RS64698B1

RS64698B1 - Priprema (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il) -3-hidroksipirolidin-1-karboksamid

Info

Publication number: RS64698B1
Application number: RS20230571A
Authority: RS
Inventors: Mark Reynolds; Charles Todd Eary; Stacey Spencer; Derrick Juengst; Bruno Hache; Yutong Jiang; Julia Haas; Steven W Andrews
Original assignee: Loxo Oncology Inc; Array Biopharma Inc
Priority date: 2016-05-18
Filing date: 2017-05-18
Publication date: 2023-11-30
Also published as: US20190218222A1; ZA201808534B; NZ748520A; PL3800189T3; RU2745953C2; CN110049987A; WO2017201241A1; DK3458456T3; US11214571B2; KR20190039474A; JP7443057B2; LT3800189T; PL3458456T3; MX392604B; SI3800189T1; LT3458456T; AU2017268371A1; CA3024603A1; CN110049987B; CL2018003264A1

Description

OPIS

POZIVANJE NA POVEZANE PRIJAVE PATENTA

[0001] Za predmetnu prijavu se traži pravo prvenstva SAD provizorne prijave br.62/338,359, podnete 18. maja 2016. OBLAST TEHNIKE NA KOJU SE PRONALAZAK ODNOSI

[0002] U predmetnoj prijavi prikazani su postupci i intermedijeri korisni za dobijanje jedinjenja Formule I

ili njegove soli .

STANJE TEHNIKE

[0003] Jedinjenje Formule I

(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid, je inhibitor TRK kinaze. Jedinjenje Formule I može se dobiti kao što je opisano u WO 2010/048314. WO 2010/048314 u Primeru opisuje 14A vodoniksulfatnu so jedinjenja Formule I. Jedinjenje se takođe može pripremiti kao što je opisano u SAD prijavi br. broj 14/943,014, podneto 16.11.2015.

[0004] Postoji potreba za alternativnim sintetičkim postupcima za dobijanje jedinjenja formule I. Takvi alternativni sintetički postupci su ovde opisani.

SUŠTINA PRONALASKA

[0005] U predmetnoj prijavi prikazan je postupak za dobijanje jedinjenja Formule I

Ili njegovih soli,

koji se sastoji iz:

(a) tretiranja jedinjenja Formule 13:

Ili njegovih soli, jedinjenjem Formule 14:

ili njegove soli, za dobijanje jedinjenja Formule I; i opciono, za dobijanje soli jedinjenja Formule 1; (b) pripremanje jedinjenja Formule 13 tretiranjem jedinjenja Formule 12:

ili njegove soli, jedinjenjem koje ima formulu: XC(O)Z, za dobijanje jedinjenja Formule 13 ili njegove soli, i (c) pripremanje jedinjenja Formule 12 tretiranjem jedinjenja Formule 11:

ili njegove soli, sistemom za redukciju nitro grupe, za dobijanje jedinjenja formule 12 ili njegove soli;

gde se sistem za redukciju nitro grupe sastoji iz:

(i) paladijuma, platine, rodijuma, rutenijuma, nikla, bakra, gvožđa ili kalaja;

(ii) LiAlH4, NaBH4, ili diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL); ili

(iii) organskog jedinjenja sposobnog da obezbedi vodonik;

pri čemu je X halogen, C1-C6alkoksi ili C6-C10ariloksi, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi, i NR<1>R<2>, gde su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i

pri čemu je Z odlazeća grupa izabrana između halogena, C1-C6alkoksi, C6-C10ariloksi i 5-članog heteroarila koji sadrži najmanje jedan azot direktno vezan za C=O u XC(O)Z, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi, i NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; pod uslovom da, ako je Z opciono supstituisani C1-C6alkoksi, opciono supstituisani C6-C10ariloksi, tada su Z i X isti.

[0006] U nekim izvođenjima, proces za dobijanje jedinjenja Formule I dalje obuhvata pripremu jedinjenja Formule 11 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 10

Ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule 5

Ili njegove soli, tako da se formira jedinjenje Formule 11 ili njegova so.

