ES3035284T3 - Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors - Google Patents

Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

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ES3035284T3
ES3035284T3 ES21746885T ES21746885T ES3035284T3 ES 3035284 T3 ES3035284 T3 ES 3035284T3 ES 21746885 T ES21746885 T ES 21746885T ES 21746885 T ES21746885 T ES 21746885T ES 3035284 T3 ES3035284 T3 ES 3035284T3
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cycloalkyl
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Yanran Ai
Onur Atasoylu
Yu Bai
Joseph Barbosa
David M Burns
Daniel Levy
Brent Douty
Hao Feng
Leah C Konkol
Cheng-Tsung Lai
Xun Liu
Song Mei
Jun Pan
Haisheng Wang
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Eddy W Yue
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Incyte Corp
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Abstract

La presente solicitud proporciona compuestos de urea tricíclicas que modulan la actividad de la variante V617F de JAK2, que son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluido el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores V617F de JAK2
CAMPO TÉCNICO
[0001] La presente invención proporciona compuestos de urea tricíclicos que modulan la actividad de la variante V617F de JAK2 y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la variante V617F de JAK2, incluido el cáncer. FONDO
[0002] La Janus quinasa (JAK) 2 desempeña un papel fundamental en la señalización por varios receptores de citoquinas. La mutación JAK2 V617F es el evento molecular más común asociado a las neoplasias mieloproliferativas. La selección del mutante JAK2 V617F puede ser útil para tratar diversas patologías, al tiempo que se preservan las funciones esenciales de JAK2. Esta aplicación está dirigida a esta necesidad y a otras. El documento WO 2011/028864 divulga compuestos aza-ciclos fusionados que inhiben JAK2.
RESUMEN
[0003] Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0004] La presente invención se refiere, entre otros, a compuestos de Fórmula I:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que los miembros constituientes se definen en el presente documento.
[0005] La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0006] La presente invención proporciona además métodos de inhibición de una actividad de la variante V617F de la quinasa JAK2 que comprenden el contacto de la quinasa con un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0007] La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión o actividad de la variante V617F de la quinasa JAK2 en un paciente administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0009] La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0010] La presente solicitud proporciona compuestos de Fórmula I:
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que:
R1 se selecciona entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
cada R1A se selecciona independientemente entre halo, oxo, CN, NO2, ORa11, S R a11, NHORa11, C(O)Rb11 C(O)NRc11Rd11, C(O)NRc11(ORa11), C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11lRd11, NRc11Rd11 NRc11NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11 NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)2Rb11 NRc11S(O)(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 OS(O)(=NRe11)Rb11, y OS(O)2Rb11;
cadaRa11, Rb11, Rc11, y Rd11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra11, Rb11, Rc11 y Rd11 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7 u 8 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Re11 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21) C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21 NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21 NRc21S(O)NRb21Rc21, NRc21S(O)Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21 S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21 OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rkd1, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Re21 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf21 y Rg21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh21 y Ri21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj21 y Rk21 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj21 y Rk21 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R2B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa22, S R a22, NHORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22), C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, NRc22C(O)NRc22Rd22, C(=NRe22)Rb22, C(=NRe22)NRc22C(=NRe22)NRc22C(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22, S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, S(O)2NRc22Rd22, OS(O)(=NRe22)Rb22, OS(O)2Rb22, SF5, P(O)Rf22Rg22, OP(O)(ORh22)(ORi22), P(O)(ORh22)(ORi22), y BRj22Rk22, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Ra22, Rc22, y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra22, Rc22, y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc22 y Rd22 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentesR2C seleccionados independientemente;
cada Rb22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Re22 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Cua
cada Rf22 y Rg22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh22 y Ri22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C a
cada Rj22 y Rk22 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj22 y Rk22 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R2C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa23, S R a23, NHORa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23 OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23 C(=NRe23)Rb23, C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)Rb23 NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23 S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, OS(O)(=NRe23)Rb23, y OS(O)2Rb23, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R2C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra23, Rc23, y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5 6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Ra23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc23 y Rd23 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re23 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-;
R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN NO2, ORa3, S R a3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3 NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3 NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3 NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5 P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3), y BRj3Rk3, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6: arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra3, Rc3, y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Rb3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada Re3 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C i-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C i-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf3 y Rg3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh3 y R i3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C a
cada Rj3 y Rk3 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj3 y Rk3 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R3A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, S R a31, NHORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)NRc31(ORa31) C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31 NRc31C(O)NRc31Rd31, C(=NRe31)Rb31, C(=NRe31)NRc31Rd31, NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31, NRc31C(=NRe31)Rb31 NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)(=NRe31)Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31 S(O)NRc31Rd31, S(O)2Rb22, S(O)2NRc31Rd31, OS(O)(=NRe31)Rb31, OS(O)2Rb31, SF5, P(O)Rf31Rg31 OP(O)(ORh31)(ORi31), P(O)(ORh31)(ORi31), y BRj31Rk31, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Ra31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra31, Rc31, y Rd31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc31 y Rd31 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Re31 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf31 y Rg31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Cua
cada Rh31 y Ri31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj31 y Rk31 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj31 y Rk31 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R3B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa32, S R a32, NORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)NRc32(ORa32), C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NR32Rd32, NRc32NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32 C(=NRe32)Rb32, C(=NRe32)NRc32Rd32, NRc32C(=NRe32)NRc32Rd32, NRc32C(=NRe32)Rb32, NRc32S(O)Rb32 NRc32S(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)(=NRe32)Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32 S(O)2Rb32, S(O)2NRc32Rd32, OS(O)(=NRe32)Rb32, OS(O)2Rb32, SF5, P(O)Rf32Rg32, OP(O)(ORh32)(ORi32) p(o)(ORh32)(ORi32), y BRj32Rk32, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10: heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada Ra32, Rc32, y Rd32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra32, Rc32 y Rd32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituientes R3C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc32 y Rd32 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Rb32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada Re32 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf32 y Rg32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh32 y Ri32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C a
cada Rj32 y Rk32 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj32 y Rk32 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R3C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa33, S R a33, NHORa33, C(O)Rb33, C(O)NRc33Rd33, C(O)NRc33(ORa33), C(O)ORa33 OC(O)Rb33, OC(O)NRc33Rd33, NRc33Rd33, NRc33NRc33Rd33, NRc33C(O)Rb33, NRc33C(O)ORa33, NRc33C(O)NRc33Rd33 C(=NRe33)Rb33, C(=NRe33)NRc33Rd33, NRc33C(=NRe33)NRc33Rd33, NRc33C(=NRe33)Rb33, NRc33S(O)Rb33 NRc33S(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)2Rb33, NRc33S(O)(=NRe33)Rb33, NRc33S(O)2NRc33Rd33, S(O)Rb33, S(O)NRc33Rd33 S(O)2Rb33, S(O)2NRc33Rd33, OS(O)(=NRe33)Rb33, y OS(O)2Rb33, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de R3C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra33, Rc33, y Rd33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra33, Rc33, y Rd33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc33 y Rd33 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re33 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2 ORa4, S R a4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe41)Rb4, C(=NRe41)NRc4Rd4 NRc4C(=NRe41)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4 NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5 P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4), y BRj4Rk4, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6: arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Ra4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra4, Rc4, y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Re4 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh4 y R i4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa41, S R a41, NHORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41) C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRCc1Rd41, NRc41NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41 NRc41C(O)NRc41Rd41, C(=NRe41)Rb41, C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)NEc41Rd41, NRc41c(=NRe41)Rb41 NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)(=NRe41)Rb41, NRc41s(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41 S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, S(O)2NRc41Rd41, OS(O)(=NRe41)Rb41, OS(O)2Rb41, SF5, P(O)Rf41Rg41 OP(O)(ORh41)(ORi41), P(O)(ORh41)(ORi41), y BRj41Rk41, donde el alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Ra41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra41, Rc41, y Rd41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc41 y Rd41 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Re41 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf41 y Rg41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh41 y Ri41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj41 y Rk41 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj41 y Rk41 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, paraman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R4B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa42, S R a42, NORa42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42), C(O)ORa42 OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42NRc42Rd42 NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42, NRc42C(O)NRc42Rd42 C(=NRe42)Rb42, C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)Rb42 NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)(=NRe42Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42 S(O)2Rb42, S(O)2NRc42Rd42, OS(O)(=NRe42)Rb42, OS(O)2Rb42, SF5, P(O)Rf42Rg42, OP(O)(ORh42)(ORi42) P(O)(ORh42)(ORi42), y BRj42Rk42, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Ra42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra42, Rc42, y Rd42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc42 y Rd42 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Rb42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo 01-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo 01-6- de Rb42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada Re42 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C ^ , alcoxi C ^ , haloalquilo C ^ , haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo 01-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf42 y Rg42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , alcoxi C1-6, haloalquilo C ^ , haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh42 y Ri42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , haloalquilo C ^ , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo 06-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rj42 y Rk42 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C ^ y haloalcoxi C ^ ;
o cualquier Rj42 y Rk42 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C ^ y haloalquilo C ^ ;
cada R4C se selecciona independientemente entre halo, oxo, 01-6 alquilo, 01-6 haloalquilo, 02-6 alquenilo, 02-6 alquinilo, fenilo, C3-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-C1-6 alquilo-, C3-7 cicloalquilo-C1-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-c1-6 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-c1-6 alquilo-, CN N02 ORa43 SRa43 NHORa43 C(O)Rb43 C(Ol)NR°43Rd43 C(O)NRc43(ORa43) C(O)ORa43 OC(O)Rb43 OC(O)NR°43Rd43 NRc43Rd43, NRc43NRc43Rd43 NRc43C(O)Rb43 NRc43C(O)ORa43 NRc43C(=NRe43)Rb43 C( = NRe43)NR'c43Rd43 NRc43C(=NRe43)NRc43Rd43, NRc43C(=NRe43)Rb43 NRc43S(O)Rb43 NRc43S(O)NRc43Rd43 NRc43S(O)2Rb43 NRc43S(O)(=NRe43)Rb43 NRc43S(O)2NRc43Rd43 Q(O)Rb43, S(O)NRc43Rd43, S(O)2Rb43, S(O)2NRc43Rd43, OS(O)(=NRe43)Rb43, y OS(O)2Rb43, donde el 01-6 alquilo, 02-6 alquenilo, 02-6 alquinilo, fenilo, 03-7 cicloalquilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-01-6 alquilo-, cicloalquilo de 03-7-01-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-01-6 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-c1-6 alquilo- de R4C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentesRM seleccionados independientemente;
cada Ra43, Rc43, y Rd43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo 01-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo 01-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo 01-6 de Ra43, Rc43, y Rd43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc43 y Rd43 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo 01-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo 01-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C%6- de Rb43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re43 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo 01-6, alcoxi 01-6, haloalquilo 01-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo 01-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo 01-6-;
cada RM se selecciona independientemente entre H, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, alquilo 01-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi 01-6, haloalquilo 01-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo 06-10-alquilo 01-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo 01-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo 01-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-.
[0011] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H, alquilo 01-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de R1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
cada R1A se selecciona independientemente entre D, halo, oxo, CN, NO2, ORa11, S R a11, NHORa1, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)NRC11(ORa11), C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11R' NRc11NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11 NRc11C(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11 S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11 S(O)2NRc11Rd11, OS(O)(=NRc11)Rb11, y OS(O)2Rb11;
cadaRa11, Rb11, Rc11, y Rd11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra11, Rb11, Rc11 y Rd11 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7 u 8 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Re11 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)Nc21Rd21, C(O)NRC21(ORa21), C(O)ORa21 OC(O)Rb21, OC(O)NRC21Rd11, NRc21Rd21, NRc21Nrc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21 C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)Rb21 NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)b21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21 S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21) P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10: heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Re21 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf21 y Rg21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh21 y Ri21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C a
cada Rj21 y Rk21 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj21 y Rk21 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R2Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C i-6-, CN, NO2, ORa22, S R a22, NHORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22). C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22 NRc22C(O)NRc22Rd22, C(=NRe22)Rb22, C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)Rb22 NRc22S(O)NRb22Rc22, NRc22S(O)Rd22, NRc22S(O)2R2R, NRb22S(O)(=NRc22)Re22, NRb22S(O)2NRc22Rc22, S(O)Rd22 S(O)NRb22Rc22, S(O)2Rd22, S(O)2NRb22Rc22, OS(O)(=NRd22)Re22, OS(O)sRb22, SF1.6, P(O)Rb22Rf22, OP(O)(ORg22)(ORh22), P(O)(ORi22)(ORh22), y BR i22Rj22, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes de R2C seleccionados independientemente;
cada Ra22, Rc22, y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra22, Rc22, y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc22 y Rd22 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentesR2C seleccionados independientemente;
cada Rb22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Re22 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf22 y Rg22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh22 y Ri22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj22 y Rk22 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj22 y Rk22 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R2Cse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa23, S R a23, NHORa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, C(=NRe23)Rb23, C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Nrc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, S(O)2NRc23Rd23, OS(O)(=NRe23)Rb23, y OS(O)2Rb23, donde el alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, feniloalquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de R2C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra23, Rc23, y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5 6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Ra23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc23 y Rd23 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re23 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-;
R3 se selecciona entre H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa3, S R a3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NWc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRC3S(O)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3), y BRj3Rk3, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra3, Rc3, y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Rb3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada Re3 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf3 y Rg3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh3 y R i3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj3 y Rk3 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj3 y Rk3 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R3Ase selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, S R a31, NHORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)NRc31(ORa31), C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRC31Rd31, NRc31Rd31, NRc31NRc31Rd31, NRcc31(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, C(=NRe31)Rb31, C(=NRe311)NRc31Rd31, NRc31C(=NRe31)NRc31Rd31, NRc31C(=NRe31)Rb31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)(=NRe31)Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)2R2R, S(O)2NRb31Rc31, OS(O)(=NRd31)Re31, OS(O)sRb31, SFi-a, P(O)Rb31Rf31, OP(O)(ORg31)(ORh31), P(O)(ORi31)(ORh31), y BR i31R i31, donde el alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo Ci-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, a, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Ra31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de Ra31, Rc31, y Rd31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, a, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc31 y Rd31 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de Rb31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, a, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Re31 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-a, alcoxi C1-a, haloalquilo C1-a, haloalcoxi C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-;
cada Rf31 y Rg31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-a, alcoxi C1-a, haloalquilo C1-a, haloalcoxi C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-;
cada Rh31 y Ri31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo Cua
cada Ri31 y Rk31 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-a y haloalcoxi C1-a;
o cualquier R i31 y Rk31 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o a miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-a y haloalquilo C1-a;
cada R3Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, CN, NO2, ORa32, S R a32, NHORa32, C(O)Rb32, C(O)NRC32(ORa32), C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32NRc32NRd32, NRc32CN Rc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32NRd32, C(=NRe32)Rb32, C(=NRe32)NRc32Rd32, NRc32C(NRe32)NRc32Rd32, NRc32C(=NRe32)Rb32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)NRc32Rd32, NRb32, NRC32S(O)(=NRe32)Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, S(O)2NRc32Rd32, OS(O)(=Nre32)Rb32, OS(O)2Rb32, SF5, P(O)Rf32Rg32, OP(O)(ORh32)(ORi32), P(O)(ORh32)(ORi32), y BRj32Rk32, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de R3B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, a, 7, u 8 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Ra32, Rc32, y Rd32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de Ra32, Rc32 y Rd32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, a, 7, u 8 sustituientes R3C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc32 y Rd32 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Rb32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada Re32 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf32 y Rg32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh32 y Ri32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj32 y Rk32 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj32 y Rk32 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R3Cse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa33, S R a33, NHORa33, C(O)Rb33, C(O)NRc33Rd33, C(O)NRc33(ORa33), C(O)ORa33 OC(O)Rb33, OC(O)NRc33Rd33, NRc3R3R, NRd33NRc33Rc33, NRd33C(O)Rc33, NRb33C(O)ORc33, NRa33C(O)NRc33Rc33 C(=NRd33)Re33, C(=NRb33)NRe33Rc33, NRd33C(=NRc33)NRe33Rc33, NRd33C(=NRc33)Re33, NRb33S(O)Rc33 NRb33S(O)NRc33Rc33, NRd33S(O)2Rc33, NRb33S(O)(=NRc33)Re33, NRb33S(O)2NRc33Rc33, S(O)Rd33, S(O)NRb33Rc33 S(O)2Rd33, S(O)2NRb33Rc33, OS(O)(=NRd33)Re33, y OS(O)2Rb33, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra33, Rc33, y Rd33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6 de Ra33, Rc33, y Rd33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc33 y Rd33 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re33 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, S R a4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=Nre4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, Nrc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(OR14), P(O)(ORh4)(OR14), y BRj4Rk4, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de de R4'10 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Ra4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra4, Rc4, y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Re4 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-;
cada Rh4 y R i4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R4Ase selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa41, S R a41, NHORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41) C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRC41Rd41, NRc41Rd41, NRc41Rd41NRd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41 NRc41C(O)NRc41Rd41, C(=NRe41)Rb41, C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=Nre41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)Rb41 NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41 S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, S(O)2NRc41Rd41, OS(O)(=NRe41)Rb41, OS(O)2Rb41, SF5, P(O)Rf41Rg41 OP(O)(ORh41)(ORi41), P(O)(ORh41)(ORi41), y BRj41Rk41, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C 6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Ra41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra41, Rc41, y Rd41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4, 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc41 y Rd41 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Re41 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf41 y Rg41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh41 y Ri41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Ri41 y Rk41 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Ri41 y Rk41 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, paraman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R4Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa42, S R a42, NHORa42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42). C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42 NRc42C(O)NRc42Rd42, C(=NRe42)Rb42, C(=NRc42, NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)Rb42 NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)b42, NRc42S(O)(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42 S(O)2Rb42, S(O)2NRc42Rd42, OS(O)(=NRe42)Rb42, OS(O)2Rb42, SF5, P(O)Rf42Rg42, OP(O)(ORh42)(ORi42) P(O)(ORh42)(ORi42), y BRj42Rk42, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10: heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1-6 , u 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Ra42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra42, Rc42, y Rd42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc42 y Rd42 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Rb42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada Re42 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rf42 y Rg42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rh42 y Ri42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-;
cada Rj42 y Rk42 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1.6;
o cualquier Rj42 y Rk42 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6;
cada R4C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa43, S R a43, NHORa43, C(O)Rb43, C(O)NRc43Rd43, C(O)NRc43(ORa43), C(O)ORa43 OC(O)Rb43, OC(O)NRc43Rd43, NRc43Rd43, NRc43NRc43Rd43, NRc43C(O)Rb43, NRc43C(O)ORa43, NRc43C(O)NRc43Rd43 C(=NRe43)Rb43, C(=NRe43)NRc43Rd43, NRc43C(=NRe43)NRc43Rd43, NRc43C(=NRe43)Rb43, NRc43S(O)Rb43 NRc43S(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)2Rb43, NRc43S(O)(=NRe43)Rb43, NRc43S(O)2NRc43Rd43, S(O)Rb43, S(O)NRc43Rd43 S(O)2Rb43, S(O)2NRc43Rd43, OS(O)(=NRe43)Rb43, y OS(O)2Rb43, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R4C están cada uno opcionalmente sustituido con 4 , o 2 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra43, Rc43, y Rd43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra43, Rc43, y Rd43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc43 y Rd43 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada Re43 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-;
cada RM se selecciona independientemente entre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-.
[0012] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H, alquilo c1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21. NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (5-10 miembros heteroarilo)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C 6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C i-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada R2B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa22, S R a22 C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22), C(O)ORa22, C(O)ORb22,C(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)Ra22, NRc22C(O)Rc22Rd22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)Rc22Rd22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22, S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, y S(O)2NRc22Rd22, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
cada Ra22, Rc22, y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra22, Rc22, y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc22 y Rd22 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentesR2C seleccionados independientemente;
cada Rb22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada R2C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa23, S R a23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, y S(O)2NRc23Rd23, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R2C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra23, Rc23, y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3.7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5 6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Ra23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc23 y Rd23 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(oRa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra3, Rc3, y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Rb3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, S R a31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)NRc31(ORa31), C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)Rc31Rd31, S(O)2Rb31, y S(O)2NRc31Rd31, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Ra31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra31, Rc31, y Rd31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc31 y Rd31 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada R3B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C i-6-, CN, NO2, ORa32, S R a32 C(O)Rb32,C(O)NRc32Rd32, C(O)NRc32(ORa32), C(O)ORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, y S(O)2NRc32Rd32, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Ra32, Rc32, y Rd32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra32, Rc32, y Rd32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc32 y Rd32 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Rb32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada R3C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa33, S R a33, C(O)Rb33, C(O)NRc33Rd33, C(O)NRc33(ORa33), C(O)ORa33, OC(O)Rb33, OC(O)NRc33Rd33, NRc33Rd33, NRc33C(O)Rb33, NRC33C(O)ORa33, NRc33C(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)Rb33, NRc33S(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)2Rb33, NRc33S(O)2NRc33Rd33, S(O)Rb33, S(O)NRc33Rd33, S(O)2Rb33, y S(O)2NRc33Rd33, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R3C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra33, Rc33, y Rd33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6 de Ra33, Rc33, y Rd33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc33 y Rd33 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
R4 se selecciona entre halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-6 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-6 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-6 alquilo-, CN, no2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4 C(O)NR°4Rd4 C(O)NRc4(ORa4) C(O)OR®4 OC(O)Rb4 OC(O)NRc4Rd4 NRc4Rd4 NRc4C(O)Rb4 NRc4C(O)ORa4 NRc4C(O)NRc4Rd4 NRc4S’(O)Rb4 NRc4S(O)NRc4Rd4 NRc4S(Oj2Rb4 NRc4S(Oj2NRc4Rd4 ’ S(O)Rb4 ' S(O)NR°4Rd4, Q(O)2Rb 4 y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquino C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-6 alquilo-, C3-10 cicloalquilo-C1-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-6 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-6 alquilo- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Ra4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra4, Rc4, y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa41, S R a41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41), C(O)ORa41, OC(O)(O)b41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41, NRc41C(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)2Rb41, NRc42S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41, S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, y S(O)2NRc41Rd41, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Ra41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra41, Rc41, y Rd41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc41 y Rd41 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada R4B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa42, S R a33, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42), C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42, NRc42C(O)NRc42Rd42,NRc42S(O)Rb42, NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42, S(O)2Rb42, y S(O)2NRc42Rd42, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Ra42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra42, Rc42, y Rd42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc42 y Rd42 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Rb42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada R4C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (5-6 heteroarilo)-alquilo C1-6-, (4-7 heterocicloalquilo)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa43, S R a33, C(O)Rb43, C(O)NRc43Rd43, C(O)NRc43(ORa43), C(O)ORa43, OC(O)Rb43, OC(O)NRc43Rd43, NRc43Rd43, NRc43C(O)Rb43, NRc43C(O)ORa43, NRc43C(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)Rb43, NRC43S(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)2Rb43, NRc43S(O)2NRc43Rd43, S(O)Rb43, S(O)NRc43Rd43, S(O)2Rb43, y S(O)2NRc43Rd43, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (5-6 heteroarilo)-alquilo C1.6-, (4-7 heterocicloalquilo)-alquilo C1.6- de R4C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Ra43, Rc43, y Rd43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra43, Rc43, y Rd43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc43 y Rd43 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada RM se selecciona independientemente entre H, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-.
[0013] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H, alquilo c1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2Ase selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra21, rc2i y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada R2Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa22, S R a22, C(O)Rb22, C(O)NRC22Rd22, C(O)NRc22(ORa22), C(O)ORa22, OC(O)Rb22,OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22, NRc22C(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)Rb22, NRc22S(O)NRc22Rd22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22, S(O)NRc22Rd22, S(O)2Rb22, y S(O)2NRc22Rd22, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
cada Ra22, Rc22, y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Ra22, Rc22, y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc22 y Rd22 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentesR2C seleccionados independientemente;
cada Rb22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 , 5, 6 , 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada R2Cse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa23, S R a23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)2Rb23, NRc23S(O)2NRc23Rd23, S(O)2NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)2Rb23, y S(O)2NRc23Rd23, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rc23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra23, Rc23, y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3_7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5 6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Ra23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc23 y Rd23 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb23 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6- de Rb23 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa3, S R a3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra3, Rc3, y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada Rb3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3Ase selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, S R a31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Ra31, C(O)NRc31(ORa31), C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)Rb31, NRc31S(O)NRc31Rd31, NRc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)2NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)2Rb31, y S(O)2NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Ra31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra31, Rc31, y Rd31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc31 y Rd31 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada R3Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C i-6-, CN, NO2, ORa32, S R a32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)NRc32(ORa32), C(O)ORa32, OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NRc32Rd32, NRc32C(O)Rb32, NRc32C(O)ORa32, NRc32C(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)Rb32, NRc32S(O)NRc32Rd32, NRc32S(O)2Rb32, NRc32S(O)2NRc32Rd32, S(O)Rb32, S(O)NRc32Rd32, S(O)2Rb32, y S(O)2NRc32Rd32, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5- l 0 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Ra32, Rc32, y Rd32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra32, Rc32, y Rd32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc32 y Rd32 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente;
cada Rb32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada R3Cse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa33, S R a33, C(O)Rb33, C(O)NRc33Rd33, C(O)NRc33(ORa33), C(O)ORa33, OC(O)Rb33, OC(O)NRc33Rd33, NRc33Rd33, NRc33C(O)Rb33, NRc33C(O)ORa33, NRc33C(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)Rb33, NRc33S(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)2Rb33, NRc33S(O)2NRc33Rd33, S(O)Rb33, S(O)NRc33Rd33, S(O)2Rb33, y S(O)2NRc33Rd33, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R3C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra33, Rc33, y Rd33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra33, Rc33, y Rd33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc33 y Rd33 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, S R a4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 4, o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Ra4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra4, Rc4, y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de Rb4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada R4Ase selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa41, S R a41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41), C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41, NRc41C(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41, NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41, S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41, y S(O)2NRc41Rd41, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Ra41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra41, Rc41, y Rd41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc41 y Rd41 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada R4Bse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa42, S R a42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42), C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42, NRc42C(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)Rb42, NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)NRc42Rd42, S(O)2Rb42, y S(O)2NRc42Rd42, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Ra42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Ra42, Rc42, y Rd42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc42 y Rd42 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente;
cada Rb42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de Rb42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada R4Cse selecciona independientemente entre D, halo, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa43, S R a43, C(O)Rb43, C(O)NRc43(ORa43), C(O)ORa43, OC(O)Rb43, OC(O)NRc43Rb43, NRc43Rd43, NRc43C(O)Rb43, NRc43C(O)ORa43, NRc43C(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)Rb43, NRc43S(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)2Rb43, NRc43S(O)2NRc43Rd43, S(O)Rb43, S(O)NRc43Rd43, S(O)2Rb43, y S(O)2NRc43Rd43, donde el alquilo C 1 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de R4C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Ra43, Rc43, y Rd43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6 de Ra43, Rc43, y Rd43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc43 y Rd43 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente;
cada Rb43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-7-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.6- de Rb43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente;
cada RM se selecciona independientemente entre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, haloalcoxi C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-.
[0014] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1.6 de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R1A seleccionados independientemente.
[0015] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente.
[0016] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente entre halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11.
[0017] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente entre D, halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11.
[0018] En algunas realizaciones, cada Ra11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6.
[0019] En algunas realizaciones, cada Ra11 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0020] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente de halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6.
[0021] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente de D, halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, y alquinilo C2-6.
[0022] En algunas realizaciones, cada R1A es ORa11.
[0023] En algunas realizaciones, cada R1A es ORa11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0024] En algunas realizaciones, cada R1A es OH.
[0025] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente de halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
[0026] En algunas realizaciones, cada R1A se selecciona independientemente entre D, halo, CN, NO2, ORa11, y S R a11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0027] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con OH.
[0028] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con OH; y donde uno o más átomos de hidrógeno de R1 están opcionalmente sustituidos por átomos de deuterio.
[0029] En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre H, metilo, etilo e hidroxietilo.
[0030] En algunas realizaciones, R1 es H.
[0031] En algunas realizaciones, R1 es metilo o etilo.
[0032] En algunas realizaciones, R1 es metilo.
[0033] En algunas realizaciones, R1 es hidroxietilo.
[0034] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0035] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 6-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0036] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenilo-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0037] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0038] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0039] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0040] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0041] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0042] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R2A seleccionados independientemente.
[0043] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21 C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21 NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21 NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21)Rd21, S(O)Rb21 S(O)c21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21) P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0044] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NW21S(O)2 NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)c21Rd21, S(O)2S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0045] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21 C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21 , OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21 NRc21 C(O)NRc21 Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21 NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21 S(O)c21Rd21, S(O)2Rb21, S(O)2NRc21Rd21 OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21) P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0046] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21,NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)(=NRc21)Rd21, S(O)Rb21, S(O)c21Rd21, S(O)2Rb21 S(O)2NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)2Rb21, SF5, P(O)Rf21Rg21, OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 ó 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0047] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 deR2A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0048] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0049] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21Rb21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd11, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-10 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0050] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21), C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, NRc21C(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2NRc21S(O)2S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 ó 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0051] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)Ra21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0052] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, S(O)Rb21, S(O)c21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0053] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, Nc21C(O)ORa21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0054] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0055] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)ORa21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0056] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0057] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NR21Rd21, NRc21C(O)ORa21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0058] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0059] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NW21Rd21, NRc21C(O)ORa21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0060] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, S R a21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc2iRd2i, s(O )Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0061] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-1o, O Ra21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0062] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo C 1-6, cicloalquilo C 3-10, ORa21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0063] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, O Ra21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0064] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, O Ra21, C(O)NRc21Rd21, y NRc21C(O)Rb21.
[0065] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, O Ra21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0066] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, O Ra21, y C(O)NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0067] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, ORa21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0068] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, O Ra21, y C(O)NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, o 2 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0069] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, ORa21, y C(O)NRc21Rd21.
[0070] En algunas realizaciones, cadaR a21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra21, Rc21, y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0071] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y
donde cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0072] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
[0073] En algunas realizaciones, cadaR a21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 de Ra21, Rc21, y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente.
[0074] En algunas realizaciones, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0075] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0076] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0077] En algunas realizaciones, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0078] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>de Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente;
[0079] En algunas realizaciones, cadaRa21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>de Ra21, Rc21, y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes R2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
[0080] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rb21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>; o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0081] En algunas realizaciones, cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>; o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0082] En algunas realizaciones, cada R2B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN y NO<2>, donde el alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>de R2B están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R2C seleccionados independientemente.
[0083] En algunas realizaciones, cada R2C se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN y NO<2>.
[0084] En algunas realizaciones, cada R2C es CN.
[0085] En algunas realizaciones, cada R2B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN y NO<2>, donde el alquilo C<1 -6>y el alquenilo C<2-6>están opcionalmente sustituidos por CN.
[0086] En algunas realizaciones, cada R2B es CN o cianometilo.
[0087] En algunas realizaciones, cada R2B es CN.
[0088] En algunas realizaciones, cada R2B es cianometilo.
[0089] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciclobutilo, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, en el que el ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R2B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN y NO<2>; y en el que cada alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano.
[0090] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciclobutilo, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por alquilo C<1>-<6>; y donde el alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano.
[0091] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de metilo, metoxi, ciclobutilo, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por cianometilo.
[0092] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente de metilo, metoxi, cianometilciclobutilo, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo.
[0093] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido y piperidinilcarbonilo.
[0094] En algunas realizaciones, cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, metoxi y piperidinilcarbonilo.
[0095] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanoilo, biciclo[2.2.1]heptanoilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2A seleccionados independientemente entre metilo, ciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo; donde cada ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por un sustituyente R2B que es alquilo C1-6, y donde el alquilo C1-6 de R2B está opcionalmente sustituido por ciano.
