ES2773250T3 - Compuestos de pirimidindiona contra afecciones cardíacas - Google Patents

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Robert Anderson
Danielle Aubele
Marc Evanchik
Jonathan Charles Fox
Brian Kane
Puping Lu
Robert Mcdowell
Hector Rodriguez
Yonghong Song
Arvinder Sran
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, R1 se selecciona del grupo que consiste en (a) alquilo C3-C4, cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Ra; o (b) fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra; R2 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 Rb; R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros en donde cada R3 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rc; R4 es H; X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y F; cada Ra se selecciona independiente del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en donde cada Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u opcionalmente Ra1 y Ra2 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno están combinados para formar un anillo de 4 a 6 miembros; cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1- C4, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo, en donde cada Rb1 y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u opcionalmente Rb1 y Rb2 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno están combinados para formar un anillo de 4 a 6 miembros; y cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C1-C2, en donde cada cicloalquilo es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado; cada heterocicloalquilo es un sistema de anillo saturado que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; cada heteroarilo es un sistema de anillo aromático que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y cada grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de halo, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.

Description

DESC
Compuestos de pirimidindiona contra afecciones cardíac
Antecedentes de la invención
La cardiomiopatía hipertrófica genética (hereditaria) (H dominantes autosómicas, monogénicas y altamente pen 1.000 mutaciones puntuales conocidas en uno cualquier unidad funcional del miocardio, el sarcómero. Se encue población general tienen una hipertrofia ventricular izqui hipertensión o enfermedad valvular) y muchos de estos excluidas otras causas hereditarias (por ejemplo, enfe infiltrantes.
Las mutaciones de genes del sarcómero que provoca variabilidad en la gravedad clínica y la trayectoria clínica maligno, pero hay una considerable variabilidad entre e i Se han apreciado también diferencias de sexo, siendo afectados que las pacientes femeninas. Aunque muchos durante periodos de tiempo prolongados, la HCM es significativa de mortalidad. Los síntomas de intolerancia ejercicio y otras maniobras que aumentan el ritmo card trastornos, los síntomas tienden a empeorar con la edad. con HCM es una disnea de esfuerzo que limita sus activi
Los pacientes con HCM a menudo son sintomáticos en como obstrucción de la salida del flujo ventricular izquierd de disnea del esfuerzo pueden empeorar rápidamente con de la HCM que puede precipitar un edema pulmonar ag arterial sistémica, que incluye derrame cerebral. Otros intolerancia hipovolemia o hipervolemia y síncope. La superior de síndromes coronarios agudos con respecto a pacientes con HCM es tanto inusual como difícil de pred adultos jóvenes. Para supervivientes de SCD, la colocaci de HCM el riesgo de caracterización, aunque es impreciso, de ICD para una prevención primaria se estima prudente.
La terapia médica para HCM está limitada al tratamiento d de la enfermedad - interrupciones en la función normal una eficacia variable para aliviar los síntomas pero norm creciente de la enfermedad. Los pacientes por tanto son de canales de calcio que no son de dihidropiridina y/o marcadas para tratar la HCM y esencialmente no hay u dirigir su uso. Esta situación lamentable se ve agravada nuevas para la HCM durante muchos años. Para pacient significativo (gradiente restante >30 mm de Hg), en p necesaria una miectomía quirúrgica o ablación del tabiqu proporciona nuevos agentes y métodos terapéuticos tratamiento mejorado para la HCM y trastornos cardíac derivados de pirimidin-2-diona con actividad MMP-13. El inhibir una enzima MMP-13. El documento US5008267 se el tratamiento médico de arritmias cardíacas. SAEKI T POTASSIUM CURRENT IN THE RABBIT SINOATRIAL MS-551”, HEART AND VESSELS, SPRINGER, BERLIN, 95 se refiere a un agente antiarrítmico de clase III. El docu aplicables para el tratamiento y la prevención de trastorn
Breve sumario de la invención
En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene l CIÓN
) comprende un grupo de enfermedades del miocardio ntes. La HCM está provocada por una o más de más de e los genes proteicos estructurales que contribuyen a la a que aproximadamente 1 de cada 500 individuos en la a no explicada por otras causas conocidas (por ejemplo, puede observar que tienen HCM, una vez que han sido edades de almacenamiento lisosómico), metabólicas o
HCM son altamente penetrantes, pero hay una amplia lgunos genotipos están asociados con un trascurso más uso dentro de las familias que portan la misma mutación.
neralmente los pacientes masculinos más gravemente cientes con HCM refieren unos síntomas mínimos o nulos a enfermedad progresiva con una carga acumulativa esfuerzo predominan y pueden verse exacerbados por el o y/o disminuyen la precarga. Como con muchos otros n mucho, la carga clínica más prevalente para pacientes es de la vida diaria y pueden ser debilitantes.
sencia de anormalidades hemodinámicas documentadas con o sin regurgitación mitral). Los síntomas del paciente aparición de fibrilación auricular, una complicación común que aumenta el riesgo de enfermedad tromboembólica ntecimientos adversos asociados con la HCM incluyen ermedad coronaria simultánea puede conferir un riesgo cientes sin HCM. La muerte cardíaca repentina (SCD) en pero es una causa principal de muerte no traumática en de ICD es una práctica convencional y, en otros pacientes usado para identificar aquellos para los que la colocación
s síntomas y no aborda la causa fundamental subyacente sarcómero. Las terapias actualmente disponibles tienen ente muestran una eficacia disminuida con una duración píricamente tratados con beta bloqueantes, bloqueantes opiramida. Ninguno de estos agentes porta indicaciones evidencia de ensayos clínicos rigurosos disponible para el hecho de que no se han identificado terapias médicas con obstrucción del tracto de salida hemodinámicamente entes apropiadamente seleccionados, habitualmente es con alcohol para aliviar la obstrucción hemodinámica. Se ra remediar la necesidad largamente percibida de un relacionados. El documento WO 2004/014868 desvela cumento WO2004014868 se refiere a compuestos para fiere a compuestos derivados de pirimidindiona útiles para AL, “SELECTIVE BLOCK OF DELAYED RECTIFYING DE BY A NOVEL CLASS III ANTIARRHYTHMIC AGENT
(19940101), vol. 9, n.° 2, ISSN 0910-8327, páginas 87 -nto JPH06128238 se refiere a derivados de pirimidindiona
rmula:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1 s
(a) alquilo C3-C4 , cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo d sustituido con 1-2 Ra; o
(b) fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de l fenilo, que está opcionalmente sustituido con de 1-5 R alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C4 y heterocicloalquilo de 1-2 Rc; R4 es H; X es un miembro seleccionado de H y F. del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi en donde cada Ra1 y Ra2 se selecciona independie opcionalmente Ra1 y Ra2 cuando están unidos a un áto miembros. Análogamente, cada Rb, cuando está presen en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , -CORb1, -CO2 de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros o selecciona independientemente del grupo que consiste unidos a un átomo de nitrógeno se combinan para formar se selecciona independientemente del grupo que consis anillo saturado o parcialmente insaturado. Cada hetero de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Cada de 1 a 45 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ca restos seleccionados de halo, hidroxilo, amino, alquilami
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéuticamente aceptable descrita en el presente do
En otro aspecto, se proporciona un compuesto o una documento, para su uso en el tratamiento de cardiomio fracción de eyección conservada, enfermedad cardia regurgitación mitral crónica, estenosis aórtica crónica e
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra una ruta esquemática para la sínte descritos en el presente documento (Figura 1A) y una r
Descripción detallada de la invención
I. General
Una serie de compuestos de pirimidin diona y sales far que reducen el exceso de contractilidad en estados hiper con disfunción diastólica estabilizando la conformación antes de unirse fuertemente al filamento de actina y li miosina que son capaces de participar en la parte de “a los compuestos pueden mejorar la elasticidad cardíaca, dinámico y/o estático, mejorar la relajación ventricu ventriculares izquierdas (rellenos), reducir la regurg enclavamientos capilares auriculares izquierdos y pulm de esfuerzo debilitante y/o los síntomas achacables a síncope) que acompañan a menudo a la enfermedad. trastornos cardíacos.
II. Definiciones
Como se usa en el presente documento, el término “alqu que tiene el número de átomos de carbono indicado. Al cciona del grupo que consiste en:
6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente
ales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra; R2 es un es un miembro seleccionado del grupo que consiste en miembros en cada R3 está opcionalmente sustituido con Ra, cuando está presente, se selecciona independiente -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, nte del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4 a 6 selecciona independientemente del grupo que consiste O2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, heteroarilo lmente sustituido con oxo, en donde cada Rb1 y Rb2 se y alquilo C1-C4 u opcionalmente Rb1 y Rb2 cuando están nillo de 4 a 6 miembros; y cada Rc, cuando está presente, halo y alcoxi C1-C2. Cada cicloalquilo es un sistema de lquilo es un sistema de anillo saturado que comprende roarilo es un sistema de anillo aromático que comprende upo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más itro, ciano y alcoxi.
acéutica que contiene un compuesto o una sal nto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
farmacéuticamente aceptable descritos en el presente hipertrófica (HCM), insuficiencia cardíaca diastólica con quémica, angina de pecho, cardiomiopatía restrictiva, ensión sistémica crónica.
los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables ra la preparación de aminas quirales (Figura 1B).
uticamente aceptables de los mismos se ha encontrado áctiles y/o favorecen la relajación cardíaca en corazones osina cardíaca beta posterior a la hidrólisis de ATP pero fosfato, reduciendo así la proporción de moléculas de guación” del ciclo de contracción muscular. Como tales, cir la obstrucción del flujo de salida ventricular izquierdo zquierda diastólica, reducir las presiones diastólicas n mitral funcional y/o reducir las presiones de los s en pacientes con HCM, ayudando a superar la disnea bstrucción del flujo de salida ventricular (presíncope o compuestos pueden usarse también para tratar otros
refiere a un radical alifático saturado lineal o ramificado puede incluir cualquier número de átomos de carbono, tales como C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C1-6 incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopentilo, hexilo, etc. Alquilo puede referirse a grupos al se limita a, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. Salvo que s Un grupo “alquilo sustituido” puede estar sustituido con alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
Como se usa en el presente documento, el término “cicloa puenteado, monocíclico, saturado o parcialmente insatur de átomos indicado. Cicloalquilo puede incluir cualquier n C5-8, y C6-8. Los anillos cicloalquilo monocíclicos saturado ciclohexilo y ciclooctilo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos [2.2.2]biciclooctano, decahidronaftaleno y adamantano. insaturados, teniendo uno o más enlaces dobles en parcialmente insaturados incluyen, pero no se limita (isómeros 1,3 y 1,4), ciclohepteno, cicloheptadieno, ciclo norbornadieno. Salvo que se establezca otra cosa, los sustituido” puede estar sustituido con uno o más restos s y alcoxi.
Como se usa en el presente documento, el término “het que tienen de 3 a 12 miembros en el anillo y de 1 a 4 heter también heteroátomos adicionales que incluyen, pero no heteroátomos pueden ser oxidados para formar restos heterocicloalquilo pueden incluir cualquier número de át del anillo. Puede estar incluido cualquier número adecua 1, 2, 3 o 4 o 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 2 a 3, 2 a 4 o 3 a 4. Algu se limita a aziridino, acetidino, pirrolidino, piperidino, a piperazino (isómeros 1,2, 1,3 y 1,4), oxirano, oxetano, t tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopir dioxolano, ditiolano, morfolino, tiomorfolino, dioxano o di pueden ser descritos, en algunas realizaciones, como s estar sustituidos con uno o más restos seleccionados de
Como se usa en el presente documento, el término “heter condensado o tricíclico que contiene de 5 a 16 átomo heteroátomos como N, O o S. Pueden estar presentes t limita a, B, Al, Si y P en un grupo heteroarilo. Los hetero sin limitación, -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos heteroarilo pu 6, 5 a 8, 6 a 8, 5 a 9, 5 a 10, 5 a 11 o 5 a 12 miembros de heteroátomos en los grupos heteroarilo como 1, 2, 3, 4 o 5. Los grupos heteroarilo pueden tener de 5 a 8 miembro anillo y de 1 a 3 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del a y de 1 a 3 heteroátomos. Algunos ejemplos de grupos het pirazol, triazol, tetrazol, pirazino, pirimidino, piridazino, tri isotiazol, oxazol e isoxazol. Los grupos heteroarilo pued realizaciones como sustituidos. Los grupos “heteroarilo seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro,
Como se usa en el presente documento, el término “alcoxi que conecta el grupo alquilo al punto de unión, es decir pueden tener cualquier número adecuado de átomos de ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-buto grupos alcoxi están sin sustituir, pero pueden ser descri “alcoxi sustituido” pueden estar sustituidos con uno o má nitro, ciano y alcoxi.
Como se usan en el presente documento, los términos “h
Como se usa en el presente documento, la expresión “fa es compatible con un compuesto o sal como se descri ingredientes con los que se formule el compuesto. Ad perjudicial para el receptor de la sustancia.
C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 y C5-6. Por ejemplo, alquilo propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, que tienen hasta 20 átomos de carbono como, pero no tablezca otra cosa, los grupos alquilo están sin sustituir. o o más restos seleccionados de halo, hidroxi, amino,
lo” se refiere a un anillo bicíclico condensado o policíclico que contiene de 3 a 12 átomos en el anillo o el número ro de átomos de carbono como C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, cluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, olicíclicos saturados incluyen, por ejemplo, norbornano grupos cicloalquilo pueden estar también parcialmente nillo. Los grupos cicloalquilo representativos que son iclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexadieno o, ciclooctadieno (isómeros 1,3, 1,4 y 1,5) norborneno y os cicloalquilo están sin sustituir. Un grupo “cicloalquilo ionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano
icloalquilo” se refiere a un sistema de anillos saturados mos seleccionados de N, O y S. Pueden estar presentes limita a, B, Al, Si y P en un grupo heterocicloalquilo. Los mo, pero no se limita a -S(O)- y -S(O)2-. Los grupos en el anillo como 3 a 6, 4 a 6, 5 a 6 o 4 a 7 miembros e heteroátomos en los grupos heterocicloalquilo, como ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no ano, azocano, quinuclidino, pirazolidino, imidazolidino, hidrofurano, oxano (tetrahidropirano), oxepano, tiirano, ), oxazolidino, isoxazolidino, tiazolidino, isotiazolidino, . Los grupos heterocicloalquilo están sin sustituir, pero idos. Los grupos “heterocicloalquilo sustituido” pueden , hidroxi, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
lo” se refiere a un anillo aromático monocíclico o bicíclico l anillo, en donde 1 a 5 de los átomos del anillo son ién heteroátomos adicionales que incluyen, pero no se os pueden ser oxidados para formar restos como, pero incluir cualquier número de átomos del anillo, como 5 a illo. Puede estar incluido cualquier número adecuado de 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 3 a 4 o 3 a l anillo y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 8 miembros del y de 1 a 4 heteroátomos, o de 5 a 6 miembros del anillo rilo incluyen, pero no se limita a, pirrol, piridino, imidazol, o (isómeros 1,2,3, 1,2,4 y 1,3,5), tiofeno, furano, tiazol, star sin sustituir, pero pueden ser descritos en algunas tituido” pueden estar sustituidos con uno o más restos o y alcoxi.
refiere a un grupo alquilo que tiene un átomo de oxígeno uil-O-. En cuanto a la parte alquílica, los grupos alcoxi ono como C1-C6 o C1-C4. Los grupos alcoxi incluyen, por obutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Los en algunas realizaciones como sustituidos. Los grupos stos seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino,
y “halógeno” se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
céuticamente aceptable” se refiere a una sustancia que n el presente documento, así como cualesquiera otros s, una sustancia farmacéuticamente aceptable no es Como se usa en el presente documento, el término “sal” en el presente documento. Las sales farmacéuticamente (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y si ácido glutámico, ácido cítrico y similares) e iones
farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se farmacéuticamente aceptables en la publicación Remin Company, Easton, Pa., 1985, que se incorpora como r compuesto puede ser regenerada poniendo en contacto l de una manera convencional.
Como se usa en el presente documento, la expresión comprende un compuesto o sales farmacéuticamente a como se define en el presente documento y otros ingr cualquier producto que resulte directa o indirectamente cantidades especificadas.
Como se usa en el presente documento, el término administración de un agente activo a un sujeto. Los aglutinantes, materiales de carga, disgregantes, lubrica experto en la materia reconocerá que pueden ser útiles o
Como se usa en el presente documento, los términos “ indicios de éxito en el tratamiento o mejora de una cardiomiopatía hipertrófica, que incluyen cualquier p disminución de síntomas; haciendo que la patología, les disminución de la frecuencia o duración de la patología, l la aparición de la patología, lesión, estado o síntoma. parámetro objetivo o subjetivo que incluyen, por ejemplo,
III. Compuestos y sales farmacéuticamente aceptabl
En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene l refiere a una sal ácida o básica de un compuesto descrito ptables pueden derivar, por ejemplo, de ácidos minerales lares), ácidos orgánicos (ácido acético, ácido propiónico, amonio cuaternario. Debe entenderse que las sales puede encontrar información adicional sobre sales n's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing rencia a la presente descripción. La forma neutra de un al con una base o ácido y aislando el compuesto parental
omposición farmacéutica” se refiere a un producto que tables descrito en el presente documento, un excipiente ntes opcionales en cantidades especificadas, así como la combinación de los ingredientes especificados en las
xcipiente” se refiere a una sustancia que ayuda a la cipientes farmacéuticos incluyen, pero no se limita a, s, revestimientos, edulcorantes, sabores y colores. Un s excipientes.
tar”, “tratando” y “tratamiento” se refieren a cualesquiera atología, lesión, estado o síntoma relacionado con la metro objetivo o subjetivo como mitigación; remisión; , estado o síntomas sea más tolerable para el paciente; ón, estado o síntoma; o, en algunas situaciones, prevenir tratamiento o mejora puede estar basado en cualquier resultado de un examen físico.
de los mismos
rmula:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1 se
(a) alquilo C3-C4 , cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de sustituido con 1-2 Ra; o (b) fenilo y heteroarilo de 5 a 6 mie con 1-3 Ra; R2 es un fenilo, que está opcionalmente sustit que consiste en alquilo C1-C4 , cicloalquilo C3-C4 y heteroc sustituido con 1-2 Rc; R4 es H; X es un miembro seleccion independiente del grupo que consiste en halo, CN, alquilo y -CONRa1Ra2, en donde cada Ra1 y Ra2 se selecciona in C4 u opcionalmente Ra1 y Ra2 cuando están unidos a un 6 miembros. Análogamente, cada Rb, cuando está presen en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 , -CORb1, -CO2R de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros op selecciona independientemente del grupo que consiste e unidos a un átomo de nitrógeno se combinan para formar se selecciona independientemente del grupo que consist anillo saturado o parcialmente insaturado. Cada heteroci de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Cada de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Cad restos seleccionados de halo, hidroxilo, amino, alquilamin
En algunas realizaciones, X es H.
lecciona del grupo que consiste en:
a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente ros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido o con de 1-5 Rb; R3 es un miembro seleccionado del grupo alquilo de 4 a 7 miembros en cada R3 está opcionalmente o de H y F. Cada Ra, cuando está presente, se selecciona I-C4, alcoxi C-I-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 endientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-o de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 4 a se selecciona independientemente del grupo que consiste -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, heteroarilo nalmente sustituido con oxo, en donde cada Rb1 y Rb2 se y alquilo C1-C4 u opcionalmente Rb1 y Rb2 cuando están anillo de 4 a 6 miembros; y cada Rc, cuando está presente, n halo y alcoxi C1-C2. Cada cicloalquilo es un sistema de alquilo es un sistema de anillo saturado que comprende eroarilo es un sistema de anillo aromático que comprende rupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más nitro, ciano y alcoxi.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C3-C4, cicloalquilo C3-
En algunas realizaciones, R1 es heterocicloalquilo de 4
seleccionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1 Ra1 y Ra2 es independientemente H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, R1 es ciclobutilo, isopropilo, isobutilo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-(metoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1-metil-3-pirazolilo.
En algunas realizaciones, R2 está opcionalmente sustituido co
En algunas realizaciones, R2 es fenilo, 3-metilfenilo, 2-fluorofe difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-(3-oxazolidin-2-o o 3-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4-al
En algunas realizaciones, R3 es metilo, etilo, propilo, ciclopropi
En algunas realizaciones, R3 es metilo.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables descr combinación de los grupos R1, R2, R3, R4, Ra,
seleccionadas para R2, por ejemplo, pueden estar combinad citadas para R1 que, a su vez, pueden estar combinadas con para R3
En algunas realizaciones, por ejemplo, R1 es isopropilo; R2 est
En algunas realizaciones, R1 es un heterocicloalquilo de 4 seleccionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, uno de Ra1 y Ra2 puede ser independientemente H o alquilo C es metilo.