[0007] U nekim izvođenjima, proces za dobijanje jedinjenja Formule I dalje obuhvata pripremu jedinjenja formule 10 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 19

ili njegove soli, sa kiselinom u prisustvu prvog redukcionog agensa, za dobijanje jedinjenja formule 10 ili njegova soli,

gde je svaki od R<3>i R<4,>nezavisno, C1-C4alkil;

ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima koji ih spajaju čine petočlani do sedmočlani prsten.

[0008] U nekim izvođenjima, proces za dobijanje jedinjenja Formule I dalje obuhvata pripremu jedinjenja formule 19 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 17

sa reagensnim sistemom koji se sastoji iz grupe

tako da formira jedinjenje formule 19,

gde je svaki od R<3>i R<4,>nezavisno, C1-C4alkil;

[0009] U nekim izvođenjima, reagensni sistem sačinjen iz

sačinjava metal ili metalno jedinjenje. U nekim izvođenjima, metal ili jedinjenje metala je sposobno da deluje kao agens za prenos elektrona.

[0010] U nekim izvođenijama, postupak za dobijanje jedinjenja formule I dalje obuhvata pripremanje jedinjenja formule 17 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 16

(R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom, tako

da formira jedinjenje formule 17.

[0011] U drugom aspektu, obezbeđen je intermedijer koristan u pripremi inhibitora TRK kinaze, koji je fenil (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbamat:

Kao izolovana čvrsta supstanca.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Definicije

[0012] „Sistem za redukciju nitro grupe“ je svaka supstanca ili veći broj supstanci sposobnih da pretvore NO2grupu u NH2grupu. Sistemi za redukciju nitro grupe mogu obuhvatati, na primer, heterogene sisteme, homogene sisteme, katalitičke sisteme i nekatalitičke sisteme. Primeri sistema za redukciju nitro grupe obuhvataju sisteme koji sadrže metal ili jedinjenje metala, kao što je so metala ili oksid metala. Primeri takvih metala uključuju paladijum, platinu, rodijum, rutenijum, nikl, bakar, gvožđe i kalaj. Primeri sistema za redukciju nitro grupe uključuju sisteme koji sadrže kiselinu. Takvi sistemi koji sadrže kiselinu mogu takođe sadržati metal ili jedinjenje metala kao što su jedinjenja ovde opisana. Primeri sistema za redukciju nitro grupe uključuju sisteme koji sadrže H2. Primeri sistema za redukciju nitro grupe obuhvataju metalne hidride, koji mogu biti, na primer, mešani metalni hidridi. Primeri takvih metalnih hidrida obuhvataju LiAlH4, NaBH4, diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL) i slično. Primeri sistema za redukciju nitro grupe obuhvataju sisteme koji sadrže organsko jedinjenje sposobno da obezbedi vodonik. Primer takvog organskog jedinjenja koje može da obezbedi vodonik je cikloheksen.

[0013] Konkretniji primeri sistema za redukciju nitro grupe su sistemi koji se sastoje od Pd, Pd/C, rejni nikla, PtO2i Fe/kiseline.

[0014] Izrazi "vodonik" i "H" koji se se ovde koriste su medjusobno zamenjivi, tj. istog su značenja..

[0015] Izraz "halogen" se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I).

[0016] Termin "alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti ravan ili razgranati lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer,C1-6označava da grupa može imati od 1 do 6 (uključivo) atoma ugljenika u sebi. Primeri uključuju metil, etil, izo-propil, terc-butil, n-heksil.

[0017] Termin "haloalkil" se odnosi na alkil, u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa nezavisno odabranim halogenom.

[0018] Termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkil radikal (e.g., -OCH3).

[0019] Termin "aril" kako se ovde koristi uključuje aromatični monociklični ili biciklični ugljovodonični radikal koji ima 6 do 10 ugljenika. Primeri arila uključuju fenil i naftil.

[0020] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični radikal koji ima 1-4 heteroatoma. Primeri heteroatoma su N, O i S. Primeri heteroarila uključuju piridil, pirimidinil, furanil, tiofenil, pirolil, pirazolil, imidazolil i slično.

[0021] So se može formirati iz jedinjenja na bilo koji način poznat stručnjaku. Shodno tome, navod „za dobijanje jedinjenja ili njegove soli“ uključuje izvođenja u kojima se jedinjenje formira i so se zatim formiraju od jedinjenja na način poznat stručnjaku.