[0096] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, en los que el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2A seleccionados independientemente entre metilo, cianometilciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo.
[0097] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2A seleccionados independientemente entre metilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido y piperidinilcarbonilo.
[0098] En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R2A seleccionados independientemente entre metilo, metoxi y piperidinilcarbonilo.
[0099] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0100] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0101] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, 5-10 heteroarilo de miembros, 4-10 heterocicloalquilo de miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0102] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, heteroarilo de (5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y heterocicloalquilo de (4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, heteroarilo de (5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y heterocicloalquilo de (4-10 miembros)-alquilo C1-6-, de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0103] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0104] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0105] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 m ie m b ro s y h e te ro c ic lo a lq u ilo de 4 -6 m ie m bros , do n d e el fen ilo , c ic lo a lq u ilo C 3-6, h e te ro a rilo de 5 -10 m ie m b ro s y h e te ro c ic lo a lq u ilo de 4 -6 m ie m b ro s de R 3 están cad a uno o p c io n a lm e n te s u s titu id o con 1, 2, 3 o 4 s u s titu ye n te s R 3A s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te .
[0106] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0107] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0108] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, donde el fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3A seleccionados independientemente.
[0109] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, C(O)Rb31, SRa31, SO2Rb31 y NRc31Rd31, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0110] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, SRa31, SO2Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0111] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, C(O)Rb31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0112] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0113] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, C(O)Rb31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0114] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-io-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0115] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, CN, ORa31, C(O)Rb31, y SO2Rb31, donde el alquilo C1-6, el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el arilo C6-10-alquilo C1-6- de R3A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0116] En algunas realizaciones, cada R3Ase selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, CN, ORa31, y SO2Rb31, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6- de R3A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0117] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, C(O)Rb31, SO2Rb31, y ORa31, donde el C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C1-6- de r3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente, y en el que cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0118] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, en el que el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo.En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, CN, SO2Rb31, y ORa31, en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente, y en donde cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.
[0119] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, C(O)Rb31, y ORa31, donde el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10-alquilo C1-6-, el cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, el (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y el (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0120] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, y ORa31, donde el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros, el arilo C6-10-alquilo C1-6-, el cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, el (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y el (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0121] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de entre arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6, CN, C(O)Rb31, y ORa31, en los que el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el arilo C6-10-alquilo C1-6 de R3A están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 ó 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0122] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6, CN, y ORa31, donde el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros, el heterocicloalquilo de 4-10 miembros y el arilo C6-10-alquilo C1-6 de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0123] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, CN, C(O)Rb31, y ORa31, donde el cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
[0124] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, CN, y ORa31, donde el cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 56 m ie m b ro s , h e te ro c ic lo a lq u ilo de 4 -6 m ie m bros , y fe n il-a lq u ilo C 1 -6- de R 3A está n ca d a uno o p c io n a lm e n te s u s titu id o con 1 o 2 su s titu y e n te s R 3B s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te .
[0125] En algunas realizaciones, cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo C<1>.<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2-6>de cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0126] En algunas realizaciones, cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo C<1>.<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2-6>de cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0127] En algunas realizaciones, cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0128] En algunas realizaciones, cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de cada Ra31, Rb31, Rc31 y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0129] En algunas realizaciones, cada Ra31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0130] En algunas realizaciones, cada Ra31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0131] En algunas realizaciones, cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>, en donde el alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>de cada Rb31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0132] En algunas realizaciones, cada Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1>-6 de Rb31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente.
[0133] En algunas realizaciones, cada Rb31 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de Rb31 está opcionalmente sustituido con fenilo, donde el fenilo está opcionalmente sustituido con metilsulfonilo.
[0134] En algunas realizaciones, cada Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1>-6 de Rb31 está opcionalmente sustituido con metilsulfonilfenilo.
[0135] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, CN, C(O)Rb31, y ORa31, en donde el cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C<1>-<6>- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente, en donde cada Ra31 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>; y cada Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1.6>de Rb31 está opcionalmente sustituido con metilsulfonilfenilo.
[0136] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, CN, y ORa31, donde el cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C<1>-<6>- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente, donde cada Ra31 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>.
[0137] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33.
[0138] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33; y cada Rb33 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>.
[0139] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con metilsulfonilo.
[0140] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32.
[0141] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33;
cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>; y
y cada Rb33 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0142] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con metilsulfonilo;
cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>;
[0143] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C n , ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y donde cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0144] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, fenilo, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con metilsulfonilo.
[0145] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32
[0146] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32.
[0147] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, CN y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con metilsulfonilo.
[0148] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre CN y C(O)ORa32
[0149] En algunas realizaciones, en las que cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0150] En algunas realizaciones, en las que cada Ra32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0151] En algunas realizaciones, en las que cada Ra32 es H.
[0152] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre CN y C(O)ORa32, donde cada Ra32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0153] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, morfolinilo, CN, tetrahidropiraniloxi, metilcarbonilo y C(O)OH.
[0154] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente de morfolinilo, CN, tetrahidropiraniloxi, metilcarbonilo y C(O)OH.
[0155] En algunas realizaciones, cada R3B se selecciona independientemente entre CN y C(O)OH.
[0156] En algunas realizaciones, cada R3A se selecciona independientemente de metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, en el que el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo.
[0157] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, etileno, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo, en los que el etilo, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R3A seleccionados independientemente entre metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, donde el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo.
[0158] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, etileno, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo, en los que el etilo, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R3A seleccionados independientemente entre metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, (metilsulfonilfenil)metilcarbonil y metilsulfonil.
[0159] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo y piridilo, donde el fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo y piridilo están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R3A seleccionados independientemente entre metilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo y metilsulfonilo.
[0160] En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre H, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo y piridilo, donde el fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos R3A seleccionados independientemente entre ciano, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, bencilo y carboxibencilo.
[0161] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0162] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-C1-6 alquilo-, C3-6 cicloalquilo-C1-6 alquilo , (heteroarilo de 5-6 miembros)-C1-6 alquilo-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-C1-6 alquilo-, CN , NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, fenilo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-C1-6 alquilo-, C3-6 cicloalquilo-C1-6 alquilo-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-C1-6 alquilo-, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-C1-6 alquilo- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0163] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1.
6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0164] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de halo, alquilo C2-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0165] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de halo, alquilo C2-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0166] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0167] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0168] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0169] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0170] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0171] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6,, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0172] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0173] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0174] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0175] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0176] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0177] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C2-6, fenilo, cicloalquilo C3-6,, h e te ro a rilo de 5-6 m ie m b ro s , y h e te ro c ic lo a lq u ilo de 4 -6 m ie m b ro s de R 4 está n ca d a uno o p c io n a lm e n te su s titu id o con 1, 2, 3 o 4 s u s titu y e n te s R 4A s e le c c io n a d o s in d e p e n d ie n te m e n te .
[0178] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C<1>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, cicloalquilo C<3>-<6>-alquilo C<1>-<6>-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y
S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<1>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, y cicloalquilo C<3>-<6>-alquilo C<1>.<6>- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes
R4A seleccionados independientemente.
[0179] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C<1>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C(O)Rb4, y S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<1>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0180] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C<2>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, cicloalquilo C<3>-<6>-alquilo C<1>.<6>-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y
S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<2>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1>-<6>-, y cicloalquilo C<3>-<6>-alquilo C<1>.<6>- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes
R4A seleccionados independientemente.
[0181] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre alquilo C<2>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C(O)Rb4, y S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<2>-<6>, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>,, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente.
[0182] En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo
C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y fenilo.
[0183] En algunas realizaciones, cada Ra4, Rb4, Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo
C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>.
[0184] En algunas realizaciones, cadaRa4y Rb4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0185] En algunas realizaciones, cada Ra4 y Rb4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0186] En algunas realizaciones, cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0187] En algunas realizaciones, cada Rb4 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0188] En algunas realizaciones, cada Rb4 es H.
[0189] En algunas realizaciones, cada Rb4 es alquilo C<1>-<6>.
[0190] En algunas realizaciones, cada Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>.
[0191] En algunas realizaciones, cada Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>y cicloalquilo C<3>-6.
[0192] En algunas realizaciones, cada Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente entre y cicloalquilo C<3>-<6>[0193] En algunas realizaciones, cada Rc4 y Rd4 se selecciona independientemente entre H y ciclopropilo.
[0194] En algunas realizaciones, Rc4 es H y Rd4 se selecciona independientemente entre y cicloalquilo C<3>-<6>[0195] En algunas realizaciones, Rc4 es H y Rd4 se selecciona independientemente entre H y ciclopropilo.
[0196] En algunas realizaciones, Rc4 es H y Rd4 es ciclopropilo.
[0197] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo
C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente.
[0198] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente.
[0199] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; donde cada Ra41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y donde cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0200] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, ORa41, y C(O)Rb41, donde el alquilo C<1>.<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; donde cada Ra41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y donde cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0201] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41 donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente.
[0202] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, y C(O)Rb41, donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente.
[0203] En algunas realizaciones, cada Ra41, Rb41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0204] En algunas realizaciones, cada Ra41, Rb41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0205] En algunas realizaciones, cada Ra41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros.
[0206] En algunas realizaciones, cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0207] En algunas realizaciones, cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0208] En algunas realizaciones, cada Rb41 es H.
[0209] En algunas realizaciones, cada Rb41 es alquilo C<1>-<6>.
[0210] En algunas realizaciones, cada Rc41 y Rd41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0211] En algunas realizaciones, cada Rc41 es H.
[0212] En algunas realizaciones, cada Rc41 es alquilo C<1>-<6>.
[0213] En algunas realizaciones, cada Rd41 es H.
[0214] En algunas realizaciones, cada Rd41 es alquilo C<1>-<6>.
[0215] En algunas realizaciones:
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; y
cadaRa41, Rb41, Rc41, and Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
[0216] En algunas realizaciones:
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; y
cada Ra41 y Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y
cada Ra41 y Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3>-<6>.
[0217] En algunas realizaciones:
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde el alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; y
cada Ra41 y Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y
cada Ra41 y Rb41 se selecciona independientemente entre H y cicloalquilo C<3>-<6>.
[0218] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de halo, alquilo C<1>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, y C(O)Rb41, donde el alquilo C<1>.<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; y en el que cada Rb41 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>.
[0219] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, ciano, hidroxi, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo, donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4B.
[0220] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo, donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4B.
[0221] En algunas realizaciones, cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-6.
[0222] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, ciano, hidroxi, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, etilo, 2-metilpropilo, difluoroetilo, hidroxi, ciano, piperidinilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil e x a m in o y alquilcarbonilo C<1>-6, donde el di(alquil e x a m in o está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0223] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre fluoro, metilo, etilo, 2-metilpropilo, difluoroetilo, hidroxi, ciano, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-6, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C ^am in o y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0224] En algunas realizaciones, cada Ra42, Rb42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0225] En algunas realizaciones, cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0226] En algunas realizaciones, cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>.
6, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>.<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0227] En algunas realizaciones, cada Ra42, Rb42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0228] En algunas realizaciones, cada Ra42, Rb42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0229] En algunas realizaciones, cada Ra42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2>-<6>.
[0230] En algunas realizaciones, cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0231] En algunas realizaciones, cada R4B se selecciona independientemente de alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>.<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, y alquilcarbonilo C<1>.<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>.<6>, y donde cada Ra42 se selecciona independientemente de H y alquilo C<1>-<6>.
[0232] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre fluoro, metilo, etilo, 2-metilpropilo, difluoroetilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 11 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>, y donde cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0233] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente entre fluoro, metilo, etilo, 2-metilpropilo, difluoroetilo, hidroxi, ciano, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 11-dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-6, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>, y donde cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0234] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo, donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C1-6)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0235] En algunas realizaciones, cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo, donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0236] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo, y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A
[0237] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A.
[0238] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo; donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B.
[0239] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, y piridilo, en donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente de CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo; donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B.
[0240] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo; donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, y alquilcarbonilo C<1>-6, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>, donde cada Ra42 se selecciona independientemente de H, y alquilo C<1>-<6>.
[0241] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo, en donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente de CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo; donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, y alquilcarbonilo C<1>-6, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>, donde cada Ra42 se selecciona independientemente de H, y alquilo C<1>-<6>.
[0242] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo, y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo, de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A.
[0243] En algunas realizaciones, R4 se selecciona entre hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A.
[0244] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente entre fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo; donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes r4B.
[0245] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo, en donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente de fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo; donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes r4B.
[0246] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente entre fluoro metilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo; donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquilo C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0247] En algunas realizaciones, R4 se selecciona de hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo, en donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente de fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo; donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<6>, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquilo C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
[0248] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, en el que el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
R2 se selecciona entre H, alquilo C<1>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.
6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, donde el alquilo C<1>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3>-<10>, CN, NO<2>, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21 OC(O)NRc21Rd21, NRc<2 1>Rd21, NRc<21>C(O)Rb21, S(O)Rb21, S(O)NRc<2 1>Rd21, S(O)<2>Rb21, y S(O)<2>NRc<2 1>Rd21, donde el alquilo C<1.6>y cicloalquilo C<3 -10>de R2A están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada R2B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, CN y NO<2>, donde cada alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano;
R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, cicloalquilo C<3>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, donde el alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, cicloalquilo C<3>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, c N, NO<2>, ORa31, SRa31, SO<2>Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cadaRa31, Rb31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-6, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, y alquinilo C<2-6>de cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente. cada R3B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO2, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)2Rb33;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cadaRa41, Rb41, Rc41, and Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, ORa42, alquilsulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)amino y alquilcarbonilo C1.6, donde el di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-6; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0249] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, en el que el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.
6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-10, CN, NO2, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd11, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1.6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.
10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, c N, NO2, ORa31, SRa31, SO2Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada R3B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO2, ORa32, SRa32, C(O)Rb32 C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2R2R, y S(O)1-6NRb4Rc4, donde el alquilo C2-6, alquenilo C2-6, alquinilo C6-10, arilo C3.10, cicloalquilo C5-10, heteroarilo de 4-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, arilo C1-6-alquilo C3-10-, C1.6 cicloalquilo-alquilo C5-10-, (heteroarilo de 1-6 miembros)-alquilo C4-10-, (heterocicloalquilo de 1-6 miembros)-alquilo C4- de R1, 2, 3 están cada uno opcionalmente sustituido con 4, o 4 sustituyentes Rd4 seleccionados independientemente; y
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C ^ , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
[0250] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-a, en el que el alquilo C1-a de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-a, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.
6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-a, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-a de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C ^-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C^ -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C^ -, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C^ - de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada R3B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa32, SRa32 C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-a, haloalquilo C^ , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C^ -, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C^ -, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; y
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-a, haloalquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
[0251] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-a, en el que el alquilo C1-a de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a-, donde el alquilo C1-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-a-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-a- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)2Rb21, y S(O)2NRc21Rd21, donde el alquilo C1-6 de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, CN, NO2, ORa31, SRa31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6- de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada R3B se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, NO2, ORa32, SRa32 C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32;
R4 se selecciona entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6-, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1-6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; y
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-6-, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.6-, C3-10 cicloalquilo-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.6- de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
[0252] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 de R1 está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 6-10 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.6-, y (heterocicloalquilo de 6-10 miembros)-alquilo C1.6- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2Ase selecciona independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, ORa21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)2Rb21, donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-10 de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada Ra21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, en el que cada alquilo C1-6 de Rb21 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
cada R2B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN y NO2, donde cada alquilo C1-6 de R2B está opcionalmente sustituido por ciano;
R3 se selecciona entre H, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, CN, C(O)Rb31, SO2Rb31, y ORa31, donde el alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenil-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 de cada Ra31 y Rb31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)2Rb33;
cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
R4 se selecciona entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C1-6-, y cicloalquilo C3-6-alquilo C1.6- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Ra41, donde el alquilo C1.6, 5-6 heteroarilo de miembros, 4-6 heterocicloalquilo de miembros, (5-6 heteroarilo de miembros)-alquilo C1-6-, y (4-6 heterocicloalquilo de miembros)-alquilo C1.6- de Rc41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Ra41 seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rc41 y Rd41 se selecciona independientemente entre H y cicloalquilo C3-6;
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, ORa42, alquilsulfonilo C1.6, di(alquil C1-6)amino y alquilcarbonilo C1-6, donde el di(alquil C1-6)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C1-6; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
[0253] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1.6 de R1 está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C1-6-de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, ORa21, C(O)NRc21Rd21, y NRc21C(O)Rb21;
cada Ra21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente;
o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente;
R3 se selecciona entre H, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo C6-10, el cicloalquilo C3-10, el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C1-6-, CN, ORa31, y SO2Rb31, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y fenil-alquilo C1-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada Ra31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
cada R3B se selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32;
cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6;
R4 se selecciona entre alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo C1.6, fenilo, cicloalquilo C3-6, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-6-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.6-, CN, ORa41 y C(O)Rb41, donde el alquilo C1-6, 5-6 heteroarilo de miembros, 4-6 heterocicloalquilo de miembros, (5-6 heteroarilo de miembros)-alquilo Ci-6-, y (4-6 heterocicloalquilo de miembros)-alquilo Ci-e- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-e, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-6;
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6, ORa42, alquilsulfonilo Ci-6, di(alquil C i^am ino y alquilcarbonilo Ci-6, donde el di(alquil Ci-6)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo Ci-6; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-6.
[0254] En algunas realizaciones:
Ri se selecciona entre H y alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6 de Ri está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, alquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo C<3>-io, heteroarilo de 5 -i0 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo Ci-6-, donde el alquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo C<3>-io, heteroarilo de 5 -i0 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo Ci-6-de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6, ORa2\ y C(O)NRc2iRd2'1;
cada Ra2\ Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>de Ra2\ Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente;
o, cualquier R0^ y Rd2\ junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros;
R3 se selecciona entre H, arilo C6-io, cicloalquilo C<3>-io, heteroarilo de 5-i0 miembros y heterocicloalquilo de 4-i0 miembros, donde el arilo C6-io, el cicloalquilo C<3>-io, el heteroarilo de 5-i0 miembros y heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
cada R3A se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, CN y ORa3\ donde el cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y fenil-alquilo Ci-6- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con i o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente;
cada R ^ se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-6
cada R3B se selecciona independientemente entre CN y C(O)ORa32;
cada Ra32 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-6;
R4 se selecciona entre alquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, C(O)Rb4, y S(O)2Rb4, donde el alquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo C<3>-<6>, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con i o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente;
cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo Ci-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci-6-, y C(O)RMi, donde el alquilo Ci-6, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci-6- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con i o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada RMi se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-6;
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, di(alquil C i^am ino y alquilcarbonilo Ci-6, donde el di(alquil C i^am ino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo Ci-6.
[0255] En algunas realizaciones:
Ri se selecciona entre H y alquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6 de Ri está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, biciclo[2.2.i]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.i]octanilo, biciclo[2.2.i]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están opcionalmente sustituidos con i o 2 grupos R2A;
cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, ciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, en el que cada ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por un sustituiente R2B que es alquilo Ci-6, y en el que el alquilo Ci-6 de R2B está opcionalmente sustituido por ciano; R3 se selecciona entre H, etileno, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.i.o]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[i,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo, en los que el etilo, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.i.o]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[i,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos R3A;
5 i
cada R3A se selecciona independientemente entre metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, en el que el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo;
R4 se selecciona entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituientes R4A; cada R4A se selecciona independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituientes R4B;
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>.<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0256] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R2A;
cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido y piperidinilcarbonilo; R3 se selecciona entre H, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazoyoilo, indazolilo y piridilo, en los que el fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos R3A;
cada R3A se selecciona independientemente entre metilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo y metilsulfonilo;
R4 se selecciona entre hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituientes R4A;
cada R4A se selecciona independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi, y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B;
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil e x a m in o y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C ^a m in o está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
[0257] En algunas realizaciones:
R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con OH;
R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R2A;
cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, metoxi y piperidinilcarbonilo;
R3 se selecciona entre H, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo y piridilo, donde el fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo y piridilo están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R3A;
cada R3A se selecciona independientemente entre ciano, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, bencilo y carboxibencilo;
R4 se selecciona entre hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A;
cada R4A se selecciona independientemente entre fluoro, metilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo y piridilmetilo, donde el metilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B; y
cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, alquiisulfonilo C<1>-<6>, di(alquil Ci-6)amino y alquilcarbonilo Ci-6, donde el di(alquil Ci-6)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo Ci-6.
[0258] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, R3 y R4A se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento para los compuestos de Fórmula I.
[0259] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IIa:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0, 1,2, 3 ó 4; y las variables R1, R2, R3, y R4B se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento para los compuestos de Fórmula I.
[0260] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula III:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, R3 y R4A se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento para los compuestos de Fórmula I.
[0261] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0, 1 ó 2; y las variables R1, R2, R3, y R4A se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento para los compuestos de Fórmula I.
[0262] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula V:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las variables R1, R2, R3 y R4A se definen de acuerdo con las definiciones proporcionadas en el presente documento para los compuestos de Fórmula I.
[0263] En algunas realizaciones, el compuesto aquí proporcionado se selecciona de:
3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-(benzofurano-5-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)metil)fenil)-1 -fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 3-(2-hidroxietil)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
3-metil-7-(4-((metil(3-(metilsulfonil)propil)amino)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(3-fluoro-4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-ciclohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-ciclohexil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-6]piridin-2(1H)-ona;
1-ciclopentil-3-etil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2(1H)-ona;
3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
3- metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7- (4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-cidohexil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-isobutil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona;
1-cidobutil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8- (4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-(terc-butil)-8-(4-metoxicidohex-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
4- (1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo;
1-(4-(1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-8-il)feml)ddopropano-1-carbomtnlo;
Ácido 4-((4-(1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoico;
1-cidopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-ciclopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-(4-(l-ciclopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
1-(4-(1-ciclopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo;
1-ciclopentil-8-(4-metoxi-ciclohex-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-ciclopentil-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8-ciclopropil-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
4-(1-isopropil-3-metil-2-oxo-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo;
4-(7-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo;
4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo;
4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo;
1.3- dimetil-8-fenil-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1.3- dimetil-8-fenil-7-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona;
7-(2-hidroxietil)-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona;
7-isobutiril-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
1-isopropil-3-metil-7-(1-((metilsulfoml)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-feml-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-£)]piridin-2(1H)-ona;
1-(biddo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-7-(1-((metilsulfoml)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-feml-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2(1 H)-ona; y
3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-d]pindin-2(1H)-ona;
1-ddopentil-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metiMH-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2(1H)-ona;
3-metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-7-(1-metil-lh-pirazol-4-il)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona;
1-(4-(3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)cidopropano-1-carbonitrilo;
1-(4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-lH-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-8-¡l)feml)c¡dopropano-1-carbomtnlo;
7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(4-(1-morfolmoddoprop¡l)feml)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3.6- d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pmd¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-7-(4-((4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona;
1-ddopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-(p¡nd¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-2(1H)-ona;
(s)-3-met¡l-7-(4-((4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-8-fen¡l-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-3-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona;
1-c¡clopent¡l-8-(4-metox¡fen¡l)-3-met¡l-7-(1-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-¡soprop¡l-7-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
7-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(6-¡sopropoxyp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(6-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(6-(p¡r¡d¡n-3-¡loxy)p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-c¡cloprop¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
7-(c¡clohex-1-en-1-¡l)-1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1-c¡clopent¡l-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
1- c¡clopent¡l-7-c¡cloprop¡l-3-met¡l-8-(t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 2- (1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-lH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-¡l)c¡clopropane-1-carbon¡tr¡lo;
W-(4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)-2-metox¡acetam¡da;
W-(4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)acetam¡da;
7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;
7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(2-morphol¡not¡azol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;
7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-8-(¡soqu¡nol¡n-6-¡l)-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona;
8- (benzo[d]t¡azol-6-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
8-(chroman-6-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
8- (6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3.6- d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona;
7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c] piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(3-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7- (1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-isopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8- (1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
7- (1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
8- (3-azabicido[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona;
4-(1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-b]p¡nd¡n-7-¡l)-N,N-dimetilbenzamida;
3- metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lh)-ona;
7-(3-metoxM-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-metil-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-2(1H)-ona;
7-(5,6-dihidro-4h-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona;
(1S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡MH-pirazol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d] pmd¡n-1(2H)-¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de metilo;
(1S)-3-(7-(4-metox¡phen¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-indazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-£)]pmd¡n-1(2H)-¡l)-N-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carboxam¡da;
7-(c¡doprop¡l(h¡drox¡)met¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-2(1h)-ona;
4- ((1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-indazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-7-¡l)metil)benzonitr¡lo;
1-c¡clopent¡l-7-et¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-2(1H)-ona;
1-c¡dopent¡l-N-c¡dopropil-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]pirid¡na-7-carboxam¡da;
1-c¡clopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(met¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-£)]pmd¡n-2(1H)-ona;
1- ¡soprop¡l-3-met¡l-7-(1-met¡l-1h-p¡razol-4-¡l)-8-(fen¡let¡nil)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona; 2- ((1S,3S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡MH-pirazol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)aceton¡tnlo;
2-((1S,4S)-4-(3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡MH-pirazol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo;
2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo;
((1S,3S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-il)-7-(l-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]pmd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de metilo;
((1S,3S)-3-(8-(4-c¡anofen¡l)-3-met¡l-7-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-£)]pmd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de etilo;
((1S,3S)-3-(8-(4-metox¡fen¡l)-3-met¡l-7-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l/)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡midazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]pmd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de etilo;
1- ¡soprop¡l-3-met¡l-7-(1-met¡l-1h-p¡razol-4-il)-8-(1-(2-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)acet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-2(1h)-ona;
2- ((1S,4S)-4-(7-(3-metox¡-1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-indazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo;
7-(3-metoxM-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-(met¡l-d3)-1h-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-2(1H)-ona;
3- met¡l-8-(1-(met¡l-d3)-1h-¡ndazol-5-¡l)-7-(pirazolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-2(1h)-ona;
2-(1-(4-(3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]pmd¡n-1(2H)-¡l)p¡pend¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)aceton¡tnlo; y
4- (3-met¡l-7-(1-met¡MH-pirazol-4-¡l)-1-(2-(met¡lsulfon¡l)-2-azasp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡droim¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-8-¡l)benzon¡tr¡lo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0264] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0265] En varios lugares de la presente especificación se describen sustituyentes de enlace divalentes. Se pretende específicamente que cada sustituyente de enlace divalente incluya las formas anterior y posterior del sustituyente de enlace. Por ejemplo, - NR(CR'R'')n- incluye tanto -NR(CR'R'')n- como -(CR'R'')nNR-. Cuando la estructura requiera claramente un grupo de enlace, se entenderá que las variables Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace.
[0266] El término "con n-membros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos que forman anillos en una fracción donde el número de átomos que forman anillos es n. Por ejemplo, el piperidinilo es un ejemplo de anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, el pirazolilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 5 miembros, el piridilo es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros y el 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de grupo cicloalquilo de 10 miembros.
[0267] Tal como se utiliza aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientemente, y la sustitución puede realizarse en cualquier posición químicamente accesible. Tal como se utiliza aquí, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se sustituye por un sustituyente. Un único sustituyente divalente, p. ej., oxo, puede sustituir a dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
[0268] Como se usa aquí, la frase "cada 'variable' se selecciona independientemente de" significa sustancialmente lo mismo que donde "en cada ocurrencia 'variable' se selecciona de".
[0269] A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un intervalo que incluye los extremos, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Algunos ejemplos son C1-3, C1-4, C1-6, y similares.
[0270] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificada, con n a m carbonos. Los ejemplos de moléculas alquílicas incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos como metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (n-Pr), isopropilo (iPr), n-butilo, ferc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.
[0271] Tal como se utiliza en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción de alquenilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0272] Tal como se utiliza en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene de n a m carbonos. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas realizaciones, la fracción alquinilo contiene de 2 a 6, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.
[0273] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alcoxi Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m carbonos. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi (p. ej., n-propoxi e isopropoxi), butoxi (p. ej., n-butoxi y ferc-butoxi) y similares. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0274] Tal como se utiliza aquí, el término "amino" se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
[0275] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej., con 2, 3 o 4 anillos fusionados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en anillo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 5 a 10 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo.
[0276] Como se usa aquí, "halo" se refiere a F, Cl, Br, o I. En algunas realizaciones, un halo es F, Cl, o Br. En algunas realizaciones, un halo es F o Cl. En algunas realizaciones, un halo es F. En algunas realizaciones, un halo es Cl.
[0277] Como se usa aquí, "Cn-m haloalcoxi" se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos haloalcoxi son OCF3 y OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0278] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno a 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos haloalquilo son CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 y similares.
[0279] Tal como se utiliza aquí, el término "carbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(O)-.
[0280] Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0281] Como se usa aquí, el término "alquilsulfonilo Cn-m" se refiere a un grupo de fórmula -S(O)2-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0282] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "carboxi" se refiere a un grupo de fórmula -C(O)OH.
[0283] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "di(alquilo Cn-m)amino" se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en el que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.
[0284] Tal como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y alquenilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos monocíclicos o policíclicos (p. ej., con 2 anillos fusionados), espirociclos y anillos puenteados (p. ej., un grupo cicloalquilo puenteado). Los átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por oxo o sulfido (p. ej., C(O) o C(S)). También se incluyen en la definición de cicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo del ciclopentano, ciclohexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 carbonos formadores de anillo (es decir, C3-10). En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 monocíclico o bicíclico. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C3-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C4-7. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es un espirociclo C4-10 o un cicloalquilo puenteado (p. ej., un grupo bicicloalquilo puenteado). Los grupos cicloalquilo ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, cubano, adamantano, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptanoilo, biciclo[3.1.1]heptanoilo, biciclo[2.2.2]octanoilo, espiro[3.3]heptanoilo, y similares. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0285] Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico (p. ej., con dos anillos fusionados) que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el anillo heteroarilo tiene 1,2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, cualquier N formador de anillo en una fracción heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo heteroatómico seleccionados independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O, S y B. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente entre N, O y S. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a 10, de 4 a 10, de 5 a 10, de 5 a 7, de 3 a 7 o de 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a 4 heteroátomos formadores de anillo, de 1 a 3 heteroátomos formadores de anillo, de 1 a 2 heteroátomos formadores de anillo o 1 heteroátomo formador de anillo. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo (o tiofenilo), furilo (o furanilo), pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1.,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y 1,2-dihidro-1,2-azaborina, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, azolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranoilo, benzisoxazolilo, imidazo[1,2-b]tiazolilo, purinilo, triazinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,5-naftiridinilo, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinilo, triazolo[4,3-a]piridinilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, indazolilo y similares.
[0286] Tal como se utiliza en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos que tienen al menos un anillo no aromático (anillo saturado o parcialmente insaturado), en el que uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo del heterocicloalquilo se sustituye por un heteroátomo seleccionado entre N, O, S y B, y en el que los átomos de carbono que forman el anillo y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más oxo o sulfido (por ej., C(O), S(O), C(S), o S(O)2, etc.). Cuando un átomo de carbono formador del anillo o un heteroátomo de un grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más oxo o sulfuro, el O o S de dicho grupo se suma al número de átomos formadores del anillo especificado en el presente documento (p. ej, un 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il es un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en el que un átomo de carbono formador del anillo está sustituido con un grupo oxo, y en el que el grupo heterocicloalquilo de 6 miembros está además sustituido con un grupo metilo). Los grupos heterocicloalquilo incluyen sistemas monocíclicos y policíclicos (p. ej., con 2 anillos fusionados). Los heterocicloalquilos incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y policíclicos de 3 a 10, 4 a 10, 5 a 10, 4 a 7, 5 a 7 o 5 a 6 miembros. Los grupos heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos y anillos con puente (p. ej., un anillo biheterocicloalquilo con puente de 5 a 10 miembros que tenga uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo sustituidos por un heteroátomo seleccionado independientemente entre N, O, S y B). El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces.
