ES2665687T3

ES2665687T3 - Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica

Info

Publication number: ES2665687T3
Application number: ES05723066.6T
Authority: ES
Inventors: David S. Casebier; Simon P. Robinson; Ajay Purohit; Heike S. Radeke; Michael T. Azure; Douglas D. Dischino
Original assignee: Lantheus Medical Imaging Inc
Current assignee: Lantheus Medical Imaging Inc
Priority date: 2004-02-13
Filing date: 2005-02-11
Publication date: 2018-04-26
Anticipated expiration: 2025-02-11
Also published as: CA2556213A1; JP5847065B2; WO2005079391A2; CA2556213C; JP2007526916A; EP1713512B1; AU2005214898C1; JP2013047277A; RU2457865C2; CN1925878A; IL228097A; IL228097A0; HK1164731A1; JP5417578B2; RU2006132814A; US10125106B2; RU2012113613A; EP3385253B1; US20050191238A1; KR20060122920A

Abstract

Un agente de contraste que comprende: 5 un compuesto seleccionado de piridabeno, pirimidifeno, tebufenpirad, fenazaquina, un análogo de piridabeno, un análogo de pirimidifeno, un análogo de tebufenpirad y un análogo de fenazaquina; donde el compuesto comprende un resto de formación de imágenes que es 18F; en donde el agente de contraste que comprende el análogo de piridabeno, el análogo de tebufenpirad o el análogo de fenazaquina tiene una estructura como en la fórmula (II), **(Ver fórmula)** en donde: G es **(Ver fórmula)** en donde: m es 0 o 1; **(Ver fórmula)** cada uno independientemente representa un enlace simple o doble; R27, R30, R31, R32, R33 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y C1-C6 alquilo; cuando está presente, R28 se selecciona de hidrógeno y C1-C6 alquilo, siempre que cuando **(Ver fórmula)** es un enlace doble, R28 está ausente; ...

Description

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microburbuja. En este contexto, el término "vehículo líquido" significa solución acuosa y el término "agente tensioactivo" significa cualquier material anfifílico que puede producir una reducción en la tensión interfacial en una solución. Se da a conocer una lista de tensioactivos adecuados para formar microesferas tensioactivas, por ejemplo, en el documento EP0727225A2. El término "microesfera tensioactiva" incluye microesferas, nanoesferas, liposomas, 5 vesículas y similares. El gas biocompatible puede ser cualquier gas fisiológicamente aceptado, incluido, por ejemplo, aire o un fluorocarbono, tal como un perfluoroalcano C3-C5, que proporciona la diferencia en ecogenicidad y, por lo tanto, el contraste en la formación de imágenes por ultrasonidos. El gas puede estar encapsulado, contenido o restringido de otro modo en o por la microesfera a la que está unido el resto análogo, opcionalmente a través de un grupo de enlace. El archivo adjunto puede ser covalente, iónico o por las fuerzas de van der Waals. Los ejemplos

10 específicos de tales agentes de contraste incluyen, por ejemplo, perfluorocarbonos encapsulados en lípidos con una pluralidad de péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos de unión al receptor de neovasculatura tumoral. Los ejemplos de restos de formación de imágenes rellenos de gas incluyen los encontrados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de serie 09/931.317, presentada el 16 de agosto de 2001, y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.088.499, 5.547.656, 5.228.446, 5.585.112 y 5.846.517.

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Queladores

[0033] Se conocen muchos enfoques para compuestos de marcaje con 99mTc, incluyendo el marcaje directo del compuesto o la inclusión de un resto quelante ("quelante"). En una realización, el quelante es DADT, MAG3, MAMA,

20 PAMA o DOTA.

[0034] Los compuestos de la descripción pueden contener opcionalmente un quelante ("C"). En ciertas realizaciones de los compuestos de la divulgación, el quelante es un tensioactivo capaz de formar una esfera o microburbuja lipídica cargada de sustancia ecogénica. En ciertas otras realizaciones, el quelante es una unidad de unión que tiene