En algunas realizaciones, R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 mie con 1-3 Ra; R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb y R3
X puede ser H en cualquiera de las realizaciones anteriormen cualquiera de las realizaciones anteriormente expuestas. Toda el presente documento con una estereoquímica identificada (in discontinuos u ondulados) se entenderá por el experto en la isómeros (por ejemplo, al menos 80 %, 90 %, 95 % hasta 100
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de:
(S)-3-isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-dio (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1 (S)-6-((1-(3-clorofenil)etil)amino)-5-fluoro-3-isopropilpirimidi (S)-6-((1-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2, (S)-6-((ciclopropil(fenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4 (S)-6-((ciclobutil(fenil)metil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4( (S)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-i (S)-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)-3-(tetrahidro-2H-piran-4 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-(tetrahidrofuran-3-il)pirimidin-2,4 (S)-3-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-6-((1-feniletil)amino)piri (S)-4-(2,6-dioxo-4-((1-feniletil)amino)-3,6-dihidropirimidin-3-((R)-sec-butil)-6-(((S)-1-(3-metoxifenil)etil)amino)pirimidin 3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
(S)-3-(isoxazol-3-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3 (S)-6-((1-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirim (S)-3-isopropil-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amino)pirimidin-2,4( (S)-3-isopropil-6-((1-(2-metoxifenil)etil)amino)pirimidin-2,4( (S)-3-isopropil-6-((1-fenilpropil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)eterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
iembros, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra
2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en donde cada
etoxipropan-2-ilo, ciclopentilo, 4-tetrahidropiranilo,
, 2-piridilo, 3-piridilo, 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, o
Rb.
-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-ilo, 3-(2-metil-1-imidazil)fenilo, 3-(1-pirazolil)fenilo
cicloalquilo C3-C4.
clobutilo o 2-metoximetilo.
n el presente documento pueden tener cualquier
Ra2, Rb, Rb1, Rb2, Rc y X anteriormente n cualquiera de las realizaciones seleccionadas
uiera de las realizaciones seleccionadas citadas
ionalmente sustituido con 1-2 Rb; y R3 es metilo.
miembros, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra
Ra1, -SO2NRa1Ra2, y -CONRa1Ra2, en donde cada
R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb; y R3
s, en donde cada R1 está opcionalmente sustituido
tilo.
uestas. En otras realizaciones, X puede ser F en
dicionalmente, los compuestos proporcionados en
a como R o S, o con representaciones de enlaces
ria que están sustancialmente exentos de otros
ento de otro isómero).
diona;
(1H,3H)-diona;
3H)-diona;
H)-diona;
)-diona;
idin-2,4(1H,3H)-diona;
midin-2,4(1H,3H)-diona;
H)-diona;
-2,4(1H,3H)-diona;
il)piperidino-1-carboxilato de metilo;
H,3H)-diona; (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(piridin-
na;
,4(1H,3H)-diona;
)-diona;
)-diona;
;
(S)-3-isopropil-5-metil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-(S)-6-((1-(2-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin (s)-6-((l-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidi (s)-6-((l-(3-dorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin (s)-6-((l-(4-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-fenilpropil)amino)pirimi (s)-5-fluoro-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-isopropil (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1-(3-metoxifenil)etil)amin (s)-6-((1-(2,5-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirim (S)-6-((1-(3-bromofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidi (s)-3-cidopropil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H (s)-6-((1-feniletil)amino)-3-(piridin-2-il)pirimidin-2,4(1 (s)-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-((1-feniletil)amino)piri (s)-3-(isoxazol-5-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4 (s)-6-((1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-is (s)-3-isopropil-6-((1-(3-(2-metil-1H-imidazol-1-il)fenil) (s)-3-isopropil-6-((1-(3-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)etil) feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
(S)-6-((1-feniletil)amino)-3-propilpirimidin-2,4(1H,3H) (s)-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-(s)-3-isopropil-6-((1-(m-tolil)etil)amino)pirimidin-2,4(1 (s)-6-((1-(4-fluorofenil)propan-2-il)amino)-3-isopropil (s)-2-(1-((1-isopropil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiri feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
(S)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amino)-3-isopropilpiri (s)-3-(6-metilpiridin-2-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidi (s)-3-isopropil-6-((1-(o-tolil)etil)amino)pirimidin-2,4(1 (s)-3-cidobutil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(lH, (s)-3-(1-metilcidopropil)-6-((1-feniletil)amino)pirimidi (s)-6-((1-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)etil)amino)-3-isopr (s)-6-((l-feniletil)amino)-3-(piridazin-4-il)pirimidin-2,4 (s)-4-((l-feniletil)amino)-2H-[1,5'-bipirimidino]-2,6(3H (s)-6-((l-feniletil)amino)-3-(pirazin-2-il)pirimidin-2,4(1 (s)-3-isopropil-6-((1-(piridin-3-il)etil)amino)pirimidin-2 (s)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-((1-feniletil)amino)piri (s)-3-isopropil-6-((1-fenilbutil)amino)pirimidin-2,4(lH, 6-(((S)-1-feniletil)air iino)-3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3 (S)-3-cidopentil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H (S)-3-isopropil-6-((2-metil-1-fenilpropil)amino)pirimidi (s)-3-(pentan-3-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4( (s)-2-(2,6-dioxo-4-((1-feniletil)amino)-3,6-dihidropiri (s)-3-(terc-butil)-6-((l-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H (S)-6-((1-(2-dorofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin-(s)-3-isopropil-6-((1-(4-metoxifenil)etil)amino)pirimidi (s)-6-((1-(3-fluorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidin-2, (s)-6-((l-(3-clorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidin-2,4 (s)-3-ciclobutil-6-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)pirimidi 3-((S)-sec-butil)-6-(((S)-1-(4-fluorofenil)etil)amino)piri (S)-6-((1-(4-fluorofenil)etil)amino)-3-propilpirimidin-2, (S)-3-(6-fluoropiridin-2-il)-6-((1-feniletil)amino)pirimid de cualquiera de los anteriores.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona d ,3H)-diona;
H,3H)-diona;
H,3H)-diona;
,3H)-diona;
H,3H)-diona;
(1H,3H)-diona;
din-2,4(1H,3H)-diona;
idin-2,4(1H,3H)-diona;
,4(1H,3H)-diona;
1H,3H)-diona;
iona;
-diona;
-2,4(1H,3H)-diona;
H)-diona;
ilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
ino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona;
)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona; (S)-3-fenil-6-((1-
;
H,3H)-diona;
)-diona;
in-2,4(1H,3H)-diona;
-il)amino)etil)benzonitrilo (S)-3-(2,6-difluorofenil)-6-((1-
,4(1H,3H)-diona;
H,3H)-diona;
-diona;
ona;
1H,3H)-diona;
imidin-2,4(1H,3H)-diona;
H)-diona;
a;
)-diona;
,3H)-diona;
-2,4(1H,3H)-diona;
iona;
iT iidin-2,4(1H,3H)-diona;
iona;
1H,3H)-diona;
)-diona;
(2H)-il)acetato de metilo;
iona;
,3H)-diona;
1H,3H)-diona;
3H)-diona;
H)-diona;
H,3H)-diona;
-2,4(1H,3H)-diona;
3H)-diona; y
(1H,3H)-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto o sales farmacéuticamente aceptables d mediante cualquier método adecuado. Los compuestos p la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1A, una pirimidi de una urea ni con un malonato iv. La urea iii puede ser p apropiado ii. La pirimidin-triona v se hace derivar con un El grupo lábil puede ser, pero no está limitado a ello, un ha vi puede prepararse a partir de pirimidin-trionas mediant Heterocyclic Compounds, The Pyrimidinas, John Wiley & compuestos de fórmula (I) a través de reacción con ami partir de una cetona o aldehído ix como se muestra en aldehído se puede hacer reaccionar con un reactivo de Gri en la materia apreciará que los compuestos descritos en métodos, como los descritos por LaRock (Comprehensi Preparations, Wiley, 1999).
IV. Composiciones
También se proporciona una composición farmacéutic aceptables descritas en el presente documento y un ex pueden ser útiles para tratar cardiomiopatía hipertrófica e
Las composiciones farmacéuticas para la administración descritos en el presente documento pueden ser present pueden ser preparadas mediante cualquiera de los méto ritos en el presente documento (I) pueden prepararse den prepararse, por ejemplo, mediante la vía indicada en riona v puede ser sintetizada a través de la condensación arada a través de reacción de una amina i con un cianato po lábil adecuado (Lg) para proporcionar el intermedio vi. eno como un cloruro o yoduro. Un intermedio halogenado étodos como los descritos por Brown (The Chemistry of ns, 2009). Los intermedios vi pueden ser convertidos en s vii. Algunas aminas quirales pueden ser preparadas a Figura 1B; una sulfinil-imina xii derivada de la cetona o ard xiii para proporcionar una amina quiral vii. Un experto resente documento pueden prepararse a través de otros Organic Transformations: A Guide to Functional Group
ue contiene un compuesto o sales farmacéuticamente iente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones eres humanos y otros sujetos.
los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables s convenientemente en formas de dosificación unitaria y conocidos en farmacia y suministro de fármacos. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio acti ingredientes accesorios. En general, las composiciones íntima el principio activo en asociación con un vehícul seguidamente, si es necesario, conformar el producto farmacéutica, el principio activo es generalmente incluido tras una contractilidad del miocardio (es decir, para dism HCM) y mejorar la relajación ventricular izquierda en la d en una cardiomiopatía hipertrófica y otras etiologías de di disfunción diastólica provocando un impedimento del fluj adjunto en la angina de pecho y cardiopatía isquémica. ventricular izquierda sanitaria en HCM y otras causas de sobrecarga de presión, por ejemplo cardiopatía valvular o
Las composiciones farmacéuticas que contienen el princi oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, píldoras, pas dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, ja gomas de mascar, comprimidos masticables, polvo efer destinadas para un uso oral pueden ser preparada m fabricación de composiciones farmacéutica y estas compo del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones comprimidos contienen el principio activo mezclado con sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Es como celulosa, dióxido de silicio, óxido de aluminio, carbo lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, PVP, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido e pueden ser revestidos, de forma entérica o de otra maner y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar prolongado. Por ejemplo, puede ser empleado un materia diestearato de glicerilo. Pueden estar revestidos también liberación controlada.
Las formulaciones para un uso oral pueden ser presentad el principio activo está mezclado con un diluyente sólido caolín, o cápsulas de gelatina blanda en donde el princi ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o acei preparadas con un ingrediente no miscible con agua c diglicéridos, ésteres de PEG y similares.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activ de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agente metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodi agentes dispersantes o humectantes que pueden ser u lecitina o productos de condensación de un óxido de alquil o productos de condensación de óxido de etileno heptadecaetilenoxicetanol o productos de condensación grasos y un hexitol como poli(monooleato de oxietileno-s ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos Las suspensiones acuosas pueden contener también un etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o má como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones en aceite pueden ser formuladas poni por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden co parafina dura o alcohol cetílico. Pueden ser añadidos agentes para dar sabor, para proporcionar una preparació conservadas mediante la adición de un antioxidante com
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la pr agua proporcionan el principio activo mezclado con un ag o más conservadores. Los agentes dispersantes o hume con anterioridad. Pueden estar presentes también excipi en asociación con un vehículo que contenga uno o más rmacéuticas se preparan poniendo de forma uniforme e íquido o vehículo sólido finamente dividido o ambos y, forma de la formulación deseada. En la composición una cantidad suficiente para producir el efecto deseado ir la contractilidad sistólica a menudo supranormal en la tole. Esta relajación mejorada puede aliviar los síntomas nción diastólica. Puede mejorar también los efectos de la anguíneo coronario, mejorando este último como agente mbién puede conferir beneficios sobre la remodelación ertrofia ventricular izquierda debido al volumen crónico o pertensión sistémica.
activo pueden estar en una forma adecuada para un uso as, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos es, elíxires, soluciones, parches bucales, geles orales, cente y comprimidos efervescentes. Las composiciones iante cualquier método conocido en la técnica para la iones pueden contener uno o más agentes seleccionados ra dar sabor, agentes colorantes, antioxidantes y agentes rmacéuticamente decorosas y de sabor agradable. Los cipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes o de calcio, carbonato de sodio, glucosa, manitol, sorbitol, nulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ulosa, PEG, almidón, gelatina o goma arábiga y agentes árico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o ediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación sí una acción sostenida a lo largo de un periodo más e retraso en el tiempo como monoestearato de glicerilo o ra formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una
también en forma de cápsulas de gelatina dura en donde rte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por de oliva. Adicionalmente, las emulsiones pueden ser o aceites y estabilizada con tensioactivos como mono-
mezclados con excipientes adecuados para la fabricación uspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; osfátido que se produce de forma natural, por ejemplo, con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de etileno) alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, xido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos itol) o productos de condensación de óxido de etileno con hexitol, por ejemplo, poli(monooleato de etileno-sorbitan). más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de gentes para dar sabor y uno o más agentes edulcorantes,
o en suspensión el principio activo en un aceite vegetal, e sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral como ner un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, ntes edulcorantes como los anteriormente expuestos y ral de sabor agradable. Estas composiciones pueden ser cido ascórbico.
ración de una suspensión acuosa mediante la adición de te dispersante o humectante, agente de suspensión y uno ntes adecuados están ilustrados por los ya mencionados tes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, para dar sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el pr emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo, parafin adecuados pueden ser gomas que se producen de for fosfátidos que se producen de forma natural, por ejem ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, mo ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, pol contener también agentes edulcorantes y para sabor.
Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agent sacarosa. Estas formulaciones pueden contener tambi colorantes. Pueden ser preparadas soluciones orale tensioactivos.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la for Esta suspensión puede ser formulada según la técnic adecuados y agentes suspensores que se han mencio puede ser también una solución o suspensión inye farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, como una aceptables que pueden ser empleados están agua, s Además, los aceites fijos esterilizados son convencional Para estos fines puede ser empleado cualquier aceite fij pueden usarse ácidos grasos como ácido oleico en la p
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptable también en la forma de supositorios para la administr preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, s incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Adicional pueden administrarse a través de un suministro ocular p el suministro transdérmico de los compuestos o sales fa realizar por medio de parches ióntoforéticos y similares. soluciones o suspensiones, etc. que contienen los comp presente documento. Como se usa en el presente docu de líquidos de lavado bucal y para hacer gárgaras.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables también a un vehículo que es un polímero adecuado par incluyen polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituido co farmacéuticamente aceptables descritos en el presente polímero biodegradable útil para conseguir una liber poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico y poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policiano hidrogeles. Los polímeros y matrices poliméricas conformados como válvulas, pinzas, tubos, prótesis y si
V. Métodos para tratar trastornos cardíacos
Las mutaciones que conducen a HCM provocan una pe mutaciones ejercen sus efectos a través de distintos miosina. Las mutaciones de HCM bien estudiadas, R dominio motor y provocan distintas perturbaciones mec aumentada de fuerza. Aunque no se desean vincula farmacéuticamente aceptables descritos en el present sarcómeras mutantes y corregir su función aberrante, t trans (alterando una función complementaria). Como tal, de HCM contrarrestando la relajación hipercontráctil y/o
También se proporciona un método para tratar cardio una o más características fisiopatológicas asociadas c necesita una cantidad eficaz de un compuesto o sa te documento pueden estar también en la forma de un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de uida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes atural, por ejemplo, goma arábiga o goma de tragacanto, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de eato de sorbitán y productos de condensación de dichos nooleato de oxietileno-sorbitán). Las emulsiones pueden
dulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o n emoliente, un conservador y agentes para dar sabor y combinación, por ejemplo, con ciclodextrina, PEG y
de una suspensión estéril acuosa inyectable u oleaginosa. nocida usando los agentes dispersantes o humectantes con anterioridad. La preparación inyectable esterilizada le esterilizada en un diluyente o disolvente no tóxico ción de 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes ión de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. te empleados como un medio disolvente o de suspensión. ave que incluye mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ración de productos inyectables.
scritos en el presente documento pueden administrarse n rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser ante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias dirán en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales te, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables edio de soluciones o ungüentos. Todavía adicionalmente, céuticamente aceptables objeto de la invención se puede un uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, gelatinas, tos o sales farmacéuticamente aceptables descritos en el to, una aplicación tópica está previsto que incluya el uso
critos en el presente documento pueden estar acoplados hículos para fármacos dirigibles a diana. Estos polímeros xi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidosiduos de palmitol. Además, los compuestos o sales umento pueden estar acoplados a un vehículo que es un n controlada de un fármaco como poli(ácido acético), lico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxi-butílico), tos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de iimpermeables pueden ser formados como artículos res.
bación significativa en los mecanismos de miosina. Estas nismos dependiendo de sus ubicaciones en el gene de y R453C, están ubicadas en secciones diferentes del icas que conducen al resultado común de una producción es teóricas particulares, se cree que los compuestos ocumento se pueden unir directamente a las proteínas en cis (afectando a la misma función específica) como den proporcionar un beneficio terapéutico para pacientes edida asociada a esta enfermedad.
tía hipertrófica (HCM) o un trastorno cardíaco que tiene HCM. El método incluye administrar a un sujeto que lo farmacéuticamente aceptables descrito en el presente documento.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéut HCM y otras enfermedades en lugar de meramente pali clínico a pacientes de HCM se pueden extender a pacie una fisiopatología similar, con o sin una influencia genéti mejorando la relajación ventricular durante la diástole caracterizada por una disfunción diastólica. Los compues pueden dirigir a diana específicamente las causas de ra descendente. Consecuentemente, los compuestos de la conferir también una ventaja a pacientes que sufren conservada, enfermedad cardíaca isquémica, angina d invención o sus sales farmacéuticamente aceptable conveniente de una hipertrofia ventricular izquierda regurgitación mitral crónica, estenosis aórtica crónica o dirigidas a corregir o aliviar la causa primaria de la s válvulas, terapia antihipertensora eficaz). Reduciend compuestos podrían reducir el riesgo de edema pulmo mitral funcional y/o rebajar las presiones auriculares i paroxismal o permanente y reducir con esto el riego que incluyen, pero no se limita a, el derrame cerebral emb salida dinámico y/o ventricular izquierdo estático, se reducción del tabique atrial, ya sea quirúrgica o percután y largo plazo. Los compuestos o sus sales farmacéuti isquémico crónico asociado con la HCM y reducir así el r en pacientes con cardioversores-desfibriladores impl necesidad de medicaciones antiarrítmicas potencialm aceptables podrían ser útiles para reducir o eliminar la potenciales acompañadas, interacciones entre fárm farmacéuticamente aceptables pueden reducir la fibrosi invertir la hipertrofia ventricular izquierda.
Dependiendo de la enfermedad que va a ser tratada y del aceptables descritos en el presente documento pu intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyecci mediante implantación (por ejemplo, cuando el compue dispositivo de endoprótesis), mediante pulverización pa sublingual o tópica y pueden ser formulados solos o adecuadas que contienen vehículos no tóxicos farmac para cada vía de administración.
En el tratamiento o prevención de estados que requiere nivel de dosificación apropiado será generalmente de a paciente por día, que puede administrarse en dosis dosificación será de aproximadamente 0,01 a aproxi aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg por día, aproximada mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación p En algunas realizaciones, para una administración comprimidos que contienen 1,0 a 1.000 miligramos del p 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, principio activo para el ajuste sintomático de la dosificac farmacéuticamente aceptables pueden ser para admini realizaciones, una o dos veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis espe particular se puede variar y dependerá de una diver específico o sales farmacéuticamente aceptables empl ese compuesto o sales farmacéuticamente aceptables general, sexo y dieta del sujeto, así como el modo y ti fármacos y la gravedad del estado particular para el suj
Los compuestos y composiciones proporcionados en el fármacos que se usan en el tratamiento, prevención, sup ente aceptables pueden alterar el historial natural de la s síntomas. Los mecanismos que confieren un beneficio con otras formas de enfermedad cardíaca que comparten emostrable. Por ejemplo, un tratamiento eficaz para HCM, ede ser eficaz también en una población más amplia de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables e los estados o actuar tras otras trayectorias en dirección nción o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fallo cardíaco diastólico con una fracción de eyección echo o cardiomiopatía restrictiva. Los compuestos de la ueden favorecer también la remodelación ventricular da a sobrecarga de volumen o presión; por ejemplo, ertensión sistémica crónica; conjuntamente con terapias carga de volumen o presión (reparación/sustitución de as presiones de relleno ventriculares izquierdas, los y fallo respiratorio. Al reducir o eliminar la regurgitación rdas, se puede reducir el riesgo de fibrilación auricular llevan las complicaciones tromboembólicas arteriales que arterial. Al reducir o eliminar la obstrucción del flujo de de reducir la probabilidad de necesitar una terapia de con sus riesgos acompañados de complicaciones a corto ente aceptables pueden reducir la gravedad del estado o de la muerte cardíaca repentina (SDC) o su equivalente bles (descargas ICD frecuentes y/o repetidas) y/o la tóxicas. Los compuestos o sales farmacéuticamente sidad de medicaciones simultáneas con sus toxicidades y/o efectos secundarios. Los compuestos o sales miocardio intersticial y/o ralentizar el progreso, detener o
ado del sujeto, los compuestos o sales farmacéuticamente administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), sales farmacéuticamente aceptables está acoplado a un nhalación o vías de administración nasal, vaginal, rectal, juntamente, en formulaciones unitarias de dosificación amente aceptables, adyuvantes y vehículos apropiados
na relajación ventricular mejorada durante la diástole, un imadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del cas o múltiples. En algunas realizaciones, el nivel de mente 25 mg/kg por día; en algunas realizaciones, de día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de te 0,05 a 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0,1 a 5 ser de 0,005 a 0,05, 0,05 a 0,5 o 0,5 a 5,0 mg/kg por día. las composiciones se proporcionan en la forma de ipio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1.000,0 miligramos del al paciente que va a ser tratado. Los compuestos o sales ción en un régimen de 1 a 4 veces por día, en algunas
y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente d de factores que incluyen la actividad del compuesto , la estabilidad metabólica y la duración de la acción de edad, peso corporal, características hereditarias, salud o de administración, ritmo de excreción, combinación de ue experimenta la terapia.
ente documento pueden usarse en combinación con otros ón o mejora de enfermedades o estados para los que son útiles los compuestos y composiciones proporcionados administrarse, mediante una vía y en una cantidad co secuencial con un compuesto o composición proporcion composición proporcionado en el presente documento es se prefiere una composición farmacéutica que contenga proporcionado en el presente documento. Consecuentem presente documento incluyen donde contienen también u de un compuesto o composición proporcionado en el pres incluyen, por ejemplo: terapias que retardan el progr neurohormonal del corazón e intentan prevenir la re bloqueantes de receptores de angiotensina (ARB), blo inhibidores endopeptidasa neural); terapias que mejoran (por ejemplo, agentes inotrópicos positivos como el fosfodiesterasa milrinona); y terapias que reducen la pre la carga posterior (vaso dilatadores de cualquier clase q calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas de re de miosina de músculos lisos). La relación en peso del co al segundo principio activo se puede hacer variar y depe se usará una dosis eficaz de cada uno.