[0287] También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo las moléculas que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo heterocíclico no aromático, por ejemplo, los derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. Un grupo heterocicloalquilo que contenga un anillo aromático fusionado puede unirse a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a 10 átomos formadores de anillos, de 4 a 10 átomos formadores de anillos, de 3 a 7 átomos formadores de anillos o de 5 a 6 átomos formadores de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 a 1 miembros que tiene 2 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, S y B y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, S y B y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros con 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y con uno o más miembros del anillo oxidados. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que tiene uno o más miembros de anillo oxidados.
[0288] Los grupos heterocicloalquilo de ejemplo incluyen pirrolidin-2-ona (o 2-oxopirrolidinil), 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranil, tetrahidropiranil, oxetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranoil, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, benzazapeno, azabiciclo[3.1.0]hexanilo, diazabiciclo[3.1.0]hexanilo, oxobiciclo[2.1.1]hexanilo, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, azabiciclo[3.1.1]heptanilo, diazabiciclo[3.1.1]heptanilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, diazabiciclo[3.2.1]octanilo, oxobiciclo[2.2.2]octanilo, azabiciclo[2.2.2]octanilo, azaadamantanilo, diazaadamantanilo, oxo-adamantanilo, azaspiro[3.3]heptanilo, diazaspiro[3.3]heptanilo, oxo-azaspiro[3.3]heptanilo, azaspiro[3.4]octanilo, diazaspiro[3.4]octanilo, oxoazaspiro[3.4]octanilo, azaspiro[2.5]octanilo, diazaspiro[2.5]octanilo, azaspiro[4.4]nonanilo, diazaspiro[4.4]nonanilo, oxoazaspiro[4.4]nonanilo, azaspiro[4.5]decanilo, diazaspiro[4.5]decanilo, diazaspiro[4.4]nonanilo, oxodiazaspiro[4.4]nonanilo, oxodihidropiridazinilo, oxo-2,6-diazaspiro[3.4]octanilo, oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, 3-oxopiperazinilo, oxopirrolidinilo, oxopiridinilo y similares.
[0289] Tal como se utiliza en el presente documento, "cicloalquilo Co-p-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula cicloalquilo-alquileno-, en el que el cicloalquilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
[0290] Tal como se utiliza en el presente documento, "aril Co-p-alquil Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula aril-alquileno-, en el que el arilo tiene de o a p átomos de carbono y el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
[0291] Tal como se utiliza en el presente documento, "heteroarilo-Cn-m alquilo-" se refiere a un grupo de fórmula heteroarilo-alquileno-, en el que el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
[0292] Tal como se utiliza en el presente documento, "heterocicloalquilo-alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquilo-alquileno-, en el que el grupo de enlace alquileno tiene de n a m átomos de carbono.
[0293] Tal como se utiliza en el presente documento, un "grupo de enlace alquilo" es un grupo de enlace alquilo bivalente de cadena recta o ramificada ("grupo alquileno"). Por ejemplo, "cicloalquilo Co-p-alquilo Cn-m-", "arilo Co-p-alquilo Cn-m-", "fenilo-alquilo Cn-m-", "heteroarilo-alquilo Cn-m-", y "heterocicloalquilo-alquilo Cn-m-" contienen grupos de enlace alquilo. Ejemplos de "grupos de enlace alquilo" o "grupos alquileno" incluyen metileno, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-1,1-diilo y similares.
[0294] En algunos lugares, las definiciones o realizaciones se refieren a anillos específicos (p. ej., un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos pueden unirse a cualquier miembro del anillo siempre que no se supere la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede fijarse en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de piridin-3-ilo se fija en la posición 3.
[0295] Como se usa aquí, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno (es decir, =O) como sustituyente divalente, formando un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (p. ej., C=O o C(O)), o unido a un heteroátomo de nitrógeno o azufre formando un grupo nitroso, sulfinilo o sulfonilo.
[0296] Como se usa aquí, el término "seleccionado independientemente de" significa que cada ocurrencia de una variable o sustituyente (p. ej., cada RM), se seleccionan independientemente en cada ocurrencia de la lista aplicable.
[0297] Los compuestos aquí descritos pueden ser asimétricos (p. ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, como enantiómeros y diastereómeros, están previstos a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente divulgación que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos para preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como la resolución de mezclas racémicas o la síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos aquí descritos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente divulgación, que pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración (R). En algunas realizaciones, el compuesto tiene la configuración (S). Las fórmulas (p. ej., Fórmula I, Fórmula Ia, etc.) aquí proporcionadas incluyen estereoisómeros de los compuestos.
[0298] La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada utilizando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sal. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, los ácidos ópticamente activos, como las formas D y L del ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido mandélico, el ácido málico, el ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
[0299] La resolución de mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). Un experto en la materia puede determinar la composición adecuada del disolvente de elución.
[0300] Los compuestos proporcionados en el presente documento también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas son el resultado del intercambio de un enlace sencillo por un enlace doble adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lactim, pares enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4<h>-1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, 2-hidroxipiridina y 2-piridona, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante la sustitución adecuada.
[0301] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
[0302] En algunas realizaciones, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para afectar, por ejemplo, la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácidos.
[0303] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos aquí proporcionados. La separación sustancial puede incluir composiciones que contengan al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97%, o al menos aproximadamente 99% en peso de los compuestos aquí proporcionados, o sal de los mismos.
[0304] El término "compuesto", tal como se utiliza aquí, incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular se entiende que incluyen otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
[0305] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0306] La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí descritos. Tal como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica convirtiendo una fracción ácida o básica existente en su forma salina. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como el éter, el acetato de etilo, los alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o el acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad.
S í n t e s i s
[0307] Como apreciarán los expertos en la materia, los compuestos aquí proporcionados, incluyendo sales y estereoisómeros de los mismos, pueden prepararse utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse siguiendo cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
[0308] Los compuestos de Fórmula I proporcionados en el presente documento pueden prepararse como se muestra en el Esquem a 1(p. ej.,compuestos de fórmula 1-14 en el Esquema 1). Materiales de partida adecuados 1- 1, donde Y 1 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br, o yo) o pseudohalógeno(p . ej.,OTf u OMs), puede ser convertido a amina 1-3 bajo condiciones estándar, como SnAr o condiciones Buchwald(p. ej.,en la presencia de tere-butil amina 1-2). La reducción del grupo nitro de 1-3 en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de Fe, H2Oy NH4Cl) da lugar a la diamina 1-4. La diamina 1-4 puede convertirse en urea cíclica 1-5 en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de CDI). La urea cíclica 1-5 puede sustituirse adicionalmente en la urea tetrasustituida 1-7 en condiciones estándar, como las condiciones S n2 o Buchwald(p . ej.,en presencia de NaH y haluro 1-6, donde Y2 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I) o pseudohalógenofp.ej.,OTf u OMs)). La urea 1-7 puede cubrirse a haluro 1-8 , donde Y3 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I), en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de LDA o alquilitio, 1,2-dibromotetracloroetano en el caso de la bromación). El haluro 1-8 puede acoplarse con el metal sustituido 1-9 (p. ej., M1 es B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej.,una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para producir el compuesto 1- 10. El grupo tere-butilo del compuesto 1-10 puede eliminarse en condiciones ácidas(p. ej.,en presencia de TFA) para producir el compuesto 1- 11. El compuesto 1-11 puede acoplarse con el ácido borónico 1- 12, donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, en condiciones estándar de acoplamiento Chan-Lam(p. ej.,en presencia de Cu(OAc)2, diisopropiletilamina) para obtener el compuesto 1- 13. La desprotección del compuesto 1-13 en condiciones de hidrólisis estándar (p.ej.,en presencia de agua e hidróxido sódico) da lugar al compuesto 1- 14.
ESQUEMA 1.
[0309] Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2(p. ej.,compuestos de fórmula 2-11 en el Esquema 2). Materiales de partida adecuados 2-1, donde Y 1 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br, o yo) o pseudohalógeno(p. ej.,OTf u OMs), puede ser convertido a amina 2-3 bajo condiciones estándar, como SnAr o condiciones Buchwald(p. ej.,en la presencia de amina 2-2). La reducción de la nitro 2-3 en condiciones estándar(p . ej.,en presencia de Fe, H2Oy NH4Cl) da lugar a la diamina 2-4. La diamina 2-4 puede convertirse en urea cíclica 2-5 en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de CDI). La urea cíclica 2-5 puede sustituirse adicionalmente en la urea tetrasustituida 2-7 en condiciones estándar, como las condiciones S n2 o Buchwald(p. ej.,en presencia de NaH y haluro 1-6, donde Y2 es un halógeno(p . ej.,Cl, Br o I) o pseudohalógenofp.ej.,OTf u OMs)). La urea 2-7 puede convertirse a haluro 2-8, donde Y3 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I), en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de LDA o alquilitio, 1,2-dibromotetracloroetano en el caso de la bromación). El haluro 2-8 puede acoplarse con el metal sustituido 2-9(p. ej.,M1 es B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p . ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base(p. ej.,una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p . ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para dar el compuesto 2-10. La desprotección del compuesto 2-10 en condiciones de hidrólisis estándar (p.ej.,en presencia de agua e hidróxido de sodio) da lugar al compuesto 2-11.
ESQUEMA 2.
[0310] Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 3(p. ej.,compuestos de fórmula 3-15 en el Esquema 3). Los materiales de partida adecuados 3-1, en los que Y 1 es un halógeno(p. ej., Cl, Br o I) o un pseudohalógeno(p. ej., OTf u OMs), pueden convertirse en el dihaluro 3-2, en el que Y2 es un halógeno(p. ej., Cl, Br o I) en condiciones de halogenación estándar(p. ej.,en presencia de NBS o NIS o NCS). El dihaluro 3-2 puede convertirse en la amina 3-4 en condiciones estándar de S<n>Ar(p. ej.,en presencia de la amina 3-3). La reducción del compuesto 3-4 en condiciones estándar (p. ej.,en presencia de Fe, H<2>O y NH<4>Cl) da lugar a la diamina 3 5. La diamina 3-5 puede convertirse en urea cíclica 3-6 en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de CDI). La urea cíclica 3-6 puede sustituirse adicionalmente para obtener la urea tetrasustituida 3-8 en condiciones estándar de S<n>2(p. ej., en presencia de NaH y haluro 3-7, donde Y 3 es un halógeno(p. ej., Cl, Br o I) o pseudohalógeno(p. ej., OTf u OMs)). La halo-urea 3-8 puede acoplarse con un metal sustituido 3-9(p. ej.,M1 es B(Oh )2, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones estándar de acoplamiento de Suzuki(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base(p. ej.,una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para obtener el compuesto 3-10. El compuesto 3-10 puede convertirse en el haluro 3-11, donde Y 4 es un halógeno(p. ej., Cl, Br o I), en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de LDA o alquilitio, 1,2-dibromotetracloroetano en el caso de la bromación). El haluro 3-11 puede acoplarse con el metal sustituido 3-12(p. ej.,M2 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base(p. ej.,una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para obtener el compuesto 3-13. Alternativamente, el compuesto 3-10 puede convertirse directamente en el compuesto 3-13 tratándolo con el haluro o aldehído 3-14, donde Y 5 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br, I) o pseudohalógeno(p. ej., OTf u OMs), en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de LDA o alquilitio, adición de un haluro de alquilo en el caso de reacción S<n>2 , un haluro de acilo/haluro de carbamoilo/cloroformato/haluro de sulfonilo en el caso de sustitución nucleófila de acilo, un aldehído en el caso de adición nucleófila). La desprotección del compuesto 3-13 en condiciones de hidrólisis estándar(p. ej.,en presencia de agua e hidróxido de sodio) da lugar al compuesto 3-15.
ESQUEMA 3.
[0311] Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 4(p. ej.,compuestos de fórmula 4-13 en el Esquema 4). la 4-cloro-5-nitro-1h-pirrolo[2 ,3-b]piridina con un grupo de protección adecuado tal como, pero no limitado a bencenosulfonilo (compuesto 4- 1), puede tratarse con una solución de diisopropil amida de litio y un reactivo de bromación adecuado(por ejemplo, dibromotetracloroetano) para generar el bromuro 4-2. El compuesto 4-2 puede convertirse en la amina 4-3 en condiciones estándar, como SnAr o condiciones de Buchwald(p. ej. ,en presencia de aminas de fórmula NH<2>R<2>). El compuesto 4-3 puede acoplarse con el metal sustituido 4-4(p. ej.,M1 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para obtener el compuesto 4-5. El compuesto 4-5 puede bromarse con un reactivo adecuado, como el bromo, para obtener 4-6. La reducción del grupo nitro de 4-6 en condiciones estándar(p. ej.,en presencia de Fe, H<2>O y NH<4>Clo cloruro de estaño) da lugar a la diamina 4-7. La diamina 4-7 puede convertirse en urea cíclica 4-8 en condiciones estándar(p. ej. ,en presencia de CDI). La urea cíclica 4-8 puede sustituirse adicionalmente en la urea tetrasustituida 4-10 en condiciones estándar, como las condiciones S n2 o Buchwald(p. ej. ,en presencia de NaH y haluro 4-9, donde Y 1 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I) o pseudohalógeno(p. ej.,OTf u OMs)). El compuesto 4-10 puede acoplarse con el metal sustituido 4-11(p. ej. ,M2 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para producir el compuesto 4-12. Por último, el compuesto 4-12 puede desprotegerse en condiciones de hidrólisis estándar(p. ej. ,en presencia de agua e hidróxido de sodio cuando el grupo protector es bencenosulfonilo) para dar los compuestos de 4-13.
ESQUEMA 4.
[0312] Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 5 (p. ej., compuestos de fórmula 5-13 en el Esquema 5). La 2,4-didoro-5-mtro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡na con un grupo de protección adecuado como, por ejemplo, trimetilsililetoximetil (SEM) (compuesto 5-1), puede convertirse en el dihaluro 5-2, en condiciones de bromación estándar (p. ej., en presencia de NBS). El dihaluro 5-2 puede convertirse en la amina 5-4 en condiciones estándar de S n A(p. ej., en presencia de la amina 5-3). La amina 5-4 puede acoplarse con un metal sustituido 5-5 (p. ej., M1 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis^rifenilfosfina^aladio^), diclorobis^rifenilfosfina^aladioOl), o [1,1'-bis^ifenilfosfinoferroceno^icloropaladio^l) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis^rifenilfosfina^aladio^)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis^ifenilfosfinoferrocenopcloropaladioOl)) para obtener el compuesto 5-6. La reducción del compuesto 5-6 en condiciones estándar (p. ej., en presencia de Fe, H<2>Oy NH<4>Cl) da lugar a la diamina 5-7. La diamina 5-7 puede convertirse en urea cíclica 5-8 en condiciones estándar (p. ej., en presencia de CDI). La urea cíclica 5-8 puede sustituirse adicionalmente para obtener la urea tetrasustituida 5-10 en condiciones estándar de S<n>2 (p. ej., en presencia de CsCO<3>y haluro 5-9, donde Y1 es un halógeno (p. ej., Cl, Br o I) o pseudohalógeno (p. ej., OTf u OMs)). El cloruro 5-10 puede acoplarse con el metal sustituido 5-11 (p. ej., M2 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis^rifenilfosfina^aladio^), diclorobis^rifenilfosfina^aladioOl), o [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(N) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis^rifenilfosfina^aladio^)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis^rifenilfosfina^aladio^) o [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para obtener el compuesto 5-12. El compuesto 5-12 puede desprotegerse en condiciones estándar(p. ej. ,un tratamiento inicial con ácido trifluoroacético, seguido de condiciones de hidrólisis utilizando agua e hidróxido sódico cuando el grupo protector es SEM) para dar los compuestos de 5-13.
ESQUEMA 5.
Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 6(p. ej.,los compuestos de fórmula 6-13 del Esquema 6). El compuesto 6-1 con un grupo de protección adecuado como, por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etoximetil (SEM), puede convertirse en la amina 6-3 en condiciones SnAr estándar(p. ej. ,en presencia de la amina 6-2). La amina 6-3 puede convertirse en yoduro 6-4 en condiciones de yodación estándar(p. ej. ,en presencia de NIS). El yoduro 6-4 puede acoplarse con el metal sustituido 6-5(p. ej.,M1 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para producir el compuesto 6-6. El cloruro 6-6 puede acoplarse con el metal sustituido 6-7(p. ej.,M2 es B(Oh )2, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi(p. ej. ,en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para producir el compuesto 6-8. La reducción del compuesto 6-8 en condiciones estándar(p. ej. ,utilizando hidrógeno gaseoso en presencia de Pd) da lugar a la diamina 6-9. La diamina 6-9 puede convertirse en urea cíclica 6-10 en condiciones estándar(p. ej. ,en presencia de CDI). La urea cíclica 6-10 puede sustituirse adicionalmente a la urea tetrasustituida 6-12 en condiciones estándar(p. ej. ,en presencia de NaH y haluro 611, donde Y 1 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I) o pseudohalógeno(p. ej.,OTf u OMs)). El compuesto 6-12 puede desprotegerse en condiciones estándar(p. ej.,para SEM, un tratamiento inicial con ácido trifluoroacético, seguido de condiciones de hidrólisis utilizando agua e hidróxido de sodio) para dar el compuesto 6-13.
ESQUEMA 6.
R -M 16-5
Acoplamiento cruzado de
Suzuki. Stille o Negíshi
[0313] Los compuestos de Fórmula I también pueden prepararse, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 7(p. ej.,compuestos de fórmula 7-11 en el Esquema 7), cuando R2 es un derivado de piperidina. El intermedio 7-1(6-4 en el Esquema 6) con un grupo de protección adecuado como, por ejemplo, 2-(trimetilsilil)etoximetil, puede convertirse en el compuesto 7-2 en condiciones estándar de acoplamiento de S u zu kipej,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)). El compuesto 7-2 puede acoplarse con el metal sustituido 7-3(p. ej. ,M1 es B(OH)<2>, Bpin, BF<3>K, Sn(Bu)<3>, o Zn) en condiciones de acoplamiento Suzuki estándar(p. ej.,en presencia de un catalizador de paladio, como el complejo tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano y una base (p. ej., una base de carbonato, como carbonato sódico o carbonato potásico)) o condiciones estándar de acoplamiento de Stille (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de acoplamiento de Negishi (p. ej., en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)) para obtener el compuesto 7-4. La reducción de la olefina y del grupo nitro de 7-4 en condiciones estándar (p. ej., utilizando hidrógeno gaseoso en presencia de Pd) da lugar al compuesto 7- 5. La diamina 7-5 puede convertirse en urea cíclica 7-6 en condiciones estándar (p. ej., en presencia de CDI). La urea cíclica 7-6 puede sustituirse adicionalmente en la urea tetrasustituida 7-8 en condiciones estándar, como S n2(p. ej.,en presencia de NaH y haluro 7-7, donde Y2 es un halógeno(p. ej.,Cl, Br o I) o pseudohalógeno(p. ej. ,OTf u OMs)). El compuesto 7 8 puede desprotegerse en condiciones estándar(p. ej.,para el 2-(trimetilsilil)etoximetil, un tratamiento inicial con ácido trifluoroacético, seguido de condiciones de hidrólisis utilizando agua e hidróxido sódico) para dar los compuestos de 7 9. Por último, el compuesto 7-9 puede hacerse reaccionar con los electrófilos reactivos 7-10 para dar los compuestos(p. ej. ,amidas, sulfonamidas, carbamatos, etc.) 7-11.
ESQUEMA 7.
[0314] Las reacciones para preparar los compuestos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en el arte de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ej. temperaturas que pueden oscilar entre la temperatura de congelación del disolvente y la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción determinada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción concreta, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para dicha etapa.
[0315] Las expresiones "temperatura ambiente" o "temperatura ambiente" o "rt", tal como se utilizan en el presente documento, se entienden en el arte, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
[0316] La preparación de los compuestos aquí descritos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, así como la selección de los grupos protectores apropiados, pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).
[0317] Las reacciones pueden controlarse según cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede controlarse por medios espectroscópicos, como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), la espectroscopia infrarroja, la espectrofotometría (p. ej., UV-visible), la espectrometría de masas, o por métodos cromatográficos como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), la cromatografía líquidaespectroscopia de masas (LCMS), o la cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la materia pueden purificar los compuestos por diversos métodos, como la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) y la cromatografía de sílice en fase normal.
Métodos de Uso
[0318] Los compuestos aquí descritos pueden inhibir la actividad de la variante V617F de la proteína tirosina quinasa JAK2^es decir, "V617F" o "JAK2V617F"). Los compuestos que inhiben el V617F son útiles para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis en tumores, en particular inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se prevé que los compuestos de la divulgación sean útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos como el cáncer. En particular, los tumores con mutantes activadores de tirosina quinasas receptoras o con regulación al alza de tirosina quinasas receptoras pueden ser especialmente sensibles a los inhibidores.
[0319] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar un trastorno relacionado con V617F en un paciente que lo necesita, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente un compuesto de la divulgación, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0320] Las enfermedades mieloproliferativas (MPD) son trastornos de células madre hematopoyéticas multipotentes caracterizados por un exceso de producción de diversas células sanguíneas. Los MPN incluyen la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis idiopática (IMF). La mutación JAK2 V617F se registra en aproximadamente el 95% de los pacientes con PV, en el 35% al 70% de los pacientes con ET y en el 50% de los pacientes con FMI. También se detectan mutaciones del exón 12 de JAK2 en algunos de los pacientes con PV V617F negativa (Ma et al., J. Mol. Diagn., 11: 49-53, 2009). En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (p. ej., neoplasias mieloproliferativas) en un paciente que los necesite, como policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), síndrome hipereosinofílico (HES), mastocitosis sistémica (SMCD), y similares.
[0321] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es una neoplasia mieloproliferativa.
[0322] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (p. ej., mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis post policitemia vera/trombocitemia esencial (Post-PV/ET MF)).
[0323] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es la mielofibrosis primaria (PMF).
[0324] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es la mielofibrosis post trombocitemia esencial (Post-ET MF).
[0325] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo es la mielofibrosis post-policitemia vera (Post-PV MF).
[0326] En algunas realizaciones, el trastorno mieloproliferativo se selecciona entre mielofibrosis primaria (PMF), policitemia vera (PV) y trombocitemia esencial (ET).
[0327] En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es mielofibrosis primaria (PMF).
[0328] En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es la policitemia vera (PV).
[0329] En algunas realizaciones, la neoplasia mieloproliferativa es la trombocitemia esencial (ET).
[0330] Las enfermedades mieloproliferativas incluyen trastornos de un tipo de célula derivada de la médula ósea o de los ganglios linfáticos, como un glóbulo blanco. Una enfermedad mieloproliferativa puede manifestarse por una división celular anormal que da lugar a un nivel anormal de una población celular hematológica concreta. La división celular anormal que subyace a un trastorno hematológico proliferativo suele ser inherente a las células y no una respuesta fisiológica normal a una infección o inflamación. La leucemia es un tipo de enfermedad mieloproliferativa. Las enfermedades mieloproliferativas ejemplares incluyen, entre otras, la leucemia mieloide aguda (AML), la leucemia linfoblástica aguda (ALL), la leucemia linfocítica crónica (CLL), síndrome mielodisplásico (MDS), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia de células pilosas, manifestaciones leucémicas de linfomas, mieloma múltiple, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) mielofibrosis idiopática (IMF), síndrome hipereosinofílico (HES), leucemia neutrofílica crónica (CNL), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia basófila crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis sistémica (SM) y enfermedades mieloproliferativas no clasificadas (UMPD o MPD-NC). El linfoma es un tipo de enfermedad proliferativa que afecta principalmente a los órganos linfoides, como los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo. Los trastornos linfoides proliferativos ejemplares incluyen el linfoma linfocítico (también llamado leucemia linfocítica crónica), el linfoma folicular, el linfoma de células grandes, el linfoma de Burkitt, el linfoma de la zona marginal, el linfoma linfoblástico (también llamado linfoma linfoblástico agudo).
[0331] Por ejemplo, los compuestos de la divulgación son útiles en el tratamiento del cáncer. Algunos ejemplos de cánceres son el cáncer de vejiga (p. ej.,carcinoma urotelial, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma), cáncer de mama (p. ej.,hormona R positiva, triple negativa), cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ano, cáncer de endometrio, cáncer gástrico (p. ej.,tumores del estroma gastrointestinal), cáncer de cabeza y cuello (p. ej.,cánceres de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, labios y boca, cánceres escamosos de cabeza y cuello), cáncer de riñón (p. ej.,carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, sarcoma, tumor de Wilms), cáncer de hígado (p. ej.,carcinoma hepatocelular, carcinoma colangiocelular (p. ej.,intrahepático, hiliar o perihiliar, extrahepático distal), angiosarcoma hepático, hepatoblastoma), cáncer de pulmón (p. ej.,adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinoma parvicelular y no parvicelular, carcinoma bronquial, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar), cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de testículo, cáncer de útero, cáncer de vulva, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas (p.p. ej. carcinoma pancreático exocrino), cáncer de estómago, cáncer de tiroides, cáncer paratiroideo, cáncer neuroendocrino (p. ej, feocromocitoma, cáncer de células de Merkel, carcinoma neuroendocrino), cáncer de piel (p. ej.,carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, cáncer de piel de células de Merkel) y cáncer cerebral (p. ej.,astrocitoma, meduloblastoma, ependimoma, tumores neuroectodérmicos, tumores pineales).
[0332] Otros ejemplos de cánceres incluyen neoplasias hematopoyéticas como leucemia o linfoma, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T del adulto, leucemia mieloide aguda (LMA), linfoma de células B, linfoma cutáneo de células T, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (e.g., síndrome mieloproliferativo 8p11, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET) y mielofibrosis primaria (PMF)), síndrome mielodisplásico, leucemia eosinofílica crónica, macroglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mielogénico crónico, linfoma linfoblástico agudo, linfomas relacionados con el sida y linfoma de Burkitt.
[0333] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar el cáncer que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad con efecto terapéutico de un compuesto de la divulgación. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre linfoma linfoblástico T, glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfosarcoma y osteosarcoma.
[0334] Otros cánceres tratables con los compuestos de la divulgación incluyen tumores del ojo, glioblastoma, melanoma, leiomiosarcoma y carcinoma urotelial (p. ej.,uréter, uretra, vejiga, uraco).
[0335] Los compuestos de la divulgación también pueden ser útiles en la inhibición de metástasis tumorales.
[0336] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación aquí descritos pueden utilizarse para tratar la enfermedad de Alzheimer, el VIH o la tuberculosis.
[0337] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento del síndrome mielodisplásico (MDS) en un paciente que lo necesite. En algunas realizaciones, dicho paciente que padece el síndrome mielodisplásico (MDS) es dependiente de transfusiones de glóbulos rojos.
[0338] Tal como se utilizan en el presente documento, los síndromes mielodisplásicos pretenden abarcar trastornos hematopoyéticos heterogéneos y clonales que se caracterizan por una hematopoyesis ineficaz en uno o más de los linajes celulares mieloides principales. Los síndromes mielodisplásicos se asocian a insuficiencia de la médula ósea, citopenias en sangre periférica y propensión a evolucionar a leucemia mieloide aguda (LMA). Además, pueden detectarse anomalías citogenéticas clonales en aproximadamente el 50% de los casos de MDS. En 1997, la Organización Mundial de la Salud (OMS), junto con la Sociedad de Hematopatología (SH) y la Asociación Europea de Hematopatología (EAHP), propuso nuevas clasificaciones para las neoplasias hematopoyéticas (Harris, et al., J Clin Oncol 1999;17:3835-3849; Vardiman, et al., Blood 2002;100:2292-2302). En el caso de los Md S, la o Ms utilizó no sólo los criterios morfológicos de la clasificación franco-americana-británica (FAB), sino que también incorporó las características genéticas, biológicas y clínicas disponibles para definir subconjuntos de m Ds (Bennett, et al., Br. J. Haematol. 1982;51:189-199). En 2008, la clasificación de la OMS de los MDS (Tabla 1) se perfeccionó para permitir una subclasificación precisa y relevante desde el punto de vista pronóstico de la displasia unilinaje mediante la incorporación de nueva inparamación clínica y científica (Vardiman, et al., Blood 2009;114:937-951; Swerdlow, et al., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4a Edición. Lyon, Francia: IARC Press; 2008:88-103; Bunning y Germing, "Myelodysplastic syndromes/neoplasms" en Chapter 5, Swerdlow, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. (ed. 4th edition): Lyon, Francia: IARC Press;2008:88-103).
Tabla 1. Clasificación de la OMS de 2008 ara el síndrome m ielodis lásico de novo
[0339] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es citopenia refractaria con displasia unilinaje (RCUD).
[0340] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS).
[0341] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es una anemia refractaria con sideroblastos en anillo asociada a trombocitosis (RARS-T).
[0342] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es citopenia refractaria con displasia multilinaje.
[0343] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es anemia refractaria con exceso de blastos-1 (RAEB-1).
[0344] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es anemia refractaria con exceso de blastos-2 (RAEB-2).
[0345] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es el síndrome mielodisplásico, no clasificado (MDS-U).
[0346] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es un síndrome mielodisplásico asociado con del(5q) aislado.
[0347] En algunas realizaciones, el síndrome mielodisplásico es refractario a los agentes estimulantes de la eritropoyesis.
[0348] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento del trastorno mieloproliferativo/síndrome de superposición mielodisplásico (síndrome de superposición MPD/MDS).
[0349] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de la leucemia.
[0350] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA).
[0351] Además de las neoplasias oncogénicas, los compuestos de la divulgación pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos esqueléticos y condrocitarios incluyendo, pero sin limitarse a, acrondroplasia, hipocondroplasia enanismo, displasia tanatofórica (TD) (formas clínicas TD I y TD II), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrate, síndrome de Pfeiffer y síndromes de craneosinostosis.
[0352] Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser útiles además en el tratamiento de enfermedades fibróticas, como cuando un síntoma o trastorno de la enfermedad se caracteriza por fibrosis. Algunos ejemplos de enfermedades fibróticas son la cirrosis hepática, la glomerulonefritis, la fibrosis pulmonar, la fibrosis sistémica, la artritis reumatoide y la cicatrización de heridas.
[0353] En algunas realizaciones, los compuestos aquí proporcionados pueden usarse en el tratamiento de un trastorno de hipofosfatemia como, por ejemplo, raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, u osteromalacia inducida por tumor.
[0354] En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la supervivencia o la supervivencia libre de progresión en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, el paciente tiene cáncer. En algunas realizaciones, el paciente padece una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento. Tal y como se utiliza en el presente documento, la supervivencia sin progresión se refiere al periodo de tiempo durante y después del tratamiento de un tumor sólido en el que un paciente vive con la enfermedad pero ésta no empeora. La supervivencia sin progresión puede referirse al tiempo transcurrido desde la primera administración del compuesto hasta la muerte o la progresión de la enfermedad, lo que ocurra primero. La progresión de la enfermedad puede definirse mediante RECIST v. 1.1 (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos), según la evaluación de un comité centralizado independiente de revisión radiológica. En algunas realizaciones, la administración del compuesto resulta en una supervivencia libre de progresión que es mayor de aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 16 meses o aproximadamente 24 meses. En algunas realizaciones, la administración del compuesto resulta en una supervivencia libre de progresión que es de al menos aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, o aproximadamente 12 meses; y menos de aproximadamente 24 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 3 meses, o aproximadamente 2 meses. En algunas realizaciones, la administración del compuesto resulta en un aumento de la supervivencia libre de progresión que es de al menos 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 9 meses o 12 meses; y menos de 24 meses, 16 meses, 12 meses, 9 meses, 8 meses, 6 meses, 5 meses, 4 meses, 3 meses o 2 meses.