[0022] Jedinjenja koja su ovde opisana uključuju jedinjenja koja imaju sulfoksidnu grupu, kao što je prikazano, na primer, u strukturi jedinjenja 17, niže prikazanog:

Veza sumpor-kiseonik se takođe može slikovito prikazati kao jonska veza. Tako, na primer, jedinjenje 17 se takođe može prikazati kao u sledećoj strukturi;

Namera je u celom ovom opisu da navođenje date strukture za jedinjenje koje ima sulfoksidnu grupu obuhvata sve prikaze jedinjenja, bez obzira da li je veza sumpor-kiseonik prikazana kao jonska veza, kovalentna veza, dativna veza ili u bilo kom obliku koji može da zamisli kvalifikovani stručnjak..

[0023] Smatra se da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u medjusobnoj kombinaciji, u jednoj varijanti. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska, koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.

[0024] Sve kombinacije izvođenja koje se odnose na ovde opisane aspekte su posebno obuhvaćene ovim pronalaskom, baš kao da je svaka kombinacija pojedinačno eksplicitno navedena, u meri u kojoj takva kombinacija obuhvata moguće aspekte. Pored toga, sve potkombinacije izvođenja sadržane u okviru ovde opisanih aspekata, kao i sve podkombinacije izvođenj sadržane u svim drugim aspektima koji su ovde opisani, takođe su posebno obuhvaćene ovim pronalaskom baš kao da je svaka podkombinacija svih izvođenja ovde eksplicitno navedena .

Primeri izvođenja

[0025] U predmetnom pronalasku prikazan je postupak za pripremanje jedinjenja Formule I

Ili njegove soli,

koji se sastoji iz

:

(a) tretiranja jedinjenja Formule 13:

Ili njegove soli, jedinjenjem Formule 14:

ili njegove soli, za dobijanje jedinjenja formule I; i opciono, za dobijanje soli jedinjenja Formule 1;

(b) pripremanje jedinjenja Formule 13 tretiranjem jedinjenja Formule 12:

Ili njegove soli, jedinjenjem formule: XC(O)Z, za dobijanje jedinjenja Formule 13 ili njegove soli, i

(c) pripremanje jedinjenja Formule 12 tretiranjem jedinjenja Formule 11:

li njegove soli, sistem za redukciju nitro grupe om za dobijanje jedinjenja formule 12 ili njegove soli; gde

se sistem za redukciju nitro grupe sastoji iz:

(ii) LiAlH4, NaBH4, ili diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL); ili

(iii) organskog jedinjenja sposobnog da obezbedi vodonik;

.

[0026] U nekim izvođenjima, X je halogen. U nekim izvođenjima, X je Cl. U nekim izvođenjima, X je Br. U nekim izvođenjima, X je I. U nekim izvođenjima, X je C1-C6alkoksi. U nekim izvođenjima, X je C6-C10ariloksi. U nekim izvođenjima, X je fenoksi.

[0027] U nekim izvođenjima, jedinjenje formule 13 ili njegove soli je u izolovanom obliku pre tretiranja jedinjenjem formule 14 ili njegove soli.

[0028] U nekim izvođenjima, so jedinjenja formule I je so vodonik sulfata.

[0029] U nekim izvođenjima, dobijanje soli jedinjenja formule I obuhvata tretiranje jedinjenja formule I kiselinom da bi se formirala so.

[0030] U nekim izvođenjima, dobijanje soli jedinjenja formule I obuhvata tretiranje soli jedinjenja formule I kiselinom da bi se formirala druga so putem anjonske razmene.

[0031] U nekim izvođenjima, pripremanje jedinjenja formule 13 obuhvata:

dobijanje jedinjenja formule 13 u drugoj smeši; i

izolovanje jedinjenja formule 13 iz druge smeše.

[0032] U nekim izvođenjima, prva smeša sadrži jedinjenje formule 12

ili njegove soli, a postupci obuhvataju izolovanje jedinjenja formule 12 ili njegove soli iz prve smeše pre tret iranja sa XC(O)Z.

[0033] U nekim izvođenjima, so jedinjenja formule 12 je so fumarata.

[0034] U nekim izvođenjima, Z je halogen.

[0035] U nekim izvođenjima, Z je hlor.

