RS66978B1 - Triciklična jedinjenja uree kao inhibitori jak2 v617f - Google Patents

Triciklična jedinjenja uree kao inhibitori jak2 v617f

Info

Publication number
RS66978B1
RS66978B1 RS20250656A RSP20250656A RS66978B1 RS 66978 B1 RS66978 B1 RS 66978B1 RS 20250656 A RS20250656 A RS 20250656A RS P20250656 A RSP20250656 A RS P20250656A RS 66978 B1 RS66978 B1 RS 66978B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
6alkyl
membered heterocycloalkyl
independently selected
membered heteroaryl
10aryl
Prior art date
Application number
RS20250656A
Other languages
English (en)
Inventor
Yanran Ai
Onur Atasoylu
Yu Bai
Joseph Barbosa
David M Burns
Daniel Levy
Brent Douty
Hao Feng
Leah C Konkol
Cheng-Tsung Lai
Xun Liu
Song Mei
Jun Pan
Haisheng Wang
Liangxing Wu
Wenqing Yao
Eddy W Yue
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS66978B1 publication Critical patent/RS66978B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST
[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje triciklična jedinjenja uree koja moduliraju aktivnost V617F varijante JAK2 i su korisna u lečenju bolesti povezanih sa V617F varijantom JAK2, uključujući rak.
POZADINA
[0002] Janus kinaza (JAK) 2 igra ključnu ulogu u signalizaciji od strane nekoliko citokinskih receptora. Mutant JAK2 V617F je najčešći molekularni događaj povezan sa mijeloproliferativnim neoplazmama. Selektivno ciljanje JAK2 V617F mutanta može biti korisno za lečenje različitih patologija, uz očuvanje osnovnih funkcija JAK2. Ova prijava je usmerena na ovu potrebu i druge. WO 2011/028864 otkriva kondenzovana jedinjenja aza-cikla koja inhibiraju JAK2.
KRATAK OPIS
[0003] Sve reference na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0004] Ovaj pronalazak se odnosi, između ostalog, na jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su sastavni članovi definisani ovde.
[0005] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0006] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje metode inhibicije aktivnosti V617F varijante JAK2 kinaze koje se sastoje od dovođenja u kontakt kinaze sa jedinjenjem formule I, ili njenom farmaceutski prihvatljivom soli.
[0007] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje metode lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa ekspresijom ili aktivnošću V617F varijante JAK2 kinaze kod pacijenta administriranjem pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0008] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda.
[0009] Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenje formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda.
DETALJAN OPIS
[0010] Ova prijava obezbeđuje jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<1>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
svaki R<1A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, NHOR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)NR<c11>(OR<a11>), C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11l>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>NR<c11>R<d11>,NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>, OS(O)(=NR<e11>)R<b11>, i OS(O)2R<b11>;
svaki R<a11>, R<b11>, R<c11>, i R<d11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a11>, R<b11>, R<c11>i R<d11>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, i C2-6alkinil;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C16alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<kd1>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C16haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<e21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f21>i R<g21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h21>i R<i21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j21>i R<k21>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j21>i R<k21>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a22>, SR<a22>, NHOR<a22>, C(O)R<b22>, C(O)NR<c22>R<d22>, C(O)NR<c22>(OR<a22>), C(O)OR<a22>, OC(O)R<b22>, OC(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>R<d22>, NR<c22>NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(O)R<b22>, NR<c22>C(O)OR<a22>, NR<c22>C(O)NR<c22>R<d22>, C(=NR<e22>)R<b22>, C(=NR<e22>)NR<c22>C(=NR<e22>)NR<c22>C(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)R<b22>, NR<c22>S(O)NR<c22>R<d22>,NRc22S(O)2R<b22>, NR<c22>S(O)(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)2NR<c22>R<d22>, S(O)R<b22>, S(O)NR<c22>R<d22>, S(O)2R<b22>, S(O)2NR<c22>R<d22>, OS(O)(=NR<e22>)R<b22>, OS(O)2R<b22>, SF5, P(O)R<f22>R<g22>, OP(O)(OR<h22>)(OR<i22>), P(O)(OR<h22>)(ORi<22>), i BR<j22>R<k22>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<a22>, R<c22>, i R<d22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a22>, R<c22>i R<d22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c22>i R<d22>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<b22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<e22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f22>i R<g22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h22>i R<i22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j22>i R<k22>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j22>i R<k22>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<2C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a23>, SR<a23>, NHOR<a23>, C(O)R<b23>, C(O)NR<c23>R<d23>, C(O)NR<c23>(OR<a23>), C(O)OR<a23>, OC(O)R<b23>, OC(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>R<d23>, NR<c23>NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(O)R<b23>, NR<c23>C(O)OR<a23>, NR<c23>C(O)NR<c23>R<d23>, C(=NR<e23>)R<b23>, C(=NR<e23>)NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)R<b23>, NR<c23>S(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)2R<b23>, NR<c23>S(O)(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)R<b23>, S(O)NR<c23>R<d23>, S(O)2R<b23>, S(O)2NR<c23>R<d23>, OS(O)(=NR<e23>)R<b23>, i OS(O)2R<b23>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a23>, R<c23>, i R<d23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a23>, R<c23>i R<d23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c23>i R<d23>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, NHOR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3)>R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)R<b3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)(=NR<e3>)R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b>3, S(O)2NR<c3>R<d3>, OS(O)(=NR<e3>)R<b3>, OS(O)2R<b3>, SF5, P(O)R<f3>R<g3>, OP(O)(OR<h3>)(OR<i3>), P(O)(OR<h3>)(OR<i3>), i BR<j3>R<k3>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a3>, R<c3>i R<d3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
ili, svaki od R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<b3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<e3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f3>i R<g3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h3>i R<i3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j3>i R<k3>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki od R<j3>i R<k3>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, NHOR<a31>, C(O)R<b31>, C(O)NR<c31>R<d31>, C(O)NR<c31>(OR<a31>), C(O)OR<a31>, OC(O)R<b31>, OC(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>R<d31>, NR<c31>NR<c31>R<d31>, NR<c>31C(O)R<b31>, NR<c31>C(O)OR<a31>, NR<c31>C(O)NR<c31>R<d31>, C(=NR<e31>)R<b31>, C(=NR<e31>)NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(=NR<e31>)NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)R<b31>, NR<c31>S(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)2R<b31>, NR<c31>S(O)(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)2NR<c31>R<d31>, S(O)R<b31>, S(O)NR<c31>R<d31>, S(O)2R<b22>, S(O)2NR<c31>R<d31>, OS(O)(=NR<e31>)R<b31>, OS(O)2R<b31>, SF5, P(O)R<f31>R<g31>, OP(O)(OR<h31>)(OR<i31>), P(O)(OR<h31>)(OR<i31>), i BR<j31>R<k31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a31>, R<c31>i R<d31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
ili, svaki R<c31>i R<d31>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<e31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f31>i R<g31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h31>i R<i31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j31>i R<k31>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j31>i R<k31>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, NOR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, C(O)NR<c32>(OR<a32>), C(O)OR<a32>, OC(O)R<b32>, OC(O)NR<c32>R<d32>, NR<32>R<d32>, NR<c32>NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(O)R<b32>, NR<c32>C(O)OR<a32>, NR<c32>C(O)NR<c32>R<d32>, C(=NR<e32>)R<b32>, C(=NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(=NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)2R<b32>, NR<c32>S(O)(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)2NR<c32>R<d32>, S(O)R<b32>, S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)2R<b32>, S(O)2NR<c32>R<d32>, OS(O)(=NR<e32>)R<b32>, OS(O)2R<b32>, SF5, P(O)R<f32>R<g32>, OP(O)(OR<h32>)(OR<i32>), P(O)(OR<h32>)(OR<i32>), i BR<j32>R<k32>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<a32>, R<c32>, i R<d32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a32>, R<c32>i R<d32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
ili, svaki R<c32>i R<d32>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<e32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f32>i R<g32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h32>i R<i32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j32>i R<k32>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j32>i R<k32>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a33>, SR<a33>, NHOR<a33>, C(O)R<b33>, C(O)NR<c33>R<d33>, C(O)NR<c33>(OR<a33>), C(O)OR<a33>, OC(O)R<b33>, OC(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>R<d33>, NR<c33>NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(O)R<b33>, NR<c33>C(O)OR<a33>, NR<c33>C(O)NR<c33>R<d33>, C(=NR<e33>)R<b33>, C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)R<b33>, NR<c33>S(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)2R<b33>, NR<c33>S(O)(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)2NR<c33>R<d33>, S(O)R<b33>, S(O)NR<c33>R<d33>, S(O)2R<b33>, S(O)2NR<c33>R<d33>, OS(O)(=NR<e33>)R<b33>, i OS(O)2R<b33>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a33>, R<c33>, i R<d33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a33>, R<c33>i R<d33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c33>i R<d33>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHOR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<a4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e41>)R<b4>, C(=NR<e41>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e41>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)R<b4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)(=NR<e4>)R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O)(=NR<e4>)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O)(OR<h4>)(OR<i4>), P(O)(OR<h4>)(OR<i4>), i BR<j4>R<k4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a4>, R<c4>i R<d4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
ili svaki R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<e4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f4>i R<g4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i R<k4>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j4>i R<k4>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a41>, SR<a41>, NHOR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, C(O)NR<c41>(OR<a41>), C(O)OR<a41>, OC(O)R<b41>, OC(O)NR<c41>R<d41>, NRC<c1>R<d41>, NR<c41>NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(O)R<b41>, NR<c41>C(O)OR<a41>, NR<c41>C(O)NR<c41>R<d41>, C(=NR<e41>)R<b41>, C(=NR<e41>)NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(=NR<e41>)NE<c41>R<d41>, NR<c41>c(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>S(O)R<b41>, NR<c41>S(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)2R<b41>, NR<c41>S(O)(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>s(O)2NR<c41>R<d41>, S(O)R<b41>, S(O)NR<c4>1R<d41>, S(O)2R<b41>, S(O)2NR<c41>R<d41>, OS(O)(=NR<e41>)R<b41>, OS(O)2R<b41>, SF5, P(O)R<f41>R<g41>, OP(O)(OR<h41>)(OR<i41>), P(O)(OR<h41>)(OR<i41>), i BR<j41>R<k41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a41>, R<c41>i R<d41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
ili, svaki R<c41>i R<d41>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<e41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f41>i R<g41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h41>i R<i41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j41>i R<k41>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<j41>i R<k41>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a42>, SR<a42>, NOR<a42>, C(O)R<b42>, C(O)NR<c42>R<d42>, C(O)NR<c42>(OR<a42>), C(O)OR<a42>, OC(O)R<b42>, OC(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>R<d42>, NR<c42>NR<c42>R<d42>NR<c42>C(O)R<b42>, NR<c42>C(O)OR<a42>, NR<c42>C(O)NR<c42>R<d42>, C(=NR<e42>)R<b42>, C(=NR<e42>)NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(=NR<e42>)NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(=NR<e42>)R<b42>, NR<c42>S(O)R<b42>, NR<c42>S(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)2R<b42>, NR<c42>S(O)(=NR<e42>R<b42>, NR<c42>S(O)2NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)NR<c42>R<d42>, S(O)2R<b42>, S(O)2NR<c42>R<d42>, OS(O)(=NR<e42>)R<b42>, OS(O)2R<b42>, SF5, P(O)R<f42>R<g42>, OP(O)(OR<h42>)(OR<i42>), P(O)(OR<h42>)(OR<i42>), i BR<j42>R<k42>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<a42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a42>, R<c42>i R<d42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
ili, svaki R<c42>i R<d42>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<b42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<e42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f42>i R<g42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h42>i R<i42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j42>i R<k42>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji R<j42>i R<k42>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a43>, SR<a43>, NHOR<a43>, C(O)R<b43>, C(Ol)NR<c43>R<d43>, C(O)NR<c43>(OR<a43>), C(O)OR<a43>, OC(O)R<b43>, OC(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>R<d43>, NR<c43>NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(O)R<b43>, NR<c43>C(O)OR<a43>, NR<c43>C(=NR<e43>)R<b43>, C(=NR<e43)>NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<e43>)NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<e43>)R<b43>, NR<c43>S(O)R<b43>, NR<c43>S(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)2R<b43>, NR<c43>S(O)(=NR<e43>)R<b43>, NR<c43>S(O)2NR<c43>R<d43>, S(O)R<b43>, S(O)NR<c43>R<d43>, S(O)2Rb<43>, S(O)2NR<c43>R<d43>, OS(O)(=NR<e43>)R<b43>, i OS(O)2R<b43>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a43>, R<c43>, i R<d43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a43>, R<c43>i R<d43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, bilo koji R<c43>i R<d43>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<M>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, halo, okso, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-.
[0011] U nekim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<1>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
svaki R<1A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, NHOR<a1>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)NR<C11>(OR<a11>), C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>C(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>NR<c11>C(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>, OS(O)(=NR<c11>)R<b11>, i OS(O)2R<b11>;
svaki R<a11>, R<b11>, R<c11>, i R<d11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a11>, R<b11>, R<c11>i R<d11>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, i C2-6alkinil;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)N<c21>R<d21>, C(O)NRC<21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<C21>R<d11>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>Nr<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<e21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f21>i R<g21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h21>i R<i21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j21>i R<k21>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki od R<j21>i R<k21>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<2B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a22>, SR<a22>, NHOR<a22>, C(O)R<b22>, C(O)NR<c22>R<d22>, C(O)NR<c22>(OR<a22>), C(O)OR<a22>, OC(O)R<b22>, OC(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>R<d22>, NR<c22>NR<c22>R<d22>, Nr<c22>C(O)R<b22>, NR<c22>C(O)OR<a22>, NR<c22>C(O)NR<c22>R<d22>, C(=NR<e22>)R<b22>, C(=NR<e22>)NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(=NR<e22>)NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)R<b22>, NR<c22>S(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)2R<b22>, NR<c22>S(O)(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)2NR<c22>R<d22>, S(O)R<b22>, S(O)NR<c22>R<d22>, S(O)2R<b22>, S(O)2NR<c22>R<d22>, OS(O)(=NR<e22>)R<b22>, OS(O)2R<b22>, SF5, P(O)R<f22>R<g22>, OP(O)(OR<h22>)(OR<i22>), P(O)(OR<h22>)(OR<i22>), i BR<j22>R<k22>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<a22>, R<c22>, i R<d22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a22>, R<c22>i R<d22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
ili, svaki R<c22>i R<d22>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<b22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<e22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f22>i R<g22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h22>i R<i22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j22>i R<k22>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki R<j22>i R<k22>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5-ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<2C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a23>, SR<a23>, NHOR<a23>, C(O)R<b23>, C(O)NR<c23>R<d23>, C(O)NR<c23>(OR<a23>), C(O)ORa<23>, OC(O)R<b23>, OC(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>R<d23>, NR<c23>NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(O)R<b23>, NR<c23>C(O)OR<a23>, NR<c23>C(O)NR<c23>R<d23>, C(=NR<e23>)R<b23>, C(=NR<e23>)NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)Nr<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)R<b23>, NR<c23>S(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)2R<b23>, NR<c23>S(O)(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)R<b23>, S(O)NR<c23>R<d23>, S(O)2R<b23>, S(O)2NR<c23>R<d23>, OS(O)(=NR<e23>)R<b23>, i OS(O)2R<b23>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<a23>, R<c23>, i R<d23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a23>, R<c23>i R<d23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki od R<c23>i R<d23>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, NHOR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NW<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)R<b3>, NRC<3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)(=NR<e3>)R<b3>, NR<c3>S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>, OS(O)(=NR<e3>)R<b3>, OS(O)2R<b3>, SF5, P(O)R<f3>R<g3>, OP(O)(OR<h3>)(OR<i3>), P(O)(OR<h3>)(OR<i3>), i BR<j3>R<k3>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a3>, R<c3>i R<d3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
ili, svaki R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<b3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<e3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f3>i R<g3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h3>i R<i3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j3>i R<k3>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki R<j3>i R<k3>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, NHOR<a31>, C(O)R<b31>, C(O)NR<c31>R<d31>, C(O)NR<c31>(OR<a31>), C(O)OR<a31>, OC(O)R<b31>, OC(O)NR<C31>R<d31>, NR<c31>R<d31>, NR<c31>NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(O)R<b31>,NR<c31>C(O)OR<a31>, NR<c31>C(O)NR<c31>R<d31>, C(=NR<e31>)R<b31>, C(NR<e311>)NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(=NR<e31>)NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)R<b31>, NR<c31>S(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)2R<b31>, NR<c31>S(O)(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)2NR<c31>R<d31>, S(O)R<b31>, S(O)NR<c31>R<d31>, S(O)2R<b31>, S(O)2NR<c31>R<d31>, OS(O)(=NR<e31>)R<b31>, OS(O)2R<b31>, SF5, P(O)R<f31>R<g31>, OP(O)(OR<h31>)(OR<i31>), P(O)(OR<h31>)(OR<i31>), i BR<i31>R<k31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a31>, R<c31>i R<d31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
ili, svaki R<c31>i R<d31>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<e31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f31>i R<g31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h31>i R<i31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<i31>i R<k31>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili bilo koji od R<i31>i R<k31>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, NHOR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<C32>(OR<a32>), C(O)OR<a32>, OC(O)R<b32>, OC(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>R<d32>, NR<c32>NR<c32>NR<d32>, NR<c32>CNR<c32>C(O)OR<a32>, NR<c32>C(O)NR<c32>NR<d32>, C(=NR<e>32)R<b32>, C(=NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, NR<b32>, NRC<32>S(O)(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)2NR<c32>R<d32>, S(O)R<b32>, S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)2R<b32>, S(O)2NR<c32>R<d32>, OS(O)(=Nr<e32>)R<b32>, OS(O)2R<b32>, SF5, P(O)R<f32>R<g32>, OP(O)(OR<h32>)(OR<i32>), P(O)(OR<h32>)(OR<i32>), i BR<j32>R<k32>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<3B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<a32>, R<c32>, i R<d32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a32>, R<c32>i R<d32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
ili, svaki R<c32>i R<d32>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<e32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f32>i R<g32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h32>i R<i32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j32>i R<k32>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki od R<j32>i R<k32>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<3C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a33>, SR<a33>, NOR<a33>, C(O)R<b33>, C(O)NR<c33>R<d33>, C(O)NR<c33>(OR<a33>), C(O)OR<a33>, OC(O)R<b33>, OC(O)NR<c33>R<d33>, NR<c3>3R<d33>, NR<c33>NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(O)R<b33>, NR<c33>C(O)OR<a33>,NR<c33>C(O)NR<c33>R<d33>, C(=NR<e33>)R<b33>, C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)R<b33>, NR<c33>S(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)2R<b33>, NR<c33>S(O)(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)2NR<c33>R<d33>, S(O)R<b33>, S(O)NR<c33>R<d33>, S(O)2R<b33>, S(O)2NR<c33>R<d33>, OS(O)(=NR<e33>)R<b33>, i OS(O)2R<b33>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a33>, R<c33>, i R<d33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a33>, R<c33>i R<d33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki R<c33>i R<d33>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHOR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<a4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=Nr<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)R<b4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)(=NR<e4>)R<b4>, Nr<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O)(=NR<e4>)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O)(OR<h4>)(OR<14>), P(O)(OR<h4>)(OR<14>), i BR<j4>R<k4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a4>, R<c4>i R<d4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<e4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f4>i R<g4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j4>i R<k4>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki R<j4>i R<k4>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a41>, SR<a41>, NHOR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, C(O)NR<c41>(OR<a41>), C(O)OR<a41>, OC(O)R<b41>, OC(O)NR<C41>R<d41>, NR<c41>R<d41>, NR<c41>R<d41>NR<d41>, NR<c41>C(O)R<b41>, NR<c41>C(O)OR<a41>, NR<c41>C(O)NR<c41>R<d41>, C(=NR<e41>)R<b41>, C(=NR<e41>)NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(=Nr<e41>)NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>S(O)R<b41>, NR<c41>S(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)2R<b41>, NR<c41>S(O)(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>S(O)2NR<c41>R<d41>, S(O)R<b41>, S(O)NR<c41>R<d41>, S(O)2R<b41>, S(O)2NR<c41>R<d41>, OS(O)(=NR<e41)>R<b41>, OS(O)2R<b41>, SF5, P(O)R<f41>R<g41>, OP(O)(OR<h41>)(OR<i41>), P(O)(OR<h41>)(OR<i41>), i BR<j41>R<k41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a41>, R<c41>i R<d41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
ili, svaki R<c41>i R<d41>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<e41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f41>i R<g41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h41>i R<i41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<i41>i R<k41>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki od R<i41>i R<k41>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a42>, SR<a42>, NHOR<a42>, C(O)R<b42>, C(O)NR<c42>R<d42>, C(O)NR<c4>2(OR<a42>), C(O)OR<a42>, OC(O)R<b42>, OC(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>R<d42>, NR<c42>NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(O)R<b42>, NR<c42>C(O)OR<a42>, NR<c42>C(O)NR<c42>R<d42>, C(=NR<e42>)R<b42>, C(=NR<c42>, NR<c42>C(=NR<e42>)NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(=NR<e42>)R<b42>, NR<c42>S(O)Rb<42>, NR<c42>S(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)<b42>, NR<c42>S(O)(=NR<e42>)R<b42>, NR<c42>S(O)2NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)NR<c42>R<d42>, S(O)2R<b42>, S(O)2NR<c42>R<d42>, OS(O)(=NR<e42>)R<b42>, OS(O)2R<b42>, SF5, P(O)R<f42>R<g42>, OP(O)(OR<h42>)(OR<i42>), P(O)(OR<h42>)(OR<i42>), i BR<j42>R<k42>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<4B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<a42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a42>, R<c42>i R<d42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
ili, svaki R<c42>i R<d42>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<b42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<e42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<f42>i R<g42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<h42>i R<i42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<j42>i R<k42>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi;
ili svaki R<j42>i R<k42>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5-ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil;
svaki R<4C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a43>, SR<a43>, NHOR<a43>, C(O)R<b43>, C(O)NR<c43>R<d43>, C(O)NR<c43>(OR<a43>), C(O)OR<a43>, OC(O)R<b43>, OC(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>R<d43>, NR<c43>NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(O)R<b43>, NR<c43>C(O)OR<a43>, NR<c43>C(O)NR<c43>R<d43>, C(=NR<e43)>R<b43>, C(=NR<e43>)NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<e43>)NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<e43>)R<b43>, NR<c43>S(O)R<b43>, NR<c43>S(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)2R<b43>, NR<c43>S(O)(=NR<e43>)R<b43>, NR<c43>S(O)2NR<c43>R<d43>, S(O)R<b43>, S(O)NR<c43>R<d43>, S(O)2R<b43>, S(O)2NR<c43>R<d43>, OS(O)(=NR<e43>)R<b43>, i OS(O)2R<b43>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a43>, R<c43>, i R<d43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a43>, R<c43>i R<d43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki R<c43>i R<d43>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<e43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-;
svaki R<M>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, D, OH, halo, okso, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-.
[0012] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>. NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, , pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, svaki R<c21>i R<d21>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a22>, SR<a22>C(O)R<b22>, C(O)NR<c22>R<d22>, C(O)NR<c22>(OR<a22>), C(O)OR<a22>, C(O)OR<b22>,C(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(O)R<b22>, NR<c22>C(O)R<a22>, NR<c22>C(O)R<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)R<b22>, NR<c22>S(O)R<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)2R<b22>, NR<c22>S(O)2NR<c22>R<d22>, S(O)R<b22>, S(O)NR<c22>R<d22>, S(O)2R<b22>, i S(O)2NR<c22>R<d22>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<a22>, R<c22>, i R<d22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a22>, R<c22>i R<d22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
ili, svaki R<c22>i R<d22>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<b22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<2C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a23>, SR<a23>, C(O)R<b23>, C(O)NR<c23>R<d23>, C(O)NR<c23>(OR<a23>), C(O)OR<a23>, OC(O)R<b23>, OC(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(O)R<b23>, NR<c23>C(O)OR<a23>, NR<c23>C(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)R<b23>, NR<c23>S(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)2R<b23>, NR<c23>S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)R<b23>, S(O)NR<c23>R<d23>, S(O)2R<b23>, i S(O)2NR<c23>R<d23>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a23>, R<c23>, i R<d23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a23>, R<c23>i R<d23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki R<c23>i R<d23>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(oR<a3>), C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a3>, R<c3>i R<d3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
ili, svaki R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<b3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, C(O)R<b31>, C(O)NR<c31>R<d31>, C(O)NR<c31>(OR<a31>), C(O)OR<a31>, OC(O)R<b31>, OC(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(O)R<b31>, NR<c31>C(O)OR<a31>, NR<c31>C(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)R<b31>, NR<c31>S(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)2R<b31>, NR<c31>S(O)2NR<c31>R<d31>, S(O)R<b31>, S(O)R<c31>R<d31>, S(O)2R<b31>, i S(O)2NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a31>, R<c31>i R<d31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
ili, svaki R<c31>i R<d31>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>C(O)R<b32>,C(O)NR<c32>R<d32>, C(O)NR<c32>(OR<a32>), C(O)OR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(O)R<b32>, NR<c32>C(O)OR<a32>, NR<c32>C(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)2R<b32>, NR<c32>S(O)2NR<c32>R<d32>, S(O)R<b32>, S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)2R<b32>, i S(O)2NR<c32>R<d32>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<a32>, R<c32>, i R<d32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a32>, R<c32>i R<d32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
ili bilo koji od R<c32>i R<d32>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<3C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a33>, SR<a33>, C(O)R<b33>, C(O)NR<c33>R<d33>, C(O)NR<c33>(OR<a33>), C(O)OR<a33>, OC(O)R<b33>, OC(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(O)R<b33>, NR<C33>C(O)OR<a33>, NR<c33>C(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)R<b33>, NR<c33>S(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)2R<b33>, NR<c33>S(O)2NR<c33>R<d33>, S(O)R<b33>, S(O)NR<c33>R<d33>, S(O)2R<b33>, i S(O)2NR<c33>R<d33>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a33>, R<c33>, i R<d33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a33>, R<c33>i R<d33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili bilo koji od R<c33>i R<d33>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<a4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b>4, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a4>, R<c4>i R<d4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
ili, svaki R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a41>, SR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, C(O)NR<c41>(OR<a41>), C(O)OR<a41>, OC(O)(O)<b41>, OC(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(O)R<b41>, NR<c41>C(O)OR<a41>, NR<c41>C(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)R<b41>, NR<c41>S(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)2R<b41>, NR<c42>S(O)2NR<c41>R<d41>, S(O)R<b41>, S(O)NR<c41>R<d41>, S(O)2R<b41>, i S(O)2NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a41>, R<c41>i R<d41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
ili, svaki R<c41>i R<d41>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a42>, SR<a33>, C(O)R<b42>, C(O)NR<c42>R<d42>, C(O)NR<c42>(OR<a42>), C(O)OR<a42>, OC(O)R<b42>, OC(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(O)R<b42>, NR<c42>C(O)OR<a42>, NR<c42>C(O)NR<c42>R<d42>,NR<c42>S(O)R<b42>, NR<c42>S(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)2R<b42>, NR<c42>S(O)2NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)NR<c42>R<d42>, S(O)2R<b42>, i S(O)2NR<c42>R<d42>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<a42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a42>, R<c42>i R<d42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
ili, svaki R<c42>i R<d42>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<b42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<4C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a43>, SR<a33>, C(O)R<b43>, C(O)NR<c43>R<d43>, C(O)NR<c43>(OR<a43>), C(O)OR<a43>, OC(O)R<b43>, OC(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(O)R<b43>, NR<c43>C(O)OR<a43>, NR<c43>C(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)R<b43>, NR<C43>S(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)2R<b43>, NR<c43>S(O)2NR<c43>R<d43>, S(O)R<b43>, S(O)NR<c43>R<d43>, S(O)2R<b43>, i S(O)2NR<c43>R<d43>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a43>, R<c43>, i R<d43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a43>, R<c43>i R<d43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki R<c43>i R<d43>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<M>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, halo, okso, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-.
[0013] U nekim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, , pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, svaki R<c21>i R<d21>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<2B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a22>, SR<a22>, C(O)R<b22>, C(O)NR<C22>R<d22>, C(O)NR<c22>(OR<a22>), C(O)OR<a22>, OC(O)R<b22>,OC(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(O)R<b22>, NR<c22>C(O)OR<a22>, NR<c22>C(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)R<b22>, NR<c22>S(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)2R<b22>, NR<c22>S(O)2NR<c22>R<d22>, S(O)R<b22>, S(O)NR<c22>R<d22>, S(O)2R<b22>, i S(O)2NR<c22>R<d22>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<a22>, R<c22>, i R<d22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a22>, R<c22>i R<d22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
ili, svaki R<c22>i R<d22>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<b22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta;
svaki R<2C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a23>, SR<a23>, C(O)R<b23>, C(O)NR<c23>R<d23>, C(O)NR<c23>(OR<a23>), C(O)OR<a23>, OC(O)R<b23>, OC(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(O)R<b23>, NR<c23>C(O)OR<a23>, NR<c23>C(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)R<b23>, NR<c23>S(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)2R<b23>, NR<c23>S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)R<b23>, S(O)NR<c23>R<d23>, S(O)2R<b23>, i S(O)2NR<c23>R<d23>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a23>, R<c23>, i R<d23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a23>, R<c23>i R<d23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili svaki R<c23>i R<d23>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, i S(O)2NR<c3>R<d3>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a3>, R<c3>i R<d3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
ili, svaki R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<b3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, C(O)R<b31>, C(O)NR<c31>R<a31>, C(O)NR<c31>(OR<a31>), C(O)OR<a31>, OC(O)R<b31>, OC(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(O)R<b31>, NR<c31>C(O)OR<a31>, NR<c31>C(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)R<b31>, NR<c31>S(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>S(O)2R<b31>, NR<c31>S(O)2NR<c31>R<d31>, S(O)R<b31>, S(O)NR<c31>R<d31>, S(O)2R<b31>, i S(O)2NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a31>, R<c31>i R<d31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
ili, svaki R<c31>i R<d31>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, C(O)NR<c32>(OR<a32>), C(O)OR<a32>, OC(O)R<b32>, OC(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(O)R<b32>, NR<c32>C(O)OR<a32>, NR<c32>C(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)2R<b32>, NR<c32>S(O)2NR<c32>R<d32>, S(O)R<b32>, S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)2R<b32>, i S(O)2NR<c32>R<d32>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<a32>, R<c32>, i R<d32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a32>, R<c32>i R<d32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
ili, svaki R<c32>i R<d32>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta;
svaki R<3C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a33>, SR<a33>, C(O)R<b33>, C(O)NR<c33>R<d33>, C(O)NR<c33>(OR<a33>), C(O)OR<a33>, OC(O)R<b33>, OC(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(O)R<b33>, NR<c33>C(O)OR<a33>, NR<c33>C(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)R<b33>, NR<c33>S(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)2R<b33>, NR<c33>S(O)2NR<c33>R<d33>, S(O)R<b33>, S(O)NR<c33>R<d33>, S(O)2R<b33>, i S(O)2NR<c33>R<d33>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a33>, R<c33>, i R<d33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a33>, R<c33>i R<d33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c33>i R<d33>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<a4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<a4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a4>, R<c4>i R<d4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
ili, svaki R<c4>i R<d4>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a41>, SR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, C(O)NR<c41>(OR<a41>), C(O)OR<a41>, OC(O)R<b41>, OC(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(O)R<b41>, NR<c41>C(O)OR<a41>, NR<c41>C(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)R<b41>, NR<c41>S(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)2R<b41>, NR<c41>S(O)2NR<c41>R<d41>, S(O)R<b41>, S(O)NR<c41>R<d41>, S(O)2R<b41>, i S(O)2NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a41>, R<c41>i R<d41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
ili, svaki R<c41>i R<d41>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a42>, SR<a42>, C(O)R<b42>, C(O)NR<c42>R<d42>, C(O)NR<c42>(OR<a42>), C(O)OR<a42>, OC(O)R<b42>, OC(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(O)R<b42>, NR<c42>C(O)OR<a42>, NR<c42>C(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)R<b42>, NR<c42>S(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)2R<b42>, NR<c42>S(O)2NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)NR<c42>R<d42>, S(O)2R<b42>, i S(O)2NR<c42>R<d42>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<a42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a42>, R<c42>i R<d42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
ili, svaki R<c42>i R<d42>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<b42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta;
svaki R<4C>je nezavisno odabran od D, halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a43>, SR<a43>, C(O)R<b43>, C(O)NR<c43>(OR<a43>), C(O)OR<a43>, OC(O)R<b43>, OC(O)NR<c43>R<b43>, NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(O)R<b43>, NR<c43>C(O)OR<a43>, NR<c43>C(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)R<b43>, NR<c43>S(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)2R<b43>, NR<c43>S(O)2NR<c43>R<d43>, S(O)R<b43>, S(O)NR<c43>R<d43>, S(O)2R<b43>, i S(O)2NR<c43>R<d43>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<a43>, R<c43>, i R<d43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a43>, R<c43>i R<d43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
ili, svaki R<c43>i R<d43>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<b43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta;
svaki R<M>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, D, OH, halo, okso, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-.