[0355] La presente divulgación proporciona además un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0356] La presente divulgación proporciona además el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0357] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "célula" se refiere a una célula in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede formar parte de una muestra de tejido extraída de un organismo, como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula de un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo como un mamífero.
[0358] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "contacto" se refiere a la unión de las partes indicadas en un sistema in vitro o in vivo. Por ejemplo, "contactar" una variante V617F con un compuesto descrito en el presente documento incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo o paciente, como un humano, que tenga una variante V617F, así como, por ejemplo, introducir un compuesto descrito en el presente documento en una muestra que contenga una preparación celular o purificada que contenga la variante V617F.
[0359] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
[0360] Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico tal como una cantidad de cualquiera de las formas sólidas o sales del mismo como se divulga aquí que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. La cantidad "eficaz" adecuada en cada caso concreto puede determinarse mediante técnicas conocidas por un experto en la materia.
[0361] La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0362] Tal como se utiliza en el presente documento, la frase "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, solvente, o material encapsulante. Los excipientes o portadores son generalmente seguros, no tóxicos y no indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, e incluyen excipientes o portadores que son aceptables tanto para uso veterinario como para uso farmacéutico humano. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable", tal como se define en el presente documento. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of PharmaceuticalAdditives, 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formularon, 2.a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
[0363] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "a tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad; p. ej., inhibir una enfermedad, condición o desorden en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o desorden (es decir, detener el desarrollo ulterior de la patología y/o sintomatología) o mejorar la enfermedad; p. ej., mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología), como disminuir la gravedad de la enfermedad.
[0364] En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar cualquiera de las enfermedades mencionadas en el presente documento; p. ej., prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad.
[0365] Se aprecia que ciertas características de la divulgación, que son, para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden ser proporcionadas en combinación en una sola realización (mientras que las realizaciones están destinadas a ser combinadas como si estuvieran escritas en forma dependiente múltiple). A la inversa, varias características de la divulgación que, por brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Terapias Combinadas
[0366] Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes antivirales, quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, terapia de citoquinas (p. ej., IL2, GM-CSF, etc.), y/o inhibidores de tirosina cinasa pueden usarse en combinación con los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con V617F, o enfermedades o afecciones como se describe en el presente documento. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una única forma de dosificación, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
[0367] Los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades, como el cáncer, que se ven afectadas por múltiples vías de señalización. Por ejemplo, una combinación puede incluir uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. Además, las formas sólidas del inhibidor como descritas en el presente documento pueden combinarse con inhibidores de quinasas asociadas a la vía de señalización PIK3/Akt/mToR, como las quinasas PI3K, Akt (incluidas Akt1, Akt2 y Akt3) y mTOR.
[0368] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de los receptores de enzimas o proteínas tales como HPK1, SBLB, TUT4, A2A/A2B, CD19, CD47, CDK2, STING, ALK2, LIN28, ADAR1, MAT2a, RIOK1, HDAC8, WDR5, SMARCA2, y DCLK1 para el tratamiento de enfermedades y trastornos. Algunos ejemplos de enfermedades y trastornos son el cáncer, las infecciones, las inflamaciones y los trastornos neurodegenerativos.
[0369] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con un agente terapéutico dirigido a un regulador epigenético. Algunos ejemplos de reguladores epigenéticos son los inhibidores de bromodominios, las histonas lisina metiltransferasas, las histonas arginina metiltransferasas, las histonas desmetilasas, las histonas desacetilasas, las histonas acetilasas, y las ADN metiltransferasas. Los inhibidores de la histona deacetilasa incluyen, p. ej., el vorinostat.
[0370] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con terapias dirigidas, incluyendo inhibidores de la cinasa JAK (ruxolitinib, selectivos de JAK1/2 y JAK1 adicionales, baricitinib o itacitinib), inhibidores de la cinasa Pim (p. ej., LGH447, INCB053914 y SGI-1776), inhibidores de la PI3 cinasa, incluidos los inhibidores selectivos de PI3K-delta y los inhibidores de Pl3K de amplio espectro (p. ej.,INCB50465 e INCB50797), inhibidores de PI3K-gamma como inhibidores selectivos de PI3K-gamma, inhibidores de MEK, inhibidores de CSF1R (p. ej., PLX3397 y LY3022855), inhibidores de tirosina cinasas de receptores TAM (Tyro-3, Axl y Mer; p. ej., INCB81776), inhibidores de la angiogénesis, inhibidores del receptor de interleucina, inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de BRAF, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma (Bortezomib, Carfilzomib), inhibidores de HDAC (panobinostat, vorinostat), inhibidores de la metiltransferasa del ADN, dexametasona, inhibidores de los bromodominios y de los miembros extra terminales de la familia (p. ej.,inhibidores de los bromodominios o inhibidores BET, como OTX015, CPI-0610, INCB54329 o INCB57643), inhibidores de LSD1 (porg., GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), inhibidores de arginasa (p. ej.,INCB1158), inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa (p. ej.,epacadostat, NLG919 o BMS-986205), inhibidores de PARP (p. ej.,olaparib o rucaparib), e inhibidores de BTK como ibrutinib.
[0371] Para tratar el cáncer y otras enfermedades proliferativas, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con agentes quimioterapéuticos, agonistas o antagonistas de receptores nucleares u otros agentes antiproliferativos. Los compuestos aquí descritos también pueden utilizarse en combinación con una terapia médica como la cirugía o la radioterapia, por ejemplo, la radiación gamma, la radioterapia con haz de neutrones, la radioterapia con haz de electrones, la terapia con protones, la braquiterapia y los isótopos radiactivos sistémicos.
[0372] Ejemplos de agentes quimioterapéuticos adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, abiraterona, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amidox, amsacrina, anastrozol, afidicolon, trióxido de arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bendamustina, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, bortezomib, brivanib, buparlisib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, camptosar, capecitabina, carboplatino, carmustina, cediranib, cetuximab, clorambucil, cisplatino, cladribina, clofarabina, crizotinib, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dacomitinib, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina, denileucina diftitox, deoxicoformicina, dexrazoxano, didox, docetaxel, doxorrubicina, droloxafina, propionato de dromostanolona, eculizumab, enzalutamida, epidifilotoxina, epirrubicina, epotilonas, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, idelalisib, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lonafarnib, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, navelbeno, necitumumab, nelarabina, neratinib, nilotinib, nilutamida, niraparib, nofetumomab, oserelina, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, panobinostat, pazopanib, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pilaralisib, pipobroman, plicamicina, ponatinib, porfimer, prednisona, procarbazina, quinacrina, ranibizumab, rasburicasa, regorafenib, reloxafina, revlimid, rituximab, rucaparib, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, tegafur, temozolomida, teniposida, testolactona, tezacitabina, talidomida, tioguanina, tiotepa, tipifarnib, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, triapina, trimidox, triptorelina, mostaza uracilo, valrubicina, vandetanib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat, veliparib, talazoparib y zoledronato.
[0373] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con inhibidores del punto de control inmunitario. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, J<a>K, PI3K delta, PI3K gamma, TAM, arginasa, CD137 (también conocida como 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3 (p. ej., INCAGN2385), TIM3 (p. ej.,INCB2390), VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas realizaciones, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control estimuladora seleccionada entre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40 (p. ej.,INCAGN1949), GITR (p. ej., INCAGN1876) y CD137. En algunas formas de realización, la molécula de punto de control inmunitario es una molécula de punto de control inhibidora seleccionada entre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 y VISTA. En algunas formas de realización, los compuestos aquí proporcionados pueden usarse en combinación con uno o más agentes seleccionados entre inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TGFR beta.
[0374] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor PD-L1 de molécula pequeña. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de PD-L1 tiene una IC50 inferior a 1 pM, inferior a 100 nM, inferior a 10 nM o inferior a 1 nM en un ensayo de PD-L1 descrito en la Publicación de Patente de EE. UU. N.° US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253 y US 20180016260, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su totalidad a todos los efectos.
[0375] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es retifanlimab (también conocido como MGA012), nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, ipilumimab o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es nivolumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es retifanlimab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD1 es SHR-1210. Otro(s) agente(s) anticanceroso(s) incluye(n) terapias con anticuerpos como el 4-1BB (p. ej., urelumab, utomilumab).
[0376] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con INCB086550.
[0377] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, p. ej., un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es B<m>S-935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.
[0378] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, p. ej., un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, o CP-675,206.
[0379] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, p. ej., un anticuerpo anti-LAG3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016, LAG525, o INCAGN2385.
[0380] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM3, p. ej., un anticuerpo anti-TIM3. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-TIM3 es INCAGN2390, MBG453 o TSR-022.
[0381] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de GITR, p. ej., un anticuerpo anti-GITR. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-GITR es TRX518, MK-4166, INCAGN1876, m K-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 o MEDI1873.
[0382] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un agonista de OX40, p. ej., un anticuerpo agonista de OX40 o una proteína de fusión de OX40L. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-OX40 es MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 o BMS-986178. En algunas formas de realización, la proteína de fusión OX40L es MEDI6383.
[0383] En algunas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CD20, p. ej., un anticuerpo anti-CD20. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab o rituximab.
[0384] Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con anticuerpos biespecíficos. En algunas realizaciones, uno de los dominios del anticuerpo biespecífico se dirige a PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 o receptor TGFp.
[0385] En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas realizaciones, el inhibidor de la enzima metabólica es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Algunos ejemplos de inhibidores de IDO1 son epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 y LY338196.
[0386] En algunas realizaciones, los compuestos aquí descritos pueden usarse en combinación con uno o más agentes para el tratamiento de enfermedades como el cáncer. En algunas formas de realización, el agente es un agente alquilante, un inhibidor del proteasoma, un corticosteroide o un agente inmunomodulador. Algunos ejemplos de agentes alquilantes son la ciclofosfamida (CY), el melfalán (MEL) y la bendamustina. En algunas formas de realización, el inhibidor del proteasoma es carfilzomib. En algunas formas de realización, el corticosteroide es dexametasona (DEX). En algunas formas de realización, el agente inmunomodulador es lenalidomida (LEN) o pomalidomida (POM).
[0387] Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combinación con compuestos de la presente divulgación pueden comprender inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la proteasa y otros fármacos antivirales.
[0388] Algunos ejemplos de INTR adecuados son zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabina [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (también llamada beta-L-D4C y denominada beta-L-2', 3'-dicleoxi-5-fluoro-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Entre los NNRTI típicos adecuados se encuentran la nevirapina (BI-RG-587); la delaviradina (BHAP, U-90152); el efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona); y (+)-calanolide A (NSC-675451) y B. Entre los inhibidores de la proteasa típicos adecuados se encuentran saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1 549. Otros agentes antivirales son la hidroxiurea, la ribavirina, la IL-2, la IL-12, la pentafusida y el proyecto Yissum n° 11607.
[0389] Los agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos aquí descritos para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterapéuticos, terapias dirigidas contra el cáncer, inmunoterapias o radioterapia. Los compuestos aquí descritos pueden ser eficaces en combinación con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores. Ejemplos adecuados son los agentes antiestrogénicos, incluidos, entre otros, el tamoxifeno y el toremifeno, los inhibidores de la aromatasa, incluidos, entre otros, el letrozol, el anastrozol y el exemestano, los adrenocorticosteroides (p. ej., la prednisona), las progestinas (p. ej., el acetato de megastrol) y los antagonistas de los receptores de estrógenos (p. ej., el fulvestrant). Los agentes antihormonales adecuados utilizados para el tratamiento del cáncer de próstata y otros tipos de cáncer también pueden combinarse con los compuestos descritos en el presente documento. Entre ellos se incluyen los antiandrógenos, como la flutamida, la bicalutamida y la nilutamida, los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), como la leuprolida, la oserelina, la triptorelina y la histrelina, los antagonistas de la LHRH (como el degarelix), los bloqueantes de los receptores androgénicos (como la enzalutamida) y los agentes que inhiben la producción de andrógenos (como la abiraterona).
[0390] Los compuestos aquí descritos pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra quinasas receptoras de membrana especialmente para pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida a la terapia dirigida. Estos agentes terapéuticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1 o Flt-3 y contra proteínas quinasas de fusión asociadas al cáncer como Bcr-Abl y EML4-Alk. Los inhibidores contra el EGFR incluyen el gefitinib y el erlotinib, y los inhibidores contra el EGFR/Her2 incluyen, entre otros, el dacomitinib, el afatinib, el lapitinib y el neratinib. Los anticuerpos contra el EGFR incluyen, entre otros, cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c-Met pueden utilizarse en combinación con inhibidores del FGFR. Entre ellos se encuentran el onartumzumab, el tivantnib y el INC-280. Los agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib, y los agentes contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
[0391] Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con los inhibidores aquí descritos. Entre ellos se encuentran los anticuerpos contra el VEGF o el VEGFR o los inhibidores de la cinasa del VEGFR. Los anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra el VEGF incluyen el bevacizumab y el aflibercept. Los inhibidores de las quinasas VEGFR y otros inhibidores de la antiangiogénesis incluyen, entre otros, sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib y vandetanib.
[0392] La activación de vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y los agentes dirigidos a componentes de estas vías se han combinado con agentes dirigidos a receptores para mejorar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos aquí descritos incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT e inhibidores de las chaperonas proteicas y de la progresión del ciclo celular.
[0393] Agentes contra la PI3 quinasa incluyen pero no se limitan a topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Los inhibidores de mTOR como la rapamicina, el sirolimus, el temsirolimus y el everolimus pueden combinarse con los compuestos descritos en el presente documento. Otros ejemplos adecuados incluyen, entre otros, vemurafenib y dabrafenib (inhibidores de Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores de MEK). Los inhibidores de una o más JAK (p. ej.,ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (p. ej.,tanespimicina), cinasas dependientes de ciclinas (p. ej.,palbociclib), HDAC (p. ej.,panobinostat), PARP (p. ej., olaparib) y proteasomas (p. ej., bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con los compuestos aquí descritos. En algunas realizaciones, el inhibidor de JAK es selectivo para jAK1 sobre JAK2 y JAK3.
[0394] Otros agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos aquí descritos incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dobletes basados en platino utilizados en cáncer de pulmón y otros tumores sólidos (cisplatino o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatino o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o partículas ligadas de gemcitabina más paclitaxel.
[0395] Agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucil, pipobromán, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
[0396] Otros agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos aquí descritos incluyen esteroides incluyendo 17 alfa-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida y medroxiprogesteronaacetato.
[0397] Otros agentes adecuados para su uso en combinación con los compuestos aquí descritos incluyen: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros fármacos quimioterapéuticos como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "régimen Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinación de cisplatino, vinblastina y DTIC; o temozolomida. Los compuestos aquí descritos también pueden combinarse con fármacos de inmunoterapia, incluidas citocinas como el interferón alfa, la interleucina 2 y el factor de necrosis tumoral (TNF) en.
[0398] Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas del ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina deaminasa) como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
[0399] Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos adecuados incluyen además, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (p. ej., alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etopósido y tenipósido.
[0400] Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina.
[0401] También son adecuados agentes citotóxicos como la epidofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinación de platino como el cis-platino y el carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; agentes terapéuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
[0402] Otro(s) agente(s) anticanceroso(s) incluye(n) terapias con anticuerpos como trastuzumab (Herceptin), anticuerpos contra moléculas costimuladoras como CTLA-4, 4-1BB, anticuerpos contra PD-L1 y PD-1, o anticuerpos contra citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.).
[0403] Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que bloquean la migración de células inmunes como los antagonistas de los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
[0404] Otros agentes anticancerígenos también incluyen aquellos que aumentan el sistema inmune como los adyuvantes o la transferencia adoptiva de células T.
[0405] Las vacunas contra el cáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de ADN y virus recombinantes. En algunas realizaciones, las vacunas tumorales incluyen las proteínas de los virus implicados en los cánceres humanos, como los virus del papiloma humano (VPH), los virus de la hepatitis (VHB y VHC) y el virus del sarcoma de herpes de Kaposi (VHSK). Ejemplos no limitantes de vacunas tumorales que pueden utilizarse incluyen péptidos de antígenos de melanoma, como péptidos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI y/o tirosinasa, o células tumorales transfectadas para expresar la citocina GM-CSF.
[0406] Los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse en combinación con el trasplante de médula ósea para el tratamiento de una variedad de tumores de origen hematopoyético (véase , p. ej., Patentes de EE.UU. N.° 9,233,985, 10,065,974, 10,287,303, 8,524,867, cuyas divulgaciones se incorporan por referencia aquí en su totalidad).
[0407] Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (<p>D<r>, por ejemplo, edición de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuya divulgación se incorpora aquí por referencia como si se expusiera en su totalidad.
[0408] Como se ha indicado anteriormente, los compuestos, inhibidores, agentes, etc. adicionales pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
Formulaciones y Formas Farmacéuticas
[0409] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la divulgación pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en el arte farmacéutico, y pueden administrarse por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye la administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, p. ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una dosis única en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
[0410] La presente divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de la divulgación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (excipientes). En algunas formas de realización, la composición es adecuada para la administración tópica. Al elaborar las composiciones de la divulgación, el ingrediente activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de un portador de este tipo en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), ungüentos que contengan, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0411] Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para obtener el tamaño de partícula adecuado antes de combinarlo con los demás ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de las partículas puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente de 40 mesh.
[0412] Los compuestos de la divulgación pueden molerse utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la divulgación pueden prepararse mediante procesos conocidos en la técnica, p. ej., véase la Ap. Internacional. N.° WO 2002/000196.
[0413] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes como metilhidroxibenzoatos y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la divulgación pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
[0414] Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más habitualmente desde aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
[0415] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen de 5 a 10, de 10 a 15, de 15 a 20, de 20 a 25, de 25 a 30, de 30 a 35, de 35 a 40, de 40 a 45 o de 45 a 50 mg del principio activo.
[0416] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen entre 50 y 100, entre 100 y 150, entre 150 y 200, entre 200 y 250, entre 250 y 300, entre 350 y 400, o entre 450 y 500 mg del principio activo.
[0417] En algunas realizaciones, las composiciones de la divulgación contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que se trata de composiciones que contienen entre 500 y 550, entre 550 y 600, entre 600 y 650, entre 650 y 700, entre 700 y 750, entre 750 y 800, entre 800 y 850, entre 850 y 900, entre 900 y 950, o entre 950 y 1000 mg del principio activo.
[0418] Se pueden utilizar dosis similares de los compuestos descritos en el presente documento en los métodos y usos de la divulgación.
[0419] El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada generalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se tratará, la ruta elegida de la administración, el compuesto real administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares.
[0420] Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente divulgación. Cuando nos referimos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo suele estar disperso uniformemente por toda la composición, de modo que ésta puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente divulgación.
[0421] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación pueden recubrirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen diversos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0422] Las formas líquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones de la presente divulgación para su administración por vía oral o inyectable incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
[0423] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, como se describe supra. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede acoplarse a una mascarilla facial, una tienda de campaña o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.
[0424] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas realizaciones, las pomadas pueden contener agua y uno o más portadores hidrófobos seleccionados entre, por ejemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., glicerinemonostearato, PEG-glicerinemonostearato y alcohol cetilestearílico. Los geles pueden formularse utilizando alcohol isopropílico y agua, convenientemente en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2, o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la divulgación. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ej. 100 g que opcionalmente se asocian con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección cutánea.
[0425] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la enfermedad que se esté tratando, así como del criterio del médico que atienda al paciente, en función de factores como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y otros similares.
[0426] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, o pueden filtrarse estérilmente. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un soporte acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones compuestas estará típicamente entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizadores anteriores dará lugar a la formación de sales farmacéuticas.
[0427] La dosis terapéutica de un compuesto de la presente divulgación puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el juicio del médico que lo prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la divulgación en una composición farmacéutica puede variar en función de diversos factores, como la dosis, las características químicas (p. ej., la hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la divulgación pueden proporcionarse en una solución tampón fisiológica acuosa que contenga aproximadamente del 0,1 al 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algaproximadamente intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día. Es probable que la dosificación dependa de variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente concreto, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro o de modelos animales.
[0428] Las composiciones de la divulgación pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales como un quimioterapéutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, ejemplos de los cuales se enumeran en el presente documento.
Compuestos marcados y métodos de ensayo
[0429] Otro aspecto de la presente divulgación se relaciona con compuestos marcados de la divulgación (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no sólo en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar V617F en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar inhibidores de V617F mediante la unión de un compuesto marcado. La sustitución de uno o más de los átomos de los compuestos de la presente divulgación también puede ser útil para generar ADME (Adsorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) diferenciados. En consecuencia, la presente divulgación incluye ensayos V617F que contienen dichos compuestos marcados o sustituidos.
[0430] La presente divulgación incluye además compuestos de la divulgación marcados isotópicamente. Un compuesto "isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la divulgación en el que uno o más átomos se sustituyen o reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra típicamente en la naturaleza (es decir, de forma natural). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente divulgación incluyen, entre otros, 2H(también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden sustituirse por átomos de deuterio (p. ej.,uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C<1 -6>de Fórmula I pueden sustituirse opcionalmente por átomos de deuterio, como -CD<3>(es decir, trideuterometilo) que se sustituye por -CH<3>). En algunas realizaciones, los grupos alquilo de las Fórmulas divulgadas (p. ej.,Fórmula I) pueden ser perdeuterados.
[0431] Uno o más átomos constituyentes de los compuestos aquí presentados pueden ser reemplazados o sustituidos con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas realizaciones, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto presentado aquí pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio (p. ej., uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C<1 -6>pueden ser reemplazados por átomos de deuterio, como -CD<3>siendo sustituido por -CH<3>). En algunas realizaciones, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas realizaciones, el compuesto incluye 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, o 1-20 átomos de deuterio. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno de un compuesto pueden ser reemplazados o sustituidos por átomos de deuterio.
[0432] En algunas realizaciones, cada átomo de hidrógeno de los compuestos aquí proporcionados, tales como átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo sustituyentes o grupos de enlace -alquilo C<1 -4>-, alquileno, alquenileno y alquinileno, como se describe aquí, es opcionalmente reemplazado por átomos de deuterio.
[0433] En algunas realizaciones, cada átomo de hidrógeno de los compuestos aquí proporcionados, tales como átomos de hidrógeno a átomos de carbono de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o sustituyentes heteroarilo o grupos de enlace -alquilo C<1 -4>-, alquileno, alquenileno y alquinileno, como se describe aquí, se sustituye por átomos de deuteriofes decir, los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, o los grupos de enlace .<01 -4>alquilo, alquileno, alquenileno y alquinileno están perdeuterados).
[0434] En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de hidrógeno, unidos a átomos de carbono de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo sustituyentes o grupos de enlace -alquilo<0 1 - 4>-, alquileno, alquenileno y alquinileno, como se describe en el presente documento, se sustituyen opcionalmente por átomos de deuterio.
[0435] En algunas realizaciones, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de hidrógeno, unidos a átomos de carbono de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo sustituyentes o grupos de enlace -alquilo<0 1><4>-, alquileno, alquenileno y alquinileno, como se describe aquí, son opcionalmente reemplazados por átomos de deuterio.
[0436] En algunas realizaciones, el compuesto aquí proporcionado (p. ej., el compuesto de cualquiera de las Fórmulas I V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende al menos un átomo de deuterio.
[0437] En algunas realizaciones, el compuesto aquí proporcionado (p. ej., el compuesto de cualquiera de las Fórmulas I V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende dos o más átomos de deuterio.
[0438] En algunas realizaciones, el compuesto aquí proporcionado (p. ej., el compuesto de cualquiera de las Fórmulas I V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende tres o más átomos de deuterio.
[0439] En algunas realizaciones, para un compuesto proporcionado aquí (p. ej., el compuesto de cualquiera de las Fórmulas I-V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuteriofes decir, el compuesto es "perdeuterado").
[0440] Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en el arte (Deuterium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange por Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey y Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744 7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling por James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Los compuestos marcados isotópicamente pueden utilizarse en diversos estudios, como espectroscopia de NMR, experimentos de metabolismo y/o ensayos.
[0441] La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto puede ser preferible en algunas circunstancias. (Véase, p. ej., A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201 210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). En particular, la sustitución en uno o más sitios del metabolismo puede ofrecer una o más de las ventajas terapéuticas.
El radionucleido que se incorpore a los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcable. Por ejemplo, para el marcaje V617F in vitro y los ensayos de competencia, pueden ser útiles los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S. Para aplicaciones de radioimagen pueden ser útiles 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311,75Br, 76Br o 77Br .
[0443] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas realizaciones, el radionucleido se selecciona del grupo formado por 3H, 14C, 1251,35S y 82Br.
[0444] La presente divulgación puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos de la divulgación. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto en la materia reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la divulgación.
[0445] Un compuesto marcado de la divulgación puede utilizarse en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificadofes decir, un compuesto de prueba) que esté marcado puede evaluarse para determinar su capacidad de unirse a V617F mediante la monitorización de su variación de concentración al entrar en contacto con V617F, a través del seguimiento del marcado. Por ejemplo, se puede evaluar la capacidad de un compuesto de prueba (marcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a V617F(es decir, el compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a V617F se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de cribado, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, la concentración del compuesto estándar marcado se controla para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de ensayo, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de ensayo.
Kits
[0446] La presente divulgación también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a V617F como se describe en el presente documento, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de los diversos componentes convencionales de los kits farmacéuticos, como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para los expertos en la materia. También pueden incluirse en el kit instrucciones, ya sea en forma de insertos o de etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, las pautas de administración y/o las pautas para mezclar los componentes.
[0447] La invención se describirá con más detalle mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen a título ilustrativo y no pretenden limitar en modo alguno la invención. Los expertos en la materia reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para obtener esencialmente los mismos resultados.
EJEMPLOS
[0448] Las purificaciones LC-MS preparatorias de algunos de los compuestos preparados se realizaron en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica de los equipos, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito detalladamente en la bibliografía (véase, p. ej. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002 ); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0449] Los compuestos separados se sometieron normalmente a cromatografía líquida analítica espectrometría de masas (LCMS) para el análisis de pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C<18>5 pm, 2,1 x 50 mm, Tampones: fase móvil A: 0,025% TFA en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente 2% a 80% B en 3 minutos con un caudal de 2,0 mL/minuto.
[0450] Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones típicas de una columna de cromatografía líquida preparativa de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes:
pH = 2 purificaciones: Columna Waters Sunfire™ C-ia 5 pm, 30 x 100 mm o Waters XBridge™ C-ia 5 pm, 30 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; la velocidad de flujo fue de 60 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización del Método Específico para Compuestos descrito en la bibliografía (véase, p. ej., "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem.,<6>, 874-883 (2004)).
pH = 10 purificaciones: Columna Waters XBridge™ Ci 5 pm, 30 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: 0,1% NH<4>OH agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 60 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de Optimización de Métodos Específicos para Compuestos descrito en la bibliografía (véase, p. ej., "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem.,<6>, 874-883 (2004)).
Intermedio 1. 4-(Metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidina
[0451]
[0452] Una solución de 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (900 mg, 3,03 mmol) [Sigma-Aldrich, 718513] y 4-(metilsulfonil)piperidina (700 mg, 4,29 mmol) en THF seco (15 mL) se trató con carbonato de cesio potásico (2,00 g, 6,14 mmol) a temperatura ambiente seguido de agitación durante 30 minutos.29 mmol) en THF seco (15 mL) se trató con carbonato potásico de cesio (2,00 g, 6,14 mmol) a temperatura ambiente seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido blanco amorfo (1,06 g, 2,80 mmol, 93,3%). El producto se utilizó sin más purificación. LCMS para C<19>H<3 1>BNO<4>S (M+H)+: m/z = 380.2; Encontrada: 380.2
ejemplo 1. 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)metil)fenil)-1 -fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-<2>(<1>h)-ona.
[0453]
Etapa 1: N-(terc-butil)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0454]
[0455] Una solución de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00 g, 14,8 mmol) [eNovation Chemicals, D572641] en alcohol isopropílico (40 mL) a temperatura ambiente se trató con terc-butil amina (2,50 g, 34,2 mmol) y se agitó a 80°C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se mantuvo a 0°C durante<6>horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración seguida de lavado con hexanos para obtener el producto deseado como sólido amarillo claro (4,66 g, 12,5 mmol, 84,1%). LCMS para C<17>H<19>N<4>O<4>S (M+H)+: m/z = 375.1; Encontrada: 375.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).
Etapa 2: N4-(tec-butil)-1-(fenilsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina
[0456]
[0457] una solución de n-(terc-butil)-5-nitro-1-(fenMsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (4,50 g, 12,0 mmol) en THF/MeOH/H<2>O (1:1:1, 60 ml) se trató con polvo de hierro (4,50 g, 80,5 mmol) y cloruro de amonio (4,50 g, 84,9 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL), seguido de filtración. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro (4,12 g, 99,7%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS para C<17>H<2 1>N<4>O<2>S (M+H)+: m/z = 345.1; Encontrada: 345.1.
Etapa 3. 1-(terc-Butil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0458]
[0459] Una solución de N<4>-(terc-butil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina cruda (4,12 g, 12,0 mmol) en acetonitrilo seco (80 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (4,50 g, 27,8 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL), THF (100 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro (4,35 g, 97,9%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS para C<18>H<19>N<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 371.1; Encontrada: 371.1.
Etapa 4. 1-(terc-Butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0460]
[0461] Una solución de 1-(terc-butil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona cruda (4,35 g, 11,8 mmol) en dimetilformamida seca (80 mL) se trató con NaH al 60% en aceite mineral (0,80 g, 20,0 mmol) a 0°C, seguido de agitación durante 30 minutos a 0°C. La mezcla resultante se trató con MeI (3,00 g, 21,1 mmol) a 0°C, y se agitó durante 30 minutos a 0°C. La reacción se apagó con agua (20 mL) a 0°C, y se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (2,91 g, 64,2%). LCMS para C<19>H<2 1>N<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 385.1; Encontrada: 385.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.74 (s, 9H).
Etapa 5. 7-bromo-1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-2(1H)-ona
[0462]
[0463] Una solución de 1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonM)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (1,46 g, 3.79 mmol) en THF seco (15 mL) se trató con solución de diisopropilamida de litio (2,5 mL, 5,0 mmol, 2 M en THF/heptano/etilbenceno; Sigma-Aldrich, 361798) a -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y a continuación se añadió 1,2-dibromotetracloroetano (2,00 g en 2,00 mL de THF, 6,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se apagó con 5 mL de NH<4>Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo<( 1 0 0>mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo amarillo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (1,15 g, 2,49 mmol, 65,6%). LCMS para C-isHjBr^OaS (M+H)+: m/z = 463.0, 465.0; Encontrada: 463.1, 465.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.68 (s, 9H).
Etapa 6. 1-(terc-Butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0464]
[0465] Una solución de 7-bromo-1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (150.0 mg, 324,7 pmol) y 4-(metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidina (Intermedio 1, 190,0 mg, 500.0 pmol) en 1,4-dioxano/agua (5:1,<6>mL) se trató con carbonato potásico (100 mg, 724,5 pmol) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (25 mg, 31,0 pmol) a temperatura ambiente seguido de agitación a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash en columna usando MeOH en diclorometano (<0>% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (187,0 mg, 294,5 pmol, 90,7%). LCMS para C<32>H<38>N<5>O<5>S<2>(M+H)+: m/z = 636.2; Encontrada: 636.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.22 (s, 1H 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.31 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 9H).
Etapa 7. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0466]
[0467] Una solución de 1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (187,0 mg, 294,5 pmol) en TFA (4,00 mL) se agitó a 110°C durante 10 horas. La mezcla resultante se concentró y se utilizó en el siguiente etapa sin purificación adicional (162,0 mg, 93,8%). LCMS para C<28>H<30>N<5>O<5>S<2>(M+H)+: m/z = 580.2; Encontrada: 580.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>9.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 9H).
