0123, P-0127, P-0128, P-0129, P-0131, P-0132, P-0133, P-0136, P-0140, P-0143, P-0146, P-0147, P-0148, P-0153, P-0154, P-0155, P-0157, P-0160, P-0162, P-0163, P-0164, P-0169, P-0172, P-0173, P-0174, P-0176, P-0177, P-0179, P-0181, P-0185, P-0187, P-0188, P-0189, P-0191, P-0193, P-0199, P-0201, P-0202, P-0203, P-0206, P-0207, P-0208, P-0212, P-0213, P-0214, P-0221, P-0225, P-0235, P-0237, P-0249, P-0250, P-0251, P-0253, P-0260, P-0261, P-0269, P-0272, P-0276, P-0279, P-0281, P-0283, P-0287, P-0290, P-0295, P-0300, P-0313, P-0317, P-0319, P-0322, P-0345, P-0348, P-0355, P-0370, P-0372, P-0406, P-0407, P-0417, P-0419, P-0426, P-0436, P-0441, P-0445, P-0469, P-0471, P-0489, P-0546, P-0806, P-0885, P-0933, P-0955, P-1013, P-1280, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2ff. Compuestos con actividad hacia la cinasa Yes con CI50≤ 10 µM
Yes:
P-0005, P-0007, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-0015, P-0016, P-0017, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0024, P-0027, P-0028, P-0029, P-0031, P-0033, P-0036, P-0040, P-0042, P-0043, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0055, P-0056, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0065, P-0067, P-0068, P-0070, P-0072, P-0074, P-0075, P-0081, P-0082, P-0083, P-0088, P-0090, P-0093, P-0095, P-0097, P-0101, P-0102, P-0107, P-0109, P-0112, P-0122, P-0124, P-0125, P-0126, P-0129, P-0134, P-0138, P-0139, P-0145, P-0152, P-0153, P-0161, P-0162, P-0166, P-0171, P-0175, P-0188, P-0202, P-0209, P-0210, P-0230, P-0237, P-0271, P-0283, P-0310, P-0327, P-0483, P-0636
424
Tabla 2gg. Compuestos con actividad hacia la cinasa Zap70 con CI50≤ 10 µM
Zap70:
P-0001, P-0004, P-0015, P-0030, P-0032, P-0033, P-0034, P-0035, P-0037, P-0038, P-0040, P-0041, P-0047, P-0058, P-0123, P-0193, P-0195, P-0205, P-0218, P-0228,
P-0249, P-0275, P-0296, P-0310, P-0320, P-0342, P-0348, P-0359, P-0360, P-0378,
P-0379, P-0387, P-0394, P-0434, P-0442, P-0456, P-0476, P-0484, P-0495, P-0500,
P-0507, P-0523, P-0550, P-0586, P-0602, P-0607, P-0611, P-0624, P-0642, P-0649,
P-0675, P-0676, P-0694, P-0698, P-0703, P-0716, P-0724, P-0727, P-0755, P-0795,
P-0808, P-0836, P-0842, P-0856, P-0859, P-0865, P-0875, P-0878, P-0880, P-0888,
P-0929, P-0930, P-0953, P-0982, P-0996, P-1000, P-1005, P-1019, P-1051, P-1073,
P-1081, P-1089, P-1119, P-1184, P-1197
Tabla 2hh. Compuestos con actividad hacia la cinasa Akt3 con CI50 ≤ 10 µM
Akt3:
P-0001, P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0008, P-0019, P-0021, P-0024,
P-0025, P-0026, P-0027, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0038, P-0041, P-0048, P-0055, P-0057, P-0058, P-0060, P-0067, P-0099, P-0112, P-0114, P-0122, P-0127, P-0154, P-0196, P-0270, P-0278, P-0307, P-0329, P-0404, P-0436, P-0573, P-0861, P-0866, P-0883, P-0890, P-0924, P-0936, P-0940, P-0951, P-0952, P-0958, P-0962, P-0978, P-0990, P-0995, P-1010, P-1016, P-1018, P-1021, P-1022, P-1027, P-1034, P-1039, P-1040, P-1043, P-1047, P-1060, P-1062, P-1082, P-1095, P-1139, P-1145, P-1147, P-1150, P-1155, P-1158, P-1172, P-1224, P-1288, P-1459
Tabla 2ii. Compuestos con actividad hacia la cinasa ALK con CI50 ≤ 10 µM
ALK: P-0806, P-1280, P-1244, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2jj. Compuestos con actividad hacia la cinasa Cdk2 con CI50≤ 10µM
Cdk2: P-0805, P-1280, P-1244, P-1394
Tabla 2kk. Compuestos con actividad hacia la cinasa Csk con CI50≤ 10 µM
imagen1244
EphA2: I P-1336, P-1394
Tabla 2mm. Compuestos con actividad hacia la cinasa EphB4 con CI50 ≤ 10µM
EphB4: P-0806, P-1336
Tabla 2nn. Compuestos con actividad hacia la cinasa Frk con CI50≤ 10 µM
imagen1245
425
Tabla 2oo. Compuestos con actividad hacia la cinasa Gsk3β con CI50 ≤ 10 µM
Gsk3β:
P-0007, P-0015, P-0017, P-0053, P-0057, P-0079, P-0081, P-0085, P-0086, P-0094, P-0104, P-0106, P-0109, P-0123, P-0135, P-0148, P-0154, P-0159, P-0169, P-0180, P-0207, P-0226, P-0236, P-0252, P-0273, P-0462, P-0700, P-0728, P-0763, P-0850, P-0902, P-0913, P-0969, P-1002, P-1142, P-1181, P-1252, P-1317, P-1336, P-1372, P-1426
Tabla 2pp. Compuestos con actividad hacia la cinasa Hck con CI50 ≤ 10 µM
Hck: P-0007,P-0806, P-0885, P-0933, P-1318, P-1336, P-1394, P-1426
Tabla 2qq. Compuestos con actividad hacia la cinasa MAP4K4 con CI50 ≤ 10 µM
MAP4K4:
P-0007, P-0057, P-0069, P-0079, P-0082, P-0088, P-0130, P-0131, P-0152, P-0174, P-0176, P-0198, P-0202, P-0214, P-0220, P-0256, P-0269, P-0287, P-0300, P-0317, P-0357, P-0367, P-0369, P-0391, P-0402, P-0442, P-0449, P-0477, P-0488, P-0495, P-0518, P-0527, P-0537, P-0573, P-0601, P-0685, P-0695, P-0700, P-0728, P-0734, P-0753, P-0800, P-0806, P-0811, P-0850, P-0851, P-0853, P-0862, P-0885, P-0896, P-0902, P-0904, P-0909, P-0913, P-0931, P-0933, P-0937, P-0954, P-0958, P-0971, P-0986, P-1017, P-1042, P-1056, P-1252, P-1253, P-1279, P-1280, P-1289, P-1317, P-1318, P-1336, P-1372, P-1383, P-1394, P-1406, P-1411, P-1414, P-1415, P-1417, P-1418, P-1426, P-1429, P-1685
Tabla 2rr. Compuestos con actividad hacia la cinasa IGF1R con CI50 ≤ 10 µM
imagen1246
Tabla 2ss. Compuestos con actividad hacia la cinasa IKK beta con CI50 ≤ 10 µM
IKK beta:
P-0007, P-0013, P-0014, P-0029, P-0057, P-0073, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0096, P0098, P-0106, P-0111, P-0115, P-0120, P-0127, P-0128, P-0133, P-0135, P-0163, P-0164, P-0172, P-0177, P-0179, P-0216, P-0270, P-0272, P-0315, P-0376, P-0404, P-0410, P-0436, P-0629, P0682, P-0690, P-0790, P-0896, P-0920, P-0962, P-1223
Tabla 2tt. Compuestos con actividad hacia la cinasa Itk con CI50 ≤ 10 µM
Itk: P-0002, P-0003, P-0004, P-0006, P-0008, P-0009, P-0013, P-0016, P-0019, P-0020, P-0024, P0025, P-0027, P-0031, P-0034, P-0035, P-0036, P-0038, P-0067, P-0173, P-0196, P-0521, P0579, P-0716, P-0778, P-0883, P-0951, P-1016, P-1067, P-1337, P-1385
Tabla 2uu. Compuestos con actividad hacia la cinasa Jak3 con CI50 ≤ 10 µM
Jak3:
P-0003, P-0004, P-0009, P-0013, P-0014, P-0019, P-0020, P-0022, P-0024, P-0034, P-0039, P-0044, P-0046, P-0049, P-0051, P-0060, P-0061, P-0063, P-0070, P-0084, P-0101, P-0106, P-0108, P-0109, P-0119, P-0122, P-0124, P-0138, P-0141, P-0146, P-0171, P-0178, P-0187, P-0215, P-0318, P-0521, P-0730, P-0863, P-01367, P-01385
426
imagen1247
imagen1248
imagen1249
imagen1250
imagen1251
imagen1252
imagen1253
(continuación)
8K2A
AACAACTACGTTTACATCGACCCGACCCAGCTGCCGTACGAC (SEC ID N.º_) 1779
8K2B
GTTACGCGGGAACTCCCATTTGTGGTCGTACGGCAGCTGGGTC (SEC ID N.º_) 1781
8K3A
AAATGGGAGTTCCCGCGTAACCGTCTGTCTTTCGGTAAAACCC (SEC ID N.º_) 1782
8K3B
ACCGAACGCACCCGCACCCAGGGTTTTACCGAAAGACAGAC (SEC ID N.º_) 1783
8K4A
GGTGCGGGTGCGTTCGGTAAAGTTGTTGAAGCGACCGCGTACG (SEC ID N.º_) 1784
8K4B
GCCGCGTCAGATTTGATCAGACCGTACGCGGTCGCTTCAAC (SEC ID N.º_) 1785
8K5A
CTGATCAAATCTGACGCGGCGATGACCGTTGCGGTTAAAATGC (SEC ID N.º_) 1786
8K5B
GTCAGGTGCGCAGACGGTTTCAGCATTTTAACCGCAACGGTCA (SEC ID N.º_) 1787
8K6A
AAACCGTCTGCGCACCTGACCGAACGTGAAGCGCTGATGTCTG (SEC ID N.º_) 1788
8K6B
CCAGGTAAGACAGAACTTTCAGTTCAGACATCAGCGCTTCACGT (SEC ID N.º_) 1789
8K7A
CTGAAAGTTCTGTCTTACCTGGGTAACCACATGAACATCGTTAA (SEC ID N.º_) 1791
8K7B
GGTGCACGCACCCAGCAGGTTAACGATGTTCATGTGGTTAC (SEC ID N.º_) 1792
8K8A
CTGCTGGGTGCGTGCACCATCGGTGGTCCGACCCTGGTTATCA (SEC ID N.º_) 1793
8K8B