[0036] U nekim izvođenjima, Z je brom.

[0037] U nekim izvođenjima, Z je imidazolil.

[0038] U nekim izvođenjima, sistem nitro redukcije kojim se tretira jedinjenje 11 je heterogeni sistem.

[0039] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe je homogen sistem.

[0040] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži paladijum, platinu, rodijum, rutenijum, nikl, bakar, gvožđe ili kalaj.

[0041] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži mešani metalni hidrid izabran između LiAlH4, NaBH4, ili diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL).

[0042] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži organsko jedinjenje sposobno da obezbedi vodonik. U nekim izvođenjima, organsko jedinjenje koje može da obezbedi vodonik je cikloheksen.

[0043] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd, Pd/C, rejni nikl, PtO2ili Fe/kiselinu.

[0044] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd.

[0045] U nekim izvođenjima, sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd/C.

[0046] U nekim izvođenjima, postupak za dobijanje jedinjenja formule I dalje obuhvata pripremanje jedinjenja formule 11 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 10

Ili njegove soli, jedinjenjem formule 5

Ili njegove soli, za dobijanje jedinjenja formule 11 ili njegove soli.

[0047] U nekim izvođenjima, so jedinjenja formule 10 je malatna so. U nekim izvođenjima, so jedinjenja formule 10 je D-malatna so.

[0048] Jedinjenje formule 5 je opisano u SAD prijavi sa serijskim br.14/943,014, podnetoj 16. novembra 2015. Jedinjenje formule 5 se može pripremiti na sledeći način:

[0049] U nekim izvođenjima, postupak za dobijanje jedinjenja formule I dalje obuhvata pripremanje jedinjenja formule 10 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 19

ili njegove soli, sa kiselinom u prisustvu prvog redukcionog agensa, za dobijanje jedinjenja formule 10 ili njegove soli.

[0050] U nekim izvođenjima, prvi redukcioni agens je silan. U nekim izvođenjima, prvi redukcioni agens je trietilsilan.

[0051] U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>u reagensnom sistemu koji sačinjava grupu

je isti. U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>u 19 je isti. U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>je metil. U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>je etil. U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>je n-propil. U nekim izvođenjima, svaki od R<3>i R<4>je i-propil. U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>zajedno sa atomima koji ih spajaju čine petočlani prsten. U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>zajedno sa atomima koji ih spajaju čine šestočlani prsten. U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>zajedno sa atomima koji ih spajaju čine sedmočlani prsten. U nekim izvođenjima, R<3>i R<4>zajedno sa atomima koji ih spajaju čine prsten

[0052] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

1

sadrži (i)

gde je Y halogen, i (ii) drugi redukcioni agens. U nekim izvođenjima, drugi redukcioni agens je samarijum jodid. U nekim izvođenjima, Y je Cl. U nekim izvođenjima, Y je Br. U nekim izvođenjima, Y je I.

[0053] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži metal ili jedinjenje metala. U nekim izvođenjima, metal ili jedinjenje metala može da deluje kao agens za prenos elektrona.

[0054] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži Zn.

[0055] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži Sn.

[0056] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži Fe.

[0057] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži Ge.

[0058] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži Cu.

[0059] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži so Zn.

[0060] U nekim izvođenjima, reagensni sistem sadrži so Sn.

sadrži

[0061] U nekim izvođenjima, reagensni sistem sadrži so Fe.

sadrži

[0062] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz

sadrži so Ge.

[0063] U nekim izvođenjima, reagensni sistem sadrži so Cu.

sadrži

[0064] U nekim izvođenjima, reagensni sistem koji se sastoji iz sadrži

pri čemu je M ili (i) M<1>, gde je M<1>monovalentni metal, ili (ii) M<2>Y, gde je Y halogen i M<2>je divalentni metal. U nekim izvođenjima, M<1>je litijum. U nekim izvođenjima, M<2>je magnezijum. U nekim izvođenjima, M<2>je Zn. U nekim izvođenjima, M<2>je Fe. U nekim izvođenjima, M<2>je Cu. U nekim izvođenjima, M<2>je Sn. U nekim izvođenjima, M<2>je Sm. U nekim izvođenjima, M<2>je Ge. U nekim izvođenjima, Y je halogen. U nekim izvođenjima, Y je Cl. U nekim izvođenjima, Y je Br. U nekim izvođenjima, Y je I.

