ES2913090T3 - Derivado e intermedio del etomidato, procedimiento de preparación y uso del mismo - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Abstract
Un compuesto de etomidato de Fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la que, X e Y son independientemente halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo, o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10, preferentemente alquilo C1-6, más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado e intermedio del etomidato, procedimiento de preparación y uso del mismo
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona con el campo de la farmacia, específicamente con un derivado del etomidato, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, una composición farmacéutica que comprende el mismo, así como intermedios y procedimientos para preparar el mismo, y usos del mismo. Se divulga también un polimorfo del derivado de etomidato y un kit que comprende el derivado de etomidato, la sal farmacéuticamente aceptable, el polimorfo o el solvato del mismo.
ANTECEDENTES
El "etomidato", etil R-(+)-1-(1-fenetil)-1H-imidazol-5-carboxilato, es un fármaco anestésico intravenoso con las características de inicio rápido, corta duración de acción, rápida recuperación y ligera inhibición de los sistemas cardiovascular y respiratorio. En la clínica, el etomidato se utiliza principalmente en la inducción de la anestesia y en la anestesia para la cirugía clínica. La estructura del etomidato es la siguiente
Sin embargo, las investigaciones han demostrado que al mismo tiempo que ejerce el efecto anestésico, el etomidato puede tener un efecto inhibidor sobre la 11p-hidroxilasa, y por lo tanto reducir la secreción de cortisol y/o corticosterona. Por lo tanto, existe un riesgo potencialmente mortal en la aplicación a largo plazo de etomidato.
Los químicos farmacéuticos han realizado amplios estudios para superar las desventajas del etomidato y desarrollar novedosos fármacos que posean las ventajas del etomidato sin inhibir la secreción de cortisol y/o corticosterona tan fuertemente como el etomidato. Por ejemplo, Cotten JF et al. (Methoxycarbonyl-etomidate: A novel rapidly metabolized and ultra-short-acting etomidate analogue that does not produce prolonged adrenocortical suppression, Anesthesiology, 2009, 111: 240-9) informó de un derivado del etomidato de Fórmula 7, que muestra un menor efecto inhibidor sobre la secreción de cortisol y/o corticosterona, pero que tiene un efecto anestésico drásticamente disminuido mientras tanto. Asimismo, Laha, Joydev K et al. (Synthesis of Fused Imidazoles, Pyrroles, and Indoles with a Defined Stereocenter a to Nitrogen Utilizing Mitsunobu Alkylation Followed by Palladium-Catalyzed Cyclization, Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, #20, p 8477-8482) divulgó un derivado de etomidato del tipo Carboetomidato de Fórmula 8, que tiene poca inhibición de la secreción de cortisol y/o corticosterona, pero tiene una actividad anestésica disminuida y una duración de acción prolongada mientras tanto
En vista de los problemas anteriores, tiene gran importancia práctica desarrollar un derivado del etomidato que tenga tanto un efecto anestésico favorable como perfiles de seguridad.
El documento CN103739553 A se refiere a un compuesto quiral de éster de ácido imidazolecarboxílico N-sustituido que contiene una cadena lateral de éter, un procedimiento de preparación y una aplicación del mismo. En el compuesto divulgado en CN103739553 Ax e Y en la Fórmula 1 son ambos H, y R1 es metoxietilo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se define por el objeto de las reivindicaciones independientes.
En un primer aspecto se proporciona un derivado de etomidato, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo. El derivado de etomidato de la presente invención no sólo tiene una buena actividad anestésica, un rápido inicio y una corta duración de la acción, sino que también muestra poca inhibición de la secreción de cortisol y/o corticosterona, y por lo tanto tiene tanto un efecto anestésico favorable como perfiles de seguridad.
El derivado de etomidato de la presente invención tiene la estructura de la Fórmula I:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10.
En un segundo aspecto se proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto se proporciona un kit que comprende el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo, o la composición farmacéutica de la presente invención.
En un cuarto aspecto se proporciona el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo, para su uso en anestesia.
En un quinto aspecto se proporciona el uso del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo, o un solvato del mismo en la fabricación de un medicamento anestésico.
En un sexto aspecto se proporciona un uso anestésico, que comprende la administración de una cantidad eficaz del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo.
En un séptimo aspecto se proporciona un procedimiento para preparar el derivado de etomidato de la presente invención, que incluye: preparar el derivado de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 2:
en la que X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
En un octavo aspecto se proporciona un intermedio para la preparación del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal, un polimorfo o un solvato del mismo. El intermedio tiene la estructura de la Fórmula 2:
en la que X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
En un noveno aspecto se proporciona el uso del compuesto de Fórmula 2, o una sal, un polimorfo, o un solvato del mismo en la preparación del derivado de etomidato de la presente invención.