GTCACCGTAGCAGCAGTATTCGGTGATAACCAGGGTCGGACCA (SEC ID N.º_) 1794
8K9A
GAATACTGCTGCTACGGTGACCTGCTGAACTTCCTGCGTCGTA (SEC ID N.º_) 1795
8K9B
AGAGCAGATGAAAGAGTCACGTTTACGACGCAGGAAGTTCAGC (SEC ID N.º_) 1796
8K10A
CGTGACTCTTTCATCTGCTCTAAACAGGAAGACCACGCGGAAG (SEC ID N.º_) 1797
8K10B
CAGCAGGTTTTTGTACAGCGCCGCTTCCGCGTGGTCTTCCTGT (SEC ID N.º_) 1798
8K11A
GCGCTGTACAAAAACCTGCTGCACTCTAAAGAATCTTCTTGCTC (SEC ID N.º_) 1799
8K11B
CCATGTATTCGTTGGTAGAGTCAGAGCAAGAAGATTCTTTAGAGT (SEC ID N.º_) 1811
8K11A
GACTCTACCAACGAATACATGGACATGAAACCGGGTGTTTCTTA (SEC ID N.º_) 1812
8K11B
TCCGCTTTGGTCGGAACAACGTAAGAAACACCCGGTTTCATGT (SEC ID N.º_) 1813
8K12A
GTTGTTCCGACCAAAGCGGACAAACGTCGTTCTGTTCGTATCG (SEC ID N.º_) 1814
8K12B
TAACGTCACGTTCGATGTAAGAACCGATACGAACAGAACGACGTTT (SEC ID N.º_) 1815
434
(continuación)
8K13A
TCTTACATCGAACGTGACGTTACCCCGGCGATCATGGAAGACG (SEC ID N.º_) 1816
8K13B
CCAGGTCCAGCGCCAGTTCGTCGTCTTCCATGATCGCCGG (SEC ID N.º_) 1817
8K14A
GAACTGGCGCTGGACCTGGAAGACCTGCTGTCTTTCTCTTACC (SEC ID N.º_) 1818
8K14B
GAACGCCATACCTTTCGCAACCTGGTAAGAGAAAGACAGCAGGT (SEC ID N.º_) 1819
8K15A
GTTGCGAAAGGTATGGCGTTCCTGGCGTCTAAAAACTGCATCCA (SEC ID N.º_) 1821
8K15B
CGCGCCGCCAGGTCACGGTGGATGCAGTTTTTAGACGCC (SEC ID N.º_) 1822
8K16A
CGTGACCTGGCGGCGGGTAACATCGTGCTGACCCACGGTGG (SEC ID N.º_) 1823
3K16B
ACCGAAGTCGCAGATTTTGGTGATACGACCGTGGGTCAGCAGG (SEC ID N.º_) 1824
8K17A
ACCAAAATCTGCGACTTCGGTCTGGCGCGTGACATCAAAAACG (SEC ID N.º_) 1825
8K17B
GTTACCTTTAACAACGTAGTTAGAGTCGTTTTTGATGTCACGCGCC (SEC ID N.º_) 1826
8K18A
TCTAACTACGTTGTTAAAGGTAACGCGCGTCTGCCGGTTAAATG (SEC ID N.º_) 1827
SK18B
GAAGATAGATTCCGGCGCCATCCATTTAACCGGCAGACGCGC (SEC ID N.º_) 1829
8K19A
ATGGCGCCGGAATCTATCTTCAACTGCGTTTACACCTTCGAATC (SEC ID N.º_) 1831
8K19B
GATACCGTAAGACCAAACGTCAGATTCGAAGGTGTAAACGCAG (SEC ID N.º_) 1832
8K20A
GACGTTTGGTCTTACGGTATCTTCCTGTGGGAACTGTTCTCTC (SEC ID N.º_) 1833
8K20B
CCTGTGGGAACTGTTCTCTCTGGGTTCTTCTCCGTACCCGG (SEC ID N.º_) 1834
8K21A
GGTTCTTCTCCGTACCCGGGTATGCCGGTTGACTCTAAATTCTAT (SEC ID N.º_) 1835
8K21B
CGGAAACCTTCTTTGATCATTTTGTAGARTTTAGAGTCAACCGGC (SEC ID N.º_) 1836
8K22A
AAAATGATCAAAGAAGGTTTCCGTATGCTGTCTCCGGAACACG (SEC ID N.º_) 1837
8K22B
ATGTCGTACATTTCCGCCGGCGCGTGTTCCGGAGACAGCATA (SEC ID N.º_) 1838
8K23A
CCGGCGGAAATGTACGACATCATGAAAACCTGCTGGGACGCG (SEC ID N.º_) 1839
8K23B
AAGGTCGGACGTTTCAGCGGGTCCGCGTCCCAGCAGGTTTTC (SEC ID N.º_) 1841
8K24A
CCGCTGAAACGTCCGACCTTCAAACAGATCGTTCAGCTGATCG (SEC ID N.º_) 1842
8K24B
TTGGTAGATTCAGAGATCTGTTTTTCGATCAGCTGAACGATCTGTT (SEC ID N.º_) 1843
8K25A
AAACAGATCTCTGAATCTACCAACCACATCTACTCTAACCTGGC (SEC ID N.º_) 1844
8K25B
TGACGGTTCGGAGAGCAGTTCGCCAGGTTAGAGTAGATGTGG (SEC ID N.º_) 1845
435
imagen1254
imagen1255
imagen1256
imagen1257
imagen1258
imagen1259
imagen1260
imagen1261
imagen1262
imagen1263
imagen1264
imagen1265
Dm es la dosis mediana-efecto que se obtiene a partir del anti-log de la intersección en x de la representación mediana-efecto, x = log(D) frente a y = log {fa/(1-fa)}, o Dm = 10-(intersección en y)/m; y m es la pendiente de la representación de mediana-efecto y fa es la fracción de células afectadas por el tratamiento.
Cada IC se calculará con el programa informático CalcuSyn (Biosoft, Reino Unido) a partir de la fracción 5 afectada de mediana para cada concentración de proporción de fármaco.
Ejemplos adicionales. A menos que se indique específicamente de otro modo, la enumeración de la Fórmula y la enumeración del grupo R usadas en los siguientes ejemplos no están relacionadas con tal enumeración en otras secciones de esta solicitud. Los reactivos y disolventes usados en estos ejemplos se pueden sustituir fácilmente con alternativas apropiadas como se conoce en la técnica y el aislamiento de los productos se logra fácilmente por
10 procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, extracción, cristalización y procedimientos cromatográficos. Para los siguientes ejemplos se definen las siguientes fórmulas:
imagen1266
Fórmula I, Fórmula II: Fórmula III y Fórmula XV, en las que: 15 R4 y R5 son como se definen en el párrafo [0008]; R12, R13 y R16 son como se definen en el párrafo [0103];
R28 es -SO2R25, -C(=O)R25, -C(-O)NR25, -C(=O)OR25, -C(=S)R25, -(=S)NR25, -C(=S)OR25 o -SO2NR25R26; en las que
R25 R26
y son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente 20 sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido, o
R25 y R26 junto con el nitrógeno forman heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contienen nitrógeno de 5 ó 7 miembros opcionalmente sustituido.
R29 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; y
25 R30 es alquilo inferior opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, en el que bencilo opcionalmente sustituido se refiere a un aralquilo opcionalmente sustituido con estructura no sustituida -CH2-fenilo.
Ejemplo 77. Síntesis del compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son independientemente fluoro o cloro
imagen1267
III II en la que R12y R16 en la que R12y R16 son F o Cl son F o Cl
Etapa 1-Síntesis del compuesto de Fórmula II
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula II, en la que R12 y R16 son fluoro o cloro, haciendo reaccionar un
30 compuesto de Fórmula III con un reactivo de organolitio (por ejemplo, n-butillitio, diisopropilamina de litio) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), seguido por la adición de reactivo de formilación (por ejemplo, DMF). Se deja que la reacción proceda, normalmente a -78 ºC, durante 1-2 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción, cromatografía en gel de sílice).
448
imagen1268
imagen1269
imagen1270
imagen1271
tionilo. Se deja que la reacción proceda, normalmente bajo reflujo, durante 3-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, evaporación).
imagen1272
5 Etapa -1-Síntesis del compuesto de Fórmula I
Se sintetiza el compuesto de Fórmula I haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XVIII con un compuesto de Fórmula XV (Ejemplo 83, por ejemplo, cloruro de benzoílo) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, tricloruro de aluminio) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno) bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, argón) a temperatura ambiente o con calentamiento hasta reflujo durante 1-18 horas. Se aísla el producto
10 por extracción y cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo 89. Síntesis de compuestos de Fórmula I en la que R5 es arilo o heteroarilo
imagen1273
I I
en la que R5es Br en la que R5es
arilo o heteroarilo
Etapa 1: Síntesis del compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo
Se prepara el compuesto de Fórmula I, en la que R5 es arilo o heteroarilo, haciendo reaccionar un compuesto de
15 Fórmula I, en la que R5 es bromo, bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki, con ácido borónico (por ejemplo, ácido fenilborónico) en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de potasio) y catalizador (por ejemplo, Pd(Ph3P)4) en un sistema de disolvente THF/acuoso. Después de 4-12 horas con calentamiento hasta 80 ºC o calentamiento en un instrumento de microondas a 120 ºC durante 15 minutos, se aísla el producto por procedimientos de tratamiento estándar (por ejemplo, cromatografía en columna de gel de sílice).