[0014] U pojedinim realizacijama, R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta.
[0015] U pojedinim realizacijama, R<1>je odabran iz grupe koju čine H, i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta.
[0016] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>.
[0017] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran od D, halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>.
[0018] U pojedinim realizacijama, svaki R<a11>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0019] U pojedinim realizacijama, svaki R<a11>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0020] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran od halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>, pri čemu svaki R<a11>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0021] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran od D, halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>, pri čemu svaki R<a11>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0022] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je OR<a11>.
[0023] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je OR<a11>, pri čemu svaki R<a11>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0024] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je OH.
[0025] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran od halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>, pri čemu svaki R<a11>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0026] U pojedinim realizacijama, svaki R<1A>je nezavisno odabran od D, halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>, pri čemu svaki R<a11>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0027] U pojedinim realizacijama, R<1>je odabran pd H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH.
[0028] U pojedinim realizacijama, R<1>je odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; i pri čemu jedan ili više atoma vodonika u R<1>je opciono zamenjeno atomima deuterijuma.
[0029] U pojedinim realizacijama, R<1>je odabran od H, metil, etil, i hidroksietil.
[0030] U pojedinim realizacijama, R<1>je H.
[0031] U pojedinim realizacijama, R<1>je metil ili etil.
[0032] U pojedinim realizacijama, R<1>je metil.
[0033] U pojedinim realizacijama, R<1>je hidroksietil.
[0034] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0035] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0036] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0037] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0038] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0039] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0040] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0041] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0042] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
[0043] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>)R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0044] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NW<21>S(O)2NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)<c21>R<d21>, S(O)2S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0045] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0046] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>,NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<c21>)R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>S(O)2NR<c21>R<d21>. OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0047] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0048] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0049] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>R<b21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d11>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0050] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>S(O)2S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0051] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)R<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0052] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, S(O)R<b21>, S(O)<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0053] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, N<c21>C(O)OR<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0054] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0055] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0056] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0057] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<21>R<d21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0058] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0059] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NW<21>R<d21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0060] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0061] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0062] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0063] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0064] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, i NR<c21>C(O)R<b21>.
[0065] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0066] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a21>, i C(O)NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0067] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0068] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a21>, i C(O)NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0069] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a21>, i C(O)NR<c21>R<d21>.
[0070] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil; i
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0071] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
ili bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani heterocikloalkil; i
gde svaki R<b21>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0072] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<b21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<b21>, R<c21>, i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0073] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
[0074] U pojedinim realizacijama, svaki R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil.
[0075] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<b21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0076] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0077] U pojedinim realizacijama, svaki R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani heterocikloalkil.
[0078] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<b21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<b21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
[0079] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil.
[0080] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<b21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani heterocikloalkil.
[0081] U pojedinim realizacijama, svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; ili bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani heterocikloalkil.
[0082] U pojedinim realizacijama, svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta.
[0083] U pojedinim realizacijama, svaki R<2C>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2.
[0084] U pojedinim realizacijama, svaki R<2C>je CN.
[0085] U pojedinim realizacijama, svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu C1-6alkil i C2-6alkenil su svaki opciono supstituisani sa CN.
[0086] U pojedinim realizacijama, svaki R<2B>je CN ili cijanometil.
[0087] U pojedinim realizacijama, svaki R<2B>je CN.
[0088] U pojedinim realizacijama, svaki R<2B>je cijanometil.
[0089] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine metil, metoksi, ciklobutil, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2; i pri čemu svaki C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano.
[0090] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, ciklobutil, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa C1-6alkil; i pri čemu C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano.
[0091] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, ciklobutil, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa cijanometil.
[0092] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, cijanometilciklobutil, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil.
[0093] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, i piperidinilkarbonil.
[0094] U pojedinim realizacijama, svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, i piperidinilkarbonil.
[0095] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2, R<2A>grupe nezavisno odabrane od metil, ciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil; pri čemu svaki ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa jednim R<2B>supstituentom koji je C1-6alkil, i pri čemu C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano.
[0096] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2, R<2A>grupe nezavisno odabrane od metil, cijanometilciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil.
[0097] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe nezavisno odabrane od metil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, i piperidinilkarbonil.
[0098] U pojedinim realizacijama, R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe nezavisno odabrane od metil, metoksi, i piperidinilkarbonil.
[0099] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0100] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0101] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0102] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0103] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0104] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0105] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0106] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0107] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0108] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil, pri čemu fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
[0109] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, C(O)R<b31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0110] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0111] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, C(O)R<b31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0112] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0113] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, C(O)R<b31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0114] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0115] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, CN, OR<a31>, C(O)R<b31>, i SO2R<b31>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i C6-10aril-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0116] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, CN, OR<a31>, i SO2R<b31>, pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i C6-10aril-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0117] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, SO2R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta, i pri čemu svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0118] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa u metilkarbonilu je supstituisana metilsulfonilfenilom.U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, SO2R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta, i pri čemu svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0119] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0120] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, i OR<a31>, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0121] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i C6-10aril-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0122] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, CN, i OR<a31>, pri čemu C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i C6-10aril-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0123] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0124] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, i OR<a31>, pri čemu C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0125] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0126] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0127] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0128] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0129] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0130] U pojedinim realizacijama, svaki R<a31>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0131] U pojedinim realizacijama, svaki R<b31>je nezavisno odabran od H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil of svaki R<b31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0132] U pojedinim realizacijama, svaki R<b31>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<b31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
[0133] U pojedinim realizacijama, svaki R<b31>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<b31>je po izboru supstituisan sa fenil, pri čemu fenilje po izboru supstituisan metilsulfonilom.
[0134] U pojedinim realizacijama, svaki R<b31>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<b31>je po izboru supstituisan metilsulfonilfenilom.
[0135] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta, pri čemu svaki R<a31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; i svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<b31>je po izboru supstituisan metilsulfonilfenilom.
[0136] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, i OR<a31>, pri čemu C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta, pri čemu svaki R<a31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0137] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>.
[0138] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>; i svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0139] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan metilsulfonilom.
[0140] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>.
[0141] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>;
svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b32>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; i
i svaki R<b33>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0142] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa metilsulfonil;
svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0143] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil; i pri čemu svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0144] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan metilsulfonilom.
[0145] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>.
[0146] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>.
[0147] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od fenil, CN i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan metilsulfonilom.
[0148] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od CN i C(O)OR<a32>.
[0149] U pojedinim realizacijama, pri čemu svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0150] U pojedinim realizacijama, pri čemu svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0151] U pojedinim realizacijama, pri čemu svaki R<a32>je H.
[0152] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od CN i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0153] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, morfolinil, CN, tetrahidropiraniloksi, metilkarbonil, i C(O)OH.
[0154] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od morfolinil, CN, tetrahidropiraniloksi, metilkarbonil, i C(O)OH.
[0155] U pojedinim realizacijama, svaki R<3B>je nezavisno odabran od CN i C(O)OH.
[0156] U pojedinim realizacijama, svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa metilkarbonila je supstituisana metilsulfonilfenilom.
[0157] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil, pri čemu etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe nezavisno odabrane iz grupe koju čine metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa metilkarbonila je supstituisana metilsulfonilfenilom.
[0158] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil, pri čemu etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe nezavisno odabrane od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, (metilsulfonilfenil)metilkarbonil, i metilsulfonil.
[0159] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, i piridil, pri čemu fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe nezavisno odabrane od metil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, i metilsulfonil.
[0160] U pojedinim realizacijama, R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, i piridil, pri čemu fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe nezavisno odabrane od cijano, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, benzil, i karboksibenzil.
[0161] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0162] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0163] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0164] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C2-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0165] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C2-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0166] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0167] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0168] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0169] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0170] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0171] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0172] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0173] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0174] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0175] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0176] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0177] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0178] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0179] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0180] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0181] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C2-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta.
[0182] U pojedinim realizacijama, svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, i fenil.
[0183] U pojedinim realizacijama, svaki R<a4>, R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-6cikloalkil.
[0184] U pojedinim realizacijama, svaki R<a4>i R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0185] U pojedinim realizacijama, svaki R<a4>i R<b4>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil.
[0186] U pojedinim realizacijama, svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0187] U pojedinim realizacijama, svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0188] U pojedinim realizacijama, svaki R<b4>je H.
[0189] U pojedinim realizacijama, svaki R<b4>je C1-6alkil.
[0190] U pojedinim realizacijama, svaki R<c4>i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-6cikloalkil.
[0191] U pojedinim realizacijama, svaki R<c4>i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i C3-6cikloalkil.
[0192] U pojedinim realizacijama, svaki R<c4>i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C3-6cikloalkil.
[0193] U pojedinim realizacijama, svaki R<c4>i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i ciklopropil.
[0194] U pojedinim realizacijama, R<c4>je H i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C3-6cikloalkil.
[0195] U pojedinim realizacijama, R<c4>je H i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i ciklopropil.
[0196] U pojedinim realizacijama, R<c4>je H i R<d4>je ciklopropil.
[0197] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0198] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0199] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; pri čemu svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; i pri čemu svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0200] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; pri čemu svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; i pri čemu svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0201] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>pri čemu C1-6alkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0202] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0203] U pojedinim realizacijama, svaki R<a41>, R<b41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil.
[0204] U pojedinim realizacijama, svaki R<a41>, R<b41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil.
[0205] U pojedinim realizacijama, svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil.
[0206] U pojedinim realizacijama, svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0207] U pojedinim realizacijama, svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0208] U pojedinim realizacijama, svaki R<b41>je H.
[0209] U pojedinim realizacijama, svaki R<b41>je C1-6alkil.
[0210] U pojedinim realizacijama, svaki R<c41>i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0211] U pojedinim realizacijama, svaki R<c41>je H.
[0212] U pojedinim realizacijama, svaki R<c41>je C1-6alkil.
[0213] U pojedinim realizacijama, svaki R<d41>je H.
[0214] U pojedinim realizacijama, svaki R<d41>je C1-6alkil.
[0215] U pojedinim realizacijama:
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; i
svaki R<a41>, R<b41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil.
[0216] U pojedinim realizacijama:
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; i
svaki R<a41>i R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; i
svaki R<c41>i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-6cikloalkil.
[0217] U pojedinim realizacijama:
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; i
svaki R<a41>i R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; i
svaki R<c41>i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C3-6cikloalkil.
[0218] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; i pri čemu svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0219] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, cijano, hidroksi, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil, pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta.
[0220] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil, pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta.
[0221] U pojedinim realizacijama, svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0222] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, cijano, hidroksi, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, etil, 2-metilpropil, difluoretil, hidroksi, cijano, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0223] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, etil, 2-metilpropil, difluoretil, hidroksi, cijano, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0224] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>, R<b42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0225] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0226] U pojedinim realizacijama, svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0227] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>, R<b42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0228] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>, R<b42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0229] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil.
[0230] U pojedinim realizacijama, svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0231] U pojedinim realizacijama, svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil, i pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0232] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, etil, 2-metilpropil, difluoretil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonilon, i pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0233] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, etil, 2-metilpropil, difluoretil, hidroksi, cijano, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonioml, i pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0234] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil, pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonilom.
[0235] U pojedinim realizacijama, svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil, pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0236] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2, R<4A>supstituenta.
[0237] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta.
[0238] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil; pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta.
[0239] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil;
pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta.
[0240] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil; pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil, pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, i C1-6alkil.
[0241] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil;
pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil, pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, i C1-6alkil.
[0242] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil, u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2, R<4A>supstituenta.
[0243] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2, R<4A>supstituenta.
[0244] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil;
pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2, R<4B>supstituenta.
[0245] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil; pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2, R<4B>supstituenta.
[0246] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil;
pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan C1-6alkilsulfonilom.
[0247] U pojedinim realizacijama, R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil; pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0248] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<2B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu svaki C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta.
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>, R<b41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0249] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d11>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0250] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0251] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran od D, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>;
R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta.
[0252] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)2R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu svaki C1-6alkil u R<b21>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu svaki C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, SO2R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil of svaki R<a31>i R<b31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<3B>je nezavisno odabran od fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>;
svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-6cikloalkil;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<a41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
svaki R<c41>i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C3-6cikloalkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i
svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0253] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkilu R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, i NR<c21>C(O)R<b21>;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, OR<a31>, i SO2R<b31>, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>;
svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i
svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0254] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkilu R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a21>, i C(O)NR<c21>R<d21>;
svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta;
ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, i OR<a31>, pri čemu C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta;
svaki R<a31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil
svaki R<3B>je nezavisno odabran od CN i C(O)OR<a32>;
svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta;
svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0255] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, ciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu svaki ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa jednim R<2B>supstituentom koj ije C1-6alkil, i pri čemu C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil, pri čemu etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil su svaki opciono supstituisani jednom ili dve R<3A>grupe;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa u metilkarbonilu je supstituisana sa metilsulfonilfenilom;
R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0256] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, i piperidinilkarbonil;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazoil, indazolil, i piridil, pri čemu fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, i piridil su svaki opciono supstituisani jednom ili dve R<3A>grupe;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, i metilsulfonil;
R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta;
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i
svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
[0257] U pojedinim realizacijama:
R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH;
R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2, R<2A>grupe;
svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, metoksi, i piperidinilkarbonil;
R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, i piridil, pri čemu fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe;
svaki R<3A>je nezavisno odabran od cijano, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, benzil, i karboksibenzil;
R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta;
svaki R<4A>je nezavisno odabran od fluoro, metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, i piridilmetil, pri čemu metil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta; i
svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
[0258] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule I je jedinjenje formule II:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive R<1>, R<2>, R<3>, i R<4A>su kao što je definisano u skladu sa ovde datim datim definicijama za jedinjenja Formule I.
[0259] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule I je jedinjenje formule IIa:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu n je 0, 1, 2, 3, ili 4; i promenljive R<1>, R<2>, R<3>, i R<4B>su kao što je definisano u skladu sa ovde datim datim definicijama za jedinjenja Formule I.
[0260] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule I je jedinjenje formule III:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive R<1>, R<2>, R<3>, i R<4A>su kao što je definisano u skladu sa ovde datim datim definicijama za jedinjenja Formule I.
[0261] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule I je jedinjenje formule IV:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu n je 0, 1, ili 2; i promenljive R<1>, R<2>, R<3>, i R<4A>su kao što je definisano u skladu sa ovde datim datim definicijama za jedinjenja Formule I.
[0262] U pojedinim realizacijama, jedinjenje formule I je jedinjenje formule V:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu promenljive R<1>, R<2>, R<3>, i R<4A>su su kao što je definisano u skladu sa ovde datim datim definicijama za jedinjenja Formule I.
[0263] U pojedinim realizacijama, jedinjenje dato ovde je jedinjenje odabrano od:
3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(benzofuran-5-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-(2-hidroksietil)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(1,1-dioxidotetrahidrothiofen-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-metil-7-(4-((metil(3-(metilsulfonil)propil)amino)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(3-fluor-4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-cikloheksil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-etil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(2-okso-2-(piperidin-1-il)etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-cikloheksil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-izobutil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklobutil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(terc-butil)-8-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
1-(4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril;
4-((4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoeva kiselina;
1-ciklopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(4-(1-ciklopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril;
1-(4-(1-ciklopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril;
1-ciklopentil-8-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-ciklopropil-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(6-metoksipiridin-3-il)-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
4-(1-izopropil-3-metil-2-okso-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
4-(7-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
1,3-dimetil-8-fenil-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1,3-dimetil-8-fenil-7-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(2-hidroksietil)-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-izobutiri-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-izopropil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(biciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; i
3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-(4-(3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril;
1-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(4-(1-morfolinociklopropil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
(S)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-izopropil-7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(6-izopropoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-ciklopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(cikloheks-1-en-1-il)-1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-(2-hidroksietil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-7-ciklopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
2-(1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)ciklopropan-1-karbonitril;
N-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)-2-metoksiacetamid;
N-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetamid;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(2-morfolinotiazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-8-(izohinolin-6-il)-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(benzo[d]tiazol-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(hroman-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(3-metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
8-(3-azabiciklo[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
4-(1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)-N,N-dimetilbenzamid;
3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
7-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
metil (1S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-8-azabiciklo[3.2.1]octane-8-karboksilat;
(1S)-3-(7-(4-metoksifenil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-N-metil-8-azabiciklo[3.2.1]octane-8-karboksamid;
7-(ciklopropil(hidroksi)metil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
4-((1-izopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil)benzonitril;
1-ciklopentil-7-etil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-ciklopentil-N-ciklopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-karboksamid;
1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(feniletinil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
2-((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril;
2-((1S,4S)-4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril;
2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril;
metil ((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat;
etil ((1S,3S)-3-(8-(4-cijanofenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat;
etil ((1S,3S)-3-(8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat;
1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril;
7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on;
2-(1-(4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciklobutil)acetonitril; i
4-(3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0264] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi sažetosti, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
[0265] Na različitim mestima u ovoj specifikaciji, opisani su supstituenti dvovalentnog povezivanja. Posebno je predviđeno da svaki dvovalentni vezni supstituent uključuje oba napred i nazad oblika veznog supstituenta. Na primer, - NR(CR'R'')nuključuje oba -NR(CR'R'')n- i -(CR'R'')nNR-. Tamo gde struktura jasno zahteva grupu za povezivanje, Markush varijable navedene za tu grupu podrazumevaju se kao vezivna grupa.
[0266] Termin "n-člani" gde je n ceo broj tipično opisuje broj u atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj u atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkilnog prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroarilnog prstena, piridil je primer 6-članog heteroarilnog prstena, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen je primer 10-članog cikloalkilnog prstena.
[0267] Kako se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su nezavisno odabrani, i supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Kako se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, na primer, okso, može da zameni dva atoma vodonika. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valentnošću.
[0268] Kako se ovde koristi, fraza „svaka 'promenljiva' je nezavisno odabrana od" znači suštinski isto što i pri čemu "pri svakom pojavljivanju 'promenljiva' je odabrana od."
[0269] U svim definicijama, termin " Cn-m" označava opseg koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-3, C1-4, C1-6, i slično.
[0270] Kako se ovde koristi, termin " Cn-malkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili račvasta, sa n do m ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil (Me), etil (Et), n-propil (n-Pr), izopropil (iPr), n-butil, terc-butil, izobutil, sec-butil; viši homolozi kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično. U pojedinim realizacijama, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika.
[0271] Kako se ovde koristi, " Cn-malkenil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih karbon ugljeničnih veza i koja ima n do m ugljenikaa. Primeri alkenil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sekbutenil, i slično. U pojedinim realizacijama, alkenil grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0272] Kako se ovde koristi, " Cn-malkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik – ugljenik i sa n do m ugljenikna. Primeri alkinil grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, propin-1-il, propin-2-il, i slično. U pojedinim realizacijama, alkinilna grupa sadrži 2 do 6, 2 do 4, ili 2 do 3 atoma ugljenika.
[0273] Kako se ovde koristi, termin " Cn-malkoksi", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m ugljenika. Primeri alkoksi grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), butoksi (npr. n-butoksi i tercbutoksi), i slično. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0274] Kako se ovde koristi, izraz "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0275] Kako se ovde koristi, termin "aril", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koja može biti monociklična ili policiklična (npr., koja ima 2, 3 ili 4 kondenzovana prstena). Termin " Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, na primer, fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i slično. U pojedinim realizacijama, aril grupe imaju od 5 do 10 atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, aril grupa je fenil ili naftil. U pojedinim realizacijama, aril je fenil.
[0276] Kako se ovde koristi, "halo" se odnosi na F, Cl, Br, ili I. U pojedinim realizacijama, halo je F, Cl, ili Br. U pojedinim realizacijama, halo je F ili Cl. U pojedinim realizacijama, halo je F. U pojedinim realizacijama, halo je Cl.
[0277] Kako se ovde koristi, " Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na grupu formule -O-haloalkil koja ima n do m atoma ugljenika. Primeri haloalkoksi grupe uključuju OCF3i OCHF2. U pojedinim realizacijama, haloalkoksi grupa je samo fluorisana. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0278] Kako se ovde koristi, termin " Cn-mhaloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na alkil grupu koja ima od jednog atoma halogena do 2s+1 atoma halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde je "s" broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, haloalkil grupa je samo fluorisana. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupe uključuju CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično.
[0279] Kako se ovde koristi, termin "karbonil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na -C(O)- grupu.
[0280] Kako se ovde koristi, termin " Cn-malkilkarbonil" se odnosi na grupu formule -C(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0281] Kako se ovde koristi, izraz " Cn-malkilsulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2- -alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0282] Kako se ovde koristi, termin "karboksi" se odnosi na grupu formule -C(O)OH.
[0283] Kako se ovde koristi, termin "di(Cn-malkil)amino" se odnosi na grupu formule -N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atoma ugljenika. U pojedinim realizacijama, svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.
[0284] Kako se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklične alkil i alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu da ulkjuče i mono- ili policiklične (npr. sa 2 kondenzovana prstena) grupe, spirocikle, i premoštene prstenove (npr. premoštenu bicikloalkil grupu). Atomi ugljenika koji formiraju prsten cikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfidom (npr. C(O) ili C(S)). U definiciju cikloalkila su takođe uključeni ostaci koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenovakondenzovanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) sa cikloalkil prstenom, na primer, benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa koja sadrži kondenzovani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe mogu da imaju 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ili 10 ugljenika koji formiraju prsten (tj. C3-10). U pojedinim realizacijama, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični cikloalkil. U pojedinim realizacijama, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. U pojedinim realizacijama, cikloalkil je C4-7monociklični cikloalkil. U pojedinim realizacijama, cikloalkil je C4-10spirocikl ili premošćeni cikloalkil (npr. premošćena bicikloalkil grupa). Primeri cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, kuban, adamantan, biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.1.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, spiro[3.3]heptanil, i slično. U pojedinim realizacijama, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.
[0285] Kako se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili policiklični (npr., koji ima 2 kondenzovana prstena) aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena odabran od N, O, S i B. U pojedinim realizacijama, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilnoj grupi može biti N-oksid. U pojedinim realizacijama, heteroaril je 5-10-člani monociklični ili biciklični heteroaril koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno odabrana od N, O, S, i B. U pojedinim realizacijama, heteroaril je 5-10-člani monociklični ili biciklični heteroaril, koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatomski članova u prstenu, nezavisno odabrana od heteroaril prstena. N, O, i S. U pojedinim realizacijama, heteroaril je 5-10 monociklični heteroaril sa 1 ili 2 heteroatoma u prstenu nezavisno odabrana od N, O, S, i B. U pojedinim realizacijama, heteroaril je 5-6 monociklični heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatomska heteroatomska grupa, nezavisno, i odabrana grupa heteroatoma u pojedinim pojedinostima. 3 do 10, 4 do 10, 5 do 10, 5 do 7, 3 do 7, ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U pojedinim realizacijama, heteroaril grupa ima 1 do 4 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 3 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 2 heteroatoma koji formiraju prsten ili 1 heteroatom koji formira prsten. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog člana u heteroatomnom prstenu, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primeri heteroaril grupe uključuju, ali nisu ograničeni na, tienil (ili tiofenil), furil (ili furanil), pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil i 1,2-dihidro-1,2-azaborine, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, azolil, triazolil, tiadiazolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzotiofenil, benzofuranil, benzizoksazolil, imidazo[1, 2-b]tiazolil, purinil, triazinil, tieno[3,2-b]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil, 1,5-naftiridinil, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinil, triazolo[4,3-a]piridinil, 1H-pirolo[3,2-b]piridinil, 1H-pirolo[2,3-b]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, indazolil, i slične.
[0286] Kako se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na monociklične ili policiklične heterocikle koji imaju najmanje jedan ne-aromatični prsten (zasićeni ili delimično nezasićeni prsten), pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju heterocikloalkil prsten zamenjeno heteroatomom odabranim od B, i pri čemu heteroatomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu opciono da budu supstituisan sa jednim ili više okso ili sulfido (npr., C(O), S(O), C(S), ili S(O)2, itd.). Kada je atom ugljenika koji formira prsten ili heteroatom heterocikloalkil grupe po izboru supstituisan sa jednim ili više okso ili sulfida, tada O ili S navedene grupe je dodatak broju u atoma koji formiraju prsten koji je ovde naveden (npr. 1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridazin-3-il je 6-člana heterocikloalkil grupa, pri čemu atom ugljenika koji formira prsten je supstiuisan okso grupom, i pri čemu 6-člana heterocikloalkil grupa je dalje supstituisana metil grupom). Heterocikloalkil grupe uključuju monociklične i policiklične (npr. sa 2 kondenzovana prstena) sisteme. U heterocikloalkil uključeni su monociklični i policiklični 3 do 10, 4 do 10, 5 do 10, 4 do 7, 5 do 7, ili 5 do 6 članova heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe mogu takođe uključiti spirocikle i premoštene prstenove (npr. 5 do 10-člani premošteni biheterocikloalkil prsten koji ima jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten zamenjen(i) heteroatomom nezavisno odabranom od N, O, S, i B). Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formira prsten ili heteroatoma koji formira prsten. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze.
[0287] Takođe su uključene u definiciju heterocikloalkila ostatke koji imaju jedan ili više aromatičnih prstenova kondenzovanih (tj. imaju zajedničku vezu sa) na nearomatski heterociklični prsten, na primer, benzo ili tienil derivate piperidina, morfolina, azepina, itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kog atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten kondenzovanog aromatičnog prstena. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do 10 atoma koji formiraju prsten, 4 do 10 atoma koji formiraju prsten, 3 do 7 atoma koji formiraju prsten, ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil grupa ima 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični heterocikloalkil od 4-6 članova koji ima 1 ili 2 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, S i B i sa jednim ili više oksidovanih članova prstena. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični 5-10 člani heterocikloalkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, S, i B i sa jednim ili više oksidovanih članova prstena. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični ili biciklični heterocikloalkil od 5 do 10 članova koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S i sa jednim ili više oksidovanih članova prstena. U pojedinim realizacijama, heterocikloalkil je monociklični heterocikloalkil od 5 do 6 članova koji ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabrana od N, O, i S i sa jednim ili više oksidovanih članova prstena.
[0288] Primeri heterocikloalkil grupe uključuju pirolidin-2-on ( ili 2-oksopirolidinil), 1,3-izoksazolidin-2-on, piranil, tetrahidropiranil, oksetanil, azetidinil, morfolino, thiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinoline, benzazapene, azabiciklo[3.1.0]heksanil, diazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksobiciklo[2.1.1]heksanil, azabiciklo[2.2.1]heptanil, diazabiciklo[2.2.1]heptanil, azabiciklo[3.1.1]heptanil, diazabiciklo[3.1.1]heptanil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, diazabiciklo[3.2.1]oktanil, oksobiciklo[2.2.2]oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, azaadamantanil, diazaadamantanil, okso-adamantanil, azaspiro[3.3]heptanil, diazaspiro[3.3]heptanil, okso-azaspiro[3.3]heptanil, azaspiro[3.4]oktanil, diazaspiro[3.4]oktanil, okso-azaspiro[3.4]oktanil, azaspiro[2.5]oktanil, diazaspiro[2.5]oktanil, azaspiro[4.4]nonanil, diazaspiro[4.4]nonanil, okso-azaspiro[4.4]nonanil, azaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.4]nonanil, okso-diazaspiro[4.4]nonanil, oksodihidropiridazinil, okso-2,6-diazaspiro[3.4]oktanil, oksoheksahidropirolo[1,2-a]pirazinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, 3-oksopiperazinil, oksopirolidinil, okso-piridinil i slično.
[0289] Kako se ovde koristi, "Co-pcikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule cikloalkilalkilen-, pri čemu cikloalkil ima od o do p atoma ugljenika i alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0290] Kako se ovde koristi, " Co-paril-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule arilalkilen-, pri čemu aril ima o do p atoma ugljenika i alkilen vezuuća veza ima n do m atoma ugljenika.
[0291] Kako se ovde koristi, " heteroaril-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule heteroarilalkilen-, pri čemu alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0292] Kako se ovde koristi, " heterocikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule heterocikloalkil-alkilen-, pri čemu alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.
[0293] Kako se ovde koristi, "alkil vezujuća grupa" je dvovalentna ravnolančana ili razgranata alkil vezujuća grupa ("alkilen grupa"). Na primer, ""Co-pcikloalkil-Cn-malkil-", "Co-paril-Cnm alkil-", "fenil-Cn-malkil-", "heteroaril-Cn-malkil-", i "heterocikloalkil-Cn-malkil-" koja sadrži alkil vezujuće grupe. Primeri "alkil vezujuće grupe" ili "alkilen grupe" uključuju metilen, etan-1,1-diil, etan-1,2-diil, propan-1,3-dilil, propan-1,2-diil, propan-1,1-diil i slično.
[0294] Na određenim mestima, definicije ili realizacije se odnose na specifične prstenove (npr., azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti pričvršćeni za bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidin prsten može biti vezan na bilo kom položaju prstena, dok je piridin-3-il prsten vezan na položaju 3.
[0295] Kako se ovde koristi, termin "okso" se odnosi na atom kiseonika (tj. =O) kao dvovalentni supstituent, formirajući karbonil grupu kada je vezan za ugljenik (npr. C=O ili C(O)), ili vezan za heteroatom azota ili sumpora formirajući nitrozo, sulfonil grupu.
[0296] Kako se ovde koristi, termin "nezavisno odabrana iz" znači da je svako pojavljivanje promenljive ili supstituenta (npr. svaki R<M>), nezavisno odabrano pri svakom pojavljivanju sa primenljive liste.
[0297] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu biti asimetrična (npr., imati jedan ili više stereocentra). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja ovog pronalaska koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu se izolovati u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako pripremiti optički aktivne oblikeod optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je rezolucija u Racemske smeše ili stereoselektivna sinteza. Brojni geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze, i slično, takođe mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, i svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u ovom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja ovog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. U pojedinim realizacijama, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U pojedinim realizacijama, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju. Formule (npr. Formula I, Formula la, itd.) ovde date uključuju stereoizomere jedinjenja.
[0298] Rezolucija u Racemske mešavine jedinjenja mogu se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metoda uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem kiseline za hiralno razdvajanje, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodni agensi za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinska kiselina, dibenzoilvinska kiselina, bademova kiselina, jabučna kiselina, mlečna kiselina ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline, kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Ostali agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike αmetilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksioksaletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.
[0299] Rezolucija Racemskih smeša se takođe mogu izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim sredstvom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti prosečan stručnjak.
[0300] Jedinjenja koja su ovde data takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici su rezultat zamene jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupni naboj. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove mid - imidnu kiselinu, parove laktam - laktim, parove enamin - imin, i prstenaste forme gde proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, 2-hidroksipiridin i 2-piridon, i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.
[0301] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0302] U pojedinim realizacijama, priprema jedinjenja može uključivati dodavanje kiselina ili baza da bi se uticalo, na primer, na katalizu željene reakcije ili formiranje oblika soli kao što su adicione soli kiselina.
[0303] U pojedinim realizacijama, ovde data jedinjenja, ili njihove soli, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu ovde datim jedinjenjima. Značajno odvajanje može uključiti kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99 tež.% ovde datih jedinjenja, ili njihove soli.