En un décimo aspecto se proporciona otro procedimiento para preparar el derivado de etomidato de la presente invención, que incluye: preparar el derivado de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 3:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10.
En un undécimo aspecto se proporciona otro intermedio para la preparación del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal, un polimorfo o un solvato del mismo. El intermedio tiene la estructura de la Fórmula 3:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10.
En un duodécimo aspecto se proporciona el uso del compuesto de Fórmula 3, o una sal, un polimorfo, o un solvato del mismo en la preparación del derivado de etomidato de la presente invención.
DEFINICIONES
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que los entendidos comúnmente por un experto en la materia. Las referencias a las técnicas empleadas en el presente documento pretenden referirse a las técnicas tal y como se entienden comúnmente en la técnica, incluidas las variaciones de dichas técnicas o las sustituciones de técnicas equivalentes que serían evidentes para un experto en la materia. Aunque se cree que la mayoría de los siguientes términos serán fácilmente comprendidos por un experto en la materia, las siguientes definiciones se presentan para ilustrar mejor la presente invención.
Los términos "incluir", "comprender", "tener", "contener" o "involucrar", así como otras variaciones utilizadas en el presente documento, son inclusivos o abiertos, y no excluyen elementos o pasos del procedimiento adicionales y no citados.
El término "sustituido", tal como se utiliza aquí, significa que uno o más (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) átomos de hidrógeno del átomo designado se sustituyen por grupos específicos, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución dé lugar a un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo son admisibles si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
El término "opcionalmente sustituido", tal y como se utiliza en este documento, significa que la estructura descrita puede estar sin sustituir o sustituida con un grupo, radical o fracción específica.
El término "halógeno", tal y como se utiliza aquí, se refiere al flúor, al cloro, al bromo o al yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo.
El término "alquilo C-i-a", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como el metilo, el etilo, el propilo, el isopropilo, el n-butilo, el isobutilo, el sec-butilo, el tert-butilo, el n-pentilo, el isopentilo, el neo-pentilo, el n-hexilo, el isohexilo y similares, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
El término "alquenilo C2-6", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y 2-6 átomos de carbono, como el etenilo, el 1-propenilo, el 2-propenilo (alilo), el isopropenilo, el 2-metil-1-propenilo, el 1 -butenilo, el 2-butenilo y similares.
El término "alquinilo C2-6", tal y como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo de hidrocarburo insaturado, lineal o ramificado, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y 2-6 átomos de carbono, como el etilo, el 1-propinilo, el 2-propinilo, el 1 -butilo, el 2-butilo y similares.
El término "cicloalquilo C3-6", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de hidrocarburos monocíclicos saturados que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo y similares.
El término "arilo C6-10", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, como el fenilo o el naftilo.
El término "alcoxilo C1 -6 ", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado de la fórmula -O-alquilo C1-6, en el que el término "alquilo C1-6" se define como anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, n-hexiloxi y similares.
El término "alcoxicarbonilo C2-7", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un alcoxilo C1-6 unido al resto de la molécula a través de un enlace carbonilo, en el que el término "alcoxilo C1-6" se define como anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, n-hexilocarbonilo y similares.
El término "sal", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a una sal formada a partir de un ácido y el átomo de nitrógeno del anillo de imidazol, donde el ácido se refiere a un ácido inorgánico o a un ácido orgánico comúnmente utilizado en el campo de la química orgánica que puede reaccionar con el átomo de nitrógeno del anillo de imidazol para formar una sal. Los ejemplos de ácido inorgánico incluyen el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido pirosulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido nítrico, etc. Los ejemplos de ácido orgánico incluyen el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico, el ácido piválico, el ácido trifluoroacético, el ácido difluoroacético, el ácido fluoroacético, el ácido acetoacético, el ácido benzoico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido trifluorometanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido ptoluenosulfónico, el ácido naftalenosulfónico, el ácido canforsulfónico, etc.
El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a una sal formada a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable y el átomo de nitrógeno del anillo de imidazol. Entre los ejemplos del ácido farmacéuticamente aceptable se encuentran el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido
fosfórico, el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido naftalenosulfónico, el ácido canforsulfónico, etc.
El compuesto aquí divulgado puede existir en forma de cristal o polimorfo, y puede estar en forma de un solo polimorfo o una mezcla de más de un polimorfo en cualquier relación.
El compuesto de la presente invención puede existir en forma de un solvato, especialmente un hidrato, en el que el compuesto de la presente invención contiene un disolvente polar, en particular agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo o acetona, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina del compuesto. Los disolventes polares, en particular el agua, pueden existir en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.