[0065] U nekim izvođenjima, postupak za dobijanje jedinjenja Formule I dalje obuhvata pripremanje jedinjenja formule 19 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 17

reagensnim sistemom koji sadrži grupu

za dobijanje jedinjenja formule 19.

[0066] U nekim izvođenjima, postupak za dobijanje jedinjenja formule I dalje obuhvata pripremanje jedinjenja formule 17 ili njegove soli postupkom koji obuhvata tretiranje jedinjenja formule 16

R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom,

za dobijanje jedinjenja formule 17.

[0067] U nekim izvođenjima, tretiranje jedinjenja formule 16 (R)-2-metilpropan-2-sulfinamidom se izvodi u prisustvu baze.

1

Primeri

Pripremanje 10:

[0068]

(R,E)-N-(2,5-difluorobenziliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid (17): Jedinjenje 16 i (R)-2-metilpropan-2-sulfinamid (1,05 ekv.) su stavljeni u reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, refluks kondenzatorom, J-Kem temperaturnom sondom pod N2. DCM (3 mL/g od 14) je dodat (endotermno od 22 °C do oko 5 °C) nakon čega je usledilo dodavanje cezijum karbonata (0,70 ekv.) (egzotermno do ~50 °C). Kada je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h (polako se hladi sa otprilike 40 °C). Kada je reakcija nazvana završenom (HPLC), smeša je filtrirana kroz Celit (komercijalno sredstvo za filtriranje na silikatnoj osnovi). Celitno jastuče (0.3 tež. ekv.) je uravnoteženo sa DCM (1 mL/g od 16), a reakciona smeša je izlivena kroz jastuče. Celitni kolač je ispran sa DCM (2k1 mL/g), a filtrat je delimično koncentrovan da bi ostalo oko 0,5 do 1 mL/g DCM. Narandžasti rastvor je čuvan na sobnoj temperaturi (obično preko noći) i direktno korišćen u sledećoj reakciji. (pretpostavljen je 100% prinos).

(R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioksan-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (19): U reaktor opremljen gornjim mešanjem, refluks kondenzatorom, pod azotom, dodata je magnezijumska strugotina (2,0 ekv.) i THF (8 mL/g od 17). Smeša je zagrejana do 40 °C. Dibal-H (25% tež u toluenu, 0,004 ekv.) je dodat u rastvor, a suspenzija je zagrevana na 40 °C tokom 25 minuta. Rastvor 2-(2-bromoetil)-1,3-dioksana (18) (2 ekv.) 20 u THF (4,6 mL/g od 17) je dodato u kapima u rastvor Mg preko levka za dodavanje. Temperatura rastvora je održavana na 55 °C. Napredak reakcije je praćen GC. Kada je procenjeno da je dobijanje grinjarovog reagensa završeno, rastvor je ohlađen na -30 °C, i 17 (1,0 ek, u DCM) je dodato u kapima preko levka za dodavanje. Temperatura je održavana između -30 °C i -20 °C i praćen je završetak reakcije (HPLC). Kada je reakcija završena, suspenzija (IT = -27,7 °C) je pod vakuumom prebačena u pripremljen i ohlađen (10 °C) 10% vodeni rastvor limunske kiseline (11 mL/g od 17). Temperatura smeše je porasla na 20 °C tokom prenosa. Mlečni rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi preko noći. U smešu je dodat MTBE (5,8 mL/g) i ona je prebačena u levak za odvajanje. Slojevi su ostavljeni da se razdvoje, a donji vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je ispran sa zas. NaHC03 (11 mL/g), a zatim zas. NaCl (5,4 mL/g). Organski sloj je uklonjen i koncentrisan do minimalne zapremine vakuum destilacijom. MTBE (2 mL/g) je dodat, i smeša je ponovo koncentrovana do minimalne zapremine. Konačno je dodat MTBE da bi se dobilo 2 mL/g ukupnog MTBE (GC odnos MTBE:THF je bio oko 9:1), a MTBE smeša je zagrevana na 50 °C dok nije došlo do potpunog rastvaranja. Rastvor MTBE je ostavljen da se ohladi na oko 35 °C i heptan je dodat u porcijama. Dodata je prva porcija (2 mL/g) i mešavina je ostavljena da se meša i formira čvrstu supstancu tokom 1-2 h, a zatim je dodat ostatak heptana (8 mL/g). Suspenzija je ostavljena da se meša >1 h. Čvrste materije su sakupljene filtriranjem kroz polipropilensku filtersku tkaninu (PPFC) i isprane sa 10% MTBE u heptanu (4 mL/g. Mokra čvrsta supstanca je stavljena u tacne i osušena u vakuum peći na 55 °C do konstantne težine (3101 g, 80,5%, gusta bela čvrsta supstanca, 100a% i 100 tež%).