[0304] Termin "jedinjenje", kako se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere, i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja koja su ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik imaju za cilj da uključuju druge tautomerne oblike osim ako nije drugačije naznačeno.
[0305] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, komplikacije, ili drugi problem ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0306] Ova prijava takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja pri čemu je roditeljsko jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojećeg kiselinskog ili baznog dela u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; ja volim. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli ovog pronalaska mogu se sintetizovati iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih oblika kiselina ili bazna ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol, ili butanol) ili acetonitril (ACN). Liste pogodnih soli nalaze se Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), od kojih je svaki u celosti ovde uključen kao referenca.
Sinteza
[0307] Kao što će proceniti prosečan stručnjak u ovoj oblasti, ovde data jedinjenja, uključujući njihove soli i stereoizomere, mogu se dobiti korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu se sintetisati na bilo koji od brojnih mogućih sintetičkih puteva.
[0308] Jedinjenja Formule I koja su ovde data mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 1 (npr., jedinjenja formule 1-14 u Šemi 1). Pogodni početni materijali 1-1, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs), mogu se konvertovati u amin 1-3 pod standardnim uslovima, kao što su SNAr ili Buchwald-ovi uslovi (npr. u prisustvu terc-butil amina). Redukcija nitro grupe od 1-3 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu Fe, H2O i NH4Cl) daje diamin 1-4. Diamin 1-4 se može da se konvertuje u cikličnu ureu 1-5 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 1-5 se može dalje supstituisati sa tetrasupstituisanom ureom 1-7 pod standardnim uslovima, kao što su SN2 ili Buchwald-ovi uslovi (npr. u prisustvu NaH i halida 1-6, gde je Y<2>halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen, (npr. OTf ili OMs)). Urea 1-7 se može konvertovati u halogenid 1-8, gde je Y<3>halogen (npr. Cl, Br, ili I), pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu LDA ili alkilitijuma, 1,2-dibromtetrahloretan u slučaju bromovanja). Halogenid 1-8 se može spojiti sa supstituisanim metalom 1-9 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim uslovima Suzuki kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardni uslovi Stille-ovog kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni uslovi Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 1-10. Terc-butil grupa jedinjenja 1-10 se može ukloniti pod kiselim uslovima (npr., u prisustvu TFA) da bi se dobilo jedinjenje 1-11. Jedinjenje 1-11 se može kuplovati sa boronskom kiselinom 1-12, gde je R<2>supstituisana ili nesupstituisana aril ili heteroaril grupa, pod standardnim uslovima ChanLam kuplovanja (npr., u prisustvu Cu(OAc)2,, diizopropiletilamina) da bi se dobilo jedinjenje 1-13. Uklanjanje zaštite sa jedinjenja 1-13 pod standardnim uslovima hidrolize (npr. u prisustvu vode i natrijum hidroksida) daje jedinjenje 1-14
[0309] Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 2 (npr., jedinjenja formule 2-11 u Šemi 2). Pogodni početni materijali 2-1, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs), mogu se konvertovati u amin 2-3 pod standardnim uslovima, kao što su SNAr ili Buchwald-ovi uslovi (npr. u prisustvu amina 2-2). Redukcija nitro 2-3 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu Fe, H2O i NH4Cl) daje diamin 2-4. Diamin 2-4 se može konvertovati u cikličnu ureu 2-5 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 2-5 može se dalje zameniti tetrasupstituisanom ureom 2-7 pod standardnim uslovima, kao što su SN2 ili Buchwald-ovi uslovi (npr., u prisustvu NaH i halida 1-6, gde Y<2>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen, (npr., Cl, Br, ili I), Urea 2-7 se može konvertovati u halid 2-8, gde Y<3>je halogen (npr. Cl, Br, ili I), pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu LDA ili alkilitijuma, 1,2-dibromtetrahloretan u slučaju bromovanja). Halid 2-8 se može spojiti sa supstituisanim metalom 2-9 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatnom bazom, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stilleovim uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim uslovima Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 2-10. Uklanjanje zaštite jedinjenja 2-10 pod standardnim uslovima hidrolize (npr. u prisustvu vode i natrijum hidroksida) daje jedinjenje 2-11
[0310] Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 3 (npr., jedinjenja formule 3-15 u Šemi 3). Pogodni polazni materijali 3-1, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs), mogu se konvertovati u dihalid 3-2, gde Y<2>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) pod standardnim uslovima prisustva halogenacije, (npr., u prisustvu NBS ili NIS ili NCS). Dihalid 3-2 se može konvertovati u amin 3-4 pod standardnim SNAr uslovima (npr., u prisustvu amina 3-3). Redukcija jedinjenja 3-4 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu Fe, H2O i NH4Cl) daje diamin 3-5. Diamin 3-5 se može konvertovati u cikličnu ureu 3-6 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 3-6 se može dalje supstituisati da bi se dobila tetrasupstituisana urea 3-8 pod standardnim SN2 uslovima (npr., u prisustvu NaH i halida 3-7, gde Y<3>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs)). Halo-urea 3-8 se može kuplovati sa supstituisanim metalom 3-9 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim uslovima Suzuki kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)), ili standardnim uslovima Stilleovog kuplovanja ( (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni uslovi Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 3-10. Jedinjenje 3-10 se može konvertovati u halid 3-11, gde Y<4>je halogen (npr. Cl, Br, ili I), pod standardnim uslovima (npr., u prisustvu LDA ili alkilitijuma, 1,2-dibromtetrahloretan u slučaju bromovanja). Halid 3-11 se može kuplovati sa supstituisanim metalom 3-12 (npr. M<2>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim uslovima Suzuki kupovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, , kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)), ili standardnim uslovima Stilleovog kuplovanja ( npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni uslovi Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 3-13. Alternativno, jedinjenje 3-10 se može direktno konvertovati u jedinjenje 3-13 reakcijom sa halidom ili aldehidom 3-14, gde Y<5>je halogen (npr. Cl, Br, I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs), pod standardnim uslovima (npr. npr. u prisustvu LDA ili alkilitijuma, dodavanje alkil halida u slučaju SN2 reakcije, acil halid/karbamoil halid/hloroformat/sulfonil halid u slučaju nukleofilne acil supstitucije, aldehid u slučaju nukleofilne adicije). Uklanjanje zaštite sa jedinjenja 3-13 pod standardnim uslovima hidrolize (npr. u prisustvu vode i natrijum hidroksida) daje jedinjenje 3-15. ).
[0311] Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 4 (npr., jedinjenja formule 4-13 u Šemi 4). 4-hlor-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je, ali n ograničavajući se na, benzensulfonil (jedinjenje 4-1), može se tretirati rastvorom litijum diizopropila amida-u i odgovarajućim reagensom za bromovanje (npr. dibromtetrahloroetan) da bi se dobio-2nromid 4-2. Jedinjenje 4-2 se može konvertovati u amin 4-3 pod standardnim uslovima, kao što je SNAr ili Buchwaldovim uslovima (npr. u prisustvu amina formule NH2R<2>). Jedinjenje 4-3 se može kuplovati sa supstituisanim metalom 4-4 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim uslovima Stilleovog kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim uslovim Negishi kuplovanja (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 4-5. Jedinjenje 4-5 se može bromovati odgovarajućim reagensom kao što je brom da bi se dobilo 4-6. Redukcija nitro grupe od 4-6 pod standardnim uslovima (npr. u Fe, H2O i NH4Cl ili kalaj hlorida) daje diamin 4-7. Diamin 4-7 se može konvertovati u cikličnu ureu 4-8 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 4-8 može se dalje zameniti tetrasupstituisanom ureom 4-10 pod standardnim uslovima, kao što je SN2 ili Buchwald-i uslovi (npr. u prisustvu NaH i halogenida 4-9, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen, (npr., OTf ili OMs)). Jedinjenje 4-10 se može kuplovati sa supstituisanim metalom 4-11 (npr. M<2>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim uslovima Suzuki kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim uslovima Stille-ovog kuplovanja u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim uslovima Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizator, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II))da bi se dobilo jedinjenje4-12. Konačno, zaštita jedinjenja 4-12 može biti uklonjena pod standardnim uslovima hidrolize (npr. u prisustvu vode i natrijum hidroksida kada je zaštitna grupa benzensulfonil) da bi se dobila jedinjenja 4-13.
[0312] Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 5 (npr., jedinjenja formule 5-13 u Šemi 5). 2,4-dihlor-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je, ali ne ograničavajućii se na, trimetilsililetoksimetil (SEM) (jedinjenje 5-1), može se konvertovati u dihalid 5-2, pod standardnim uslovima bromovanja (npr. u prisustvu NBS). Dihalid 5-2 se može konvertovati u amin 5-4 pod standardnim uslovima SNAr (npr. u prisustvu amina 5-3). Amin 5-4 može da se kupluje sa supstituisanim metalom 5-5 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stille-ovim uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim uslovima Negishi kuplovanja (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 5-6. Redukcija jedinjenja 5-6 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu Fe, H2O i NH4Cl) daje diamin 5-7. Diamin 5-7 se može konvertovati u cikličnu ureu 5-8 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 5-8 se može dalje supstituisati da bi se dobila tetrasupstituisana urea 5-10 pod standardnim SN2 ‚uslovima (npr. u prisustvu CsCO3i halida 5-9, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs)). Hlorid 5-10 može da se kupluje sa supstituisanim metalom 5-11 (npr. M<2>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim uslovima Stilleovog kuplovanja (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni uslovi Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 5-12. Zaštita jedinjenja 5-12 se može ukloniti pod standardnim uslovima (npr. početni tretman sa trifluorsirćetnom kiselinom, nakon čega slede uslovi hidrolize korišćenjem vode i natrijum hidroksida kada je zaštitna grupa SEM) da bi se dobila jedinjenja 5-13
Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 6 (npr., jedinjenja formule 6-13 u Šemi 6). Jedinjenje 6-1 sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je, ali bez ograničenja na 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), može se konvertovati u amin 6-3 pod standardnim SNAr uslovima (npr. u prisustvu amina 6-2). Amin 6-3 se može konvertovati u jodid 6-4 pod standardnim uslovima jodiranja (npr. u prisustvu NIS). Jodid 6-4 može da se kupluje sa supstituisanim metalom 6-5 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn)) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat , kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stille-ovim uslovima spajanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim uslivma Negishi kuplovanja (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 6-6. Hlorid 6-6 može da se kupluje sa supstituisanim metalom 6-7 (npr M<2>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim Stilleovim uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni uslovi Negishi kuplovanja (npr., u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 6-8. Redukcija jedinjenja 6-8 pod standardnim uslovima (npr. korišćenjem gasa vodonika u prisustvu Pd) daje diamin 6-9. Diamin 6-9 se može konvertovati u cikličnu ureu 6-10 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 6-10 može dalje biti supstituisana tetrasupstituisanom ureom 6-12 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu NaH i halogenida 6-11, gde Y<1>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs)). Zaštita jedinjenja 6-12 može biti uklonjena pod standardnim uslovima (npr. za SEM, početni tretman sa trifluorsirćetnom kiselinom, nakon čega slede uslovi hidrolize korišćenjem vode i natrijum hidroksida) da bi se dobilo jedinjenje 6-13.
[0313] Jedinjenja Formule I se takođe mogu pripremiti, na primer, kao što je prikazano u Šemi 7 (npr., jedinjenja formule 7-11 u Šemi 7), kada R<2>je derivat piperidina. Intermedijer 7-1 (6-4 na šemi 6) sa odgovarajućom zaštitnom grupom kao što je, ali ne ograničavajući se na 2-(trimetilsilil)etoksimetil, može se konvertovati u jedinjenje 7-2 pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bazni karbonat, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)). Jedinjenje 7-2 se može kuplovati sa supstituisanim metalom 7-3 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, ili Zn)pod standardnim Suzuki uslovima kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorbis(trifenilfosfin)paladijum(II), ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. bani karbonat, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardnim uslovima Stilleovog kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnimuslovima Negishi kuplovanja (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlorpaladijum(II)) da bi se dobilo jedinjenje 7-4. Redukcija olefin i nitro grupe u 7-4 pod standardnim uslovima (npr. korišćenjem gasa vodonika u prisustvu Pd) daje jedinjenje 7-5. Diamin 7-5 se može konvertovati u cikličnu ureu 7-6 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu CDI). Ciklična urea 7-6 može se dalje supstituisati tetrasupstituisanom ureom 7-8 pod standardnim uslovima, kao što je SN2 (npr. u prisustvu NaH i halogenida 7-7, gde Y<2>je halogen (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs)). Zaštita jedinjenja 7-8 se može ukloniti pod standardnim uslovima (npr. za 2-(trimetilsilil)etoksimetil, početni tretman sa trifluorsirćetnom kiselinom, nakon čega slede uslovi hidrolize korišćenjem vode i natrijum hidroksida) da bi se dobila jedinjenja 7-9. Konačno, jedinjenje 7-9 može da reaguje sa reaktivnim elektrofilima 7-10 da bi se dobila jedinjenja (npr. amidi, sulfonamidi, karbamati, itd.) 7-11.
[0314] Reakcije za dobijanje jedinjenja koje su ovde opisane mogu se izvesti u odgovarajućim rastvaračima koji mogu biti lako odabrani od strane stručnjaka iz oblasti organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti u suštini nereaktivni sa početnim materijalima (reaktantima), intermedijerima, ili proizvodima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije (npr. temperature koje mogu da variraju od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača). Data reakcija se može izvesti u jednom rastvaraču ili smesi više od jednog rastvarača. U zavisnosti od konkretnog koraka reakcije, prosečan stručnjak može da odabere pogodne rastvarače za određeni reakcioni korak.
[0315] Izrazi, "temperatura ambijenta" ili "sobna temperatura" ili "rt" kako se ovde koriste, poznate su u tehnici, i uopšteno se odnose na temperaturu, na primer, temperaturu reakcije, koja je otprilike temperatura prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30 °C.
[0316] Priprema ovde opisanih jedinjenja može uključivati zaštitu i uklanjanje zaštite (deprotekciju) različitih hemijskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite, i izborom odgovarajuće zaštitne grupe, može lako da odredi stručnjak u ovoj oblasti. Hemija zaštitne grupe može se naći, na primer, u . W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Grupe in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).
[0317] Reakcije se mogu pratiti prema bilo kom pogodnom metodu poznatom u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda se može pratiti spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopijom nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvenom spektroskopijom, spektrofotometrijom (npr. UV-vidljivo), masenom spektrometrijom, ili hromatografskim metodama kao što je tečna hromatografija visokih performansi (HPL), tečna hromatografija-masena spektroskopija (LCMS), ili tankoslojna hromatografija (TLC). Stručnjaci mogu da prečiste jedinjenja različitim metodama, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) i nromalnu faznu hromatografiju na silicijum dioksidu.
Metode upotrebe
[0318] Ovde opisana jedinjenja mogu inhibirati aktivnost V617F varijante protein-tirozin kinaze JAK2 (tj. "V617F" ili "JAK2V617F"). Jedinjenja koja inhibiraju V617F su korisna u obezbeđivanju sredstava za sprečavanje rasta ili indukovanje apoptoze u tumorima, posebno inhibiranjem angiogeneze. Stoga se očekuje da su jedinjenja iz pronalaska korisna u lečenju ili prevenciji proliferativnih poremećaja kao što je karcinom. Naročito tumori sa aktivirajućim mutantima u Receptorskim tirozin kinazama ili regulacija naviše u Receptorskim tirozin kinazam mogu biti posebno osetljive na inhibitore.
[0319] U određenim realizacijama, otkriće obezbeđuje metod za lečenje poremećaja povezanog sa V617F kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata korak administriranja pomenutom pacijentu jedinjenja iz ovog otkrića, ili njegove farmaceutski prihvatljive kompozicije.
[0320] Mijeloproliferativne bolesti (MPD) su multipotentni poremećaji hematopoetskih matičnih ćelija koje karakteriše višak proizvodnje različitih krvnih ćelija. MPN uključuju policitemiju veru (PV), esencijalnu trombocitemiju (ET), i idiopatsku mijelofibrozu (IMF). JAK2 V617F mutacija je prijavljena kod oko 95% pacijenata sa PV, kod 35% do 70% pacijenata sa ET, i kod 50% pacijenata sa IMF. Takođe, mutacije JAK2 egzona 12 su otkrivene kod nekih V617F-negativnih PV pacijenata (Ma et al., J. Mol. Diagn., 11: 49-53, 2009).U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz otkrića mogu biti korisna u lečenju mijeloproliferativnih poremećaja (npr. mijeloproliferativnih neoplazmi) kod pacijenta kome je to potrebno, kao što je vera policitemija, esencijalna trombocitemija, mijelofibroza sa mijeloidno metaplazijom (MMM), primarna mijelofibroza (PMF), (CML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), hronična mijelomonocitna leukemija (CMML) hipereozinofilni sindrom (HES), sistemska bolest mastocita (SMCD), i slično.
[0321] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je mijeloproliferativna neoplazma.
[0322] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je mijelofibroza (npr. primarna mijelofibroza (PMF) ili post policitemia vera/esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-PV/ET MF)).
[0323] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je primarna mijelofibroza (PMF).
[0324] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je post-esencijalna trombocitemija mijelofibroza (Post-ET MF).
[0325] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je post policitemija vera mijelofibroza (Post-PV MF).
[0326] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativni poremećaj je odabran od primarne mijelofibroze (PMF), policitemije vere (PV), i esencijalne trombocitemije (ET).
[0327] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativna neoplazma je primarna mijelofibroza (PMF).
[0328] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativna neoplazma je policitemija vera (PV).
[0329] U pojedinim realizacijama, mijeloproliferativna neoplazma je esencijalna trombocitemija (ET).
[0330] Mijeloproliferativne bolesti obuhvataju poremećaje tipa ćelija koje potiču iz koštane srži ili limfnih čvorova, kao što su bela krvna zrnca. Mijeloproliferativna bolest se može manifestovati nekontrolisanom deobom ćelija što rezultira abnormalnim nivoom određene hematološke populacije ćelija. Abnormalna podela ćelija koja leži u osnovi proliferativnog hematološkog poremećaja je tipično inherentna ćelijama, a ne normalan fiziološki odgovor na infekciju ili upalu. Leukemija je vrsta mijeloproliferativne bolesti. Primeri mijeloproliferativnih bolesti uključuju, ali nisu ograničeni na, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL), mijelodisplastični sindrom (MDS), hroničnu mijeloidnu leukemiju (CML), leukemiju vlasastnih ćelija, leukemijska manifestaciha limfoma, multipli mijelom, vera policitemija (PV), esencijalna trombocitemija (ET), idiopatska mijelofibroza (IMF), hipereozinofilni sindrom (HES), hronična neutrofilna leukemija (CNL), mijelofibroza sa mijeloidnom metaplazijom (MMM), hronična mijeloidna leukemija (MMM), juvenilna mijelomonocitna leukemija, hronična bazofilna leukemija, hronična eozinofilna leukemija, sistemska mastocitoza (SM), i neklasifikovane mijeloproliferativne bolesti (UMPD ili MPD-NC). Limfom je vrsta proliferativne bolesti koja uglavnom zahvata limfne organe, kao što su limfni čvorovi, jetra i slezina. Primeri proliferativnih limfoidnih poremećaja obuhvataju limfocitni limfom (koji se takođe naziva hronična limfocitna leukemija), folikularni limfom, limfom velikih ćelija, Burkitov limfom, limfom marginalne zone, limfoblastični li limfom (takođe poznat i kao akutni limphoblastični limfom).
[0331] Na primer, jedinjenja iz ovog otkrića su korisna u lečenju kancera. Primeri karcinoma uključuju rak mokraćne bešike (npr. urotelni karcinom, karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom), rak dojke (npr. hormon R pozitivan, trostruko negativan), rak grlića materice, kolorektalni kancer, rak tankog creva, rak debelog creva, kancer rektuma, kancer anusa, karcinom endometrijuma, karcinom želuca (npr. gastrointestinalni stromalni tumori), karcinom glave i vrata (npr. karcinom larinksa, hipofarinksa, nazofarinksa, orofarinksa, usana, i usta, skvamozni rak glave i vrata (na primer, karcinom larinksa, hipofarinksa, nazofarinksa, orofarinksa, usana, i usta, skvamoznih karcinomi glave i vrata), karcinom bubrega (npr. karcinom bubrežnih ćelija, urotelni karcinom, sarkom, Vilmsov tumor), rak jetre (npr. hepatocelularni karcinom, holangiocelularni karcinom (npr. intrahepatični, hilarni ili perihilarni, distalni ekstrahepatični), angiosarkom jetre, hepatoblastom), rak pluća (npr. adenokarcinom, sitnoćelijski karcinom pluća i karcinom pluća ne-malih ćelija, parvicelularni i neparvicelularni karcinom, bronhijalni karcinom, bronhijalni adenom, pleuropulmonalni blastom), rak jajnika, rak prostate, rak testisa, rak materice, kancer vulve, rak jednjaka, kancer jednjaka, kancer jednjaka, karcinom žučne kese, rak pankreasa (npr. egzokrini karcinom pankreasa), rak želuca, rak štitne žlezde, rak paratiroidne žlezde, neuroendokrini kancer (npr. feohromocitom, rak Merkelovih ćelija, neuroendokrini karcinom), rak kože (npr., karcinom skvamoznih ćelija kože, Kaposijev karcinom, karcinom Merkelovi ćelija kože), i rak mozga (npr. astrocitom, meduloblastom, ependimom, neuroektodermalni tumori, tumori epifize).
[0332] Dalji primeri karcinoma uključuju hematopoetske maligne bolesti kao što je leukemija ili limfom, multipli mijelom, hronični limfocitni limfom, leukemiju T ćelija odraslih, akutnu mijeloidnu leukemiju (AML), B-ćelijski limfom, limfom T-ćelija kože, akutnu mijelogenu leukemiju, Hodžkinov ili ne-Hodžkinov limfom, mijeloproliferativne neoplazme (npr. 8p11 mijeloproliferativni sindrom, vera policitemija (PV), esencijalna trombocitemija (ET), i primarna mijelofibroza(PMF), mijelodisplastični sindrom, hriničnu eozinofilnu leukemiju, Valdenstromovu makroglobulinemiju, limfom vlasastih ćelija, hronični mijelogeni limfom, akutni limfoblastični limfom, limfome povezane sa AIDS-om, i Burkitov limfom.
[0333] U određenim realizacijama, ovde je obezbeđen postupak lečenja raka koji se sastoji od administriranja pacijentu kome je to potrebnoterapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku. U određenim realizacijama, kancer je odabran od T limfoblastnog limfoma, glioblastoma, melanoma, rabdosarkoma, limfosarkoma i osteosarkoma.
[0334] Drugi kanceri koji se mogu lečiti jedinjenjima prema pronalasku uključuju tumore oka, glioblastom, melanom, leiomiosarkom, i urotelni karcinom (npr. uretera, mokraćaoovoda, bešike, urakusa).
[0335] Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korisna u inhibiciji tumorskih metastaza.
[0336] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska kako su ovde opisana mogu se koristiti za lečenje Alchajmerove bolesti, HIV-a ili tuberkuloze.
[0337] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u lečenju mijelodisplastičnog sindroma (MDS) kod pacijenata kome je to potrebno. U pojedinim realizacijama, navedeni pacijent sa mijelodisplastičnim sindromom (MDS) zavisi od transfuzije crvenih krvnih zrnaca.
[0338] Kako se ovde koristi, mijelodisplastični sindromi su namenjeni da obuhvate heterogene i klonalne hematopoetske poremećaje koje karakteriše neefikasna hematopoeza na jednoj ili više glavnih linija mijeloidnih ćelija. Mijelodisplastični sindromi su povezani sa insuficijencijom koštane srži, citopenijama periferne krvi, i sklonošću napredovanju ka akutnoj mijeloidnoj leukemiji (AML). Štaviše, klonalne citogenetske abnormalnosti mogu se otkriti u oko 50% slučajeva sa MDS-om. Godine 1997. Svetska zdravstvena organizacija (SZO) u saradnji sa Društvom za hematopatologiju (SH) i Evropskim udruženjem hematopatologije (EAHP) predložila je nove klasifikacije hematopoetskih neoplazmi (Harris, et al., J Clin Oncol 1999;17:3835-3849; Vardiman, et al., Blood 2002;100:2292-2302). Za MDS, SZO je koristila ne samo morfološke kriterijume iz francusko-američko-britanske (FAB) klasifikacije, već je takođe uključila dostupne genetske, biološke i kliničke karakteristike da definiše podgrupe MDS (Bennett, et al., Br. J. Haematol. 1982;51:189-199). U 2008. godini, SZO klasifikacija MDS-a (Tabela 1) je dodatno tačnjena kako bi omogućila preciznu i prognostički relevantnu podklasifikaciju jednolinijske displazije uključivanjem novih kliničkih i naučnih informacija (Vardiman, et al., Blood 2009;114:937-951; Swerdlow, et al., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic i Lymphoid Tissues. 4th Edition. Lyon France: IARC Press; 2008:88-103; Bunning i Germing, "Myelodysplastic syndromes/neoplasms" in Chapter 5, Swerdlow, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic i Lymphoid Tissues. (ed. 4th edition): Lyon, France: IARC Press;2008:88-103).
Tabela 1. Klasifikacija SZO za De Novo mijelodisplastični sindrom iz 2008
[0339] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna citopenija sa jednolinijskom displazijom (RCUD).
[0340] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima (RARS).
[0341] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima povezanim sa trombocitozom (RARS-T).
[0342] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna citopenija sa višelinijskom displazijom.
[0343] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna anemija sa viškom blasta-1 (RAEB-1).
[0344] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktorna anemija sa viškom blasta-2 (RAEB-2).
[0345] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je mijelodisplastični sindrom, neklasifikovan (MDS-U).
[0346] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je mijelodisplastični sindrom povezan sa izolovanim del(5q).
[0347] U pojedinim realizacijama, mijelodisplastični sindrom je refraktoran na agense koji stimulišu eritropoezu.
[0348] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz otkrića mogu biti korisna u lečenju mijeloproliferativnog poremećaja/mijelodisplastičnog sindroma preklapanja (MPD/MDS sindrom preklapanja).
[0349] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz otkrića mogu biti korisna u lečenju leukemije.
[0350] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz otkrića mogu biti korisna u lečenju akutne mijeloidne leukemije (AML).
[0351] Pored onkogenih neoplazmi, jedinjenja iz ovog otkrića mogu biti korisna u lečenju skeletnih i hondrocitnih poremećaja uključujući, ali ne ograničavajući se na, ahrondroplaziju, hipohondroplaziju, patuljast rast, tanatoforičnu displaziju (TD) (klinički oblici TD I i TD II), Arpet-ov sindrom, Crouzon -ov sindrom, Jackson-Weiss-ov sindrom, Beare-Stevenson-ov kutis girat sindrom, Pfeiffer-ov sindrom, i sindromi kraniosinostoze.
[0352] Jedinjenja koja su ovde data mogu dalje biti korisna u lečenju fibroznih bolesti, kao što je gde je simptom bolesti ili poremećaj karakterisan fibrozom. Primeri fibroznih bolesti uključuju cirozu jetre, glomerulonefritis, plućnu fibrozu, sistemsku fibrozu, reumatoidni artritis, i zarastanje rana.
[0353] U pojedinim realizacijama, jedinjenja koja su ovde data mogu se koristiti u lečenju poremećaja hipofosfatemije kao što je, na primer, X-povezan hipofosfatemijski rahitis, autozomno recesivni hipofosfatemijski rahitis, i autosomno dominantni hipofosfatemijski rahitis, ili tumorom izazvana osteromalacija.
[0354] U pojedinim realizacijama, ovde dato je metod povećanja preživljavanja ili preživljavanja bez progresije kod pacijenta, koji obuhvata davanje jedinjenja datog ovde pacijentu. U pojedinim realizacijama, pacijent ima kancer/rak. U pojedinim realizacijama, pacijent ima bolest ili poremećaj opisan ovde. Kako se ovde koristi, preživljavanje bez progresije se odnosi na dužinu vremena tokom i nakon lečenja solidnog tumora u kojem pacijent živi sa bolešću, ali se ne pogoršava. Preživljavanje bez progresije može se odnositi na dužinu vremena od prve primene jedinjenja do ranije smrti ili progresije bolesti. Progresija bolesti može se definisati pomoću RECIST v. 1.1 (Kriterijumi za procenu odgovora kod solidnih tumora (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)), kako je procenila nezavisna centralizovana komisija za radiološki pregled. U pojedinim realizacijama, primena jedinjenja rezultira preživljavanjem bez progresije koje je veće od oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, oko 12 meseci, oko 16 meseci, ili oko 24 meseca. U pojedinim realizacijama, primena jedinjenja rezultira preživljavanjem bez progresije koje iznosi najmanje oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, ili oko 12 meseci; i manje od oko 24 meseca, oko 16 meseci, oko 12 meseci, oko 9 meseci, oko 8 meseci, oko 6 meseci, oko 5 meseci, oko 4 meseca, oko 3 meseca, ili oko 2 meseca. U pojedinim realizacijama, primena jedinjenja rezultira povećanjem preživljavanja bez progresije koje iznosi najmanje oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 8 meseci, oko 9 meseci, ili oko 12 meseci; i manje od oko 24 meseca, oko 16 meseci, oko 12 meseci, oko 9 meseci, oko 8 meseci, oko 6 meseci, oko 5 meseci, oko 4 meseca, oko 3 meseca, ili oko 2 meseca.
[0355] Ovo otkriće dalje obezbeđuje ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda.
[0356] Ovo otkriće dalje obezbeđuje upotrebu ovde opisanog jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kom od ovde opisanih metoda.
[0357] Kako se ovde koristi, termin "ćelija" označava ćeliju koja je in vitro, ex vivo ili in vivo.. U pojedinim realizacijama, ek vivo ćelija može biti deo uzorka tkiva izdvojenog iz organizma kao što je sisar. U pojedinim realizacijama, in vitro ćelija može biti ćelija u ćelijskoj kulturi. U pojedinim realizacijama, in vivo ćelija je ćelija koja živi u organizmu kao što je sisar.
[0358] Kako se ovde koristi, termin "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, „kontaktiranje“ varijante V617F sa ovde opisanim jedinjenjem obuhvata davanje jedinjenja opisanog ovde pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima varijantu V617F, kao i, na primer, uvođenje ovde opisanog jedinjenja u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži varijantu V617F.
[0359] Kako se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje, ili primate, a najpoželjnije ljude.
[0360] Kako se ovde koristi, fraza "terapijski efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa kao što je količina bilo kog od čvrstih oblika ili njegovih soli kako je ovde otkriveno koja izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku koji traži lekar, lekar, veterinar ili drugi lekar. Odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju može se odrediti korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku.
[0361] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi/rizik.
[0362] Kako se ovde koristi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač ili ekscipijent" odnosi se na farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju, ili vehikulum, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač/dulent, rastvarač, ili materijal za kapsuliranje. Ekscipijenti ili nosači su generalno bezbedni, netoksični i nisu ni biološki ni na drugi način nepoželjni, uključujući ekscipijente ili nosače koji su prihvatljivi za veterinarsku upotrebu kao i za ljudsku farmaceutsku upotrebu. U jednom aspektu, svaka komponenta je "farmaceutski prihvatljiva" kao što je ovde definisano. Videti, npr. Remington: The Science i Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Wiliams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005; H i book of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press i the American Pharmaceutical Association: 2009; H i book of PharmaceuticalAdditives, 3rd ed.; Ash i Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation i Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009.
[0363] Kako se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" se odnosi na inhibiciju bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije) ili ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. preokretanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti.
[0364] U pojedinim realizacijama, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; na primer, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili ne pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.
[0365] Prihvata se da određene karakteristike otkrivanja, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih realizacija, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednoj realizaciji (dok je predviđeno da se realizacije kombinuju kao da su napisane u višestruko zavisnom obliku). Nasuprot tome, različite karakteristike otkrića koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jedne realizacije, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj pogodnoj podkombinaciji.