COMPUESTOS
Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de etomidato, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo. El derivado de etomidato de la presente invención no sólo tiene una buena actividad anestésica, un rápido inicio y una corta duración de la acción, sino que también muestra poca inhibición de la secreción de cortisol y/o corticosterona en el animal, y por lo tanto tiene tanto un efecto anestésico favorable como perfiles de seguridad.
Específicamente, se proporciona un derivado de etomidato de Fórmula 1 como se indica a continuación:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10,
o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, uno de X e Y es halógeno, y el otro es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son independientemente halógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son el mismo halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son halógenos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son independientemente flúor, cloro, bromo o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, R1 es alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el derivado de etomidato de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Y KIT
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprenda el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo, o un solvato del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" utilizado en la presente invención se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo administrado junto con el agente terapéutico, que, según el buen criterio médico, es adecuado para entrar en contacto con los tejidos del ser humano y/u otros animales sin una toxicidad, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones indebidos más allá de una relación beneficio/riesgo razonable.
El portador farmacéuticamente aceptable que puede emplearse en la composición farmacéutica de la presente invención puede incluir líquidos estériles, como el agua y los aceites, incluidos los aceites de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, como el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral, el aceite de sésamo y similares. El agua es un portador ejemplar cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas fisiológicas, así como las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, también pueden emplearse como soportes líquidos, especialmente para soluciones inyectables. Entre los excipientes farmacéuticos adecuados se encuentran el almidón, la glucosa, la lactosa, la sacarosa, la gelatina, la maltosa, la tiza, el gel de sílice, el estearato de sodio, el monoestearato de glicerol, el talco, el cloruro de sodio, la leche desnatada en polvo, el glicerol, el propilenglicol, el agua, el etanol y otros similares. La composición, si se desea, puede contener también pequeñas cantidades de agentes humectantes, emulsionantes o agentes amortiguadores del pH.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vías adecuadas. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o percutánea. Más preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía intravenosa.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un kit que comprenda el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo, o un solvato del mismo, o la composición farmacéutica de la presente invención.
TRATAMIENTO Y USO
Es otro objeto de la presente invención proporcionar el derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo, o un solvato del mismo, para su uso en anestesia, particularmente en anestesia intravenosa.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar el uso del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo, o un solvato del mismo en la fabricación de un medicamento anestésico. Preferentemente, el medicamento se administra por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o percutánea. Más preferentemente, el medicamento se administra por vía intravenosa.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un uso anestésico, que comprende la administración de una cantidad eficaz del derivado de etomidato de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un polimorfo o un solvato del mismo. Preferentemente, la administración se realiza por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o percutánea. Más preferentemente, la administración se realiza por vía intravenosa.
PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar el derivado de etomidato de la presente invención, que incluye: preparar el derivado de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 2:
en la que X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, uno de X e Y es halógeno, y el otro es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son independientemente halógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son el mismo halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son halógenos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son independientemente flúor, cloro, bromo o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de Fórmula 2 se selecciona del grupo que consiste en:
De acuerdo con una realización de la presente invención, el derivado de etomidato de Fórmula 1 puede prepararse según el siguiente esquema A (condensación con un alcohol) a partir del compuesto de Fórmula 2:
donde X e Y y R1 se definen como arriba.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el agente condensador es un compuesto que comprende una estructura de carbodiimida, por ejemplo, EDCI o DCC, etc.
Preferentemente, la reacción descrita anteriormente se realiza a una temperatura de 10°C a 50°C.
Preferentemente, la relación molar del compuesto de Fórmula 2 con R1OH y el agente condensador es 1:(1-10):(1-15).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el derivado de etomidato de Fórmula 1 puede prepararse según el siguiente esquema B a partir del compuesto de Fórmula 2:
donde X, Y y R1 se definen como arriba.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el agente halogenante es cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo químico similar.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el reactivo alcalino es un reactivo orgánico que contiene nitrógeno, por ejemplo, trietilamina, DMAP, etc.
Preferentemente, la reacción descrita anteriormente se realiza a una temperatura de -20°C a 50°C.
Preferentemente, la relación molar del compuesto de Fórmula 2 con respecto a R1OH es de 1 :(1-10).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el derivado de etomidato de Fórmula 1 puede prepararse según el siguiente esquema C a partir del compuesto de Fórmula 2:
donde X, Y y R1 se definen como arriba.
De acuerdo con una realización de la presente invención, H+ significa ácido sulfúrico, HCl, HBr, etc.
Preferentemente, la reacción descrita anteriormente se realiza a una temperatura de -10°C a 60°C.
Preferentemente, la relación molar del compuesto de Fórmula 2 con respecto a R1OH es de 1 :(5-20).
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el derivado de etomidato de Fórmula 1 puede prepararse según el siguiente esquema D a partir del compuesto de Fórmula 2:
donde X, Y y R1 se definen como arriba.