20 Ejemplo 90. Síntesis de compuestos de Fórmula I
imagen1274
Etapa -1-Síntesis del compuesto XX
453
imagen1275
imagen1276
imagen1277
imagen1278
imagen1279
Etapa -1-Síntesis del compuesto de Fórmula XXIII
Se sintetiza el compuesto de Fórmula XIII, en la que P es un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto 1 con una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un disolvente (por ejemplo, THF), seguido de un reactivo apropiado (P-X, por ejemplo, cloruro de triisopropilsililo) para la introducción de un grupo protector. Se deja que la reacción proceda, normalmente a temperatura ambiente, durante 8-12 horas y se aísla el producto deseado por procedimientos estándar (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice) (Greene, T. W.; Wuts,
P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis I, 3ª ed.; John Wiley & Sons: Nueva York (1981).
Etapa -2-Síntesis del compuesto de Fórmula XXVI
Se puede sintetizar un compuesto de Fórmula XXVI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con cianuro de sodio en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte (por ejemplo, argón), en presencia de un catalizador (por ejemplo, yoduro cuproso o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)) siguiendo el procedimiento descrito por Buchwald y col.,, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2890-2891, sustituyendo el 5-bromo-7azaindol por 5-bromo-indol.
Etapa -3-Síntesis del compuesto de Fórmula XXVII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVII calentando un compuesto de Fórmula XXVI con base acuosa (por ejemplo, KOH ac.) en presencia de un alcohol (por ejemplo, etanol) a temperaturas altas (por ejemplo, 90 ºC) por un tiempo requerido, normalmente 24 h, como se describe en Org. Syn. Collective Volumen 2, 292 (1943). De forma alternativa, se pueden sintetizar compuestos de Fórmula XXVII directamente a partir de un compuesto de Fórmula XXIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXIII con una base fuerte (por ejemplo, n-butillitio) y cloroformiato de bencilo en un disolvente inerte (por ejemplo, THF), y por desbencilación posterior hidrogenando el éster bencílico obtenido con hidrógeno, en presencia de un catalizador (por ejemplo, 20 % de Pd(OH)2/C) a temperatura ambiente. Se puede aislar el producto mediante filtración y evaporación.
Etapa -4 -Síntesis del compuesto de Fórmula XXVIII
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula XXVIII haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula XXVII con una amina (por ejemplo, bencilamina) en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, DMF) en una atmósfera inerte, en presencia de un agente de activación (por ejemplo, hexafluorofosfato de bromotri(pirrolidino)fosfonio PyBroP) siguiendo el procedimiento descrito por Coste y col.,, J. Org. Chem., 1994, 59, 2437.
Etapa -5-Síntesis del compuesto de Fórmula Ia
Se puede sintetizar el compuesto de Fórmula Ia, en la que R5 es C(O)NR25R26, escindiendo el grupo protector (por ejemplo, TIPS) de un compuesto de Fórmula XXVIII con reactivos apropiados (por ejemplo, TBAF) y aislando el producto (por ejemplo, extracción y cromatografía en columna de gel de sílice).
Ejemplo 98. Síntesis de compuestos de Fórmula Ia en la que R5 es CH2NHR25R26
458
imagen1280
imagen1281
imagen1282
imagen1283
Ejemplos adicionales de ciertos procedimientos se pueden encontrar en las siguientes aplicaciones: Solicitud provisional de Estados Unidos Nº 60/580.898, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos N.º 60/682.076, filed May 17, 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/682.058, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. Nº. 60/682.063, presentada el 17 de mayo de 2005;
5 Solicitud provisional de Estados Unidos. Nº. 60/682.051, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/682.042, presentada el 17 de mayo de 2005; Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/692.750, presentada el 22 de junio de 2005; y Solicitud provisional de Estados Unidos. N.º 60/692.960, presentada el 22 de junio de 2005.
Todas las patentes y otras referencias mencionadas en esta memoria son indicativas del nivel de experiencia de los 10 expertos en la técnica a la que pertenece la invención.
Será evidente para un experto en la técnica que se pueden realizar varias sustituciones y modificaciones en la invención divulgada en el presente documento sin desviarse del ámbito de la invención.
La invención que se describe ilustrativamente en el presente documento se puede practicar adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, que no se describe específicamente en el 15 presente documento. Por tanto, por ejemplo, en cada caso en el presente documento, cualquiera de los términos “que comprende”, "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" se puede sustituir con cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no como limitación y no hay intención de que al usar dichos términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias
20 modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha divulgado específicamente mediante realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a modificaciones y variaciones de los conceptos divulgados en el presente documento y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del ámbito de la presente invención, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
25 Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush u otra agrupación de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush o de otro grupo.
También, a menos que se indique lo contrario, cuando se proporcionan varios valores numéricos para formas de realización, formas de realización adicionales se describen mediante la adopción de 2 valores diferentes cualquiera
30 como los puntos finales de un intervalo. Tales intervalos también están dentro del ámbito de la invención descrita.
Por lo tanto, las realizaciones adicionales están dentro del alcance de la invención y dentro de las reivindicaciones siguientes.
En las siguientes cláusulas se describen otros aspectos, formas de realización y características de la invención:
1. Un compuesto de Fórmula III que tiene la siguiente estructura:
imagen1284
Fórmula III
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo,
en la que:
Q tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en
imagen1285
imagen1286
imagen1287
imagen1288
imagen1289
R52 y R56 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor;
R49 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con flúor;
Cy se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R39 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientes R23;
R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
R51
es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R23 independientes;
R23 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NN2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R57 se selecciona de del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono del alquilo unido al S o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, C(O)OR57, -C(O)NR48R57, o -S(O)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que
R57
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como , o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R58
cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido a O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, o -S(O)2NR48R58 sea flúor;
R48 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo inferior; y
t es 0, 1, 2 o 3.
4. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, que tiene la estructura de Fórmula IIIp:
468
imagen1290
imagen1291
imagen1292
imagen1293
(O)NR48–, -S(O)2NR48–, -CH(R49)NR48–, -CH(R49)O–, -CH(R49)S–, -NR48C(O)–, y -NR48S(O)2–;
R54 y R55 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino o cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución en el carbono del alquilo unido al -O-del alcoxi inferior es flúor;
R52 y R56 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor, alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido con flúor;
R49 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido con flúor;
Cy se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
R39 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, heteroarilo, y NR50R51, en el que la cadena alquilo del alquilo inferior o el alcoxi inferior está opcionalmente sustituida con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, y en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientes R23;
R50 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino;
R51
es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes R23 independientes;
R23 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR45R57, -S(O)2NR48R57, halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como R23, o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, S(O)R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R57 se selecciona de del grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono del alquilo unido al S o N de -OR57, -SR57, -NR48R57, C(O)OR57, -C(O)NR48R57, o -S(O)2NR48R57 es flúor, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que
R57
cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como , o como sustituyentes de alquilo inferior, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -OH, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58 , -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con flúor y cicloalquilamino;
R58
cada vez que aparece se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo inferior, heterocicloalquilo y heteroarilo, en el que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de alquilo unido al O, S, o N de -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, o -S(O)2NR48R58 sea flúor,
R48 cada vez que aparece se selecciona de forma independiente de hidrógeno o alquilo inferior; y
t es 0, 1, 2 o 3.
10. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, que tiene la estructura de Fórmula IIIf:
473
imagen1294
imagen1295
imagen1296
imagen1297
10
15
20
25
30
35
NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, S(O)R68, o -S(O)2R68, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R69 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior opcionalmente sustituido; y
R79
y R80 son de forma independiente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, o R79 y R80 se
combinan con el nitrógeno al que están unidos para formar heterocicloalquilo de 5-7 miembros opcionalmente
sustituido,
17. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, que tiene la estructura de Fórmula IIIn:
imagen1298
Fórmula IIIn
18. Un compuesto de Fórmula II que tiene la siguiente estructura:
imagen1299
Fórmula II
todas las sales, profármacos, tautómeros e isómeros del mismo,
en la que:
R2, R4, R5 y R6 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -CN, -NO2, -CRaRbR26 y -LR26;
R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -, -CN, -NO2, -CRaRbR24, y -LR24;
A se selecciona del grupo que consiste en -O–, -S–, -CRaRb–, -NR1–, -C(O)–, -C(S)–, -S(O)– y -S(O)2–;
Ra y Rb cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -OH, -NH2, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, y -NR8R9, en el que la o las cadenas de alquilo del alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino o dialquilamino están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, -OH, -NH2, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior sustituido con flúor, monoalquilamino, dialquilamino y cicloalquilamino, con la condición de que, sin embargo, cualquier sustitución del carbono de la cadena alquilo unido a O del alcoxi, S del tioalquilo o N de mono-o dialquilamino sea flúor; o
Ra y Rb se combinan para formar un cicloalquilo monocíclico de 3–7 miembros o heterocicloalquilo monocíclico de 5–7 miembros, en el que el cicloalquilo monocíclico o el heterocicloalquilo monocíclico están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, alquilo
478
imagen1300
imagen1301
imagen1302
imagen1303
25.
Una composición que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable; y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-24.
26.
Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-24 o una composición de acuerdo con la cláusula 25.
27.