Kombinovane terapije
[0366] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa ili metoda lečenja kao što su, na primer, antivirusni agensi, hemoterapeutici ili drugi agensi protiv karcinoma, pojačivači imuniteta, imunosupresivi, zračenje, antitumorske i antivirusne vakcine, citokinska terapija (npr., IL2, GM-CSF, itd.) i/ili inhibitori tirozin kinaze se mogu koristiti u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima za lečenje ili prevenciju bolesti povezanih sa V617F, poremećaja ili stanja, ili bolesti ili stanja kao što je ovde opisano. Agensi se mogu kombinovati sa ovim jedinjenjima u jednom doznom obliku, ili se agensi mogu davati istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doze.
[0367] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze za lečenje bolesti, kao što je rak, na koje utiču višestruki signalni putevi. Na primer, kombinacija može uključivati jedan ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje raka: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, Pim, PKA, PKG, PKC, CaM-kinase, fosforylase kinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. Pored toga, čvrsti oblici inhibitora kako su ovde opisani mogu se kombinovati sa inhibitorima kinaza povezanih sa PIK3/Akt/mTOR signalnim putem, kao što je PI3K, Akt (uključujući Akt1, Akt2 i Akt3) i mTOR kinaze.
[0368] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora enzima ili proteinskih receptora kao što je HPK1, SBLB, TUT4, A2A/A2B, CD19, CD47, CDK2, STING, ALK2, LIN28, ADAR1, MAT2a, RIOK1, HDAC8, WDR5, SMARCA2, i DCLK1 za lečenje bolesti i poremećaja. Primeri bolesti i poremećaja uključuju rak, infekcije, upale i neurodegenerativne poremećaje.
[0369] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa terapeutskim agensom koji cilja na epigenetski regulator. Primeri epigenetskih regulatora uključuju inhibitore bromodomena, histon lizin metiltransferaze, histon arginin metil transferaze, histon demetilaze, histon deacetilaze, histon acetilaze, i DNK metiltransferaze. Inhibitori histon deacetilaze uključuju, na primer, vorinostat.
[0370] Inhibitori Pim kinaze (npr. LGH447, INCB053914 i SGI-1776), inhibitori PI3 kinaze, uključujući selektivne PI3K-delta i inhibitore širokog spektra PI3K (npr. INCB50465 i INCB50797), inhibitore PI3K-gama kao što su selektivni inhibitori PI3K-gama, MEK inhibitore, CSF1R inhibitore (npr. PLX3397 i LY3022855), inhibitore tirozin kinaza TAM receptora (Tyro-3, Axl i Mer; npr. INCB81776), inhibitore angiogeneze, inhibitore interleukinskih receptora, inhibitore ciklin zavisne kinaze, BRAF inhibitore, mTOR inhibitore, inhibitore proteazoma (Bortezomib, Carfilzomib), HDAC-inhibitore (panobinostat, vorinostat), inhibitore DNK metil transferaze, deksametazon, inhibitore bromo i ekstraterminalnih članova porodice (na primer, bromodomen inhibitore ili BET inhibitore, kao što su OTX015, CPI-0610, INCB54329 ili INCB57643), LSD1 inhibitore (npr. GSK2979552, INCB59872 i INCB60003), inhibitore arginaze (npr. INCB1158), inhibitore indolamin 2,3-dioksigenaze (npr. epakadostat, NLG919 ili BMS-986205), PARP inhibitore (npr. olaparib ili rukaparib) i inhibitore BTK kao što je ibrutinib.
[0371] Za lečenje kancera i drugih proliferativnih bolesti, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa hemoterapeutskim agensima, agonistima ili antagonistima nuklearnih receptora, ili drugim antiproliferativnim agensima. Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa medicinskom terapijom kao što je hirurgija ili radioterapija, na primer, gama-zračenje, radioterapija neutronskim snopom, radioterapija elektronskim snopom, protonska terapija, brahiterapija, i sistemski radioaktivni izotopi.
[0372] Primeri pogodnih hemoterapeutskih agenasa uključuju bilo koji od: abareliks, abirateron, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoin, allopurinol, altretamine, amidoks, amsacrine, anastrozol, afidicolon, arsen trioksid, asparaginaza, aksitinib, azakitidin, bevacizumab, beksaroten, baricitinib, bendamustin, bicalutamid, bleomicin, bortezombi, bortezomib, brivanib, buparlisib, busulfan intravenous, busulfan oralni, kalusteron, kamptosar, kapecitabin, karboplatin, karmustin, kediranib, cetuksimab, hlorambucil, cisplatin, cladribin, clofarabin, crizotinib, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, dacomitinib, dactinomicin, dalteparin natrijum, dasatinib, dactinomicin, daunorubicin, decitabin, degareliks, denileukin, denileukin diftitoks, deoksicoformicin, deksrazoksan, didoks, docetaksel, doksorubicin, droloksafin, dromostanolon propionat, eculizumab, enzalutamid, epidofilotoksin, epirubicin, epotilones, erlotinib, estramustin, etopozid fosfat, etoposid, eksemestan, fentanil citrat, filgrastim, floksuridin, fludarabin, fluorouracil, flutamid, fulvestrant, gefitinib, gemcitabin, gemtuzumab ozogamicin, goserelin acetat, histrelin acetat, ibritumomab tiuksetan, idarubicin, idelalisib, ifosfamid, imatinib mezilat, interferon alfa 2a, irinotecan, lapatinib ditozilate, lenalidomid, letrozol, leucovorin, leuprolide acetat, levamisol, lonafarnib, lomustin, mecloretamin, megestrol acetat, melphalan, merkaptopurin, methotreksat, metoksalen, mitramicin, mitomicin C, mitotan, mitoksantron, nandrolon fenpropionat, navelben, necitumumab, nelarabin, neratinib, nilotinib, nilutamid, niraparib, nofetumomab, oserelin, oksaliplatin, paclitaksel, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pazopanib, pegaspargaza, pegfilgrastim, pemetreksed dinatrijum, pentostatin, pilaralisib, pipobroman, plicamicin, ponatinib, porfimer, prednizon, prokarbazin, hinakrin, ranibizumab, rasburicaza, regorafenib, reloksafine, revlimid, rituksimab, rucaparib, ruksolitinib, sorafenib, streptozocin, sunitinib, sunitinib maleate, tamoksifen, tegafur, temozolomid, teniposid, testolakton, tezacitabin, talidomid, tioguanin, tiotepa, tipifarnib, topotecan, toremifen, tositumomab, trastuzumab, tretinoin, triapin, trimidoks, triptorelin, uracil mustard, valrubicin, vandetanib, vinblastine, vinkristin, vindesin, vinorelbin, vorinostat, veliparib, talazoparib, i zoldronat.
[0373] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima imunih kontrolnih tačaka. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunih kontrolnih tačaka kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaza, CD137 (poznat i kao 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3 (npr., INCAGN2385), TIM3 (npr., INCB2390), VISTA, PD-1, PD-L1 i PD-L2.U pojedinim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulativni kontrolni molekul odabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40 (npr., INCAGN1949), GITR (npr., INCAGN1876) i CD137. U pojedinim realizacijama, molekul imunološke kontrolne tačke je inhibitorni kontrolni molekul odabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, i VISTA. U pojedinim realizacijama, ovde data jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0374] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je mali molekul PD-L1 inhibitor. U pojedinim realizacijama, mali molekul PD-L1 inhibitor ima IC50manji od 1 µM, manji od 100 nM, manji od 10 nM ili manji od 1 nM u PD-L1 testu opisanom u US Patent Publication Nos US Patent Publication Nos. US 20170107216, US 20170145025, US 20170174671, US 20170174679, US 20170320875, US 20170342060, US 20170362253, i US 20180016260 od kojih je svaki uključen referencom u celini za svaku svrhu.
[0375] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je retifanlimab (takođe poznat kao MGA012), nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, ipilumimab ili AMP-224. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U pojedinim realizacijama, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab. U pojedinim realizacijama, anti-PD1 antitelo je nivolumab. U pojedinim realizacijama, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je retifanlimab. U pojedinim realizacijama, anti-PD1 antitelo je SHR-1210. Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapeutike antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab.
[0376] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa INCB086550.
[0377] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., monoklonsko antitelo anti-PD-L1. U pojedinim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (poznato i kao RG7446), ili MSB0010718C. U pojedinim realizacijama, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.
[0378] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, ili CP-675,206.
[0379] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-LAG3 antitelo BMS-986016, LAG525, ili INCAGN2385.
[0380] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr., anti-TIM3 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453, ili TSR-022.
[0381] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitela. U pojedinim realizacijama, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, ili MEDI1873.
[0382] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je agonist OX40, npr., OX40 agonist antitela ili OX40L fuzioni protein. U pojedinim realizacijama, anti-OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, ili BMS-986178. U pojedinim realizacijama, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.
[0383] U pojedinim realizacijama, inhibitor molekula imune kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr., anti-CD20 antitela. U pojedinim realizacijama, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.
[0384] Jedinjenja ovog pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U pojedinim realizacijama, jedan od domena bispecifičnog antitela cilja PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.
[0385] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U pojedinim realizacijama, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDO1, TDO, ili arginaze. Primeri IDO1 inhibitora obuhvataju epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 i LY338196.
[0386] U pojedinim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa za lečenje bolesti kao što je rak. U pojedinim realizacijama, agens je alkilirajući agens, inhibitor proteazoma, kortikosteroid, ili imunomodulatorno sredstvo. Primeri agensa za alkilovanje uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL), i bendamustin. U pojedinim realizacijama, inhibitor proteasoma je karfilzomib. U pojedinim realizacijama, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U pojedinim realizacijama, imunomodulatorno sredstvo je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM).
[0387] Pogodni antivirusni agensi koji se razmatraju za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog otkrića mogu sadržati nukleozidne i nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTI), inhibitore proteaze i druge antivirusne lekove.
[0388] Primeri pogodnih NRTI-a uključuju zidovudin (AZT); didanozin (ddl); zalcitabin (ddC); stavudin (d4T); lamivudin (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoksil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emitricitabin [(-)-FTC]; beta-L-FD4 (takođ nazvan beta-L-D4C i named beta-L-2', 3'-dicleoksi-5-fluor-citiden); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purine dioksolan); i lodenozin (FddA). Tipični pogodni NNRTI uključuju nevirapin (BI-RG-587); delaviradin (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(etoksi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinedion); i (+)-kalanolid A (NSC-675451) i B. Tipični pogodni inhibitori proteaze uključuju sakvinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; i AG-1549. Drugi antiviralni agensi uključuju hidroksiureu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuside i Yissum Project No.11607.
[0389] Pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima za lečenje raka uključuju hemoterapeutske agense, ciljane terapije raka, imunoterapije ili terapiju zračenjem. Ovde opisana jedinjenja mogu biti efikasna u kombinaciji sa antihormonskim agensima za lečenje raka dojke i drugih tumora. Pogodni primeri su antiestrogeni agensi uključujući, ali ne ograničavajući se na tamoksifen i toremifen, inhibitore aromataze uključujući, ali ne ograničavajući se na letrozol, anastrozol, i eksemestan, adrenokortikosteroide (npr. prednizon), progestine (npr. megastrol acetat), i antagoniste estrogenskih receptora (npr. fulvestrant). Pogodni antihormonski agensi koji se koriste za lečenje drugih karcinoma prostate i mogu se takođe kombinovati sa jedinjenjima koja su ovde opisana. Ovo uključuje antiandrogene uključujući, ali ne ograničavajući se na flutamid, bikalutamid, i nilutamid, analoge luteinizirajućeg hormona oslobađajućeg hormona (LHRH), uključujući leuprolid, goserelin, triptorelin, i histrelin, LHRH antagoniste (npr. degareliks), blokatore androgenih receptora (npr. enzalutamid) i agense koji inhibiraju proizvodnju androgena (npr. abirateron).
[0390] Ovde opisana jedinjenja mogu se kombinovati sa ili u nizu sa drugim agensima protiv kinaza membranskih receptora, posebno za pacijente koji su razvili primarnu ili stečenu rezistenciju na ciljanu terapiju. Ovi terapeutski agensi uključuju inhibitore ili antitela protiv EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, ili Flt-3 i protiv fuzionih protein kinaza povezanih sa rakom kao što je Bcr-Abl i EML4-Alk. Inhibitori protiv EGFR uključuju gefitinib i erlotinib, a inhibitori protiv EGFR/Her2 uključuju ali nisu ograničeni na dakomitinib, afatinib, lapitinib i neratinib. Antitela na EGFR uključuju, ali nisu ograničena na cetuksimab, panitumumab i necitumumab. Inhibitori c-Met mogu se koristiti u kombinaciji sa inhibitorima FGFR. To uključuje onartumzumab, tivantnib, i INC-280. Agensi protiv Abl (ili Bcr-Abl) uključuju imatinib, dasatinib, nilotinib, i ponatinib, a ona protiv Alk (ili EML4-ALK) uključuju krizotinib.
[0391] Inhibitori angiogeneze mogu biti efikasni kod nekih tumora u kombinaciji sa inhibitorima opisanim ovde. Ovo uključuje antitela protiv VEGF ili VEGFR ili inhibitore kinaze VEGFR. Antitela ili drugi terapeutski proteini protiv VEGF uključuju bevacizumab i aflibercept. Inhibitori VEGFR kinaza i drugi inhibitori anti-angiogeneze uključuju, ali nisu ograničeni na sunitinib, sorafenib, aksitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, i vandetanib
[0392] Aktivacija intracelularnih signalnih puteva je česta kod kancera, i agensi koji ciljaju komponente ovih puteva su kombinovani sa agensima za ciljanje receptora da bi se poboljšala efikasnost i smanjila rezistencija. Primeri agenasa koji se mogu kombinovati sa ovde opisanim jedinjenjima uključuju inhibitore puta PI3K-AKT-mTOR, inhibitore puta Raf-MAPK, inhibitore JAK-STAT puta, inhibitore proteinskih šaperona i progresiju ćelijskog ciklusa.
[0393] Agensi protiv PI3 kinaze uključuju, ali nisu ograničena, topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibitore mTOR kao što je rapamicin, sirolimus, temsirolimus, i everolimus mogu se kombinovati sa jedinjenjima opisanim ovde. Drugi pogodni primeri uključuju ali nisu ograničeni na vemurafenib i dabrafenib (Raf inhibitori) i trametinib, selumetinib i GDC-0973 (MEK inhibitori). Inhibitori jednog ili više JAK-a (npr., ruksolitinib, baricitinib, tofacitinib), Hsp90 (npr., tanespimicin), ciklin zavisnih kinaza (npr., palbociklib), HDACs (npr., panobinostat), PARP (npr., olaparib), i proteazomi (npr., bortezomib, carfilzomib) takođe se mogu kombinovati sa ovde opisanim jedinjenjima. U pojedinim realizacijama, JAK inhibitor je selektivan za JAK1 u odnosu na JAK2 i JAK3.
[0394] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana uključuju kombinacije hemoterapije kao što su dubleti na bazi platine koji se koriste kod raka pluća i drugih solidnih tumora (cisplatin ili karboplatin plus gemcitabin; cisplatin ili karboplatin plus docetaksel; cisplatin ili karboksilplatin plus paclitaksel; cisplatin ili karboplatin plus pemetreksed) ili čestice vezane za gemcitabin plus paklitaksel.
[0395] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv karcinoma uključuju, na primer, agense za alkilovanje (uključujući, bez ograničenja, azot mustard, derivate etilenimina, alkil sulfonate, nitrosouree i triazene) kao što je uracil mustard, hlormetin, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilen-melamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, i temozolomid.
[0396] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjima koja su ovde opisana uključuju steroide uključujući 17 alfa-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, prednizon, fluoksimesteron, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotriaminogesteron, hidroksiprogesteron, aminoglutethimid, i medroksiprogesteronacetat.
[0397] Drugi pogodni agensi za upotrebu u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima uključuju: dakarbazin (DTIC), opciono, zajedno sa drugim lekovima za hemoterapiju kao što je karmustin (BCNU) i cisplatin; „Dartmouth režim“, koji se sastoji od DTIC, BCNU, cisplatina i tamoksifena; kombinacija cisplatina, vinblastina i DTIC; ili temozolomida. Ovde opisana jedinjenja se takođe mogu kombinovati sa lekovima za imunoterapiju, uključujući citokine kao što je interferon alfa, interleukin 2, i faktor nekroze tumora (TNF).
[0398] Pogodni hemoterapeuti ili drugi agensi protiv karcinoma uključuju, na primer, antimetabolite (uključujući, bez ograničenja, antagoniste folne kiseline, analoge pirimidina, analoge purina i inhibitore adenozin deaminaze) kao što je metotreksat, 5-fluorouracil, , floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, pentostatin, i gemcitabin.
[0399] Pogodni hemoterapeutski ili drugi agensi protiv karcinoma dalje uključuju, na primer, određene prirodne proizvode i njihove derivate (npr. vinka alkaloidi, antitumorski antibiotici, enzimi, limfokini i epipodofilotoksini) kao što su vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, dactinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, ara-C, paclitaksel, mithramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, interferon i (especially IFN-a), etopozid, i tenipozid.
[0400] Ostali citotoksični agensi uključuju navelbene, CPT-11, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, ciklofosfamid, ifosamid, i droloksafin.
[0401] Takođe su pogodna citotoksična sredstva kao što je epidofilotoksin; antineoplastični enzim; inhibitor topoizomeraze; prokarbazin; mitoksantron; platina koordinacioni kompleks es kao što je cis-platin i karboplatin; modifikatori biološkog odgovora; inhibitori rasta; antihormonski terapijski agensi; leucovorin; tegafur; i hematopoetski faktori rasta.
[0402] Drugi agensi protiv karcinoma uključuju terapijska sredstva za antitela kao što je trastuzumab (Herceptin), antitela na kostimulatorne molekule kao što je CTLA-4, 4-1BB, PD-L1 i PD-1 antitela, ili antitela na citokine (IL-10, TGF-β, itd.).
[0403] Drugi agensi protiv raka takođe uključuju one koji blokiraju migraciju imunih ćelija kao što su antagonisti na hemokinske receptore, uključujući CCR2 i CCR4.
[0404] Ostali agensi protiv kancera takođe uključuju one koji povećavaju imuni sistem kao što je pomoćna sredstva ili adaptivni transfer T ćelija.
[0405] Vakcine protiv raka uključuju dendritske ćelije, sintetičke peptide, DNK vakcine i rekombinantne viruse. U pojedinim realizacijama, tumorske vakcine uključuju proteine iz virusa koji su implicirani u humanim karcinomima kao što su humani papiloma virusi (HPV), virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kaposijev virus herpes sarkoma (KHSV). Neograničavajući primeri tumorskih vakcina koje se mogu koristiti uključuju peptide antigena melanoma, kao što je peptide gp100, MAGE antigene, Trp-2, MARTI i/ili tirozinazu, ili tumorske ćelije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.
[0406] Jedinjenja ovog otkrića se mogu koristiti u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla (videti npr., US Patente br.: 9,233,985, 10,065,974, 10,287,303, 8,524,867, čija su otkrića inkorporirana referencom ovde u celosti).
[0407] Metode za bezbednu i efikasnu administraciju većine ovih hemoterapeutskih agenasa su poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapeutskih agenasa je opisana u "Physicians' Desk Reference" (PDR, npr., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ), ije je otkrivanje ovde uključeno kao referenca kao da je izloženo u celosti.
[0408] Kao što je navedeno u celom tekstu, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu se kombinovati sa ovim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom doznom obliku, ili se mogu administrirati istovremeno ili sekvencijalno kao odvojeni oblici doze.
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0409] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja prema pronalasku mogu se administrirati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, mogu se administrirati različitim putevima, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman na području koje se tretira. Administracija / primena može biti lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna, ili patralna. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalna, npr., intratekalna ili intraventrikularna, administracija. Parenteralna administracija može biti u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu administraciju mogu uključivati transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu biti neophodni ili poželjni.
[0410] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje iz pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U pojedinim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu primenu. U prripremi kompozicija prema pronalasku, aktivni sastojak je tipično pomešan sa ekscipijentom, razblažen ekscipijentom ili je zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, kesice, papirnog ili drugog kontejnera. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst, ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Prema tome, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, vrećica, kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže, na primer, do 10% tež. aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije, i sterilno upakovanih praškova.
[0411] U pripremi formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorljivo, može se samleti do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorljivo u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 meša.
[0412] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti mlevena korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanočestični) preparati jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti postupcima poznatim u tehnici, npr., videti Međunarodnu prijavu. br. WO 2002/000196.
[0413] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metilcelulozu. Formulacije mogu dodatno da sadrže: sredstva za podmazivanje/lubrikanse, kao što je talk, magnezijum stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgatori i sredstva za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije pacijentu primenom procedura poznatih u tehnici.
[0414] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), najčešće oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinične doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentom.
[0415] U pojedinim realizacijama, kompozicije pronalaska sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Onaj ko ima uobičajene veštine u ovoj oblasti će ceniti da ovo otelovljuje kompozicije koje sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40 , oko 40 do oko 45, ili oko 45 do about 50 mg aktoivnog sastojka.
[0416] U pojedinim realizacijama, kompozicije pronalaska sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će ceniti da ove realizacije kompozicije sadrže oko 50 do oko 100, oko 100 do oko 150, oko 150 do oko 200, oko 200 do oko 250, oko 250 do oko 300, oko 350 do oko 400 mg ili oko do oko mg aktivnog sastojka.
[0417] U pojedinim realizacijama, kompozicije pronalaska sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak u ovoj oblasti će ceniti da ove realizacije kompozicije sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950, ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.
[0418] Slične doze se mogu koristiti za jedinjenja koja su ovde opisana u metodama koje se koriste u pronalasku.
[0419] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se administrira u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koje se stvarno administrira obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani put administracije, stvarno primenjeno jedinjenje, starost, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0420] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što je tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta preformulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja prema ovom pronalasku. Kada se ove preformulacione kompozicije nazivaju homogenim, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što je tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta preformulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike tipa opisanog iznad koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska.
[0421] Tablete ili pilule prema ovom pronalasku mogu biti obložene ili drugačije složene da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i komponentu spoljašnje doze, pri čemu je ova druga u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dozvoljava unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži u oslobađanju. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili obloge, takvi materijali uključujući brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol, i celuloza acetat.
[0422] Tečni oblici u kojima se jedinjenja i kompozicije ovog otkrića mogu inkorporirati za oralnu administraciju ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljne suspenzije, aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semena pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje, ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0423] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihove smeše, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je prthodno opisano. U pojedinim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu se udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se davati oralno ili nazalno iz uređaja koji distribuiraju formulaciju na odgovarajući način.
[0424] Lokalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U pojedinim realizacijama, masti mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača odabrana od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i sl. Noseće kompozicije krema mogu biti na bazi vode u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. glicerinmonostearat, PEG-glicerinmonostearat i cetilstearil alkohol. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i sl. U pojedinim realizacijama, topikalne formulacije sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 tež. % jedinjenja pronalaska. Formulacije za lokalnu upotrebu mogu biti prikladno upakovane u tube od, na primer, od 100 g koje su opciono povezane sa uputstvima za lečenje odabranih indikacija, npr., psorijaze ili drugih stanja kože.
[0425] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se daje pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njene komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči kao i od procene lekara koji prisustvuje u zavisnosti od faktora kao što je težina bolesti, godine, težina i opšte stanje pacijenta, i slično.
[0426] Kompozicije koje se daju pacijentu mogu biti u obliku prethodno opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu sterilisati konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao što jesu, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i, najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od prethodnih ekscipijenata, nosača, ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutskih soli.
[0427] Terapijska doza jedinjenja prema ovom pronalasku može da varira u skladu sa, na primer, posebnom upotrebom za koju se vrši tretman, načinom administracije/ primene jedinjenja, zdravstvenim stanjem pacijenta, i procenom lekara koji ga propisuje. Proporcija ili koncentracija jedinjenja prema pronalasku u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr., hidrofobnost), i načina primene. Na primer, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U pojedinim realizacijama, raspon doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvih varijabli kao što su tip I stepena progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa, i način primene. Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili sistema životinjskih modela.
[0428] Kompozicije pronalaska mogu dalje da uključuju jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što je hemoterapeutik, steroid, antiinflamatorno jedinjenje, ili imunosupresiv, čiji su primeri ovde navedeni.
Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja
[0429] Drugi aspekt sadašnjeg otkrića se odnosi na obeležena jedinjenja iz otkrića (radioobeležena, fluorescentno obeležena, itd.) koja bi bila korisna ne samo u tehnikama snimanja već i u testovima, kako in vitro tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantifikaciju V617F u uzorcima tkiva, uključujući i ljudske, i za identifikaciju inhibitora V617F vezivanjem obeleženog jedinjenja. Supstitucija jednog ili više atoma jedinjenja iz ovog otkrića takođe može biti korisna u generisanju diferenciranog ADME (Adsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje(Adsorption, Distribution, Metabolism i Excretion)). Shodno tome, ovo otkriće uključuje V617F testove koji sadrže takva obeležena ili supstituisana jedinjenja.
[0430] Ovo otkriće dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se tipično nalazi u prirodi (tj., koji se javlja u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporirani u jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na<2>H (takođe napisano kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisano kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku može biti zamenjeno atomima deuterijuma (npr. jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe Formule I može biti opciono supstituisan sa atomima deuterijuma, kao što je -CD3(tj. trideuterometil) supstituisan za -CH3). U pojedinim realizacijama, alkil grupe otkrivenih formula (npr., Formula I) mogu da budu perdeuterisane.
[0431] Jedan ili više konstitutivnih atoma ovde predstavljenih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju predstavljenom ovde može biti zamenjeno ili supstituisano sa deuterijumom (npr., jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe može biti zamenjeno atomima deuterijuma, kao što je -CD3supstituisan za -CH3). U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje -2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-8, 1-10, 1-12, 1-14, 1-16, 1-18, ili 1-20 atoma deuterijuma. U pojedinim realizacijama, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa atomima deuterijuma.
[0432] U pojedinim realizacijama, svaki atom vodonika ovde datih jedinjenja, kao što su atomi vodonika vezani za atome ugljenika alkila, alkenila, alkinila, arila, fenila, cikloalkila, heterocikloalkila, ili heteroaril supstituenta ili - C1-4alkil-, alkilen, alkenilen, i alkinilen vezujuće grupe kao što ovde opisane su po izboru supstituisane atomima deuterijuma.
[0433] U pojedinim realizacijama, svaki atom vodonika ovde datih jedinjenja, kao što je atom vodonika do atoma ugljenika u alkil, alkenil, alkinil, aril, fenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril supstituentu ili -C1-4alkil-, alkilen, alkenilen, i alkinilen vezujućoj grupi, kao je ovde opisano, zamenjeno je atomima deuterijuma (tj. alkil, alkenil, alkinil, aril, fenil, cikloalkil, heterocikloalkil ili heteroaril supstituenti, ili - C1-4alkil-, alkilen, alkenilen i alkinilen vezujuće grupe su perdeuterisane).
[0434] U pojedinim realizacijama, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ili 12 atoma vodonika, vezani za atome ugljenika alkil, alkenil, alkinil, aril, fenil, cikloalkil, heterocikloalkil, ili heteroaril supstituenta ili -C1-4alkil-, alkilen, alkenilen, i alkinilen vezujuće grupe, kao što je ovde opisano, opciono su zamenjeni atomima deuterijuma.
[0435] U pojedinim realizacijama, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 atoma vodonika, vezanih za atome ugljenika alkila, alkenila, alkinila, arila, fenila, cikloalkila, heterocikloalkila, ili heteroaril supstituenta ili -C1-4alkil-, alkilen, alkenilen i alkinilen vezujuće grupe, kao što je ovde opisano, opciono su zamenjeni atomima deuterijuma..
[0436] U pojedinim realizacijama, ovde dato jedinjenje (npr. jedinjenje bilo koje od Formula I-V), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži najmanje jedan atom deuterijuma.
[0437] U pojedinim realizacijama, ovde dato jedinjenje (npr. jedinjenje bilo koje od Formula I-V), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži dva ili više atoma deuterijuma.
[0438] U pojedinim realizacijama, ovde dato jedinjenje (npr. jedinjenje bilo koje od Formula I-V), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži tri ili više atoma deuterijuma.
[0439] U pojedinim realizacijama, za jedinjenje dato ovde (npr. jedinjenje bilo koje od Formula I-V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, svi atomi vodonika su zamenjeni atomima deuterijuma (tj., jedinjenje je "perdeuterisano").
[0440] Sintetičke metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey i Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011).
Izotopski obeležena jedinjenja mogu se koristiti u različitim studijama kao što je NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma, i/ili testovi.
[0441] Zamena sa težim izotopima, kao što je deuterijum, može da pruži određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog poluživota in vivo ili smanjenih zahteva za dozom, pa stoga može biti poželjnije u nekim okolnostima. (videti npr., A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Posebno, zamena na jednom ili više mesta metabolizma može da pruži jednu ili više terapeutskih prednosti.
[0442] Radionuklid koji je ugrađen u trenutno radio-obeležena jedinjenja zavisiće od specifične primene tog radioaktivno-obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro V617F testove obeležavanja i kompeticije, jedinjenja koja sadrže<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S mogu biti korisna. Za primenu u radio-imidžingu, mogu da budu korisni<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I,<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br .
[0443] Podrazumeva se da je "radio-obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje sadrži najmanje jedan radionuklid. U pojedinim realizacijama, radionuklid je odabran iz grupe koju čine<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.
[0444] Ovo otkriće može dalje da uključi sintetičke metode za inkorporaciju radio-izotopa u jedinjenja iz ovog otkrića. Sintetičke metode za inkorporiranje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici, i uobičajeni stručnjak će lako prepoznati metode primenljive za jedinjenja koja su ovde otkrivena.
[0445] Obeleženo jedinjenje prema pronalasku može da se koristi u testu skrininga za identifikaciju/evaluaciju jedinjenja. Na primer, novo sintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. testirano jedinjenje) koje je obeleženo može se proceniti zbog njegove sposobnosti da veže V617F praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktu sa V617F, kroz praćenje obeležavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može se proceniti na osnovu njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koje je poznato da se vezuje za V617F (tj. standardno jedinjenje). Shodno tome, sposobnost test jedinjenja da se takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje za V617F direktno korelira sa njegovim afinitetom vezivanja. Suprotno tome, u nekim drugim testovima skrininga, standardno jedinjenje je obeleženo, a testirana jedinjenja nisu obeležena. Shodno tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja se prati da bi se procenila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, i na taj način je utvrđen relativni afinitet vezivanja test jedinjenja.
Kompleti
[0446] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa V617F kao što je ovde opisano, koji uključuju jedan ili više kontejnera koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz otkrića. Takvi kompleti mogu dalje da obuhvataju, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, kontejneri sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni kontejneri, itd., kao što će biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti. Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti koje treba administrirati, uputstva za primenu, i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.
[0447] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su ponuđeni u ilustrativne svrhe, ja nemam nameru da ograničim pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate.
PRIMERI
[0448] Preparatorna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja su izvedena na Waters masno usmerenim frakcionacionim sistemima. Osnovna postavka opreme, protokoli, i upravljački softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi (videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations i Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0449] Izdvojena jedinjenja su tipično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografskoj masenoj spektrometriji (LCMS) radi analize čistoće pod sledećim uslovima: Instrument = Agilent 1100 serija, LC/MSD; kolona: Waters Sunfire<™>C185 µm, 2.1 x 50 mm, Pufer: mobilna faza: A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B tokom 3 minuta sa brzinom protoka 2.0 mL/minuti.
[0450] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe razdvojena na preparativnoj skali pomoću reversno-fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silika gel) kao što je navedeno u Primerima. Tipični uslovi preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visokih performansi (RP-HPLC) su sledeći:
pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire<™>C185 µm, 30 x 100 mm ili Waters XBridge<™>C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranjem sa mobilnom fazom A: 0,1% TFA (trifluorsirćetna kiselina) u vodi i mobilnom fazom B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/minuti, gradijent razdvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola optimizacije metode specifične za jedinjenje (Compound Specific Method Optimization ) kao što je opisano u literaturi (videti npr., ""Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass , R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge<™>C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je 60 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola optimizacije metode specifične za jedinjenje (Compound Specific Method Optimization ) kao što je opisano u literaturi (videti npr., "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
Intermedijer 1. 4-(Metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)piperidin
[0452] Rastvor 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (900 mg, 3.03 mmol) [Sigma-Aldrich, 718513] i 4-(metilsulfonil)piperidina (700 mg, 4.29 mmol) u suvom THF (15 mL) je tretiran sa kalijum cezijum karbonatom (2.00 g, 6.14 mmol) na sobnoj temperaturi pa je zatim mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i i razblažena dodatkom etil acetata (50 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija beli, amorfni čvrsti otatak (1.06 g, 2.80 mmol, 93.3%). Proizvod je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C19H31BNO4S (M+H)<+>: m/z = 380.2; Dobijeno: 380.2.