Etapa 8. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0468]
[0469] Se trató una solución de 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (162,0 mg, 279,7 pmol) y ácido fenilborónico (122.0 mg, 1000,0 pmol) en diclorometano/trietilamina (3:1,4 mL) se trató con Cu(OAc<)2>(55 mg, 300,0 pmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna flash usando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (98,0 mg, 149,6 pmol, 53,5%). LCMS para C<34>H<34>N<5>O<5>S<2>(M+H)+: m/z = 656.2; Encontrada: 656.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 -7.49 (m, 12H), 5.86 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.58 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 -3.36 (m, 1H), 3.12 -3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H).
Etapa 9. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0470] Una solución de 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (90.0 mg, 137,4 pmol) en MeOH (2 mL) se trató con hidróxido sódico (0,3 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con MeOH (2 mL) y se acidificó con TFA (0,2 mL). A continuación, la mezcla se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para obtener el producto deseado (55,7 mg, 64,0%) como sal TFA, un sólido blanco. LCMS para C<28>H<30>N<5>O<3>S (M+H)+: m/z = 516.2; Encontrada: 516.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>12.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.72 - 7.48 (m, 7H), 6.16 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.05 -2.93 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H).
Ejemplos 2-9.
[0471] Los Ejemplos 2-9 de la Tabla 2 se prepararon según los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, usando materiales de partida apropiadamente sustituidos.
�� Ejemplo 10. 1-Cidohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0472]
Etapa 1: N-ddohexil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-4-amina
[0473]
[0474] Una solución de 4-cloro-5-nitro-1-(fenMsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00 g, 14,8 mmol; eNovation Chemicals, d572641) en alcohol isopropílico (40 ml) a temperatura ambiente se trató con ciclopentilo amina (2,50 g, 29,4 mmol) y se agitó a 80°c durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se mantuvo a 80°C durante<6>horas. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con hexanos para obtener el producto deseado en forma de sólido amarillo claro (4,91 g, 83,1%). LCMS para C<19>H<2 1>N<4>O<4>S (M+H)+: m/z = 401.1; Encontrada: 401.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.26 (m, 1H).
Etapa 2: N4-Cidohexil-1-(fenilsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina
[0475]
[0476] Una solución de n-ciclohexil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (4,80 g, 12,0 mmol) en THF/MeOH/H<2>O (1:1:1, 60 ml) se trató con polvo de hierro (4,50 g, 80,5 mmol) y cloruro de amonio (4,50 g, 84,9 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL), seguido de filtración. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amorfo oscuro (4,21 g, 94,8%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS para C<19>H<23>N<4>O<2>S (M+H)+: m/z = 371.1; Encontrada: 371.2.
Etapa 3. 1-Ciclohexil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0477]
[0478] Una solución de n4-ciclohexil-1-(fenilsulfonM)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina cruda (4,21 g, 11,4 mmol) en acetonitrilo seco (80 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (4,50 g, 27,8 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL), THF (100 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro (4,06 g, 89,9%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS para C<20>H<2 1>N<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 397.1; Encontrada: 397.1.
Etapa 4. 1-Cidohexil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-2(1H)-ona
[0479]
[0480] Una solución de 1-ciclohexil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona cruda (4,06 g,<1 0 , 2>mmol) en dimetilformamida seca (80 ml) se trató con nah al 60% en aceite mineral (0,80 g,<2 0 , 0>mmol) a<0>°c, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla resultante se trató con MeI (3,00 g, 21,1 mmol) a 0°C, y se agitó durante 30 minutos. La reacción se apagó con agua (20 mL) a 0°C, y se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amorfo oscuro. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (2,39 g, 57,1%). LCMS para C<2 1>H<23>N<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 411.1; Encontrada: 411.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
Etapa 5. 7-Bromo-1-cidohexil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0481]
[0482] Una solución de 1-ciclohexil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (1,60 g, 3.90 mmol) en THF seco (15 ml) se trató con solución de diisopropilamida de litio (2,5 ml, 5,0 mmol, 2 m en THF/heptano/etilbenceno; Sigma-Aldrich, 361798) a -78°c en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se añadió 1,2-dibromotetracloroetano (2,00 g en 2,00 mL de THF, 6,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se apagó con 5 mL de NH<4>Cl acuoso saturado. La mezcla resultante se diluyó con<1 0 0>mL de acetato de etilo y 30 mL de agua. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo amarillo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (1,21 g, 63,4%). LCMS para C<2>iH<22>BrN<4>OaS (M+H)+: m/z = 489.0, 491.0; Encontrada: 489.1, 491.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.42 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
Etapa 6. 1-Cidohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidmimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0483]
[0484] Una solución de 7-bromo-1-cidohexil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (150.0 mg, 306,8 pmol) y 4-(metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperidina (Intermedio 1, 190,0 mg, 500.0 pmol) en dioxano/agua (5:1,<6>mL) se trató con carbonato potásico (100 mg, 724,5 pmol) y el aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (25 mg, 31,0 pmol) a temperatura ambiente seguido de agitación a 100°C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (25 mL), se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (162,0 mg, 80,0%). LCMS para C<34>H<40>N<5>O<5>S<2>(M+H)+: m/z = 662.2; Encontrada: 662.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>8.21 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 1H).
Etapa 7. 1-Cidohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperídin-1-il)metil)fenil)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0485] una solución de 1 -ciclohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona (162.0 mg, 249,9 mmol) en meoh (2 ml) se trató con hidróxido sódico (0,4 ml, 0,9 mmol, 3 m en agua) y la mezcla de reacción se agitó a 60°c durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con MeOH (2 mL) y se acidificó con TFA (0,2 mL). La mezcla resultante se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para obtener el producto deseado (101,3 mg, 63,8%) como sal de ácido trifluoroacético (un sólido blanco). LCMS para C<28>H<36>N<5>O<3>S (M+H)+: m/z = 522.2; Encontrada: 522.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>12.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.49 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.79 (m,<6>H), 1.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H).
Ejemplos 11-17.
[0486] Los Ejemplos 11-17 de la Tabla 3 se prepararon según los procedimientos descritos en el Ejemplo 10, usando materiales de partida apropiadamente sustituidos.
Ejemplo 18. 1-Isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona.
[0487]
Etapa 1. 3-Bromo-4-doro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídina
[0488]
[0489] A una solución de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00 g, 14,8 mmol; eNovation Chemicals, D572641) en dimetilformamida seca (30 ml), se añadió N-bromosuccinimida (5,00 g, 28,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 60 minutos a 60°C. La mezcla de reacción amarilla se enfrió a 0 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 6 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración seguida de lavado con hexanos para dar el producto deseado como sólido amarillo claro (5,35 g, 87,2%). LCMS para C<13>HsBrClN<3>O<4>S (M+H)+: m/z = 415.9, 417.9; Encontrada: 415.9, 417.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 89.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
Etapa 2. 3-Bromo-N-isopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0490]
[0491] Una solución de 3-bromo-4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00 g, 12,0 mmol) en alcohol isopropílico (40 mL) a temperatura ambiente se trató con amina isopropílica (2,50 g, 43,3 mmol) y se agitó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción amarilla se enfrió a 0°C y se mantuvo a 0°C durante 6 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración seguida de lavado con hexanos para obtener el producto deseado como sólido amarillo claro (4,51 g, 85,6%). LCMS para C<16>H-,<6>BrN<4>O<4>S (M+H)+: m/z = 439.0, 441.0; Encontrada: 439.0, 441.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 8.74 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Etapa 3. 3-Bromo-N4-isopropil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina
[0492]
[0493] una solución de 3-bromo-n-isopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (4,70 g, 10,7 mmol) en THF/MeOH/H<2>O (1:1:1, 60 ml) se trató con polvo de hierro (4,50 g, 80,5 mmol) y cloruro de amonio (4,50 g, 84,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL), seguido de filtración. La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro (4,32 g, 98,1%). El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS para C<16>H<1>sBrN<4>O<4>S (M+H)+: m/z = 409.0, 411.0; Encontrada: 409.0, 411.0.
Etapa 4. 8-bromo-1-isopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-2(1H)-ona
[0494]
[0495] Una solución de 3-bromo-W4-isopropil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina cruda (4,32 g, 10,5 mmol) en acetonitrilo seco (80 mL) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (4,50 g, 27,8 mmol) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL),<t>H<f>(100 mL) y agua (200 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro (4,19 g, 91,7%). El producto bruto pasó a la etapa siguiente sin más purificación. LCMS para C<17>H<16>BrN<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 435.0, 437.0; Encontrada: 435.0, 437.0.
Etapa 5. 8-Bromo-1-isopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0496]
[0497] Una solución de 8-bromo-1-isopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona cruda (4,19 g, 9,63 mmol) en dimetilformamida seca (80 mL) se trató con NaH al 60% en aceite mineral (0,80 g, 20,0 mmol) a 0°C, seguido de agitación durante 30 minutos a 0°C. Se añadió NaH al 60% en aceite mineral (0,80 g, 20,0 mmol). La mezcla resultante se trató con Mel (3,00 g, 21,1 mmol) a 0°C, y se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se extinguió con agua (20 mL) a 0 °C y se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo oscuro. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (1,82 g, 42,2%). LCMS para C^H-iaB^OaS (M+H)+: m/z = 449.0, 451.0; Encontrada: 449.0, 451.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Etapa 6. 1-Isopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0498]
[0499] Una solución de 8-bromo-1-¡soprop¡l-3-met¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,300 g, 0,668 mmol) y ác¡do fen¡lborón¡co (0,122 mmol, 0,100 mmol) en d¡oxano/agua (5:1,<6>mL) se trató con carbonato potás¡co (0.200 g, 1,449 mmol) y el aducto de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) d¡clorometano (25 mg, 31 |jmol) a temperatura amb¡ente segu¡do de ag¡tac¡ón a 100 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con metanol (20 mL), se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash en columna ut¡l¡zando MeOH en d¡clorometano (0% a 15%) proporc¡onó el producto deseado como sól¡do amorfo amar¡llo (0,205 g, 68,7%). LCMS para C<24>H<23>N<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 447.1; Encontrada: 447.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.04 (d, J =<6 .6>Hz,<6>H).
Etapa 7. 7-bmmo-1-isopmpil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirmlo[2,3-b]pirídin-2(1H)-ona.
[0500]
[0501] Una soluc¡ón de 1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-fen¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,200 g, 0.448 mmol) en THF seco (3 mL) se trató con soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (0,5 mL, 1,0 mmol, 2 M en THF/heptano/et¡lbenceno) [S¡gma-Aldr¡ch, 361798] a -78°C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡nutos antes de añad¡r 1,2-d¡bromotetracloroetano (0,250 g en 0,5 mL de THF, 0,777 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡nutos y se ext¡ngu¡ó con NH<4>Cl acuoso saturado (5mL). La mezcla resultante se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 mL) y agua (5 mL). La capa orgán¡ca se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron para obtener un sól¡do amorfo amar¡llo. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash en columna ut¡l¡zando MeOH en d¡clorometano (0% a 15%) proporc¡onó el producto deseado como sólido amorfo amar¡llo (0,182 g, 0,345 mmol, 77,0%). LCMS para C<24>H<22>BrN<4>O<3>S (M+H)+: m/z = 525.1, 527.1; Encontrada: 525.0, 527.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 0.95 (d, J =<6 .6>Hz,<6>H).
Etapa 8. 1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-2(1H)-ona.
[0502]
[0503] Una soluc¡ón de 7-bromo-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-fen¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (30.0 mg, 57,1 jm ol) y 4-(met¡lsulfon¡l)-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡l)p¡per¡d¡na (Intermed¡o 1, 38.0 mg, 72,4 jm ol) en d¡oxano/agua (5:1, 2 mL) se trató con carbonato potás¡co (20 mg, 144,9 jm ol) y aducto de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) d¡clorometano (5 mg, 6,2 jm ol) a temperatura amb¡ente segu¡do de ag¡tac¡ón a<1 0 0>°C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con metanol (5 mL), se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna flash usando MeOH en d¡clorometano (0% a 15%) proporc¡onó el producto deseado como sól¡do amorfo amar¡llo (27,0 mg, 38,7 jmol, 52,4%). LCMS para C<37>H<40>N<5>O<5>S<2>(M+H)+: m/z = 698.2; Encontrada: 698.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<6>8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J =<6 .6>Hz, 2H), 7.43 (d, J =<6 .6>Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.51 (m, 2H).
3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (s. 3H), 2.98 (m, 2H), 2.26 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.95 (d, J =<6 .6>Hz,<6>H).
Etapa 9. 1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0504] Una soluc¡ón de 1-¡soprop¡l-3-met¡l-7-(4-((4-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)fen¡l)-8-fen¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (27.0 mg, 38,7 |jmol) en MeOH (2 mL) se trató con hidróxido sódico (0,3 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con MeOH (2 mL) y se acidificó con ácido trifluoroacético (TFA, 0,2 mL). La mezcla resultante se purificó mediante LCMs preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (16,5 mg, 24,6 jmol, 63,6%) como sal de ácido trifluoroacético, un sólido blanco. LCMS para C31 H36N5 O3 S (M+H)+: m/z = 558.3; Encontrada: 558.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 9H), 4.25 (s, 2H), 3.51 (d, J= 11.3 Hz, 2H). 3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (s. 3H), 2.96 (m, 2H), 2.24 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6 .6 Hz, 6 H).
Ejemplos 19-74.
[0505] Los Ejemplos 19-74 de la Tabla 4 se prepararon según los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, usando materiales de partida apropiadamente sustituidos.
Ejemplo 75. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metNpropM)-1H-pirazol-4-M)-1-isopropN-3-metN-8-(tieno[3,2-c]pindm-2-M)-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-c(]p¡rrolo [2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0506]
Etapa 1. 2-Bromo-4-doro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídina
[0507]
[0508] Una solución de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g, 29,6 mmol; Affinity) en diclorometano (100 mL) se agitó con bicarbonato sódico saturado (50 mL) durante 10 min. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo que se sometió a vacío a presión reducida a 50 °C durante 30 min para dar 9,46 g de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. Una solución de 4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (9,46 g, 28,0 mmol) en THF (93,0 ml) a - 78 °C se trató con LDA (solución 2M en THF / heptano / etilbenceno) (42,0 mL, 84,0 mmol) y se agitó a -78 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se trató con 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (18,2 g, 56,0 mmol) en THF (93,0 ml) y se agitó a -78 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con HCl 1M (100 mL), se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo negro crudo. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando diclorometano (100%) dio el producto deseado (8,64 g, 74,0%) con una pureza del 50-60%. LC/MS para C<13>HsBrClN<3>O<4>S (M+H)+: m/z = 415.9, 417.9; Encontrada: 415.9, 417.9.
Etapa 2. 2-bromo-n-isopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0509]
[0510] Una solución de 2-bromo-4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,18 g, 5,24 mmol) y propan-2-amina (0,893 ml, 10,5 mmol) en diclorometano (30,8 ml) se trató con base de Hunig (2,75 ml, 15,7 mmol) y se agitó a 20 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo crudo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo en hexanos (0% a 50%) dio el producto deseado (1,84 g, 80,0%) como sólido amarillo. LC/MS para C-i<6>H-i<6>BrN<4>O<4>S (M+H)+: m/z = 439.0, 441.0; Encontrada: 439.0, 441.0.
Etapa 3. 1-(4-(4-(isopropilamino)-5-nitro-1-(phenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol [0511]
[0512] Una solución de 2-bromo-W-¡soprop¡l-5-n¡tro-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-am¡na (1,40 g, 3,19 mmol) y 2-met¡l-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propan-2-ol (1,61 g, 6,06 mmol) en 1,4-dioxano (31,9 ml) y agua (7,97 ml) se trató con carbonato de ces¡o (4,15 g, 12,8 mmol) y se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se trató con el aducto de d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) d¡clorometano (0,416 g, 0,510 mmol), se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡n ad¡c¡onales y se agitó a 70 °C durante 20 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 mL) y se pasó por un f¡ltro de 0,45 m¡cras. Los sól¡dos se lavaron con acetato de etilo y el f¡ltrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró hasta obtener un res¡duo bruto. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash en columna ut¡l¡zando acetato de et¡lo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 100%) d¡o el producto deseado (1,07 g, 67,3%). LC/MS para C<23>H<27>N<6>O<5>S (M+H)+: m/z = 499.2; Encontrada: 499.2.
Etapa 4. 1-(4-(3-Bromo-4-(isopropilamino)-5-nitro-1-(phenilsulfonil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0513]
[0514] Una soluc¡ón de 1-(4-(¡soprop¡lam¡no)-5-n¡tro-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (1,04 g, 2,09 mmol) en d¡clorometano (22,0 ml) se trató con bromo (0,215 ml, 4,17 mmol), gota a gota, y se ag¡tó a 20 °C durante 15 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se ext¡ngu¡ó con Na<2>S<2>O<3>al 10% en agua (10 mL). Se retiró el baño de h¡elo y se calentó a 20 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con d¡clorometano (50 mL) y agua (20 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con más d¡clorometano (10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltraron y se concentraron hasta obtener un res¡duo bruto. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en columna flash ut¡l¡zando acetato de etilo [c/ 5% MeOH] en hexanos (0% a 60%) d¡o el producto deseado (1,02 g, 84,6%). LC/MS para C<23>H<26>BrN<6>OsS (M+H)+: m/z = 577.1, 579.1; Encontrada: 577.1, 579.1.
Etapa 5. 1-(4-(5-Amino-3-bromo-4-(isopropilamino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0515]
[0516] Una soluc¡ón de1-(4-(3-bromo-4-(¡soprop¡lam¡no)-5-n¡tro-1-(fen¡lsulfon¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-1h-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol (1.02 g, 1,77 mmol) en etanol (17,7 ml) se trató con cloruro de estaño(¡¡) d¡h¡dratado (1,79 g, 7,95 mmol) y se ag¡tó a 60 °c durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con soluc¡ón de carbonato potás¡co al 10% (100 mL) y acetato de et¡lo (75 mL) y se ag¡tó durante 30 m¡n. La capa acuosa se separó y se volv¡ó a extraer con acetato de etilo . Los e x tra c to s o rg á n ico s c o m b in a d o s se la va ron con s a lm u e ra , se se ca ro n so b re s u lfa to de m ag n e s io , se filtra ro n y se co n ce n tra ro n para d a r el p ro du c to d e se a d o (0,931 g, 96 ,3 % ) que se u tilizó sin pu rificac ión ad ic io na l. LC M S para C 23H 28B rN 6OaS (M H)+: m /z = 547.1 , 549.1 ; E nco n tra d a : 547.1 , 549.2.
Etapa 6. 8-bromo-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-6-(phenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0517]
[0518] Una solución de 1-(4-(5-amino-3-bromo-4-(isopropilamino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0.931 g, 1,70 mmol) en THF (14,2 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (1,38 g, 8,50 mmol) y se agitó a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se extinguió con agua (10 mL) en porciones. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para obtener la mezcla bruta. Este material se trató con carbonato sódico 0,5 M en agua (5 mL) y 1,4-dioxano (5 mL) y se agitó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo bruto. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando acetato de etilo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 80%) dio el producto deseado (0,328 g, 33,6%). LC/MS para C<24>H<26>BrNaO<4>S (M+H)+: m/z = 573.1, 575.1; Encontrada: 573.1, 575.1.
Etapa 7. 8-Bromo-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0519]
[0520] Una solución de 8-bromo-7-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il)-1-isopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.328 g, 0,572 mmol) en DMF (5,72 ml) se trató con carbonato de cesio (0,559 g, 1,72 mmol) y se agitó a 20 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con yodometano (0,250 ml, 4,00 mmol) y se agitó a 20 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 veces), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un residuo bruto. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando acetato de etilo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 80%) dio el producto deseado (0,330 g, 98,2%). LC/MS para C<25>H<2>sBrN<6>O<4>S (M+H)+: m/z = 587.1, 589.1; Encontrada: 587.1, 589.1.
Etapa 8. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0521]
[0522] Una mezcla de 8-bromo-7-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 W-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-6-(fenilsulfonM)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.008 g, 0,0l4 mmol), ácido tieno[3,2-c]piridin-2-ilborónico (7,31 mg, 0.041 mmol), y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (2,360 mg, 2,043 pmol) en 1,4-dioxano (0,227 mL) y carbonato sódico 1,0 N en agua (0,068 mL, 0,034 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, y se agitó en un vial sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo y se sometió a vacío a presión reducida durante 30 min. Este material se disolvió en metanol (0,60 mL), se trató con hidróxido potásico 3,0 N en agua (0,272 mL, 0,817 mmol), y se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido trifluoroacético (0,084 mL, 1,089 mmol), seguido de metanol y agua. Este material se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (1,4 mg, 13,7%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.56 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (hept, J =<6 .8>Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.05 (d, J =<6 .8>Hz,<6>H), 0.96 (s,<6>H). LCMS para C<26>H<28>N<7>O<2>S (M+H)+: m/z = 502.1; Encontrada: 502.1.
Ejemplos 76-79.
[0523] Los Ejemplos 76-79 de la Tabla 5 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo<88>usando materiales de partida apropiadamente sustituidos.
Ejemplo 80. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-metNpropN)-1H-p¡razol-4-M)-1-¡soprop¡l-3-metN-8-(6-(p¡perazm-1-N)t¡eno[3,2-c]pmdm-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0524]
Etapa 1. 4-(tieno[3,2-c]pirídin-6-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
[0525]
[0526] Una mezcla de 6-clorotieno[3,2-c]piridina (0,025 g, 0,147 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,082 g, 0.442 mmol), y doro-(2-didohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (RuPhos Pd G2) (0,011 g, 0,015 mmol).011 g, 0,015 mmol) en 1,4-dioxano (1,47 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, se trató con terc-butóxido sódico (0,071 g, 0,737 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante 5 min adicionales y se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando acetato de etilo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 100%) dio el producto deseado (0,035 g, 74,3%). LC/MS para C<16>H<22>N<3>O<2>S (M+H)+: m/z = 320.1; Encontrada: 320.3.
Etapa 2: Ácido (6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)borónico
[0527]
[0528] Una solución de 4-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,018 g, 0,056 mmol) en THF (0,564 ml) a -78 °C se trató con n-butilitio 1,6 M en hexanos (0,053 ml, 0,085 mmol) gota a gota y se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con borato de triisopropilo (0,020 ml, 0,085 mmol), se agitó a -78 °C durante 10 min y se agitó a rt durante 75 min. La mezcla de reacción se diluyó con HCl 1,0 N en agua (0,085 ml, 0,085 mmol) y agua. La mezcla se concentró hasta obtener un sólido blanco y se sometió a vacío a presión reducida durante<6>h para dar el producto deseado que se utilizó inmediatamente sin purificación. LC/MS para C<16>H<23>BN<3>O<4>S (M+H)+: m/z = 364.1; Encontrada: 364.1.
Etapa 3. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3, 2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b[piridin-2(1H)-ona
[0529]
[0530] Una solución de 8-bromo-7-(1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-1 W-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-6-(fenilsulfonM)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-8]pindin-2(7H)-ona (0.012 g, 0,020 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,004 g, 3.46 |jmol), (ácido 6-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)borónico (0,020 g, 0,056 mmol) en 1,4-dioxano (0,584 mL) y carbonato sódico 1,0 N en agua (0,102 mL, 0,051 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo y se sometió a vacío a presión reducida durante 30 min. Este material se disolvió en diclorometano (0,50 mL) y TFA (0,50 mL) y se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró dos veces con acetonitrilo y se sometió a vacío a presión reducida durante 30 min. Este material se disolvió en metanol (0,50 mL), se trató con hidróxido potásico 3,0 N en agua (0,272 mL, 0,817 mmol) y se agitó a 40 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con ácido trifluoroacético (0,084 mL, 1,089 mmol) seguido de metanol y agua. Este material se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (9,8 mg, 58,9%). LCMS para C<30>H<36>N<9>O<2>S (M+H)+: m/z = 586.3; Encontrada: 586.3.
Ejemplo 81. 8-(6-(4-AcetMp¡perazm-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-M)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropM)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-metM-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-2(1H)-ona
[0531]
[0532] Ana solución de 7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1h-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona, tfa (3,90 mg, 5.57 jm ol) y ácido acético (1,595 jl, 0,028 mmol) en dmf (0,159 ml) se trató con hatu (2,75 mg, 7,25 jmol), se agitó durante unos minutos, se trató con trietilamina (7,77 jl, 0,056 mmol) y se agitó a rt durante 30 min. la mezcla de reacción se diluyó con metanol y agua y se purificó mediante lcms preparativa (columna xbridge c18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%, a un caudal de 60 ml/min) para dar el producto deseado (3,10 mg, 75,1%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m,<8>H), 3.37 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (s,<6>H), 0.99 (s,<6>H). LCMS para C<32>H<38>N<9>O<3>S (M+H)+: m/z = 628.3; Encontrada: 628,3
Ejemplo 82. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-M)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-2(1H)-ona
[0533]
[0534] El compuesto deseado se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 93, Etapa 3, usando 2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-67-d¡h¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡na-5(4H)-carboxilato de terc-but¡lo en lugar de ác¡do (6-(4-(terc-butox¡carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co como el mater¡al de part¡da. LCMS para C<26>H<32>N<7>O<2>S (<m>+H)+: m/z = 506.2; Encontrada: 506.1.
Ejemplo 83. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(5-(met¡lsulfoml)-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡dm-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-2(1H)-ona
[0535]
[0536] Una soluc¡ón de 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0.0035 g, 6,92 jm ol) en THF (0,154 ml) y p¡r¡d¡na (0,077 ml) se trató con una soluc¡ón de cloruro de metanosulfon¡lo (0,701 jL , 9,00 jm ol) en d¡clorometano (0,04 mL) y se ag¡tó a rt durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se trató con cloruro de metanosulfon¡lo ad¡c¡onal (0,35 jl, 4,5 jm ol) en d¡clorometano (0,02 mL) dos veces. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con metanol y se concentró hasta obtener un res¡duo bruto. Este mater¡al se d¡luyó con metanol, agua y unas gotas de TFA, y se pur¡f¡có med¡ante LCMS preparat¡va (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo en agua con ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1%, a un caudal de 60 mL/m¡n) para dar el producto deseado (4,30 mg, 89,0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)<8>12.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.34 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 -3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 1.22 (s,<6>H), 1.02 (s,<6>H). LCMS para C<27>H<34>N<7>O<4>S<2>(M+H)+: m/z = 584.2; Encontrada: 584.2.
Ejemplo 84. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(3-met¡lp¡rrolo[1,2-a]p¡razm-7-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡dm-2(1H)-ona
[0537]
Etapa 1. 7-Bromo-3-metilpirrolo[1,2-a]pirazina
[0538]
[0539] Una mezcla de 4-bromo-1H-pirrol-2-carbaldehído (0,100 g, 0,575 mmol) y carbonato potásico (0,119 g, 0,862 mmol) en acetonitrilo (2,30 ml) se trató con 1-bromopropan-2-ona (0,058 ml, 0,690 mmol) y se agitó a rt durante 16 h bajo nitrógeno mientras se protegía de la luz. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener una película de color canela. Este material se diluyó con ácido acético (2,30 mL), se trató con acetato de amonio (0,997 g, 12,9 mmol) y se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y se concentró. El residuo se trató con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 100%) dio el producto deseado (97,0 mg, 80,2%). LC/MS para CeHeBrN (M+H)+: m/z = 211.0, 213.0; Encontrada: 211.0, 213.0.
Etapa 2: Ácido (3-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)borónico
[0540]
[0541] Una mezcla de 7-bromo-3-metilpirrolo[1,2-a]pirazina (0,025 g, 0,118 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,039 g, 0,154 mmol), y acetato de potasio (0,038 g, 0.391 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, se trató con el aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0,015 g, 0,018 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 min, y se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el producto deseado que se utilizó sin más purificación. LC/MS para C<8>H<10>BN<2>O<2>(M+H)+: m/z = 177.0; Encontrada: 177.0
Etapa 3. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(3-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0542]
[0543] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo<8 8>, Etapa<8>, utilizando ácido (3-metilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)borónico en lugar de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-ilborónico como material de partida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.29 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz,<6>H), 0.98 (s,<6>H). LCMS para C<27>H<3 1>N<8>O<2>(M+H)+: m/z = 499.3; Encontrada: 499.1.
Ejemplo 85. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-metNpropM)-1H-p¡razol-4-M)-8-(¡m¡dazo[1,5-3]p¡<N>dm-7-M)-1-¡soprop¡l-3-metM-3,6-dih¡dro¡m¡dazo[4,5-c(]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2("lH)-ona
[0544]
Etapa 1. 7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,5-a]pirídina
[0545]
[0546] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo 97, Etapa 2, utilizando 7-bromoimidazo[1,5-a]piridina en lugar de 7-bromo-3-metilpirrolo[1,2-a]pirazina como material de partida. LCMS para C<13>H<1>SBN<2>O<2>(M+H)+: m/z = 245.1; Encontrada: 245.2.
Etapa 2. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(im idazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-isopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0547]
[0548] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo 88, Etapa 8, utilizando 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,5-a]piridina en lugar de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-ilborónico como material de partida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 8 12.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS para C<26>H<29>N<8>O<2>(M+H)+: m/z = 485.2; Encontrada: 485.3.
Ejemplo 86. 8-(1-H¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-5-M)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropM)-1H-p¡razol-4-N)-1-¡sopropN-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0549]
Etapa 1. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0550]
[0551] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo 97, Etapa 2, usando 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol en lugar de 7-bromo-3-metilpirrolo[1,2-a]pirazina como material de partida. LCMS para C-is^-iBOaNa (M+Na)+: m/z = 283.2; Encontrada: 283.2.
Etapa 2. 8-(1-Hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0552]
[0553] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo<8 8>, Etapa<8>, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol en lugar de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-ilborónico como material de partida. LCMS para C<28>H<33>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 501.3; Encontrada: 501.3.
Ejemplo 87. 7-(1-(2-H¡drox¡-2-met¡lpropM)-1H-p¡razol-4-M)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)ox¡)metM)feml)-3,6-d¡h¡droim¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0554]
Etapa 1. 4-((4-Bromobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano
[0555]
[0556] Una solución de tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,500 g, 4,90 mmol) en DMF (2,45 ml) a 0 °C en un matraz secado en horno se trató con hidruro sódico (60% en aceite) (0,235 g, 5,87 mmol) en porciones y se agitó a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con una solución de 1-bromo-4-(bromometil)benceno (1,22 g, 4,90 mmol) en DMF (2,27 ml, 29,4 mmol) gota a gota y se agitó a rt durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se extinguió con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite de color canela. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando metil terbutil éter en hexanos (0% a 30%) dio el producto deseado (1,12 g, 84,6%). LC/MS para C<12>H-igBrNO<2>(M+NH<4>)+: m/z = 288.1,290.1; Encontrada: 288.1,290.1.
Etapa 2. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)metil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano
[0557]
[0558] Una mezcla de 4-((4-bromobencil)oxi)tetrahidro-2H-pirano (0,100 g, 0.369 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (0,138 ml, 0,479 mmol), y acetato de potasio (0,076 ml, 1.217 mmol), en 1,4-dioxano (1,84 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, se trató con dicloro[bis(trifenilfosforanil)]paladio (10,4 mg, 0,015 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 min, y se calentó a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo marrón. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando metil terbutil éter en hexanos (0% a 50%) dio el producto deseado (83,8 mg, 71,4%). LC/MS para C<1>sH<27>BO<4>Na (M+Na)+: m/z = 341.2; Encontrada: 341.2.
Etapa 3. 7-(1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0559]
[0560] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo<8 8>, Etapa<8>, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)metil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano en lugar de ácido tieno[3,2-c]piridin-2-ilborónico como material de partida. LCMS para C<3 1>H<39>N<6>O<4>(M+H)+: m/z = 559.3; Encontrada: 559.4.