25 una fórmula seleccionada de

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en donde

cada A1 se selecciona independientemente de -NR46R47, -NHR53, -SH, -S(Pg), -OH, -PR46R47, -P(O)R48R49, y un enlace al compuesto que se une a MC-1; cada A2 se selecciona independientemente de N(R53), N(R46), S, O, P (R46) y -OP (O) (R48) O-; A3 es N; A4 se selecciona de OH y OC(=O)C1-C20 alquilo; A5 es OC(=O)C1-C20 alquilo; cada E se selecciona independientemente de C1-C16 alquileno sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arileno sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquileno sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-C10 alquileno sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquileno sustituido con 0-3 R50, y heterociclileno sustituido con 0-3 R50; E1 se selecciona de un enlace y E; cada E2 se selecciona independientemente de C1-C16 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C1-C10 alquilo-C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R50, y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; E3 es C1-C10 alquileno sustituido con 1-3 R59; Pg es un grupo protector de tiol; R46 y R47 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, hidrógeno, C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; R48y R49 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, -OH, C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 aril-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50 y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; cada R50 se selecciona independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, = O, halo, trifluorometilo, ciano, -CO2R51, -C(=O) R51, -C(=O)N(R51)2, -CHO, -CH2OR51, -OC(=O) R51, -OC(=O)OR51, -OR51, -OC(=O)N(R51)2, -NR51C(=O) R51, -NR51 C(=O)OR51, -NR51C(=O)N(R51)2, -NR51 SO2N(R51)2, -NR51SO2R51, -SO3H, -SO2R51, -SR51, -S(=O)R51, -SO2N(R51)2, -N(R51)2, -NHC(=S)NHR51, =NOR51, NO2, -C(=O)NHOR51, -C(=O)NHN(R51)2, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo sustituido con 0-2 R51, y heterociclilo; cada R51 se selecciona independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, hidrógeno, C1-C6 alquilo, fenilo, bencilo, y C1-C6 alcoxi; R53 es un enlace coordinado a un metal; cada R59 seleccionado de R61, =O, -CO2R60, -C(=O) R60, -C(=O)N(R60)2 -CH2OR60, -OR61, -N(R60)2, y C2-C4 alquenilo; cada R60 se selecciona independientemente de R61, hidrógeno, C1-C6 alquilo, fenilo, bencilo y trifluorometilo; y R61 es un enlace con el compuesto que se une MC-1; en donde al menos uno de A1, R46, R47, R48, R49, R50, R51 y R61 es un enlace al compuesto que se une a MC-1.

Métodos de fabricación

[0035] Típicamente 18F Los compuestos marcados son sintetizados por desplazamiento de Sn2 de un grupo saliente apropiado. Estos grupos salientes son preferiblemente ésteres de ácido sulfónico tales como toluensulfonato (tosilato, TsO), metanosulfonato (mesilato, MsO) o trifluorometanosulfonato (triflato, TfO). El grupo saliente también puede ser un haluro, un fosfinoxido (a través de la reacción Mit-sunobu) o un grupo saliente interno (tal como un epóxido o sulfato cíclico). Estos compuestos están hechos de K18F seco altamente activado, que se hace "más caliente" mediante la adición de criptandos tales como krytofix[2.2.2]. La purificación generalmente se realiza por eliminación de sales mediante cromatografía de fase inversa (Sep-Pak).

[0036] Se describen métodos representativos para preparar los agentes de contraste en los siguientes ejemplos. Las transformaciones químicas anteriores se pueden llevar a cabo usando técnicas que serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistas de las enseñanzas en las presentes solicitudes. Los disolventes de reacción representativos incluyen, por ejemplo, DMF, NMP, DMSO, THF, acetato de etilo, diclorometano y cloroformo. La solución de reacción puede mantenerse neutra o básica mediante la adición de una amina tal como trietilamina o DIEA. Las reacciones pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente y protegerse del oxígeno y el agua con una atmósfera de nitrógeno.

[0037] Los grupos protectores temporales pueden ser usados para prevenir otra funcionalidad reactiva, tal como aminas, tioles, alcoholes, fenoles y ácidos carboxílicos, de participar en la reacción. Los grupos protectores de amina representativos incluyen, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y tritilo (eliminado en condiciones ácidas suaves), Fmoc (eliminado mediante el uso de aminas secundarias tales como piperidina) y benciloxicarbonilo (eliminado por ácido

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proteger un grupo tiol frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Se puede usar cualquier grupo protector de tiol conocido en la técnica. Los ejemplos de grupos protectores de tiol incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetamidometilo, benzamidometilo, 1-etoxietilo, benzoilo y trifenilmetilo.