Primer 1. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0453]
[0455] Rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.00 g, 14.8 mmol) [eNovation Chemicals, D572641] u izopropil alkoholu (40 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa terc-butil aminom (2.50 g, 34.2 mmol) i mešan na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i održavana na 0°C tokom 6 sati. Dobijeni talog je sakupljn filtracijom pa ztim ispran sa heksanom pri čemu se dobija željeni proizvod kao svetlo žuti čvrsti ostatak (4.66 g, 12.5 mmol, 84.1%). LCMS za C17H19N4O4S (M+H)<+>: m/z = 375.1; Dobijeno: 375.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.55 (s, 9H).
Korak 2. N<4>-(terc-Butil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamin
[0457] Rastvor N-(terc-butil)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (4.50 g, 12.0 mmol) u THF/MeOH/H2O (1:1:1, 60 mL) je tretiran sa gvožđem u prahu (4.50 g, 80.5 mmol) i amonijum hloridom (4.50 g, 84.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je potom mešana na 70°C tokom 2 sata.Nakon hlađenja sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (200 mL) i vode (50 mL), pa zatim profiltrirana. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija tamno amorfni čvrsti proizvod (4.12 g, 99.7%). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C17H21N4O2S (M+H)<+>: m/z = 345.1; Dobijeno: 345.1.
Korak 3. 1-(terc-Butil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0458]
[0459] Rastvor sirovog N<4>-(terc-butil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina (4.12 g, 12.0 mmol) u suvom acetonitrili (80 mL) je tretiran sa 1,1'-karbonildiimidazolom (4.50 g, 27.8 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je zatim mešan 12 na istoj temperaturi. Dobijena smeša je zatim razblažena sa etil acetatom (500 mL), THF (100 mL), i vodom (200 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija taman amorfnki proizvod (4.35 g, 97.9%). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C18H19N4O3S (M+H)<+>: m/z = 371.1; Dobijeno: 371.1.
Korak 4. 1-(terc-Butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0461] Rastvor sirovog 1-(terc-butil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (4.35 g, 11.8 mmol) u suvom dimetilformamidi (80 mL) je tretiran sa 60% NaH u mineralnom ulju (0.80 g, 20.0 mmol) na 0°C, pa je zatim mešan 30 minuta na 0°C. Dobijena smeša je tretirana sa MeI (3.00 g, 21.1 mmol) na 0°C, i mešana 30 minuta na 0°C. Reakcionoj smeši je dodata voda (20 mL) na 0°C, i razblažena dodatkom etil acetata (500 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija taman amorfni čvrsti ostatak. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dalo je je željeni proizvod kao žut amorfni čvrsti ostatak (2.91 g, 64.2%). LCMS za C19H21N4O3S (M+H)<+>: m/z = 385.1; Dobijeno: 385.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.74 (s, 9H).
Korak 5. 7-Brom-1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0463] Rastvor 1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (1.46 g, 3.79 mmol) u suvom THF (15 mL) je tretiran sa rastvorom litijum diizopropilamida (2.5 mL, 5.0 mmol, 2 M u THF/heptan/etilbenzenu; Sigma-Aldrich, 361798) na -78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta, i zatim je dodat 1,2-dibromotetrahloretan (2.00 g u 2.00 mL THF, 6.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C, 30 minuta i i zatim je dodato 5 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Dobijena smeša was razblažen etil acetatom (100 mL) i vodom (30 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući žuti amorfni čvrsti proizvod solid. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfni čvrst proizvod (1.15 g, 2.49 mmol, 65.6%). LCMS za C19H20BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 463.0, 465.0; Dobijeno: 463.1, 465.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.68 (s, 9H).
Koran 6. 1-(terc-Butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0465] Rastvor 7-Brom-1-(terc-butil)-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (150.0 mg, 324.7 µmol) i 4-(metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)piperidina (Intermedijer 1, 190.0 mg, 500.0 µmol) u 1,4-dioksan/vodi (5:1, 6 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (100 mg, 724.5 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (25 mg, 31.0 µmol) na sobnoj temperaturi nakon čega je mešan na 100 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola (25 mL), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (187.0 mg, 294.5 µmol, 90.7%). LCMS za C32H38N5O5S2(M+H)<+>: m/z = 636.2; Dobijeno: 636.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.31 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 9H).
Korak 7. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0467] Rastvor 1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (187.0 mg, 294.5 µmol) u TFA (4.00 mL) je mešan na 110°C tokom 10 sati. Dobijena smeša je koncentrovana i uptrebljena u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja (162.0 mg, 93.8%). LCMS za C28H30N5O5S2(M+H)<+>: m/z = 580.2; Dobijeno: 580.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.60 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (s, 9H).
Korak 8. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0469] Rastvor 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (162.0 mg, 279.7 µmol) i fenilboronske kiseline (122.0 mg, 1000.0 µmol) u dihlormetan/trietilaminu (3:1, 4 mL) je tretiran sa Cu(OAc)2(55 mg, 300.0 µmol) na sobnoj temperaturi, pa je zatim mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je razblažena metanolom (25 mL), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (98.0 mg, 149.6 µmol, 53.5%). LCMS za C34H34N5O5S2(M+H)<+>: m/z = 656.2; Dobijeno: 656.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.49 (m, 12H), 5.86 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.58 (d, J = 10.6
Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.28 (d, J = 10.6
Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H).
Korak 9. 3-Metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0470] Rastvor 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (90.0 mg, 137.4 µmol) u MeOH (2 mL) je tretiran sa natrijum hidroksidom (0.3 mL, 0.9 mmol, 3 M u vodi), i reakciona smeša je mešana na 60°C, 1 sat. Dobijena smeša je zrablažena sa MeOH (2 mL) i zakišeljena dodatkom TFA (0.2 mL). Smeša je zatim prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem sa gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (55.7 mg, 64.0%) kao TFA so, kao beli čvrsti ostatak. LCMS za C28H30N5O3S (M+H)<+>: m/z = 516.2;
Dobijeno: 516.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.8
Hz, 2H), 7.72 - 7.48 (m, 7H), 6.16 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.55 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.25 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.96 -1.79 (m, 2H).
Primeri 2-9.
[0471] Primeri 2-9 u Tabeli 2 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 1, od odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.
Tabela 2.
6) δ (d, J 4H), 1H), , J = (t, J 2H), Hz,
Primer 10. 1-Cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0472]
[0474] Rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.00 g, 14.8 mmol; eNovation Chemicals, D572641) u izopropil alkoholu (40 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa ciklopentil aminom (2.50 g, 29.4 mmol) i mešan na 80°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je phlađena na 0°C i održavana na 80°C tokom 6 sati. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, nakon čega je ispran heksanom, pri čemu se dobija željeni proizvod kao svetlo žut čvrsti proizvod (4.91 g, 83.1%). LCMS za C19H21N4O4S (M+H)<+>: m/z = 401.1; Dobijeno: 401.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.26 (m, 1H).
Korak 2. N<4>-Cikloheksil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamin
[0476] Rastvor N-cikloheksil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (4.80 g, 12.0 mmol) u THF/MeOH/H2O (1:1:1, 60 mL) je tretiran sa gvožšem u prahu (4.50 g, 80.5 mmol) i amonijum hloridom (4.50 g, 84.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša zatim mešana na 70°C tokom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena etil acetatom (200 mL) i vodom (50 mL), pa zatim profiltrirana. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tamni amrofnki žvrsti otatak (4.21 g, 94.8%). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C19H23N4O2S (M+H)<+>: m/z = 371.1; Dobijeno: 371.2.
Korak 3. 1-Cikloheksil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0477]
[0478] Rastvor sirovog N<4>-cikloheksil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina (4.21 g, 11.4 mmol) u suvom acetonitrilu (80 mL) je tretiran sa 1,1'-karbonildiimidazolom (4.50 g, 27.8 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je zatim mešan 12 sati na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (500 mL), THF (100 mL) i vode (200 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tako taman amorfan čvrst ostatak (4.06 g, 89.9%). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C20H21N4O3S (M+H)<+>: m/z = 397.1; Dobijeno: 397.1.
Korak 4. 1-Cikloheksil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0480] Rastvor sirovog 1-cikloheksil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (4.06 g, 10.2 mmol) u suvom dimetilformamid (80 mL) je tretiran sa 60% NaH u mineralnom ulju (0.80 g, 20.0 mmol) na 0°C, pa je zatim mešan 30 minuta. Dobijena smeša je tretirana sa MeI (3.00 g, 21.1 mmol) na 0°C, i mešana 30 minuta. Reakcionom rastvoru je dodata voda (20 mL) na 0°C, i razblažena je etil acetatom (500 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tako taman amorfan čvrst ostatak . Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dajući tkaoo željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (2.39 g, 57.1%). LCMS za C21H23N4O3S (M+H)<+>: m/z = 411.1; Dobijeno: 411.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
Korak 5. 7-Brom-1-cikloheksil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0482] Rastvor 1-cikloheksil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on (1.60 g, 3.90 mmol) u suvom THF (15 mL) je tretiran sa rastvorom litijum diizopropilamida (2.5 mL, 5.0 mmol, 2 M u THF/heptan/etilbenzen; Sigma-Aldrich, 361798) na -78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta, zatim je dodat 1,2-dibromotetrahloretan (2.00 g u 2.00 mL THF, 6.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C , 30 minuta i i zati je dodato 5 mL zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Dobijena smeša razblažena sa 100 mL etil acetata i 30 mL vode. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija žut amorfan čvrst ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (1.21 g, 63.4%). LCMS za C21H22BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 489.0, 491.0; Dobijeno: 489.1, 491.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.42 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.71 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.28 (m, 1H).
Korak 6. 1-Cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0484] Rastvor 7-Brom-1-cikloheksil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (150.0 mg, 306.8 µmol) i 4-(metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)piperidina (Intermedijer 1, 190.0 mg, 500.0 µmol) u dioksan/vodi (5:1, 6 mL) je tretiran sa aduktom kalijum karbonatom (100 mg, 724.5 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan (25 mg, 31.0 µmol) na sobnoj temperaturi nakon čega je mešan na 100°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena dodatkom metanola (25 mL), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (162.0 mg, 80.0%). LCMS za C34H40N5O5S2(M+H)<+>: m/z = 662.2; Dobijeno: 662.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.68 -7.62 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.21 (m, 1H).
Korak 7. 1-Cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0485] Rastvor 1-cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (162.0 mg, 249.9 mmol) u MeOH (2 mL) je tretiran natrijum hidroksidom (0.4 mL, 0.9 mmol, 3 M u vodi) i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. Dobijena smeša je razblažena dodatkom MeOH (2 mL) i zakišeljena dodatkom TFA (0.2 mL). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (101.3 mg, 63.8%) kao trifluoracetat (beli čvrsti ostatak). LCMS za C28H36N5O3S (M+H)<+>: m/z = 522.2; Dobijeno: 522.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.49 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.58 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 4H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H).
Primeri 11-17.
[0486] Primeri 11-17 u Tabeli 3 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 10, korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.
Tabela 3.
(s, H), 8 (s, H), 10.9
5 (s, H), J = 2.28 1.84 Hz, Primer Naziv Struktura LCMS<1>H br.
13
14
15
16
17
Primer 18. 1-Izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0487]
[0489] U rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.00 g, 14.8 mmol; eNovation Chemicals, D572641) u suvom dimetilformamidu (30 mL), dodat je N-bromsukcinimid (5.00 g, 28.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je me[ana 60 minuta na 60°C. žuta reakcion asme[a je me[ana na 0 °C i održavana na istoj temperaturi 6 sati. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom pa zatim je ispran sa heksanom pri čemu se dobija željeni proizvod kao svetlo žut čvrsti ostatak (5.35 g, 87.2%). LCMS za C13H8BrClN3O4S (M+H)<+>: m/z = 415.9, 417.9; Dobijeno: 415.9, 417.9.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
Korak 2.3-Brom-N-izopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0491] Rastvor 3-Brom-4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.00 g, 12.0 mmol) u izopropil alkoholu (40 mL) na sobnoj temperaturi je tretiran sa izopropil aminom (2.50 g, 43.3 mmol) i mešan na 80°C tokom 30 minuta. Žuta reakciona smeša je ohlađena na 0°C i održavana na 0°C tokom 6 sati. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom pa zatim je ispran sa heksanom pri čemu se dobija željeni proizvod kao kao svetlo žut čvrsti ostatak (4.51 g, 85.6%). LCMS za C16H16BrN4O4S (M+H)<+>: m/z = 439.0, 441.0; Dobijeno: 439.0, 441.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Korak 3.3-Brom-N<4>-izopropil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamin
[0493] Rastvor 3-Brom-N-izopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (4.70 g, 10.7 mmol) u THF/MeOH/H2O (1:1:1, 60 mL) je tretiran sa gvožđem u prahu (4.50 g, 80.5 mmol) i amonijum hloridom (4.50 g, 84.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 2 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (200 mL) i vode (50 mL), nakon čega rofiltrirana. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija taman amorfni čvrsti ostatak (4.32 g, 98.1%). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C16H18BrN4O4S (M+H)<+>: m/z = 409.0, 411.0; Dobijeno: 409.0, 411.0.
Korak 4. 8-Brom-1-izopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0495] Rastvor sirovog 3-Brom-N<4>-izopropil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4,5-diamina (4.32 g, 10.5 mmol) u suvom acetonitrilu (80 mL) je tretiran sa 1,1'-karbonildiimidazolom (4.50 g, 27.8 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je mešan 12 sati. Dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (500 mL), THF (100 mL), i vode (200 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija taman amorfni čvrsti ostatak (4.19 g, 91.7%) . Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C17H16BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 435.0, 437.0; Dobijeno: 435.0, 437.0.
Korak 5. 8-Brom-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0497] Rastvor sirovog 8-Brom-1-izopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (4.19 g, 9.63 mmol) u suvom dimetilformamidu (80 mL) je tretiran sa 60% NaH u mineralnom ulju (0.80 g, 20.0 mmol) na 0°C, nakon čega je mešan 30 minuta na 0°C. Dobijena smeša je tretirana sa MeI (3.00 g, 21.1 mmol) na 0°C, i mešana na 0°C tokom 30 minuta. Reakcionom rastvoru dodata je voda (20 mL) na 0 °C, i razblažena etil acetatom (500 mL) i vodom (100 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija taman amorfni čvrsti ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (1.82 g, 42.2%). LCMS za C18H18BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 449.0, 451.0; Dobijeno: 449.0, 451.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Korak 6. 1-Izopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0499] Rastvor 8-Brom-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.300 g, 0.668 mmol) i fenilboronske kiseline (0.122 mmol, 0.100 mmol) u dioksan/vodi (5:1, 6 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (0.200 g, 1.449 mmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (25 mg, 31 µmol) na sobnoj temperaturi nakon čega jemešan na 100 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola (20 mL), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (0.205 g, 68.7%). LCMS za C24H23N4O3S (M+H)<+>: m/z = 447.1; Dobijeno: 447.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 5H), 3.57 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Korak 7. 7-Brom-1-izopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0501] Rastvor 1-izopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.200 g, 0.448 mmol) u suvom THF (3 mL) je tretiran sa rastvorom litijum diizopropilamida (0.5 mL, 1.0 mmol, 2 M u THF/heptan/etilbenzenu) [Sigma-Aldrich, 361798] at -78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta pre nego što je dodat 1,2-dibromtetrahloretan (0.250 g u 0.5 mL of THF, 0.777 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C, 30 minuta i i zatim je dodat zasićen vodeni rastvor NH4Cl (5mL). Dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (10 mL) i vode (5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tako žut amorfni čvrsti ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (0.182 g, 0.345 mmol, 77.0%).
LCMS za C24H22BrN4O3S (M+H)<+>: m/z = 525.1, 527.1; Dobijeno: 525.0, 527.0.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Korak 8. 1-Izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0502]
[0503] Rastvor 7-Brom-1-izopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (30.0 mg, 57.1 µmol) i 4-(metilsulfonil)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzil)piperidina (Intermedijer 1, 38.0 mg, 72.4 µmol) u dioksan/vodi (5:1, 2 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (20 mg, 144.9 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (5 mg, 6.2 µmol) na sobnoj temperaturi nakon čega je mešan na 100°C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena dodatkom metanola (5 mL), profiltrirana i koncentrovana. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je željeni proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (27.0 mg, 38.7 µmol, 52.4%). LCMS za C37H40N5O5S2(M+H)<+>: m/z = 698.2; Dobijeno: 698.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 5H), 4.32 (s, 2H), 3.51 (m, 2H).3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (s.3H), 2.98 (m, 2H), 2.26 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Korak p 9. 1-Izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0504] Rastvor 1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (27.0 mg, 38.7 µmol) u MeOH (2 mL) je tretiran sa natrijum hidroksidom (0.3 mL, 0.9 mmol, 3 M u vodi), i reakciona smeša je mešana na 60 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je razblažena sa MeOH (2 mL) i zakišeljena dodatkom trifluoracetiatne kiseline (TFA, 0.2 mL). Dobijena smeša prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (16.5 mg, 24.6 µmol, 63.6%) kao trifluoracetat, u obliku bele čvrste supstance. LCMS za C31H36N5O3S (M+H)<+>: m/z = 558.3; Dobijeno: 558.3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 9H), 4.25 (s, 2H), 3.51 (d, J= 11.3 Hz, 2H). 3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (s.3H), 2.96 (m, 2H), 2.24 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Primeri 19-74.
[0505] Primeri 19-74 u Tabeli 4 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 18, korišćenjem odgovarajuće supstituisanih početnih materijala.
Tabela 4.
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR br.
22
23
24
25
26
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
27 4
7
p
o
te
d
1
il
28 1 1H), (( 3.41 p (m, f 1.84 5 2H).
2
29 1 1H), (( 7.46 p 1H), d (m, d
2
30 1 1H), 7 3.58 p 9 (s, o 1.87 te 2H), d
il
k
31 1
7
1
1
4
8
k
Pr. N
br.
32 1 1H), m (m, il 3.70 ( 6 (s, il 1.71 di
d
2
33 1 1H), di (d, J m 7 (s, ( 3.41 il H), di 1.82 d
2
34 8
7
p
3,
d
2
35 8
1,
(
il
di
d
2
36 4
o
il
1,
4,
8
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR br.
37
38
39
40
41
42
Pr. N
br.
43 7
fe
5
2
44 1- -- -- - . , - . , , (( 7.46 p 1H), d 6H). d
2
45 . 1H), 2 7.46 (( 1H), p 1H), d (m, d 0.39
2
46 3- -- - - . , - . , 1H), ( (m, il 0 (m, (t 2.97 3 2H), d
2
47 1- open -- - - . z, -6. s, 1H), hi 1H), pi 1H), m (m, di 1.41 d 1H),
2
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
48 3 1H), i (m, 1 3.53 (t (m, 3 1.17 d
2
49 1- - - -- - - . , - . , 1H), ( 8.3 il 3.69 (t 3H), 1 (m, 4 1.56 8
k
50 1 1H), 2H), il 2H), o (m, t
d
il
k
51 7 1H), 1 (s, il 7H), (m, 1 9 (s, il
d
2
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
52 1 1H), m (d, J ( 8.3 p 2H), 3, (m, d (m, 2 1.02
53 1
m
(
pi
di
d
2
54 1
m
il
in
di
d
2
55 7 1H), m 1H), il H), m (m, di 5 (s, d
2
56 1 1H), di 1H), il H), in (m, di 1.41 d 1H),
2
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
57 1
d
il
c
d
d
2
58 (
(
il
(t
3
d
2
59 1
(
p
d
d
2
60 1 1H), 1H), ( (d, J d 9 (s, d 1.41 2 1H),
61 1 1H), 9 (s, ( Hz, d 1H), d (m, 2 0.59 Pr. N br.
62 1 m m in di d 2 63 7 m in 2 di d 2
64 1 m m in di d 2
65 1 iz m in di d 2
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
66 1 1H),
1H), ( , J = il Hz, d 4.10 d 9 (s, 2 1H),
(m,
67 1 1H),
Hz, ( 7.78 3 (m, 5 (m, 2 1.40
1H),
68 1 1H), 3 1H), in 3.54 d H), d (m, 2 0.59
69 7
ci
d
d
2
70 1
h
d
d
2
Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
br.
71
72
73
74
Primer 75. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo [2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0508] Rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (10.0 g, 29.6 mmol; Affinity) u dihlormetanu (100 mL) je mešan sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (50 mL) tokom 10 min. Organski sloj je odvojen, osušen sa magnezijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan do žutog čvrstog ostatka koji je ostavljen u vakuumu pod sniženim pritiskom na 50 °C tokom 30 min pri čemu se dobija 9.46 g of 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin. Rastvor 4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin (9.46 g, 28.0 mmol) u THF (93.0 ml) at - 78 °C je tretiran sa LDA (2M rastvoru THF / heptan/ etilbenzen) (42.0 mL, 84.0 mmol) i mečan na -78 °C tokom 45 min. Reakciona smeša je tretirana sa 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrahloretanom (18.2 g, 56.0 mmol) u THF (93.0 ml) i mešana na -78 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je ostavljena da se ugreje do 0 °C i mešana je na 0 °C u trajanju od 1 h. Reakcionoj smeši je dodat 1M HCl (100 mL), razblažena vodom (100 mL), i ekstrahovana etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do sirovog crnog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći dihlormetan (100%) dobijen je željeni proizvod (8.64 g, 74.0%) čistoće od 50-60%. LC/MS za C13H8BrClN3O4S (M+H)<+>: m/z = 415.9, 417.9; Dobijeno: 415.9, 417.9.
Korak 2.2-Brom-N-izopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0510] Rastvor 2-Brom-4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (2.18 g, 5.24 mmol) i propan-2-amina (0.893 ml, 10.5 mmol) u dihlormetanu (30.8 ml) je tretiran sa Hunigovom bazom (2.75 ml, 15.7 mmol) i mešan na 20 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana pri čemu je dobijen sirov ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat u heksanu (0% do 50%) dobijen je traženi proizvod (1.84 g, 80.0%) kao žut čvrst ostatak. LC/MS za C16H16BrN4O4S (M+H)<+>: m/z = 439.0, 441.0; Dobijeno: 439.0, 441.0.
Korak 3. 1-(4-(4-(Izopropilamino)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0512] Rastvor 2-Brom-N-izopropil-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (1.40 g, 3.19 mmol) i 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (1.61 g, 6.06 mmol) u 1,4-dioksanu (31.9 ml) i vodi (7.97 ml) je tretiran sa cezijum karbonatom (4.15 g, 12.8 mmol) i degasiran azotom u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (0.416 g, 0.510 mmol), degasiran azotom dodatnih 5 min, i mešan na 70 °C, 20 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata (50 mL) i i propuštena kroz filter od 0.45 mikrona. Čvrsti ostatak je isrpan etil acetatom i filtrat je ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriran i koncentrovan do sirovog proizvoda. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 100%) dobijen je traženi proizvod (1.07 g, 67.3%). LC/MS za C23H27N6O5S (M+H)<+>: m/z = 499.2; Dobijeno: 499.2.
Korak 4. 1-(4-(3-Brom-4-(izopropilamino)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2, 3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0514] Rastvor 1-(4-(4-(izopropilamino)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola (1.04 g, 2.09 mmol) u dihlormetanu (22.0 ml) je tretiran sa rastvorom broma (0.215 ml, 4.17 mmol), u kapima, i mešan na 20 °C , 15 min. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i dodat je rastvor 10% Na2S2O3u vodi (10 mL). Uklonjeno je ledeno kupatilo i reakcioni rastvor zagrejan na 20 °C. Reakciona smeša je razblažena dodatkom dihlormetana (50 mL) i vode (20 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa još dihlormetana (10 mL). Kombinovnai organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušena sa magnezijum sulfatom, profiltrirani i koncentrovani do sirovog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 5% MeOH] u heksanu (0% do 60%) dobijen je traženi proizvod (1.02 g, 84.6%). LC/MS za C23H26BrN6O5S (M+H)<+>: m/z = 577.1, 579.1; Dobijeno: 577.1, 579.1.
Korak 5. 1-(4-(5-Amino-3-Brom-4-(izopropilamino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2, 3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
[0516] Suspenzija 1-(4-(3-Brom-4-(izopropilamino)-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola (1.02 g, 1.77 mmol) u etanolu (17.7 ml) je tretiran sa kalaj(II) hlorid dihidratom (1.79 g, 7.95 mmol) i mešana na 60 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom 10% rastvora kalijum karbonata (100 mL) i etil acetata (75 mL) i mešana 30 min. Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pri čemu se dobija željeni proizvod (0.931 g, 96.3%) koji je upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LCMS za C23H28BrN6O3S (M+H)<+>: m/z = 547.1, 549.1; Dobijeno: 547.1, 549.2.
Korak 6. 8-Brom-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0518] Rastvor 1-(4-(5-amino-3-Brom-4-(izopropilamino)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ola (0.931 g, 1.70 mmol) u THF (14.2 ml) je tretiran sa 1,1'-karbonildiimidazolomom (1.38 g, 8.50 mmol) i mešan na 60 °C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C i u porcijama je dodata voda (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani pri čmu se dobija sirov materijal. Ovaj materijal je tretiran sa 0.5 M natrijum karbonatom u vodi (5 mL) i 1,4-dioksanu (5 mL) i rastvor mešan na 60 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana acetatom (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom i rastvorom soli, osušeni magnezijum sulfatom, profiltrirani i koncentrovani do sirovog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 80%) dalo je traženi proizvod (0.328 g, 33.6%). LC/MS za C24H26BrN6O4S (M+H)<+>: m/z = 573.1, 575.1; Dobijeno: 573.1, 575.1.
Korak 7. 8-Brom-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0520] Rastvor 8-Brom-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.328 g, 0.572 mmol) u DMF (5.72 ml) je tretiran sa cezijum karbonatom (0.559 g, 1.72 mmol) i i mešan na 20 °C, 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa jodmetanom (0.250 ml, 4.00 mmol) i mešana na 20 °C tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3x), isprani rastvorom soli, osušeni magnezijum sulfatom, profiltrirani i koncentrovani do sirovog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 80%) dobijen je traženi proizvod (0.330 g, 98.2%). LC/MS za C25H28BrN6O4S (M+H)<+>: m/z = 587.1, 589.1; Dobijeno: 587.1, 589.1.
Korak 8. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0522] Smeša 8-Brom-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.008 g, 0.014 mmol), tieno[3,2-c]piridin-2-ilboronske kiseline (7.31 mg, 0.041 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (2.360 mg, 2.043 µmol) u 1,4-dioksanu (0.227 mL) i 1.0 N natrijum karbonata u vodi (0.068 mL, 0.034 mmol) je degasirana azotom u trajanju od 5 min, i mešana u zatvorenom sudu na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja, i podvrgnut vakkumu pod sniženim pritiskom tokom 30 min. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (0.60 mL), zatim je tretiran sa 3.0 N kalijum hidroksidom u vodi (0.272 mL, 0.817 mmol), i mešan na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom trifluoracetatne kiseline (0.084 mL, 1.089 mmol), pa zatim dodatkom metanola i vode. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa dodatom 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (1.4 mg, 13.7%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.96 (s, 6H). LCMS za C26H28N7O2S (M+H)<+>: m/z = 502.1; Dobijeno: 502.1.
Primeri 76-79.
[0523] Primeri 76-79 u Tabeli 5 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 88 korišćenjem odgovarajuće supstituisanih polaynih materijala.
Tabela 5.
Primer 80. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0526] Smeša 6-hlortieno[3,2-c]piridina (0.025 g, 0.147 mmol), terc-butil piperazin-1-karboksilata (0.082 g, 0.442 mmol), i hlor-(2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijuma(II) (RuPhos Pd G2) (0.011 g, 0.015 mmol) u 1,4-dioksanu (1.47 ml) je degasirana azotom 5 min, tretirana natrijum terc-butoksidom (0.071 g, 0.737 mmol), je degasirana azotom dodatnih 5 min, i mešana na 100 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 100%) dobijen je traženi proizvod (0.035 g, 74.3%). LC/MS za C16H22N3O2S (M+H)<+>: m/z = 320.1; Dobijeno: 320.3.
Korak 2. (6-(4-(terc-Butoksikarbonil)piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)boronska kiselina
[0528] Rastvor terc-butil 4-(tieno[3,2-c]piridin-6-il)piperazin-1-karboksilata (0.018 g, 0.056 mmol) u THF (0.564 ml) na -78 °C je tretiran sa 1.6 M n-butilitijumom u heksanu (0.053 ml, 0.085 mmol) u kapima i mešan na -78 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je tretirana sa triizopropil boratom (0.020 ml, 0.085 mmol), mešana na -78 °C, 10 min, i mešana na rt u trajanju od 75 min. Reakciona smeša je razblažena dodatkom 1.0 N HCl u vodi (0.085 ml, 0.085 mmol) i vodom. Smeša je koncentrovana do belog čvrstog ostatka i podvrgnuta vakuumu pod nsićenim pritiskom tokom 6 h pri čemu se dobija željeni proizvod koji je odmah upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS za C16H23BN3O4S (M+H)<+>: m/z = 364.1; Dobijeno: 364.1.
Korak 3. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3, 2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirolo[2,3-b[piridin-2(1H)-on
[0530] Rastvor 8-Brom-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.012 g, 0.020 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.004 g, 3.46 µmol), (6-(4-(tercbutoksikarbonil)piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)boronske kiseline (0.020 g, 0.056 mmol) u 1,4-dioksanu (0.584 mL) i 1.0 N natrijum karbonata u vodi (0.102 mL, 0.051 mmol) je degasiran azotom 5 min i mešan na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja i podvrgnut vakkumu pod sniženim pritiskom tokom 30 min. Ovaj materijal je rastvoren u dihlormetanu (0.50 mL) i TFA (0.50 mL) i mešan na rt, 30 min. Reakciona smeša jedva put akoncentrovana iz acetonitrila i podvrgnuta vakkumu pod sniženim pritiskom tokom 30 min. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (0.50 mL), tretrian sa 3.0 N kalijum hidroksidom u vodi (0.272 mL, 0.817 mmol), i mešan na 40 °C tokom 90 min. Reakciona smeša je razblažena dodatkom trifluoracetatne kiseline (0.084 mL, 1.089 mmol) i zatim dodatkom metanola i vode. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa dodatom 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (9.8 mg, 58.9%). LCMS za C30H36N9O2S (M+H)<+>: m/z = 586.3; Dobijeno: 586.3.
Primer 81. 8-(6-(4-Acetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0532] Rastvor 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona, TFA (3.90 mg, 5.57 µmol) i acetatne kiseline (1.595 µL, 0.028 mmol) u DMF (0.159 ml) je tretiran sa HATU (2.75 mg, 7.25 µmol), mešan nekoliko minuta, tretiran trietilaminom (7.77 µL, 0.056 mmol) i mešan na rt, 30 min. Reakciona smeša je razblažena metanolom i vodom i prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa dodatom 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (3.10 mg, 75.1%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.08 -3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 8H), 3.37 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (s, 6H), 0.99 (s, 6H). LCMS za C32H38N9O3S (M+H)<+>: m/z = 628.3; Dobijeno: 628.3.
Primer 82. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0534] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri iz Primera 93, Korak 3, koristeći terc-butil 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-karboksilat umesto (6-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)boronske kiseline kao polazni materijal. LCMS za C26H32N7O2S (M+H)<+>: m/z = 506.2; Dobijeno: 506.1.