Ejemplo 88. 8-(3-Azab¡c¡clo[4.1.0]heptan-6-M)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropM)-1H-p¡razol-4-M)-1-¡sopropN-3-metN-3,6-dihidro¡m¡dazo[4,5-c(]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0561]
Etapa 1. 6-(1-isopropil-3-metil-2-oxo-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)-3-azabiddo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butilo
[0562]
[0563] Una mezcla de 8-bromo-1-¡soprop¡l-3-met¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,150 g, 0.334 mmol), 6-(tr¡fluoro-14-borane¡l)-3-azab¡c¡clo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de terc-but¡lo, sal potás¡ca (0,101 g, 0,334 mmol) [org. Lett. 2017, 19, 2450-2453], aducto de d¡cloro[1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) d¡clorometano (0,041 g, 0,050 mmol), y carbonato de ces¡o (0,326 g, 1,002 mmol) en tolueno (5,06 ml) y agua (0,506 ml), se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡n, y se ag¡tó en un vial sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un f¡ltro de 0,45 m¡cras y se enjuagó con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca del f¡ltrado se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró hasta obtener un res¡duo bruto. la pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía flash en columna ut¡l¡zando acetato de et¡lo en hexanos (<0>% a<1 0 0>%) d¡o el producto deseado junto con 1-¡soprop¡l-3-met¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona. Este mater¡al se repur¡f¡có med¡ante cromatografía flash en columna ut¡l¡zando metanol en d¡clorometano (0% a 20%) para dar el producto deseado (151 mg, 79,9%) que aún contenía 1-¡soprop¡l-3-met¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona en una proporc¡ón de ~2:1. LC/MS para C<29>H<36>N<5>O<5>S (M+H)+: m/z = 566.2; Encontrada: 566.3.
Etapa 2. 6-(7-Bromo-1-isopropil-3-metil-2-oxo-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-8-il)-3-azabiddo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butilo.
[0564]
[0565] El compuesto deseado se preparó según el proced¡m¡ento del Ejemplo 18, Etapa 7, usando 6-(1-¡soprop¡l-3-met¡l-2-oxo-6-(fen¡lsulfon¡l)-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-8-¡l)-3-azab¡c¡clo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato en lugar de 1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-fen¡l-6-(fen¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona como mater¡al de part¡da. LCMS para C<2>gH<35>BrN<5>O<5>S (M+H)+: m/z = 644.2, 646.1; Encontrada: 644.3, 646.2.
Etapa 3. 8-(3-Azabiddo[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidmxi-2-metilpmpil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopmpil-3-metil-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona
[0566]
[0567] Una mezcla de 6-(7-bromo-1-isopropil-3-metil-2-oxo-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-8-¡l)-3-azab¡c¡clo[4.1.0]heptano-3-carbox¡lato de ferc-but¡lo (0,023 g, 0,036 mmol), 2-met¡l-1-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)propan-2-ol (0.024 g, 0,089 mmol), y el aducto de d¡cloro[1,1’-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) diclorometano (4,37 mg, 5,35 pmol) en 1,4-dioxano (0,595 ml) y CsF (3M en agua) (0,059 ml, 0,178 mmol) se desgas¡f¡có con n¡trógeno durante 5 m¡n, y se ag¡tó en un v¡al sellado a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo, se pasó por un f¡ltro de 0,45 m¡cras y se enjuagó con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se concentró hasta obtener un ace¡te oscuro. Este mater¡al se diluyó con d¡clorometano (0,50 mL) y TFA (0,50 mL) y se agitó a 20 °C durante 30 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se concentró dos veces con aceton¡tr¡lo para dar el ¡ntermed¡o desproteg¡do con Boc. Este mater¡al se d¡luyó con metanol (1,3 mL), se trató con h¡dróx¡do potás¡co 3,0 N en agua (0,714 ml, 2,14 mmol), y se ag¡tó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se diluyó con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,192 ml, 2,50 mmol) segu¡do de metanol y agua. Este mater¡al se pur¡f¡có med¡ante LCMS preparat¡va (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo en agua con 0,1% de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, a un caudal de 60 mL/m¡n) para dar el producto deseado (3,80 mg, 15,4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d a)<8>11.80 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.22 -3.12 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.67 (d, J =<6 .6>Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 -1.01 (m, 2H). LCMS para C<25>H<34>N<7>O<2>(M+H)+: m/z = 464.3; Encontrada: 464.3.
Ejemplos 89-90.
[0568] Los Ejemplos 89-90 de la Tabla<6>se prepararon según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 18, ut¡l¡zando mater¡ales de part¡da adecuadamente sust¡tu¡dos.
Ejemplo 91. 7-(3-Metox¡-1-metN-1H-p¡razol-4-M)-3-met¡l-8-(1-metN-1H-mdazol-5-M)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-M)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-cf]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0569]
Etapas 1-6. 3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0570]
[0571] El compuesto base se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 18, Etapas 1 a<6>, usando materiales de partida apropiadamente sustituidos. LCMS para C<28>H<27>N<6>O<4>S (M+H)+: m/z = 543.2; Encontrada: 543.2.
Etapa 7. 7-Bromo-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0572]
[0573] Una solución de 3-metil-8-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-6-(fenMsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0,300 g, 0.553 mmol) en THF seco (3 mL) se trató con solución de diisopropilamida de litio (0,7 mL, 1,0 mmol, 2 M en THF/heptano/etilbenceno; Sigma-Aldrich, 361798) a -78°C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de añadir 1,2-dibromotetracloroetano (0,250 g en 0,5 mL de THF, 0,777 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos y se extinguió con NH<4>Cl acuoso saturado (5mL). La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y agua (5 mL). La capa orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener un sólido amorfo amarillo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando MeOH en diclorometano (0% a 15%) proporcionó el producto deseado como sólido amorfo amarillo (0,235 g, 0,379 mmol, 68,5%). LCMS para C<28>H<26>BrN<6>O<4>S (M+H)+: m/z = 621.1,623.1; Encontrada: 621.1,623.1.
Etapa 8. 7-(3-Metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona
[0574] Una solución de 7-bromo-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-6-(fen¡lsulfon¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (30.0 mg, 48,3 pmol) y 3-metox¡-1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (20.0 mg, 84,0 pmol, Astateh Inc.) en d¡oxano/agua (5:1, 2 mL) se trató con carbonato potás¡co (20 mg, 144,9 pmol) y el aducto de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (II) d¡clorometano (5 mg, 6,2 pmol) a temperatura amb¡ente segu¡do de ag¡tac¡ón a 100°C durante 30 m¡nutos. A la mezcla resultante se le añad¡eron 2 mL de MeOH e h¡dróx¡do sód¡co (0,5 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua) antes de someterla a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH (2 mL) y se ac¡d¡f¡có con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (TFA, 0,2 mL). La mezcla resultante se pur¡f¡có med¡ante LCMS preparat¡va (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo en agua con 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para dar el producto deseado (15,2 mg, 29,6 pmol, 61,2%) como sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, un sól¡do blanco. LCMS para C<27>H<29>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 513.2; Encontrada: 513.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO)<8>11.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.96 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
Ejemplos 92-94.
[0575] Los Ejemplos 92-94 de la Tabla 7 se prepararon según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 91, ut¡l¡zando mater¡ales de part¡da adecuadamente sust¡tu¡dos.
Tabla 7.
Ejemplo 95. 7-(Ciclopropil(hidroxi)metil)-3-metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona
[0576]
[0577] Una solución de 3-metil-8-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-6-(fenMsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,200 g, 0.369 mmol, Ejemplo 91, Etapa 6,) en THF seco (3 mL) se trató con soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡da de l¡t¡o (0,5 mL, 1,0 mmol, 2 M en THF/heptano/et¡lbenceno; S¡gma-Aldr¡ch, 361798) a -78°C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡nutos antes de añad¡r c¡clopropanocarbaldehído (105,0 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 30 m¡nutos y se ext¡ngu¡ó con NH<4>Cl acuoso saturado (5 mL). La mezcla resultante se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 mL) y agua (5 mL). La capa orgán¡ca se separó y la acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (10 mL). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron para obtener una mezcla amar¡lla. Una soluc¡ón de la mezcla resultante en MeOH (4 mL) se trató con h¡dróx¡do sód¡co (0,6 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH (5 mL) y se ac¡d¡f¡có con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (TFA, 0,4 mL). La mezcla resultante se pur¡f¡có med¡ante LCMS preparat¡va (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo en agua con 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para dar el producto deseado (37,5 mg, 0,079 mmol, 21,5%) como sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, un sól¡do blanco. LCMS para C<26>H<28>N<6>O<3>(M+H)+: m/z = 473.2; Encontrada: 473.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 87.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 16.2 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.84 -1.53 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.59-0.35 (m, 3H), - 0.21 (m, 1H), -0.39 (m, 1H), -0.43 (m, 1H).
Ejemplos 96-99.
[0578] Los Ejemplos 96-99 de la Tabla 8 se prepararon según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 95, ut¡l¡zando mater¡ales de part¡da adecuadamente sust¡tu¡dos. Por ejemplo, en lugar de ut¡l¡zar c¡clopropanocarbaldehído para func¡onal¡zar la pos¡c¡ón R4 del Ejemplo 95 (véase , p. ej. Etapa 7), 4-(bromomet¡l)benzon¡tr¡lo, yoduro de et¡lo, cloruro c¡cloprop¡lcarbám¡co y cloruro de metanosulfon¡lo para obtener los compuestos de los Ejemplos 96, 97, 98 y 99, respect¡vamente.
��� Ejemplo 100. 1-IsopropN-3-metN-7-(1-metN-1H-pirazol-4-N)-8-(femletmM)-3,6-dihidroimidazo[4,5-c(]pirrolo[2,3-b]piridm-2(1H)-ona
[0579]
Etapa 1. 8-Bromo-1-isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0580]
[0581] El compuesto base se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 75, Etapa 7, utilizando materiales de partida apropiadamente sustituidos. LC/MS para C<22>H<22>BrN<6>O<3>S (M+H)+: m/z = 528.1, 530.1; Encontrada: 528.1, 530.1.
Etapa 2. 1-Isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(feniletinil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0582] Una mezcla de 8-bromo-1-isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.008 g, 0,015 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(feniletinil)-1,3,2-dioxaborolano (8,62 mg, 0.038 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,62 mg, 2,27 pmol) en 1,4-dioxano (0,252 mL) y carbonato sódico 1,0 N en agua (0,045 mL, 0,045 mmol) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min, y se agitó en un vial sellado a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se pasó por un filtro de 0,45 micras y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo y se sometió a vacío a presión reducida durante 30 min. Este material se disolvió en metanol (1,00 mL), se trató con hidróxido potásico 3,0 N en agua (0,302 mL, 0,907 mmol), y se agitó a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con ácido trifluoroacético (0,093 mL, 1,21 mmol), seguido de acetonitrilo, metanol y agua. Este material se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (2,0 mg, 25,2%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d<6>)<8>12.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 5.93 (hept, J =<6 .8>Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.60 (d, J =<6 .8>Hz,<6>H). LCMS para C<24>H<22>N<6>O (M+H)+: m/z = 411.2; Encontrada: 411.2.
Ejemplo 101. 2-((1S,3S)-3-(3-metM-8-(1-metM-1H-mdazol-5-M)-7-(1-metN-1H-pirazol-4-M)-2-oxo-3,6-dih idroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-6]piridin-1(2H)-il)cidobutil)acetonitrilo
[0583]
Etapa 1. 2,4-Didoro-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]pirídina
[0584]
[0585] A un matraz de fondo redondo que contenía 4-cloro-5-nitro-1,3-dihidro-2h-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (Pharmablock, 5,09 g, 23,83 mmol) se añadió POCh (100,0 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. Al residuo se le añadió THF (150 mL), agua (150 mL), seguido de sat. NaHCO<3>(aq, 150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y, a continuación, se concentró in vacuo para eliminar la mayor parte del THF. La suspensión resultante se filtró. La torta de filtración se enjuagó con agua y se secó in vacuo para obtener el producto deseado como sólido beige (5,26 g, 95%). LCMS calculada para C<7>H<4>ChN<3>O<2>(M+H)+ m/z = 232.0; Encontrada 232.0.
Etapa 2. 2,4-Dicloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0586]
[0587] A una solución de 2,4-dicloro-5-nitro-1h-pirrolo[2,3-b]piridina (5,26 g, 22,67 mmol) en DMF (150,0 ml) a 0 °c se añadió hidruro sódico (1,423 g, 35,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una solución de (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (5,923 g, 35,5 mmol) en DMF (20,0 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La reacción se extinguió con NH<4>Cl (aq), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (240 g, 0-50% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido amarillo pálido (6,02 g, 73%). LCMS calculada para C<13>H<1>sCl<2>N<3>O<3>Si (M+H)+ m/z = 362.0; Encontrada 362.1.
Etapa 3. 3-bromo-2,4-dicloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
[0588]
[0589] A una solución de dicloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metM)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina (1742,2 mg, 4,81 mmol) en DCM (12,0 ml) y DMF (12,00 ml) se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (1043 mg, 5,86 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con 2 M K<2>CO<3>(aq). La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (40 g, 0-50% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido amarillo (2,01 g, 95%). LCMS calculada para C<13>H<17>BrChN<3>O<3>Si (M+H)+ m/z = 440.0, 442.0; Encontrada 440.0, 442.0.
Etapa 4. 2-((1s,3s)-3-((3-bromo-2-cloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)am ino)ddobutil)acetonitrilo.
[0590]
[0591] A una solución de 3-bromo-2,4-dicloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (701,3 mg, 1,590 mmol) en 2-propanol (60,0 ml) se añadió sal de 2-((1s,3s)-3-aminociclobutilo)acetonitrilo (257,8 mg, 1,758 mmol) seguido de DIPEA (3,00 mL, 17,18 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 90 min. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (40 g, 0-100% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido amarillo (783,1 mg, 96%). LCMS calculada para C-igH<26>BrClN<5>O<3>Si (M+H)+ m/z = 514.1, 516.1; Encontrada 514.1, 516.1.
Etapa 5. 2-((1S,3S)-3-((2-Cloro-3-(1 -metil- 1H-indazol-5-il)-5-nitro-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)am ino)ddobutil)acetonitrilo.
[0592]
[0593] Se añadió 2-((1S,3S)-3-((3-bromo-2-cloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclobutil)acetonitrilo (783,1 mg de ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico (301,4 mg, 1,713 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (464,7 mg, 0,402 mmol) y carbonato de cesio (1865 mg, 5,72 mmol). El vial se selló con un septo revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-Dioxano (20,0 ml), seguido de agua (3,0 mL). La reacción se calentó a 100 °C durante 90 min. Tras enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó en gel de sílice (40 g, 0-100% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido espumoso de color naranja. (740.2 mg,<8 6>%). LCMS calculada para C<27>H<33>ClNyO<3>Si (M+H)+ m/z = 566.2; Encontrada 566.3.
Etapa 6. 2-((1S,3S)-3-((5-amino-2-doro-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirmlo[2,3-b[piridin-4-il)amino)ciclobutil)acetonitrilo.
[0594]
[0595] A una mezcla de 2-((1S,3S)-3-((2-cloro-3-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-5-n¡tro-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclobutil)acetonitrilo (740 .2 mg, 1,307 mmol) y polvo de h¡erro (1095,7 mg, 19,62 mmol) se añad¡ó THF (30,0 ml) y etanol (10,00 ml). Después se añadió HCl (aq) 1,0 N) (7,0 mL, 7,00 mmol). La mezcla se agitó a 65 °C durante 4 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción. La torta de filtración se enjuagó con DCM. El filtrado se lavó con 2 M K<2>CO<3>(aq). La capa orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (40 g, 0-100% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido espumoso amarillo (457,1 mg, 65%). LCMS calculada para C<27>H<35>ClNyOS¡ (M+H)+ m/z = 536.2; Encontrada 536.2.
Etapa 7. 2-((1S,3S)-3-(7-Cloro-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3, 6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ddobutil)acetonitrílo.
[0596]
[0597] A una solución de 2-((1S,3S)-3-((5-am¡no-2-cloro-3-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)c¡clobut¡l)aceton¡tr¡lo (457 .1 mg, 0,853 mmol) en THF (10,0 ml) se añadió CDI (561,3 mg, 3,46 mmol), seguido de piridina (10,0 mL) y DIPEA (3,0 mL). La mezcla se agitó a 90 °C durante 5 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se concentró la reacción. El residuo se purificó en gel de sílice (40 g, 0-100% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido blanco (414,9 mg, 87%). LCMS calculada para C<2>sH<33>ClN<7>O<2>S¡ (M+H)+ m/z = 562.2; Encontrada 562.2.
Etapa 8. 2-((1S,3S)-3-(7-Cloro-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-1(2H)-il)cidobutil)acetonitrílo.
[0598]
[0599] A una solución de 2-((1S,3S)-3-(7-cloro-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-3,6d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)aceton¡tr¡lo (414.9 mg, 0,738 mmol) en DMF (12,0 ml) se añadió CS<2>CO<3>(1583 mg, 4,86 mmol) seguido de MeI (2,0 M en M<t>BE) (600,0<j>L, 1,200 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 40 m¡n. La reacc¡ón se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có en gel de síl¡ce (40 g, 0-100% EtOAc en DCM) para dar el producto deseado como sólido blanquec¡no (409,5 mg, 96%). LCMS calculada para C<2>gH<35>ClN<7>O<2>S¡ (M+H)+ m/z = 576.2; Encontrada 576.3.
Etapa 9: 2-((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-1(2H)-il)ddohutil)acetonitrílo
[0600] A un v¡al con tapón de rosca equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón magnét¡ca se añad¡ó 2-((1S,3S)-3-(7-cloro-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)aceton¡tr¡lo (16.3 mg, 0.028 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (13,4 mg, 0.064 mmol), d¡c¡clohex¡l(2',4',6'-tr¡soprop¡lb¡fen¡l-2-¡l)fosf¡na - (2'-am¡nob¡fen¡l-2-¡l)(cloro)palad¡o (1:1) (3,2 mg, 4,07 jm ol) y carbonato de ces¡o (47,3 mg, 0,145 mmol). El v¡al se selló con un septo revest¡do de teflón, se evacuó y se rellenó con n¡trógeno (este proceso se rep¡t¡ó un total de tres veces). Se añad¡ó 1,4-D¡oxano (3,0 ml), segu¡do de agua desgas¡f¡cada (300,0 j L). La reacc¡ón se calentó a 60 °C durante 16 h. Tras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se concentró la reacc¡ón. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (5,0 mL) y se trató con TFA (5,0 mL). Tras ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 2 h, se concentró la reacc¡ón. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (3,0 mL) y se trató con et¡lend¡am¡na (500,0<j>L, 7,40 mmol). Tras ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 1 h, la mezcla se pur¡f¡có med¡ante LCMS prep. (columna XBr¡dge C18, elu¡endo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para obtener el producto deseado como su sal TFA. LCMS calculada para C<27>H<26>N<9>O (M+H)+: m/z = 492.2; Encontrada: 492.2. 1H NMR (600 MHz, DMF-d<7>)<8>12.67 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (overlap, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J =<8>.<6>, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.94 (m, 1H).
Ejemplo 102. 2-((1S,4S)-4-(3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-mdazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡dm-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)acetomtr¡lo
[0601]
[0602] El compuesto base se preparó según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 101, ut¡l¡zando mater¡ales de part¡da adecuadamente sust¡tu¡dos. LCMS calculada para C<29>H<30>N<9>O (M+H)+: m/z = 520.3; Encontrada: 520.2.
Ejemplo 103. 2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡MH-mdazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡dm-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)acetomtr¡lo
[0603]
[0604] El compuesto base se preparó según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 101, ut¡l¡zando mater¡ales de partida adecuadamente sustituidos. LCMS calculada para C<32>H<36>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 578.3; Encontrada: 578.3.
Ejemplo 104: ((1S,3S)-3-(3-metN-8-(1-metiMH-mdazol-5-M)-7-(1-metiMH-pirazol-4-M)-2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]pmdm-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato me metilo
[0605]
Etapa 1. ((1S,3S)-3-((2-Cloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)cidobutil)carbamato de tere-butilo.
[0606]
[0607] En un matraz se diluyó 2,4-dicloro-5-nitro-1 -((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,17 g, 5,99 mmol, ejemplo 101, Etapa 2) con THF (29,9 ml). A esto se añadió secuencialmente ((1S,3S)-3-aminociclobutilo)carbamato de terc-butilo (1,673 g, 8,98 mmol) y trietilamina (2,505 ml, 17,97 mmol). Tras 15 minutos se observó el consumo completo del material de partida mediante LCMS. La mezcla de reacción cruda se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado (3,18 g, 6,21 mmol) LC-MS calculado para C<22>H<35>ClN<5>O<5>Si (M+H)+: m/z = 512.2; encontrada 512.3.
Etapa 2. ((1S,3S)-3-((3-Bromo-2-cloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)amino)ddobutil)carbamato de terc-butilo.
[0608]
[0609] a una solución de ((1s,3s)-3-((2-cloro-5-nitro-1-((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)cidobutil)carbamato de terc-butilo (3,18 g, 6,21 mmol) en dcm (62,1 ml) se añadió NBS (1,326 g, 7,45 mmol). La reacción se completó en 5 minutos. La mezcla de reacción cruda se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado como mezcla impura. Se acepta tal cual. LC-MS calculada para C<22>H<34>BrClN<5>O<5>Si (M+H)+: m/z = 590.1, 592.1; Encontrada 590.1, 592.1.
Etapa 3. ((1S,3S)-3-((5-Amino-3-bromo-2-doro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ddobutil)carbamato de terc-butilo.
[0611] en un matraz, se diluyó ((1S,3S)-3-((3-bromo-2-cloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato de terc-butilo con una mezcla de THF/Agua/MeOH (12 ml/6 ml/12 ml). A continuación se añadieron secuencialmente cloruro amónico (1,03 g, 19,2 mmol) y hierro (765 mg, 13,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora, tras lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre celita para eliminar el hierro. El filtrado resultante se extrajo con MeOH al 5% en DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se tomó tal cual sin más purificación. LC-MS calculada para C<22>H<36>BrClN<5>O<3>Si (M+H)+: m/z = 560.1, 562.1; Encontrada 560.0, 562.1.
Etapa 4. ((1S,3S)-3-(8-bromo- 7-cloro-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ddobutil)carbamato de terc-butilo.
[0612]
[0613] El intermedio crudo del Etapa 3 se diluyó con DCM (14 mL). A continuación se añadió CDI (888 mg, 5,48 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado (1,07 g, 1,82 mmol). LC-MS calculada para C<23>H<34>BrClNsO<4>Si (M+H)+: m/z = 586.1, 588.1; Encontrada 586.0, 588.1.
Etapa 5. ((1S,3S)-3-(8-bromo- 7-cloro-3-metil-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ddobutil)carbam ato de terc-butilo.
[0614]
[0615] En un matraz se combinó ((1S, 3S)-3-(8-bromo-7-cloro-2-oxo-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de terc-butilo con carbonato de cesio (2.68 g, 8,22 mmol), se diluyó con THF (14 mL), a continuación se añadió yodometano (171<j>L, 2,74 mmol) y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción cruda se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado (491 mg, 0,817 mmol). LC-MS calculada para C<24>Hs<6>BrClN<5>O<4>S¡ (M+H)+: m/z = 600.1,602.1; Encontrada 600.1, 602.1.
Etapa 6. ((1S,3S)-3-(7-dom-3-metil-8-(1-metil-1indazol-S-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidmimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-1(2H)-il)ddobutil)carbamato de terc-butilo.
[0616]
[0617] En un vial se combinó ((1S,3S)-3-(8-bromo-7-cloro-3-met¡l-2-oxo-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-1(2H)-¡l)c¡clobut¡lo)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,25 mmol) con carbonato de cesio (285 mg, 0,874 mmol) y tetraqu¡s(trifen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (87 mg, 0,075 mmol), y ácido (1-metil-1H-indazol-5-¡l)borónico (43,9 mg, 0,250 mmol). El vial se pone al vacío y se rellena 3 veces con nitrógeno. A continuación se añadió dioxano (4,99 ml) y agua (450 j L, 24,96 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado como una mezcla impura (242 mg, 0,371 mmol). Se toma sin purificación adicional. LC-MS calculada para C<32>H<43>ClNyO<4>S¡ (M+H)+: m/z = 652.3; Encontrada 652.5.
Etapa 7.1-((1S,3S)-3-Aminoddobutil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-S-il)-7-(1-metil-1H-pimzol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0618]
[0619] En un vial, se combinó ((1S,3S)-3-(7-cloro-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato terc-but¡lo (255 mg, 0391 mmol) con 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡razol (244 mg, 1,173 mmol), XPhos Pd G2 (61,5 mg, 0,078 mmol), carbonato de ces¡o (510 mg, 1,564 mmol) y una mezcla 4:1 de D¡oxano agua (3,2 mL/0,80 mL). Se roc¡ó el d¡solvente con n¡trógeno y se calentó a 70 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón cruda se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de sílice ut¡l¡zando MeOH al 0-5% en DCM para obtener el producto deseado como una mezcla ¡mpura que se tomó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. El res¡duo pur¡f¡cado se trató con una mezcla 1:1 de TFA (2 mL) y DCM (2 mL) y se ag¡tó a RT hasta que se observó la desprotecc¡ón del grupo Boc, tras lo cual la mezcla de reacc¡ón bruta se concentró a pres¡ón reduc¡da. A cont¡nuac¡ón, el res¡duo bruto se recog¡ó en una mezcla 2:2:1 de MeOH:THF:NaOH 2M total¡zando 5 mL. La reacc¡ón se calentó a 40 °C hasta la completa el¡m¡nac¡ón del am¡noalcohol del grupo protector SEM. La mezcla de reacc¡ón cruda se ac¡d¡f¡có con cloruro de amon¡o saturado y se extrajo con una mezcla 3:1 de cloroformo IPA. Las capas orgán¡cas se reservaron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. No se obtuvo un rend¡m¡ento para esta transformac¡ón y se asum¡ó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. LC-MS calculada para C<32>H<43>ClNyO<4>S¡ (M+H)+: m/z = 468.2; Encontrada 468.3.
Etapa 8. ((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-1(2H)-il)ddobutil)carbamato de metilo
[0620] Una porc¡ón del res¡duo bruto de la transformac¡ón anter¡or (75 mg, 0,151 mmol) se d¡luyó con DCM (3 mL). A esto se añad¡ó secuenc¡almente tr¡met¡lam¡na (0,1 mL, 0,754 mmol) y cloroformato de met¡lo (0,018 mL, 0,226 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente hasta que se completó la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón cruda se pur¡f¡có por LCMS prep. (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para obtener el producto deseado. LC-MS calculada para C<27>H<28>N<9>O<3>(M+H)+: m/z = 526.2; Encontrada 526.2.
Ejemplo 105: ((1S,3S)-3-(8-(4-C¡anofeml)-3-met¡l-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pmdm-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de etilo
[0621]
[0622] El compuesto base se preparó según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 104, usando ác¡do (4-c¡anofen¡l) borón¡co en lugar de ác¡do (1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)borón¡co en el Etapa<6>y cloroparamato de et¡lo en lugar de cloroparamato de met¡lo en el Etapa<8>. LC-MS calculada para C<27>H<27>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 511.2; Encontrada 511.2.
Ejemplo 106: ((1S,3S)-3-(8-(4-Metox¡feml)-3-met¡l-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pmdm-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de etilo
[0623]
[0624] El compuesto base se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 104, usando ácido 4-metoxifenil borónico en lugar de ácido (1-metil-1H-indazol-5-il) borónico en el Etapa<6>, y cloroparamato de etilo en lugar de cloroparamato de metilo en el Etapa<8>. LC-MS calculada para C<27>H<30>N<7>O<4>(<m>+H)+: m/z = 516.2; Encontrada 516.2. Ejemplo 107. 1-IsopropN-3-met¡l-7-(1-met¡MH-p¡razol-4-M)-8-(1-(2-(4-(metMsulfoml)feml)acetN)p¡peridm-4-M)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-cf]p¡rrolo[2,3-b]pmdm-2(1H)-ona
[0625]
Etapa 1. 2-Cloro-N-isopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
[0626]
[0627] El compuesto base se preparó según el procedimiento del ejemplo 75, Etapa 2, usando 2,4-dicloro-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar de 2-bromo-4-cloro-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como material de partida. L<c>M<s>para C-i<6>H<26>ClN<2>OaSi (M+H)+: m/z = 385.1; Encontrada: 385.2.
Etapa 2. 2-Clom-3-yodo-N-isopmpil-5-nitm-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirmlo[2,3-b]pirídin-4-amina
[0628]
[0629] Una solución de 2-cloro-n-isopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilM)etoxi)metM)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0,200 g, 0,520 mmol) en DMF (2,08 ml) se trató con NIS (0,292 g, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h y, a continuación, se añadió a una solución de tiosulfato sódico al 20%. El producto se extrajo de la capa acuosa con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo en hexanos (0% a 30%) dio el producto deseado (251 mg, 94,7%) como aceite amarillo. LC/MS para C-ia^aCN^OaSi (M+H)+: m/z = 510.0; Encontrada: 511.1.
Etapa 3. 4-(2-doro-4-(isopropilam ino)-5-nitro-1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-3-il)-3,6-dihidropirídin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[0630]
[0631] una solución de 2-cloro-3-yodo-W-isopropil-5-nitro-1-((2-(trimetNsilil)etoxi)metN)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-4-amina (0,125 g, 0.245 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropindin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo [Combi-Blocks, catálogo #: PN-8629] (0,098 g, 0,318 mmol), y aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(N) en diclorometano (0,030 g, 0,037 mmol) en p-dioxano (3,06 ml) y carbonato potásico 1,0 M en agua (0,734 ml, 0,734 mmol).06 ml) y carbonato potásico 1,0 M en agua (0,734 ml, 0,734 mmol) se hizo burbujear con nitrógeno durante 5 minutos, después se agitó en un vial sellado a 70 °C durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se filtró a través de un cartucho de 0,45 micras. La mezcla de reacción residual se enjuagó a través del cartucho con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo en hexanos (0% a 100%) dio el producto deseado (109 mg, 78,4%) como sólido amarillo. LC/MS para C<26>H<4>-iClN<5>O<5>S¡ (M+H)+: m/z = 566.3; Encontrada: 566.3.
Etapa 4. 4-(isopropilamino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo.
[0632]
[0633] Una solución de 4-(2-cloro-4-(isopropilamino)-5-nitro-1 -((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-1 W-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2h)-carboxilato de terc-butilo(0,126 g, 0.223 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol(0,093 g, 0,445 mmol) enp-dioxano (3,56 ml) y agua (0,890 ml) se trató con carbonato de cesio (0,218 g, 0,668 mmol) y se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se trató con XPhos Pd G2 (0,053 g, 0,067 mmol), se desgasificó con nitrógeno durante otros 5 min y se agitó a 70 °C durante 2 h. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y se filtró a través de un cartucho de 0,45 micras. La mezcla de reacción residual se enjuagó a través del cartucho con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta obtener un aceite oscuro. La purificación mediante cromatografía flash en columna utilizando acetato de etilo en hexanos (0% a 100%) dio el producto deseado (89 mg, 65,4%) como un aceite amarillo. LC/MS para C<3>üH<46>N<7>O<5>Si (M+H)+: m/z = 612.3; Encontrada: 612.3.