[0101] Un "ligando de transferencia" es un ligando que forma un complejo intermedio con un ion metálico que es lo suficientemente estable como para evitar reacciones secundarias no deseadas, pero lo suficientemente lábil como para convertirse en un agente de contraste. La formación del complejo intermedio se favorece cinéticamente, mientras que la formación del metalofarmacéutico se favorece termodinámicamente. Los ligandos de transferencia útiles en la preparación de agentes de contraste y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de productos radiofarmacéuticos de diagnóstico incluyen, por ejemplo, gluconato, glucoheptonato, manitol, glucarato, ácido N,N,N’,N'-etilendiaminotetraacético, pirofosfato y metilendifosfonato. En general, los ligandos de transferencia están compuestos por átomos donadores de oxígeno o nitrógeno.

[0102] Como se usa en la presente memoria, el término "vesícula" se refiere a una entidad esférica que se caracteriza por la presencia de un vacío interno. En una realización, las vesículas se formulan a partir de lípidos, que incluyen los diversos lípidos descritos en este documento. En cualquier vesícula dada, los lípidos pueden estar en forma de una monocapa o bicapa, y los lípidos monocapa o bicapa pueden usarse para formar una o más monocapas o bicapas. En el caso de más de una monocapa o bicapa, las monocapas o bicapas son generalmente concéntricas. Las vesículas de lípidos descritas en este documento incluyen tales entidades comúnmente denominadas liposomas, micelas, burbujas, microburbujas, microesferas y similares. Por lo tanto, los lípidos pueden usarse para formar una vesícula unilaminar (compuesta de una monocapa o bicapa), una vesícula oligolamelar (compuesta de aproximadamente dos o aproximadamente tres monocapas o bicapas) o una vesícula multilamelar (compuesta de más de aproximadamente tres monocapas o bicapas). El vacío interno de las vesículas se puede llenar con un líquido, que incluye, por ejemplo, un líquido acuoso, un gas, un precursor gaseoso y/o un material sólido o soluto, que incluye, por ejemplo, un agente bioactivo, según se desee.

[0103] Tal como se usa en la presente memoria, el término "composición vesicular" se refiere a una composición que se formula a partir de lípidos y que comprende vesículas.

[0104] La presente descripción se describirá ahora en conexión con ciertas realizaciones que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente descripción cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos ilustrarán una práctica de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas realizaciones y se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales. También se describen ejemplos comparativos marcados con un *.

Síntesis del análogo de fenazaquina:

Ejemplo 1A

Síntesis del éster metílico del ácido 4-[4-(2-hidroxietilo)fenilo]-4-oxo-butírico

[0105]

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[0106] A un matraz seca de 250 mL bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió alcohol de fenetilo (2,50 g, 0,02 mol), diclorometano anhidro (150 ml) y metilo-4-cloro-4-oxobutirato (6,02 g, 0,04 mol). El contenido del matraz se enfrió a 0°C con un baño de hielo. A la solución se añadió cloruro de aluminio (25 g, 0,2 mol) en porciones, teniendo cuidado de evitar una exotermia violenta. La mezcla amarillenta resultante se agitó durante 3 horas. En este punto, la reacción se detuvo con agua helada. La mezcla se diluyó con diclorometano y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración del filtrado a presión reducida proporcionaron un aceite amarillo crudo. El aceite se suspendió en metanol anhidro (100 ml) y se añadió sodio metálico a la mezcla hasta que

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deseado (2,80 g, 31%) en forma de un líquido viscoso transparente. 1H (CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,61 (m, 2H); 1,63-1,73 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,88 (s, 3H); 7,23 (d, 2H); 7,93 (d, 2H).