Un compuesto útil como intermedio en la preparación de compuestos de acuerdo con la cláusula 1, teniendo dicho compuesto una estructura seleccionada del grupo que consiste en la Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, la Fórmula VIII y fórmula IX de la siguiente forma:
imagen1304
Fórmula IV Fórmula V Fórmula VI
imagen1305
Fórmula VII Fórmula VIII y Fórmula IX
en las que:
15 R108 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R84, -CH2I, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH y -CH2OS(O)2R109; R109 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior y arilo; R84 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi inferior, -OH y -Cl; R85 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89
y -C(S)NR88R89; 20 R86 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y un grupo protector de nitrógeno; R87
se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquenilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono del alqueno del mismo está unido a S(O)2, alquinilo inferior opcionalmente sustituido, con la condición de que, sin embargo, cuando R87 es alquinilo inferior opcionalmente sustituido, ningún carbono
25 del alquino del mismo está unido a S(O)2, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y -NR90R91; y
R88, R89, R90 y R91 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; o
30 R88 y R89 junto con el nitrógeno al que están unidos forman heterocicloalquilo de 5–7 miembros opcionalmente sustituido o heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 7 miembros opcionalmente sustituido;
28. El compuesto de acuerdo con la cláusula 27, que tiene la estructura de Fórmula IVa
imagen1306
483
imagen1307
imagen1308
imagen1309
imagen1310
imagen1311
imagen1312
imagen1313
imagen1314
imagen1315
imagen1316
imagen1317
imagen1318
imagen1319
imagen1320
imagen1321
imagen1322
imagen1323
imagen1324
imagen1325
imagen1326
imagen1327
imagen1328
imagen1329
imagen1330
imagen1331
imagen1332
imagen1333
imagen1334
imagen1335
imagen1336
imagen1337
imagen1338
imagen1339
imagen1340
imagen1341
imagen1342
imagen1343
imagen1344
imagen1345
imagen1346
imagen1347
imagen1348
imagen1349
imagen1350
imagen1351
imagen1352
imagen1353
imagen1354
imagen1355
imagen1356
imagen1357
imagen1358
imagen1359
imagen1360
imagen1361
imagen1362
imagen1363
imagen1364
imagen1365
imagen1366
imagen1367
imagen1368
imagen1369
imagen1370
imagen1371
imagen1372
imagen1373
imagen1374
imagen1375
imagen1376
imagen1377
imagen1378
imagen1379
imagen1380
imagen1381
imagen1382
imagen1383
imagen1384
imagen1385
imagen1386
imagen1387
imagen1388
imagen1389
imagen1390
imagen1391
imagen1392
imagen1393
imagen1394
imagen1395
imagen1396
imagen1397
imagen1398
imagen1399
imagen1400
imagen1401
imagen1402
imagen1403
imagen1404
imagen1405
imagen1406
imagen1407
imagen1408
imagen1409
imagen1410

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
ES11173701.1T 2005-06-22 2006-06-21 Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas Active ES2565992T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69296005P 2005-06-22 2005-06-22
US692960P 2005-06-22
US73152805P 2005-10-28 2005-10-28
US731528P 2005-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2565992T3 true ES2565992T3 (es) 2016-04-08

Family

ID=37033831

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06773861T Active ES2371397T3 (es) 2005-06-22 2006-06-21 Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas.
ES11173701.1T Active ES2565992T3 (es) 2005-06-22 2006-06-21 Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06773861T Active ES2371397T3 (es) 2005-06-22 2006-06-21 Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas.

Country Status (35)

Country Link
US (10) US7863288B2 (es)
EP (3) EP1893612B1 (es)
JP (1) JP5007304B2 (es)
KR (1) KR101125919B1 (es)
CN (3) CN102206216B (es)
AR (2) AR054624A1 (es)
AT (1) ATE518860T1 (es)
AU (1) AU2006261993B2 (es)
BE (1) BE2012C028I2 (es)
BR (1) BRPI0611863B1 (es)
CA (1) CA2613015C (es)
CR (2) CR9677A (es)
CY (2) CY1111996T1 (es)
DE (1) DE122012000043I1 (es)
DK (2) DK2395004T3 (es)
EC (1) ECSP088121A (es)
ES (2) ES2371397T3 (es)
HU (2) HUE027370T2 (es)
IL (1) IL188248A (es)
LU (1) LU92035I2 (es)
MA (1) MA29612B1 (es)
MX (1) MX2007016463A (es)
MY (2) MY147410A (es)
NO (2) NO333913B1 (es)
NZ (1) NZ565255A (es)
PE (1) PE20070100A1 (es)
PL (2) PL1893612T3 (es)
PT (1) PT1893612E (es)
RS (1) RS52010B (es)
RU (3) RU2418800C2 (es)
SI (2) SI2395004T1 (es)
TW (3) TWI522337B (es)
UA (1) UA95244C2 (es)
WO (2) WO2007002433A1 (es)
ZA (4) ZA200711152B (es)

Families Citing this family (444)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1925855B (zh) 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7846941B2 (en) 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
UA95244C2 (ru) * 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
WO2007007919A2 (en) 2005-07-14 2007-01-18 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
CA2620594C (en) * 2005-09-01 2012-08-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved disintegratability
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA95940C2 (uk) 2006-01-17 2011-09-26 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
WO2007084667A2 (en) * 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
PL2003132T3 (pl) 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
CN104706637A (zh) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2007135398A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Astrazeneca Ab Indole derivatives
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
EP2041131B1 (en) * 2006-07-06 2011-09-28 Abbott Healthcare Products B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetylcholine receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
DK2526933T3 (en) 2006-09-22 2015-05-18 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) * 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CN101678022A (zh) 2006-12-21 2010-03-24 弗特克斯药品有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的5-氰基-4-(吡咯并[2,3b]吡啶-3-基)嘧啶衍生物
JP2010514695A (ja) * 2006-12-21 2010-05-06 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物および方法およびそのための適応症
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AU2008239594B2 (en) 2007-04-13 2013-10-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
GB0710528D0 (en) * 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MX2010001636A (es) * 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
WO2009026239A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 University Of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of lck sh2 domain binding
JP2009077712A (ja) 2007-09-11 2009-04-16 F Hoffmann La Roche Ag Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤に対する感受性についての診断試験
DE102007045956A1 (de) 2007-09-26 2009-04-09 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombination mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
DE102007045919B4 (de) 2007-09-26 2018-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden Eigenschaften
EP2211620B1 (en) 2007-10-25 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRAZIN SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES
US8426396B2 (en) * 2008-01-08 2013-04-23 Shriners Hospitals For Children Treatment for achondroplasia
CA2711614A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
CA2711741A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
JP2011510004A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用
CN101945877B (zh) * 2008-02-25 2013-07-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
JP2011513331A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤
KR20100122505A (ko) 2008-02-29 2010-11-22 어레이 바이오파마 인크. Ｒａｆ 저해물질 화합물 및 이들의 이용 방법
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US20110065577A1 (en) * 2008-05-21 2011-03-17 Basf Se Substituted pyridin-4-yl-methyl sulfonamides as fungicides
BRPI0912109A2 (pt) * 2008-05-28 2015-07-28 Basf Se Composto, processo para preparar os mesmos, composições agroquímicas, método para combater fungos nocivos fitopatogênicos, uso dos compostos, e, semente
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
JP5767965B2 (ja) * 2008-06-10 2015-08-26 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを調節する５ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン誘導体、およびその適応症
AR072008A1 (es) * 2008-06-13 2010-07-28 Merck & Co Inc Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
JPWO2009157196A1 (ja) 2008-06-25 2011-12-08 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
CA2730930C (en) 2008-07-16 2015-01-13 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
US8592448B2 (en) 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
WO2010068483A2 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
WO2010065927A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 California Institute Of Technology Dna-damage-induced proteolysis
CN105418598B (zh) * 2009-02-10 2019-05-17 孟山都技术有限公司 用于控制线虫的组合物和方法
WO2010104945A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of raf kinases
AU2010224184A1 (en) * 2009-03-11 2011-09-29 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b] pyridine derivatives for the inhibition of Raf kinases
WO2010111527A1 (en) * 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
MY172424A (en) * 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010138588A2 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
LT3141252T (lt) 2009-06-17 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Inc. Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
MY162940A (en) 2009-08-19 2017-07-31 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
IN2012DN01983A (es) 2009-08-24 2015-07-24 Ascepion Pharmaceuticals Inc
WO2011025965A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Genentech, Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20130018033A1 (en) 2009-08-28 2013-01-17 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CN102712646A (zh) * 2009-08-28 2012-10-03 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
JP2013503190A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
JP2013503189A (ja) 2009-08-28 2013-01-31 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
WO2011025968A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. 1h-pyrazolo [ 3, 4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2010310468A1 (en) 2009-10-23 2012-05-24 Mannkind Corporation Cancer immunotherapy and method of treatment
CN106220623A (zh) 2009-11-06 2016-12-14 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
WO2011060216A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
ES2627911T3 (es) 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
DE102009058280A1 (de) * 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
BR112012015745A2 (pt) * 2009-12-23 2016-05-17 Plexxikon Inc compostos e métodos para a modulação de quinase, e indicações dos mesmos
WO2011090738A2 (en) * 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
US8658170B2 (en) 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
MX2012007872A (es) * 2010-01-06 2012-10-03 Joseph P Errico Metodos y composiciones de desarrollo de farmacos dirigidos.
EP2533639A4 (en) 2010-02-11 2013-08-21 Univ Vanderbilt PYRAZOLOPYRIDIN, PYRAZOLOPYRZIN, PYRAZOLOPYRIMIDIN, PYRAZOLOTHIOPHEN AND PYRAZOLOTHIAZOL COMPOUNDS AS ALLOSTERIC MGLUR4 POTENTRANS AND COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
US11084811B2 (en) 2010-03-01 2021-08-10 Oncternal Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013529181A (ja) 2010-03-25 2013-07-18 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ 神経障害を治療するための組成物および方法
AU2011239966B2 (en) * 2010-04-16 2014-05-08 Ac Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2011248175A1 (en) * 2010-05-06 2012-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-Indole derivatives useful as modulators of FAAH
EP2569315A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
US8669256B2 (en) 2010-05-28 2014-03-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Substituted thieno[2,3-b]pyrazine compounds as modulators of B-Raf kinase activity
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US9593317B2 (en) 2010-06-09 2017-03-14 Bayer Cropscience Nv Methods and means to modify a plant genome at a nucleotide sequence commonly used in plant genome engineering
US8779150B2 (en) 2010-07-21 2014-07-15 Hoffmann-La Roche Inc. Processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
WO2012018639A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
US8709419B2 (en) 2010-08-17 2014-04-29 Hoffmann-La Roche, Inc. Combination therapy
US20120045433A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Kapil Dhingra Combination therapy
EP2616467A1 (en) 2010-09-13 2013-07-24 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted azaindoles
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
KR101236731B1 (ko) 2010-11-02 2013-02-25 한국과학기술원 아자인돌 화합물, 이를 포함하는 ｐｉ３ｋ 저해제용 약학 조성물 및 ｐｉ３ｋ와 연관된 질환 치료용 약학 조성물
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose
WO2012075327A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods for treating a tumor using an antibody that specifically binds grp94
US9295669B2 (en) 2010-12-14 2016-03-29 Hoffman La-Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
RU2013132681A (ru) 2010-12-16 2015-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы репликации вирусов гриппа
EP2661434A4 (en) 2011-01-06 2014-07-09 Beta Pharma Canada Inc NEW UREAS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER
US9624213B2 (en) * 2011-02-07 2017-04-18 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2012109329A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Children's Medical Center Corporation Methods for treatment of melanoma
ES2547916T3 (es) 2011-02-18 2015-10-09 Novartis Pharma Ag Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
US20140199292A1 (en) * 2011-03-15 2014-07-17 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Compositions and methods for inhibiting tumor development caused by chemotherapy induced senescence
WO2012135781A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
WO2012138809A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Dawei Zhang Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN103402519B (zh) * 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
AU2012253525B2 (en) * 2011-05-10 2016-09-22 Brunangelo Falini Hairy cell leukemia biomarkers and methods of using same
JP2014513724A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 融合二環キナーゼ阻害剤
JP6113151B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼ調節およびその適応症
JP2014515368A (ja) 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2012170752A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Novel compounds
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
JP2014520863A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ファーマサイクリックス，インク． Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼの阻害剤
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
MX368257B (es) 2011-08-01 2019-09-26 Genentech Inc Antagonistas de unión al eje pd-1e inhibidores de mek y sus usos en el tratamiento de cáncer.