(R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin (R)-2-hidroksisukcinat (10): U flašu koja sadrži smešu 4:1 TFA:voda (2,5 mL/g, prethodno pomešanu i ohlađenu na <35 °C pre dodavanja 19) dodat je (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioksan-2-il)propil)-2-metilpropan-2-sulfinamid (19) (1 ekv.). Temperatura smeše je porasla sa 34 °C na 48 °C i mešana je na sobnoj temperaturi 1 h. Dodata je dodatna TFA (7,5 mL/g), a zatim trietilsilan (3 ek) tokom 5 minuta. Dvofazna smeša je snažno mešana pod azotom tokom 21 h dok nije procenjeno da je završena (GC, <5% imina). Smeša je zatim koncentrovana pod vakuumom do ~10 kg ciljne mase (uočeno 10,8 kg nakon koncentracije). Dobijeni koncentrat je prebačen u levak za odvajanje i razblažen sa MTBE (7,5 mL/g), a zatim vodom (7,5 mL/g). Slojevi su razdvojeni. MTBE sloj je ponovo ekstrahovan sa 1M HCl (3 mL/g). Slojevi su razdvojeni, a vodeni slojevi su kombinovani u tikvici sa okruglim dnom sa DCM (8 mL/g). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je 40% NaOH da se pH podesi na ≥12 (oko 0,5 mL/g; temperatura je otišla od 24 °C do 27 °C, stvarni pH je bio 13), a slojevi su razdvojeni u levu za odvajanje. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dva puta sa DCM (2 k 4 mL/g). Organski slojevi su koncentrovani do ulja (<0,5 mL/g) pod vakuumom (rotovap) i dodat je EtOH (1 mL/g na osnovu proizvoda). Žuti rastvor je ponovo koncentrovan do ulja (81% korigovani prinos, sa 3% EtOH, 0,2% imina i hiralna HPLC je pokazala 99,7% ee). Dobijanje soli: U rastvor (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidina 10 (1 ekv.) u EtOH (15 mL/g) dodata je D-(+)-jabučna kiselina (1 ekv.). Suspenzija je zagrevana na 70 °C tokom 30 minuta (potpuno rastvaranje je nastupilo pre nego što je dostignuta 70 °C), a zatim ostavljena da se polako ohladi do sobne temperature (smeša je zasejana kada je temperatura bila < 40 °C). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim ohlađena na <5 °C sledećeg jutra. Suspenzija je mešana na <5 °C tokom 2 h, filtrirana (PPFC), isprana sa hladnim EtOH (2 k 2 mL/g) i osušena (50 -55 °C) pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (96% na osnovu 91% snage, proizvod je EtOH solvat ili hemisolvat).

Pripremanje jedinjenja Formule I:

[0069]

1

R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidin (11): Jedinjenje 5 i 10 (1,05 ekv.) su stavljeni u reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, J-Kem temperaturnom sondom, pod N2. EtOH i THF (4:1, 10 mL/g od 5) je dodat i smeša je ohlađena na 15-25 °C. Dodan je trietilamin (3,5 ekv.) i unutrašnja temperatura je generalno porasla sa 17,3 - 37,8 °C. Reakcija je zagrejana na 50 - 60 °C i držana na toj temperaturi 7 h. Kada se proceni da je reakcija završena (HPLC), dodaje se voda (12 mL/g od 5) uz održavanje temperature na 50 - 60 °C. Toplota je uklonjena i suspenzija je polako hlađena na 21 °C tokom dva sata. Posle mešanja na ~21 °C tokom 2 h, suspenzija je centrifugirana i kolač je ispran vodom (3 k 3 mL/g od 5).