VI. Ejemplos
Abreviaturas:
ac: acuoso
BBr3: tribrumuro de boro
CH2Cl2: diclorometano
CH3CN: acetonitrilo
CH3OH: metanol
DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA: diisopropil-etilamina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetil-sufóxido
equiv.: equivalentes
Et3N: trietilamina
Et2O: dietil-éter
EtOH: etanol
FeSO4: sulfato ferroso
h: hora u horas
HCl: cloruro de hidrógeno
H2O: agua
K2CO3: carbonato de potasio
KHSO4: bisulfato de potasio
KNCO: isocianato de potasio
LiBr: bromuro de litio
MgSO4: sulfato de magnesio
ml: mililitro
MW: microondas (reacción hecha en un reactor de micro NaCl: cloruro de sodio
NaH: hidruro de sodio
NaHCO3: bicarbonato de sodio
NaOEt: etóxido de sodio
NaOH: hidróxido de sodio
NaOMe: metóxido de sodio
Na2SO4: sulfato de sodio
NH4Cl: cloruro de amonio
NMP: n-metil-pirrolidinona
pH: -log [H+]
POCb: tricloruro de fosforilo
PPTS: p-toluenosulfonato de piridinio
RP-HPLC: cromatografía líquida a presión elevada de fas TA: temperatura ambiente
SEMCl: cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
TEBAC: cloruro de trietilbencilamonio
el presente documento. Estos otros fármacos pueden mente usados para los mismos, de forma simultánea o os en el presente documento. Cuando un compuesto o do de forma simultánea con uno o más de otros fármacos, os otros fármacos además del compuesto o composición e, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el o más principios activos o agentes terapéuticos, además e documento. Los agentes activos adicionales adecuados de un fallo cardíaco o infra-regulan la estimulación delación cardíaca (por ejemplo, inhibidores de ACE, antes p, antagonistas de receptores de aldosterona o función cardíaca estimulando la contractilidad cardíaca gonista p-adrenérgico dobutamina o el inhibidor de ga cardíaca (por ejemplo, diuréticos como furosemida), o incluyen, pero no se limita a, bloqueantes de canales de tores de endotelina, inhibidores de renina o moduladores uesto proporcionado en el presente documento respecto rá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente,
as)
nversa
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía de capa fina
Ejemplo 1. Preparación de (S)-3-isopropil-6-((1-feniletil) )pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000014_0001
Compuesto 1.1. Isopropilurea. A una solución agitada (200 ml) bajo argón a 200 °C se añadió gota a gota isoci resultante se dejó alcanzar temperatura ambiente y se gota a gota CH3OH (100 ml). La solución resultant seguidamente se concentró bajo presión reducida. El r para proporcionar 15,4 g (58 %) del compuesto del título opropilamina (15,3 g, 0,258 moles, 1,0 equiv.) en CH2Q 2 de trimetilsililo (30 g, 0,26 moles, 1,0 equiv.). La mezcla urante una noche. Después de enfriar a 0 °C, se añadió agitó durante 2 horas (h) a temperatura ambiente y en bruto se recristalizó a partir de CH3OH:Et2O (1:20) rma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 103 (M+H)+.
Figure imgf000014_0002
Compuesto 1.2. Acido 1-isopropil-barbitúrico. A una CH3OH (500 ml) se añadieron malonato de dimetilo (19 0,35 moles, 2,50 equiv.). La mezcla resultante se agitó ambiente y seguidamente a 0 °C, el pH se ajustó cuid resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo bajo presión reducida y el residuo se purificó por crom (20:1) como eluyente para producir 16,8 g (50 %) del c (ES+) 171 (M+H)+.11H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): 511 ción agitada de 1.1 (14,4 g, 0,14 moles, 1,00 equiv.) en 1,148 moles, 1,05 equiv.) y metóxido de sodio (18,9 g, te una noche a 65 °C. Después de enfriar a temperatura mente a 3 usando HCl concentrado acuoso. La mezcla cogió en EtOH (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró fía de columna de gel de sílice usando CH2Q 2/CH3OH sto del título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z , 1H), 4,83 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Figure imgf000014_0003
Compuesto 1.3. 6-cloro-3-isopropilpirimidin-2,4(1H, contenía compuesto 1.2 (114 g, 66,99 mmol, 1,00 equiv g, 93,51 mmol, 1,40 equiv.) y POCb (30 ml). La mezcla enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró ml) seguido de adición lenta de H2O (100 ml). Las fases secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión r columna de gel de sílice usando EtOAc/éter de petróleo ( del título en forma de un sólido amarillo claro. 1H-RMN 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
iona. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que argón se añadieron cloruro de trietilbencilamonio (21,3 ltante se agitó durante una noche a 50 °C. Después de presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Q 2 (150 pararon y la capa orgánica se lavó con H2O (100 ml), se da. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de omo eluyente para producir 5,12 g (40 %) del compuesto MHz, d6-DMsO): 5 12,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,95 (m,
Figure imgf000014_0004
Compuesto 1. (S)-3-Isopropil-6-((1-feniletil)amino) isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (1.3, 1,0 g, 5,31 m (Sigma-Aldrich, 1,43 g, 11,7 mmol, 2,2 equiv). La mezcla din-2,4(1H,3H)-diona. A una solución de 6-cloro-3-n 1,4-dioxano (20 ml) se añadió (S)-a-metilbencilamina acción se agitó a 80 °C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo p lavó con HCl acuoso 1N (2x50 ml) y salmuera (40 ml). concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volu (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El (20 ml) y se secó para producir 1,0 g (69 %) del compue 274 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, da-DMSO): 59,77 (s, (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,31 (d, J=6,8 Hz, 1H), 1,37 (m, 7,20 (m, 5H), 5,01 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,
Ejemplo 2. Preparación de (S)-5-fluoro-3-isopropil-6-((1reducida. El residuo se recogió en EtOAc (70 ml) y se a orgánica se secó Na2SO4 anhidro y seguidamente se original para producir un precipitado. Se añadió hexano resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano el título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) ,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87 1,24 (m, 6H). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,39 3H), 1,36 (m, 6H).
til)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (2).
Figure imgf000015_0001
A una solución de 1 (80 mg, 0,293 mmol) en ácido ac equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dur El residuo se purificó por cromatografía de columna de proporcionar 6 mg (7 %) del compuesto del título en fo RMN (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7,36-7,24 (m, 5H), 5, 1,39 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 3. Preparación de (S)-5-bromo-32,0 ml) se añadió selectflúor (104 mg, 0,293 mmol, 1,0 2 h. Seguidamente se concentró bajo presión reducida.
sílice, se eluyó con 0-50 % de EtOAc en hexanos para e un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 292 (M+H)+. 1H 7 (m, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 1,54 (d, J = 8,0 Hz, 3H),
pil-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (3).
Figure imgf000015_0002
A una solución de 1 (55 mg, 0,201 mmol) en ácido ac mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente dura El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice, 52 mg (74 %) del compuesto del título en forma de un bromo)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,96 (s a, 1 4,87 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,45-1,39 (m, 6H)
Ejemplo 4. Preparación de (S)-6-((1-(3-Clorofenil)etil)a (1,0 ml) se añadió N-bromosuccinamida (35 mg, 0,196 hora. Seguidamente se concentró bajo presión reducida. ndo con 0-40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar blanco. CL/EM: m/z (ES+) 352. 354 (M+H, modelo de ,43-7,28 (m, 5H), 5,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H),
-fluoro-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000015_0003
Compuesto 4.1. 5-Fluoro-1-isopropilpirimidin-2,4,6( que contenía una solución de 1.1 (1,31 g, 0,013 moles, de dietilo (2,41 g, 0,014 moles, 1,05 equiv.) y metóxido reacción se equipó con un condensador de reflujo y se reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con una adición cu de HCl concentrado en exceso. La mezcla de reacción secó durante 18 h bajo alto vacío para proporcionar 2,65 ,5H)-triona). A un matraz de fondo redondo de 100 ml equiv.) en CH3OH (15 ml) se añadieron fluoromalonato odio (1,74 g, 0,032 moles, 2,50 equiv.). El matraz de la durante 4 h en un baño de aceite calentado a 85 °C. La sa de HCl concentrado, ajustando a pH= 2 con la adición ncentró bajo presión reducida y el residuo resultante se compuesto del título (98 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5,53 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 4,91 (m, 2H), 1,46 (m,
Figure imgf000016_0001
Compuesto 4.2. 6-Cloro-5-fluoro-3-isopropilpirimidi equipado con condensador a reflujo que contenía 4.1 trietilbencilamonio (4,50 g, 0,019 mmol, 1,40 equiv) y P °C y seguidamente se concentró a temperatura ambient resultante se disolvió en CH2Cl2 (50 ml). Se añadió agua se lavó una segunda vez con H2O (100 ml), se secó s residuo resultante se purificó mediante cromatografía rá 2,67 g (93 %) del compuesto del título en forma de un s 2H), 1,48 (d, J=7,04 Hz, 6H).
H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de 100 ml g, 0,014 mmol, 1,00 equiv.) se añadieron cloruro de (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 50 mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo l) lentamente y las capas se separaron. La capa orgánica gSO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El (gel de sílice, 30 % de EtOAc en hexanos) para producir blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 5,19-5,05 (m,
Figure imgf000016_0002
Compuesto 4. (S)-6-((1-(3-Clorofeml)etN)ammo)-5-fl de 4.2 (150 mg, 0,70 mmol, 1 equiv) en DMF (2 ml) conte (S)-3-cloro-a-metilbencilamina (150 mg, 0,70 mmol, 1,0 equiv). El recipiente a presión se cerró herméticamente detrás de un protector de explosiones. La mezcla de re presión reducida. El residuo resultante se purificó media Prominence LC-20AP sistema equipado con una colu CH3CN/H2O en 30 minutos, 20 ml/min (que contenían a puro se combinaron y se liofilizaron para proporcionar blanco. CL/EM: m/z (ES+) 326 (M+H)+. 1H-RMN (400 M (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz,
Ejemplo 5. Preparación de (S)-6-((1-(3,5-difluorofenil)eti -isopropNpirimidm-2,4(1H,3H)-diona. A una solución n un recipiente a presión de paredes pesadas se añadió ) y una esponja de protones (190 mg, 0,90 moles, 1,25 mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 3 h por n se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo P-HPLC preparativa utilizando un dispositivo Shimadzu, henomenex Gemini-NX C18 (eluyendo con 10-90 % de ,1 % de TFA)). Las fracciones que contenían compuesto (13 %) del compuesto del título en forma de un sólido DCls) 5 ppm 9,47 (s a, 1H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,22-7,16 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,43 (m, 6H).
o)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000016_0003
Compuesto 5.1. ((R,E)-N-(3,5-difluorobencMidene) difluorobenzaldehido (1,00 g, 7,04 mmol, 1,00 equiv) en g, 0,35 mmol, 0,05 equiv), (R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfi mmol, 5,00 equiv). La mezcla resultante se agitó durant filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo sílice, 20 % de EtOAc en éter de petróleo) para proporc aceite amarillo.
tilpropano-2-sulfmamida. A una solución de 3,5-l2 (20 ml) se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,089 a (0,852 g, 7,03 mmol, 1,00 equiv) y MgSO4 (4,2 g, 35,00 che a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se ante se purificó mediante cromatografía rápida (gel de 500 mg (29 %) del compuesto del título en forma de un
Figure imgf000017_0001
Compuesto 5.2. (R)-N-((S)-1-(3,5-difluorofeml)etM)-2-de metil-magnesio (5,17 ml, 3M, 2,00 equiv) a una soluc -48 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura cuidadosamente con una solución acuosa saturada de extrajo adicionalmente con CH2O 2 (3x50 ml). Las capas concentraron bajo presión reducida para proporcionar amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 6,92-6,81 ( 1H), 1,53-1,44 (m, 3H), 1,26-1,22 (m, 9H).
ropano-2-sulfmamida. Se añadió gota a gota bromuro e 5.1 (1,9 g, 7,75 mmol, 1,00 equiv) en CH2CI2 (50 ml) a iente y se agitó durante 1 noche. La reacción se inactivó l (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se nicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se (64 %) del compuesto del título en forma de un aceite ), 6,75-6,65 (m, 1H), 4,65-4,55. (m, 1H), 3,46-3,42 (m,
Figure imgf000017_0002
Compuesto 5.3. Clorhidrato de (S)-1-(3,5-Difluorofeni equiv) en CH3OH (10 ml) se añadió HCl 4N en 1,4-dio durante 0,5 h a temperatura ambiente y seguidamente disolvió en CH3OH (3 ml) y se añadió Et2O (300 ml). El 0,80 g (83 %) del compuesto del título. 1H RMN (300 M 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
-1-amina. A una solución de 5.2 (1,3 g, 4,97 mmol, 1,00 (2,67 ml, 2,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó ncentró bajo presión reducida. El residuo resultante se itado resultante se aisló por filtración para proporcionar 2O): 5 ppm 6,98-6,83 (m, 3H), 4,45-4,38 (m, 1H), 1,51
Figure imgf000017_0003
Compuesto 5. (S)-6-((1-(3,5-Difluorofenil)etil)ami compuesto 5.3 (50 mg, 0,32 mmol, 1,00 equiv) en NaOH de 1 h, la mezcla se extrajo con EtOAc (5x10 ml). Las c se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El 0,60 equiv) se combinaron. La mezcla se agitó a 100 °C y se concentró bajo presión reducida. El residuo r proporcionar 28 mg (29 %) del compuesto del título en (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,83 (s, 1 1H), 4,54-4,46 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz
Ejemplo 6. Preparación de (S)-6-((ciclopropil(fenil)metil) -isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Se disolvió 100 ml) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C. Después orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, uo resultante y el compuesto 1.3 (35,6 mg, 0,19 mmol, te 18 h, seguidamente se enfrió a temperatura ambiente nte se purificó mediante RP-HPLC preparativa para a de un sólido blanco apagado. CL/e M: m/z (ES+) 310 06-7,12 (m, 3H), 6,54 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,91-4,82 (m, , 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000018_0001
Compuesto 6.1. (R,E)-N-bencilideno-2-metilpropano misma manera que 5.1 con la excepción de que se usó difluorobenzaldehído para proporcionar 2,8 g (28 %) del DMSO): 5 ppm 8,62 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,55-7,4 lfmamida. El compuesto del título se preparó de la aldehído (5,0 g, 47,12 mmol, 1,00 equiv) en lugar de 3,5-puesto del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, d6-3H), 1,31 (s, 9H).
Figure imgf000018_0002
Compuesto 6.2. (S)-N-((S)-Ciclopropil(fenil)metil)-2-preparó usando un protocolo similar al usado para la pr 4,78 mmol, 1,00 equiv) y bromuro de ciclopropil-magnesi magnesio para proporcionar 0,5 g (35 %) del compuesto DMSO- d6): 5 ppm 7,36-7,23 (m, 5H), 3,67-3,51 (m, 2H), lpropano-2-sulfinamida. El compuesto del título se ación de 5.2 con la excepción de que usaron 6.1 (1,0 g, 6 ml, 1M, 2,00 equiv) en lugar de 5.1 y bromuro de metiltítulo en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, (m, 10H), 0,85-0,15 (m, 4H).
Figure imgf000018_0003
Compuesto 6.3. Clorhidrato de (S)-Ciclopropil(fenil) protocolo similar al usado para la preparación de 5.3 con en lugar de 5.2 para proporcionar 220 mg (88 %) del com MHz, d6-DMSO): 5 ppm 7,37-7,31 (m, 5H), 3,53 (d, J = (m, 2H), 0,25-0,15 (m, 1H).
namina. El compuesto del título se preparó usando un cepción de que usó 6.2 (500 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv) to del título en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (300 Hz, 1H), 1,37-1,25 (m, 1H), 0,75-0,55 (m, 1H), 0,53-0,31
Figure imgf000018_0004
Compuesto 6. (S)-6-((Ciclopropil(fenil)metil)amino)-título se preparó usando un procedimiento similar al usa 6.3 (200 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) en lugar de 5.3 concentración bajo presión reducida, purificación usand 4, 2,12*25,5 ^m) con una mezcla isocrática de EtOH:he compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/ ppm 9,82 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 1H), propilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del ara la preparación de 5 con la excepción de que se usó utilizó 1,4-dioxano como disolvente. Después de una a HPLC quiral (columna Phenomenex Lux 5^ Cellulose-(1:4) como eluyente se proporcionaron 22 mg (5 %) del m/z (ES+) 300 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,78 (m, 1H), 1,27 (m, 6H), 1,57 (m, 1H), 0,60 (m, 1H), 0,56-0,32 (m, 2H). Ejemplo 7. Preparación de (S)-6-((ciclopropil(3-metoxife etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000019_0001
Una solución de 6-cloro-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3 metoxifenil)metilamina (Sigma-Aldrich, 104 mg, 0,587 m ml) se agitó a 130 °C durante 2 h. Después de enfriar HPLC preparativa (sistema Shimadzu, Prominence LC C18) eluyendo con 20-90 % de CH3CN en H20 (que co compuesto puro se combinaron y se liofilizaron para pro un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 330 (M+H)+. 1H-RM (m, 3H), 5,00 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 0,58-0,50 (m, 1H), 0,50-0,42 (m, 1H), 0,41-0,34 (m,
Ejemplo 8. Preparación de (S)-6-((ciclobutil(fenil)metil)a iona (1,3, 50 mg, 0,265 mmol), (S)-ciclopropil-(3-y esponja de protones (85 mg, 0,397 mmol) en NMP (0,5 peratura ambiente, la mezcla se purificó mediante RP-P equipado con una columna Phenomenex Gemini-NX an ambos 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían ionar 10 mg (11 %) del compuesto del título en forma de 0 MHz, CD3OD): 5 ppm 7,26 (t, J = 7,8 Hz, H), 6,92-6,79 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,23-1,13 (m, 1H), 0,68-0,60 (m,
-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000019_0002
Compuesto 8.1. (S,E)-N-(ciclobutilmetileno)-2-metil carbaldehído (1,0 g, 11,89 mmol, 1,00 equiv) en CH2Cl2 0,57 mmol, 0,05 equiv), (S)-(-)-2-metilpropano-2-sulfina (7,14 g, 59,32 mmol, 5,00 equiv). La mezcla resultante s de reacción se filtró y se concentró bajo presión reduci rápida (gel de sílice, 30 % de EtOAc en éter de petróle forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) (m, 4H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
ano-2-sulfinamida. A una solución de ciclobutano l) se añadieron p-toluenosulfonato de piridinio (0,143 g, (1,22 g, 10,07 mmol, 0,85 equiv) y sulfato de magnesio ó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla l residuo resultante se purificó mediante cromatografía ra proporcionar 2,0 g (90 %) del compuesto del título en 8,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,25-2,16
Figure imgf000019_0003
Compuesto 8.2. (S)-N-((S)-ciclobutil(fenil)metil)-2-me fenil-magnesio (3M en Et2O, 15,3 ml, 2,00 equiv) a una ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 6 inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada (3x30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron para proporcionar 5,8 g (95 %) del compuesto del título 7,30-7,21 (m, 5H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,73-2,68 (m pano-2-sulfinamida. Se añadió gota a gota bromuro de ción de 8.1 (4,3 g, 22,96 mmol, 1,00 equiv) en THF (40 . Seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se H4Cl (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida orma de un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, CDCb) 5 ), 1,95-1,60 (m, 6H), 1,14 (s, 9H).
Figure imgf000020_0001
Compuesto 8.3. Clorhidrato de (S)-cidobutil(fenil) procedimiento similar al usado para la preparación 5.3 lugar de 5.2 para proporcionar 3,20 g (91 %) del compue D2O): 5 ppm 7,36-7,28 (m, 5H), 4,18 (m, 1H), 2,87-2,73 amina. El compuesto del título se preparó usando un pto que se usó 8.2 (5,8 g, 0,022 moles, 1,00 equiv) en l título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,69 (m, 5H).