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
WO2013029043A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN115403531A (zh) * 2011-09-14 2022-11-29 润新生物公司 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
SG11201400724SA (en) 2011-09-19 2014-04-28 Genentech Inc Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
EP2771011A4 (en) * 2011-10-24 2015-04-15 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd CHEMICAL COMPOUNDS
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
PL2797888T3 (pl) 2011-12-31 2016-12-30 Połączone związki tricykliczne jako inhibitory kinazy raf
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN102603734A (zh) * 2012-01-19 2012-07-25 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种蛋白激酶抑制剂及其应用
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders
MX2014011615A (es) * 2012-03-28 2015-01-19 Neuropore Therapies Inc Derivados de fenil-urea y fenil-carbamato como inhibidores de agregacion de proteina.
SG11201406818VA (en) * 2012-04-23 2014-11-27 Genentech Inc Intermediates and processes for preparing compounds
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
WO2013176970A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US10077474B2 (en) * 2012-05-29 2018-09-18 Abbott Molecular, Inc. Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits
JP6231085B2 (ja) 2012-05-31 2017-11-15 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト アミノキナゾリン誘導体及びピリドピリミジン誘導体
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR20210033067A (ko) 2012-06-04 2021-03-25 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 타이로신 키나아제 저해제의 결정 형태
EA201590041A1 (ru) 2012-07-03 2015-04-30 Ратиофарм Гмбх Твердая форма холиновой соли вемурафениба
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
WO2014024077A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Aurigene Discovery Technologies Limited 5-(1H-PYRAZOL-4-YL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
KR20190057421A (ko) 2012-08-17 2019-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
TWI601725B (zh) 2012-08-27 2017-10-11 加拓科學公司 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
CN103626765B (zh) * 2012-08-27 2016-08-10 广东东阳光药业有限公司 取代的氮杂吲哚化合物及其盐、组合物和用途
EP2892534B8 (en) 2012-09-06 2021-09-15 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105712992B (zh) * 2012-09-29 2018-10-26 上海科州药物研发有限公司 作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途
JP2015531395A (ja) 2012-10-04 2015-11-02 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロ［３，２−ｃ］ピリジントロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
WO2014056894A1 (en) * 2012-10-08 2014-04-17 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Mek inhibitors in the treatment of virus diseases
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EA201590855A1 (ru) 2012-11-15 2015-11-30 Фармасайкликс, Инк. Соединения пирролопиримидина как ингибиторы киназ
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
MX365640B (es) 2012-12-21 2019-06-10 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas y sus indicaciones.
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
PE20191245A1 (es) 2013-01-15 2019-09-18 Incyte Holdings Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de quinasa pim
US20140357636A1 (en) * 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
CN105163584B (zh) * 2013-03-05 2019-06-04 田纳西大学研究基金会 用于治疗癌症的化合物
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
JP2016512518A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ラシオファルム ゲーエムベーハー ベムラフェニブ塩酸塩の固体形態
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN105188707A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 赛诺菲 包含PI3Kβ抑制剂和RAF抑制剂以克服癌细胞抵抗的抗肿瘤组合物
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2970265T3 (en) 2013-03-15 2018-10-01 Plexxikon Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
CA2905123A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9206188B2 (en) * 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN105228983A (zh) 2013-05-30 2016-01-06 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物及其适应症
WO2015002729A2 (en) 2013-06-13 2015-01-08 Biomatrica, Inc. Cell stabilization
EP3013797B1 (en) 2013-06-28 2018-01-03 BeiGene, Ltd. Fused tricyclic amide compounds as multiple kinase inhibitors
CN111053768B (zh) * 2013-07-12 2023-12-12 皮拉马尔企业有限公司 用于治疗黑素瘤的药物组合
JP6800750B2 (ja) 2013-08-02 2020-12-16 ファーマサイクリックス エルエルシー 固形腫瘍の処置方法
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
US9415050B2 (en) 2013-08-12 2016-08-16 Pharmacyclics Llc Methods for the treatment of HER2 amplified cancer
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
BR112016006978A2 (pt) 2013-09-30 2017-08-01 Pharmacyclics Llc inibidores de tirosina quinase de bruton
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
LT3068776T (lt) 2013-11-13 2019-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gripo virusų replikacijos inhibitoriai
JP6618901B2 (ja) 2013-11-13 2019-12-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ インフルエンザウイルスの複製の阻害剤を調製する方法
JP6744218B2 (ja) 2013-11-15 2020-08-19 ザ ウィスター インスティテュート オブ アナトミー アンド バイオロジー Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法
WO2015075749A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Laurus Labs Private Limited Novel processes for the preparation of vemurafenib
CZ2013943A3 (cs) 2013-11-27 2015-06-03 Zentiva, K.S. Krystalické formy vemurafenibu
CN104710417B (zh) * 2013-12-11 2020-09-08 上海科州药物研发有限公司 氮杂吲哚类衍生物及其合成方法
US10668055B2 (en) * 2013-12-20 2020-06-02 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatment using combinations of ERK and RAF inhibitors
CN104739823A (zh) * 2013-12-28 2015-07-01 复旦大学附属华山医院 淫羊藿素在制备维罗非尼增敏剂中的用途
AU2015206603B9 (en) 2014-01-14 2019-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using PD-L1 isoforms
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015171833A1 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 The Regents Of The University Of California Wound healing using braf inhibitors
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
WO2015181628A1 (en) * 2014-05-27 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of acute myeloid leukemia with an hck inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
TW201613916A (en) * 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
ES2786373T3 (es) 2014-06-10 2020-10-09 Biomatrica Inc Estabilización de trombocitos a temperaturas ambiente
CN107073121A (zh) 2014-06-13 2017-08-18 基因泰克公司 治疗及预防癌症药物抗性的方法
WO2015191996A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
US20170114323A1 (en) 2014-06-19 2017-04-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN105777756B (zh) * 2014-07-02 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 杂芳化合物及其在药物中的应用
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3563870A1 (en) 2014-07-15 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
AU2015296215A1 (en) 2014-08-01 2017-03-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR20170033358A (ko) 2014-08-07 2017-03-24 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나아제 저해제의 신규한 제제
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
ES2774177T3 (es) 2014-09-15 2020-07-17 Plexxikon Inc Compuestos heterocíclicos y usos de estos
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
CA2963091A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
WO2016073771A2 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors
US10414764B2 (en) 2014-11-29 2019-09-17 Shilpa Medicare Limited Substantially pure vemurafenib and its salts
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
WO2016105518A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of bruton's tyrosine kinase inhibitor
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016164641A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CZ2015250A3 (cs) 2015-04-14 2016-10-26 Zentiva, K.S. Amorfní formy vemurafenibu
JP6530826B2 (ja) 2015-05-06 2019-06-12 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． キナーゼを修飾する１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成
LT3292123T (lt) 2015-05-06 2020-12-28 Plexxikon Inc. Junginio, moduliuojančio kinazes, kietos formos
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
EP3294717B1 (en) 2015-05-13 2020-07-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
BR112017024481B1 (pt) 2015-05-14 2020-11-17 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology composto inibidor de ebna1, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos terapêuticos do mesmo
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2016191295A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
JP6549735B2 (ja) * 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
MX373231B (es) 2015-06-16 2020-05-08 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
CA3217238A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
AU2016298175B2 (en) 2015-07-28 2022-01-06 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods of treating cancer
US10829484B2 (en) 2015-07-28 2020-11-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US12220398B2 (en) 2015-08-20 2025-02-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
ES2913048T3 (es) 2015-09-21 2022-05-31 Opna Immuno Oncology Sa Compuestos heterocíclicos y usos de estos
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US9890163B2 (en) 2015-10-15 2018-02-13 Princeton Drug Discovery Inc Inhibitors of protein kinases
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017087851A1 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using b-raf inhibitors and immune checkpoint inhibitors
MX2018006856A (es) 2015-12-07 2018-08-01 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de la quinasa, e indicaciones de los mismos.