Etapa 5. 4-(1-isopropil-7-(1-metil-1H-pimzol-4-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetmhidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-8-il)piperídin-1-carboxilato de terc-butilo
[0634]
[0635] Una mezcla de 4-(isopropilamino)-2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2h)-carboxilato de terc-butilo (0,041 g, 0,067 mmol) y Pd-C al 10% (0,029 g, 0,027 mmol) en acetato de etilo (3,35 ml) y trietilamina (0,019 ml, 0,134 mmol) se sometió a tres ciclos de evacuación-relleno con nitrógeno, seguidos de tres con hidrógeno. La mezcla se calentó en un vial sellado a 65 °C durante 41 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó por un filtro de jeringa de 0,45 micras. La mezcla de reacción residual se enjuagó a través del filtro de la jeringa con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta una espuma blanca y se puso a alto vacío durante 3 h, dando 47 mg de intermedio que se llevó adelante sin purificación adicional. El residuo se disolvió en DMF (0,84 mL) y se trató con CDI (0,054 g, 0,335 mmol). La solución se agitó en un vial sellado a 60 °C durante 10 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua desionizada y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un aceite rojo. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando acetato de etilo [con 10% de MeOH] en hexanos (0% a 100%) dio el producto deseado (19 mg, 46,5%) como una espuma rosa. LC/MS para C<3>-iH<48>NyO<4>Si (M+H)+: m/z = 610.4; Encontrada: 610.5.
Etapa 6. 1-Isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(piperídin-4-il)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0636]
[0637] Una solución de 4-(1 -isopropil-7-(1 -metil-1h-pirazol-4-il)-2-oxo-6-((2-(trimetMsilil)etoxi)metM)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0.019 g, 0,031 mmol) en THF (0,519 ml) se trató con carbonato de cesio (0,030 g, 0,093 mmol). Tras 5 min, se añadió yodometano (0,014 ml, 0,218 mmol), dando sólidos. La mezcla de reacción se agitó en un vial sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó por un filtro de jeringa de 0,45 micras. La mezcla de reacción residual se enjuagó a través del filtro de la jeringa con THF (2 x 0,5 mL). El filtrado se concentró hasta obtener un aceite rojo y se sometió a alto vacío durante 30 minutos. El residuo se disolvió en una mezcla de diclorometano (0,50 mL) y TFA (0,50 mL). Remover a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró dos veces con acetonitrilo y se puso a alto vacío durante 1 h. El residuo se disolvió en una mezcla de THF (0,47 mL) y metanol (0,47 mL). A esto se añadió hidróxido sódico 1,0 N en agua (0,467 ml, 0,467 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (0,060 ml, 0,779 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de metanol. Este material se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (11,6 mg, 59,9%) como sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO)<8>11.83 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.55 (hept, J =<6 .8>Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (m, 5H), 3.13 (tt, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (qd, J = 12.1, 6.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz,<6>H). LCMS para C<2 1>H<28>N<7>O (M+H)+: m/z = 394.2; Encontrada: 394.2.
Etapa 7. 1-isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona.
[0638]
[0639] Una solución de 1-isopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona, 2TFA (0,0014 g, 2,252 pmol) y ácido 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acético (0,965 mg, 4,50 pmol) en Dm F (0,150 ml) se trató con HATU (1,285 mg, 3,38 pmol). Tras unos minutos, se añadió trietilamina (6,28 pl, 0,045 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En este punto, se añadieron metanol y agua desionizada. Este material se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (1,3 mg,82,0%) como sólido blanco. LCMS para C<30>H<36>N<7>O<4>S (M+H)+: m/z = 590.3; Encontrada: 590.3.
Ejemplo 108. 2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoxM-metiMH-pirazol-4-N)-3-metN-8-(1-metiMH-mdazol-5-M)-2-oxo-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cidohexil)acetonitrilo
[0640]
Etapa 1-8. 2-((1S,4S)-4-(7-cloro-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ddohexil)acetonitrilo.
[0641]
[0642] El compuesto base se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 101 usando materiales de partida apropiadamente sustituidos. LCMS calculada para C<3>-iH<3>gClN<7>O<2>Si (M+H)+: m/z = 604.3; Encontrada: 604.2.
Etapa 9. 2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-3,6-dihidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ddohexil)acetonitrilo
[0643] en un vial con tapón de rosca equipado con una barra de agitación magnética se añadió 2-((1S,4S)-4-(7-cloro-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciclohexil)acetonitrilo (18.0 mg, 0.030 mmol), 3-metoxi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (20,0 mg, 0,084 pmol, Astateh inc.), diciclohexil(2',4',6'-trisopropilbifenil-2-il)fosfina - (2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paladio (1:1) (3,0 mg, 3,82 pmol) y carbonato de cesio (45,0 mg, 0,138 mmol). El vial se selló con un septo revestido de teflón, se evacuó y se rellenó con nitrógeno (este proceso se repitió un total de tres veces). Se añadió 1,4-Dioxano (3,0 ml), seguido de agua desgasificada (300,0 pL). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se concentró la reacción. El residuo se disolvió en DCM (5,0 mL) y se trató con TFA (5,0 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se concentró la reacción. El residuo se disolvió en MeOH (3,0 mL) y se trató con etilendiamina (500,0 pL, 7,40 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se purificó mediante LCMS prep. (columna XBridge C18, eluiendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/min) para obtener el producto deseado como su sal TFA. LCMS calculada para C<30>H<32>NgO<2>(M+H)+: m/z = 550.3; Encontrada: 550.3. 1H NMR (600 MHz, DMF-d<7>) 8 12.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6, Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (overlap, 2H), 0.59 (m, 1H), -0.12 (m, 1H).
Ejemplo 109. 7-(3-Metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0644]
Etapa 1-7. 7-Bromo-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-mdazol-5-il)-6-(fenilsulfoml)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0645]
[0646] El compuesto base se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 91, Etapas 1 a 7, usando materiales de partida apropiadamente sustituidos. LCMS para C<28>H<23>D<3>BrN<6>O<4>S (M+H)+: m/z = 624.1,626.1; Encontrada: 624.1, 626.1.
Etapa 8. 7-(3-Metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-imdazol-5 il)-1-(tetrahidro-2H-piram-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridim-2(1H)-oma
[0647] Una solución de 7-bromo-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1h-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (33.0 mg, 52,6 |jmol) y 3-metoxi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1h-pirazol (20.0 mg, 84,0 jmol, Astateh inc.) en dioxano/agua (5:1, 2 ml) se trató con carbonato potásico (20 mg, 144,9 jm ol) y el aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ii) diclorometano (5 mg, 6,2 jm ol) a temperatura ambiente seguido de agitación a 100°c durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 2 mL de MeOH e hidróxido sódico (0,5 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua) antes de someterla a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con MeOH (2 mL) y se acidificó con ácido trifluoroacético (TFA, 0,2 mL). La mezcla resultante se purificó mediante LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/min) para dar el producto deseado (15,2 mg, 29,4 jmol, 55,8%) como sal de ácido trifluoroacético, un sólido blanco. LCMS para C<27>H<26>D<3>N<8>O<3>(M+H)+: m/z = 516.3; Encontrada: 516.2.
Ejemplo 110. 3-Metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona
[0648]
[0649] Una solución de 7-bromo-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1h-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (35.0 mg, 55,9 |jmol) y 3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (20.0 mg, 81,6 jmol, Astateh ¡nc.) en dioxano/agua (5:1, 2 ml) se trató con carbonato potás¡co (20 mg, 144,9 jm ol) y el aducto de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]palad¡o (¡¡) d¡clorometano (5 mg, 6,2 jm ol) a temperatura amb¡ente segu¡do de ag¡tac¡ón a 100°c durante 30 m¡nutos. A la mezcla resultante se le añad¡eron 2 mL de MeOH e h¡dróx¡do sód¡co (0,5 mL, 0,9 mmol, 3 M en agua) antes de someterla a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH (2 mL) y se ac¡d¡f¡có con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (TFA, 0,2 mL). La mezcla resultante se pur¡f¡có med¡ante LCMS preparat¡va (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo en agua con 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para dar el producto deseado (10,2 mg, 25,6 jmol, 63,6%) como sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, un sól¡do blanco. LCMS para C<28>H<23>D<3>N<9>O<2>(M+H)+: m/z = 523.2; Encontrada: 523.2.
Ejemplo 111. 2-(1-(4-(3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H-il)piperidin-1-il)cidobutil)acetonitrilo
[0650]
Etapa 1: 3-Metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-7-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-1-(piperídin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona
[0651]
[0652] El compuesto base se preparó según los proced¡m¡entos descr¡tos en el Ejemplo 101, usando 4-am¡nop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo en lugar de 2-((1s,3s)-3-am¡noc¡clobut¡l)aceton¡tr¡lo, sal HCl como mater¡al de part¡da. LCMS calculada para: C<26>H<28>N<9>O (M+H)+: m/z = 482.2; Encontrada: 482.2.
Etapa 2: 2-(1-(4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclobutil)acetonitrilo
[0653] A una soluc¡ón de 3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (25,0 mgol, 0,052 mmol) en BuOH (1,0 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de 2-c¡clobut¡l¡deneaceton¡tr¡lo (6,0 mgol, 0,064 mmol) en THF (1,0 ml) segu¡da de KOH (2,0 M, aq) (1,0 ml, 2,00 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante<6>h. Tras enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se trató con TFA (1,0 ml). La mezcla se pur¡f¡có med¡ante LCMS prep. (columna XBr¡dge C18, eluyendo con un grad¡ente de aceton¡tr¡lo/agua que contenía 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/m¡n) para obtener el producto deseado como su sal TFA. LCMS calculada para C<32>H<35>N<10>O (M+H)+: m/z = 575.3; Encontrada: 575.3.
Ejemplo 112. 4-(3-Metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo
[0654]
Etapa 1. 7-(7-doro-8-(4-danofenil)-3-metil-2-oxo-6-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo.
[0655]
[0656] El compuesto base se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 104 usando ácido (4-cianofenil)borónico en lugar de ácido (1-metil-1H-indazol-5-il)borónico y 7-(8-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tercbutilo en lugar de ((1S,3S)-3-(8-bromo-7-cloro-3-metil-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciclobutil)carbamato de de terc-butilo en la Etapa 6. LC-MS calculada para C<35>H<46>ClN<6>O<4>Si (M+H)+: m/z = 677.3; Encontrada 677.3.
Etapa 2. 4-(7-doro-3-metil-2-oxo-1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroim idazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo.
[0657]
[0658] A una suspensión de 7-(7-cloro-8-(4-cianofenil)-3-metil-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.(5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo (97,7 mgol, 0,143 mmol) en metanol anhidro (2,04 ml) bajo nitrógeno se añadió cloruro de acetilo (0,203 ml, 2,86 mmol). La solución resultante se agitó durante 3 horas y se concentró hasta obtener el residuo. El residuo se concentró con acetonitrilo (3x) para obtener el producto d e s e a d o com o un só lido te ñ id o de a m a rillo (85 ,3 mg, 96 ,9% ). L C -M S ca lcu la d a para C 30H 38C IN 6O 2SÍ (M+H)+: m /z = 577.2; E n co n tra d a 577.2.
Etapa 3. 4-(7-doro-3-metil-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-oxo-6-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1, 2, 3, 6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-8-il)benzonitrílo.
[0659]
[0660] A una solución de 4-(7-Cloro-3-metil-2-oxo-1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-((2-(trimetilsilyl)ethoxy)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrMo (42.4 mg, 0,069 mmol) en diclorometano anhidro (1,15 ml) se añadió secuencialmente trietilamina (0,276 mol, 0,039 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,104 mmol, 12,0 mg). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 15 ml de agua y 30 ml de diclorometano. Se separó la capa de diclorometano y se lavó con solución saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado como sólido de color canela (40,6 mg, 90,2%). LC-MS calculada para C<3 1>H<40>ClN<6>O<4>SSi (M+H)+: m/z = 655.2; Encontrada 655.3.
Etapa 4. 4-(3-Metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pirídin-8-il)benzonitrilo
[0661] En un vial de microondas, se combinó 4-(7-cloro-3-metil-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-oxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo (6,77 mg, 0.010 mmol) se combinó con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,37 mg, 0,026 mmol), XPhos Pd G2 (2,44 mg, 3,10 umol), carbonato de cesio (10,1 mg, 0,031 mmol), y una mezcla 4:1 de Dioxano agua (0,276 mL / 0,069 mL). Se roció el disolvente con nitrógeno y se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho filtrante de 0,45 micras y el filtrado se concentró secándose sobre sulfato sódico anhidro. Filtrado y concentrado a residuo. El residuo se disolvió en diclorometano (0,50 ml) y se añadió TFA (0,50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo resultante se disolvió en THF (0,30 ml) / metanol (0,30 m) y se añadió una solución 1M de hidróxido de sodio en agua. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas y se acidificó con TFA (0,310 mmol, 0,024 ml), se diluyó con acetonitrilo/metanol y se purificó por LCMS prep. (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de TFA, a un caudal de 60 mL/min) para obtener el producto deseado como sólido blanco tras liofilización (3,80 mg, 53,7%). LC-MS calculada para C<29>H<3 1>N<8>O<3>S (M+H)+: m/z = 571.2; Encontrada 571.3.
Ejemplo A. Ensayo de unión JAK2 LanthaScreen JH1
[0662] El ensayo de unión JAK2 JH1 utiliza el dominio catalítico (JH1, aminoácidos 826-1132) de JAK2 humana expresada como proteína N-terminal marcada con FLAG y biotinilada en un sistema de expresión de baculovirus (Carna Biosciences, Producto # 08-445-20N). El ensayo se realizó en placas negras de poliestireno de 384 pocilios en un volumen final de reacción de 20 pl. JAK2 JH1 (1,5 nM) se incubó con compuestos (100 nL diluidos en serie en DMSO) en presencia de 50 nM de trazador JAK2-JH1 fluorescente y 0.5 nM de criptato de estreptavidina-Tb (Cisbio Part #610SATLB) en tampón de ensayo (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCh, 0,01% Brij-35, 0,1% B<s>A, 1 mM EG<t>A, 5% Glicerol y 5 mM<d>T<t>). Se accedió a la unión no específica en presencia de 2 mM de ATP. Tras incubar durante 2 horas a 25 °C, se leyeron las señales LanthaScreen en un lector de placas PHERAstar FS (BMG LABTECH). Los datos se analizaron con IDBS XLfit y el software GraphPad Prism 5.0 utilizando una curva dosis-respuesta de cuatro parámetros para determinar la IC50 de cada compuesto.
Ejemplo B. Ensayo de unión JAK2 LanthaScreen JH2-WT
[0663] El ensayo de unión JAK2 JH2-WT utiliza el dominio pseudo-quinasa (JH2, aminoácidos 536-812 con 3 mutaciones superficiales W659A, W777A, F794H) de JAK2 de tipo salvaje humano expresado como proteína C-terminal His-Avitagged, biotinilada en un sistema de expresión de baculovirus (BPS Bioscience, Catálogo # 79463). El ensayo se realizó en placas negras de poliestireno de 384 pocillos en un volumen final de reacción de 20 pl. JAK2 JH2-WT (0,145 nM) se incubó con compuestos (100 nL diluidos en serie en DMSO) en presencia de 50 nM de Trazador JAK2-JH2 Fluorescente (MedChem Express Catálogo # HY-102055) y 0.25 nM Criptato de estreptavidina-Tb (Cisbio Parte #610SATLB) en tampón de ensayo (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCh, 0,01% Brij-35, 0,1% B<s>A, 1 mM EGTA, 5% Glicerol y 5 mM DTT). Se accedió a la unión no específica en presencia de 2 mM de ATP. Tras incubar durante 1 hora a 25 °C, se leyeron las señales LanthaScreen en un lector de placas PHERAstar FS (BMG LABTECH). Los datos se analizaron con IDBs XLfit y el software GraphPad Prism 5.0 utilizando una curva dosis-respuesta de cuatro parámetros para determinar la IC50 de cada compuesto.
Ejemplo C. Ensayo de unión JAK2 LanthaScreen JH2-V617F
[0664] El ensayo de unión JAK2 JH2-V617F utiliza el dominio pseudo-quinasa (JH2, aminoácidos 536-812 con 3 mutaciones superficiales W659A, W777A, F794H) del JAK2 mutante humano V617F expresado como proteína biotinilada marcada con His-Avi C-terminal en un sistema de expresión de baculovirus (BPS Bioscience, Catálogo # 79498). El ensayo se realizó en placas negras de poliestireno de 384 pocillos en un volumen final de reacción de 20 pl. JAK2 JH2-V617F (0,26 nM) se incubó con los compuestos (100 nL diluidos en serie en DMSO) en presencia de 50 nM de Trazador JAK2-JH2 Fluorescente (MedChem Express Catálogo # HY-102055) y 0.25 nM Criptato de estreptavidina-Tb (Cisbio Parte #610SATLB) en tampón de ensayo (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCh, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% Glicerol y 5 mM DTT). Se accedió a la unión no específica en presencia de 2 mM de ATP. Tras incubar durante 1 hora a 25 °C, se leyeron las señales LanthaScreen en un lector de placas PHERAstar FS (BMG LABTECH). Los datos se analizaron con IDBS XLfit y el software GraphPad Prism 5.0 utilizando una curva dosis-respuesta de cuatro parámetros para determinar la IC50 de cada compuesto.
Ejemplo D. Ensayo de actividad enzimática JAK2 HTRF
[0665] Los ensayos de actividad enzimática de JAK2 utilizan el dominio catalítico (JH1, aminoácidos 808-1132) de JAK2 humana expresada como proteína marcada con His N-terminal en un sistema de expresión de baculovirus (BPS Bioscience, Catálogo # 40450). Los ensayos se realizaron en placas negras de poliestireno de 384 pocillos en un volumen final de reacción de 20 pl. JAK2 (0,015 nM) se incubó con los compuestos (100 nL diluidos en serie en DMSO) en presencia de ATP (30 pM o 1 mM) y 500 nM de EQEDEPEGDYFEWLE marcado con biotina (SEQ ID NO.: 1) péptido (BioSource International, síntesis personalizada) en tampón de ensayo (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCl<2>, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% Glicerol y 5 mM DTT) durante 60 minutos a 25°C. Las reacciones se detuvieron añadiendo 10 pl de tampón de detección (50 mM Tris, pH 7,8, 0,5 mg/mL BSA, 150 mM NaCl), complementado con EDTA, LANCE Eu-W1024 antifosfotirosina (PY20), (PerkinElmer, Catálogo n° AD0067) y Streptavidin SureLight APC (PerkinElmer Catálogo n° CR130-100), para una concentración final de 15 mM, 1,5 nM y 75 nM, respectivamente. Las señales HTRF se leyeron tras 30 minutos de incubación a temperatura ambiente en un lector de placas PHERAstar FS (BMG LABTECH). Los datos se analizaron con IDBS XLfit y el software GraphPad Prism 5.0 utilizando una curva dosis-respuesta de cuatro parámetros para determinar la IC50 de cada compuesto.
[0666] Los compuestos de la divulgación se probaron en uno o más de los ensayos descritos en los Ejemplos A-D, y los datos resultantes se muestran en la Tabla A.
Tabla A:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo E. Cultivo celular y ensayo celular de fosforilación de STATS (Tyr694)
[0667] Las células Ba/F3 que expresan JAK2 V617F/EPOR humano (JAK2 WT de ratón eliminado por CRISPR) se cultivan en medio RPMI con 10% FBS, 1|jg/mL de puromicina, 1 mg/mL de geneticina (Thermo Fisher). Las células Ba/F3 que expresan JAK2 WT/EPOR humano se cultivan en medio RPMI con 10% FBS, 1 jg/m L de Puromicina, 1 mg/mL de Geneticina y 2 ng/mL de EPO. 24 horas antes del ensayo, el medio de cultivo de las células JAK2 V617F/EPOR Ba/F3 se cambia a RPMI con 10% FBS sin antibiótico (medio de ensayo 1). El medio de cultivo para las células Ba/F3 que expresan JAK2 WT/EPOR humano se cambia a RPMI con 10% de FBS y 2 ng/mL de EPO (R&D systems) sin antibiótico (medio de ensayo 2). Se transfieren 50 nL/pocillo de compuestos de ensayo en DMSO a la placa blanca 384 de cultivo celular de bajo volumen (Greiner Bio-ona) mediante el manipulador de líquidos ECHO (Labcyte). Las células se centrifugan, se resuspenden en el medio de ensayo fresco correspondiente y se dispensan a 10 jl/pocillo (6 X106 células/mL) con 0,5% DMSO en el ensayo final. Después de incubar las células tratadas a 37°C, 5% CO<2>durante 2 horas, se añaden 4 jl/pocillo de tampón de lisis suplementado (tampón de bloqueo 100X diluido 25 veces en tampón de lisis 4X, Perkin-Elmer) y se incuban a temperatura ambiente durante 60 min con agitación suave en agitador orbital a 600 rpm. El anticuerpo criptato fosfo-STAT5 y el anticuerpo fosfo-STAT d2 (1:1 vol/vol, Perkin-Elmer) se mezclan previamente y se diluyen 20 veces en el tampón de detección. Se añaden 4 j l de la solución premezclada de anticuerpos a cada pocillo y se incuba durante 16 horas a temperatura ambiente. La actividad del producto se determina midiendo la fluorescencia a 620 nm y 665 nm en el lector de microplacas Pherastar (BMG Labtech). Se calcula una relación (665/620nm) para cada pocillo. Los pocillos con DMSO sirven como controles positivos y los pocillos que contienen una concentración elevada del compuesto de control se utilizan como controles negativos. La determinación de la IC<50>se realiza ajustando la curva del porcentaje de actividad de control frente al logaritmo de la concentración del compuesto utilizando el software Genedata Screener.
[0668] Varias modificaciones de la invención, además de las descritas en el presente documento, serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones entran en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2 -6>, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>de R1 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; cada R1A se selecciona independientemente entre halo, oxo, CN, NO<2>, ORa11, SRa11, NHORa11, C(O)Rb11 C(O)NRc11Rd11, C(O)NRc11(ORa11), C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11NRc11Rd11 NRc11C(O)Rb11, NRc11(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11 NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)NRc11Rd11, NRc11S(O)2Rb11 NRc11S(O)(=NRe11)Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 OS(O)(=NRe11)Rb11, y OS(O)<2>Rb11; cadaRa11, Rb11, Rc11, y Rd11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2>-6 y alquinilo C<2 -6>, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>de Ra11, Rb11, Rc11 y Rd11 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Re11 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2 -6>; R2 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2A se selecciona independientemente entre D, halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2>-6, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>, ORa21, SRa21, NHORa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)NRc21(ORa21) C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21 NRc21C(O)NRc21Rd21, C(=NRe21)Rb21, C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)NRc21Rd21, NRc21C(=NRe21)Rb21 NRc21S(O)Rb21, NRc21S(O)NRc21Rd21, NRc21S(O)2Rb21, NRc21S(O)(=NRe21)Rb21, NRc21S(O)2NRc21Rd21, S(O)Rb21 S(O)NRc21Rd21, S(O)<2>Rb21, S(O)<2>NRc21Rd21, OS(O)(=NRe21)Rb21, OS(O)<2>Rb21, SF<5>, P(O)Rf21Rg21 OP(O)(ORh21)(ORi21), P(O)(ORh21)(ORi21), y BRj21Rk21, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Ra21, Rc21, y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquil heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc21 y Rd21 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Rb21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C ^ , alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^ - de Rb21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada Re21 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C ^ , alcoxi C ^ , haloalquilo C ^ , haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^ -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rf21 y Rg21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C ^ , haloalcoxi C<1>. 6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rh21 y Ri21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , haloalquilo C ^ , alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rj21 y Rk21 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C ^ y haloalcoxi C ^ ; o cualquier Rj21 y Rk21 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R2B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^-, CN, NO<2>, ORa22, SRa22, NHORa22, C(O)Rb22, C(O)NRc22Rd22, C(O)NRc22(ORa22). C(O)ORa22, OC(O)Rb22, OC(O)NRc22Rd22, NRc22Rd22, NRc22NRc22Rd22, NRc22C(O)Rb22, NRc22C(O)ORa22 NRc22C(O)NRc22Rd22, C(=NRe22)Rb22, C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)NRc22Rd22, NRc22C(=NRe22)Rb22 NRc22S(O)NRb22Rc22, NRc22S(O)Rd22, NRc22S(O)2Rb22, NRc22S(O)(=NRe22)Rb22, NRc22S(O)2NRc22Rd22, S(O)Rb22 S(O)NRc22Rd22, S(O)<2>Rb22, S(O)<2>NRc22Rd22, OS(O)(=NRe22)Rb22, OS(O)<2>Rb22, SF<5>, P(O)Rf22Rg22 OP(O)(ORh22)(ORi22), P(O)(ORh22)(ORi22), y BRj22Rk22, donde el alquilo C ^ , haloalquilo C ^ , alquenilo C<2>-alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^ -, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^ - de R2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Ra22, Rc22, y Rd22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , haloalquilo C ^ , alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^ -, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C ^ , alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^ - de Ra22, Rc22, y Rd22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; o, cualquier Rc22 y Rd22 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesR2C seleccionados independientemente; cada Rb22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^ -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^ -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^ - de Rb22 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R2C seleccionados independientemente; cada Re22 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C ^ , alcoxi C ^ , haloalquilo C ^ , haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C ^-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rf22 y Rg22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , alcoxi C ^ , haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1>-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C ^ -, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^ -, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rh22 y Ri22 se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^ , haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rj22 y Rk22 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1 -6>y haloalcoxi Ci-a; o cualquier Rj22 y Rk22 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R2C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo Ci-a-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6-, CN, NO<2>, ORa23, SRa23, NHORa23, C(O)Rb23, C(O)NRc23Rd23, C(O)NRc23(ORa23), C(O)ORa23, OC(O)Rb23, OC(O)NRc23Rd23, Nr°23Rd23, NRc23NRc23Rd23, NRc23C(O)Rb23, NRc23C(O)ORa23, NRc23C(O)NRc23Rd23, C(=NRe23)Rb23, C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)NRc23Rd23, NRc23C(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)Rb23, NRc23S(O)NRc23Rd23, NRc23S(O)2Rd23, NRc23S(O)(=NRe23)Rb23, NRc23S(O)<2>NRc23Rd23, S(O)Rb23, S(O)NRc23Rd23, S(O)<2>Rb23, S(O)<2>NRc23Rd23, OS(O)(=NRe23)Rb23, y OS(O)<2>Rb23, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6- de R2C están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Ra23, Rc23, y Rd23 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6-, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5 6 miembros)-alquilo Ci-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6- de Ra23, Rc23 y Rd23 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; o, cualquier Rc23 y Rd23 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Rb23 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6-, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6- de Rb23 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente; cada Re23 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-6-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo Ci-6-; R3 se selecciona entre H, halo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C6-io, cicloalquilo C<3>-io, heteroarilo de 5-i0 miembros, heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, arilo C6-io-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3>-ioalquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-, (heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-, CN NO<2>, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3 NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3 NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3 NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb2, S(O)3NRb3Rc3, OS(O)(=NRd3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF<5>P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3), y BRj3Rk3, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>: arilo C<6>-i<0>, cicloalquilo C<3>-i<0>, heteroarilo de 5 -i0 miembros, heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, arilo C<6>-i<0>-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3>-i<0>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-, (heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros)-alquilo Ci-6- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada Ra3, Rc3, y Rd3 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6>-i<0>, cicloalquilo C<3>-i<0>, heteroarilo de 5-i0 miembros, heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, arilo C<6>-i<0>-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3>-i<0>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5-i0 miembros)-alquilo Ci-6- y (heterocicloalquilo de 4-i0 miembros)-alquilo Ci-6-, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6>-i<0>, cicloalquilo C<3>-i<0>, heteroarilo de 5 -i0 miembros, heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, arilo C<6>-i<0>-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3>-i<0>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-y (heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros)-alquilo Ci-6- de Ra3, Rc3, y Rd3 están cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; o, cualquier Rc3 y Rd3 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-i0 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, en el que el heteroarilo de 5-i0 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-i0 miembros está opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada Rb3 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6>-i<0>, cicloalquilo C<3>-i<0>, heteroarilo de 5-i0 miembros, heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros, arilo C<6>-i<0>-alquilo Ci-6-, cicloalquilo C<3>-i<0>-alquilo Ci-6-, (heteroarilo de 5 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-, y (heterocicloalquilo de 4 -i0 miembros)-alquilo Ci-6-, donde el alquilo Ci-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6>-i<0>, cicloalquilo C<3>-i<0>, heteroarilo i 6 i de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo Ci-e-, cicloalquilo C<3>-io-alquilo Ci_e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo Ci-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo Ci-e- de Rb3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada Re3 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2 -6>, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-; cada Rf3 y Rg3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-; cada Rh3 y Ri3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-6, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-; cada Rj3 y Rk3 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1>-e y haloalcoxi C<1>-e; o cualquier Ri3j y Rk3 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o e miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-e y haloalquilo C<1>-e; cada R3A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, CN, NO<2>, ORa31, SRa31, NHORa31, C(O)Rb31, C(O)NRc31Rd31, C(O)NRc31(ORa31), C(O)ORa31, OC(O)Rb31, OC(O)NRc31Rd31, NRc31Rd31, NRc31NRc31Rd31, NRc31C(O)Rb31, NRc31C(O)ORa31, NRc31C(O)NRc31Rd31, C(=NRe31)Rb31, C(=NRe31)NRc31Rd31, NRc31C(=NRe31), NRc31C(=NRe31)Rb31, NRc31S(O)Rb31, Nrc31S(O)NRc31, Rc31S(O)2Rb31, NRc31S(O)(=NRe31)Rb31, NRc31S(O)<2>NRc31Rd31, S(O)Rb31, S(O)NRc31Rd31, S(O)<2>Rb31, S(O)<2>NRc31Rd31, OS(O)(=NRe31)Rb31, OS(O)<2>Rb31, SF<5>, P(O)Rf31Rg31, OP(O)(ORh31)(ORi31), p(o)(ORh31)(ORi31), y BRj31Rk31, donde el alquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, e, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, donde el alquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e- de Ra31, Rc31, y Rd31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, e, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc31 y Rd31 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Rb31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, donde el alquilo C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e- de Rb31 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, e, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Re31 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1>-e, alcoxi C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ce<-10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-; cada Rf31 y Rg31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-e, alcoxi C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, haloalcoxi C<1>-e, alquenilo C<2>-e, alquinilo C<2>-e, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo Ce<- 10>-alquilo C<1>-e-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-e-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-e-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-e-; cada Rh31 y Ri31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-e, haloalquilo C<1>-e, alquenilo C<2>, alquinilo Ce, arilo C<2>-e, cicloalquilo Ce<- 10>, heteroarilo de 3-10 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, arilo C<4 -10>-alquilo Ce<-10>-, cicloalquilo C^-alquilo C<3 -10>-, (heteroarilo de 1-e miembros)-alquilo C<5 -10>-, y (heterocicloalquilo de 1-e miembros)-alquilo C<4 -10>-; cada Rj31 y Rk31 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1>-e y haloalcoxi C<1>-e; o cualquier Rj31 y Rk31 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o e miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C<1>-e y haloalquilo C<1>-e; 1e2 cada R3B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, NORa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, C(O)NRc32(ORa32), C(O)ORa32. OC(O)Rb32, OC(O)NRc32Rd32, NR2Rc32, NRd32NRc32Rc32, NRd32C(O)Rc32, NRb32C(O)ORc32, NRa32C(O)NRc32Rc32 C(=NRd32)Re32, C(=NRb32)NRe32Rc32, NRd32C(=NRc32)NRe32Rc32, NRd32C(=NRc32)Re32, NRb32S(O)Rc32 NRb32S(O)NRc32Rc32, NRd32S(O)2Rc32, NRb32S(O)(=NRc32)Re32, NRb32S(O)2NRc32Rc32, S(O)Rd32, S(O)NRb32Rc32 S(O)<2>Rd32, S(O)<5>NRb32Rc32, OS(O)(=NRd32)Re32, OS(O)<1 -6>Rb32, SF<2 -6>, P(O)Rb32Rf32, OP(O)(ORg32)(ORh32) P(O)(ORi32)(ORh32), y BRi32Rj32, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de Rk32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra32, Rc32, y Rd32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de Ra32, Rc32 y Rd32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituientes R3C seleccionados independientemente; o, cualquier Rc32 y Rd32 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Rb32 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R3C seleccionados independientemente; cada Re32 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rf32 y Rg32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1>-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rh32 y Ri32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rj32 y Rk32 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1 -6>y haloalcoxi C<1.6>; o cualquier Rj32 y Rk32 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R3C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>, ORa33, SRa33, NHORa33, C(O)Rb33, C(O)NRc33Rd33, C(O)NRc33(ORa33), C(O)ORa33 OC(O)Rb33, OC(O)NRc33Rd33, NRc33Rd33, NRc33NRc33Rd33, NRc33C(O)Rb33, NRc33C(O)ORa33, NRc33C(O)NRc33Rd33 C(=NRe33)Rb33, C(=NRe33)NRc33Rd33, NRc33C(=NRe33)NRc33Rd33, NRc33C(=NRe33)Rb33, NRc33S(O)Rb33 NRc33S(O)NRc33Rd33, NRc33S(O)2Rb33, NRc33S(O)(=NRe33)Rb33, NRc33S(O)2NRc33Rd33, S(O)Rb33, S(O)NRc33Rd33 S(O)<2>Rb33, S(O)<2>NRc33Rd33, OS(O)(=NRe33)Rb33, y OS(O)<2>Rb33, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2-6>fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R3C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Ra33, Rc33, y Rd33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>de Ra33, Rc33, y Rd33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; o, cualquier Rc33 y Rd33 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Rb33 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>- de Rb33 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente; cada Re33 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-; R4 se selecciona entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4 NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=Nre4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4 NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4 Nrc4S(O)<2>NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)<2>Rb4, S(O)<2>NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)<2>Rb4, SF<5>, P(O)Rf4Rg4 OP(O)(ORh4)(OR1'6), P(O)(ORi4)(OR2'6), y BRh4Ri4, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Ra4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Ra4, Rc4, y Rd4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; o, cualquier Rc4 y Rd4 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Rb4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de Rb4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Re4 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rf4 y Rg4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rh4 y Ri4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2>-6, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C a cada Rj4 y Rk4 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1 -6>y haloalcoxi C<1.6>; o cualquier Rj4 y Rk4 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R4A se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>, ORa41, SRa41, NHORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, C(O)NRc41(ORa41), C(O)ORa41, OC(O)Rb41, OC(O)NRc41Rd41, NRc41Rd41, NRc41NRc41Rd41, NRc41C(O)Rb41, NRc41C(O)ORa41 NRc41C(O)NRc41Rd41, C(=NRe41)Rb41, C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)NRc41Rd41, NRc41C(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)Rb41, NRc41S(O)NRc41Rd41 NRc41S(O)2Rb41, NRc41S(O)(=NRe41)Rb41, NRc41S(O)2NRc41Rd41, S(O)Rb41, S(O)NRc41Rd41, S(O)2Rb41 S(O)2NRc41Rd41, OS(O)(=NRe41)Rb41, OS(O)2Rb41, SF<5>, P(O)Rf41Rg41, OP(O)(ORh41)(ORi41), P(O)(ORh41)(ORi41) , y BRj41Rk41, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1>-& (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Ra41, Rc41, y Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Ra41, Rc41, y Rd41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc41 y Rd41 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Rb41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Re41 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rf41 y Rg41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1>-6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-; cada Rh41 y Ri41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rj41 y Rk41 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1 -6>y haloalcoxi C<1.6>; o cualquier Rj41 y Rk41 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, paraman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes seleccionados independientemente de alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R4B se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, CN, NO<2>, ORa42, SRa42, NHORa42, C(O)Rb42, C(O)NRc42Rd42, C(O)NRc42(ORa42) C(O)ORa42, OC(O)Rb42, OC(O)NRc42Rd42, NRc42Rd42, NRc42NRc42Rd42, NRc42C(O)Rb42, NRc42C(O)ORa42 NRc42C(O)NRc42Rd42, C(=NRe42)Rb42, C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)NRc42Rd42, NRc42C(=NRe42)Rb42 NRc42S(O)Rb42, NRc42S(O)NRc42Rd42, NRc42S(O)2Rb42, NRc42S(O)(=NRe42)Rb42, NRc42S(O)2NRc42Rd42, S(O)Rb42 S(O)NRc42Rd42, S(O)Rb42, S(O)<2>NRc42Rd42, OS(O)(=NRe42)Rb42, OS(O)<2>Rb42, SF<5>, P(O)Rf42Rg42, OP(O)(ORh42)(ORi42), P(O)(ORh42)(ORi42), y BRj42Rk42, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C6-<10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de de R4B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada Ra42, Rc42, y Rd42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Ra42, Rc42, y Rd42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; o, cualquier Rc42 y Rd42 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-10 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que el heteroarilo de 5-10 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada Rb42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de Rb42 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 sustituyentes R4C seleccionados independientemente; cada Re42 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, haloalcoxi C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rf42 y Rg42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1>. 6, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rh42 y Ri42 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4 10 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada Rj42 y Rk42 se selecciona independientemente entre OH, alcoxi C<1 -6>y haloalcoxi C<1.6>; o cualquier Rj42 y Rk42 unido al mismo átomo B, junto con el átomo B al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C<1 -6>y haloalquilo C<1 -6>; cada R4C se selecciona independientemente entre halo, oxo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, NO<2>, ORa43, SRa43, NHORa43, C(O)Rb43, C(O)NRc43Rd43, C(O)NRc43(ORa43), C(O)ORa43 OC(O)Rb43, OC(O)NRc43Rd43, NRc43Rd43, NRc43NRc43Rd43, NRc43C(O)Rb43, NRc43C(O)ORa43, NRc43C(O)NRc43Rd43 C(=NRe43)Rb43, C(=NRe43)NRc43Rd43, NRc43C(=NRe43)NRc43Rd43, NRc43C(=NR43)Rb43, NRc43S(O)Rb43 NRc43S(O)NRc43Rd43, NRc43S(O)2Rb43, NRc43S(O)(=NRe43)Rb43, NRc43S(O)2NRc43Rd43, S(O)Rb43, S(O)NRc43Rd43 S(O)<2>Rb43, S(O)<2>NRc43Rd43, OS(O)(=NRe43)Rb43, y OS(O)<2>Rb43, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2-6>fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1-6>cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R4C están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; 2 cada Ra43, Rc43, y Rd43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenilo-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>de Ra43, Rc43, y Rd43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; o, cualquier Rc43 y Rd43 unido al mismo átomo N, junto con el átomo N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, en el que el heteroarilo de 5-6 miembros o el grupo heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes RM seleccionados independientemente; cada Rb43 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>- y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>- de Rb43 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituientes RM seleccionados independientemente; cada Re43 se selecciona independientemente entre H, OH, CN, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -7>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -7>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C<1.6>-; cada RM se selecciona independientemente entre H, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH<2>, NO<2>, SF<5>, alquilo C<1 -6>, alcoxi C<1.6>, haloalcoxi C<1.6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; y/o donde cada R1Ase selecciona independientemente entre halo, CN, NO<2>, ORa11, y SRa11, donde cada Ra11 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>; o (b) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con OH; o (c) R1 se selecciona entre H, metilo, etilo e hidroxietilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R2 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; o (b) R2 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; o (c) R2 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, donde el alquilo C<1 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros y (5-6 heteroarilo de 6 miembros)-alquilo C<1 -6>-de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente;
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) (i) cada R2A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, cicloalquilo C<3 -10>, CN, NO<2>, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)<2>Rb21, y S(O)<2>NRc21Rd21, donde el alquilo C<1 -6>de R2A está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; o (ii) cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, cicloalquilo C<3 - 10>, ORa21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, NRc21C(O)Rb21, NRc21C(O)ORa21, y S(O)Rb21, donde el alquilo C<1.6>y el cicloalquilo C<3 -10>de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; y/o cada Ra21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2-6>de Ra21, Rc21 y Rd21 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y donde cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>, donde el alquilo C<1 -6>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; y/o (c) en la que cada Ra21, Rc21 y Rd21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>; o, cualquier Rc21 y Rd21, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y donde cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>, donde el alquilo C<1 -6>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R2A se selecciona independientemente de metilo, ciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonil, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, en el que cada ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por un sustituyente R2B que es alquilo C<1 -6>, y en el que el alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano.6
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3 .2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 gruposR2A seleccionados independientemente entre metilo, cianometilciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonio.