El agente activador es un agente que puede activar el grupo acilo para facilitar la esterificación, por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo, etc.
Preferentemente, la reacción descrita anteriormente se realiza a una temperatura de -20°C a 50°C.
Preferentemente, la relación molar del compuesto de Fórmula 2 con respecto a R1OH es de 1 :(1-10).
Es otro objeto de la presente invención proporcionar otro procedimiento para preparar el derivado de etomidato de la presente invención, incluyendo: preparar el derivado de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 3:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10.
De acuerdo con una realización de la presente invención, uno de X e Y es halógeno, y el otro es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son independientemente halógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son el mismo halógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son halógenos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son independientemente flúor, cloro, bromo o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, R1 es alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de Fórmula 3 se selecciona del grupo que consiste en:
De acuerdo con una realización de la presente invención, el derivado de etomidato de Fórmula 1 puede prepararse según el siguiente esquema E a partir del compuesto de Fórmula 3:
donde X, Y y R1 se definen como arriba.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la reacción del esquema E se realiza en presencia de Ph^P y DEAD.
Preferentemente, la reacción descrita anteriormente se realiza a una temperatura de -20°C a 60°C.
Preferentemente, la relación molar del compuesto de Fórmula 3 con el S-fenetanol es de 1:(1-10).
Es otro objeto de la presente invención proporcionar otros procedimientos para preparar el derivado de etomidato de la presente invención. Por ejemplo, el derivado de etomidato de la Fórmula 1 puede prepararse según los siguientes esquemas F y G a partir de compuestos de las Fórmulas 4 y 5, respectivamente
Por ejemplo, cuando X e Y son simultáneamente cloro o bromo, el compuesto de Fórmula 1 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 4 con NCS o NBS
Por ejemplo, cuando uno de X e Y es flúor o cloro, y el otro es bromo, el compuesto de Fórmula 1 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula 5 con NCS o NBS.
COMPUESTOS INTERMEDIOS
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un compuesto intermedio para la preparación del derivado de etomidato de la presente invención, donde el compuesto intermedio tiene la estructura de la Fórmula 2:
en la que X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, uno de X e Y es halógeno, y el otro es hidrógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son independientemente halógeno.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son el mismo halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son halógenos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son independientemente flúor, cloro, bromo o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de Fórmula 2 se selecciona del grupo que consiste en:
El compuesto de Fórmula 2 puede obtenerse por hidrólisis del derivado de etomidato de Fórmula 1. Así, el compuesto de Fórmula 2 también puede utilizarse como sustancia de referencia de impurezas para el compuesto de Fórmula 1
Es otro objeto de la presente invención proporcionar otro compuesto intermedio para la preparación del derivado de etomidato de la presente invención, donde el compuesto intermedio tiene la estructura de la Fórmula 3:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10.
De acuerdo con una realización de la presente invención, 
uno de X e Y es halógeno, y el otro es hidrógeno. De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son independientemente halógeno. De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son el mismo halógeno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, X e Y son halógenos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, X e Y son independientemente flúor, cloro, bromo o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, R1 es alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto de Fórmula 3 se selecciona del grupo que consiste en:
El compuesto de Fórmula 3 puede prepararse de acuerdo con procedimientos convencionales a partir de materias primas comercialmente disponibles, por ejemplo, refiriéndose a los procedimientos descritos en las siguientes literaturas: [1] Journal of Organic Chemistry, 2011 (20), 76, 8477-8482; [2] Journal of Medicine Chemistry, 2008 (7), 51, 2244-2253; [3] Journal of American Chemical Society, 1973, 95, 4619; y [4] Journal of Organic Chemistry, 1984 (11), 49, 1951-1954.
EJEMPLOS
La presente invención se ha descrito más detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos para que se entienda el propósito y la solución técnica de la presente invención. Además, los procedimientos experimentales específicos que no se mencionan en los ejemplos siguientes se llevan a cabo de acuerdo con los procedimientos experimentales convencionales.
Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen el siguiente significado:
Preparación del compuesto de Fórmula 3
Ejemplo 1
Preparación del 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo
A temperatura ambiente, se añadió el ácido 1H-4-cloroimidazol-5-carboxílico disponible en el mercado (300 mg) al etanol (5 ml), después se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml) y se dejó reaccionar la mezcla a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar clorhidrato de 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 para neutralizar en un baño de agua helada, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg).