Primer 83. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0535]
[0536] Rastvor 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.0035 g, 6.92 µmol) u THF (0.154 ml) i piridinu (0.077 ml) je tretiran rastvorom metansulfonil hlorida (0.701 µL, 9.00 µmol) u dihlormetanu (0.04 mL) i mešan na rt , 2 h. Reakciona smeša je tretirana sa dodatnom količinom metansulfonil hlorida (0.35 µL, 4.5 µmol) u dihlormetanu (0.02 mL, dva puta. Reakciona smeša je razblažena metanolom i koncentrovana do sirovog ostatka. Ovaj materijal je razblažen metanolom, vodom , i sa par kapi TFA, i prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa dodatom 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (4.30 mg, 89.0%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.34 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.99 - 2.96 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.02 (s, 6H). LCMS za C27H34N7O4S2(M+H)<+>: m/z = 584.2; Dobijeno: 584.2.
Primer 84. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(3-metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
Korak 1.7-Brom-3-metilpirolo[1,2-a]pirazin
[0539] Smeša 4-Brom-1H-pirol-2-karbaldehida (0.100 g, 0.575 mmol) i kalijum karbonata (0.119 g, 0.862 mmol) u acetonitrilu (2.30 ml) je tretirana sa 1-brompropan-2-onom (0.058 ml, 0.690 mmol) i mešana na rt u trajanju od 16 h pod azotom, i zaštićena od svetla. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (3x). Kombinovnai organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do žućkasto-smeđeg filma. Ovaj materijal je razblažen dodatkom acetatne kiseline (2.30 mL), tretiran amonijum acetatom (0.997 g, 12.9 mmol), i mešan na 120 °C tokom 3 h. Reakciona smeša je ohlađen do rt i koncentrovana. Ostatak je tretiran zasiženim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani braon čvrstog ostatka. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 100%) dobijen je traženi proizvod (97.0 mg, 80.2%). LC/MS za C8H8BrN2(M+H)<+>: m/z = 211.0, 213.0; Dobijeno: 211.0, 213.0.
Korak 2. (3-Metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)boronska kiselina
[0541] Smeša 7-Brom-3-metilpirolo[1,2-a]pirazina (0.025 g, 0.118 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.039 g, 0.154 mmol), i kalijum acetata (0.038 g, 0.391 mmol) je degasirana azotom u trajanju od 5 min, tretirana sa dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (0.015 g, 0.018 mmol), degasirana azotom jo[5 min, i me[ana na 80 °C, 6 h. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan pri čemu se dobija željeni proizvod koji je dalje upotrebljen bez dodatnog prečišćavanja. LC/MS za C8H10BN2O2(M+H)<+>: m/z = 177.0; Dobijeno: 177.0.
Korak 3. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(3-metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0543] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 88, Korak 8, koristeći (3-metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)boronic acid umesto tieno[3,2-c]piridin-2-ilboronsku kiselinu kao polazni materijal.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (br s, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.50 - 2.45 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.98 (s, 6H). LCMS za C27H31N8O2(M+H)<+>: m/z = 499.3; Dobijeno: 499.1.
Primer 85. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0546] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 97, Korak 2, koristeći 7-bromimidazo[1,5-a]piridin umesto 7-Brom-3-metilpirolo[1,2-a]pirazina kao polazni materijal. LCMS za C13H1SBN2O2(M+H)<+>: m/z = 245.1; Dobijeno: 245.2.
Korak 2. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0548] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 88, korak 8, koristeći 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin umesto tieno[3,2-c]piridin-2-ilboronske kiseline kao polazni materijal.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS za C26H29N8O2(M+H)<+>: m/z = 485.2; Dobijeno: 485.3.
Primer 86. 8-(1-Hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0551] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 97, Korak 2, koristeći 5-Brom-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol umesto 7-Brom-3-metilpirolo[1,2-a]pirazin kao polazni materijal.. LCMS za C15H21BO3Na (M+Na)<+>: m/z = 283.2; Dobijeno: 283.2.
Korak 2. 8-(1-Hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0553] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 88, Korak 8, koristeći 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol umesto tieno[3,2-c]piridin-2-ilboronske kiseline kao polazni materijal. LCMS za C28H33N6O3(M+H)<+>: m/z = 501.3; Dobijeno: 501.3.
Primer 87. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0556] Rastvor tetrahidro-2H-piran-4-ol (0.500 g, 4.90 mmol) u DMF (2.45 ml) na 0 °C u balonu koji je prethodno osušen u sušnici je tretiran u porcijama sa natrijum hidridom (60% u ulju ) (0.235 g, 5.87 mmol) i i mešan na rt, 30 min. Reakciona smeša je tretirana rastvorom 1-Brom-4-(brom-metil)benzena (1.22 g, 4.90 mmol) u DMF (2.27 ml, 29.4 mmol) u kapima i mešana na rt tokom 14 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0 °C, dodata je voda (30 ml), i ekstrahovana etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti su su isprani rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do žućkasto-smeđeg ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći metil terc-butil etar u heksanu (0% do 30%) dalo je traženi proizvod (1.12 g, 84.6%). LC/MS za C12H19BrNO2(M+NH4)<+>: m/z = 288.1, 290.1; Dobijeno: 288.1, 290.1.
Korak 2. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan
[0558] Smeša 4-((4-brombenzil)oksi)tetrahidro-2H-pirana (0.100 g, 0.369 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanil] (0.138 ml, 0.479 mmol), i kalijum acetata (0.076 ml, 1.217 mmol), u 1,4-dioksanu (1.84 ml) je degasirana azotom 5 min, tretirana dihlor[bis(trifenilfosforanil)]paladijumom (10.4 mg, 0.015 mmol), degasirana azotom dodatnih 5 min, i zagevana na 95 °C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovna do braon ostatka. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći metil terc-butil etar u heksanu (0% do 50%) dalo je traženi proizvod (83.8 mg, 71.4%). LC/MS za C18H27BO4Na (M+Na)<+>: m/z = 341.2; Dobijeno: 341.2.
Korak 3. 7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0560] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 88, Korak 8, koristeći 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-1,3,2-dioksaborolan umesto tieno[3,2-c]piridin-2-ilboronske kiseline kao polazni materijal. LCMS za C31H39N6O4(M+H)<+>: m/z = 559.3; Dobijeno: 559.4.
Primer 88. 8-(3-Azabiciklo[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
Korak 1. terc-Butil 6-(1-izopropil-3-metil-2-okso-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-3-azabiciklo[4.1.0]heptane-3-karboksilat
[0563] Smeša 8-Brom-1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.150 g, 0.334 mmol), terc-butil 6-(trifluor-14-boranil)-3-azabiciklo[4.1.0]heptane-3-karboksilata, kalijum soli (0.101 g, 0.334 mmol) [Org. Lett.2017, 19, 2450-2453], dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktat (0.041 g, 0.050 mmol), i cezijum karbonata (0.326 g, 1.002 mmol) u toluenu (5.06 ml) i vodi (0.506 ml), je degasirana azotom u trajanju od 5 min, i mešana u zatvorenom sudu na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Odvojen je organski sloj filtrata i ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, profiltriranii koncentrovan do sirovog ostatka. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći etil acetat u heksanu (0% do 100%) dalo je traženi proizvod zajedno sa 1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3b]piridin-2(1H)-onom. This Ovaj materijal je prelipčen fleš column hromatografijom koristeći metanol u dihlormetanu (0% do 20%) pri čemu se dobija željeni proizvod (151 mg, 79.9%) koji i dalje sadrtži 1-izopropil-3-metil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on u odnosu ~2:1. LC/MS za C29H36N5O5S (M+H)<+>: m/z = 566.2; Dobijeno: 566.3.
Korak 2. terc-Butil 6-(7-Brom-1-izopropil-3-metil-2-okso-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-3-azabiciklo[4.1.0]heptane-3-karboksilat
[0565] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 18, Korak 7, koristeći terc-butil 6-(1-izopropil-3-metil-2-okso-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-3-azabiciklo[4.1.0]heptane-3-karboksilat umesto 1-izopropil-3-metil-8-fenil-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona kao polazni materijal. LCMS za C29H35BrN5O5S (M+H)<+>: m/z = 644.2, 646.1; Dobijeno: 644.3, 646.2.
Korak 3. 8-(3-Azabiciklo[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0566]
[0567] Smeša terc-butil 6-(7-Brom-1-izopropil-3-metil-2-okso-6-(fenilsulfonil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-3-azabiciklo[4.1.0]heptane-3-karboksilata (0.023 g, 0.036 mmol), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ola (0.024 g, 0.089 mmol), i dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan adukta (4.37 mg, 5.35 µmol) u 1,4-dioksanu (0.595 ml) i CsF (3M u vodi) (0.059 ml, 0.178 mmol) je degasirana azotom u trajanju od 5 min, i mešana u zatvorenom sudu na 100 °C, 18 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprana etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do tamnog ulja. Ovaj materijal je razblažen dodatkom dihlormetana (0.50 mL) i TFA (0.50 mL) i me[an na 20 °C u trajanju od 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana dva puta iy acetonitrila pri ;emu se dobija intermedijer sa uklonjenom Boc-zaštitom. Ovaj materijal je razblažen dodatkom metanola (1.3 mL), tretiran sa 3.0 N vodenim rastvorom kalijum hidroksida (0.714 ml, 2.14 mmol), i mešan na 40 °C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom trifluoracetatne kiseline (0.192 ml, 2.50 mmol) nakon čega su dodati metanol i voda. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (3.80 mg, 15.4%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.11 -1.01 (m, 2H). LCMS za C25H34N7O2(M+H)<+>: m/z = 464.3; Dobijeno: 464.3.
Primer 89-90.
[0568] Primeri 89-90 u Tabeli 6 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 18, koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale.
Tabela 6.
Pr.
Br.
89 s, s, J
z, ), ), ), ),
90 ),
), 2 s, 1 8 2 z,
Primer 91. 7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
Koraci 1-6. 3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0571] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri opisanoj u Primeru 18, Koraci 1 do 6, koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. LCMS za C28H27N6O4S (M+H)<+>: m/z = 543.2 ; Dobijeno: 543.2.
Korak 7. 7-Brom-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0572]
[0573] Rastvor 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.300 g, 0.553 mmol) u suvom THF (3 mL) je tretiran rastvorom litijum diizopropilamida (0.7 mL, 1.0 mmol, 2 M u THF/heptan/etilbenzenu; Sigma-Aldrich, 361798) na-78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta pre nego [to je dodat 1,2-dibrom-tetrahloretan (0.250 g u 0.5 mL of THF, 0.777 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C, 30 minuta i zatim je dodat zasićeni rastvor NH4Cl (5mL). Dobijena smeša je razblažena dodatkom etil acetata (10 mL) i vode (5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tako žut amorfan čvrst ostatak. Prečišćavanjem fleš hromatografijom koristeći MeOH u dihlormetanu (0% do 15%) dobijen je traženi proizvod kao žut amorfan čvrst ostatak (0.235 g, 0.379 mmol, 68.5%). LCMS za C28H26BrN6O4S (M+H)<+>: m/z = 621.1, 623.1
; Dobijeno: 621.1, 623.1.
Korak 8. 7-(3-Metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0574] Rastvor 7-Brom-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (30.0 mg, 48.3 µmol) i 3-metoksi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (20.0 mg, 84.0 µmol, Astateh Inc.) u dioksan/vodi (5:1, 2 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (20 mg, 144.9 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (5 mg, 6.2 µmol) na sobnoj temperaturi nakon čega je mešan na 100°C, 30 minuta. U dobijenu smešu dodato je
2 mL MeOH i natrijum hidroksid (0.5 mL, 0.9 mmol, 3 M u vodi) pre nego što je mešana na
60 °C tokom 1 sata. Dobijena smeša je razblažena dodatkom MeOH (2 mL) i zakišeljena dodatkom trifluoracetatne kiseline (TFA, 0.2 mL). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (15.2 mg, 29.6 µmol, 61.2%) kao trifluoracetat, kao beli čvrsti proizvod. LCMS za C27H29N8O3(M+H)<+>: m/z = 513.2; Dobijeno:
513.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.96 (t, J
= 9.8 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
Primeri 92-94.
[0575] Primeri 92-94 u Tabeli 7 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 91, koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale.
Tabela 7.
Pr.
Br.
92
93 δ 87-H), H), .56 m, t, J Pr. Naziv Struktura LCMS<1>H NMR
94
Primer 95. 7-(Ciklopropil(hidroksi)metil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0577] Rastvor 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.200 g, 0.369 mmol,Rpimer 91, Korak 6,) u suvom THF (3 mL) je tretiran rastvorom litijum diizopropilamida (0.5 mL, 1.0 mmol, 2 M u THF/heptan/etilbenzenu; Sigma-Aldrich, 361798) at -78°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na -78°C for 30 minuta pre nego što je dodat ciklopropankarbaldehid (105.0 mg, 1.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta i zatim je dodat zasićen rastvor NH4Cl (5 mL). Dobijena smešaje razblažena dodatkom etil acetata (10 mL) i vode (5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad MgSO4, profiltrirani i koncentrovani dajući tako žutu smešu. Rastvor dobijene smeše u MeOH (4 mL) je tretiran sa natrijum hidroksidom (0.6 mL, 0.9 mmol, 3 M u vodi), i reakciona smeša je mešana na 60 °C, 1 sat. Dobijena smeša je razblažena dodatkom MeOH (5 mL) i zakišeljena dodatkom trifluoracetatne kiseline (TFA, 0.4 mL). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (37.5 mg, 0.079 mmol, 21.5%) u obliku trifluoracetata, kao beli čvrsti ostatak. LCMS za C26H28N6O3(M+H)<+>: m/z = 473.2; Dobijeno: 473.2.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 16.2 Hz, 9.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.84 -1.53 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.59-0.35 (m, 3H), - 0.21 (m, 1H), -0.39 (m, 1H), -0.43 (m, 1H).
Primer 96-99.
[0578] Primeri 96-99 u Tabli 8 su pripremljeni prema procedurama opisanim u Primeru 95, , koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. Na primer, umesto da se koristi ciklopropankarbaldehid za funkcionalizaciju R<4>položaja u primeru 95 (videti npr. Korak 7), upotrebljeni su 4-(brom-metil)benzonitril, etil jodid, hlorid ciklopropilkarbaminske kiseline i metansulfonil hlorid pri čemu se dobijaju jedinjenja iz Primera 96, 97, 98 i 99, respektivno.
Tabela 8.
Primer 100. 1-Izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(feniletinil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
Korak 1. 8-Brom-1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0581] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 75, Korak 7, koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. LC/MS za C22H22BrN6O3S (M+H)<+>: m/z = 528.1, 530.1; Dobijeno: 528.1, 530.1.
Korak 2. 1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(feniletinil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0582] Smeša 8-Brom-1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(fenilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (0.008 g, 0.015 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(feniletinil)-1,3,2-dioksaborolana (8.62 mg, 0.038 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (2.62 mg, 2.27 µmol) u 1,4-dioksanu (0.252 mL) i 1.0 N natrijum karbonata u vodi (0.045 mL, 0.045 mmol) je degasirana azotom 5 min, mešana u zatvorenom sudu na 90 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom etil acetata, propuštena kroz filter od 0.45 mikrona, i isprnara etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja i podvrgnut je vakuumu pod sniženim pritiskom u trajanju od 30 min. Ovaj materijal je rastvoren u metanolu (1.00 mL), tretiran je sa 3.0 N kalijum hidroksidom u vodi (0.302 mL, 0.907 mmol), i mešan na 40 °C, 1 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom trifluoracetante kiseline (0.093 mL, 1.21 mmol), nakon čega su dodati acetonitril, metanol, i voda. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (2.0 mg, 25.2%).<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, 7.4, 7.4 Hz, 1H), 5.93 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LCMS za C24H22N6O (M+H)<+>: m/z = 411.2; Dobijeno: 411.2.
Primer 101. 2-((1S,3S)-3-(3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril
[0583]
-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0585] U balon sa okruglim dnom u koji je dodat 4-hlor-5-nitro-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-on (PharmaBlock, 5.09 g, 23.83 mmol), dodat je POCl3(100.0 ml). Smeša je zagrevana na 100 °C tokom 3 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana u vakuumu. U ostatak su dodati THF (150 mL), voda (150 mL), zatim zas. NaHCO3(aq, 150 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 30 min, i zatim koncentrovana u vakuumu u cilju uklanjanja najvećeg dela THF. Dobijena suspenzija je profiltrirana. Filter kolač je ispran vodom, i osušen u vakuumu pri čemu se dobija željeni proizvod bež čvrsti ostatak (5.26 g, 95%). LCMS izračunato za C7H4Cl2N3O2(M+H)<+>m/z = 232.0; dobijeno 232.0.
Korak 2.2,4-Dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0587] U rastvor 2,4-dihlor-5-nitro-1H-pirolo[2,3-b]piridina (5.26 g, 22.67 mmol) u DMF (150.0 ml) na 0 °C dodat je natrijum hidrid (1.423 g, 35.6 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min, i zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 h, reakciona smeša je ohlađena na 0 °C. Pažljivo je dodat rastvor (2-(hlormetoksi)etil)trimetilsilana (5.923 g, 35.5 mmol) u DMF (20.0 mL) . Smša je mešana na 0 °C tokom 30 min, i i zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana još 1 h. Reakcionom rastvoru je dodat zas.rastvor NH4Cl (vod.), i ekstrahovan je sa EtOAc. Odvojen organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4, profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćan na silika gelu (240 g, 0-50% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod kao svetlo žut čvrst ostatak (6.02 g, 73%). LCMS izračunato za C13H18Cl2N3O3Si (M+H)+ m/z = 362.0; dobijeno 362.1.
Korak 3.3-Brom-2,4-dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin
[0588]
[0589] U rastvor dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (1742.2 mg, 4.81 mmol) u DCM (12.0 ml) i DMF (12.00 ml) dodat je 1-brompirolidin-2,5-dion (1043 mg, 5.86 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 16 h. Reakcioni rastvor je zatim razblažen dodatkom DCM, ispran sa 2 M K2CO3(vod.). Odvojeni organski sloj je osušen anhidrovanim Na2SO4, profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu (40 g, 0-50% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod žut čvrsti ostatak (2.01 g, 95%). LCMS izračunato za C13H17BrCl2N3O3Si (M+H)<+>m/z = 440.0, 442.0; dobijeno 440.0, 442.0.
Korak 4. 2-((1S,3S)-3-((3-Brom-2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)acetonitril
[0591] U rastvor 3-Brom-2,4-dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina (701.3 mg, 1.590 mmol) u 2-propanolu (60.0 ml) dodat je 2-((1s,3s)-3-aminociklobutil)acetonitril, HCl so (257.8 mg, 1.758 mmol) pa zatim i DIPEA (3.00 mL, 17.18 mmol). Smeša je mešana na 100 °C u trajanju od 90 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je prečišćen na silika gelu (40g, 0-100% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod kao žut čvrsti ostatak (783.1 mg, 96%). LCMS izračunato za C19H26BrClN5O3Si (M+H)+ m/z = 514.1, 516.1; dobijeno 514.1, 516.1.
Korak 5. 2-((1S,3S)-3-((2-hlor-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)acetonitril
[0593] U sud sa navojnim zatvračem, opremljenim magnetom za mešanje dodati su 2-((1S,3S)-3-((3-Brom-2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4il)amino)ciklobutil)acetonitril (783.1 mg, 1.521 mmol), (1-metil-1H-indazol-5-il)boronic acid (301.4 mg, 1.713 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (464.7 mg, 0.402 mmol) i cezijum karbonat (1865 mg, 5.72 mmol). Sud je zatvoren septumom obloženim Teflnom, iz njega je istisnut vazduh i ponovo je napunje azotom (ovaj postupak je ponovljen tri puta). Dodat je 1,4-Dioksan (20.0 ml), nakon čega je dodata voda (3.0 mL). Reakcioni rastvor je zagrevan na 100 °C tokom 90 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (40 g, 0-100% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod as narandžasta pena. (740.2 mg, 86%). LCMS izračunato za C27H33ClN7O3Si (M+H)+ m/z = 566.2; dobijeno 566.3.
Korak 6. 2-((1S,3S)-3-((5-Amino-2-hlor-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b[piridin-4-il)amino)ciklobutil)acetonitril
[0595] U smešu 2-((1S,3S)-3-((2-hlor-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)acetonitrila (740.2 mg, 1.307 mmol) i gvožđa u prahu (1095.7 mg, 19.62 mmol) dodati su THF (30.0 ml) i etanol (10.00 ml). Potom je dodat 1.0 N HCl (vod.)) (7.0 mL, 7.00 mmol). Smeša je mešana na 65 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je profiltrirana. Filter kolač je ispran sa DCM. Filtrat je ispran sa 2 M K2CO3(vod.). Odvojen organski sloj je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na silika gelu (40 g, 0-100% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod as žut penast čvrst ostatak (457.1 mg, 65%). LCMS izračunato za C27H35ClN7OSi (M+H)+ m/z = 536.2; dobijeno 536.2.
Korak 7. 2-((1s,3s)-3-(7-hlor-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3, 6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril
[0597] U rastvor 2-((1S,3S)-3-((5-amino-2-hlor-3-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)acetonitrila (457.1 mg, 0.853 mmol) u THF (10.0 ml) dodat je CDI (561.3 mg, 3.46 mmol), nakon oga piridin (10.0 mL) i DIPEA (3.0 mL). Smeša je mešana na 90 °C u toku 5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcij aj ekoncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (40g, 0-100% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod kao čeo čvrst ostatak (414.9 mg, 87%). LCMS izračunato za C28H33ClN7O2Si (M+H)+ m/z = 562.2; nađeno 562.2.
Skorak 8. 2-((1S,3S)-3-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril
[0599] U rastvor 2-((1S,3S)-3-(7-hlor-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitrila (414.9 mg, 0.738 mmol) u DMF (12.0 ml) dodat je Cs2CO3(1583 mg, 4.86 mmol) pa nakon toga i MeI (2.0 M u MTBE) (600.0 µL, 1.200 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi , 40 min. Reakciona smeša je zatim profiltrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (40g, 0-100% EtOAc u DCM) pri čemu se dobija željeni proizvod kao beličast čvrst ostatak (409.5 mg, 96%). LCMS izračunato za C29H35ClN7O2Si (M+H)+ m/z = 576.2;dobijeno 576.3.
Korak 9: 2-((1S,3S)-3-(3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril
[0600] U sud sa navojnim zatvračem, opremljenim magnetom za mešanje dodati su 2-((1S,3S)-3-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril (16.3 mg, 0.028 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (13.4 mg, 0.064 mmol),dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin - (2'-aminobifenil-2-il)(hlor)paladijum (1:1) (3.2 mg, 4.07 µmol) i cezijum karbonat (47.3 mg, 0.145 mmol). Sud je zatvoren septumom obloženim Teflnom, iz njega je istisnut vazduh i ponovo je napunje azotom (ovaj postupak je ponovljen tri puta). Dodat je 1,4-Dioksane (3.0 ml) nakon čega je dodata degasirana voda (300.0 µL). Reakcioni rastvor je zagrevan na 60 °C u trajanju od 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcini rastvor je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DCM (5.0 mL) i tretiran sa TFA (5.0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi for 2 h, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (3.0 mL) i tretiran etilendiaminom (500.0 µL, 7.40 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi for 1 h, smeša je prečišćena koristeći prep-LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril/ voda sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija traženi proizvod u obliku svoje TFA soli. LCMS izračunato za C27H26N9O (M+H)<+>: m/z = 492.2; dobijeno: 492.2.<1>H NMR (600 MHz, DMF-d7) δ 12.67 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (overlap, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.94 (m, 1H).
Primer 102. 2-((1S,4S)-4-(3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril
[0601]
[0602] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 101, koristeći koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. LCMS izračunato za C29H30N9O (M+H)<+>: m/z = 520.3; dobijeno: 520.2.
Primer 103. 2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-Hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril
[0604] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 101, koristeći koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijale. LCMS izračunato za C32H36N9O2(M+H)<+>: m/z = 578.3; dobijeno: 578.3.
Primer 104. Metil ((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
Korak 1. terc-Butil ((1S,3S)-3-((2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)karbamat
[0607] U balon sa 2,4-dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridinom (2.17g, 5.99 mmol, Primer 101, Korak 2) dodat je THF (29.9 ml). U ovaj rastvor redom su dodati terc-butil ((1S,3S)-3-aminociklobutil)karbamat (1.673 g, 8.98 mmol) i trietilamin (2.505 ml, 17.97 mmol). Posle 15 minuta pomoću LCMS regsistrovano je da su polazni materijali u potpunostsi iskorišćeni. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom koristeći 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod (3.18g, 6.21 mmol) LC-MS izračunato za C22H35ClN5O5Si (M+H)<+>: m/z = 512.2; dobijeno 512.3.
Korak 2. terc-Butil ((1S,3S)-3-((3-Brom-2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)karbamat
[0609] U rastvor terc-butil ((1S,3S)-3-((2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)karbamata (3.18g, 6.21 mmol) u DCM (62.1 ml) dodat je NBS (1.326 g, 7.45 mmol). Reakcija je završena za 5 minuta. Sirova reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćn silika gel hromatografijom koristeći 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod kao smeša sa nečistoćama. Korišćen je kao takav. LC-MS izračunato za C22H34BrClN5O5Si (M+H)<+>: m/z = 590.1, 592.1; dobijeno 590.1, 592.1.
Korak 3. terc-Butil ((1S,3S)-3-((5-amino-3-Brom-2-hlor-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)karbamat
[0611] U balonu, terc-butil ((1S,3S)-3-((3-Brom-2-hlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)amino)ciklobutil)karbamat je razblažen dodatkom smeše THF/voda/MeOH (12 mL/6 mL/12 mL). U ovaj rastvor redom su dodati amonijum hlorid (1.03 g, 19.2 mmol) i gvožđe (765 mg, 13.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje jedan sat nakon čega je ohlađen na sobnu temperaturu i profiltriran kroz celit u cilju uklanjanja ostataka gvožđa. Dobijeni filtrat je zatim ekstrahovan sa 5% MeOH u DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata, i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovostatakje korišćen kao takav bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C22H36BrClN5O3Si (M+H)<+>: m/z = 560.1, 562.1; Nađeno 560.0, 562.1.
Korak 4. terc-Butil ((1S,3S)-3-(8-Brom-7-hlor-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0613] Sirov intermedijer iz Koraka 3 je razblažen dodatkom DCM (14 mL). Zatim je dodat CDI (888 mg, 5.48 mmol) i zagrevan preko noči da refluksuje. Sirova reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod (1.07 g, 1.82 mmol). LC-MS izračunato za C23H34BrClN5O4Si (M+H)<+>: m/z = 586.1, 588.1; dobijeno 586.0, 588.1.
Korak 5. terc-Butil ((1S,3S)-3-(8-Brom-7-hlor-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0615] U balonu kombinovan je terc-butil ((1S, 3S)-3-(8-Brom-7-hlor-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat sa cezijum karbonatom (2.68 g, 8.22 mmol), razblaženadodatkom THF (14 mL), u smešu je zatim dodat jodmetan (171 µL, 2.74 mmol) i ostavljena je da se meša preko noći. Sirova reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod (491 mg, 0.817 mmol). LC-MS izračunato za C24H36BrClN5O4Si (M+H)<+>: m/z = 600.1, 602.1; dobijeno 600.1, 602.1.
Korak 6. terc-Butil ((1S,3S)-3-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1indazol-S-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0617] U sudu kombinovani su terc-butil ((1S,3S)-3-(8-Brom-7-hlor-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat (150 mg, 0.25 mmol) i cezijum karbonat (285 mg, 0.874 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom(0) (87 mg, 0.075 mmol), i (1-metil-1H-indazol-5-il)boronskom kiselinom (43.9 mg, 0.250 mmol). Sud je podvrgnut vakuumum i 3 puta punjen azotom. Dodati su dioksan (4.99 ml) i voda (450 µL, 24.96 mmol). Dobijena smeša zagrevana na 100 °C tokom 90 minuta. Sirova reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod kao smeša sa nečistoćama (242 mg, 0.371 mmol). Korišćen je kao takav, bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS izračunato za C32H43ClN7O4Si (M+H)<+>: m/z = 652.3; dobijeno 652.5.
Korak 7.1-((1S,3S)-3-Aminociklobutil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-S-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0619] U sudu, terc-butil ((1S,3S)-3-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat (255 mg, 0.391 mmol) je kombinovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (244 mg, 1.173 mmol), XPhos Pd G2 (61.5 mg, 0.078 mmol), cezijum karbonatom (510 mg, 1.564 mmol), i smešom 4:1 dioksana i vode (3.2 mL/0.80 mL). Kroz reakcioni rastvor produvavan je azot i rastvor zagrevan na 70 °C tokom 30 minuta. Sirova reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći i 0-5% MeOH u DCM pri čemu se dobija traženi proizvod kao smeša sa nečistoćama koja je korišćena dalje bez dodatnog prečišćavanja. Prečišćen ostatak je tretiran sa 1:1 smešom TFA (2 mL) i DCM (2 mL) i mešan na RT dok nije zapaženo deprotekcija Boc grupe, nakon čega je sirova reakciona smeša koncetnrovana pod sniženim proitiskom. Sirovom ostatku je dodata 2:2:1 smeša MeOH:THF:2M NaOH do 5 mL. Reakcioni rastvor je zahtevan na 40 °C sve dok amino alkohol SEM zaštitne grupe nije u celosti uklonjen. Sirova reakciona smeša je zakišeljena dodatkom zasičenog rastvora amonijum hlorida i ekstrahovana sa smešom 3:1 hlorofom i IPA. Organski slojevi su ostavljeni konentrovani pod sniženim pritiskom. Za ovu transformaciju nije dobijen prinos i upotrebljen je bez dodatnog prečišćavanja LC-MS izračunato za C32H43ClN7O4Si (M+H)<+>: m/z = 468.2; dobijeno 468.3.
Korak 8. Metil ((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0620] Deo prethodno dobijenog sirovog ostatka (75 mg, 0.151 mmol) je razblažen dodatkom DCM (3 mL). U ovaj rastvor dodati su redom trimetilamin (0.1 mL, 0.754 mmol) i metil hlorformat (0.018 mL, 0.226 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi do završetka reakcije. Sirova reakciona smeša je prečišćena sa prep-LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril/ voda sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija traženi proizvod . LC-MS izračunato za C27H28N9O3(M+H)<+>: m/z = 526.2; dobijeno 526.2.
Primer 105. Etil ((1S,3S)-3-(8-(4-cijanofenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0622] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 104, koristeći (4-cijanofenil) boronsku kiselinu umesto (1-metil-1H-indazol-5-il)boronske kiseline u Koraku 6 i etil hlorformat umesto metil hlorformata u Koraku 8. LC-MS izračunato za C27H27N8O3(M+H)<+>: m/z = 511.2; dobijeno 511.2.
Primer 106. Etil ((1S,3S)-3-(8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat
[0624] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 104, koristeći 4-metoksifenil boronsku kiselinu umesto (1-metil-1H-indazol-5-il) boronske kiseline u Koraku 6, i etil hlorformata umesto metil hlorformata u Koraku 8. LC-MS izračunato za C27H30N7O4(M+H)<+>: m/z = 516.2; dobijeno 516.2.
Primer 107. 1-Izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)piperidin- 4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
Korak 1.2-hlor-N-izopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0627] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama proceduri iz Primer 75, Korak 2, koristeći 2,4-dihlor-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin umesto 2-Brom-4-hlor-5-nitro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirolo[2,3-b]piridina kao polazni materijal. LCMS za C16H26ClN2O3Si (M+H)<+>: m/z = 385.1; Dobijeno: 385.2.
Korak 2. 2-hlor-3-jod-N-izopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amin
[0629] Rastvor 2-hlor-N-izopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.200 g, 0.520 mmol) u DMF (2.08 ml) je tretiran sa NIS (0.292 g, 1.30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 70 °C, 16 h, zati je dodata u 20% rastvor natrijum tiosulfata. Proizvod je ekstrahovan iz vodenog sloja etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (2x), zatim osušeni preko magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do žutog ulja.Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći etil acetat u heksanu (0% do 30%) dalo je traženi proizvod (251 mg, 94.7%) kao žuto ulje. LC/MS za C16H25ClIN4O3Si (M+H)<+>: m/z = 510.0; Dobijeno: 511.1.