Čvrsta supstanca je prebačena u posude za sušenje i stavljena u vakuum peć na 50 - 55 °C da bi se dobilo 11.

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amin fumarat Pt/C hidrogenacija (12 fumarat): U Parrov reaktor je napunjeno 11 (1,0 ekv.), 5% Pt/C ~ 50 tež.% vode (2 mol% Pt / Johnson Matthei B103018-5 ili Sigma Aldrich 33015-9), i MeOH (8 mL/g). Suspenzija je mešana pod vodonikom na 25-30 psi i temperatura je održavana ispod 65 °C tokom ~8 h. Kada je reakcija nazvana završenom (HPLC), reakcija je ohlađena na 15 - 25 °C i atmosfera vodonika je zamenjena atmosferom azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz vrećasti filter od 2 mikrona i linijski filter od 0,2 mikrona u seriji. Filtrat iz Pt/C hidrogenacije je prebačen u reaktor pod azotom uz mehaničko mešanje i zatim su napunjene MTBE (8 mL/g) i fumarna kiselina (1,01 ekv.). Smeša je mešana pod azotom 1 h i nakon ~15 min su formirane čvrste materije. Smeša je ohlađena na -10 do -20 °C i mešana 3 h. Suspenzija je filtrirana (PPFC), isprana sa MTBE (~2,5 mL/g), a čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom na 20-25 °C uz ispuštanje azota da bi se dobila sivobela čvrsta supstanca (prinos 83%).).

Fenil (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbamat (13): U rastvor 12-fumarata (1,0 ekv.) na temperaturi od 5 do 15°C u 2-MeTHF (15 mL/g) dodat je rastvor kalijum karbonata (2,0 ekv.) u vodi (5 mL/g), a zatim fenil hloroformat (1,22 ekv.) (tokom 22 minuta, došlo je do eksoterma od 7° C do 11° C). Smeša je mešana 2 h, a zatim je reakcija nazvana završenom (HPLC). Mešanje je prestalo i vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je ispran slanim rastvorom (5 mL/g) i koncentrisan na ca. 5 mL/g 2-MeTHF pod vakuumom i uz zagrevanje do 40 °C. U rastvor 2-MeTHF dodati su heptani (2,5 mL/g), a zatim semena (20 mg, 0,1 tež%). Ova smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 h (dok se ne formira čvrsta supstanca), a zatim je dodat ostatak heptana (12,5 mL/g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h, a zatim su

1

čvrste materije sakupljene filtracijom (PPFC), isprane sa 4:1 heptani:MeTHF (2 x 2 mL/g) i osušene da bi se dobilo 13 (96%).

S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfat: U flašu koja sadrži 13 (1,0 ekv.) dodat je rastvor (S)-pirolidin-3-ola (1,1 ekv.) u EtOH (10 mL/g). Smeša je zagrevana na 50 - 60 °C tokom 5 h, nazvana kompletna (HPLC), a zatim ohlađena na 20-35 °C. Kada je bila <35°C, reakcija je filtrirana poliranjem (0,2 mikrona) u čistu reakcionu posudu i smeša je ohlađena na -5 do 5 °C. Sumporna kiselina (1,0 ekv.) je dodavana tokom 40 minuta, temperatura je porasla na 2 °C i smeša je zasejana. Nastala je čvrsta supstanca i smeša je ostavljena da se meša na -5 do 5 °C tokom 6,5 h. Dodati su heptani (10 mL/g) i smeša je mešana 6,5 h. Suspenzija je filtrirana (PPFC), isprana sa 1:1 EtOH:heptanima (2 x 2 mL/g) i osušena (pod vakuumom na sobnoj temperaturi) da bi se dobila Formula I (92.3%).

Pripremanje hidrogensulfatne soli jedinjenja Formule I:

[0070] Koncentrovana sumporna kiselina (392 mL) je dodata u rastvor od 3031 g (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-2-hidroksipirolidin-2 u obliku L-hidroksipirolidin-2 za pripremanje soli vodonik sulfata. Rastvor je zasejan sa 2 g (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogen sulfata i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom najmanje 2 sata da bi se formirala suspenzija soli vodonik sulfata. Dodat je heptan (20888 g) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi najmanje 60 min. Suspenzija je filtrirana i filterski ostatak je ispran sa 1:1 heptan/EtOH. Čvrste materije su zatim sušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi (temperatura pećnice podešena na 15°C).