MS-ESI [M+H]+ = 175,53
Ejemplo 2
Preparación del 1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo
En un baño de hielo, se disolvió el 1H-imidazol-4-amino-5-carboxilato de metilo (0,5 g) en una solución de HBF4 al 50% (12,5 ml), y luego se añadió una solución acuosa (1 ml) de NaNO2 (0,28 g). La mezcla se dejó reaccionar continuamente bajo la irradiación de una lámpara de mercurio (234 nm) hasta que no se produjera más evolución de gas nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió una solución de agua helada 1 N de NaOH a la mezcla en un baño de hielo para ajustar el pH a 6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (EA:PE = 1:1) para dar el compuesto del título (0,23 g) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 145,08
Los compuestos 36-50 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 o 2, utilizando las correspondientes materias primas disponibles en el mercado. Los datos espectrales de masas del compuesto 36-50 se enumeran en la tabla siguiente:
Preparación del compuesto de Fórmula 2
Ejemplo 3
Preparación del ácido R-1-(1-fenil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxílico (compuesto 32)
El R-1-(1-fenil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo (2,48 g, 10 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) mientras se agitaba en un baño de hielo, y luego se añadió gota a gota una solución de NaOH 1 N. La reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, el metanol se eliminó por evaporación bajo presión reducida. La capa de agua se ajustó a pH 5 utilizando HCl 1 N, y luego se extrajo con acetato de etilo (25 ml * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (2,22 g, rendimiento 94,8%) como un sólido blanco.
MS-ESI [M+H]+ = 235,18
Los compuestos 30-31 y 33-35 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, utilizando las materias primas correspondientes. Los datos de los espectros de masas de los compuestos 30-31 y 33-35 se enumeran en la siguiente tabla:
Preparación del derivado de etomidato de Fórmula 1
Ejemplo 4
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo (compuesto 13)
A una mezcla de 1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo (144 mg) y Ph3P (325 mg) en THF (3 ml) se añadió S-fenetanol (122 mg) en THF (2 ml) gota a gota a -30° C. A continuación se añadió DEAD (220 mg) en THF (2 ml) a la solución de reacción. Después de la adición, la solución de reacción se calentó a 0° C. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto del título (73 mg) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 249,21
Ejemplo 5
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 14)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, utilizando 1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de etilo como materia prima.
MS-ESI [M+H]+ = 263,24
Ejemplo 6
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2,4-difluoroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 18)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, utilizando 1H-2,4-difluoroimidazol-5-carboxilato de etilo como materia prima.
MS-ESI [M+H]+ = 281,23
Ejemplo 7
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 4)
1) 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo: A temperatura ambiente, se añadió el ácido 1H-4-cloroimidazol-5-carboxílico (300 mg) al etanol (5 ml) mientras se agitaba, y a continuación se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml). La mezcla se dejó reaccionar a reflujo durante 1 hora. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar clorhidrato de 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo como un sólido blanco. Se añadió lentamente una solución de agua helada de bicarbonato de sodio para neutralizar en un baño de agua helada, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para dar 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo (280 mg).
2) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, utilizando como materia prima 1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo.
MS-ESI [M+H]+ = 279,69
Ejemplo 8
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo (compuesto 15)
1) 1H-imidazol-4-fluoro-5-carboxilato de metilo: En un baño de hielo, se disolvió el 1H-imidazol-4-amino-5-carboxilato de metilo (0,5 g) en una solución de HBF4 al 50% (12,5 ml) en un baño de hielo, y luego se añadió una solución acuosa (1 ml) de NaNO2 (0,28 g). La mezcla se dejó reaccionar continuamente bajo la irradiación de una lámpara de mercurio (234 nm) hasta que no se produjera más evolución de gas nitrógeno. Una vez completada la reacción, se añadió una solución de agua helada 1 N de NaOH a la mezcla en un baño de hielo para ajustar el pH por encima de 6. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml * 3). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (EA:PE = 1:1) para dar 1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo (0,23 g) como un aceite incoloro.
2) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, utilizando como materia prima 1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de metilo.
MS-ESI [M+H]+ = 249,22
1H-RMN (DMSO, 400MHz): 1,73-1,84 (t, 3H); 3,68 (s, 3H); 6,13 (q, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H).
F-RMN 8: -113,40 (s).
Ejemplo 9
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 16)
A una mezcla de 1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de etilo (158 mg, 1,1 mmol) y Ph3P (340 mg, 1,3 mmol) en THF seco (3 ml) se añadió S-fenetanol (134 mg, 1,1 mmol) en THF seco (2 ml) gota a gota. A continuación, se añadió gota a gota DEAD (230 mg, 1,32 mmol) en THF seco (2 ml) a la solución de reacción. Tras la adición, la solución de reacción se calentó lentamente hasta 0° C. La reacción se monitorizó por TLC. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna (EA:PE = 1:3) para dar el compuesto del título (81 mg, rendimiento del 28%) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 263,24
1H-RMN (CDaCl, 400MHz): 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,20-4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,22-6,31 (m, 1H), 7,16-7,38 (m, 5H).
F-RMN 8: -113,40 (s).