Korak 3. terc-Butil 4-(2-hlor-4-(izopropilamino)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0631] Kroz rastvor 2-hlor-3-jod-N-izopropil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.125 g, 0.245 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata [Combi-Blocks, catalog #: PN-8629] (0.098 g, 0.318 mmol), i dihlor[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlormetan adukta (0.030 g, 0.037 mmol) u p-dioksanu (3.06 ml) i 1.0 M kalijum karbonata u vodi (0.734 ml, 0.734 mmol) je barbotiran azto tokom 5 minuta, zatim je mešan u zatvorenom sudu na 70 °C tokom 4 h. U reakcionu smešu je dodat etil acetat i zatim je profiltriran kroz kartridž od 0.45 mikrona. Preostala reakciona smeša je isprana kroz kertridž etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći etil acetat u heksanu (0% do 100%) dalo je traženi proizvod (109 mg, 78.4%) kao žut čvrst ostatak. LC/MS za C26H41ClN5O5Si (M+H)<+>: m/z = 566.3; Dobijeno: 566.3.
Korak 4. terc-Butil 4-(4-(izopropilamino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2, 3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0633] Rastvor terc-butil 4-(2-hlor-4-(izopropilamino)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0.126 g, 0.223 mmol) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0.093 g, 0.445 mmol) u p-dioksanu (3.56 ml) i vodi (0.890 ml) je tretiran sa cezijum karbonatom (0.218 g, 0.668 mmol) i degasiran azotom u trajanju od 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa XPhos Pd G2 (0.053 g, 0.067 mmol), degasirana azotom još 5 min, i mešana na 70 °C u trjanju od 2 h. U reakcionu smešu je dodat etil acetat i zati je profiltrirana kroz kartridž od 0.45 mikrona. Preostala reakciona smeša je isprana kroz kertridž etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do tamnog ulja.Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći etil acetat u heksanu (0% do 100%) dalo je traženi proizvod (89 mg, 65.4%) kao žuto ulje. LC/MS za C30H46N7O5Si (M+H)<+>: m/z = 612.3; Dobijeno: 612.3.
Korak 5. terc-Butil 4-(1-izopropil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)piperidin-1-karboksilat
[0635] Smeša terc-butil 4-(4-(izopropilamino)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata (0.041 g, 0.067 mmol) i 10% Pd-C (0.029 g, 0.027 mmol) u etil acetatu (3.35 ml) i trietilaminu (0.019 ml, 0.134 mmol) je podvrgnuta tri puta ciklusu izvlaćenja gasa i ponovnog punjenja azotom, pa zatim tri puta vodonikom. Smeša je zagrevana u zatvorenom sudu 65 °C u trajanju od 41 hr. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je propuštena kroz đpric filter od 0.45 mikrona. Preostala reakciona smeša je isprana kroz špric filter sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan do bele pene i stavljen na visok vakuum tokom 3 sata, pri čemu se dobija 47 mg intermedijera koji je dalje korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Ostatak je rastvoren u DMF (0.84 mL) i tretiran sa CDI (0.054 g, 0.335 mmol). Rastvor je mešan u zatvorenoj bočici na 60 °C u trajanju od 10 h, zatim ohlađen na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je dodata u DI vodu i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (2x), zatim osušeni preko magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani do crvenog ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom koristeći etil acetat [t/ 10% MeOH] u heksanu (0% do 100%) dalo je traženi proizvod (19 mg, 46.5%) kao ružičastu penu. LC/MS za C31H48N7O4Si (M+H)<+>: m/z = 610.4; Dobijeno: 610.5.
Korak 6. 1-Izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(piperidin-4-il)-3, 6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0637] Rastvor terc-butil 4-(1-izopropil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)piperidin-1-karboksilata (0.019 g, 0.031 mmol) u THF (0.519 ml) je tretiran sa cezijum karbonatom (0.030 g, 0.093 mmol). Posle 5 min, dodat je jodmetan (0.014 ml, 0.218 mmol) pri čemu se formira talog. Reakciona smeša je mešana u zatvorenoj bočici tokom 16 sati. Reakciona smeša je propuštena kroz špric filter od 0,45 mikrona. Preostala reakciona smeša je isprana kroz špric filter sa THF (2 x 0,5 mL). Filtrat je koncentrovan do crvenog ulja i podvrgnut visokom vakuumu u trajanju od 30 minuta. Ostatak je rastvoren u smeši dihlormetana (0,50 mL) i TFA (0,50 mL). Mešano je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je dva puta koncentrovana iz acetonitrila, a zatim podvrgnuita visokom vakuumu u trajanju od 1 sata Ostatak je rastvoren u smeši THF (0,47 mL) i metanola (0,47 mL). U dobijeni rastvor dodat je 1,0 N rastvor natrijum hidroksida u vodi (0,467 ml, 0,467 mmol) i reakcija je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata trifluorosirćetna kiselina (0,060 ml, 0,779 mmol), a zatim i metanol. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril/ voda sa 0.1% TFA, (pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (11.6 mg, 59.9%) kao beli čvrsti ostatak.<1>H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.55 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (m, 5H), 3.13 (tt, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 2.83 (qd, J = 12.1, 6.3 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H). LCMS za C21H28N7O (M+H)<+>: m/z = 394.2; Dobijeno: 394.2.
Korak 7. 1-Izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0639] Rastvor 1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona, 2TFA (0.0014 g, 2.252 µmol) i 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetatne kiseline(0.965 mg, 4.50 µmol) u DMF (0.150 ml) je tretiran sa HATU (1.285 mg, 3.38 µmol). Nakon par minuta dodat je, trietilamin (6.28 µL, 0.045 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min. U ovom momentu, dodati su metanol i DI voda. Ovaj materijal je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijetom acetonitril u vodi sa 0.1% trifluoracetatnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (1.3 mg,82.0%) kao beli čvrsti ostatak. LCMS za C30H36N7O4S (M+H)<+>: m/z = 590.3; Dobijeno: 590.3.
Primer 108. 2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril
[0640]
Korak 1-8. 2-((1S,4S)-4-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril
[0642] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 101 koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijal. LCMS izračunato za C31H39ClN7O2Si (M+H)<+>: m/z = 604.3; dobijeno: 604.2.
Korak 9.2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril
[0643] U bočicu sa navojnim zatvaračem opremljenu magnetnom mešalicom dodati su 2-((1S,4S)-4-(7-hlor-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril (18.0 mg, 0.030 mmol), 3-metoksi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (20.0 mg, 0.084 µmol, Astateh Inc.) ,dicikloheksil(2',4',6'-triizopropilbifenil-2-il)fosfin - (2'-aminobifenil-2-il)(hlor)paladijum (1:1) (3.0 mg, 3.82 µmol) i cezijum karbonat (45.0 mg, 0.138 mmol). Bočica je zatvorena teflonskim septumom, evakuisana i ponovo napunjena azotom (ovaj postupak je ponovljen ukupno tri puta). Dodat je 1,4-dioksan (3,0 ml), a zatim i degasiarana voda (300,0 µL). Reakciona smeša je zagrevana na 60 °C tokom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM (5,0 mL) i tretiran sa TFA (5,0 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, reakciiona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH (3,0 mL) i tretiran sa etilendiaminom (500,0 µL, 7,40 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, smeša je prečišćena koristeći prep-LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril/ voda sa 0.1% TFA, (pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija traženi proizvod u obliku TFA soli. LCMS izračunato za C30H32N9O2(M+H)<+>: m/z = 550.3; dobijeno: 550.3.<1>H NMR (600 MHz, DMF-d7) δ 12.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6, Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (overlap, 2H), 0.59 (m, 1H), -0.12 (m, 1H).
Primer 109. 7-(3-Metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro- droimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0646] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 91, Koraci 1 do 7, koristeći odgovarajuće supstituisane polazne materijal. LCMS za C28H23D3BrN6O4S (M+H)<+>: m/z = 624.1, 626.1 ; Dobijeno: 624.1, 626.1.
Korak 8. 7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5 il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0647] Rastvor 7-Brom-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (33.0 mg, 52.6 µmol) i 3-metoksi-1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (20.0 mg, 84.0 µmol, Astateh Inc.) u dioksan/vodi (5:1, 2 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (20 mg, 144.9 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (5 mg, 6.2 µmol) na sobnoj temperaturi pa je zatim mešan na 100°C u trajanju od 30 minuta. Dobijenoj smeši je dodato 2 mL MeOH i natrijum hidroksida (0,5 mL, 0,9 mmol, 3 M u vodi) pre nego što je mešana na 60 °C, u trajanju od 1 sata. Dobijena smeša je razblažena dodatkom MeOH (2 mL) i zakiseljena dodatkom trifluoracetatne kiseline (TFA, 0,2 m). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (15.2 mg, 29.4 µmol, 55.8%) kao trifluoracetat, beli talog. LCMS za C27H26D3N8O3(M+H)<+>: m/z = 516.3; Dobijeno: 516.2.
Primer 110. 3-Metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0648]
[0649] Rastvor 7-Brom-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-6-(fenilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (35.0 mg, 55.9 µmol) i 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (20.0 mg, 81.6 µmol, Astateh Inc.) u dioksan/vodi (5:1, 2 mL) je tretiran sa kalijum karbonatom (20 mg, 144.9 µmol) i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetan aduktom (5 mg, 6.2 µmol) na sobnoj temperaturi pa je zatim mešan na 100°C tokom 30 minuta. Dobijenoj smeši je dodato 2 mL MeOH i natrijum hidroksida (0,5 mL, 0,9 mmol, 3 M u vodi) pre nego što je mešana na 60 °C 1 sat Dobijena smeša je razblažena dodatkom MeOH (2 mL) i zakiseljena trifluoracetatnom kiselinom (TFA, 0,2 m). Dobijena smeša je prečišćena preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril u vodi sa 0.1% TFA, pri protoku od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod (10.2 mg, 25.6 µmol, 63.6%) kao trifluoracetat, beli čvsti ostsatak. LCMS za C28H23D3N9O2(M+H)<+>: m/z = 523.2; Dobijeno: 523.2.
Primer 111. 2-(1-(4-(3-Metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H-il)piperidin-1-il)ciklobutil)acetonitril
Korak 1: 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on
[0652] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 101, koristeći HCl soli terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat umesto 2-((1s,3s)-3-aminociklobutil)acetonitrila, kao polazni materijal. LCMS izračunato: C26H28N9O (M+H)<+>: m/z = 482.2; dobijeno: 482.2.
Korak 2: 2-(1-(4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciklobutil)acetonitril
[0653] U rastvor 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-ona (25.0 mg, 0.052 mmol) u BuOH (1.0 ml) dodat je rastvor 2-ciklobutilidenacetonitrila (6,0 mg, 0,064 mmol) u THF (1,0 ml), a zatim KOH (2,0 M, vod.) (1,0 ml, 2,00 mmol). Smeša je zagrevana na 80 °C tokom 6 sati. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, smeša je tretirana sa TFA (1,0 ml). Smeša je prečišćena koristeći prep-LCMS (XBridge C18 kolona), eluirajući gradijentom acetonitril/voda koja sadrži 0.1% TFA, pri brzini rotoka d 60 mL/min) pri čemu se dobija traženi proizvod u obliku TFA soli. LCMS izračunato za C32H35N10O (M+H)<+>: m/z = 575.3; dobijeno: 575.3.
Primer 112. 4-(3-Metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril
Korak 1. terc-Butil 7-(7-hlor-8-(4-cijanofenil)-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-djpirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat
[0656] Traženo jedinjenje je pripremljeno prema procedurama opisanim u Primeru 104, koristeći (4-cijanofenil) boronsku kisekunu umsto c (1-metil-1H-indazol-5-il)boronske kiseline i terc-butil 7-(8-Brom-7-hlor-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksilat umesto terc-Butil ((1S,3S)-3-(8-Brom-7-hlor-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamata u Koraku 6. LC-MS izračunato za C35H46ClN6O4Si (M+H)<+>: m/z = 677.3; dobijeno 677.3.
Korak 2. 4-(7-hlor-3-metil-2-okso-1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril
[0658] U suspenziju terc-butil 7-(7-hlor-8-(4-cijanofenil)-3-metil-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-2-azaspiro[3.5]nonan-2-karboksilata (97.7 mg, 0.143 mmol) u anhidrovanom metanolu (2.04 ml) u atmosferi azota dodat je acetil hlorid (0.203 ml, 2.86 mmol). Dobijeni rastvor je mešan 3 sata i koncentrovan do ostatka. Ostatak je koncentrovan iz acetonitrila (3x) pri čemu se dobija željeni proizvod kao žućkasti čvrst ostatak solid (85.3 mg, 96.9%). LC-MS izračunato za C30H38ClN6O2Si (M+H)<+>: m/z = 577.2; dobijeno 577.2.
Korak 3. 4-(7-hlor-3-metil-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1, 2, 3, 6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril
[0660] U rastvor 4-(7-hlor-3-metil-2-okso-1-(2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitrila (42.4 mg, 0.069 mmol) u anhidrovanom dihlormetanu (1.15 ml) redom su dodati trietilamin (0.276 mol, 0.039ml) i metansulfonil hlorid (0.104 mmol, 12.0 mg). Dobijena smeša mešana 30 min na temperaturi ambijenta. Reakciona smeša je razblažena dodatkom 15 ml vode i 30 ml dihlormetana. Sloj dihlormetana je odvojen i ispran zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan pri čemu se dobija željeni proizvod kao žućkasto-smeđ čvrsti ostatak (40.6 mg, 90.2%). LC-MS izračunato za C31H40ClN6O4SSi (M+H)<+>: m/z = 655.2; dobijeno 655.3.
Korak 4. 4-(3-Metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril
[0661] U bočici za mikrotalasnu pećnicu, 4-(7-hlor-3-metil-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-6-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril (6.77 mg, 0.010 mmol) je kombinovan sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (5.37 mg, 0.026 mmol), XPhos Pd G2 (2.44 mg, 3.10 umol), cezijum karbonatom (10.1 mg, 0.031 mmol), i 4:1 smešom dioksann:voda (0.276 mL / 0.069 mL). Rastvor je barbotiran azotom i zagrevan na 70 °C tokom 2 sata. Reakciona smeša je profiltrirana kroz filter kertridž od 0,45 mikrona i filtrat je koncentrovan, osušen anhidrovanim natrijum sulfatom. Profiltriran je i koncentrovan do ostatka. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu (0,50 ml) i dodat je TFA (0,50 ml). Dobijena smeša je mešana 1 sat i koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u THF (0,30 ml) / metanolu (0,30 m) i dodat je 1M rastvor natrijum hidroksida u vodi. Dobijena smeša je mešana 1,5 sat i zakiseljena dodatkom TFA (0,310 mmol, 0,024 ml), razblažena dodatkom acetonitril/metanola i prečišćena je prep-LCMS (XBridge C18 kolona , eluiranjem gradijentom acetonitril/vodar sa 0.1% TFA, pri brzini protoka od 60 mL/min) pri čemu se dobija željeni proizvod kao beli čvrsti ostatak nakon liofilizacije (3.80 mg, 53.7%). LC-MS izračunato za C29H31N8O3S (M+H)<+>: m/z = 571.2; dobijeno 571.3.
Primer A. Test vezivanja JAK2 LanthaScreen JH1
[0662] Test vezivanja JAK2 JH1 koristi katalitički domen (JH1, aminokiseline 826-1132) ljudskog JAK2 eksprimovanog kao N-terminalni FLAG-tagovan, biotinilisani protein u sistemu ekspresije bakulovirusa (Carna Biosciences, proizvod br. 08-445-20N). Test je sproveden u crnim polistirenskim pločama sa 384 ležišta u konačnoj reakcionoj zapremini od 20 µL. JAK2 JH1 (1,5 nM) je inkubiran sa jedinjenjima (100 nL serijski razblaženih u DMSO) u prisustvu 50 nM fluorescentnog JAK2-JH1 trejserai 0,5 nM streptavidin-Tb kriptata (Cisbio Part #610SATLB) u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% glicerol i 5 mM DTT). Nespecifično vezivanje je provereno u prisustvu 2 mM ATP. Nakon inkubacije tokom 2 sata na 25°C, LanthaScreen signali su očitani na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG LABTECH). Podaci su analizirani pomoću IDBS XLfit i GraphPad Prism 5.0 softvera koristeći krivu odgovora na dozu sa četiri parametra da bi se odredio IC50za svako jedinjenje.
Primer B. Test vezivanja JAK2 LanthaScreen JH2-WT
[0663] Test vezivanja JAK2 JH2-WT koristi pseudo-kinaza domena (JH2, aminokiseline 536-812 sa 3 površinske mutacije W659A, W777A, F794H) humanog JAK2 divljeg tipa eksprimiranog kao C-terminalni His-Avi-tagovan, biotinilisani protein u sistemu ekspresije bakulovirusa (BPS Bioscience, kataloški broj 79463). Test je sproveden u crnim polistirenskim pločama sa 384 ležušta u konačnoj reakcionoj zapremini od 20 µL. JAK2 JH2-WT (0,145 nM) je inkubiran sa jedinjenjima (100 nL serijski razblaženih u DMSO) u prisustvu 50 nM fluorescentnog JAK2-JH2 trejsera (MedChem Express Catalog # HY-102055) i 0,25 nM streptavidin-Tb kriptata (Cisbio Part #610SATLB) u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% glicerol i 5 mM DTT). Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 2 mM ATP. Nakon inkubacije tokom 1 sata na 25°C, LanthaScreen signali su očitani na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG LABTECH). Podaci su analizirani pomoću softvera IDBS XLfit i GraphPad Prism 5.0 koristeći krivu odgovora na dozu sa četiri parametra da bi se odredio IC50za svako jedinjenje.
Primer C. Test vezivanja JAK2 LanthaScreen JH2-V617F
[0664] Test vezivanja JAK2 JH2-V617F koristi pseudo-kinazni domen (JH2, aminokiseline 536-812 sa 3 površinske mutacije W659A, W777A, F794H) ljudskog V617F mutanta JAK2 eksprimiranog kao C-terminalni His-Avi-tagovan, biotinilisani protein u sistemu ekspresije bakulovirusa (BPS Bioscience, kataloški broj 79498). Test je sproveden na crnim polistirenskim pločama sa 384 ležišta u konačnoj reakcionoj zapremini od 20 µL. JAK2 JH2-V617F (0,26 nM) je inkubiran sa jedinjenjima (100 nL serijski razblaženih u DMSO) u prisustvu 50 nM fluorescentnog JAK2-JH2 trasera (MedChem Express Catalog # HY-102055) i 0,25 nM streptavidin-Tb kriptata (Cisbio Part #610SATLB) u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% glicerol i 5 mM DTT). Nespecifično vezivanje je utvrđeno u prisustvu 2 mM ATP. Nakon inkubacije tokom 1 sata na 25°C, LanthaScreen signali su očitani na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG LABTECH). Podaci su analizirani pomoću softvera IDBS XLfit i GraphPad Prism 5.0 koristeći krivu odgovora na dozu sa četiri parametra da bi se odredio IC50za svako jedinjenje.
Primer D. Test aktivnosti enzima JAK2 HTRF
[0665] Testovi aktivnosti enzima JAK2 koriste katalitički domen (JH1, aminokiseline 808-1132) ljudskog JAK2 eksprimiranog kao N-terminalni His-tagovan protein u sistemu ekspresije bakulovirusa (BPS Bioscience, kataloški broj 40450). Testovi su sprovedeni u crnim polistirenskim pločama sa 384 ležišta u konačnoj reakcionoj zapremini od 20 µL. JAK2 (0,015 nM) je inkubiran sa jedinjenjima (100 nL serijski razblaženih u DMSO) u prisustvu ATP (30 µM ili 1 mM) i 500 nM biotinom obeleženog EQEDEPEGDYFEWLE (SEQ ID NO.: 1) peptida (BioSource International, dizajnirana sinteza) u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH=7,5, 10 mM MgCl2, 0,01% Brij-35, 0,1% BSA, 1 mM EGTA, 5% glicerol i 5 mM DTT) tokom 60 minuta na 25°C. Reakcije su zaustavljene dodatkom 10 µL detekcionog pufera (50 mM Tris, pH 7,8, 0,5 mg/mL BSA, 150 mM NaCl), dopunjenog sa EDTA, LANCE Eu-W1024 anti-fosfotirozinom (PY20), (PerkinElmer, kataloški broj AD0067) i Streptavidin SureLight APC (PerkinElmer kataloški broj CR130-100), za konačnu koncentraciju od 15 mM, 1,5 nM i 75 nM, respektivno. HTRF signali su očitani nakon 30 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi na PHERAstar FS čitaču ploča (BMG LABTECH). Podaci su analizirani pomoću IDBS XLfit i GraphPad Prism 5.0 softvera koristeći krivu odgovora na dozu sa četiri parametra da bi se odredio IC50za svako jedinjenje.
[0666] Jedinjenja iz ovog otkrića su testirana u jednom ili više testova opisanih u primerima A-D, a dobijeni podaci su prikazani u Tabeli A.
Tabela A.
Primer JH1 JH2 JH2
vezivanje vezivanjeWT vezivanjeV617F
Primer E. Ćelijska kulutra i test fosforilacije STATS (Tyr694) zasnovan na ćelijama
[0667] Ba/F3 ćelije koje eksprimuju ljudski JAK2 V617F/EPOR (mišji JAK2 WT nokautiran pomoću CRISPR-a) kultivisane su u RPMI medijumu sa 10% FBS, 1 µg/mL puromicina, 1 mg/mL geneticina (Thermo Fisher). Ba/F3 ćelije koje eksprimuju ljudski JAK2 WT/EPOR kultivisane su u RPMI medijumu sa 10% FBS, 1 µg/mL puromicina, 1 mg/mL geneticina i 2 ng/mL EPO.24 sata pre testa, medijum za kultivaciju JAK2 V617F/EPOR Ba/F3 ćelija je dodat u RPMI sa 10% FBS bez antibiotika (medijum 1 za testiranje). Podloga za kultivaciju Ba/F3 ćelija koje eksprimuju ljudski JAK2 WT/EPOR dodata je u RPMI sa 10% FBS u 2 ng/ml EPO (R&D systems) bez antibiotika (podloga 2 za testiranje).50 nL/ležištu test jedinjenja u DMSO je prebačeno na 384 belu ploču za kulturu ćelija male zapremine (Greiner Bio-on) pomoću ECHO tečnog rastvora Hiler (Labcyte). Ćelije su centrifugirane, resuspendovane u odgovarajućoj svežoj podlozi za ispitivanje i razblažene kao 10 µL/ležištu (6 X 10<6>ćelija/ml) sa 0,5% DMSO u završnoj analizi. Nakon što se tretirane ćelije inkubiraju na 37°C, 5% CO2tokom 2 sata, dodato je 4 µL/ležištu dopunjenog puferom za lizu (100X blokirajući pufer razblažen 25 puta u 4X puferu za lizu, Perkin-Elmer) i inkubirano na sobnoj temperaturi tokom 60 minuta uz blago mućkanje na orbitalnom šejkeru na 600 o/min. Fosfo-STAT5 kriptat antitela i Fosfo-STATS d2 antitela (1:1 zapr./zapr., Perkin-Elmer) su prethodno pomešana i razblažena 20 puta sa puferom za detekciju.4 µL prethodno pomešanog rastvora antitela je dodato u svako ležište, nakon čega je inkubirano 16 sati na sobnoj temperaturi. Aktivnost proizvoda je određena merenjem fluorescencije na 620 nm i 665 nm na Pherastar čitaču mikroploča (BMG Labtech). Odnos je izračunat (665/620 nm) za svako ležište. Ležišta sa DMSO služe kao pozitivne kontrole, a ležišta koji sadrže visoku koncentraciju kontrolnog jedinjenja koriste se kao negativne kontrole. Određivanje IC50se vrši fitovanjem krive procenta kontrolne aktivnosti u odnosu na logaritam koncentracije jedinjenja koristeći softver Genedata Screener.
[0668] Različite modifikacije pronalaska, pored onih opisanih ovde, biće očigledne stručnjacima u ovoj oblasti iz prethodnog opisa. Takve modifikacije spadaju u obim priloženih zahteva.

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: R<1>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<1>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta; svaki R<1A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, CN, NO2, OR<a11>, SR<a11>, NHOR<a11>, C(O)R<b11>, C(O)NR<c11>R<d11>, C(O)NR<c11>(OR<a11>), C(O)OR<a11>, OC(O)R<b11>, OC(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>R<d11>, NR<c11>NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(O)R<b11>, NR<c11>(O)OR<a11>, NR<c11>C(O)NR<c11>R<d11>, C(=NR<e11>)R<b11>, C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)NR<c11>R<d11>, NR<c11>C(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)R<b11>, NR<c11>S(O)NR<c11>R<d11>, NR<c11>S(O)2R<b11>, NR<c11>S(O)(=NR<e11>)R<b11>, NR<c11>S(O)2NR<c11>R<d11>, S(O)R<b11>, S(O)NR<c11>R<d11>, S(O)2R<b11>, S(O)2NR<c11>R<d11>, OS(O)(=NR<e11>)R<b11>, i OS(O)2R<b11>; svaki R<a11>, R<b11>, R<c11>, i R<d11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a11>, R<b11>, R<c11>i R<d11>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<e11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, i C2-6alkinil; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; svaki R<2A>je nezavisno iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, NHOR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)NR<c21>(OR<a21>), C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)NR<c21>R<d21>, C(=NR<e21>)R<b21>, C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)R<b21>, NR<c21>S(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>S(O)2R<b21>, NR<c21>S(O)(=NR<e21>)R<b21>, NR<c21>S(O)2NR<c21>R<d21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, S(O)2NR<c21>R<d21>, OS(O)(=NR<e21>)R<b21>, OS(O)2R<b21>, SF5, P(O)R<f21>R<g21>, OP(O)(OR<h21>)(OR<i21>), P(O)(OR<h21>)(OR<i21>), i BR<j21>R<k21>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10arilC1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; ili bilo koji R<c21>i R<d21>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, formiraju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<e21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f21>i R<g21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h21>i R<i21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j21>i R<k21>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji R<j21>i R<k21>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu po izvoz supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<2B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a22>, SR<a22>, NHOR<a22>, C(O)R<b22>, C(O)NR<c22>R<d22>, C(O)NR<c22>(OR<a22>), C(O)OR<a22>, OC(O)R<b22>, OC(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>R<d22>, NR<c22>NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(O)R<b22>, NR<c22>C(O)OR<a22>, NR<c22>C(O)NR<c22>R<d22>, C(=NR<e22>)R<b22>, C(=NR<e22>)NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(=NR<e22>)NR<c22>R<d22>, NR<c22>C(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)R<b22>, NR<c22>S(O)NR<c22>R<d22>, NR<c22>S(O)2R<b22>, NR<c22>S(O)(=NR<e22>)R<b22>, NR<c22>S(O)2NR<c22>R<d22>, S(O)R<b22>, S(O)NR<c22>R<d22>, S(O)2R<b22>, S(O)2NR<c22>R<d22>, OS(O)(=NR<e22>)R<b22>, OS(O)2R<b22>, SF5, P(O)R<f22>R<g22>, OP(O)(OR<h22>)(OR<i22>), P(O)(OR<h22>)(OR<i22>), i BR<j22>R<k22>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta; svaki R<a22>, R<c22>, i R<d22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<a22>, R<c22>i R<d22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta; ili, bilo koji od R<c22>i R<d22>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta; svaki R<b22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b22>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<2C>supstituenta; svaki R<e22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f22>i R<g22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h22>i R<i22>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j22>i R<k22>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji od R<j22>i R<k22>vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<2C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a23>, SR<a23>, NHOR<a23>, C(O)R<b23>, C(O)NR<c23>R<d23>, C(O)NR<c23>(OR<a23)>, C(O)OR<a23>, OC(O)R<b23>, OC(O)NR<c23>R<d23>, Nr<c23>R<d23>, NR<c23>NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(O)R<b23>, NR<c23>C(O)OR<a23>, NR<c23>C(O)NR<c23>R<d23>, C(=NR<e23>)R<b23>, C(=NR<e23>)NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)NR<c23>R<d23>, NR<c23>C(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)R<b23>, NR<c23>S(O)NR<c23>R<d23>, NR<c23>S(O)2R<d23>, NR<c23>S(O)(=NR<e23>)R<b23>, NR<c23>S(O)2NR<c23>R<d23>, S(O)R<b23>, S(O)NR<c23>R<d23>, S(O)2R<b23>, S(O)2NR<c23>R<d23>, OS(O)(=NR<e23>)R<b23>, i OS(O)2R<b23>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<a23>, R<c23>, i R<d23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<a23>, R<c23>i R<d23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; ili svaki od R<c23>i R<d23>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<b23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b23>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<e23>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a3>, SR<a3>, NHOR<a3>, C(O)R<b3>, C(O)NR<c3>R<d3>, C(O)NR<c3>(OR<a3>), C(O)OR<a3>, OC(O)R<b3>, OC(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>R<d3>, NR<c3>NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(O)R<b3>, NR<c3>C(O)OR<a3>, NR<c3>C(O)NR<c3>R<d3>, C(=NR<e3>)R<b3>, C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)NR<c3>R<d3>, NR<c3>C(=NR<e3>)R<b3>, NR<c3>S(O)R<b3>, NR<c3>S(O)NR<c3>R<d3>, NR<c3>S(O)2R<b3>, NR<c3>S(O)(=NR<e3>)R<b3>, NR<c3>S(O)2NR<c3>R<d3>, S(O)R<b3>, S(O)NR<c3>R<d3>, S(O)2R<b3>, S(O)2NR<c3>R<d3>, OS(O)(=NRe<3>)R<b3>, OS(O)2R<b3>, SF5, P(O)R<f3>R<g3>, OP(O)(OR<h3>)(OR<i3>), P(O)(OR<h3>)(OR<i3>), i BR<j3>R<k3>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<a3>, R<c3>, i R<d3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a3>, R<c3>i R<d3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; ili svaki od R<c3>i R<d3>vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<b3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<e3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f3>i R<g3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h3>i R<i3>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j3>i R<k3>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili bilo koji od R<i3j>i R<k3>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, NHOR<a31>, C(O)R<b31>, C(O)NR<c31>R<d31>, C(O)NR<c31>(OR<a31>), C(O)OR<a31>, OC(O)R<b31>, OC(O)NR<c31>R<d31>, NR<c31>R<d31>, NR<c31>NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(O)R<b31>, NR<c31>C(O)OR<a31>, NR<c31>C(O)NR<c31>R<d31>, C(=NR<e31>)R<b31>, C(=NR<e31>)NR<c31>R<d31>, NR<c31>C(=NR<e31>), NR<c31>C(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)R<b31>, Nr<c31>S(O)NR<c31>, R<c31>S(O)2R<b31>, NR<c31>S(O)(=NR<e31>)R<b31>, NR<c31>S(O)2NR<c31>R<d31>, S(O)R<b31>, S(O)NR<c31>R<d31>, S(O)2R<b31>, S(O)2NR<c31>R<d31>, OS(O)(=NR<e31>)R<b31>, OS(O)2R<b31>, SF5, P(O)R<f31>R<g31>, OP(O)(OR<h31>)(OR<i31>), P(O)(OR<h31>)(OR<i31>), i BR<j31>R<k31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<a31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a31>, R<c31>i R<d31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; ili svaki od R<c31>i R<d31>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b31>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<e31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f31>i R<g31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h31>i R<i31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j31>i R<k31>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili svaki od R<j31>i R<k31>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>NHOR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, C(O)NR<c32>(OR<a32>), C(O)OR<a32>, OC(O)R<b32>, OC(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>R<d32>, NR<c32>NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(O)R<b32>, NR<c32>C(O)OR<a32>, NR<c32>C(O)NR<c32>R<d32>, C(=NR<e32>)R<b32>, C(=NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(=NR<e32>)NR<c32>R<d32>, NR<c32>C(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, NR<c32>S(O)2R<b32>, NR<c32>S(O)(=NR<e32>)R<b32>, NR<c32>S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)R<b32>, S(O)NR<c32>R<d32>, S(O)2R<b32>, S(O)2NR<c32>R<d32>, OS(O)(=NR<e32>)R<b32>, OS(O)2R<b32>, SF5, P(O)R<f32>R<g32>, OP(O)(OR<h32>)(OR<i32>), P(O)(OR<h32>)(OR<i32>), i BR<j32>R<k32>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta; svaki R<a32>, R<c32>, i R<d32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a32>, R<c32>i R<d32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta; ili bilo koji od R<c32>i R<d32>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta; svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b32>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<3C>supstituenta; svaki R<e32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f32>i R<g32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h32>i R<i32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j32>i R<k32>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili svaki od R<j32>i R<k32>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<3C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a33>, SR<a33>, NHOR<a33>, C(O)R<b33>, C(O)NR<c33>R<d33>, C(O)NR<c33>(OR<a33>), C(O)OR<a33>, OC(O)R<b33>, OC(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>R<d33>, NR<c33>NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(O)R<b33>, NR<c33>C(O)OR<a33>, NR<c33>C(O)NR<c33>R<d33>, C(=NR<e33>)R<b33>, C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)NR<c33>R<d33>, NR<c33>C(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)R<b33>, NR<c33>S(O)NR<c33>R<d33>, NR<c33>S(O)2R<b33>, NR<c33>S(O)(=NR<e33>)R<b33>, NR<c33>S(O)2NR<c33>R<d33>, S(O)R<b33>, S(O)NR<c33>R<d33>, S(O)2R<b33>, S(O)2NR<c33>R<d33>, OS(O)(=NR<e33>)R<b33>, i OS(O)2R<b33>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<a33>, R<c33>, i R<d33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<a33>, R<c33>i R<d33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; ili svaki od R<c33>i R<d33>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<b33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b33>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<e33>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, NHOR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)NR<c4>(OR<a4>), C(O)OR<a4>, OC(O)R<b4>, OC(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>R<d4>, NR<c4>NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(O)R<b4>, NR<c4>C(O)OR<a4>, NR<c4>C(O)NR<c4>R<d4>, C(=NR<e4>)R<b4>, C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)NR<c4>R<d4>, NR<c4>C(=NR<e4>)R<b4>, NR<c4>S(O)R<b4>, NR<c4>S(O)NR<c4>R<d4>, NR<c4>S(O)2R<b4>, NR<c4>S(O)(=NR<e4>)R<b4>, NR<c4>S(O)2NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, S(O)2NR<c4>R<d4>, OS(O)(=NR<e4>)R<b4>, OS(O)2R<b4>, SF5, P(O)R<f4>R<g4>, OP(O)(OR<h4>)(OR<i4>), P(O)(OR<h4>)(OR<i4>), i BR<j4>R<k4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; svaki R<a4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a4>, R<c4>i R<d4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; ili svaki od R<c4>i R<d4>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; svaki R<b4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; svaki R<e4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f4>i R<g4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h4>i R<i4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j4>i R<k4>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili svaki od R<j4>i R<k4>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a41>, SR<a41>, NHOR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, C(O)NR<c41>(OR<a41>), C(O)OR<a41>, OC(O)R<b41>, OC(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>R<d41>, NR<c41>NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(O)R<b41>, NR<c41>C(O)OR<a41>, NR<c41>C(O)NR<c41>R<d41>, C(=NR<e41>)R<b41>, C(=NR<e41>)NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(=NR<e41>)NR<c41>R<d41>, NR<c41>C(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>S(O)R<b41>, NR<c41>S(O)NR<c41>R<d41>, NR<c41>S(O)2R<b41>, NR<c41>S(O)(=NR<e41>)R<b41>, NR<c41>S(O)2NR<c41>R<d41>, S(O)R<b41>, S(O)NR<c41>R<d41>, S(O)2R<b41>, S(O)2NR<c41>R<d41>, OS(O)(=NR<e41>)R<b41>, OS(O)2R<b41>, SF5, P(O)R<f41>R<g41>, OP(O)(OR<h41>)(OR<i41>), P(O)(OR<h41>)(OR<i41>), i BR<j41>R<k41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<a41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a41>, R<c41>i R<d41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; ili svaki od R<c41>i R<d41>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b41>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<e41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f41>i R<g41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h41>i R<i41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j41>i R<k41>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili svaki od R<j41>i R<k41>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a42>, SR<a42>, NHOR<a42>, C(O)R<b42>, C(O)NR<c42>R<d42>, C(O)NR<c42>(OR<a42>), C(O)OR<a42>, OC(O)R<b42>, OC(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>R<d42>, NR<c42>NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(O)R<b42>, NR<c42>C(O)OR<a42>, NR<c42>C(O)NR<c42>R<d42>, C(=NR<e42>)R<b42>, C(=NR<e42>)NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(=NR<e42>)NR<c42>R<d42>, NR<c42>C(=NR<e42>)R<b42>, NR<c42>S(O)R<b42>, NR<c42>S(O)NR<c42>R<d42>, NR<c42>S(O)2R<b42>, NR<c42>S(O)(=NR<e42>)R<b42>, NR<c42>S(O)2NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)NR<c42>R<d42>, S(O)R<b42>, S(O)2NR<c42>R<d42>, OS(O)(=NR<e42>)R<b42>, OS(O)2R<b42>, SF5, P(O)R<f42>R<g42>, OP(O)(OR<h42>)(OR<i42>), P(O)(OR<h42>)(OR<i42>), i BR<j42>R<k42>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4B>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta; svaki R<a42>, R<c42>, i R<d42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<a42>, R<c42>i R<d42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta; ili svaki od R<c42>i R<d42>koji s vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-10 člani heteroaril ili 4-10 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-10 člani heteroaril ili 4-10 člana heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta; svaki R<b42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b42>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno odabrana R<4C>supstituenta; svaki R<e42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<f42>i R<g42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<h42>i R<i42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<j42>i R<k42>je nezavisno odabran od OH, C1-6alkoksi, i C1-6haloalkoksi; ili svaki od R<j42>i R<k42>koji su vezani za isti B atom, zajedno sa B atomom za koji su vezani, obrazuju 5- ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil i C1-6haloalkil; svaki R<4C>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, okso, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a43>, SR<a43>, NHOR<a43>, C(O)R<b43>, C(O)NR<c43>R<d43>, C(O)NR<c43>(OR<a43>), C(O)OR<a43>, OC(O)R<b43>, OC(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>R<d43>, NR<c43>NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(O)R<b43>, NR<c43>C(O)OR<a43>, NR<c43>C(O)NR<c43>R<d43>, C(=NR<e43>)R<b43>, C(=NR<e43>)NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<e43>)NR<c43>R<d43>, NR<c43>C(=NR<43>)R<b43>, NR<c43>S(O)R<b43>, NR<c43>S(O)NR<c43>R<d43>, NR<c43>S(O)2R<b43>, NR<c43>S(O)(=NR<e43>)R<b43>, NR<c43>S(O)2NR<c43>R<d43>, S(O)R<b43>, S(O)NR<c43>R<d43>, S(O)2R<b43>, S(O)2NR<c43>R<d43>, OS(O)(=NR<e43>)R<b43>, i OS(O)2R<b43>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4C>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<a43>, R<c43>, i R<d43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-u R<a43>, R<c43>i R<d43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; ili svaki od R<c43>i R<d43>koji su vezani za isti N atom, zajedno sa N atomom za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-7 članu heterocikloalkil grupu, pri čemu 5-6 člani heteroaril ili 4-7 člani heterocikloalkil grupa je po izboru supstituisana sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<b43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<b43>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<M>supstituenta; svaki R<e43>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, CN, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-7 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-; svaki R<M>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, OH, halo, okso, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta; i/ili pri čemu svaki R<1A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, CN, NO2, OR<a11>, i SR<a11>, gde svaki R<a11>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (b) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; ili (c) R<1>je odabran iz grupe koju čine H, metil, etil, i hidroksietil.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; ili (b) R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; ili (c) R<2>je odabran o iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkilu R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta.