Figure imgf000020_0002
Compuesto 8. (S)-6-((Cidobutil(fenil)metil)amino compuesto 8,3 (0,200 g, 1,24 mmol, 1,00 equiv) en Na reacción se extrajo con EtOAc (5x10 ml). Las capas o filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El re esponja de protones y se calentó como se describió par aisló en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, J = 6,9 Hz, 1H), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1
Ejemplo 9. Preparación de (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-(t propilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Se disolvió el N (10 ml) y se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla de as combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se resultante se disolvió en NMP y se combinó con 1.3 y reparación de 7. El compuesto del título (35 mg, 9 %) se D): 5 ppm 7,38-7,26 (m, 5H), 5,08-4,97 (m, 1H), 4,25 (d, 83 (m, 5H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
ro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000020_0003
Compuesto 9.1. 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)urea. Una equiv) e isocianato de potasio (4,0 g, 49,5 mmol, 1,0 e reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadi precipitado se aisló por filtración para proporcionar el pr con EtOAc (3x15 ml) y seguidamente se concentró y se sólido resultante se puso en suspensión en CH3OH:Et orgánicas combinadas se concentraron bajo presión proporcionar 5,01 g (70 %) del compuesto del título. CL/ 6,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,85 (dt, J = 11,6, 1,80-1,72 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2H).
la de tetrahidro-2H-piran-4-amina (5,0 g, 49,4 mmol, 1,0 se llevó a reflujo en H2O (50 ml) durante una noche. La l en exceso para ayudar a saturar la capa acuosa. El o deseado (1,28 g, 8,88 mmol). La capa acuosa se lavó tió a destilación azeotrópica con tolueno (3x100 ml). El 4 (100 ml) y se filtró un total de cuatro veces. Las fases ida y se combinaron con el precipitado aislado para /z (ES+) 145 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 z, 2H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,38 (td, J = 11,4. 2,2 Hz, 2H),
Figure imgf000020_0004
Compuesto 9.2. 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin 19,4 mmol) en EtOH (30 ml) y malonato de dietilo (2,45 mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó a 85 °C durante La mezcla de reacción se diluyó con H2O (5 ml) y se aña de reacción se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Las capa (1H,3H,5H)-triona. Se disolvió compuesto 9.1 (2,8 g, 1,4 mmol, 1,1 equiv) y se añadió NaOEt (7,55 ml, 23,3 oche y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. HSO4 en exceso para saturar la capa acuosa. La mezcla nicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El resi de sílice, 0-25 % de CH3OH en CH2G 2) para proporcion que se usó sin purificación adicional. CL/EM: m/z (ES-) esultante se purificó mediante cromatografía rápida (gel 7 g de una mezcla que contenía el compuesto del título M-H)-.
Figure imgf000021_0001
Compuesto 9.3. 6-doro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-M)pi mmol, 1 equiv) en CH3CN (15 ml) se añadió POCb (0,5 80 °C durante una noche. Se añadió una parte alícuota a 80 °C durante 3 h. Se añadieron partes alícuotas adici a 80 °C. La mezcla de reacción seguidamente se agit ambiente, se concentró, se removió con Et2O (15 ml) y Et2O (15 ml) y se sedimentó hasta que el Et2O s cuidadosamente en suspensión en CH3OH (10 ml) y s material de partida y el compuesto del título (~85 % pur m-2,4(1H,3H)-diona. A una solución de 9.2 (1,57 g, 7,4 , 5,9 mmol, 0,8 equiv). La mezcla de reacción se agitó a nal de POCl3 (0,4 equiv) y la mezcla de reacción se agitó s de POCb (0,4 equiv) después de 3 h y 5 h de agitación 0 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura metió a decantación. El residuo resultante se aclaró con dimentó transparente. El residuo resultante se puso ó. El filtrado se concentró para obtener una mezcla de g). CL/EM: m/z (ES-) 229 (M-H)-.
Figure imgf000021_0002
Compuesto 9. (S)-6-((1-femletN)ammo)-3-(tetrahidro-(0,15 g, 0,65 mmol, 1 equiv) y (S)-(-)-a-metilbencilamina 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura a preparativa (0-40 % de CH3CN en H2O en 30 minutos) preparatoria (200 ^m) (7 % de CH3OH en CH2Cb) para m/z (ES+) 316 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (s, 1H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,35 (s, 1 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,35-1,16 (m, 2H).
Ejemplo 10. Preparación de (S)-6-((1-(3-metoxifenil)eti (10).
ran-4-M)pmmidm-2,4(1H,3H)-diona. Una mezcla de 9.3 mg, 3,88 mmol, 6,0 equiv) se agitó durante una noche a te y el residuo resultante se purificó mediante RP-HPLC ido de una segunda purificación en una placa de TLC orcionar 23 mg (11 %) del compuesto del título. CL/EM: 10,23 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,31-7,17 (m, 1H), 6,93 93-3,78 (m, 2H), 3,28 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,63-2,39 (m,
o)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000021_0003
A una solución de 9.3 (0,58 g, 0,25 mmol) en una metoxifenil)-etilamina (0,113 g, 0,75 mmol, 3,0 equiv). La de enfriar, la mezcla de reacción se concentró bajo pre purificó mediante RP-HPLC preparativa (20-100 % de C 18 mg (21 %) del compuesto del título en forma de un s (400 MHz, acetona-d6) 58,90 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3.
8,1 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,3 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,15 (m, 2H).
Ejemplo 11. Preparación de 6-(((S)-1-feniletil)amino)-3-( de 2-propanol y H2O (4:1, 1 ml) se añadió (S)-1-(3-la de reacción se calentó a 120 °C durante 2 h. Después reducida, se disolvió en CH3OH y se filtró. El filtrado se en H2O en 40 minutos a 25 ml/minuto) para proporcionar lanco apagado. CL/EM: m/z (ES+) 346 (M+H)+. 1H RMN z, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,55 (m, 2H)
idrofuran-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000022_0001
Compuesto 11.1. 6-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)me uracilo (3,0 g, 20,47 mmol, 1,00 equiv) y LiBr (1,78 g, 2 (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,82 g, 20,5 mmo 10 minutos y se añadió lentamente cloruro de 2-(trimetil embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó dur diluyó con EtOAc (150 ml). La mezcla se lavó con una saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánic proporcionar 3,2 g (57 %) del compuesto del título en fo RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 9,00-8,80 (s a, 1H), 5,95 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).
rimidin-2,4(1H,3H)-diona. A una mezcla de 6-cloromol, 1,00 equiv) en NMP (70 ml) a 0 °C se añadió NaH 0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante toximetilo (3,75 g, 22,5 mmol, 1,1 equiv) a través de un una noche a temperatura ambiente y seguidamente se ión acuosa saturada de NH4Cl (50 ml), NaHCO3 acuoso secó con Na2SO4 y se concentró bajo reducida para de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 299 (M+Na)+. 1H 1H), 5,45 (s, 2H)), 3,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,0
Figure imgf000022_0002
Compuesto 11.2. 6-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)-1-((2 solución de 11.1 (277 mg, 1,0 mmol, 1,00 equiv), 3-hidrox (320 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv) en THF (7,5 ml) a 0 °C s 1,2 equiv) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo % de CH3CN en H2O) con 0,1 % de tampón de ácido fó (29 %) del compuesto del título. CL/EM: m/z (ES+) 347 1H), 5,41(s, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 3H), 3,65 ( (t, 2H), 0,01 (s, 9H); 13C RMN (CDCh) 5160,7, 150,7, 1 etilsilil)etoxi)metil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A una hidrofurano (106 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv) y trifenilfosfina adió azodicarboxilato de diisopropilo (0,240 g, 1,2 mmol, mperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de ltante se purificó mediante RP-HPLC preparativa (2-100 o en 40 minutos a 25 ml/min, para proporcionar 102 mg H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 55,92 (s, 1H), 5,58 (m, 7,0 Hz, 2H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 0,95 102,0, 74,8, 68,7, 67,9, 67,5. 51,9, 28,7, 18,0, 0,0.
Figure imgf000022_0003
Compuesto 11.3. 6-cloro-3-(tetrahidrofuran-3-il)pirim 1,4 mmol, 1,0 equiv) en ácido trifluoroacético (1 ml). La m y seguidamente se concentró bajo presión reducida. El (10 % de CH3CN en H20 en 40 minutos a 25 ml/minuto forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 217 (M+H) 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85-3,68 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,01 -2,4(1H,3H)-diona. Se disolvió compuesto 11.2 (0,50 g, de reacción se agitó a temperatura ambiente 30 minutos uo resultante se purificó mediante RP-HPLC preparativa proporcionar 300 mg (96 %) del compuesto del título en RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 5,90 (s, 1H), 5,35 (m, 1H).
Figure imgf000022_0004
Compuesto 11. 6-(((S)-1-femletN)ammo)-3-(tetrahid an-3-N)pmmidm-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al us 0,10 mmol, 1,00 equiv) en lugar de 9.3 para proporcion blanco. CL/EM: m/z (ES+) 302 (M+H)+. 1H RMN (400 M 5,60 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 12. Preparación de (S)-3-(1-(metilsulfonil)piper ara la preparación de 9 excepto que se usó 11.3 (22 mg, mg (50 %) del compuesto del título en forma de un sólido Cb): 5 ppm 10,50 (1H), 7,50-7,20 (m, 5H), 5,90 (m, 1H), ,90 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 2,45-2,10 (m, 2H), 1,55
-il)-6-(1-feniletilamino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000023_0001
Compuesto 12.1. 4-(3-Benzoilureido)piperidino-1-c benzoilo (4,8 g, 32,6 mmol) en CH2Cl2 (180 ml) a 0 ° mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d precipitado se filtró y se lavó con Et2O para producir blanco. CL/EM: m/z (ES+) 337 (M+H)+.
ilato de terc-butilo. A una solución de isocianato de ñadió 4-amino-1-N-boc-piperidina (6,0 g, 30 mmol). La 4 h y se concentró. El residuo se trató Et2O (100 ml). El (55 %) del compuesto del título en forma de un sólido
Figure imgf000023_0002
Compuesto 12.2. 4-Ureidopiperidino-1-carboxilato CH3OH (70 ml) y H2O (70 ml) se añadió hidróxido de so agitó a temperatura ambiente durante una noche y seg temperatura ambiente y se concentró bajo presión redu H2O y se secó para producir 3,2 g (82 %) del compue 266 (M+Na)+.
c-butilo. A una mezcla de 12.1 (5,60 g, 16,1 mmol) en 1,6 g, 290 mmol) por partes. La mezcla de reacción se ente se llevó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a para separar CH3OH. El precipitado se filtró, se lavó con l título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+)
Figure imgf000023_0003
Compuesto 12.3. 4-(2,4,6-Trioxo-tetrahidropirimidi mezcla de 12.2 (3,63 g, 14,9 mmol), malonato de dieti añadió NaOEt (21 % en EtOH, 6,6 ml, 17,7 mmol, 1,2 e El residuo se recogió en H2O (15 ml) y se lavó con EtO con HCl concentrado. El precipitado se filtró, se lavó con del título en forma de un sólido blanco apagado. CL/EM H)-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butilo. A una 6 ml, 16,5 mmol, 1,1 equiv) y etanol anhidro (60 ml) se La mezcla se llevó a reflujo durante 14 h y se concentró. x30 ml). La capa acuosa se separó y se ajustó a pH = 5 y se secó para proporcionar 3,70 g (80 %) del compuesto (ES+) 334 (M+Na)+.
Figure imgf000023_0004
Compuesto 12.4. 6-cloro-3-(piperidin-4-il)pirimidin-2 POCl3 (10 ml, 100,65 mmol) se añadió H2O (0,41 ml, 2 30 minutos y seguidamente se concentró. El residuo se se añadió K2CO3 (~8,0 g) por partes hasta que el pH er (50 ml). El material resultante se secó para producir blanco apagado. CL/EM: m/z (ES+) 230 (M+H)+.
,3H)-diona. A una mezcla de 12.3 (2,55 g, 8,19 mmol) y mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 120 °C durante ió cuidadosamente en agua con hielo (20 g). A la mezcla El precipitado se filtró, se lavó con H2O (20 ml) y EtOAc (77 %) del compuesto del título en forma de un sólido
Figure imgf000024_0001
Compuesto 12.5. 6-Cloro-3-(1-(metilsulfonil)piperidin mg, 1,65 mmol, 1,0 equiv) y CH2CI2 (8 ml) se añadió Et (0,23 ml, 2,5 mmol, 1,5 equiv). La mezcla se agitó a te H2O (3 ml) para producir un precipitado. El precipitado hasta ~1,5 ml. La filtración de un segundo precipitado ml). Los precipitados se combinaron para proporcionar blanco apagado. CL/EM: m/z (ES+) 308 (M+H)+.
pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A una mezcla de 12.4 (380 70 ml, 4,95 mmol, 3 equiv) y cloruro de metanosulfonilo tura ambiente durante 2 h y seguidamente inactivó con ó y se lavó con CH2Cl2 (3x3 ml). El filtrado se concentró seguida de un lavado con H2O (2x1 ml) y CH2Cl2 (3x2 g (63 %) del compuesto del título en forma de un sólido
Figure imgf000024_0002
Compuesto 12. (S)-3-(1-(metNsulfonN)piperidm-4-N)-de 12.5 (20 mg, 0,065 mmol) y (S)-a-metilbencilamina ( mezcla se concentró bajo presión reducida, se disolvió preparativa eluyendo con un gradiente lineal de 20 % a durante 40 minutos para proporcionar 16 mg (63 %) del CL/EM: m/z (ES+) 393 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DM 6,55 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,5 1,48-1,38 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 13. Preparación de (S)-4-(2,6-dioxo-4-(1-fenil de metilo.
enNetNammo)pirimidm-2,4(1H,3H)-diona. Una mezcla g, 1,5 mmol, 23 equiv) se agitó a 125 °C durante 1 h. La 3OH y se filtró. El filtrado se purificó usando RP-HPLC de CH3CN en H2O (tampón de ácido fórmico al 0,1 %) puesto del título en forma de un sólido blanco apagado. ): 5 ppm 9,40 (s a, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 2H), 2,79 (s, 3H), 2,70 -2,62 (m, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H),
ino)-2,3-dihidropirimidin-1(6H)-il)piperidino-1-carboxilato
Figure imgf000024_0003
Compuesto 13.1. 4-(4-Cloro-2,6-dioxo-2,3-dihidropir mezcla de 12.4 (115 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv) y CH2Cl2 de cloroformiato de metilo (95 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) diluyó con CH2Cl2 (8 ml), se lavó con una solución acu se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró para produ (ES+) 288 (M+H)+.
n-1(6H)-il)piperidino-1-carboxilato de metilo. A una ) se añadió Et3N (0,14 ml, 1,5 mmol, 3,0 equiv) seguido ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se turada de NaHCO3 (1 ml), H2O (1 ml), salmuera (1 ml), 5 mg (73 %) de un sólido blanco apagado. CL/EM: m/z Compuesto 13. (S)-4-(2,6-dioxo-4-(1-feniletilamino) metilo. Una mezcla de 13.1 (58 mg, 0,20 mmol) y (S)-a-0,5 h. El compuesto del título se preparó usando un p proporcionar 40 mg (63 %) del compuesto del título en (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 9,85 (s, 1H) 4,35 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,80 - 2,7
Ejemplo 14. Preparación de 3-(R)-sec-butil-6-((S)-1-(3-m ihidropirimidin-1(6H)-il)piperidino-1-carboxilato de ncilamina (240 mg, 1,5 mmol) se agitó a 120 °C durante imiento similar al usado para la preparación de 9 para de un sólido blanco apagado. CL/EM: m/z (ES+) 373 -7,15 (m, 5H), 5,75 (s a, 1), 4,80 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 2H), 2,46 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
fenil)etilamino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000025_0001
Compuesto 14.1. (R)-1-sec-butilurea. Se disolvió isoci (20 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño con hielo. Se aña equiv) en CH2Cl2 (10 ml) mientras se agitaba. La mezcla de que la reacción se estimó completada, la mezcla se y se filtró. El sólido se recogió en una mezcla 1:1 de C 174 mmol, 5 equiv). La reacción se agitó durante una solución y el precipitado resultante (1,66 g, 39 %) se rec de benzoilo (5,36 g, 36,5 mmol, 1,05 equiv) en CH2Cl2 idadosamente (R)-butan-2-amina (2,54 g, 34,7 mmol, 1 ejó agitar durante 3 h a temperatura ambiente. Después ntró. El residuo se puso en suspensión en Et2O (20 ml) y H2O (200 ml) seguido de la adición de NaOH (6,9 g, a temperatura ambiente. El CH3OH se evaporó de la CL/EM: m/z (ES+) 117 (M+H)+.
Figure imgf000025_0002
Compuesto 14.2. (R)-1-sec-butilpirimidm-2,4,6(1H,3H 1,0 equiv) en EtOH (10 ml) y se añadieron malonato de mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó a 80 °C durant añadió agua (20 ml) y seguidamente se separó EtOH capa acuosa que seguidamente se extrajo con EtOAc anhidro y se concentraron para producir 1,6 g (61 %) del usó sin purificación adicional. CL/EM: m/z (ES-) 183 (Mtriona. Se disolvió compuesto 14.1 (1,66 g, 14,3 mmol, lo (1,8 ml, 15,7 mmol, 1,1 equiv) y NaOEt (5,6 ml, 17,1 y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. Se aporación. Se añadió KHSO4 (exceso) para saturar la fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 puesto del título en forma de un residuo en bruto que se
Figure imgf000025_0003
Compuesto 14.3. (R)-3-sec-butil-6-cloropirimidm-2,4( y POCl3 (648 pl, 7,0 mmol, 0,8 equiv) en CH3CN (10 ml) equiv) y se agitó a 90 °C durante 3 h. La reacción se en CH3OH (10 ml), se agitó durante 30 minutos y se purificó de barrido con CH3OH. El producto y el material de pa residuo se recogió en CH3CN (10 ml) y se añadió P seguidamente se enfrió a temperatura ambiente. La re agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se puri se concentró y se secó al vacío para producir 450 mg ( apagado. CL/EM: m/z (ES-) 201 (M-H)\
)-diona. Una mezcla de 14.2 (1,6 g, 8,7 mmol, 1 equiv) itó a 90 °C durante 2 h. Se añadió POCb adicional (0,8 temperatura ambiente, se inactivó cuidadosamente con PLC de fase normal, 0-25 % de CH3OH/CH2Cl2 seguido e eluyeron conjuntamente. La mezcla se concentró, el (648 pl). La reacción se agitó a 90 °C durante 3 h y se inactivó cuidadosamente con CH3OH (10 ml) y se ediante HPLC de fase normal con condiciones previas, ) del compuesto del título en forma de un sólido blanco
Figure imgf000026_0001
Compuesto 14. 3(R)-sec-butil-6-((S)-1-(3-metoxifenil) (150 mg, 0,74 mmol, 1,0 equiv) en (S)-1-(3-metoxifenil)e La reacción se purificó usando RP-HPLC preparativa en H2O durante 45 minutos para producir 13 mg (6 %) del 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 9,79 (s, 1H), 7,28 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72-4,59 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Ejemplo 15. Preparación de (S)-6-(1-feniletilamino)-3-(pir mino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Una mezcla de 14.3 amina pura (400 pl) se agitó durante una noche a 90 °C. sistema Agilent con un gradiente de 0-40 % de CH3CN en puesto del título en forma de un sólido blanco apagado. J = 8,1 Hz, 1H), 6,94-6,88 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,2. 1,7 , 1H), 4,35 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,61 70 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000026_0002
Compuesto 15.1. 1-(piridin-3-il)urea. Se recogió isocia (30 ml) y se enfrió a -100 °C. Se añadió piridin-3-amina mezcla se dejó agitar durante 3 h a temperatura ambie concentró y se recogió en una mezcla 1:1 de CH3OH y mmol, 5 equiv). La reacción se dejó agitar durante una n y se sometió a destilación azeotrópica tres veces con to (100 ml) al sólido y se agitó durante 10 minutos seguido veces adicionales. Los filtrados combinados se filtraron a través del filtro y se concentraron. El residuo se trituró material en bruto (sólido blanco apagado) que se utilizó o de benzoilo (3,28 g, 22,3 mmol, 1,05 equiv) en CH2Cl2 , 21,2 mmol, 1 equiv) por partes mientras se agitaba. La Después de que la reacción se estimó completada, se (100 ml) seguido de la adición de NaOH (4,25 g, 106,3 e a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad o. Se añadió una mezcla de 10 % de CH3OH en EtOAc filtración. El sólido se puso en suspensión y se filtró dos vez más para separar cualesquiera sólidos que pasaran n EtOAc (5 ml) y se secó al vacío para producir 3,5 g de urificación adicional. CL/EM: m/z (ES+) 138 (M+H)+.