Los compuestos 1-3, 5-12, 17 y 19-29 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4-9, utilizando los correspondientes compuestos de Fórmula 3 como materias primas.
Ejemplo 10
Preparación de R-1-(1-fenil)-1H-2-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 2), R-1-(1-fenil)-1H-4-cloroim idazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 4) y R-1-(1-fenil)-1H-2,4-dicloroimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 6)
El R-1-(1-fenetil)-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo (488 mg, 2 mmol) y el NCS (280 mg, 2,1 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo y se dejó reaccionar durante 12 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo se separó por cromatografía en columna para dar R-1-(1-fenil)-1H-2-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo (80 mg), R-1-(1-fenil)-1H-4-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo (120 mg) y R-1-(1-fenil)-1H-2,4-dicloroimidazol-5-carboxilato de etilo (50 mg), respectivamente.
R-1-(1-fenetil)-1H-2-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo
1H-RMN <CHaCl, 400 MHz) 8: 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,22-4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,25-6,38 (m, 1H), 7,15-7,37 (m, 5H); 7,55 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]+ = 279,71.
R-1-(1-fenetil)-1H-2-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo
1H-RMN<CH3Cl, 400 MHz) 8: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,97 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,24-4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,65-6,77 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 5H); 7,70 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]+ = 279,70.
R-1-(1-fenetil)-1H-2,4-dicloroimidazol-5-carboxilato de etilo:
1H-RMN <CHaCl, 400 MHz) 8: 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,26-4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,60-6,69 (m, 1H); 7,16-7,36 (m, 5H).
MS-ESI [M+H]+ = 341,15.
Ejemplo 11
Preparación de R-1-(1-fenetil)-1H-2-bromoimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 7), R-1-(1-fenetil)-1H-4-bromoimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 10) y R-1-(1-fenetil)-1-hidrógeno-2,4-dibromoimidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 12)
Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, utilizando R-1-(1-fenil)-1H-imidazol-5-carboxilato de etilo como materia prima y NBS como agente bromante.
R-1-(1-fenetil)-1H-2-bromoimidazol-5-carboxilato de etilo:
1H-RMN (C^C l, 400 MHz) 8: 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,22-4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,26-6,40 (m, 1H), 7,09-7,39 (m, 5H); 7,58 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]+ = 324,17.
R-1-(1-fenetil)-1H-2-bromoimidazol-5-carboxilato de etilo:
1H-RMN (C^C l, 400 MHz) 8: 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H); 4,20-4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,65-6,71 (m, 1H), 7,36-7,12 (m, 5H); 7,75 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]+ = 324,18.
R-1-(1-fenetil)-1H-2,4-dibromoimidazol-5-carboxilato de etilo:
1H-RMN (CH3Cl, 400 MHz) 8: 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 4,35-4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,49-6,6 (m, 1H); 7,42-7,09 (m, 5H).
MS-ESI [M+H]+ = 403,07.
Ejemplo 12
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-cloro-4-bromo-imidazol-5-carboxilato de etilo (compuesto 19)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, utilizando R-1 -(1-fenetil)-1H-2-cloroimidazol-5-carboxilato de etilo como materia prima y NBS como agente bromante.
MS-ESI [M+H]+ = 358,61.
Ejemplo 13
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoro-4-bromo-imidazol-5-carboxilato de isopropilo (compuesto 24) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, utilizando R-1 -(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de isopropilo como materia prima y NBS como agente bromante.
MS-ESI [M+H]+ = 356,19.
Ejemplo 14
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoro-4-cloro-imidazol-5-carboxilato de isopropilo (compuesto 25) El ácido R-1-(1-fenil)-1H-2-fluoro-4-cloro-imidazol-5-carboxílico (270 mg, 1 mmol) y la trietilamina (111 mg, 1,1 mmol) se disolvieron en diclorometano seco (15 ml) a -20°C. A continuación, se añadió gota a gota una solución de cloroformiato de etilo (110 mg, 1 mmol) en diclorometano seco (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -20° C y luego se filtró. Se añadió alcohol isopropílico (0,5 ml) gota a gota al filtrado en un baño de hielo, y se dejó reaccionar la mezcla durante 4 horas en un baño de hielo. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó en secuencia con HCl 0,1 N (5 ml * 2), solución saturada de NaHCO3 (10 ml * 2) y salmuera saturada (15 ml * 1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (280 mg, rendimiento del 90%) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 311,68.
Ejemplo 15
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de isopropilo (compuesto 26)
A temperatura ambiente, se añadieron el ácido R-1-(1-fenil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxílico (234 mg, 1 mmol), EDCI (250 mg, 1,3 mmol) y DMAP (12 mg, 0,1 mmol) a diclorometano seco (10 ml) mientras se agitaba. A continuación, se añadió gota a gota alcohol isopropílico (12 mg, 2 mmol). La mezcla se dejó reaccionar mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó en secuencia con HCl 0,1 N (5 ml * 2), NaHCO3 saturado (10 ml * 2) y salmuera saturada (15 ml * 1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (248 mg, rendimiento del 90%) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 277,28.