Ejemplo 2C Síntesis de éster metílico del ácido 4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]benzoico [0121]

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[0122] Al Ejemplo 2B (1,0 g, 4,8 mmol) se añadió dimetilformamida anhidra (10 mL), imidazol (0,5 g, 7,2 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,08 g, 7,3 mmol). La solución se agitó en un baño de agua durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (20 mL, 5x) y luego se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL, 2x). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (1,17 g, 75%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Ejemplo 2 D

Síntesis de {4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]fenilo}-metanol

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[0124] Al Ejemplo 2C (1,17 g, 3,6 mmol) se añadió éter de dietilo anhidro (14 mL). La solución se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,28 g, 7,2 mmol) a la solución en porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua destilada (0,28 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Finalmente, se añadió agua destilada (0,84 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El sólido blanco se eliminó por filtración. El filtrado se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 1,23 g de producto bruto. Cromatografía de columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (4:1)] proporcionó el producto deseado (1,02 g, 96%) en forma de un líquido viscoso transparente.

Ejemplo 2E

Síntesis de 2-terc-butilo-5-{4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]benciloxi}-4-cloro-2H-piridazina-3-ona

[0125]

[0126] A un matraz de fondo redondo seco de 25 mL, equipado con un condensador de reflujo, se añadió el producto del Ejemplo 2D (0,41 g, 1,4 mmol), 2-terc-butilo-4,5-dicloro-2H-piridazina-3-ona (0,93 g, 4,2 mmol), carbonato de cesio (1,37 g, 4,2 mmol) y dimetilformamida anhidra (11 mL). El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a 68°C y la reacción se agitó durante 12 horas. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con

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mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 13 mg (65%) del compuesto deseado puro. 1H (CDCl3) δ (ppm): 7,72 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,0 (t, 3H). 13C (CDCl3) δ (ppm): 159, 158,7, 153,7, 129, 127,5, 125,2, 118,3, 116,4, 83,85 (d, 1JCF = 172,2), 78, 71,1, 66,3, 27,8, 23,2, 9,48. 19F (CDCl3, CFCl3 como estándar interno) δ (ppm): 228 (d oft, J =-19, -60 Hz)

Ejemplo 4A

Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-benzoico

[0147]

[0148] A un matraz de 250 mL se añadió 3-bromo-1-propanol (4,17 g, 0,03 mol), dimetilformamida anhidra (40 mL), 4-hidroxibenzoato de metilo (3,0 g, 0,02 mol) y carbonato de potasio (4,15 g), 0,03 mol). El matraz se colocó en un baño de aceite a 50°C y se agitó durante 12 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,14 g de aceite crudo. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (1,68:1)] proporcionó el producto deseado (1,25 g, 30%) como un polvo blanco. 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,04-2,08 (m, 2H); 3,86-3,88 (m, 5H); 4,17 (t, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 13C (CDCl3) δ(ppm): 31,89, 51,81, 59,88, 65,50, 114,06, 122,67, 131,57, 162,60, 166,84.

Ejemplo 4B

Síntesis de éster metílico del ácido 4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propoxi]benzoico

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[0150] A un matraz de 50 mL se añadió Ejemplo 4A (300 mg, 1,4 mmol), dimetilformamida anhidra (4 mL), cloruro de terc-butildimetilsililo (317 mg, 2,1 mmol), e imidazol (146 mg, 2,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas. En este punto, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (2x), agua (2x), luego salmuera. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (9,5:1)] proporcionó el producto deseado (413 mg, 91%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 1,97 -2,01 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,97 (d, 2H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 18,30, 25,89, 32,3, 51,78, 59,27, 64,67, 114,08, 122,43, 131,56, 162,90, 166,90

Ejemplo 4C

Síntesis de {4-[3-(terc-butildimetilsuaniloxi)propoxi]fenilo}metanol

[0151]

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[0152] Ejemplo 4B (396 mg, 1,22 mmol) se añadió a un matraz seco de 50 mL junto con éter dietílico anhidro (10

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mL). El matraz se bajó a un baño de hielo. Se añadió hidruro de litio y aluminio (93 mg, 2,44 mmol) en porciones al matraz de reacción. La mezcla se dejó agitar en el baño durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (0,093 mL), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,093 mL) y luego con agua (0,279 mL). El sólido blanco se separó por filtración y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (291

5 mg, 80%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,04 (s, 6H); 0,88 (s, 9H); 1,95-1,99 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 6,88 -6,89 (m, 2H); 7,25-7,27 (m, 2H); (CDCl3) δ(ppm): 18,30, 25,91, 32,41, 59,50, 64,57, 65,10, 114,59, 128,60, 13 2,97, 158,75.