[0071] Osušena so hidrogen sulfata (6389 g iz 4 kombinovane serije) je dodata u 5:95 v/v rastvor voda/2 -butanon (ukupna težina 41652 g). Smeša je zagrevana na oko 68°C uz mešanje sve dok težinski procenat etanola nije bio oko 0,5%, za koje vreme se formirala suspenzija. Suspenzija je filtrirana, a filter kolač je ispran sa 5:95 v/v rastvorom voda/2-butanon. Čvrste materije su zatim sušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi (temperatura peći podešena je na 15°C) da bi se dobio kristalni oblik (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-pirimidin-3-il)-hidrogensulfat-1,5-a]pirimidin-3-il).

1

Claims

Zahtevi 1. Postupak za pripremanje jedinjenja Formule I:

ili njegove soli, koji se sastoji iz: (a) tretiranja jedinjenja Formule 13:

Ili njegove soli jedinjenjem Formule 14:

Ili njegove soli, za dobijanje jedinjenja formule I; i opciono formirala so jedinjenja Formule 1; (b) pripremanje jedinjenja Formule 13 tretiranjem jedinjenja Formule 12: Ili njegove soli, jedinjenjem formule: XC(O)Z, za dobijanje jedinjenja formule 13 ili njegove soli, i (c) pripremanje jedinjenja Formule 12 tretiranjem jedinjenja Formule 11:

ili njegove soli, sistemom za redukciju nitro grupe za dobijanje jedinjenja formule 12 ili njegove soli; gde se sistem za redukciju nitro grupe sastoji iz: (i) paladijuma, platine, rodijuma, rutenijuma, nikla, bakra, gvožđa ili kalaja; (ii) LiAlH4, NaBH4, ili diizobutilaluminijum hidrida (DIBAL); ili (iii) organskog jedinjenja sposobnog da obezbedi vodonik; pri čemu je X halogen, C1-C6alkoksi ili C6-C10ariloksi, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi, i NR<1>R<2>, gde su R<1>i R<2>svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; i pri čemu je Z odlazeća grupa izabrana između halogena, C1-C6alkoksi, C6-C10ariloksi i 5-članog heteroarila koji sadrži najmanje jedan azot direktno vezan za C=O u XC(O)Z, svaki opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, halogen, CN, OH, C1-C6alkoksi, i NR<5>R<6>gde su R<5>i R<6>svaki nezavisno izabrani od vodonika i C1-C6alkila; pod uslovom da, ako je Z opciono supstituisani C1-C6alkoksi, opciono supstituisani C6-C10ariloksi, tada su Z i X isti. .
2. Postupak prema zahtevu 1, gde je X halogen.
3. Postupak prema zahtevu 2, gde je X Cl.
4. Postupak prema zahtevu 2, gde je X Br.
5. Postupak prema zahtevu 1, gde je X C6-C10ariloksi.
6. Postupak prema zahtevu 5, gde je X fenoksi.
7. Postupak prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formule 12 ili njegova so izolovano pre nego što se tretira jedinjenjem formule KSC(O)Z.
8. Postupak prema zahtevu 1, gde je organsko jedinjenje koje može da obezbedi vodonik cikloheksen. 1
9. Postupak prema zahtevu 1, gde sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd, Pd/C, rejni nikl, PtO2 ili Fe/kiselinu..
10. Postupak prema zahtevu 9, gde sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd.
11. Postupak prema zahtevu 9, gde sistem za redukciju nitro grupe sadrži Pd/C.
12. Postupak prema bilo kojem od zahteva 1-11, koji dalje obuhvata korak pripremanja jedinjenja Formule 11 tretiranjem jedinjenja Formule 5,

ili njegove soli, jedinjenjem Formule 10: ili njegove soli, za dobijanje jedinjenja formule
13. Intermedijer koristan u pripremi inhibitora TRK kinaze, a to je fenil (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)karbamat: 2

kao izolovana čvrsta supstanca. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5