Ejemplo 16
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxilato de n-butilo (compuesto 27)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, utilizando el ácido R-1-(1-fenil)-1H-4-fluoroimidazol-5-carboxílico y n-butanol como materias primas.
MS-ESI [M+H]+ = 291,31.
Ejemplo 17
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2,4-dibromoimidazol-5-carboxilato de isobutilo (compuesto 28)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, utilizando el ácido R-1-(1-fenil)-1H-2,4-dibromoimidazol-5-carboxílico y el isobutanol como materias primas.
MS-ESI [M+H]+ = 431,09.
Preparación del R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilato de n-butilo (compuesto 29)
En un baño de hielo, se añadió el ácido R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxílico (470 mg, 2 mmol) a diclorometano seco (10 ml) mientras se agitaba, y luego se añadió cloruro de oxalilo (0,5 ml) y una cantidad catalítica de DMF. Se retiró el baño de hielo y se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron por evaporación bajo presión reducida para dar cloruro de R-1-(1-fenil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilo.
Una solución de cloruro de R-1-(1-fenetil)-1H-2-fluoroimidazol-5-carboxilo preparada en el último paso en diclorometano seco (5 ml) se añadió gota a gota lentamente a una solución de n-butanol (0,2 ml) y DMAP (300 mg, 2,5 mmol) en diclorometano seco (10 ml) en un baño de hielo mientras se agitaba. Se retiró el baño de hielo y se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó en secuencia con HCl 0,1 N (5 ml * 2), NaHCO3 saturado (10 ml * 2) y salmuera saturada (15 ml * 1). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (550 mg, rendimiento del 95%) como un aceite incoloro.
MS-ESI [M+H]+ = 291,30.
Los compuestos 1-24 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14-18, utilizando los correspondientes compuestos de Fórmula 2 como materias primas.
Los datos espectrales de masas del compuesto 1, 3, 5, 8, 9, 11, 17, 20-23 se enumeran en la tabla siguiente:
Ejemplos experimentales biológicos
Ejemplo experimental 1
Prueba de ED50 y LD50 del derivado de etomidato de la presente invención en ratones
Fármacos de prueba y administración:
Los compuestos 14, 15, 16 y 18 pesados con precisión (5 mg para cada uno de los compuestos) se colocaron en tubos de centrífuga de 10 ml, respectivamente. A continuación, se añadió 1 ml de emulsión en blanco (emulsión en blanco de aceite de soja al 20%) a cada tubo, y la mezcla se sometió a sonicación en un aparato de ultrasonidos durante varios minutos para obtener una emulsión homogénea de 5 mg/ml, que se extrajo con una jeringa de inyección justo antes de su uso. Se utilizó como control una inyección de emulsión grasa de etomidato (disponible en el mercado, 2 mg/ml). La concentración de administración en los ratones se fijó, y el volumen de administración varió de acuerdo con la situación real.
Procedimiento de prueba:
Los valores ED50 y LD50 relativos a la anestesia se determinaron mediante un procedimiento secuencial. Las administraciones de este ensayo se realizaron en ratones KM calificados sanos (machos) mediante una inyección a una tasa constante por la vena caudal durante 10 segundos. Antes de la prueba, se realizó un ensayo preliminar para determinar una dosis aproximada (volumen de administración) que conduce a la anestesia (o muerte) de los animales, que luego se fijó como dosis intermedia en la prueba formal. se establecieron 2-3 grupos de dosis por encima y por debajo del grupo de dosis intermedia con un intervalo de 0,8. La desaparición del reflejo de enderezamiento o la muerte se utilizaron como indicadores de la eficacia farmacológica o de la toxicidad, respectivamente. La prueba formal comenzó con la administración de la dosis intermedia. Si los animales estaban anestesiados, se les administraba una dosis menor; en caso contrario, si los animales no estaban anestesiados, se les administraba una dosis mayor, hasta que el ciclo se repetía por 3-4 veces. Los valores LD50 y ED50 de la anestesia se calcularon mediante un procedimiento secuencial en el software aot425. El IT se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación: TI = LD50/ ED50.
Resultados de la prueba:
Los resultados de las pruebas de LD50/ED50 e índice TI de los compuestos en ratones se enumeran en la Tabla 1:
Tabla 1. Resultados de las pruebas de LD50/ED50 e índice TI de los compuestos en ratones (n = 10-20)
Conclusión: el derivado de etomidato de la presente invención logra un efecto anestésico en ratones, y la eficacia anestésica es cercana al etomidato.