Figure imgf000026_0003
Compuesto 15.2. 1-(piridin-3-il)pirimidin-2,4,6(1H,3H, equiv) en EtOH (20 ml) seguido de la adición de malonat 26,3 mmol, 1,2 equiv). La reacción se agitó a 85 °C d ambiente. Se añadió lentamente agua (100 ml) seguido mezcla resultante se lavó tres veces con EtOAc. La cap ml). El precipitado se separó por filtración y el filtrado se rápida (gel de sílice, 0-25 % CH3OH/CH2G 2) para propor sólido amarillento claro. CL/EM: m/z (ES+) 206 (M+H)+.
triona. Se recogió compuesto 15.1 (3,0 g, 21,8 mmol, 1,0 e dietilo (2,75 ml, 24,1 mmol, 1,1 equiv) y NaOEt (8,5 ml, nte una noche y seguidamente se enfrió a temperatura una adición cuidadosa de bicarbonato de sodio (8 g). La uosa se concentró hasta 50 ml y se añadió CH3OH (150 centró. El residuo resultante se purificó por cromatografía nar 1,70 g (38 %) del compuesto del título en forma de un
Figure imgf000026_0004
Compuesto 15.3. 6-cloro-3-(piridin-3-il)pirimidin-2,4(1 equiv) y POCh (255 pl, 2,7 mmol, 0,8 equiv) en CH3CN (1 H)-diona. Una mezcla de 15.2 (700 mg, 3,41 mmol, 1,0 l) se agitó a 90 °C durante 2 h. Se añadió POCh adicional (0,8 equiv) y se continuó la agitación a 90 °C durante 2 h. cuidadosa de H2O (150 ^l, 2,5 equiv). La reacción s temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el sólido se la etilo al filtrado y el precipitado resultante se recogió por fi compuesto del título en forma de un sólido amarillento cl ñadió POCI3 adicional (1,6 equiv) seguido de una adición itó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a uidadosamente con CH3OH (1 ml). Se añadió acetato de ión y se secó bajo vació para producir 230 mg (30 %) del CL/EM: m/z (ES+) 224 (M+H)+.
Figure imgf000027_0001
Compuesto 15. (S)-6-(1-fenMetMammo)-3-(pmdm-3-M 0,45 mmol, 1 equiv) en (S)-(-)-a-metilbencilamina pura enfriar, la reacción se purificó usando RP-HPLC prepar CH3CN en H2O durante 45 minutos, seguido de una se ^m) con 7 % de CH3OH/CH2O 2 para producir 39,5 mg (2 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 11,15 (s, 1H), 8,4 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1.4,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H), 7,2 3H).
Ejemplo 16. Preparación de (S)-3-(Isoxazol-3-il)-6-(1-fen midm-2,4(1H,3H)-diona. Una mezcla de 15.3 (100 mg, ^l) se agitó durante una noche a 100 °C. Después de en un sistema Agilent con un gradiente de 0-40 % de a purificación en una placa de TLC preparatoria (2.000 del compuesto del título. CL/EM: m/z (eS+) 309 (M+H)+. , J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65-7,58 1H), 4,61-4,53 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz,
mino)pirimidin-2,4(1H.3H)-diona (16).
Figure imgf000027_0002
El compuesto del título se preparó usando procedimient 15 con la excepción de que se usó isoxazol-3-amina en RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,96 (s, 1H), 7,38 (d, 6,63 (s, 1H), 4,74-4,52 (m, 1H), 4,48 (s, 1H), 1,44 (d, J =
Ejemplo 17. Preparación de (S)-6-((1-(3-(1H-pirazol-1-il) imilares a los usados para la preparación de compuesto r de piridin-3-amina. Cl/EM: m/z (ES+) 299 (M+H)+. 1H-3,9 Hz, 4H), 7,28 (dd, J = 8,4. 4,3 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), Hz, 3H).
etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (17).
Figure imgf000027_0003
El compuesto del título se preparó mediante acoplamient Synthesis, 1974, 9-21) de 35 con 1H-pirazol en prese dimetilciclohexano-1,2-diamina. CL/EM: m/z (ES+) 340 ( (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,55 1,37 (m, 6H).
Ejemplo 18. Preparación de compuestos de pirimidina di Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon según compuestos 19R, 20R, 25, 36, 44, 46 y 47 son compues Ullman (P.E. Fanta. "The Ullmann Synthesis of Biaryls". de yoduro de cobre, carbonato de cesio y trans-N,N'-)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8,26 (s, 1H), 7,70 H), 5,05 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H),
adicionales
Ejemplos anteriormente descritos. En la Tabla 1, los e referencia.
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0003
Ejemplo 48. Preparación de (S)-6-((1-feniletil)amino)-3-pr lpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000032_0001
Compuesto 48.1. 1-propilurea. A una solución agitada d (35 ml) a 0 °C se añadió gota a gota isocianato de trimet mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dura se inactivó mediante la adición gota a gota de CH3OH (10 se puso en suspensión en Et2O (30 ml) y se filtró. El sóli proporcionar 2,0 g (38 %) del compuesto del título en for a-propilamina (2,15 g, 36,5 mmol, 1,00 equiv) en CH2Cl2 lilo (4,94 g (pureza de 85 %), 36,5 mmol, 1,00 equiv). La 72 h y seguidamente se enfrió a 0 °C. La mezcla enfriada y se concentró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó adicionalmente con Et2O (30 ml) y se secó para de un sólido blanco.
Figure imgf000032_0002
Compuesto 48.2. 1-Propilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-tri se añadió malonato de dietilo (960 mg, 6,0 mmol, 1,02 eq en peso). La mezcla de reacción se calentó en el reactor la mezcla se ajustó cuidadosamente a pH= 3 con HCl con (10 ml). El sólido se precipitó y se filtró. Se lavó adicional . A 48.1 (600 mg, 5,88 mmol, 1,0 equiv) en CH3OH (1 ml) ) y metóxido de sodio (1 ml, 25 % de NaOCH3 en CH3OH microondas a 130 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió y ntrado. Las partes volátiles se separaron y se añadió H2O te con H2O adicional (10 ml) y se secó para proporcionar 560 mg (56 %) del compuesto del título en forma de un blanco.
Figure imgf000033_0001
Compuesto 48.3. 6-Cloro-3-propilpirimidin-2,4(1H,3H y POCl3 (2 ml) a un recipiente a presión de paredes pesa resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante 50 mi reacción se enfrió y se concentró bajo presión redu seguidamente se separó bajo presión reducida. La adició y seguidamente el residuo resultante se diluyó con CH2 solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). Las capas con H2O (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se (gel de sílice, utilizando 10 % de EtOAc en CH2Cl2) para de un sólido blanco.
a. Se añadieron compuesto 48.2 (560 mg, 3,30 mmol) ue posteriormente se cerró herméticamente. La solución detrás una protección para explosiones. La mezcla de Al residuo resultante se añadió CH2Cl2 (30 ml) que aporación de CH2Cl2 (30 ml) se realizó una vez adicional ml). A la capa orgánica se añadió cuidadosamente una pararon y las fases orgánicas se lavaron adicionalmente entró y se purificó por cromatografía de columna rápida rcionar 160 mg (26 %) del compuesto del título en forma
Figure imgf000033_0002
Compuesto 48. (S)-6-((1-fenNetN)ammo)-3-propNpm equiv) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se añadió Et3N (200 ^l) mezcla se calentó en un reactor de microondas a 130 ° resultante se trató con una mezcla 8:3 de H2O:CH3CN sucesivamente con H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml). El sólid título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 6,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,50 (qui 1,42-1,36 (m, 5H), 0,76 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 49. Preparación de fSJ-3-(3,5-difluorofenil)-6-((1 -2,4(1H,3H)-diona. A 48.3 (160 mg, 0,85 mmol, 1,0 a-metilbencilamina (235 mg, 1,94 mmol, 2,3 equiv). La ante 2 h. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo io lugar a una precipitación. El sólido se filtró y se lavó secó para proporcionar 67 mg (29 %) del compuesto del H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 9,92 (s a, 6,7 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,54 (dd, J = 8,0, 6,9 Hz, 2H),
etil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000033_0003
Compuesto 49.1. 1-(3,5-difluorofenil)urea. A una soluci en CH2Cl2 (50 ml) bajo argón a temperatura ambiente s mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó dura CH3OH (50 ml). La mezcla de reacción se concentró cromatografía rápida (gel de sílice, eluyendo con CHG3/ del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 M 6,66 (m, 1H), 6,07 (s a, 2H).
gitada del 3,5-difluoroanilina (4,0 g, 31 mmol, 1,00 equiv) dió gota a gota isocianato de trimetilsililo (3,56 g, 30,90 noche y se inactivó mediante la adición gota a gota de resión reducida y el residuo resultante se purificó por H (10:1 a 7:1)) para producir 2,0 g (38 %) del compuesto MSO-da): 5 ppm 8,96 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 6,72­ Compuesto 49.2. 1-(3,5-Difluorofenil)pirimidin-2,4,6( 0,0093 moles, 1,1 equiv) en CH3OH (20 ml) se añadió
de sodio (1,25 g, 0,0231 moles, 2,7 equiv). La mezcla enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó cuidados extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las capas orgánicas se co se lavó con CH3OH (50 ml) y el sólido resultante se aisló del título en forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 M 7,08 (m, 2H), 3,77 (s, 2H).
H,5H)-triona. A una solución agitada de 49.1 (1,6 g, to de dietilo (1,4 g, 0,0087 moles, 1,0 equiv) y metóxido tante se agitó durante una noche a 65 °C. Después de te a 5 usando HCl acuoso 1N. La solución resultante se ron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo ltración para proporcionar 700 mg (31 %) del compuesto MSO-d6): 5 ppm 11,66 (s, 1H), 7,43-7,35 (m, 1H), 7,11
Figure imgf000034_0001
Compuesto 49.3. 6-Cloro-3-(3,5-difluorofenil)pirimidi bajo argón que contenía 49.2 (740 mg, 3,08 mmol, 1,0 1,20 equiv) y POCb (3 ml). La solución resultante se a mediante la adición cuidadosa de agua/hielo (20 ml). El solución resultante se extrajo con EtOAc (2x10 ml) y la con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, s 500 mg (en bruto) del compuesto del título en forma de (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 6,05 (s, 1 (1H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de 25 ml iv) se añadieron cloruro de trietilbencilamonio (840 mg, urante 4 h a 50 °C. La reacción se enfrió y se inactivó la solución se ajustó a 5 con hidróxido de sodio 2N. La as orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó y se concentró bajo presión reducida. Esto dio lugar a lido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 12,60
Figure imgf000034_0002
Compuesto 49. (S)-3-(3,5-difluorofeml)-6-((1-femletil mmol) se añadió (S)-a-metilbencilamina (1,5 ml). La sol reacción se diluyó con DMF (3 ml) y el producto en brut condiciones: columna XBridge Prep C18 OBD, 5 pm, 1 de CH3CN a 90 % en 10 minutos). Esto dio lugar a 21 blanco. CL/EM: m/z (ES+) 344 (M+H)+. 1H-RMN (300 M 7,21 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H) J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 50. Preparación de (S)-3-¡soprop¡l-6-((1-(m-tol¡l) o)pirimidm-2,4(1H,3H)-diona. A 49.3 (200 mg, 0,77 resultante se agitó durante 2 h a 120 °C. La mezcla de 0 mg) se purificó mediante RP-HPLC con las siguientes mm; fase móvil, H20 con 0,05 % TFA y CH3CN (40,0 % g (8 %) del compuesto del título en forma de un sólido SO-d6): 5 ppm 10,25 (s a, 1H), 7,38-7,35 (m, 4H), 7,28 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,42 (d,
mino)p¡r¡m¡d¡n-2,4(1H,3H)-d¡ona.
Figure imgf000034_0003
Compuesto 50.1. (R,E)-2-metN-N-(1-(m-tolN)etiliden metilfenil)etanona (1,61 g, 12,0 mmol, 1,00 equiv) y (R)-( en THF (50 ml) se añadió Ti(OEt)4 (3,19 g, 14 mmol, 1, 16 h a 60 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se ina Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo combinadas se concentraron y el residuo resultante se p con 0-5 % de CH3OH en CH2G 2) para proporcionar 1, blanco. CL/EM: m/z (ES+) 238 (M+H)+.
pano-2-sulfmamida. A una solución agitada de 1-(3-etil-2-propanosulfinamida (1,94 g, 14 mmol, 1,33 equiv) uiv) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). nalmente con EtOAc (2x100 ml). Las fases orgánicas ó mediante cromatografía rápida (gel de sílice, eluyendo (53 %) del compuesto del título en forma de un sólido
Figure imgf000035_0001
Compuesto 50.2. (R)-2-metM-N-((S)-1-(m-tolM)etM)pro mmol) en THF (30 ml) a -78 °C bajo atmósfera de N2 s mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C, se agitó acuosa saturada de NH4Cl (30 ml). Las capas se separa (2x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentrar rápida (gel de sílice, eluida con 0-5 % de CH3OH en CH2 CL/EM: m/z (ES+) 240 (M+H)+.
o-2-sulfmamida. A una solución de 50.1 (1,51 g, 6,37 ñadió L-selectrida (gota a gota, 10 ml, 1,0M en THF, 10 rante 1 h y se inactivó cuidadosamente con una solución y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía para proporcionar 0,85 g (56 %) del compuesto del título.
Figure imgf000035_0002
Compuesto 50.3. Clorhidrato de (S)-1-(m-tolil)etan-1-a a gota). La mezcla se agitó durante 10 minutos y seguid La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatu suspensión en Et2O y se filtró. El sólido se lavó con Et2 compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/E na. A etanol absoluto (10 ml) se añadió AcCl (1,5 ml, gota ente se añadió 50.2 (0,85 g, 3,56 mmol) en EtOH (3 ml). ambiente y se concentró. El sólido resultante se puso en dicional y se secó para proporcionar 402 mg (66 %) del /z (ES+) 136 (M+H)+.
Figure imgf000035_0003
Compuesto 50.4. (S)-1-(m-tolil)etan-1-amina. A una s ml) se añadió MP-carbonato (1,0 g, 3,18 mmol/g). La me h y seguidamente se filtró. Los gránulos sólidos se lavaro se concentraron para proporcionar el compuesto del títul ión agitada de 50.3 (205 mg, 1,20 mmol) en CH2G 2 (10 a de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 on 10 ml adicionales de CH2G 2 y los filtrados combinados e se extrajo sin purificación alguna.
Figure imgf000035_0004
Compuesto 50. (S)-3-isopropil-6-((1-(m-tolil)etil)amino mmol de la reacción previa, 2,0 equiv) en un tubo de mic 0,59 mmol, 1,0 equiv). El tubo de microondas se cerró protección para explosiones durante 2,5 h. Tras enfriar ( La mezcla se sometió a ultrasonidos y se calentó (a ~60 ° resultante se enfrió a 40 °C y se añadió una mezcla 3:1 d de filtración. El sólido beige claro se lavó posteriorment compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/E ppm 9,73 (s a, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 6,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,36 (d
Ejemplo de referencia 51. Preparación de (S)-6-((1-(4-fl diona.
rimidin-2,4(1H,3H)-diona. A 50.4 (presumiblemente ~1,2 ndas de 0,5 a 2,0 ml se añadió compuesto 1.3 (110 mg, rméticamente y se calentó a 120 °C por detrás de una 60 °C), se añadió NMP (2,5 ml) a la mezcla de reacción. asta que el sólido se disolvió completamente. La solución 2O/CH3CN (5 ml). Precipitó un sólido y se recogió a través on H2O y se secó para proporcionar 97 mg (57 %) del m/z (ES+) 288 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): S ), 6,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90-4,86 (m, 1H), 4,42 (q, J = = 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H).
rofenil)propan-2-il)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-
Figure imgf000036_0001
Compuesto 51.1. 2-(4-fluorofenil)-N-metoxi-N-meti fluorofenil)acético (15 g, 97,32 mmol, 1,00 equiv) en CH 113,70 mmol, 1,20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (1 dimetilaminopropil)carbodiimida (28,2 g, 147,10 mmol, solución resultante se agitó a temperatura ambiente dur fases orgánicas se lavaron con HCl 1N acuoso (2x150 ml anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residu eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:3)). Esto dio lug amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,29-7,25 ( 3H).
amida. A una solución agitada de ácido 2-(4-00 ml) se añadió cloruro de metoxi(metil)amina (11,1 g, 98,22 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de 1-etil-3-(3-equiv) y DIEA (37,5 g, 290,14 mmol, 3,00 equiv). La 16 h y seguidamente se diluyó con EtOAc (150 ml). Las lmuera (2x150 ml). Seguidamente se secó sobre Na2SO4 bruto se purificó por cromatografía rápida (gel de sílice, 8 g (88 %) del compuesto del título en forma de un aceite ), 7,03-6,99 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,21 (s,
Figure imgf000036_0002
Compuesto 51.2. 2-(fluorofenil)acetaldehído. A una s (60 ml) bajo argón a -10 °C se añadió LiAlH4 (1,15 REACCIÓN EXOTÉRMICA). La solución resultante se a a -10 °C. La reacción se inactivó seguidamente median NH4Cl (50 ml). El sólido resultante se filtró y el filtrad combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron para proporcionar 2,5 g (en bruto) del compuesto del títu n agitada de 51.1 (3 g, 15,21 mmol, 1,00 equiv) en THF ,30 mmol, 2,00 equiv) en varias tandas (CUIDADO... urante 1 h a temperatura ambiente antes de ser enfriada adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de extrajo con EtOAc (3x50 ml). Las fases orgánicas se Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida forma de un aceite amarillo.
Figure imgf000036_0003
Compuesto 51.3. Clorhidrato de (S)-1-(4-fluorofeml)p métodos descritos para la preparación de 5.3, utilizand 154 (M+H)+.
n-2-amma. El compuesto del título se sintetizó según los 2 en lugar 3,5-difluorobenzaldehído. CL/EM: m/z (ES+)
Figure imgf000036_0004
Compuesto 51.4. (S)-1-(4-fluorofenil)propan-2-amina (300 mg, 1,59 mmol). La mezcla resultante se agitó dur EtOAc (2x10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfat producir 160 mg (65 %) del compuesto del título. CL/EM na solución acuosa de NaOH 1N (5 ml) se añadió 51.3 una hora a 25 °C. La solución resultante se extrajo con sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para (ES+) 154 (M+H)+.
Figure imgf000037_0001
Compuesto 51. (S)-6-((1-(4-fluorofeml)propan-2-M)am agitada de 51.4 (160 mg, 1,04 mmol, 2,00 equiv) en N esponja de protones (168 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv). La de aceite. La mezcla de reacción se concentró bajo pre HPLC preparativa para proporcionar 30 mg (19 %) del (ES+) 306 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): S pp 2H), 5,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,00-4,92 (m, 1H), 4,58 (s, 6,8 Hz, 6H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 52. Preparación de (R)-3-isopropil-(52).
-isopropMpirimidm-2,4(1H,3H)-diona. A una solución ,5 ml) se añadió 1.3 (99 mg, 0,52 mmol, 1,00 equiv) y ción resultante se agitó durante 5 h a 100 °C en un baño reducida. El residuo (100 mg) se purificó mediante RP-uesto del título en forma de un sólido gris. CL/EM: m/z (s a, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 3,69-3,65 (m, 1H), 2,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,31 (d, J =
2,2-trifluoro-1-feniletN)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000037_0002
A un vial de microondas de 0,2-0,5 ml se añadió 1.3 (85 ^l, en exceso). La mezcla de reacción se cerró herméti durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a t para disolver completamente el sólido. Seguidamente s a una precipitación. El sólido se aisló por filtración, se a compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/E ppm 9,79 (s a, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 5,66-5,56 (m, 2H)
Ejemplo de referencia 53. Preparación de 3-(( 2,4(1H,3H)-diona.
,45 mmol) y (R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletan-1-amina (200 nte y se calentó a 180 °C en un reactor de microondas ratura ambiente y seguidamente se añadió NMP (1 ml) dió una mezcla 2:1 de H2O/CH3CN (6 ml) que dio lugar on H2O y se secó para proporcionar 50 mg (34 %) del /z (ES+) 328 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): S -4,87 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 6H).
(benciloxi)propan-2-N)-6-((ÍSH-feniletN)amino)pirimidin-
Figure imgf000037_0003
Compuesto 53.1. (R)-1-(1-hidroxipropan-2-il)urea. A 0,68 mmol, 1 equiv) en CH2G 2 (10 ml) bajo N2 a 0 °C s mmol, 1,00 equiv). La mezcla de reacción se agitó durant ambiente. Después de enfriar a 0 °C se añadió gota a g h a temperatura ambiente y seguidamente se concentr título (1,02 g, 99 %) en forma de un sólido blanco.
olución agitada de (R)-(-)-2-amino-1-propanol (0,65 g, dió gota a gota isocianato de trimetilsililo (1,00 g, 8,68 noche mientras se calentaba lentamente a temperatura H3OH (10 ml). La solución resultante se agitó durante 2 presión reducida para proporcionar el compuesto del
Figure imgf000037_0004
Compuesto 53.2. (R)-1-(1-(benciloxi)propan-2-il)urea.
a solución de hidruro de sodio (0,52 g, 13,2 mmol, 1,5 equiv) en THF (10 ml) a 0 °C se añadió 53.1 (1,02 g, 1 °C bajo N2 antes de que se añadiera bromuro de bencilo durante una noche mientras se calentaba lentamente a H2O (3 ml) y se extrajo EtOAc (15 ml), se secó con Na2 purificó por cromatografía rápida (10 % de CH3OH en título. CL/EM: m/z (ES+) 209 (M+H)+. 1H-RMN (400 MH 4,52 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,51 (dd, J = 9,4.