KR20250047404A (ko) 2015-12-08 2025-04-03 바이오매트리카 인코포레이티드 적혈구 침강 속도의 감소
JP2019507996A (ja) 2015-12-14 2019-03-22 レッド．コム，エルエルシー モジュール式デジタルカメラおよび携帯電話
CU20180059A7 (es) 2015-12-17 2018-10-04 Gilead Sciences Inc Compuestos inhibidores de la quinasa de unión a tank
WO2017147316A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
ES2904615T3 (es) 2016-03-16 2022-04-05 Plexxikon Inc Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones al respecto
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
WO2017218544A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Chemocentryx, Inc. Methods of treating pancreatic cancer
AU2017281940C1 (en) 2016-06-24 2024-11-07 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods of treating melanoma
HUE049682T2 (hu) 2016-07-01 2020-10-28 Fermion Oy Új eljárások vemurafenib elõállítására
EP4302834A3 (en) 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
CN109715631B (zh) 2016-09-16 2022-02-18 德国亥姆霍兹慕尼黑中心健康与环境研究中心（有限公司） Traf 6抑制剂
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3308773A1 (en) 2016-10-11 2018-04-18 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives
US11672801B2 (en) 2016-10-19 2023-06-13 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for treating cancer
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
RU2765737C2 (ru) 2016-11-23 2022-02-02 Хемоцентрикс, Инк. Способ лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза
US11758928B2 (en) 2016-12-15 2023-09-19 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods that modulate phosphorus or enzymes in a companion animal
KR20250117470A (ko) * 2016-12-23 2025-08-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
EP3558991A2 (en) * 2016-12-23 2019-10-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
ES2928773T3 (es) 2017-01-17 2022-11-22 Heparegenix Gmbh Inhibidores de proteína cinasas para fomentar la regeneración hepática o reducir o prevenir la muerte de hepatocitos
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
IL312367A (en) 2017-01-31 2024-06-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US12303505B2 (en) 2017-02-08 2025-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
US11555031B2 (en) 2017-03-20 2023-01-17 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for regulating insulin secretion
JP2020511467A (ja) 2017-03-20 2020-04-16 プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． ブロモドメインを阻害する４−（１−（１，１−ジ（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）安息香酸の結晶形
WO2018183762A1 (en) * 2017-03-29 2018-10-04 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Methods and compositions for treating cancer
US10774093B2 (en) 2017-03-30 2020-09-15 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
AU2018258581A1 (en) * 2017-04-28 2019-11-07 Quartz Therapeutics, Inc. RAF-degrading conjugate compounds
WO2018210661A1 (en) * 2017-05-15 2018-11-22 Basf Se Heteroaryl compounds as agrochemical fungicides
RU2019134940A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
PT3624796T (pt) 2017-05-19 2025-06-02 Nflection Therapeutics Inc Compostos de pirrolopiridina-anilina para tratamento de distúrbios dérmicos
JP7237941B2 (ja) 2017-05-19 2023-03-13 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置用の融合複素環式芳香族アニリン化合物
WO2018226846A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
CA3067746A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth
AU2018307910B2 (en) 2017-07-25 2024-07-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Formulations of a compound modulating kinases
CN109384785B (zh) * 2017-08-10 2021-09-28 浙江海正药业股份有限公司 吡咯并吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR102811888B1 (ko) 2017-09-08 2025-05-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 진단 및 치료 방법
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
RU2020113612A (ru) 2017-10-11 2021-11-12 Хемоцентрикс, Инк. Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза антагонистами ccr2
TW201930292A (zh) 2017-10-12 2019-08-01 美商銳新醫藥公司 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
US10717735B2 (en) 2017-10-13 2020-07-21 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound for modulating kinases
SG11202003635TA (en) 2017-10-26 2020-05-28 Xynomic Pharmaceuticals Inc Crystalline salts of a b-raf kinase inhibitor
AU2018354423B2 (en) 2017-10-27 2024-11-07 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP7361693B2 (ja) 2017-12-15 2023-10-16 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての多環式化合物
WO2019133810A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
NZ766594A (en) 2018-01-31 2025-12-19 Heparegenix Gmbh Protein kinase mkk4 inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
EP3752200A1 (en) 2018-02-13 2020-12-23 Vib Vzw Targeting minimal residual disease in cancer with rxr antagonists
EP3768666A1 (en) 2018-03-20 2021-01-27 Plexxikon Inc. Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
EP3774767B1 (en) 2018-04-05 2025-10-29 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Aryl hydrocarbon receptor modulators and uses thereof
EP3560516A1 (en) * 2018-04-27 2019-10-30 Bergen Teknologioverforing AS Combination therapy including beta-sitosterol in combination with at least one of a braf inhibitor, a mek inhibitor or an erk inhibitor and methods and use thereof
TW201946919A (zh) 2018-05-17 2019-12-16 威斯塔研究所 Ebna1抑制劑晶形、其製備方法及其使用方法
GB201808321D0 (en) * 2018-05-21 2018-07-11 Univ College Dublin Nat Univ Ireland Dublin Compositions and uses thereof
RU2687107C1 (ru) * 2018-06-18 2019-05-07 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" Ингибитор braf киназы n-(3-(5-(4-хлорофенил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторофенил) пропан-1-сульфонамид
EP3810139A1 (en) 2018-06-21 2021-04-28 HepaRegeniX GmbH Tricyclic protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
EP3818153B1 (en) 2018-07-06 2023-12-13 The Regents Of The University Of Colorado Genetically encoded system for constructing and detecting biologically active agents
IL279641B2 (en) * 2018-07-16 2024-04-01 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
JP7317938B2 (ja) * 2018-07-19 2023-07-31 シェンチェン リンファン バイオテック カンパニー，リミティド アザインドール誘導体とＦＧＦＲ及びＣ－Ｍｅｔ阻害剤としてのその使用
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
US12599591B2 (en) 2018-10-03 2026-04-14 Jyväskylän Yliopisto Vemurafenib and salts thereof for use in the treatment of enteroviral infections
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
JP2022504905A (ja) 2018-10-16 2022-01-13 ノバルティス アーゲー 標的化療法に対する応答を予測するためのバイオマーカーとしての単独の又は免疫マーカーと組み合わせた腫瘍突然変異負荷
BR112021009430A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-17 California Institute Of Technology inibidores de erk e usos dos mesmos
WO2020106306A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020106305A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Thienyl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020106308A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Nflection Therapeutics, Inc. Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders
CN113166097A (zh) * 2018-12-03 2021-07-23 默克专利股份公司 作为端锚聚合酶抑制剂的4-杂芳基羰基-n-(苯基或杂芳基)哌啶-1-甲酰胺
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
SG11202108636SA (en) * 2019-02-11 2021-09-29 Merck Patent Gmbh Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
SG11202110714VA (en) 2019-04-09 2021-10-28 Plexxikon Inc Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020243519A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
JP7535537B2 (ja) * 2019-05-31 2024-08-16 フォチョン・バイオサイエンシーズ・リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン及びピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン誘導体
MA56462A (fr) 2019-07-04 2022-05-11 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibiteurs de hpk1 et leurs utilisations
BR112022001488A2 (pt) 2019-07-29 2022-04-19 Heparegenix Gmbh Inibidores de proteínas quinases de pirazolo-piridina substituída com heteroarila para promover regeneração do fígado ou redução ou prevenção de morte de hepatócitos
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2021067749A2 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for the treatment of osteoarthritis
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN111004210A (zh) * 2019-10-23 2020-04-14 中山大学 化合物单晶及其制备方法
US20230101747A1 (en) 2019-12-06 2023-03-30 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
US12509444B2 (en) 2019-12-06 2025-12-30 Plexxikon Inc. Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
IL294214B2 (en) 2019-12-27 2026-04-01 Schrodinger Inc Cyclic compounds and methods for using them
JP2023509760A (ja) 2020-01-08 2023-03-09 シンシス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｌｋ５阻害剤複合体およびその使用
CA3164361A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Heparegenix Gmbh 3-benzoyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as mkk4 inhibitors for treating liver diseases
AU2021208943B2 (en) 2020-01-17 2023-10-05 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Novel compound, preparation method thereof, and use thereof
WO2021152005A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Universite De Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
IL296921A (en) * 2020-04-15 2022-12-01 Pyramid Biosciences Inc Methods for making receptor tyrosine kinase inhibitors
US11807626B2 (en) 2020-04-23 2023-11-07 Opna Bio SA Compounds and methods for CD73 modulation and indications therefor
WO2021222442A1 (en) 2020-04-29 2021-11-04 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
KR102841083B1 (ko) * 2020-05-04 2025-07-31 아주대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7/9 억제 기능이 있는 길항성 소분자 화합물
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
JP2023530030A (ja) 2020-06-19 2023-07-12 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒａｆ分解剤
WO2022006040A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth
US11529335B2 (en) 2020-07-31 2022-12-20 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for treating cancer
TW202227068A (zh) 2020-08-21 2022-07-16 美商普雷辛肯公司 組合藥物療法
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
CN116490507A (zh) 2020-09-10 2023-07-25 薛定谔公司 用于治疗癌症的杂环包缩合cdc7激酶抑制剂
US20240360154A1 (en) * 2020-09-23 2024-10-31 Genfleet Therapeutics (Shanghai) Inc. Aroyl substituted tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN114478528A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 劲方医药科技(上海)有限公司 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途
EP4247812A4 (en) * 2020-11-17 2024-10-09 Fochon Biosciences, Ltd. SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-B)PYRIDINE AND PYRAZOLO [3,4-B!PYRIDINE DERIVATIVES AS PROTEIN KINASES INHIBITORS
EP4234558A4 (en) * 2020-12-07 2024-10-23 Zhejiang Longcharm Bio-Tech Pharma. Co., Ltd. PYRROLOPYRIDINE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF
US20250197396A1 (en) * 2020-12-07 2025-06-19 Lieber Institute, Inc. Compounds for inhibiting inositol hexakisphosphate kinase (ip6k) and methods of use thereof
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
EP4284804A1 (en) 2021-01-26 2023-12-06 Schrödinger, Inc. Tricyclic compounds useful in the treatment of cancer, autoimmune and inflammatory disorders
CN112574200B (zh) * 2021-02-26 2021-06-11 安润医药科技（苏州）有限公司 Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂
CN115073469B (zh) * 2021-03-15 2023-12-22 药雅科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
US20240310266A1 (en) 2021-03-18 2024-09-19 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
TW202304890A (zh) * 2021-04-14 2023-02-01 美商百歐克斯製藥公司 Klk5雙環雜芳香族抑制劑
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
KR102635126B1 (ko) 2021-05-27 2024-02-13 한국과학기술연구원 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 피롤로피리미딘 유도체 및 이들의 용도