Ejemplo experimental 2:
Prueba del derivado de etomidato de la presente invención para el período latente y el período persistente de anestesia en ratones
Los ratones Kunming macho se dividieron en grupos, 5 por cada grupo. El fármaco de prueba se administró por inyección a un ritmo constante a través de la vena caudal durante 10 segundos. Se registró el tiempo de desaparición del reflejo de giro a la derecha (período latente) y el tiempo de recuperación (período persistente).
Los resultados de la prueba del período latente y del período persistente de anestesia de los compuestos en ratones se enumeran en la Tabla 2:
Tabla 2. Resultados de la prueba del período latente y del período persistente de anestesia de los compuestos (ratones, mg/kg, n = 5)
Conclusión: el derivado de etomidato de la presente invención consigue un efecto anestésico cercano al etomidato, junto con un inicio rápido y una corta duración de acción.
Además, el inventor también encontró que en la prueba de anestesia en ratones, los compuestos de la presente invención tenían una influencia menor en la presión sanguínea y en las reacciones de seguimiento después de la recuperación en ratones. Los datos figuran en la Tabla 3:
Tabla 3. Influencia de los compuestos en la presión arterial y reacciones de seguimiento tras la recuperación en ratones
Ejemplo experimental 3
Prueba del grado de inhibición de la secreción de corticosterona en ratas por el derivado de etomidato de la presente invención
El grado de inhibición de la secreción de corticosterona en ratas por el derivado de etomidato de la presente invención se evaluó de acuerdo con el procedimiento descrito en Anesthesiolgy 2010; 112 (3): 637-644 utilizando etomidato como control positivo.
Procedimiento experimental:
Las ratas se recuperaron durante 1 día con cateterismo, y se dividieron en grupos (6 para el grupo de control negativo, 8 para cada uno de los grupos restantes). A continuación, se administraron 0,2 mg/kg de dexametasona (concentración 0,04 mg/mL, volumen de administración 5 mL/kg) por inyección a través de la vena caudal. Después de 2 horas, se tomaron muestras de sangre a través de las arterias carótidas y se determinaron los valores de referencia de la corticosterona sérica (Cümin de corticosterona, control negativo). A continuación, se administraron 0,2 mg/kg de dexametasona, el compuesto 15, el compuesto 16 y el etomidato (control positivo), respectivamente, seguidos inmediatamente por la administración de 25 pg/kg de ACTH1-24 (concentración 5 pg/mL, volumen de administración 5 mL/kg) mediante inyección por vena caudal. Después de 15 minutos, se tomaron muestras de sangre a través de las arterias carótidas y se determinaron las concentraciones de corticosterona (C15min de corticosterona). Los resultados de las pruebas figuran en la Tabla 4:
Tabla 4. El grado de inhibición de la secreción de corticosterona en ratas por el derivado de etomidato de la presente invención
De los resultados anteriores, se puede ver que el derivado de etomidato de la presente invención no muestra ninguna inhibición de la secreción de corticosteroides en la rata.
En resumen, el compuesto de la presente invención no sólo tiene ventajas similares a las del etomidato (es decir, tiene una buena actividad anestésica, un inicio rápido y una corta duración de la acción, con poca influencia en el sistema cardiovascular), sino que también no muestra ninguna inhibición de la secreción de cortisol y/o corticosterona, y por lo tanto tiene tanto un efecto anestésico favorable como perfiles de seguridad.
Claims (10)
1. Un compuesto de etomidato de Fórmula 1:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo, o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10, preferentemente alquilo C1-6, más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
2. El compuesto de etomidato de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de etomidato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de etomidato de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para su uso como fármaco anestésico, especialmente como fármaco anestésico intravenoso.
5. Un procedimiento para preparar el compuesto de etomidato de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye: preparar el compuesto de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 2:
en la que X e Y son independientemente halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo, o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de Fórmula 2 se selecciona del grupo que consiste en:
7. Un compuesto de Fórmula 2:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo, o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo,
o una sal, o un solvato del mismo.
8. El compuesto de Fórmula 2 de acuerdo con la reivindicación 7, seleccionado del grupo que consiste en:
o una sal, o un solvato del mismo.
9. Un procedimiento para preparar el compuesto de etomidato de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye: preparar el derivado de etomidato a partir de un compuesto de Fórmula 3:
en la que,
X e Y son independientemente halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo, o hidrógeno, con la condición de que X e Y no sean hidrógeno al mismo tiempo; y
R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo C6-10, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, ciano, alcoxilo C1-6, alcoxicarbonilo C2-7, cicloalquilo C3-6 y arilo C6-10, preferentemente alquilo C1-6, más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo o isobutilo.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto de Fórmula 3 se selecciona del grupo que consiste en:
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