3H).
. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0 ml, 8,67 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó eratura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con nhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se h) para proporcionar 510 mg (28 %) del compuesto del Ch): 5 ppm 7,42 - 7,27 (m, 5H), 4,79 (d, J = 6,7 Hz, 1H), , 1H), 3,40 (dd, J = 9,2. 5,3 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 7,0 Hz,
Figure imgf000038_0001
Compuesto 53.3. (R)-1-(1-(benciloxi)propan-2-il)piri contenía 53.2 (0,51 g, 2,42 mmol, 1 equiv) en CH3OH ( equiv) seguido de metóxido de sodio (solución al 25 % mezcla de reacción se calentó en un reactor de micr temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactiv La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fon resultante se purificó por cromatografía rápida (5 % d compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/E 7,99 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,16-5,11 (m, 1H), 4,52 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 1,57 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 7,00 Hz, -2,4,6(1H,3H,5H)-triona. A un vial de microondas que ) se añadió malonato de dietilo (2,55 g, 2,55 mmol, 1,05 H3OH, 1,31 g, 6,06 mmol, 2,5 equiv). El vial se tapó y la s durante 15 minutos a 150 °C. Después de enfriar a H2O (2 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl concentrado. dondo y se concentró bajo presión reducida. El residuo 3OH en CH2Ch) para proporcionar 0,62 g (92 %) del /z (ES+) 277 (M+H)+. 1H-r Mn (400 MHz, CDCl3): 5 ppm = 12,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 9,8
Figure imgf000038_0002
Compuesto 53.4. (R)-3-(1-(benciloxi)propan-2-il)-6-cl contenía 53.3 (0,25 g, 0,91 mmol, 1 equiv) se añadió clo (1 ml). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calent mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fond resultante se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se añadió cuidad Las capas se separaron y la capa orgánica se secó co residuo resultante se purificó por cromatografía rápida mg (55 %) del compuesto del título. CL/EM: m/z (ES+) 7,36-7,20 (m, 5H), 5,32- 5,21 (m, 2H), 4,57 (d, J = 12,0 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
rimidm-2,4(1H,3H)-diona. A un vial de microondas que e tribencilamonio (0,28 g, 1,26 mmol, 1,4 equiv) y POCh n reactor de microondas durante 1 minuto a 130 °C. La ondo y se concentró bajo presión reducida. El residuo ente agua (2 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos.
2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El e sílice, 5 % CH3OH en CH2Ch) para proporcionar 150 H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 10,27 (s, 1H), H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,0, 9,2 Hz,
Figure imgf000038_0003
Compuesto 53. 3-((R)-1-(benciloxi)propan-2-il)-6-(((S microondas que contenía (S)-a-metilbencilamina (1 ,5 ml) de reacción se calentó en un reactor de microondas du reacción se filtró a través de un cartucho de gel de sílic presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró par m/z (ES+) 380 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 pp (m, 4H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 1,49 (d, J mletil)ammo)pirimidm-2,4(1H,3H)-diona. A un vial de ñadió 53.4 (0,12 g, 0,42 mmol). El vial se tapó y la mezcla 10 minutos a 150 °C. Después de enfriar, la mezcla de % de CH3OH en CH2Cl) y el filtrado se concentró bajo 10 ml) y se lavó con HCl al 10 % (5 ml). La capa orgánica orcionar 150 mg (94 %) del compuesto del título. CL/EM: 6 (s a 1H), 7,35-7,24 (m, 10H), 4,70 (s a, 1H), 4,53-4,41 Hz, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 54. Preparación de 3-((R)-1-hid diona (54).
ipropan-2-il)-6-((íS)-1-feniletil)amino)pirimidin-2.4(1H.3H)-
Figure imgf000039_0001
A una solución de 53 (0.10 g. 0.26 mmol, 1 equiv) en Et % en peso (base seca). carbón activado con matriz. sop se purgó con nitrógeno y seguidamente se equipó con u seguidamente se rellenó con H2(g) este procedimiento d se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Después filtrado se concentró bajo presión reducida. El residu precipitado se aisló por filtración. El precipitado se disolv de 25 mm de PTFE 2 ^M y se concentró bajo presión r título. CL/EM: m/z (ES+) 290 (M+H)+. 1H-RMN (400 MH 5.5 Hz. 1H). 5.08-5.04 (m. 1H).4.66 (s. 1H). 4.42-4.35 (m (d. J = 6.70 Hz. 3H). 1.35 (d. J = 7.00 Hz. 3H).
Ejemplo de referencia 55. Preparación de (S)-3-isoprop diona.
(2 ml) se añadió paladio sobre carbono (contenido de 10 húmedo. tipo Degussa. 0,025 g). El matraz de la reacción alón de H2(g). La mezcla de reacción se sometió a vacío y mbeo/purga se repitió tres veces y la mezcla de reacción purgar con nitrógeno. la mezcla de reacción se filtró y el sultante se puso en suspensión en CH3CN (2 ml) y el n CH2Ch:CH3OH (1:1. 2 ml) y se filtró a través de un filtro cida para proporcionar 27 mg (35 %) del compuesto del DCb): 5 ppm 9.67 (s. 1H). 7.35-7.24 (m. 5H). 5.64 (d. J = ). 4.24 (s. 1H). 4.04-3.91 (m. 1H). 3.78-3.68 (m. 1H). 1.50
((1-(3-(trifluorometil)fenil)etil)amino) pirimidin-2.4(1H.3H)-
Figure imgf000039_0002
Compuesto 55.1. Clorhidrato de (S)-1-(3-(trifluorom según los métodos descritos para la preparación de 5 difluorobenzaldehído.
feml)etan-1-amma. El compuesto del título se sintetizó utilizando 3-(trifluorometil)benzaldehído en lugar de 3.5
Figure imgf000039_0003
Compuesto 55. (S)-3-isopropil-6-((1-(3-(trifluorometil) agitada de 55.1 (59.8 mg. 0.27 mmol. 1.00 equiv) en D Et3N (0.2 ml) y 1.3 (50 mg. 0.27 mmol. 1.00 equiv). La de aceite. Después de enfriar. la mezcla se concentró ba mediante RP-HPLC preparativa para proporcionar 6.5 m CL/EM: m/z (ES+) 342 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz. DM 6.02 (a. 1H). 4.96 (dt. J = 10.1. 5.1 Hz. 1H). 4.67-4.64 (m
Ejemplo 56. Preparación de íS)-3-isopropil-6-((1-(2-cyan l)etil)amino) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A una solución (1.5 ml) bajo una atmósfera de argón inerte se añadió ción resultante se agitó durante 6 h a 120 °C en un baño resión reducida y el residuo resultante (75 mg) se purificó %) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. d6): 5 ppm 7.78 (s. 1H). 7.74-7.60 (m. 3H). 7.20 (a. 1H). ). 4.36 (s. 1H). 1.44 (d. J= 6.8 Hz. 3H). 1.31-1.28 (m. 6H).
il)etil)amino)pirimidin-2.4(1H.3H)-diona (56).
Figure imgf000040_0001
Se preparó el intermedio 56.1 usando procedimientos s 1.3 y clorhidrato de (S)-1-(2-bromofenil)etan-1-amina (s usando los métodos descritos para el Ejemplo 6.3). A u DMF (2 ml) se añadió Zn(CN)2 (20 mg, 0,17 mmol, 1,50 0,20 equiv). PRECAUCIÓN: REACCIÓN QUE CONT atmósfera de argón a 100 °C en un baño con aceite dur acuosa saturada de FeSO4 (5 ml). La mezcla resultante saturada de FeSO4 (2x20 ml). La capa orgánica se se reducida. El producto en bruto (5 mg) se purificó medi columna, Phenomenex Lux-2 5^ Cellulose-2, 30x150 m en 35 minutos); dando lugar a 2,1 mg (6 %) del compu MHz, CDsCN): 5 ppm 8,59 (s a, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,34-1,26 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 57. Preparación de (S)-3-bencil-6 res a los de la preparación del compuesto 35, utilizando izada a partir del correspondiente 2-bromobenzaldehído lución agitada de 56.1 (40 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv) en iv) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (131 mg, 0,11 mmol, CIANURO. La solución resultante se agitó bajo una 2 h. Tras enfriar la reacción se inactivó con una solución luyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución acuosa n Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión HPLC preparativa quiral con las siguientes condiciones: ase móvil, hexanos y EtOH (mantenida a 50 % de EtOH del título. CL/EM: m/z (ES+) 299 (M+H)+. 1H-RMN (300 , 7,61-7,56 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 5,09-4,94 (m, 3H),
feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000040_0002
Compuesto 57.1. Cloruro de 3-etoxi-3-oxo-1-(1-etoxi) etilo (5,0 g, 44 mmol) en Et2O anhidro (5 ml) se añadió y se hizo burbujear gas de HCl durante 10 minutos. La agitó durante 16 h. El precipitado blanco que se formó s el compuesto del título (6,99 g) en forma de un sólido bl pan-1-iminio. A una solución agitada de cianoacetato de absoluto (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C cla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se ró y se lavó con Et2O (40 ml) y se secó para proporcionar . CL/EM: m/z (ES+) 160 (M+H)+.
Figure imgf000040_0003
Compuesto 57.2. (S,E/Z)-3-ammo-3-((1-femletN)amm 3,0 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió DIEA (0,8 ml) y (S durante 16 h y se concentró. El producto en bruto se pur eluyendo con CH3OH en CH2Cl2 (0 a 10 %)) para propo aceite claro. Un análisis RMN puso de manifiesto que el 235 (M+H)+.
rilato de etilo. A una solución agitada de 57.1 (585 mg, etilbencilamina (290 mg, 2,4 mmol). La reacción se agitó mediante cromatografía de columna rápida (gel de sílice, ar 0,57 g (98 %) del compuesto del título en forma de un ucto era una mezcla de isómeros E/Z. CL/EM: m/z (ES+)
Figure imgf000041_0001
Compuesto 57.3. (S,Z)-3-(3-bencNureido)-3-((1-fenNet
Se ajustaron dos reacciones en paralelo y posteriorme de un producto (por HPLC). En la primera reacción, se agitada de 57.2 (143 mg, 0,61 mmol) en CH3CN (1 ml). se agitó durante 10 minutos adicionales y se inactivó c En la segunda reacción, se añadió isocianato de bencil 0,61 mmol) y DIEA (300 pl) en CH3CN (1 ml). Después ml). La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (40 ml) y l de la primera reacción. Las capas se separaron y las fas del título que se utilizó sin purificación adicional.
mo)acrNato de etilo.
combinaron ya que ambas dieron lugar a la formación isocianato de bencilo (150 pl, 1,2 mmol) a una solución és de 10 minutos, se añadió DIEA (300 pl). La reacción O (12 ml). Precipitó un sólido y se separó por filtración.
pl, 1,2 mmol) a una solución agitada de 57.2 (143 mg, minutos, la mezcla de reacción se inactivó con H2O (10 as se separaron. A la capa orgánica se añadió el filtrado ánicas se concentraron para proporcionar el compuesto
Figure imgf000041_0002
Compuesto 57. (S)-3-bencil-6-((1-feniletil)amino)pi posteriormente se combinaron ya que ambas dieron l reacción utilizó 1/3 de 57.3 en bruto en CH3OH (1 ml). minutos. Los 2/3 restantes de 57.3 en bruto en CH3OH durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura a bajo presión reducida. Se añadió una mezcla 50/50 de Precipitó un sólido y se filtró. El sólido marrón resultante título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 1H), 7,35-7,31 (m, 4H), 7,26-7,16 (m, 6H), 6,61 (d, J = 7 = 2,3 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 58. Preparación de (S)-3-(2,6-d¡fluorofen¡l)-6-(( in-2,4(1H,3H)-diona. Se realizaron 2 reacciones y la formación de un producto (por HPLC). La primera lentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 10 l) se calentaron en un reactor de microondas a 120 °C te, las reacciones se combinaron y el CH3OH se separó N/H2O con 0,1 % de TFA (5 ml) al residuo resultante. ó con EtOAc para proporcionar 7 mg del compuesto del H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10,05 (s a, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,52 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J
etil)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2,4(1H,3H)-d¡ona (58).
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se sintetizó según un procedimi 50. En este caso, se utilizó 1,4-dioxano como disolvent resultante se enfrió y se concentró bajo presión red preparativa para proporcionar 19 mg del compuesto de (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10,44 ( 3H), 6,91 (s a, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,4
Ejemplo 59. Preparación de (S)-6-((1-(2,6-d¡fluorofen¡l)et geramente modificado como se describió en el Ejemplo reacción se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 344 H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,34-7,16 (m, = 6,7 Hz, 3H).
no)-3-¡sopropilp¡r¡m¡d¡n-2,4(1H,3H)-d¡ona.
Figure imgf000042_0001
Compuesto 59.1. 2,6-difluorobenzaldehído. El compue la preparación de 51.2. En este caso, se utilizó ácido 2,6-2-(4-fluorofenil)acético.
del título se sintetizó según los métodos descritos para orobenzoico disponible en el comercio en lugar de ácido
Figure imgf000042_0002
Compuesto 59.2. Clorhidrato de (S)-1-(2,6-difluorofe los métodos descritos para la preparación 5.3. En este ca an-1-amma. El compuesto del título se sintetizó según e utilizó 59.1 en lugar de 3,5-difluorobenzaldehído.
Figure imgf000042_0003
Compuesto 59. (S)-6-((1-(2,6-difluorofenil)etil)amin reacción de 59.1 con 1.3 de una manera similar al procedi la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 5 h. U puso de manifiesto cantidades no despreciables del e utilizando HPLC quiral con una mezcla isocrática de Et 30x150 mm Phenomenex Lux-25^ Cellulose-2 (pasada d MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,80 (s a, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d, J =
Ejemplo de referencia 60. Preparación de (ffl-6-((1-(2,6-d (60R).
isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona. Se realizó la to descrito en el Ejemplo 51. Sin embargo, en este caso álisis de la mezcla de reacción a través de HPLC quiral ómero. La separación de los enantiómeros se realizó exano (1:4) como eluyente a partir de una columna de minutos). CL/EM: m/z (ES+) 310 (M+H)+. 1H-RMN (400 18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94-4,88 (m, Hz, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H).
rofenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título se generó como un subproducto d HPLC quiral preparativa con una mezcla isocrática de Et 30x150 mm Phenomenex Lux-25^ Cellulose-2 (pasada d MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,98-9,61 (a, 1H), 7,45-7,41 (m, (m, 1H), 4,79 (quint, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 1,56 (d,
Ejemplo de referencia 61. Preparación de (S)-3-isopr diona.
química realizada en el Ejemplo 59. Se aisló a través de hexano (1:4) como eluyente a partir de una columna de minutos). Cl/EM: m/z (ES+) 310 (M+H)+. 1H-RMN (400 , 7,18-7,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,94-4,88 6,8 Hz, 3H), 1,30-1,26 (m, 6H).
6-((1-(piridin-4-iDpropan-2-il)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-
Figure imgf000043_0001
Compuesto 61.1. N-metoxi-N-metil-2-(piridin-4-il)acet descritos para la preparación de 51.1. En este caso se ut de ácido 2-(4-fluorofenil)acético.
a. El compuesto del título se sintetizó según los métodos cido 4-piridinoacético disponible en el comercio en lugar
Figure imgf000043_0002
Compuesto 61.2. 1-(Piridin-4-il)propan-2-ona. A un mantenido con una atmósfera de argón, se añadió THF ( moles, 1 equiv). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añad solución resultante se calentó a temperatura ambiente y y se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado (ac. ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron so El producto en bruto se purificó mediante cromatografía g (51 %) del compuesto del título en forma de un aceite (d, J = 0,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
z de fondo redondo de 3 bocas de 250 ml purgado y ) y N-metoxi-N-metil-2-(piridin-4-il)acetamida (7,0 g, 0,39 ta a gota CHaMgBr (3M en THF, 65 ml, 5,0 equiv). La itó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C ml). La solución resultante se extrajo con EtOAc (3x200 a2SO4 anhidro y se concentraron bajo presión reducida. a (gel de sílice, CH2Ch/CH3OH (20:1)) para producir 2,7 lo. 1H-RMN (400 MHz,CDCb): 8 ppm 8,58 (m, 2H), 7,17
Figure imgf000043_0003
Compuesto 61.3. (R)-2-metN-N-((S)-1-(pindm-4-M)pro preparó según los procedimientos descritos en el Ejem este caso, la reducción utilizando L-selectrida dio lu enantiómero de 20 %).
-N)propano-2-sulfmamida. El compuesto del título se utilizando 61.2 en lugar de 1-(3-metilfenil)etanona. En aislamiento del compuesto del título (61.3) (exceso
Figure imgf000043_0004
Compuesto 61.4. (S)-1-(piridin-4-il)propan-2-amina. E en dos etapas como se describe en el Ejemplo 5. En clorhidrato mediante tratamiento con HCl en 1,4-dioxa basificación libre de la sal de clorhidrato (véase el prot (~20 % ee).
puesto del título se preparó utilizando un procedimiento er lugar, se convirtió la sulfonamida 61.3 en la sal de ase el protocolo para el compuesto 5.3). La posterior para el compuesto 5) dio lugar al compuesto del título
Figure imgf000043_0005
Compuesto 61. (S)-3-isopropil-6-((1-(piridin-4-il)prop título se preparó según el protocolo descrito para 51. En l)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. EL compuesto del caso, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión r preparativa para proporcionar 13,1 mg del compuesto enantiómeros (13,1 mg) se separaron por HPLC prepara utilizando una mezcla isocrática de EtOH:hexano (1:3) c (8 %) del compuesto del título en forma de un sólido a MHz,CDsOD): 5 ppm 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J 1H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,36 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,12 (d,
Ejemplo de referencia 62. Preparación de ÍSt-6-((1-diona.
ida y el residuo (100 mg) se purificó mediante HPLC título en forma de una mezcla de enantiómeros. Los quiral con una columna de 5 ^m, 2x25 cm Chiralpak IC, eluyente (pasada de 20 minutos). Esto dio lugar 8,2 mg lo claro. Cl/EM: m/z (ES+) 289 (M+H)+. 1 H-RMN (300 Hz, 2H), 5,06-4,96 (m, 1H), 4,68 (s, 1H), 3,82-3,75 (m, ,2 Hz, 3H).
enciloxi)fenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-
Figure imgf000044_0001
Compuesto 62.1. (S)-2-(1-(4-(metoxi)feml)etM)isomdol microondas de 2-5 ml se añadió (S)-1-(4-metoxifenil)eta La mezcla de reacción se tapó y se calentó a 160 °C suspensión en n-BuOH y se filtró. El filtrado se apartó. El lavó con CH2Cl2 y el filtrado resultante se dividió en part se combinaron y se concentraron. El residuo en bruto se usando CH2Cl2 como eluyente para producir 1,6 g (64 % 1,3-diona. A ftalimida (1,3 g, 0,0088 mol) en una vial de mina (2,20 ml, 0,015 mol) y K2CO3 (1,2 g, 0,0087 mol). te 2 minutos. El sólido en bruto resultante se puso en do se lavó con H2O y el filtrado se desechó. El sólido se n H2O. Las fases orgánicas (capa de n-BuOH y CH2Cl2) ficó mediante cromatografía de columna de gel de sílice compuesto del título. CL/EM: m/z (ES+) 282 (M+H)+.
Figure imgf000044_0002
Compuesto 62.2. (S)-2-(1-(4-hidroxifenil)etil)isoindoli mmol) en CH2Cl2 (8 ml) a 0 °C se añadió BBr3 (1M en temperatura ambiente durante 30 minutos. Permaneció reacción se volvió a enfriar a 0 °C. Se añadió BBr3 adici temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla d capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicio lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidr compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/E 3-diona. A una solución agitada de 62.1 (640 mg, 2,28 Cl2, 3 ml, gota a gota). La reacción se dejó calentar a antidad significativa de material de partida, por lo que la (2 ml, 1,0M en CH2Cl2) y la reacción se dejó calentar a cción se vertió sobre NaHCO3 al 5 % (ac en hielo). Las ente con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se e concentraron para proporcionar 500 mg (82 %) del /z (ES+) 268 (M+H)+.
Figure imgf000044_0003
Compuesto 62.3. (S)-2-(1-(4-(benciloxi)fenil)etil)isoin 1,87 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 ( 560 mg, mg, 2,45 mmol, 1,3 equiv). La reacción se agitó a 120 °C (20 ml) y se utilizó EtOAc (60 ml) para extraer producto.