Ejemplo 4D

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Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-{4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propoxi]benciloxi}-2H-piridazina-3-ona

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[0154] A un matraz de 25 mL seco se añadió el Ejemplo 4C (211 mg, 0,71 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 mL). El matraz se enfrió en un baño de hielo. Al matraz se añadieron trifenilfosfina (187 mg, 0,71 mmol) y 2-terc-butilo-425 cloro-5-hidroxi-2H-piridazina-3-ona (142 mg, 0,71 mmol). Por último, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (144 mg, 0,71 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar en el baño de hielo durante 1 hora. En este punto, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se transfirió a un embudo de decantación. La solución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (9:1)] proporcionó el producto deseado (106 mg, 31%).

30 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 1,62 (s, 9H); 1.95-1.99 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,91 -6,92 (m, 2H); 7,30 -7,31 (m, 2H); 7,72 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 18,29, 25,90, 27,87, 32,34, 59,41, 64,63, 66,30, 71,89, 114,90, 118,34, 125,34, 126,68, 128,92, 153,79, 159,07, 159,55

Ejemplo 4E

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Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)-benciloxi]-2H-piridazina-3-ona

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40

50 [0156] A un matraz de 10 mL seco se añadió el Ejemplo 4D (100 mg, 0.21 mmol) junto con tetrahidrofurano anhidro (2 mL). Al matraz se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,42 mL, 0,42 mmol). La solución se agitó durante 2 horas. En este punto, la reacción se concentró a presión reducida. Tomografía de capa fina preparatoria [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (1:1)] proporcionó el producto deseado (57,8 mg, 76%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,02 -2,06 (m, 2H); 3,86 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,92

55 6,93 (m, 2H); 7,31 -7,32 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 27,87, 31,97, 60,24, 65,67, 66,34, 71,81, 114,91, 118,37, 125,31, 127,06, 128,98, 153,76, 159,07, 159,27.

Ejemplo 4F

60 Síntesis del ácido tolueno-4-sulfónico éster de 3-[4-(1-terc-butilo-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-4iloximetilo)fenoxi]propilo

[0157]

65

27

[0158] A un matraz seco de 5 ml se le añadió Ejemplo 4E (40 mg, 0,11 mmol), cloruro de 4-metilo-bencenosulfonilo (31 mg, 0,16 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (20 mg, 0,16 mmol), diisopropiletilamina (16,6 mg, 0,16 mmol) y

15 diclorometano anhidro (0,6 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. Cromatografía de capa fina preparativa [gel de sílice; acetato de pentano-etilo eluyente (3:2)] proporcionó el producto deseado (18,6 mg, 33%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,09 -2,13 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,23 (t, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,78 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,73 -7,75 (m, 3H). 13C (CDCl3) δ (ppm): 21,60, 27,85, 28,81, 63,15, 66,35, 66,87, 71,75, 114,76, 118,27, 125,18, 127,11, 127,83, 128,94, 129,80, 132,79, 144,80, 163,72, 158,90, 159,03.

Ejemplo 4G

Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-fluoropropoxi)benciloxi]-2H-piridazina-3-ona

25

[0159]

[0160] A un vial de centelleo que contiene una suspensión del Ejemplo 4F (4,5 mg, 8,64 x 10-3 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,25 mL) se añadió una solución de fluoruro de potasio (1,6 mg, 4,07 x 10-2 mmol) y kryptofix (15,0 mg, 4,07 x 10-2 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,25 mL). El vial se tapó y bajó a un baño de aceite a 90°C. La reacción se dejó en agitación durante 40 minutos. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Cromatografía de capa fina preparatoria [gel de sílice; acetato de pentano-etilo eluyente (3:2)] proporcionó el producto deseado (0,8 mg, 25%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,14-2,20 (m, 2H); 4,09-4,11 (m, 2H); 4,60 (t, 1H); 4,68 (t, 1H); 5,24 (s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,72 (s, 1H); 19F (CDCl3, CFCl3 como estándar interno) δ (ppm): -222,66 (t de t, J = 28,2,