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US20250042895A1 (en) * 2021-10-06 2025-02-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ulk1 and methods of use
IL312977A (en) 2021-11-23 2024-07-01 Nflection Therapeutics Inc Formulations of pyrrolopyridine-aniline compounds
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023174300A1 (zh) * 2022-03-15 2023-09-21 劲方医药科技(上海)有限公司 Btk抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型
WO2023178240A2 (en) * 2022-03-16 2023-09-21 The Children's Medical Center Corporation Pyk2 inhibition modulates immune cell function
WO2023191425A1 (ko) * 2022-03-28 2023-10-05 주식회사 비엔에이치리서치 약물의 전기생리학적 스크리닝 방법
WO2024003350A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Universite De Strasbourg Combination therapy for melanoma
CN115141197B (zh) * 2022-07-27 2024-03-26 安徽医科大学 一种3-芳杂环取代苯基衍生物及其制备方法与用途
US20260048075A1 (en) 2022-08-10 2026-02-19 Vib Vzw Inhibition of TCF4/ITF2 in the Treatment of Cancer
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
AU2023387127A1 (en) * 2022-11-25 2025-06-19 Xenolis Pte. Ltd. Nucleic acid aptamer
CN115991705B (zh) * 2022-12-26 2025-04-08 安徽医科大学 3-(1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用
CN116768886B (zh) * 2022-12-26 2025-09-16 安徽医科大学 N-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)酰胺衍生物及制备与用途
AU2023439518A1 (en) 2023-04-06 2025-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
CN121712526A (zh) 2023-06-13 2026-03-20 辛瑟斯治疗股份有限公司 抗cd5抗体及其用途
CN117105936B (zh) * 2023-08-24 2025-01-24 遵义医科大学 一种作为FLT3抑制剂的咪唑并[1,2－a]吡啶化合物及其制备方法和用途
WO2025059027A1 (en) 2023-09-11 2025-03-20 Schrödinger, Inc. Cyclopenta[e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as malt1 inhibitors
WO2025097025A1 (en) * 2023-11-03 2025-05-08 Evommune, Inc. Protein kinase c (pkc) theta inhibitor compounds
WO2025146444A1 (en) 2024-01-03 2025-07-10 Bayer Aktiengesellschaft Darolutamide in combination with braf and mek inhibitors for melanoma treatment
WO2026019990A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-ccr8/anti-cd3 bispecific antibodies

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3124610A (en) * 1964-03-10 Preparation of intermediates
US2234705A (en) * 1940-04-12 1941-03-11 Eastman Kodak Co Cellulose organic derivative composition containing esters of monoalkoxy benzoic acids
US2413258A (en) * 1942-07-07 1946-12-24 United Gas Improvement Co Polystyrene-type resins plasticized with high boiling fatty acid alkyl esters
US3067237A (en) * 1959-04-14 1962-12-04 Sterling Drug Inc Lower-alkyl mono-or bis-(alkanesulfonamido) benzoate esters
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
DE1668420B2 (de) * 1966-10-21 1976-11-25 Minnesota Mining and Manufacturing Co., Saint Paul, Minn. (V.StA.) Trifluormethylsulfonanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2413258A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-02 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
AU7915675A (en) * 1974-03-20 1976-09-23 Bayer Ag Alkoxycarbonylphenylureas
GB1573212A (en) * 1976-04-15 1980-08-20 Technicon Instr Immunoassay for gentamicin
US4301159A (en) * 1980-06-20 1981-11-17 Shionogi & Co., Ltd. N-(Diethylaminoethyl)-2-alkoxy-benzamide derivatives
AU547405B2 (en) * 1981-07-08 1985-10-17 Sanofi Amidobenzamides
US4664504A (en) 1983-01-20 1987-05-12 Tokyo Shibaura Denki Kabushiki Kaisha Image forming apparatus
US4568649A (en) 1983-02-22 1986-02-04 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay
US4626513A (en) * 1983-11-10 1986-12-02 Massachusetts General Hospital Method and apparatus for ligand detection
IL83139A (en) * 1983-11-14 1993-01-14 Dow Chemical Co 1,2,4-triazolo (1,5-a) pyrimidine-2-sulfonyl chlorides and their preparation
AU567140B2 (en) * 1984-01-06 1987-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Sulphonamido-benzamide derivatives
EP0154734B1 (en) 1984-03-15 1990-08-29 Immunex Corporation Immediate ligand detection assay, a test kit and its formation
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
US4714693A (en) 1986-04-03 1987-12-22 Uop Inc. Method of making a catalyst composition comprising uniform size metal components on carrier
US5688655A (en) * 1988-02-10 1997-11-18 Ict Pharmaceuticals, Inc. Method of screening for protein inhibitors and activators
US5700637A (en) * 1988-05-03 1997-12-23 Isis Innovation Limited Apparatus and method for analyzing polynucleotide sequences and method of generating oligonucleotide arrays
US6054270A (en) * 1988-05-03 2000-04-25 Oxford Gene Technology Limited Analying polynucleotide sequences
US5658775A (en) * 1988-05-17 1997-08-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Double copy retroviral vector
WO1990002806A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Recombinant retroviruses with amphotropic and ecotropic host ranges
US5703055A (en) * 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5744101A (en) * 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5800992A (en) * 1989-06-07 1998-09-01 Fodor; Stephen P.A. Method of detecting nucleic acids
US5527681A (en) * 1989-06-07 1996-06-18 Affymax Technologies N.V. Immobilized molecular synthesis of systematically substituted compounds
US5143854A (en) * 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5360822A (en) * 1990-02-07 1994-11-01 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Sulfonanilide derivatives and medicine
WO1991018088A1 (en) * 1990-05-23 1991-11-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, United States Department Of Commerce Adeno-associated virus (aav)-based eucaryotic vectors
DE4022414A1 (de) 1990-07-13 1992-01-16 Bayer Ag Substituierte pyrrolo-pyridine
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
CA2113990A1 (en) * 1991-07-26 1993-02-18 Frederick L. Moolten Cancer therapy utilizing malignant cells
US5632957A (en) * 1993-11-01 1997-05-27 Nanogen Molecular biological diagnostic systems including electrodes
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH05236997A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Hitachi Ltd ポリヌクレオチド捕捉用チップ
BR9406128A (pt) * 1993-03-01 1996-02-27 Merck Sharp & Dohme Uso de um composto processo para o tratamento e/ou prevençao de distúrbios psicóticos composto composiçao farmacêutica processos para a preparaçao de um composto e de uma composiçao farmacêutica
DE69420394T2 (de) * 1993-03-01 2000-04-13 Merck Sharp & Dohme Ltd., Hoddesdon Pyrrolopyridinderivate als dopaminrezeptor liganden
US5576319A (en) 1993-03-01 1996-11-19 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Pyrrolo-pyridine derivatives
US5549614A (en) * 1993-03-18 1996-08-27 Tunis; Scott W. Apparatus for folding flexible intraocular lenses
DK0705279T3 (da) * 1993-05-27 2003-06-10 Selectide Corp Topologisk adskilte, kodende fastfase-biblioteker
US5840485A (en) * 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
US5631236A (en) * 1993-08-26 1997-05-20 Baylor College Of Medicine Gene therapy for solid tumors, using a DNA sequence encoding HSV-Tk or VZV-Tk
US5426039A (en) * 1993-09-08 1995-06-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. Direct molecular cloning of primer extended DNA containing an alkane diol
JP3545461B2 (ja) 1993-09-10 2004-07-21 エーザイ株式会社 二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体
US6045996A (en) * 1993-10-26 2000-04-04 Affymetrix, Inc. Hybridization assays on oligonucleotide arrays
US6468742B2 (en) * 1993-11-01 2002-10-22 Nanogen, Inc. Methods for determination of single nucleic acid polymorphisms using bioelectronic microchip
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US5486525A (en) * 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
US5807522A (en) * 1994-06-17 1998-09-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for fabricating microarrays of biological samples
US5763198A (en) * 1994-07-22 1998-06-09 Sugen, Inc. Screening assays for compounds
GB9416162D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9416189D0 (en) 1994-08-10 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
US5556752A (en) * 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5830645A (en) * 1994-12-09 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Comparative fluorescence hybridization to nucleic acid arrays
GB9503400D0 (en) 1995-02-21 1995-04-12 Merck Sharp & Dohme Therpeutic agents
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
US5959098A (en) * 1996-04-17 1999-09-28 Affymetrix, Inc. Substrate preparation process
US6117681A (en) * 1995-03-29 2000-09-12 Bavarian Nordic Research Inst. A/S Pseudotyped retroviral particles
GB9507291D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2299581A (en) 1995-04-07 1996-10-09 Merck Sharp & Dohme 3-(Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as ligands for dopamine receptor subtypes
US6110456A (en) * 1995-06-07 2000-08-29 Yale University Oral delivery or adeno-associated viral vectors
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5866411A (en) * 1995-09-08 1999-02-02 Pedersen; Finn Skou Retroviral vector, a replication system for said vector and avian or mammalian cells transfected with said vector
US5747276A (en) * 1995-09-15 1998-05-05 The Scripps Research Institute Screening methods for the identification of novel antibiotics
WO1997016533A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 The Regents Of The University Of California Mammalian artificial chromosomes and methods of using same
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6013440A (en) * 1996-03-11 2000-01-11 Affymetrix, Inc. Nucleic acid affinity columns
US6025155A (en) * 1996-04-10 2000-02-15 Chromos Molecular Systems, Inc. Artificial chromosomes, uses thereof and methods for preparing artificial chromosomes
US5804585A (en) * 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
KR20000057137A (ko) * 1996-11-19 2000-09-15 스티븐 엠. 오드레 아릴 및 헤테로아릴로 치환된 융합 피롤 항염증제
US6294330B1 (en) * 1997-01-31 2001-09-25 Odyssey Pharmaceuticals Inc. Protein fragment complementation assays for the detection of biological or drug interactions
AU6443498A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Tropix, Inc. Protease inhibtor assay
US5977131A (en) 1997-04-09 1999-11-02 Pfizer Inc. Azaindole-ethylamine derivatives as nicotinic acetylcholine receptor binding agents
US6096718A (en) * 1997-06-05 2000-08-01 Gene Targeting Corp. Tissue specific adenovirus vectors for breast cancer treatment
AU745081B2 (en) 1997-06-27 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6235769B1 (en) * 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6826296B2 (en) * 1997-07-25 2004-11-30 Affymetrix, Inc. Method and system for providing a probe array chip design database
US6161776A (en) * 1997-08-12 2000-12-19 Nibco Inc. Multi-layered, porous mat turf irrigation apparatus and method
IL134702A (en) * 1997-09-11 2004-03-28 Bioventures Inc High density arrays and methods of making the same
US6178384B1 (en) * 1997-09-29 2001-01-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method and apparatus for selecting a molecule based on conformational free energy
US6465178B2 (en) * 1997-09-30 2002-10-15 Surmodics, Inc. Target molecule attachment to surfaces
US6048695A (en) * 1998-05-04 2000-04-11 Baylor College Of Medicine Chemically modified nucleic acids and methods for coupling nucleic acids to solid support
US6288234B1 (en) * 1998-06-08 2001-09-11 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6113913A (en) * 1998-06-26 2000-09-05 Genvec, Inc. Recombinant adenovirus
MXPA01002173A (es) 1998-08-28 2003-07-14 Scios Inc Inhibidores de p38-alfa cinasa.