10 % (ac), H2O y salmuera (2x). Las fases orgánicas se en bruto se purificó por cromatografía rápida (gel de compuesto del título. CL/EM: m/z (ES+) 358 (M+H)+.
o-1,3-diona. A una solución agitada de 62.2 (500 mg, mmol, 2,17 equiv) y bromuro de bencilo (0,30 ml, 420 nte 5 h. La reacción se enfrió y se filtró. Se añadió agua pa orgánica se lavó sucesivamente con H2O, Na2CO3 al ron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo , eluyendo CH2Ch) para producir 480 mg (72 %) del
Figure imgf000045_0001
Compuesto 62.4. (S)-1-(4-(bencNoxi)feml)etan-1-am una mezcla de EtoH/H2O 70/30 (20 ml) se añadió N2H4. El material resultante se dividió en partes entre EtOAc EtOAc se lavó con salmuera y se concentró para propor purificación adicional. CL/EM: m/z (ES+) 228 (M+H)+.
una solución agitada de 62.3 (480 mg, 1,34 mmol) en ,5 ml). La reacción se agitó durante 16 h y se concentró. CO3 al 5 % (ac). Las capas se separaron y la capa de r 280 mg (92 %) del compuesto del título que se usó sin
Figure imgf000045_0002
Compuesto 62. (S)-6-((1-(4-(benciloxi)fenil)etil)ami microondas de 0,5-2,0 ml se añadió 1,4-dioxano (1 ml), (400 |jl). La mezcla de reacción se tapó, se calentó a 135 y seguidamente se concentró. La mezcla de reacción condujo a una precipitación. El sólido se aisló por filtra blanco. CL/EM: m/z (ES+) 380 (M+H)+. 1H-RMN (400 M J = 14,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H
Ejemplo de referencia 63. Preparación de (S)-6-((1-( (63).
-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A un vial de (280 mg, 1,23 mmol), 1.3 (250 mg, 1,33 mmol) y DIEA n un reactor de microondas durante 1,5 h, se dejó enfriar to se trató con CH3CN/H2O 50/50 (TFA al 0,1 %) que se secó para proporcionar 45 mg (10 %) de un sólido SO-d6): 5 ppm 9,73 (a, 1H), 7,43-7,29 (m, 5H), 7,23 (d, , 1H), 5,06 (s, 2H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,42 (quin, J = 6,8 1H) 1,27-1,23 (m, 6H).
oxifenil)etil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000045_0003
A una solución agitada de 62 (43 mg, 0,11 mmol) en CH3 de 10 % p (base seca), carbono activado en matriz, sop seguido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó sistema con nitrógeno, la mezcla se filtró a través de cel CH3CN y seguidamente se añadieron 20 ml de H2O proporcionar 29 g (90 %) del compuesto del título en fo RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,70 (a, 1H), 9,32 (s (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,37-4,33 (m, 2H)
Ejemplo de referencia 64. Preparación de (ffl-6-((2-(benc 0 ml) se añadió paladio sobre carbono (50 mg, contenido úmedo, tipo Degussa). El recipiente se purgó nitrógeno na atmósfera de H2 durante 2 h. Después de purgar el se concentró. El sólido resultante se disolvió en 8 ml de AL 0,1 %). La solución se congeló y se liofilizó para e un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 290 (M+H)+. 1H-7,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,36 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H).
1-feniletil)amino)-3-isopropilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000046_0001
Compuesto 64.1. (R)-2-(2-hidroxM-femletil)isomdol (R)-2-amino-2-feniletan-1-ol (1,53 g, 0,0112 mol) y anh tapó y se calentó a 150 °C durante 2 minutos en un reac (2 ml), se volvió a tapar y se calentó en el reactor de mi componentes volátiles se separaron bajo presión reduci ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5 % (ac), El residuo en bruto se purificó por cromatografía rápida producir 2,81 g (94 %) del compuesto del título. CL/EM: -diona. A un vial de microondas de 2,0-5,0 ml se añadió ftálico (1,65 g, 0,0112 mol). La mezcla de reacción se microondas. La mezcla se enfrió y se diluyó con CH3CN das una segunda vez a 140 °C durante 20 minutos. Los l sólido resultante se puso en suspensión en EtOAc (50 salmuera, se secó con MgSO4 anhidro y se concentró. e sílice) eluyendo con CH3OH en CH2Cl2 (0 a 5 %) para ES+) 268 (M+H)+.
Figure imgf000046_0002
Compuesto 64.2. (R)-2-(2-(bencMoxi)-1-femletM)isom manera similar al procedimiento descrito para 62.3. Si aceite mineral, 1,2 equiv) en lugar de K2CO3. Específica durante 45 minutos. La reacción se volvió a enfriar a 0 Un procedimiento de tratamiento como se describió par con CH2Cl2) produjo el compuesto del título con un rendi MHz, CDCta): 5 ppm 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 5,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 10,2 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H), 4,06 o-1,3-diona. El compuesto del título se preparó de una argo, en este caso se usó NaH (dispersión al 60 % en se añadió NaH a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente eguidamente se añadió bromuro de bencilo (1,2 equiv). seguido de cromatografía rápida (gel de sílice eluyendo o de 59 %. CL/EM: m/z (ES+) 358 (M+H)+. 1H-RMN (400 ,52-7,48 (m, 2H), 7,37-7,20 (m, 8H), 5,62 (dd, J = 10,2. (m, 1H).
Figure imgf000046_0003
Compuesto 64.3. (R)-2-(benciloxi)-1-femletan-1-amm procedimiento descrito para 62.4. CL/EM: m/z (ES+) 2 10H), 4,56 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,25 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, ompuesto del título se preparó de una manera similar al H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,40-7,24 (m, 3,65-3,60 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 1H).
Figure imgf000046_0004
Compuesto 64. (R)-6-((2-(bencMoxi)-1-fenMetM)amm título se preparó de una manera similar al procedimient se calentó a 140 °C durante 1 h. Después de enfriar, la (TFA al 0,1 %) que condujo a una precipitación. CL/EM: 10,01 (a, 1H), 7,36-7,26 (m, 10H), 6,62 (d, J = 6,7 Hz, 2,0 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,60-3,55 (
Ejemplo 65. Preparación de (S)-3-(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-6-( opropMpirimidm-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del crito para 62. Sin embargo, en esta ocasión la reacción la de reacción en bruto se trató con CH3CN/H2O 50/50 ES+) 380 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm ,93-4,83 (m, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,50 (dd, J = 12,0, ) 1,27-1,23 (m, 6H).
¡let¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-2,4(1H.3H)-d¡ona.
Figure imgf000047_0001
Compuesto 65.1. 1-(6-metilpiridin-2-il)urea. A un mat atmósfera inerte de argón, se añadió urea (1,48 g, 24,6 1,00 equiv). La mezcla resultante se agitó durante 2 h purificó usando una columna CombiFlash: gel de sílic CH3CN:H2O = 50:50 durante 40 minutos. Esto dio lug forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d 6,80-6,75 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
fondo redondo de 25 ml purgado y mantenido con una ol, 1,00 equiv) y 6-metilpirin-2-amina (3 g, 27,74 mmol, °C. Después de enfriar, el producto en bruto (4 g) se ; utilizando una fase móvil de CH3CN:H2O = 0:100 a islamiento de 1,2 g (32 %) del compuesto del título en ppm 9,07 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H),
Figure imgf000047_0002
Compuesto 65.2. 1-(6-metilpiridin-2-il)pirimidin-2,4,6 manera similar al procedimiento descrito para 1.2. Sin 65 °C, la mezcla de reacción se concentró bajo presió CH3OH:Et2O (1:50). El sólido se recogió por filtración y ajustó a 7 con una resina de intercambio de iones cati filtrado se concentró bajo presión reducida dando lugar blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 ppm 9,27 (s a, J = 7,6 Hz, 1H), 3,18 (s, 2H), 2,44 (s, 3H).
H,5H)-triona. El compuesto del título se preparó de una go, en este caso, después de agitar durante 1 noche a ucida y el producto en bruto se dividió en partes entre lvió en CH3OH (50 ml). El valor del pH de la solución se (Dowex 50WX8-100, 5 g). Los sólidos se filtraron y el g (29 %) del compuesto del título en forma de un sólido 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d,
Figure imgf000047_0003
Compuesto 65.3. 6-Cloro-3-(6-metilpiridin-2-il)pirimi mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv) en POCl3 (5 ml) a 0 °C se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 mi enfriar, la mezcla resultante se concentró bajo presión r 10 ml de agua con hielo. El pH se ajustó a 7 con una r aniónico de estireno de base fuerte 201x4 (711) activad presión reducida dando lugar a 0,2 g (37 %) del compu ,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de 65.2 (500 ió una gota (~20 |jl) de H2O. La solución resultante se , se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 h. Después de da. El residuo resultante se disolvió cuidadosamente en e intercambio iónico de aniones (resina de intercambio g, y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró bajo el título en forma de un sólido amarillo.
Figure imgf000048_0001
Compuesto 65. (S)-3-(6-metMpmdm-2-M)-6-((1-fenMet redondo de 10 ml purgado y mantenido con una atmósf y 65.3 (200 mg, 0,84 mmol, 1,00 equiv). La solución res mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo (1 siguientes condiciones: columna, XBridge Prep C18 OB Na4(HCO3) y CH3CN (15 % de CH3CN hasta 80 % en 8 título en forma de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 3 7,6 Hz, 1H), 7,39- 7,22 (m, 7H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 66. Preparación de (S)-3-(2,2-difl mo)pirimidm-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz de fondo erte de argón se añadió (S)-a-metilbencilamina (0,5 ml) te se agitó durante 3 h a 110 °C. Después de enfriar, la g) se purificó mediante RP-HPLC preparativa con las umna, 5^m, 19x150 mm, fase móvil, H2O con 0,05 % de tos. Esto dio lugar a 28,8 mg (11 %) del compuesto del H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7,76 (t, J = 2 (a, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,43 (s, 3H),
til)-6-((1-feniletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000048_0002
Compuesto 66.1. 6-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)-1-((2-(t solución agitada de 11.1 (1,30 mg, 0,47 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0,10 ml). durante 30 minutos. La mezcla se concentró para propo ilsilil)etoxi)metil) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A una (0,2 ml) en CH2G 2 (2M), a 0 °C se añadió a acción se calentó a temperatura ambiente y se agitó ar el compuesto en una mezcla en bruto.
Figure imgf000048_0003
Compuesto 66.2. 6-Cloro-3-(2,2-difluoroetil)pirimidin (1:1,4 ml) y se agitó durante 3 h y se concentró. El mat pH fue 7. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y las resultante se puso en suspensión en CH3CN (15 ml) y se 52 mg del compuesto del título.
H,3H)-diona. Se disolvió 65.1 en bruto en CH2G 2/TFA resultante se trató con NaHCO3 al 5 % (ac) hasta que el se separaron. La capa acuosa se concentró. El sólido ró por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar
Figure imgf000048_0004
Compuesto 66. (S)-3-(2,2-difluoroetil)-6-((1-feniletil)a en 1,4-dioxano (15 ml) se añadió Et3N (100 ^l) y (S)-ase calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH3C purificó mediante RP-HPLC preparativa para proporcion blanco. CL/EM: m/z (ES+) 296 (M+H)+. 1H-RMN (400 M 7,23 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,07 (tt, J = 56,0, )pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A 66.2 (52 mg, 0,25 mmol) encilamina (188 mg, 1,55 mmol). La mezcla de reacción inutos, se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente 2:3 (10 ml) con 2 gotas de TFA (~40 ^l). La mezcla se g (11 %) del compuesto del título en forma de un sólido SO-d6): 5 ppm 10,20 (s a, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,26 Hz, 1H), 4,54 (quin, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,02 (td, J = 14,3. 4,7 Hz, 2H), 1,40 (d, J= 6,7 Hz, 3H). Ejemplo de referencia 67. Preparación de (S)-6-((1-(benz 2,4(1H.3H)-diona.
lH,3ldioxol-5-il)etil)amino)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-
Figure imgf000049_0001
Compuesto 67.1.2H-1,3-benzodioxole-5-carbaldehído.
72,40 mmol, 1,00 equiv) en DMF (150 ml) se añadió c dibromometano (18,7 g, 107,57 mmol, 1,50 equiv). La solu se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por resultante se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las capas org se concentraron bajo presión reducida. El residuo en bruto sílice, se eluyó con EtOAc/éter de petróleo (1:9) para prop sólido amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCh): 5 ppm 9,81 (s, Hz, 1H), 6,08 (s, 2H).
na solución agitada de 3,4-dihidroxibenzaldehído (10 g, onato de cesio (35,5 g, 108,31 mmol, 1,50 equiv) y n resultante se agitó durante 2 h a 110 °C. La solución ación. El filtrado se diluyó con H2O (300 ml). La solución cas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y purificó mediante cromatografía de columna de gel de ionar 8 g (74 %) del compuesto del título en forma de un ), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,1
Figure imgf000049_0002
Compuesto 67.2. Clorhidrato de (S)-1-(benzo[d][1,3]dio según los métodos descritos para la preparación de difluorobenzaldehído. CL/EM: m/z (ES+) 166 (M+H)+.
l-5-M)etan-1-amma. El compuesto del título se sintetizó 3. En este caso, se utilizó 67.1 en lugar de 3,5-
Figure imgf000049_0003
Compuesto 67. (S)-6-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)a compuesto del título se sintetizó según los métodos descrit de clorhidrato de (S)-1-(2,6-difluorofenil)etan-1-amina y diona (sintetizada según los métodos descritos en el Ejem RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10,27 (s a, 1H), 6,94 (d, 5,99 (s, 2H), 4,48-4,40 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 68. Preparación de (S)-3-isopropil-6-((1-(o-tolil)etil o)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. El en el Ejemplo 59. En este caso, se utilizó 67.2 en lugar utilizó 6-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirimidin-2,4(1H,3H)-1) en lugar de 1.3. CL/EM: m/z (ES+) 358 (M+H)+. 1H-1,2 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 3H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
ino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (68).
Figure imgf000049_0004
A una solución agitada de (1 S)-1-(2-metilfenil)etan-1-amina una esponja de protones (491,4 mg, 2,30 mmol, 1,50 eq resultante se agitó durante 1 h a 130 °C en un baño de ac 10 mg, 2,29 mmol, 1,50 equiv) en NMP (1 ml) se añadió ) y 1.3 (288 mg, 1,53 mmol, 1,00 equiv). La solución e, se enfrió a temperatura ambiente y seguidamente se diluyó con DMSO (2 ml). Los sólidos se filtraron y el fi siguientes condiciones: columna: X Bridge C18, 19x1 CH3CN; caudal: 20 ml/minuto; gradiente (30 % B a 70 bruto que posteriormente se separó mediante HPLC Chiralpak IC, 2x25 cm, 5 ^m; fase móvil, hexanos y compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/ ppm 9,76 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 7,24-7,14 ( J = 6,9 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6
Ejemplo 69. Preparación de (S)-3-ciclobutil-6-((1-fenileti se purificó mediante HPLC preparativa rápida con las , 5 ^m; fase móvil A: H2O/0,05 % TFA, fase móvil B: n 10 minutos). Esto proporcionó 50 mg del producto en rativa quiral con las siguientes condiciones: columna (9:1, 15 minutos). Esto dio lugar a 35,6 mg (8 %) del /z (ES+) 288 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): S , 6,48 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,60 (quin, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
o)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000050_0001
Compuesto 69.1. 1-ciclobutilurea. A una solución ag CH2Cl2 (400 ml) a 0 °C se añadió isocianato de trimetilsil resultante se agitó durante una noche a temperatura a mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura a El residuo se lavó con Et2O (2x100 ml) y se filtró, lo que un sólido blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): S ppm 2,07 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,61-1,45 (m, 2H).
de ciclobutanamina (40 g, 562,42 mmol, 1,00 equiv) en ,40 g, 561,60 mmol, 1,00 equiv) por partes. La solución y se inactivó mediante la adición de CH3OH (80 ml). La te y seguidamente se concentró bajo presión reducida. rcionó 53 g (83 %) del compuesto del título en forma de (d, J = 9,0Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,99-3,91 (m, 1H), 2,16­
Figure imgf000050_0002
Compuesto 69.2. 1-ciclobutilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5 g, 1,156 moles, 2,40 equiv) en CH3OH (500 ml) se aña 69.1 (55 g, 0,48 moles, 1,00 equiv). La solución resulta se enfrió y se inactivó mediante la adición de H2O (100 La mezcla resultante se concentró bajo presión reduci de gel de sílice con CH2G 2/ CH3OH (20:1) como eluye forma de un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d 2,62 (m, 2H), 2,16-2,09 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H).
na. A una solución agitada de metóxido de sodio (62,43 alonato de dimetilo (76,42 g, 0,578 moles, 1,20 equiv) y calentó a 65 °C y se agitó durante 1 noche. La reacción El pH de la solución se ajustó a 1 con HCl concentrado. residuo se purificó mediante cromatografía de columna ra proporcionar 60 g (68 %) del compuesto del título en ppm 11,20 (s, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,72
Figure imgf000050_0003
Compuesto 69.3. 6-cloro-3-ciclobutilpirimidin-2,4(1 cloruro de trietilbencilamonio (140,2 g, 0,615 moles, seguidamente se concentró bajo presión reducida. La agua/hielo y seguidamente el valor del pH de la solució CH3OH (300 ml) y Et2O (2x300 ml) y se secó. Esto dio sólido amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): S (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,80-1,56 (m, 2H).
diona. A 69.2 (80 g, 0,44 moles, 1,00 equiv) se añadió equiv). La reacción se agitó durante 1 h a 65 °C y ión se inactivó mediante la adición cuidadosa de 1 l de ajustó con NaOH 2N (ac). El sólido se filtró, se lavó con a 78 g (89 %) del compuesto del título en forma de un 2,23 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 2,87-2,73
Figure imgf000051_0001
Compuesto 69. (S)-3-ciclobutN-6-((1-femletN)ammo)p 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte d a-metilbencilamina (150 ml, 2,00 equiv). La mezcla de r se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con CH3OH filtró, se lavó con Et2O (2x300 ml) y se secó al vacío par de un sólido blanco. CL/EM: m/z (ES+) 286 (M+H)+. 1H (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,40 (s a, 1H), 5,19-5,10 (m, 1,95 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,8Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 70. Preparación de S)-3-isopropi diona.
idm-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz de fondo redondo de gón, se añadió 69.3 (78 g, 388,79 mmol, 1,00 equiv) y (S)-ión se agitó durante 3 h a 120 °C. La mezcla de reacción ) y se enfrío adicionalmente a 0 °C. El sólido resultante se oporcionar 57,25 (52 %) del compuesto del título en forma N (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 9,94 (s a, 1H), 7,40-7,32 ), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,02
((1-(2-(trifluorometil)fenil)etil)amino) pirimidin-2,4(1H,3H)-
Figure imgf000051_0002
Compuesto 70.1. (R,E)-2-metM-N-(2-(trifluorometM)b redondo de 100 ml purgado y mantenido con una (trifluorometil)benzaldehído (2,0 g, 11,54 mmol, 1,00 equ 1,20 equiv), p-toluenosulfonato de piridinio (0,145 g, 0,05 resultante se agitó durante 48 h a 40 °C. La mezcla se e concentró bajo presión reducida y el residuo resultante sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:20)). Est de un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z (ES+) 278 (M+ 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95-7,80 (m, 3H), 1,22 (s, 9H).
iMdeno)propano-2-sulfmamida. A un matraz de fondo ósfera inerte de argón se añadió CH2Cl2 (50 ml), 2-(R)-(+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,68 g, 13,86 mmol, uiv) y sulfato de magnesio (6,93 g, 5,00 equiv). La solución ó a temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se urificó mediante cromatografía de columna rápida (gel de o lugar a 0,96 g (30 %) del compuesto del título en forma 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 8,82-8,80 (m, 1H),
Figure imgf000051_0003
Compuesto 70.2. (R)-2-metil-N-((1S)-1-(2-(trifluorome de 70.1 (578 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv) en THF (20 m (1,4 ml, 4,20 mmol, 2,0 equiv) gota a gota. La solución ambiente durante 10 h adicionales. La reacción se inac NH4Cl (10 ml) y seguidamente se concentró bajo presió extrajo con CH2Cl2 (2x50 ml). Las capas orgánicas se c presión reducida. Esto dio lugar a 700 mg (60 % de) del m/z (ES+) 294 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 5,53 (d, J = 4,5Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6 enil)-etil)propano-2-sulfinamida. A una solución agitada -50 °C se añadió bromuro de metilmagnesio 3M en Et2O sultante se agitó a -50 °C durante 2,5 h y a temperatura mediante la adición de una solución acuosa saturada de ducida. El residuo resultante se trató con H2O (50 ml) y se inaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo mpuesto del título en forma de un sólido amarillo. CL/e M:
7,77-7,74 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), z, 3H), 1,02 (s, 9H).
Figure imgf000052_0001
Compuesto 70.3. Clorhidrato de (S)-1-(2-(trifluorom mg, 2,39 mmol, 1,00 equiv) en CH3OH (4 ml) se añadió se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y seguida mediante la adición de Et2O (5 ml). El sólido se filtró y s sólido blanco (0,32 g, 60 %).
nil)etan-1-amina. A una solución agitada de 70.2 (700 en 1,4-dioxano (2 ml) gota a gota. La solución resultante se concentró bajo presión reducida. Precipitó un sólido proporcionando el compuesto del título en forma de un
Figure imgf000052_0002
Compuesto 70.4. (S)-1-(2-(trifluorometil)fenil)etan-1-(320 mg, 1,43 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sodio resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se combinó y se concentró bajo presión reducida. Esto de un aceite amarillo claro.