45 50,4)

Ejemplo 5A

Síntesis de éster metílico del ácido 4-(2-hidroxietoximetilo)benzoico

[0161]

55

65 [0162] A un matraz de fondo redondo de dos bocas, que estaba equipado con un condensador Dewar, se enfrió una solución de éster metílico del ácido 4-hidroximetilbenzoico (2,50 g, 0,015 mol) en diclorometano anhidro (30 mL) a

28 5

15

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55

65

10°C en un baño de sal/hielo. Se añadió óxido de etileno (1,10 mL) a la solución de agitación enfriada gota a gota, seguido de la adición de eterato de trifluoruro de boro (0,51 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos para eliminar por ebullición cualquier exceso de óxido de etileno en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (537 mg, 2,56 mmol) con un rendimiento del 17%. 1H (CDCl3 8,36, 600 MHz): δ (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,62 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,78 (m, 2H), 3,63 (2H, m); 13C (CDCl3 167,1, 143,5, 130,0, 129,8, 127,5, 72,9, 72,0, 150 MHz): δ 62,1, 52,3.

Ejemplo 5B

Síntesis de éster metílico del ácido 4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]benzoico

[0163]

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[0164] A una solución del producto del Ejemplo 5A (544,5 mg, 2,59 mmol) en DMF anhidro (26 mL) se añadió imidazol (264 mg, 3,89 mmol) y TBDMS-Cl (586 mg, 3,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (677,5 mg, 2,19 mmol) con un rendimiento del 84%. 1H (CDCl3 8,01, 600 MHz): δ (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,0), 3,58 (2H, t, J = 5,1 Hz), 0,91 (9H, s), 0,07 (6H, s); 13C (CDCl3 166,5, 143,5, 129,2, 128,8, 126,5, 72,1, 71,6, 150 MHz): δ 62,3, 51,5, 25,4, 17,9, -5,8.

Ejemplo 5C

Síntesis de {4-(2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]fenilo}metanol

[0165]

[0166] A una solución del producto del Ejemplo 5B (670 mg, 2,18 mmol) disuelta en THF anhidro (22 mL) se añadió una solución de LAH (solución 1,0 M en THF, 2,18 mL, 2,18 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite (587 mg, 1,98 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional (91% rendimiento). 1H (CDCl3 7,34 (4H, s), 4,68 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,80, 600 MHz): δ (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,69 (1H, br s), 0,90 (9H, s), 0,07 (6 H, s); 13C (CDCl3 140,4, 138,3, 128,0, 127,2, 73,2, 71,9, 65,4, 150 MHz): δ 63,0, 26,2, 18,6, -5,0.

Ejemplo 5D

Síntesis de 2-terc-butilo-5-{4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]benciloxi}-4-cloro-2H-piridazina-3-ona

29

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10 [0182] A una solución del producto del Ejemplo 6C (200 mg, 0,546 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (6,0 mL) se añadió TsCl (125 mg, 0,656 mmol), DMAP (100 mg, 0,819 mmol) y trietilamina (0,0914) mL, 0,665 mmol). La mezcla de reacción continuó agitándose a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas

15 combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (70:30 acetato de pentano:etilo) para proporcionar el producto deseado (166 mg, 0,319 mmol) con un rendimiento del 58%. 1H (CDCl3 7,80 (2H, d, 600 MHz): δ J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,22 (2H, s), 4,19 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 10,4, 4,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,63 (9H, s) 1,42 (3H, d, J = 6,5 Hz); 13C

20 (CDCl3 158,9, 150 MHz): δ 158,3, 153,6, 144,6, 133,8, 129,6, 128,8, 127,8, 127,4, 125,1, 118,0, 114,7, 76,8, 71,5, 69,7, 66,2, 27,7, 21,5, 17,6; HRMS calculada para C25H29ClN2O6S: 521,150762, encontrado 521,1505.