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US6277628B1 (en) * 1998-10-02 2001-08-21 Incyte Genomics, Inc. Linear microarrays
US6277489B1 (en) * 1998-12-04 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Support for high performance affinity chromatography and other uses
US20010001449A1 (en) 1998-12-30 2001-05-24 Thomas R. Kiliany Low-pressure hydrocracking process
AU761453B2 (en) * 1999-03-17 2003-06-05 Astrazeneca Ab Amide derivatives
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6221653B1 (en) * 1999-04-27 2001-04-24 Agilent Technologies, Inc. Method of performing array-based hybridization assays using thermal inkjet deposition of sample fluids
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI234557B (en) * 1999-05-26 2005-06-21 Telik Inc Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US6653151B2 (en) * 1999-07-30 2003-11-25 Large Scale Proteomics Corporation Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement
US20010008765A1 (en) * 1999-12-06 2001-07-19 Fuji Photo Film Co., Ltd. DNA chip and reactive solid carrier
ATE331514T1 (de) * 1999-12-22 2006-07-15 Sugen Inc Indolinonderivate zur abänderung der c-kit tyrosinproteinkinase
US6787534B2 (en) 1999-12-28 2004-09-07 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide-containing heterocyclic compounds
JP2001278886A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
GB0007934D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
ATE412895T1 (de) 2001-02-21 2008-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur untersuchung der wirkung eines angiogenese-hemmers unter vermittlung durch hemmung der integrin-expression
US7109208B2 (en) 2001-04-11 2006-09-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
US6559169B2 (en) 2001-04-24 2003-05-06 Wyeth Antidepressant azaheterocyclymethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
GB0114417D0 (en) * 2001-06-13 2001-08-08 Boc Group Plc Lubricating systems for regenerative vacuum pumps
US20040171630A1 (en) 2001-06-19 2004-09-02 Yuntae Kim Tyrosine kinase inhibitors
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
UA75425C2 (en) 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0117583D0 (en) 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6858860B2 (en) * 2001-07-24 2005-02-22 Seiko Epson Corporation Apparatus and method for measuring natural period of liquid
GB0118479D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2003028724A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chk1 kinase inhibitors
EP1452525A4 (en) 2001-10-30 2005-01-26 Nippon Shinyaku Co Ltd AMIDE DERIVATIVES AND CORRESPONDING MEDICAMENTS
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
US6884889B2 (en) 2002-03-25 2005-04-26 Bristol-Myers Squibb Co. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives
WO2003082869A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Eisai Co., Ltd. Azaindoles as inhibitors of c-jun n-terminal kinases
DE60316542T2 (de) 2002-03-28 2008-07-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-azaindole als inhibitoren c-jun n-terminaler kinasen zur behandlung neurodegenerativer störungen
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
TW200403243A (en) 2002-07-18 2004-03-01 Wyeth Corp 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6878887B2 (en) * 2002-08-07 2005-04-12 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Anti-malfunction mechanism for variable output device
SE0202463D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2377318T3 (es) 2002-09-06 2012-03-26 Cerulean Pharma Inc. Polímeros a base de ciclodextrina para el suministro de los agentes terapéuticos enlazados covalentemente a ellos
AU2003272548A1 (en) * 2002-09-16 2004-04-30 Plexxikon, Inc. Crystal structure of pim-1 kinase
US7645771B2 (en) * 2002-12-13 2010-01-12 Smithkline Beecham Corp. CCR5 antagonists as therapeutic agents
WO2004054581A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclohexyl compounds as ccr5 antagonists
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
SE0300120D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300119D0 (sv) 2003-01-17 2003-01-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050085463A1 (en) * 2003-01-23 2005-04-21 Weiner David M. Use of N-desmethylclozapine to treat human neuropsychiatric disease
WO2004074286A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Wyeth Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2007524374A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｙｋ２結晶構造および使用
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
DE10357510A1 (de) 2003-12-09 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Heteroarylsubstituierte Benzole
CN1925855B (zh) * 2003-12-19 2010-06-16 普莱希科公司 开发Ret调节剂的化合物和方法
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
BRPI0417533B1 (pt) 2003-12-24 2016-03-01 Danisco enzima variante glicolipídio aciltransferase, uso e método para sua produção, método para o preparo de um produto alimentício e produto assado de farinha, processo de refinamento enzimático
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
GB0405055D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
JP2008503473A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｃ−ｋｉｔ活性を調節する化合物
US7498342B2 (en) * 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
CA2573573A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2006015123A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2006114180A1 (de) 2005-04-25 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US7846941B2 (en) * 2005-05-17 2010-12-07 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit and c-fms activity and uses therefor
EP2354140A1 (en) 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
UA95244C2 (ru) * 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
CA2645566A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CL2008001540A1 (es) * 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
TW201041888A (en) * 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2371397T3 (es) 2011-12-30
CR9677A (es) 2008-03-26
PE20070100A1 (es) 2007-03-10
EP2395004A3 (en) 2012-04-04
MX2007016463A (es) 2008-03-04
EP1893612B1 (en) 2011-08-03
CN102603581A (zh) 2012-07-25
US20130303534A1 (en) 2013-11-14
HK1164866A1 (en) 2012-09-28
NZ565255A (en) 2010-04-30
NO2014006I2 (no) 2014-03-20
HK1114610A1 (en) 2008-11-07
US20150290205A1 (en) 2015-10-15
CA2613015A1 (en) 2007-01-04
IL188248A0 (en) 2008-04-13
TWI432193B (zh) 2014-04-01
CR20130216A (es) 2013-07-02
ECSP088121A (es) 2008-02-20
AU2006261993B2 (en) 2011-11-17
NO2014006I1 (no) 2014-06-02
PT1893612E (pt) 2011-11-21
MY153898A (en) 2015-04-15
RS52010B (sr) 2012-04-30
WO2007002433A1 (en) 2007-01-04
US20180111929A1 (en) 2018-04-26
US20110059963A1 (en) 2011-03-10
SI1893612T1 (sl) 2012-03-30
EP2395004B1 (en) 2016-01-20
NO20076659L (no) 2008-03-18
RU2008100933A (ru) 2009-07-27
UA95244C2 (ru) 2011-07-25
CN101243084A (zh) 2008-08-13
CY2012021I2 (el) 2015-08-05
US7863288B2 (en) 2011-01-04
AR078519A2 (es) 2011-11-16
LU92035I9 (es) 2019-01-04
PL1893612T3 (pl) 2012-01-31
WO2007002325A1 (en) 2007-01-04
ZA201202025B (en) 2022-03-30
AU2006261993A1 (en) 2007-01-04
PL2395004T3 (pl) 2016-08-31
US20130261117A1 (en) 2013-10-03
US8415469B2 (en) 2013-04-09
RU2012150759A (ru) 2014-06-10
IL188248A (en) 2012-04-30
ZA200711152B (en) 2012-06-27
CY1111996T1 (el) 2015-08-05
CN101243084B (zh) 2012-03-07
HUS1200009I1 (hu) 2018-09-28
AR054624A1 (es) 2007-07-04
KR101125919B1 (ko) 2012-06-12
CA2613015C (en) 2012-04-03
NO333913B1 (no) 2013-10-21
US20120022098A1 (en) 2012-01-26
US20100256365A1 (en) 2010-10-07
KR20080030619A (ko) 2008-04-04
BRPI0611863B1 (pt) 2021-11-23
RU2011101140A (ru) 2012-07-20
CN102206216A (zh) 2011-10-05
US8143271B2 (en) 2012-03-27
CN102603581B (zh) 2015-06-24
RU2418800C2 (ru) 2011-05-20
JP2008546797A (ja) 2008-12-25
MA29612B1 (fr) 2008-07-01
EP1893612A1 (en) 2008-03-05
ZA201202024B (en) 2016-02-24
DK1893612T3 (da) 2011-11-21
US8470818B2 (en) 2013-06-25
TW200804370A (en) 2008-01-16
BRPI0611863A2 (pt) 2008-12-02
HUE027370T2 (en) 2016-10-28
US20100249118A1 (en) 2010-09-30
ZA201202026B (en) 2012-11-28
US20120053177A1 (en) 2012-03-01
CN102206216B (zh) 2014-11-12
BE2012C028I2 (es) 2026-01-14
EP3088400A1 (en) 2016-11-02
TWI473808B (zh) 2015-02-21
TW201514140A (zh) 2015-04-16
LU92035I2 (fr) 2012-08-28
TW201345906A (zh) 2013-11-16
DK2395004T3 (en) 2016-03-21
EP2395004A2 (en) 2011-12-14
DE122012000043I1 (de) 2012-09-13
TWI522337B (zh) 2016-02-21
CY2012021I1 (el) 2015-08-05
RU2565071C2 (ru) 2015-10-20
ATE518860T1 (de) 2011-08-15
SI2395004T1 (sl) 2016-05-31
MY147410A (en) 2012-11-30
RU2629999C2 (ru) 2017-09-05
US20160176865A1 (en) 2016-06-23
JP5007304B2 (ja) 2012-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2565992T3 (es) Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas
AU747920B2 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists
CA2631741C (en) Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN106459042B (zh) 抗纤维化吡啶酮类
TWI598351B (zh) Ｒｓｖ抗病毒化合物
ES2373672T3 (es) Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina y procesos para su preparación.
ES2702659T3 (es) Derivado de tetrahidrociclopentapirrol y un método para prepararlo
TWI643850B (zh) 作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物
NO315559B1 (no) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasöytisk preparat
TW202434582A (zh) Ｓｏｓ１抑制劑
AU2013276521A1 (en) 1,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
AU2006326290A1 (en) Use of pyrrolo [2 , 3-b] pyridines to prepare a medicament for treating pain
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
ES2367312T3 (es) DERIVADOS DE PIRROLO [3,2-c] PIRIDINA Y PROCESOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.
TW202440572A (zh) 抑制ｐｋｍｙｔ１之化合物
KR20150039656A (ko) 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
BR112020018718A2 (pt) Moduladores de ror-gama espirocíclicos
ES2426920T3 (es) Derivados de pirrolo[3,2-B]piridina y procesos para su preparación
EP4568965A1 (en) Heteroaryl compounds for the treatment of cancer
HK1114610B (en) Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
KR20060098906A (ko) 신규의 이미다조[1,2-ａ]피리딘 유도체 및 그의 제조방법