. A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió 70.3 g, 2,00 mmol, 1,40 equiv) en H2O (20 ml). La solución damente se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica rcionó 190 mg (70 %) del compuesto del título en forma
Figure imgf000052_0003
Compuesto 70. (S)-3-isopropil-6-((1-(2-(trifluorometi de fondo redondo de 10 ml purgado y mantenido con un mg, 0,85 mmol, 1,00 equiv), 1.3 (160 mg, 0,85 mmol, equiv). La solución resultante se agitó durante 4 h a 130 preparativa quiral con las siguientes condiciones: column hexano-HPLC y etanol-HPLC (mantenido a 20 % de obtuvieron 160 mg de producto en bruto. El material preparativa quiral con las siguientes condiciones: colum y gradiente: hexano:EtOH =80:20; tiempo de retenci compuesto del título en forma de un sólido blanco. CL/ ppm 9,84 (a, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 1H), 1H), 1,46 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 71. Preparación de (S)-3-(1-metilciclopropil)-6-( )etil)amino) pirimidin-2,4(1H,3H)-diona. A un matraz ósfera inerte de argón, se añadió NMP (2 ml), 70.4 (160 equiv) y esponja de protones (273 mg, 1,28 mmol, 1,5 l producto en bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC enomenex Lux-25^ Cellulose-2, 30x150 mm; fase móvil, l-HPLC en 14 minutos); detector UV 254/220 nm. Se ido (60 mg) se purificó adicionalmente usando HPLC enomenex Lux-25^ Cellulose-2, 30x150 mm; fase móvil co 2) (minutos): 11,106. Esto dio lugar a 30 mg del /z (ES+) 342 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (s a, 1H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,13 (s,
iletil)amino)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Figure imgf000052_0004
Compuesto 71.1. 1-1-Metilciclopropil)urea. A una so amina (429 mg, 3,99 mmol, 1,00 equiv) y trietilamina ( isocianato de trimetilsililo (366 mg, 3,18 mmol, 1,20 e durante 1 h y se inactivó mediante la adición gota a d agitada de sal de clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-g, 2,65 mmol, 1,00 equiv) en CH2Ch (6 ml) se añadió La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 3OH (2 ml) a 0 °C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. producto en bruto se precipitó en CH3OH:Et2O (1:40) pro de un sólido blanco.
ezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El nando 300 mg (66 %) del compuesto del título en forma
Figure imgf000053_0001
Compuesto 71.2. 1-(1-Metilciclopropil)pirimidin-2,4,6 2,80 mmol, 1,0 equiv) en CH3OH (2 ml) se añadió met dimetilo (380 mg, 2,88 mmol, 1,0 equiv). La solución r enfriar, la reacción se inactivó mediante la adición de concentrado y la mezcla resultante se concentró bajo cromatografía de columna de gel de sílice con EtOH/ét (20 %) del compuesto del título en forma de un sólido bl 2H), 1,41 (s, 3H), 1,00-, 0,86 (m, 4H).
H,5H)-triona. A una solución agitada de 71.1 (320 mg, de sodio (390 mg, 7,2 mmol, 2,5 equiv) y malonato de nte se agitó durante una noche a 65 °C. Después de (100 ml). El pH de la solución se ajustó a 2 con HCl ón reducida. El residuo en bruto se purificó mediante petróleo (1:3) como eluyente. Esto proporcionó 100 mg 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): S ppm 8,04 (a, 1H), 3,61 (s,
Figure imgf000053_0002
Compuesto 71.3. 6-Cloro-3-(1-metilciclopropil)pirimi y cloruro de trietilbencilamonio (180 mg, 0,79 mmol, 1,00 durante 3 h a 50 °C y seguidamente se concentró ba mediante la adición de 10 ml de agua/hielo y se extrajo se concentraron bajo presión reducida. El residuo en br sílice con CH2Cl2/CH3OH (10:1) como eluyente para pro un sólido amarillo.
4(1H,3H)-diona. A 71.2 (100 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv) ) se añadió POCl3 (2 ml). La solución resultante se agitó sión reducida. El residuo se inactivó cuidadosamente tOAc (2x30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y purificó mediante cromatografía de columna de gel de nar 40 mg (36 %) del compuesto del título en forma de
Figure imgf000053_0003
Compuesto 71. (S)-3-(1-MetMciclopropM)-6-((1-fenMe mmol, 1,00 equiv) se añadió (S)-a-metilbencilamina (0, seguidamente se concentró bajo presión reducida. El r con las siguientes condiciones: columna: X Bridge C18, B: CH3CN, caudal: 20 ml/minuto, gradiente: 30 % de B del compuesto del título en forma de un sólido blanco. C ppm 8,41 (a, 1H), 7,42-7,29 (m, 5H), 5,79 (a, 1H), 4,48 3H), 0,87-0,77 (m, 4H).
Ejemplo 72. Preparación de compuestos de pirimidina di Los compuestos en la Tabla 1B se prepararon según los ejemplares como “Ej. N.° de referencia”). En la Tabla 1B, 116, 117, 119, 122-128, 131, 133 y 134 son compuestos mo)pirímidm-2,4(1H,3H)-diona. A 71.3 (40 mg, 0,20 La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 130 °C y resultante se purificó mediante RP-HPLC preparativa 0 mm, 5^; fase móvil A: H2O/0,05 % de TFA, fase móvil de B en 10 minutos. Esto proporcionó 15,1 mg (27 %) : m/z (ES+) 286 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, CD3CN): S (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,27 (s,
dicionales
plos anteriormente descritos (se proporcionan métodos ompuestos 60R, 82, 84-86, 90, 91-95, 99, 100,102, 103­ ferencia.
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
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Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Ejemplo 73. Ensayo de inhibición de miosina
Se valoraron agentes de moléculas pequeñas en cuanto cardíaca bovina usando un ensayo bioquímico que acop capacidad para inhibir la actividad enzimática de miosina la liberación de ADP (difosfato de adenosina) de miosina cardíaca a un sistema de acoplamiento enzimático qu (PK/LDH) y verificando la disminución de absorbancia de en ATP (trifosfato de adenosina) convirtiendo PEP (fo convertido en lactato por LDH convirtiendo NADH (nicotin dinucleótido oxidado). La fuente la miosina cardíaca fue Antes de ensayar los agentes de moléculas pequeñas, respuesta a calcio y la concentración de calcio que consi de miofibrillas que fue escogida como la condición final pa pequeñas. La actividad enzimática se midió en una soluci N,N'-bis(2-etanosulfónico)), cloruro de magnesio 2 mM a fueron de 1 mg/ml de miofibrillas cardíacas bovinas, PK/ suero bovino), 10 ppm de antiespumante, DTT 1 mM, N deseada necesaria para conseguir una activación del 50
Se creó una serie de diluciones de compuesto en DMSO se consiguiera en un volumen de 100 j l con una concentr 2 j l de las series de diluciones a placa de 96 pocillos p continuación de la adición de 50 j l de una solución que co de calcio (la que conseguía la activación deseada), se co solución que contenía ATP, PEP y NADH. El progreso de a temperatura ambiente usando placas de media área absorbancia a 340 nm en un modo cinético durante 15 respuesta de la absorbancia al tiempo. Las pendientes d se normalizaron respecto a las pendientes de la placa que se representó gráficamente como una función de la conce a un ajuste de cuatro parámetros usando el sistema Gra es la lC50 y la concentración a la que se inhibe un cincue consiga una inhibición de cincuenta por ciento a la conc mayor que la concentración más elevada ensayada (es d
Tabla 2. A ivi inhi i i n
Figure imgf000065_0001
consiste en piruvato quinasa y lactato deshidrogenasa DH (a 340 nm) en función del tiempo. PK convierto ADP enolpiruvato) en piruvato. El piruvato es seguidamente ida-adenina-dinucleótido) en NAD (nicotinamida-adeninacorazón bovino en la forma de miofibrillas descortezadas. s miofibrillas bovinas fueron valoradas en cuanto a su una activación 50 % (pCa50) o 75 % (pCa75) del sistema valorar la actividad inhibidora de los agentes de moléculas tamponada que contenía PIPES 12 mM (ácido piperazino-6 , 8 (tampón PM12). Las condiciones finales del ensayo H 0,4 mM, ATP 50 |jm, 0,1 mg/ml de BSA (albúmina de 0,5 mM, PEP 1,5 mM a la concentración de calcio libre o el 75 % de las miofibrillas.
forma que la concentración deseada final de compuesto ón fija de DMSO del 2 % (v/v). Normalmente se añadieron conseguir una respuesta de dosis de 8 o 12 puntos. A nía miofibrillas cardíacas bovinas, PK/LDH y una solución nzó la reacción enzimática con la adición de 50 j l de una reacción fue seguido en una placa Molecular Devices M5e nsparente. El lector de placas se configuró para leer la nutos. Los datos se registraron como la pendiente de la respuesta a la absorbancia como una función del tiempo ntenía DMSO. Seguidamente esta velocidad normalizada ción de moléculas pequeñas y los datos fueron ajustados ad Prism. El punto medio de esta representación gráfica por ciento de la respuesta total. Cualquier agente que no ración más elevada ensayada fue expresado como IC50 r, IC50 > 25 jM).
in m l cionados1
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0002
a ++ corresponde a los valores de IC50 por debajo de 1 corresponde a valores de IC50 por encima de 15 pM. En 61-64, 6 6 , 67, 70, 82, 84-86, 90, 91-95, 99, 100, 102, 103 referencia.
La selectividad frente a miofibrillas esqueléticas de conejo de que la fuente de miosina fue la de miosina esquelétic también las respuestas de la dosis frente a miofibrillas es Ejemplo 74. Preferencia estereoquímica para la actividad Se ensayaron parejas coincidentes de estereoisómeros como se describió anteriormente. Los resultados se resu es significativamente menos activo que el estereoisómer Tabla 3. Actividades relativa . + corresponde a los valores de IC50 de 1 a 15 pM. abla 2, los compuestos 3, 25, 36, 44, 46, 47, 51-55, 57, , 117, 119, 122-128, 131, 133 y 134 son compuestos de
valoró como se describió anteriormente con la excepción ida de conejo en forma de miofibrillas. Se determinaron léticas de conejo como se describió anteriormente.
anto a su capacidad para inhibir la actividad de miosina en la Tabla 3. En todos los casos, el estereoisómero (R) .
estereoisómeros (S) y (R)a
Figure imgf000068_0001
59 0,45 j M
a el ensayo se realizó usando miosina 0,5 j M, por lo tant
Ejemplo 75. Ensayo de contractilidad de cardiomiocitos
La contractilidad de miocitos ventriculares de ratas ad sistema de contractilidad lonOptix. Se colocan alícuota MgCl20,5 mM, CaCb 1,5 mM, HEPES 4 mM, glucosa Warner Instruments) dejando que se adhieran al cubreo Tyrode a 37 °C. Los miocitos son estimulados con camp estáticos antes de avanzar, con una longitud celular de 8 % de la longitud celular y una velocidad de contracció los experimentos de la contractilidad. Para determinar l perfusión durante 60 segundos con tampón Tyrode seg con tampón Tyrode. Los datos se registran continuame se analizan usando un software lonwizard (lonOptix). transitorias y se compararon bajo condiciones basales ( del compuesto se mide por los efectos sobre el acorta la relación de la longitud pico la célula en la contracción % para una célula sin tratar.
Tabla 4. Inhibic
Figure imgf000069_0001
60R >39,2 j M
s valores de IC50 por debajo de 1,0 j M son aproximados.
se determina mediante detección de contornos con un miocitos en tampón Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 3,7 mM, mM) en una cámara de perfusión (Series 20 RC-27NE; s, y seguidamente se sometieron a perfusión con tampón 1 Hz y 10 V. Solo los miocitos con estrías transparentes, 180 micrómetros, un acortamiento fraccionado basal a 3­ ayor que 100 micrómetros por segundo son usados para puesta a compuestos, los miocitos se someten primero a de 5 minutos de compuesto y lavado de 140 segundos sando un software lonOptix. Los datos de contractilidad cada célula, se halló la media de 10-20 contractilidades ompuesto) y de tratamiento con compuesto. La actividad o fraccional (FS), en donde el acortamiento fraccional es dida por la longitud de la célula basal normalizada a 100
seleccionados a
a representa los valores de la inhibición del acortamie de la inhibición del acortamiento fraccional del 33 % acortamiento fraccional mayores que el 66 %. En la Tab
Ejemplo 76. Efecto farmacodinámico agudo en rata.
Los compuestos representativos se ensayaron en cuan una rata como una medida de implicación de diana in viv se determinó apreciando el cambio de diámetro del ve relativo a diástole/relajación (LVEDd) y expresando este ratas Sprague-Dawley machos alimentadas se anestesi fraccional de línea de base en la posición paraesternal u de esta medición, los animales se recuperaron y recibie oral. A las tres horas posteriores a la dosis, se recogiero para determinar los efectos de los fármacos sobre la co porcentaje de reducción del acortamiento fraccional de l
Tabla 5. In ^
Figure imgf000069_0002
accional menores que el 33 %. + representa los valores 66 %. ++ representa los valores de la inhibición del el compuesto 67 es un compuesto de referencia.
su capacidad para modular la contractilidad cardíaca en l acortamiento fraccional, una medida de la contractilidad, ulo izquierdo al final de un sístole/contracción (LVESd) bio como la relación FS = (LVEDd - LVESd)/LVEDd. Las ligeramente con isofluorano y se midió el acortamiento o una ecocardiografía transtorácica (TTE). A continuación na dosis única de compuesto (4 mg/kg) mediante sonda segundo y tercer ecocardiogramas bajo anestesia ligera tilidad. Los efectos se representan en la Tabla 5 como el de base.
ccionados3
a representa un cambio relativo en el acortamiento fra al menor que el 15 %. + representa un cambio relativo en el acortamiento fraccional entre el 15-30 %. ++ repre que el 30 %. En la Tabla 5, el compuesto 70 es un comp
Aunque la invención anterior se ha descrito en algún det comprensión, un experto en la materia apreciará que pu del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cuando ex proporcionada en el presente documento, debe predomin ta un cambio relativo en el acortamiento fraccional mayor to de referencia.
a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad y en practicarse ciertos cambios sin modificaciones dentro un conflicto entre la presente solicitud y una referencia la presente solicitud.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0003
a ++ corresponde a los valores de IC50 por debajo de corresponde a valores de IC50 por encima de 15 uM.
La selectividad frente a miofibrillas esqueléticas de conej de que la fuente de miosina fue la de miosina esqueléti también las respuestas de la dosis frente a miofibrillas e Ejemplo 74. Preferencia estereoquímica para la activida Se ensayaron parejas coincidentes de estereoisómeros como se describió anteriormente. Los resultados se res es significativamente menos activo que el estereoisóme . + corresponde a los valores de IC50 de 1 a 15 uM.
valoró como se describió anteriormente con la excepción pida de conejo en forma de miofibrillas. Se determinaron léticas de conejo como se describió anteriormente.
uanto a su capacidad para inhibir la actividad de miosina en la Tabla 3. En todos los casos, el estereoisómero (R) ).
Figure imgf000072_0001
a el ensayo se realizó usando miosina 0,5 j M, por lo tant
Ejemplo 75. Ensayo de contractilidad de cardiomiocitos
La contractilidad de miocitos ventriculares de ratas ad sistema de contractilidad lonOptix. Se colocan alícuota MgCl20,5 mM, CaCb 1,5 mM, HEPES 4 mM, glucosa Warner Instruments) dejando que se adhieran al cubreo Tyrode a 37 °C. Los miocitos son estimulados con camp estáticos antes de avanzar, con una longitud celular de 8 % de la longitud celular y una velocidad de contracció los experimentos de la contractilidad. Para determinar l perfusión durante 60 segundos con tampón Tyrode seg con tampón Tyrode. Los datos se registran continuame se analizan usando un software lonwizard (lonOptix). transitorias y se compararon bajo condiciones basales ( del compuesto se mide por los efectos sobre el acorta la relación de la longitud pico la célula en la contracción % para una célula sin tratar.
Tabla 4. Inhibic
Figure imgf000072_0002
s valores de IC50 por debajo de 1,0 j M son aproximados.
se determina mediante detección de contornos con un miocitos en tampón Tyrode (NaCl 137 mM, KCl 3,7 mM, mM) en una cámara de perfusión (Series 20 RC-27NE; s, y seguidamente se sometieron a perfusión con tampón 1 Hz y 10 V. Solo los miocitos con estrías transparentes, 180 micrómetros, un acortamiento fraccionado basal a 3­ ayor que 100 micrómetros por segundo son usados para puesta a compuestos, los miocitos se someten primero a de 5 minutos de compuesto y lavado de 140 segundos sando un software lonOptix. Los datos de contractilidad cada célula, se halló la media de 10-20 contractilidades ompuesto) y de tratamiento con compuesto. La actividad o fraccional (FS), en donde el acortamiento fraccional es dida por la longitud de la célula basal normalizada a 100
seleccionados a
a representa los valores de la inhibición del acortamie de la inhibición del acortamiento fraccional del 33 % acortamiento fraccional mayores que el 66 %.
Ejemplo 76. Efecto farmacodinámico agudo en rata.
Los compuestos representativos se ensayaron en cuan accional menores que el 33 %. + representa los valores 66 %. ++ representa los valores de la inhibición del su capacidad para modular la contractilidad cardíaca en una rata como una medida de implicación de diana in vivo se determinó apreciando el cambio de diámetro del ven relativo a diástole/relajación (LVEDd) y expresando este ratas Sprague-Dawley machos alimentadas se anestesia fraccional de línea de base en la posición paraesternal us de esta medición, los animales se recuperaron y recibier oral. A las tres horas posteriores a la dosis, se recogieron para determinar los efectos de los fármacos sobre la cont porcentaje de reducción del acortamiento fraccional de lí
Tabla 5. I ^
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l acortamiento fraccional, una medida de la contractilidad, ulo izquierdo al final de un sístole/contracción (LVESd) bio como la relación FS = (LVEDd - LVESd)/LVEDd. Las ligeramente con isofluorano y se midió el acortamiento o una ecocardiografía transtorácica (TTE). A continuación una dosis única de compuesto (4 mg/kg) mediante sonda segundo y tercer ecocardiogramas bajo anestesia ligera tilidad. Los efectos se representan en la Tabla 5 como el de base.
ccionados3
a representa un cambio relativo en el acortamiento frac en el acortamiento fraccional entre el 15-30 %. ++ repre que el 30 %.
Aunque la invención anterior se ha descrito en algún det comprensión, un experto en la materia apreciará que pu del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
nal menor que el 15 %. + representa un cambio relativo ta un cambio relativo en el acortamiento fraccional mayor
a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad y en practicarse ciertos cambios sin modificaciones dentro

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde,
R1 se selecciona del grupo que consiste en
(a) alquilo C3-C4, cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-2 Ra; o
(b) fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra;
R2 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1-5 Rb;
R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4 y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros en donde cada R3 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rc;
R4 es H;
X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en H y F;
cada Ra se selecciona independiente del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en donde cada Ra1 y Ra2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u opcionalmente Ra1 y Ra2 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno están combinados para formar un anillo de 4 a 6 miembros;
cada Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, CN, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, CONRb1Rb2, NRb1Rb2, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con oxo, en donde cada Rb1 y Rb2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 u opcionalmente Rb1 y Rb2 cuando están unidos a un átomo de nitrógeno están combinados para formar un anillo de 4 a 6 miembros; y
cada Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alcoxi C1-C2,
en donde
cada cicloalquilo es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado;
cada heterocicloalquilo es un sistema de anillo saturado que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
cada heteroarilo es un sistema de anillo aromático que comprende de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y
cada grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados de halo, hidroxilo, amino, alquilamino, nitro, ciano y alcoxi.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es H.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C3-C4, cicloalquilo C3-C5 y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclobutilo, isopropilo, isobutilo, 1-metoxipropan-2-ilo, ciclopentilo, 4-tetrahidropiranilo, 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ilo, 1-(metoxicarbonil)piperidin-4-ilo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 3-isoxazolilo, 5-isoxazolilo y 1-metil-3-pirazolilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste fenilo, 3-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-(3-oxazolidin-2-onil)fenilo, 3-(2-metil-1-imidazol)fenilo, 3-(1-pirazolil)fenilo, y 3-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo y 2 -metoximetilo.
8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es isopropilo; R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb; y R3 es metilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1-2 Ra seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2 y -CONRa1Ra2, en donde cada Ra1 y Ra2 se selecciona independiente del grupo que consiste en H y alquilo C1-C4; R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb; y R3 es metilo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde cada R1 está opcionalmente sustituido con 1-3 Ra; R2 está opcionalmente sustituido con 1-2 Rb; y R3 es metilo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000075_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección seleccionadas del grupo que cosiste en: cardiomiopatía hipertrófica (HCM), un trastorno cardíaco que tiene una característica fisiopatológica asociada a HCM, insuficiencia cardíaca diastólica con fracción de eyección conservada, enfermedad cardíaca isquémica, angina de pecho, cardiomiopatía restrictiva, regurgitación mitral crónica, estenosis aórtica crónica e hipertensión sistémica crónica.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
Figure imgf000076_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde dicha composición comprende un compuesto de la reivindicación 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de HCM.
18. El compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de insuficiencia cardíaca diastólica con fracción de eyección conservada.
19. El compuesto de la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de disfunción diastólica.
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