Ejemplo 6E

25 Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(2-fluoropropoxi)bencilo]-2H-piridazina-3-ona

[0183]

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40 [0184] A una solución del producto del Ejemplo 6E (50 mg, 0,096 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,0 mL) se le añadió KF (11,2 mg, 0,192 mmol) y Kryptofix (72,4 mg, 0,192 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó

45 usando una placa de cromatografía de capa fina de gel de sílice preparativa (pentano 4:1: acetato de etilo) para aislar el producto deseado (12,5 mg, 0,034 mmol) con un rendimiento del 41% (basado en el material de partida recuperado), además de material de partida sin reaccionar (5,8 mg, 0,011 mmol). 1H (CDCl3, 600 MHz): δ 7,73 (1H, s) 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,25 (2H, s), 5,06-4,96 (1H, m), 4,06 (2H, m), 1,63 (9H, s) 1,47 (3H, dd, J = 6,4, 23,6 Hz); 13C (DMSO-d6, 158,4, 157,8, 153,9, 129,8, 127,6, 126,2, 115,5, 114,6, 89,0150MHz): δ

50 (88.0), 71.2, 70. 4 (70.3), 65.3, 27.4, 16.9 (16.8) ; 19F (DMSO-d6, -178,20 (1F, m); 564 MHz): δ HRMS calculado para C18H22ClFN2O3: 369,137575, encontrado 369,1370.

Ejemplo 7A

55 Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-oxobutilo)benzoico

[0185]

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33 5

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[0186] A una solución de 4-bromobenzoato de metilo (1, 0 g, 4, 65 mmol) en trietilamina (13 mL) se añadió 3-buten2-ol (1 mL, 11, 63 mmol), acetato de paladio (II) (0,104 g, 0,465 mmol), y luego trifenilfosfina (0,244 g, 0,93 mmol). La reacción se agitó en un baño de aceite a 75°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. El control por TLC (acetato de hexano:etilo 3:1) mostró el producto y el bromuro de arilo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. Luego se añadió agua seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de hexano:etilo 5:1 a 3:1) para obtener el producto (250 mg, 26% de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 2,14 (s, 3H).

Ejemplo 7B

Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-hidroxibutilo)benciloxil-2H-piridazina-3-ona

[0187]

[0188] A una solución del producto del Ejemplo 7A (505 mg, 2,447 mmol) en THF (19 mL) a 0ºC se añadió una solución 1 M (en THF) de hidruro de litio y aluminio (12,2 mL, 12,237 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, en sucesión, se agregó agua (183 µL), solución de NaOH al 15% (183 µL) y agua (548 µL). La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales antes de filtrarse y lavarse con THF. El filtrado se concentró después a presión reducida para obtener 4-(4-hidroximetilo-fenilo)butan-2-ol como un aceite marrón (314 mg, 71% de rendimiento). Luego, a una solución de 2-terc-butilo-4-cloro-5-hidroxi-2H-piridazina-3-ona (234 mg, 1.155 mmol) en THF (45 mL) se añadió 4-(4-hidroximetilfenilo)butan-2-ol (312 mg, 1,732 mmol), trifenilfosfina (454 mg, 1,732 mmol), y luego azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 335 µL, 1.732 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía en capa fina (acetato de etilo al 100%) indicó el consumo del material de partida de piridazinona y la reacción se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de hexano:etilo 4:1 a acetato de etilo al 100%) para obtener un aceite transparente (200 mg, 48% de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,0), 7,24 (d, 2H, J = 8,0), 5,30 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 6,2); 13C (CDCl3 159,3, 153,9, 143,2, 132,5, 129,2, 127,6, 125,4, 118,5, 73,4, 67,6, 66,6, 40,9, 32,0, 28,1, 23,9 150 MHz): δ HRMS calculado para C19H25ClN2O3: 365,162647, encontrado 365,1624.

Ejemplo 7C

Síntesis de ácido tolueno-4-sulfónico ester de 3-[4-(1-terc-butilo-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-4iloximetilo)-fenilo]-1-metilpropilo

[0189]

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[0190] A una solución del producto del Ejemplo 7B (200 mg, 0,548 mmol) en piridina (10 mL) se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (209 mg, 1,096 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. El monitoreo por LC-MS mostró una mezcla 1:1 de material de partida y producto. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 5% de CuSO4 hasta que se mantuvo una solución acuosa de color azul

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Claims

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