  7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R3 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3>. <10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; o (b) R3 se selecciona entre H, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; o (c) R3 se selecciona entre H, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente;
  8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) (i) cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-6-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, CN, NO<2>, ORa31, C(O)Rb31, SRa31, SO<2>Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de Rd31 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; o (ii) cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C<1 -6>-alquilo C<6 -10>, CN, ORa31, C(O)Rb31, y SO<2>Rb31, donde el alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y aril C<1 -6>-alquilo C<6-1>de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; o (iii) cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -6>, heteroarilo de 5 6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, CN, C(O)Rb31, SO<2>Rb31, y ORa31, donde el alquilo C<1 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros y fenil-alquilo C<1 -6>- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente, y en el que cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>; y/o (b) (i) cada R3B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32 C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)Ra32, donde cada fenilo y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33; o (ii) cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33; cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; y cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a; o (iii) cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, morfolinilo, CN, tetrahidropiraniloxi, metilcarbonilo y C(O)OH.
  9. 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona de H, etil, fenil, ciclohexenil, pirazolil, ciclopropil, dihidropiranil, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo, en los que el etilo, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo están cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R3A seleccionados independientemente entre metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, donde el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo.
  10. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) (i) R4 se selecciona entre halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca<-10>-alquilo Cia-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, CN, NO<2>, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)<2>Rb4, y S(O)<2>NRc4Rd4, donde el alquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca<-10>-alquilo C<1>-a-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-a- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; o (ii) R4 se selecciona entre alquilo C<1>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C<1>-a-, cicloalquilo C<3>-a-alquilo C<1>-a-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<1>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C<1>-a-, cicloalquilo C<3>-a-alquilo C<1>-a- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; o (iii) R4 se selecciona de alquilo C<1>-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-a, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C<1>-a-, cicloalquilo C<3>-a-alquilo C<1>-a-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)<2>Rb4, donde el alquilo C<1>-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-a, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C<1>-a-, cicloalquilo C<3>-a-alquilo C<1>-a- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; y/o (b) (i) cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-a, haloalquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca<-10>-alquilo C<1>-a-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C%a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C<1>-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, arilo Ca<- 10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca<-10>-alquilo C<1>-a-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-a-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-a-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-a- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; o (ii) cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-a, haloalquilo C<1>-a, heteroarilo de 5-a miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C<1>-a-, (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C<1>-a-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde los C<1>-a alquilo, heteroarilo de 5-a miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C<1>-a-, y (4-a heterocicloalquilo de miembros)-alquilo C<1>-a- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; donde cada Ra41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-a, heteroarilo de 5-a miembros y heterocicloalquilo de 4-a miembros; y donde cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-a; o (iii) cada R4A se selecciona independientemente de fluoro, metilo, ciano, hidroxi, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, etilo, 2-metilpropilo, difluoroetilo, hidroxi, ciano, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo están cada uno opcionalmente sustituido por 1o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-a, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-a, di(alquil C<1>-a)amino y alquilcarbonilo C<1>-a, donde el di(alquil C<1>-a)amino está 1a9 opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4se selecciona de etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo; donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,1 -dióxido de tetrahidrotiofeno, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente de alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino, y alquilcarbonilo C<1>. 6, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>, donde cada Ra42 se selecciona independientemente de H, y alquilo C<1>-<6>.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: (a) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, en el que el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; R2 se selecciona entre H, alquilo C<1>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>.<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, donde el alquilo C<1>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2Ase selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<2>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<3>-<10>, cicloalquilo, CN, NO<2>, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)<2>Rb21, y S(O)<2>NRc21Rd21, donde el alquilo C<1.6>de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>- , cicloalquilo C<3>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, donde el alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, cicloalquilo C<3>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, CN, NO<2>, ORa31, SRa31, SO<2>Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>-<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>- de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada R3B se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32 C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32; R4 se selecciona entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>-, CN, NO<2>, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)<2>Rb4, y S(O)<2>NRc<4>Rd4, donde el alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>-<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>-<6>- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; y cada R4Ase selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1>-<6>, haloalquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-<10>-alquilo C<1>.<6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1>.<6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1>.<6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, arilo C<6>-<10>, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6>-io-alquilo Ci-e-, C<3.10>cicloalquilo-alquilo C i<-6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; o (b) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1 -6>, en el que el alquilo C<1 -6>de R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1A seleccionados independientemente; R2 se selecciona entre H, alquilo C<1 -6>, arilo Ce<- 10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5- 10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2Ase selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<2 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<3 - 10>, cicloalquilo, CN, NO<2>, ORa21, SRa21, C(O)Rb21, C(O)NRc21Rd21, C(O)ORa21, OC(O)Rb21, OC(O)NRc21Rd21, NRc21Rd21, NRc21C(O)Rb21, S(O)Rb21, S(O)NRc21Rd21, S(O)<2>Rb21, y S(O)<2>NRc21Rd21, donde el alquilo C<1.6>de R2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada R2B se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2>-6, CN y NO<2>, donde cada alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano; R3 se selecciona entre H, halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1>-6- , cicloalquilo C<3 -10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3>-<10>-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>- de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada R3A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, CN, NO<2>, ORa31, SRa31, SO<2>Rb31, y NRc31Rd31, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R3A está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, donde el alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, y alquinilo C<2-6>de cada Ra31, Rb31, Rc31, y Rd31 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3B seleccionados independientemente. cada R3Bse selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, NO<2>, ORa32, SRa32, C(O)Rb32, C(O)NRc32Rd32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo y heterocicloalquilo de 4-6 miembros de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33; R4 se selecciona entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1 -6>-, CN, NO<2>, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)<2>Rb4, y S(O)<2>NRc4Rd4, donde el alquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; y cada R4Ase selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1.6>-, C<3.10>cicloalquilo-alquilo C<1 -6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, C(O)NRc41Rd41, y C(O)ORa41, donde el alquilo C<1 -6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 - 10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C<6 -10>-alquilo C<1 -6>-, C<3 -10>cicloalquilo-alquilo C<1.6>-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C<1.6>-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C<1.6>- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Ra41, Rb41, Rc41, and Rd41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2 -6>, cicloalquilo C<3 -6>, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4 6 miembros; cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1 -6>, di(alquil C<1 -6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C-i^amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo Ci-a; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a; o (c) R1 se selecciona entre H y alquilo Ci-a, donde el alquilo Ci-a de R1 está opcionalmente sustituido con OH; R<2>se selecciona entre H, alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros y (5-a heteroarilo de a miembros)-alquilo Ci-a-, donde el alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros y (5-a heteroarilo de a miembros)-alquilo Ci-a- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-<10>, ORa2i, C(O)NRc21Rd2i, y NRc21C(O)Rb2i; cadaRa2i, Rc2i y Rd2i se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2>-a, donde el alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-a, alquinilo C<2-6>de Ra2i, Rc2i y Rd2i están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc2i y Rd2i, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-a miembros o un heterocicloalquilo de 4-a miembros; cada Rb2i se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a, donde el alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; R3 se selecciona entre H, arilo Ca-io, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el arilo Ca-i<0>, el cicloalquilo C<3>-<10>, el heteroarilo de 5-10 miembros y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-a miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros, fenil-alquilo Ci-a-, CN, ORa3i, y SO<2>Rb3i, donde el alquilo Ciа, cicloalquilo C<3>-a, heteroarilo de 5-a miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros, y fenil-alquilo C<1>-a- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-a; cada Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-a; cada R3Bse selecciona independientemente entre heterocicloalquilo de 4-a miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32; cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-a y heterocicloalquilo de 4-a miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-a; R4 se selecciona entre alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-a, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C(O)Rb4, y S(O)<2>Rb4, donde el alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-a, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R4 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, heteroarilo de 5-a miembros, heterocicloalquilo de 4-a miembros, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo Ci-a-, (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo Ci-a-, CN, ORa4i y C(O)Rb4i, donde el alquilo Ci-a, 5-a heteroarilo de miembros, 4-a heterocicloalquilo de miembros, (5-a heteroarilo de miembros)-alquilo Ci-a-, y (4-a heterocicloalquilo de miembros)-alquilo Ci-a- de R4A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R4B seleccionados independientemente; cada Rb4i se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-a, heteroarilo de 5-a miembros y heterocicloalquilo de 4-a miembros; cada Rb4i se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a; cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a, ORa42, alquilsulfonilo Ci-a, di(alquil Ci-a)amino y alquilcarbonilo Ci-a, donde el di(alquil Ci-a)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo Ci-a; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo Ci-a; o (d) R1 se selecciona entre H y alquilo Ci-a, donde el alquilo Ci-a de R1 está opcionalmente sustituido con OH; R2 se selecciona entre H, alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenil-alquilo Ci-a-, cicloalquilo C<3>-a-alquilo Ci-a-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo Ci-a-, y (heterocicloalquilo de 6-10 miembros)-alquilo Ci-a-, donde el alquilo Ci-a, fenilo, cicloalquilo C<3>-<10>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 6-10 miembros, fenil-alquilo Ci-a-, cicloalquilo C<3>-<6>-alquilo Ci-a-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-a-, y (heterocicloalquilo de 6-10 miembros)-alquilo Ci-a- de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes R2A seleccionados independientemente; cada R2A se selecciona independientemente entre alquilo Ci-a, cicloalquilo C<3>-<10>, ORa2i, C(O)NRc21Rd2i, C(O)ORa2i, NRc21C(O)Rb2i, NRc21C(O)ORa2i, y S(O)Rb2i, donde el alquilo Ci-a y el cicloalquilo C<3 -10>de R2A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cadaRa2i, Rc2i y Rd2i se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-a, haloalquilo Ci-a, alquenilo C<2>-б, alquinilo C<2>-<6>, donde el alquilo Ci-a, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2-6>de Ra2i, Rc2i y Rd2i están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentesR2B seleccionados independientemente; o, cualquier Rc2i y Rd2i, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heteroarilo de 5-6 miembros o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb21 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>, donde el alquilo C<1 -6>está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R2B seleccionados independientemente; cada R2B se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2>-6, CN y NO<2>, donde cada alquilo C<1.6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano; R3 se selecciona entre H, alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3.10>, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros, donde el alquinilo C<2 -6>, arilo C<6 -10>, cicloalquilo C<3 -10>, heteroarilo de 5 10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de R3 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R3A seleccionados independientemente; cada R3A se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, CN, C(O)Rb31, SO<2>Rb31, y ORa31, donde el alquilo C<1.6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, y fenilalquilo C<1 -6>- de R3A están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada Ra31 y Rb31 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>, donde el alquilo C<1 -6>de cada Ra31 y Rb31 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R3B seleccionados independientemente; cada R3B se selecciona independientemente entre fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, CN, ORa32, C(O)Rb32, y C(O)ORa32, donde cada fenilo de R3B está opcionalmente sustituido con S(O)<2>Rb33; cada Ra32 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb32 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>; R4 se selecciona entre alquilo C<1.6>, fenilo, cicloalquilo C<3 -6>, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, fenil-alquilo C<1 -6>-, cicloalquilo C<3-6>-alquilo C<1.6>-, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, y S(O)b44A, donde el alquilo C<2>, fenilo, cicloalquilo C<1.6>, heteroarilo de 3-6 miembros, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, fenil-alquilo C<4 -10>-, y cicloalquilo C<1 -6>-alquilo C<3-6>- de R1-6 están cada uno opcionalmente sustituido con 4 o 1 sustituyentes R4A seleccionados independientemente; cada Rb4, Rc4, y Rd4 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, alquenilo C<2 -6>, alquinilo C<2-6>y cicloalquilo C<3 -6>; cada R4A se selecciona independientemente entre halo, alquilo C<1 -6>, haloalquilo C<1.6>, heteroarilo de 5-6 miembros, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C<1 -6>-, CN, ORa41, C(O)Rb41, y C(O)NRc41Rd41, donde el alquilo C<1.6>, 5-6 heteroarilo de miembros, 4-6 heterocicloalquilo de miembros, (5-6 heteroarilo de miembros)-alquilo C<1 -6>-, y (4-6 heterocicloalquilo de miembros)-alquilo C<1 -6>- de Rc41 están cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Ra41 seleccionados independientemente; cada Rb41 se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1 -6>, heteroarilo de 5-6 miembros y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; cada Rb41 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>; cada Rc41 y Rd41 se selecciona independientemente entre H y cicloalquilo C<3 -6>; cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1 -6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1.6>, di(alquil C<1 -6>)amino y alquilcarbonilo C<1 -6>, donde el di(alquil C<1 -6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1 -6>; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1 -6>; o (e) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1 -6>, donde el alquilo C<1.6>de R1 está opcionalmente sustituido con OH; R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azabiciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azaspiro[3.5]nonanilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R2A; cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, ciclobutilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido, piperidinilcarbonilo, cianometilo, metoxicarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metilaminocarbonilo y metilsulfonilo, en el que cada ciclobutilo de R2A está opcionalmente sustituido por un sustituiente R2B que es alquilo C<1 -6>, y en el que el alquilo C<1 -6>de R2B está opcionalmente sustituido por ciano; R3 se selecciona entre H, etileno, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo, en los que el etilo, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo, piperidinilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos R3A; cada R3A se selecciona independientemente entre metilo, trideuterometilo, fenilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo, metilcarbonilo y metilsulfonilo, en el que el grupo metilo del metilcarbonilo está sustituido por metilsulfonilfenilo; R4 se selecciona entre etilo, hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo, ciclopropilaminocarbonilo y metilsulfonilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo, piridilo, pirazolo[1,5-a]pirimidinilo, 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolilo, ciclopropilmetilo, fenilmetilo y ciclopropilaminocarbonilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituientes R4A; cada R4A se selecciona independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, hidroxi, ciano, metoxi, N,N-dimetilaminocarbonilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituientes R4B; cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C<1>-<6>)amino y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C<1>-<6>)amino está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>; o (f) R1 se selecciona entre H y alquilo C<1>-<6>, donde el alquilo C<1.6>de R1 está opcionalmente sustituido con OH; R2 se selecciona entre H, metilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo, donde el ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, fenilo, tetrahidropiranilo, piridilo, benzofuranoilo y pirazolilmetilo están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R2A; cada R2A se selecciona independientemente entre metilo, metoxi, etilamido, metoxietilamido y piperidinilcarbonilo; R3 se selecciona entre H, fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazoyoilo, indazolilo y piridilo, en los que el fenilo, ciclohexenilo, pirazolilo, ciclopropilo, dihidropiranilo, azabiciclo[4.1.0]heptanilo, dihidroindenilo, imidazopiridinilo, pirrolo[1,2-a]pirazinilo, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, cromanilo, tiazolilo, indazolilo y piridilo están opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos R3A; cada R3A se selecciona independientemente entre metilo, ciano, hidroxi, metoxi, ciclopropilo, cianociclopropilo, morfolinilo, morfolinilciclopropilo, piperazinilo, metilcarbonilpiperazinilo, tetrahidropiraniloximetilo, bencilo, carboxibencilo y metilsulfonilo; R4 se selecciona entre hidroxietilo, isopropilcarbonilo, fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo, donde el fenilo, ciclopropilo, piperidinilo, dihidropiranilo, pirazolilo, ciclohexenilo y piridilo de R4 están opcionalmente sustituidos por 1 o 2 sustituientes R4A; cada R4A se selecciona independientemente entre CN, fluoro, metilo, etilo, difluoroetilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, isopropilcarbonilo, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiraniloxi, isopropoxi, metoxi y piridilmetilo, donde el metilo, etilo, 2-metilpropilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido, piperidinilmetilo, piridiloxi, tetrahidropiranoxi, isopropoxi, metoxi, y piridilmetilo de R4A están cada uno opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes R4B; y cada R4B se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-<6>, ORa42, alquilsulfonilo C<1>-<6>, di(alquil C ^a m in o y alquilcarbonilo C<1>-<6>, donde el di(alquil C ^a m in o está opcionalmente sustituido con alquilsulfonilo C<1>-<6>; y cada Ra42 se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-<6>.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: el compuesto de Fórmula I es: (i) un compuesto de Fórmula II:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (ii) un compuesto de fórmula IIa:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0, 1,2, 3 o 4; o (iii) un compuesto de fórmula III:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (iv) un compuesto de fórmula IV:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0, 1 ó 2.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre: (i) 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1 -il)metil)fenil)-1 -fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1 -(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-(benzofurano-5-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)ona; 3-(2-hidroxietil)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 3-metil-7-(4-((metil(3-(metilsulfonil)propil)amino)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidohexil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-ddohexN-3-metN-7-(1-((<iTi>etNsulfoml)<iTi>etN)-1H-pirazol-4-N)-3,6-dihidroi<iT i>idazo[4,5-d]pimdo[2,3-£)]pmdin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-3-etil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 3- metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7- (4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(2-oxo-2-(piperidin-1-il)etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 1-cidohexil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-isobutil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 1-cidobutil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 8- (4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-(terc-butil)-8-(4-metoxicidohex-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 4- (1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo; 1-(4-(1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)cidopropano-1-carbonitrilo; Ácido 4-((4-(1-isopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoico; 1-cidopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 1-ciclopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-(4-(1-ciclopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo; 1-(4-(1-ciclopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-lH-pirazol-4-il)-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo; 1-ciclopentil-8-(4-metoxi-ciclohex-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-ciclopentil-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 8-ciclopropil-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 8-(6-metoxipiridin-3-il)-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 4-(1-isopropil-3-metil-2-oxo-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo; 4-(7-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo; 4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3b]piridin-8-il)benzonitrilo; 4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrilo; 1.3- dimetil-8-fenil-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1.3- dimetil-8-fenil-7-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 7-(2-hidroxietil)-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 7-isobutiril-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-isopropil-3-metil-7-(1-((metilsulfoml)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-feml-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-(bicido[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1h-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona; y 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o ii) 1-cidopentil-7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 3-metil-8-(1-metiMh-indazol-5-il)-7-(1-metiMh-pirazol-4-il)-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona; 1-(4-(3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo; 1-(4-(7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-2-oxo-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-8-il)feml)ddopropano-1-carbomtnlo; 7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(4-(1-morfolmoddopropil)feml)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1h-indazol-5-il)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona; 1-ddopentil-3-metil-8-(1-metiMH-indazol-5-il)-7-(1-(pindin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-isopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]pindin-2(1H)-ona; (s)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2h-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1h)-ona; 1-cidopentil-8-(4-metoxifenil)-3-metil-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(6-metoxipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(6-isopropoxypiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(lH)-ona; 1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-(piridin-3-iloxy)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona, 1-cidopentil-7-cidopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 7-(cidohex-1-en-1-il)-1-cidopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-(2-hidroxietil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona; 1-cidopentil-7-cidopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridin2(1H)-ona; 2-(1-ddopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡MH-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡mdo[2,3-d]p¡nd¡n-7-N)ddopropane-1-carbonitnlo; W-(4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)ddohex¡l)-2-metox¡acetam¡da; W-(4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)ddohex¡l)acetam¡da; 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(2-morphol¡not¡azol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-8-(¡soqu¡nol¡n-6-¡l)-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; 8- (benzo[d]t¡azol-6-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 8-(chroman-6-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6- d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 8- (6-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)t¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-lH-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6- d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(5-(met¡lsulfon¡l)-4,5,6,7-tetrah¡drot¡eno[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lH)-ona; 7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-lH-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(3-met¡lp¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-7-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-8-(¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 8- (1-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-5-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7- (1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(4-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)met¡l)fen¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; y 8- (3-azab¡c¡do[4.1.0]heptan-6-¡l)-7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-lH-p¡razol-4-¡l)-1-¡soprop¡l-3-met¡l-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del m¡smo; o III. 4-(1-ddopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡nd¡n-7-¡l)-n,n-d¡met¡lbenzam¡da; 3- met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-7-(p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(lh)-ona; 7-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 7-(5,6-d¡h¡dro-4h-p¡rrolo[1,2-b]p¡razol-3-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona; (1S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡l-lH-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de met¡lo; (1S)-3-(7-(4-metox¡phen¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-N-met¡l-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carboxam¡da; 7-(c¡doprop¡l(h¡drox¡)met¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona; 4- ((1-¡soprop¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo; 1-c¡dopent¡l-7-et¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1-c¡dopent¡l-N-c¡cloprop¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1h-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡na-7-carboxam¡da; 1-c¡dopent¡l-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(met¡lsulfon¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 1- ¡soprop¡l-3-met¡l-7-(1-met¡l-1h-p¡razol-4-¡l)-8-(fen¡let¡n¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona; 2- ((1S,3S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)ddobut¡l)aceton¡tnlo; 2-((1S,4S)-4-(3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo; 2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo; ((1S,3S)-3-(3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(l-met¡l-lH-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de met¡lo; ((1S,3S)-3-(8-(4-c¡anofen¡l)-3-met¡l-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]pmd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de et¡lo; ((1S,3S)-3-(8-(4-metox¡fen¡l)-3-met¡l-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l/)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]pmd¡n-1(2H)-¡l)c¡clobut¡l)carbamato de et¡lo; 1- ¡soprop¡l-3-met¡l-7-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-8-(1-(2-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)acet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 2- ((1S,4S)-4-(7-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-d]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)c¡clohex¡l)aceton¡tnlo; 7-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-met¡l-8-(1-(met¡l-d3)-1h-¡ndazol-5-¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1H)-ona; 3- met¡l-8-(1-(met¡l-d3)-1h-¡ndazol-5-¡l)-7-(p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡n-3-¡l)-1-(tetrah¡dro-2h-p¡ran-4-¡l)-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2(1h)-ona; 2-(1-(4-(3-Met¡l-8-(1-met¡l-1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(1-met¡l-1h-p¡razol-4-¡l)-2-oxo-3,6-d¡h¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡n'olo[2,3-b]p¡nd¡n-1(2H)-¡l)p¡pend¡n-1-¡l)c¡clobut¡l)aceton¡tnlo; y 4- (3-met¡l-7-(1-met¡l-1h-p¡razol-4-¡l)-1-(2-(met¡lsulfon¡l)-2-azasp¡ro[3.5]nonan-7-¡l)-2-oxo-1,2,3,6-tetrah¡dro¡m¡dazo[4,5-d]p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-8-¡l)benzon¡tr¡lo; o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  15. 15. El compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 14, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, en el que el compuesto está deuterado.
  16. 16. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 15, o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un portador farmacéut¡camente aceptable.
  17. 17. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 15, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratam¡ento de un trastorno m¡eloprol¡ferat¡vo en un pac¡ente que lo neces¡te, comprend¡endo el método adm¡n¡strar al pac¡ente una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz del compuesto o de la sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
  18. 18. El compuesto o sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo para el uso de la re¡v¡nd¡cac¡ón 17, en el que el trastorno m¡eloprol¡ferat¡vo se selecc¡ona entre pol¡c¡tem¡a vera, tromboc¡tem¡a esenc¡al, m¡elof¡bros¡s con metaplas¡a m¡elo¡de, m¡elof¡bros¡s pr¡mar¡a, m¡elof¡bros¡s poster¡or a tromboc¡tem¡a esenc¡al, m¡elof¡bros¡s poster¡or a pol¡c¡tem¡a vera, leucem¡a m¡elógena crón¡ca, leucem¡a m¡elomonocít¡ca crón¡ca, síndrome h¡pereos¡nofíl¡co y mastoc¡tos¡s s¡stém¡ca.
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