  4. 4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) (i) svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2--6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; ili (ii) svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; i/ili (b) svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; Ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil; i pri čemu svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opsiono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; i/ili (c) pri čemu svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili, svaki od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 4-6 člani heterocikloalkil; i pri čemu svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta.
  5. 5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, ciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, gde svaki ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan jednim R<2B>supstituentom koji je C1-6alkil, i pri čemu C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe nezavisno odabrane od metil, cijanometilciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil.
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; ili (b) R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; ili (c) R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta.
  8. 8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) (i) svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, C(O)R<b31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; ili (ii) svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, CN, OR<a31>, C(O)R<b31>, i SO2R<b31>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, i C6-10aril-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; ili (iii) svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, SO2R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkilu R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta, i gde svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; i/ili (b) (i) svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)R<a32>, pri čemu svaki fenil i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>; ili (ii) svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>; svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil; i svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (iii) svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine fenil, morfolinil, CN, tetrahidropiraniloksi, metilkarbonil, i C(O)OH.
  9. 9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<3>je odabran iz grupe koju čine H, etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil, pri čemu etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jednom ili dve R<3A>grupe nezavisno odabrane od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa metilkarbonila je supstituisana metilsulfonilfenilom.
  10. 10. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) (i) R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; ili (ii) R<4>je odabran od C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; ili (iii) R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i/ili (b) (i) svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; ili (ii) svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; pri čemu svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; i gde svaki R<b41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (iii) svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine fluor, metil, cijano, hidroksi, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, etil, 2-metilpropil, difluoretil, hidroksi, cijano, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil) amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil.
  11. 11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koju čine CN, fluor, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil; pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta nezavisno odabrana od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil, pri čemu svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, i C1-6alkil.
  12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: (a) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>; R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; ili (b) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno odabrana R<1A>supstituenta; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-10cikloalkil, CN, NO2, OR<a21>, SR<a21>, C(O)R<b21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, OC(O)R<b21>, OC(O)NR<c21>R<d21>, NR<c21>R<d21>, NR<c21>C(O)R<b21>, S(O)R<b21>, S(O)NR<c21>R<d21>, S(O)2R<b21>, i S(O)2NR<c21>R<d21>, pri čemu C1-6alkil u R<2A>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<2B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu svaki C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<3A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a31>, SR<a31>, SO2R<b31>, i NR<c31>R<d31>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil of svaki R<a31>, R<b31>, R<c31>, i R<d31>je po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta. svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, NO2, OR<a32>, SR<a32>, C(O)R<b32>, C(O)NR<c32>R<d32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil i 4-6 člani heterocikloalkil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>; R<4>je odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, NO2, OR<a4>, SR<a4>, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, C(O)OR<a4>, NR<c4>R<d4>, S(O)R<b4>, S(O)NR<c4>R<d4>, S(O)2R<b4>, i S(O)2NR<c4>R<d4>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; i svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, C(O)NR<c41>R<d41>, i C(O)OR<a41>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C6-10aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, (5-10 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<a41>, R<b41>, R<c41>, i R<d41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-6cikloalkil, fenil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (c) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkilu R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, i NR<c21>C(O)R<b21>; svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, OR<a31>, i SO2R<b31>, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil- u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<a31>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; svaki R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; svaki R<3B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>; svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b32>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; R<4>je odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, C(O)R<b4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, i C(O)R<b41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b41>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; ili (d) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 6-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (6-10 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<2>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2A>supstituenta; svaki R<2A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C3-10cikloalkil, OR<a21>, C(O)NR<c21>R<d21>, C(O)OR<a21>, NR<c21>C(O)R<b21>, NR<c21>C(O)OR<a21>, i S(O)R<b21>, pri čemu C1-6alkil i C3-10cikloalkil u R<2A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<a21>, R<c21>, i R<d21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, i C2-6alkinil u R<a21>, R<c21>i R<d21>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; ili, bilo koji od R<c21>i R<d21>, zajedno sa atomom N za koji su vezani, obrazuju 5-6 člani heteroaril ili 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b21>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<2B>supstituenta; svaki R<2B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, CN, i NO2, pri čemu svaki C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, pri čemu C2-6alkinil, C6-10aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil u R<3>je svaki po izboru supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno odabrana R<3A>supstituenta; svaki R<3A>je nezavisno odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, CN, C(O)R<b31>, SO2R<b31>, i OR<a31>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, i fenil-C1-6alkil-u R<3A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<a31>i R<b31>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil of svaki R<a31>i R<b31>je po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<3B>supstituenta; svaki R<3B>je nezavisno odabran od fenil, 4-6 člani heterocikloalkil, CN, OR<a32>, C(O)R<b32>, i C(O)OR<a32>, pri čemu svaki fenil u R<3B>je po izboru supstituisan sa S(O)2R<b33>; svaki R<a32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, i 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b32>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; R<4>je odabran od C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-6cikloalkil-C1-6alkil-, C(O)R<b4>, C(O)NR<c4>R<d4>, i S(O)2R<b4>, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, i C3-6cikloalkil-C1-6alkil- u R<4>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4A>supstituenta; svaki R<b4>, R<c4>, i R<d4>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C3-6cikloalkil; svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil-, CN, OR<a41>, C(O)R<b41>, i C(O)NR<c41>R<d41>, pri čemu C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, (5-6 člani heteroaril)-C1-6alkil-, i (4-6 člani heterocikloalkil)-C1-6alkil- u R<4A>je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno odabrana R<4B>supstituenta; svaki R<a41>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H, C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil; svaki R<b41>je nezavisno odabran od H i C1-6alkil; svaki R<c41>i R<d41>je nezavisno odabran od H i C3-6cikloalkil; svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (e) R<1>je odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piperidinil, azaspiro[3.5]nonanil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe; svaki R<2A>je nezavisno odabran od metil, ciklobutil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, piperidinilkarbonil, cijanometil, metoksikarbonil, metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, metilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu svaki ciklobutil u R<2A>je po izboru supstituisan sa jednim R<2B>supstituentom koji je C1-6alkil, i pri čemu C1-6alkil u R<2B>je po izboru supstituisan sa cijano; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil, pri čemu etinil, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, piperidinil, i piridil su svaki opciono supstituisani jednom ili dve R<3A>grupe; svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, trideuterometil, fenil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, metilkarbonil, i metilsulfonil, pri čemu metil grupa metilkarbonila je supstituisana metilsulfonilfenilom; R<4>je odabran od etil, hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, ciklopropilaminokarbonil, i metilsulfonil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, piridil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazolil, ciklopropilmetil, fenilmetil, i ciklopropilaminokarbonil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta; svaki R<4A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, hidroksi, cijano, metoksi, N,N-dimetilaminokarbonil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta; svaki R<4B>je nezavisno odabran od C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil; ili (f) R<1>je odabran od H i C1-6alkil, pri čemu C1-6alkil u R<1>je po izboru supstituisan sa OH; R<2>je odabran iz grupe koju čine H, metil, izopropil, izobutil, terc-butil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil, pri čemu ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptanil, fenil, tetrahidropiranil, piridil, benzofuranil, i pirazolilmetil je svaki po izboru supstituisan sa 1 ili 2 R<2A>grupe; svaki R<2A>je nezavisno odabran iz grupe koju čine metil, metoksi, etilamido, metoksietilamido, i piperidinilkarbonil; R<3>je odabran iz grupe koju čine H, fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,4-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazoil, indazolil, i piridil, pri čemu fenil, cikloheksenil, pirazolil, ciklopropil, dihidropiranil, azabiciklo[4.1.0]heptanil, dihidroindenil, imidazopiridinil, pirolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil, izohinolinil, benzotiazolil, hromanil, tiazolil, indazolil, i piridil su svaki opciono supstituisani sa jedan ili dva R<3A>grupe; svaki R<3A>je nezavisno odabran od metil, cijano, hidroksi, metoksi, ciklopropil, cijanociklopropil, morfolinil, morfolinilciklopropil, piperazinil, metilkarbonilpiperazinil, tetrahidropiraniloksimetil, benzil, karboksibenzil, i metilsulfonil; R<4>je odabran iz grupe koju čine Hidroksietil, izopropilkarbonil, fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil, pri čemu fenil, ciklopropil, piperidinil, dihidropiranil, pirazolil, cikloheksenil, i piridil u R<4>su opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4A>supstituenta; svaki R<4A>je nezavisno odabran od CN, fluoro, metil, etil, difluoretil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, izopropilkarbonil, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiraniloksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil, pri čemu metil, etil, 2-metilpropil, piperidinil, piperazinil, tetrahidrotiofen 1,1-dioksid, piperidinilmetil, piridiloksi, tetrahidropiranoksi, izopropoksi, metoksi, i piridilmetil u R<4A>su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 R<4B>supstituenta; i svaki R<4B>je nezavisno odabran iz grupe koju čine C1-6alkil, OR<a42>, C1-6alkilsulfonil, di(C1-6alkil)amino, i C1-6alkilkarbonil, pri čemu di(C1-6alkil)amino je po izboru supstituisan sa C1-6alkilsulfonil; i svaki R<a42>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i C1-6alkil.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje formule I je: (i) jedinjenje formule II:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (ii) jedinjenje formule IIa:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu n je 0, 1, 2, 3, ili 4; ili (iii) jedinjenje formule III:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (iv) jedinjenje formule IV:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu n je 0, 1, ili 2.
  14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je odabrano od: (i) 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(benzofuran-5-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-(2-hidroksietil)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(1,1-dioxidotetrahidrothiofen-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-metil-7-(4-((metil(3-(metilsulfonil)propil)amino)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(3-fluor-4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3-metil-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-cikloheksil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(terc-butil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-cikloheksil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-etil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-metil-1-(2-okso-2-(piperidin-1-il)etil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-cikloheksil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-izobutil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklobutil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-1-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(terc-butil)-8-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; 1-(4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril; 4-((4-(1-izopropil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)-1H-pirazol-1-il)metil)benzoic acid; 1-ciklopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(4-(1-ciklopentil-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril; 1-(4-(1-ciklopentil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril; 1-ciklopentil-8-(4-metoksicikloheks-1-en-1-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-ciklopropil-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(6-metoksipiridin-3-il)-1,3-dimetil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 4-(1-izopropil-3-metil-2-okso-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; 4-(7-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; 4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; 4-(7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; 1,3-dimetil-8-fenil-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1,3-dimetil-8-fenil-7-(piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(2-hidroksietil)-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-izobutiri-1,3-dimetil-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-izopropil-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(biciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-7-(1-((metilsulfonil)metil)-1H-pirazol-4-il)-8-fenil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; i 3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (ii) 1-ciklopentil-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-(4-(3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-2-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril; 1-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)fenil)ciklopropan-1-karbonitril; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(4-(1-morfolinociklopropil)fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4, 5-d]pirolo [2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; (S)-3-metil-7-(4-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)fenil)-8-fenil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-izopropil-7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(6-metoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(6-izopropoksipiridin-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(6-(piridin-3-iloksi)piridin-3-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on, 1-ciklopentil-7-ciklopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(cikloheks-1-en-1-il)-1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-(2-hidroksietil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-7-ciklopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 2-(1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)ciklopropan-1-karbonitril; N-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)-2-metoksiacetamid; N-(4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetamid; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(2-morfolinotiazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-8-(izohinolin-6-il)-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(benzo[d]tiazol-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(hroman-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(6-(piperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(6-(4-acetilpiperazin-1-il)tieno[3,2-c]piridin-2-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(3-metilpirolo[1,2-a]pirazin-7-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-8-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 8-(1-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-8-(4-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)metil)fenil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; i 8-(3-azabiciklo[4.1.0]heptan-6-il)-7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-1-izopropil-3-metil-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (iii) 4-(1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)-N,N-dimetilbenzamid; 3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 7-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; metil (1S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-8-azabiciklo[3.2.1]octane-8-karboksilat; (1S)-3-(7-(4-metoksifenil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)-N-metil-8-azabiciklo[3.2.1]octane-8-karboksamid; 7-(ciklopropil(hidroksi)metil)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 4-((1-izopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-il)metil)benzonitril; 1-ciklopentil-7-etil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-ciklopentil-N-ciklopropil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-7-karboksamid; 1-ciklopentil-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(metilsulfonil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(feniletinil)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 2-((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)acetonitril; 2-((1S,4S)-4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril; 2-((1S,4S)-4-(7-(1-(2-hidroksi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril; metil ((1S,3S)-3-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat; etil ((1S,3S)-3-(8-(4-cijanofenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat; etil ((1S,3S)-3-(8-(4-metoksifenil)-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)ciklobutil)karbamat; 1-izopropil-3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(1-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetil)piperidin-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 2-((1S,4S)-4-(7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)cikloheksil)acetonitril; 7-(3-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 3-metil-8-(1-(metil-d3)-1H-indazol-5-il)-7-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-2(1H)-on; 2-(1-(4-(3-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciklobutil)acetonitril; i 4-(3-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(metilsulfonil)-2-azaspiro[3.5]nonan-7-il)-2-okso-1,2,3,6-tetrahidroimidazo[4,5-d]pirolo[2,3-b]piridin-8-il)benzonitril; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  15. 15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 14, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što jedinjenje je deuterizovano.
  16. 16. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja mijeloproliferativnog poremećaja kod pacijenta kome je to potrebno, postupak koji obuhvata administriranje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  18. 18. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu prema zahtevu 17, gde mijeloproliferativni poremećaj je odabran od vere policitemije, esencijalne trombocitemije, mijelofibroze sa mijeloidnom metaplazijom, primarne mijelofibroze, post-esencijalne trombocitemije mijelofibroze, post policitemije vera mijelofibroze, hronične mijelogene leukemije, hronične mijelomonocitne leukemije, hipereozinofilnog sindroma, i sistemske bolesti mastocita. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 232
RS20250656A 2020-07-02 2021-07-01 Triciklična jedinjenja uree kao inhibitori jak2 v617f RS66978B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063047483P 2020-07-02 2020-07-02
US202163164302P 2021-03-22 2021-03-22
PCT/US2021/040185 WO2022006457A1 (en) 2020-07-02 2021-07-01 Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
EP21746885.9A EP4175719B1 (en) 2020-07-02 2021-07-01 Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66978B1 true RS66978B1 (sr) 2025-07-31

Family

ID=77104160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250656A RS66978B1 (sr) 2020-07-02 2021-07-01 Triciklična jedinjenja uree kao inhibitori jak2 v617f

Country Status (30)

Country Link
US (3) US11780840B2 (sr)
EP (2) EP4175719B1 (sr)
JP (1) JP7848174B2 (sr)
KR (1) KR20230057341A (sr)
CN (1) CN116323612A (sr)
AU (1) AU2021300429A1 (sr)
BR (1) BR112023000047A2 (sr)
CA (1) CA3188639A1 (sr)
CL (1) CL2022003834A1 (sr)
CO (1) CO2023001165A2 (sr)
CR (1) CR20230057A (sr)
DK (1) DK4175719T3 (sr)
EC (1) ECSP23007180A (sr)
ES (1) ES3035284T3 (sr)
FI (1) FI4175719T3 (sr)
HR (1) HRP20250814T1 (sr)
HU (1) HUE072186T2 (sr)
IL (1) IL299612A (sr)
LT (1) LT4175719T (sr)
MA (1) MA60209B1 (sr)
MD (1) MD4175719T2 (sr)
MX (1) MX2023000056A (sr)
PE (1) PE20231739A1 (sr)
PL (1) PL4175719T3 (sr)
PT (1) PT4175719T (sr)
RS (1) RS66978B1 (sr)
SI (1) SI4175719T1 (sr)
SM (1) SMT202500271T1 (sr)
TW (1) TWI916379B (sr)
WO (1) WO2022006457A1 (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
IL299612A (en) 2020-07-02 2023-03-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
PE20240822A1 (es) 2021-03-22 2024-04-18 Neurocrine Biosciences Inc Inhibidores de vmat2 y metodos de uso
IL315647A (en) 2022-03-17 2024-11-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as Jak2 and 617f inhibitors
CN115403581B (zh) * 2022-07-18 2023-03-28 英矽智能科技(上海)有限公司 作为irak4抑制剂的杂环化合物
US20260125379A1 (en) * 2022-08-25 2026-05-07 E-Nitiate Biopharmaceuticals (Hangzhou) Co., Ltd Prodrug of jak kinase inhibitor
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2024191996A1 (en) * 2023-03-13 2024-09-19 Incyte Corporation Bicyclic ureas as kinase inhibitors
TW202540121A (zh) * 2023-11-22 2025-10-16 美商雷瑟拉股份有限公司 Jak2 v617f抑制劑及其使用方法
WO2025245175A1 (en) * 2024-05-22 2025-11-27 Ajax Therapeutics, Inc. Macrocyclic heteroaromatic inhibitors of jak2
WO2026055409A1 (en) * 2024-09-06 2026-03-12 Ajax Therapeutics, Inc. Pyrrolo-pyridazine inhibitors of jak2

Family Cites Families (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698341A (en) 1983-07-30 1987-10-06 Godecke Aktiengesellschaft Use of 1,6-naphthyridinone derivatives in treating pulmonary thrombosis
JPS62209062A (ja) 1986-03-10 1987-09-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物
DE3804990A1 (de) 1988-02-18 1989-08-31 Basf Ag Herbizid wirksame, heterocyclisch substituierte sulfonamide
CA2053148A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
WO1993017681A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
WO1993017682A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JPH0789957A (ja) 1993-09-22 1995-04-04 Nissan Chem Ind Ltd ビフェニルメチルアミン誘導体
TW263498B (sr) 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4344452A1 (de) 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
ID16283A (id) 1996-03-20 1997-09-18 Astra Pharma Prod Senyawa yang berguna dibidang farmasi
WO1997047601A1 (en) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
AU727177B2 (en) 1996-10-16 2000-12-07 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
US6177464B1 (en) 1997-03-14 2001-01-23 Sepracor, Inc. Ring opening metathesis of alkenes
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DE69939168D1 (de) 1998-05-26 2008-09-04 Warner Lambert Co Bicyclische pyrimidine und bicyclische 3,4-dihydropyrimidine als inhibitoren der zellvermehrung
AU4429799A (en) 1998-06-12 1999-12-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
DE19900545A1 (de) 1999-01-11 2000-07-13 Basf Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
AU4589800A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Darwin Discovery Limited 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7inhibitors
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
AU7738000A (en) 1999-09-30 2001-04-30 Neurogen Corporation Certain alkylene diamine-substituted heterocycles
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ES2246922T3 (es) 1999-12-28 2006-03-01 Eisai Co., Ltd. Compuestos heterociclicos que tienen grupos de sulfonamida.
WO2001058899A1 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or vegf receptor tyrosine kinase
EP1267876A1 (en) 2000-03-23 2003-01-02 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
JP2004529943A (ja) 2001-05-15 2004-09-30 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌・殺カビ剤としてのピリジニル縮合二環式アミド
US20030139431A1 (en) 2001-09-24 2003-07-24 Kawakami Joel K. Guanidines which are agonist/antagonist ligands for neuropeptide FF (NPFF) receptors
JP2003107641A (ja) 2001-09-27 2003-04-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀感光材料
RS63204A (sr) 2002-01-17 2006-10-27 Neurogen Corporation Supstituisani analozi hinazolin-4-ilamina kao modulatori kapsaicina
WO2003074045A1 (en) 2002-03-05 2003-09-12 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
MXPA05001786A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz.
ATE404537T1 (de) 2002-08-13 2008-08-15 Shionogi & Co Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung
MXPA05003477A (es) 2002-10-03 2005-07-22 Targegen Inc Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos.
ES2440217T3 (es) 2002-10-04 2014-01-28 Prana Biotechnology Limited Compuestos neurológicamente activos
AU2003280578A1 (en) 2002-10-30 2004-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
AU2003296984A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Neurogen Corporation 2-substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
JP2004196702A (ja) 2002-12-18 2004-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド誘導体又はその塩
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
CA2521619A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Taigen Biotechnology Aminoquinoline compounds
CA2531327A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
KR20060056944A (ko) 2003-07-14 2006-05-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료
CA2533626A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
ATE433974T1 (de) 2003-09-19 2009-07-15 Gilead Sciences Inc Azachinolinolphosphonatverbindungen als integraseinhibitoren
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
EP1692112A4 (en) 2003-12-08 2008-09-24 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS
EP1715855A4 (en) 2004-01-29 2010-06-16 Elixir Pharmaceuticals Inc ANTIVIRAL DRUGS
US20050182060A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Kelly Michael G. 2-Substituted and 4-substituted aryl nitrone compounds
GB0403635D0 (en) 2004-02-18 2004-03-24 Devgen Nv Pyridinocarboxamides with improved activity as kinase inhibitors
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
WO2005112932A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
US7569580B2 (en) 2004-06-03 2009-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterotricyclic compounds for use as HCV inhibitors
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
GB0420970D0 (en) 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
FR2877013A1 (fr) 2004-10-27 2006-04-28 Assist Publ Hopitaux De Paris Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez
WO2006065842A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Synta Pharmaceuticals Corp. 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
WO2006072828A2 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
EP1865775A1 (en) 2005-04-06 2007-12-19 Irm, Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
EP2392328A1 (en) 2005-05-09 2011-12-07 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 Function
WO2007002781A2 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of gelatinase a in ocular cells
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
WO2007016525A2 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
EP1917245A1 (de) 2005-08-21 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
AU2006286576B2 (en) 2005-09-01 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as P2X3 and P3X2/3 modulators
US7482360B2 (en) 2005-09-23 2009-01-27 Schering Corporation Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents
WO2007047653A2 (en) 2005-10-17 2007-04-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthetic hla binding peptide analogues of mutant v617f jak2 enzyme and uses therefor
US20070112015A1 (en) 2005-10-28 2007-05-17 Chemocentryx, Inc. Substituted dihydropyridines and methods of use
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007110868A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2007113565A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 Astrazeneca Ab Naphthyridine derivatives as anti-cancer agents
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
JP2009536657A (ja) 2006-05-10 2009-10-15 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャンネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを用いる医薬組成物および方法
JP2009537520A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
JP5415942B2 (ja) 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
MX2008015768A (es) 2006-06-28 2009-01-07 Sanofi Aventis Nuevos inhibidores de cxcr2.
CA2655720A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Substituted bicyclic and tricyclic thrombin receptor antagonists
SI2041138T1 (sl) 2006-07-07 2014-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Pirolotriazin kinazni inhibitorji
GB0614052D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Amura Therapeutics Ltd Compounds
EP2079724B1 (en) 2006-07-20 2010-05-26 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
US20080021013A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
RS53263B (sr) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. Optimizovana antitela usmerena na cd19
JP2010501593A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 セレネックス， インコーポレイテッド イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体
WO2008046919A2 (en) 2006-10-21 2008-04-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
KR100789731B1 (ko) 2006-11-15 2008-01-03 전남대학교산학협력단 파이로시퀀싱을 이용한 ｊａｋ2 ｖ617ｆ 돌연변이의 정량적검출방법, 시발체 및 키트
CN101595109B (zh) 2006-11-20 2012-09-05 百时美施贵宝公司 作为二肽基肽酶ⅳ抑制剂的7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5（6h）-酮和相关二环化合物及方法
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
US20100105661A1 (en) 2007-01-12 2010-04-29 Astellas Pharma Inc. Condensed pyridine compound
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
AU2008226844A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
EP1972627A1 (en) 2007-03-19 2008-09-24 Technische Universität Carolo-Wilhelmina zu Braunschweig Amino-napthyridine derivatives
ES2470341T3 (es) 2007-04-05 2014-06-23 Amgen, Inc Moduladores de la aurora cinasa y método de uso
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
WO2008135524A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted anthranilamides and analogues, manufacturing and use thereof as medicaments
EP2481735A1 (en) 2007-05-09 2012-08-01 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
KR20100033981A (ko) 2007-06-03 2010-03-31 벤더르빌트 유니버시티 벤즈아미드 대사성 글루타민산염 수용체5 양성 알로스테릭 조절자 및 이의 제조 및 사용방법
US9321730B2 (en) 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
US8227639B2 (en) 2007-09-26 2012-07-24 Cardioxyl Pharmaceuticals N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors
MY165582A (en) 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2010002472A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
EP2318410A2 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Envivo Pharmaceuticals, Inc. New small-molecule pde-10 inhibitors
WO2010026771A1 (ja) 2008-09-08 2010-03-11 日本曹達株式会社 含窒素ヘテロ環化合物およびその塩並びに農園芸用殺菌剤
CA2736258C (en) 2008-09-23 2016-11-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic carbamate jak inhibitors
US8445676B2 (en) 2008-10-08 2013-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
AU2009333251A1 (en) 2008-12-16 2011-07-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Phthalazinone and related analogs as sirtuin modulators
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
MX2011007130A (es) 2008-12-29 2012-01-20 Southern Res Inst Compuestos antivirales, tratamiento y dosis.
CA2754058A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
NZ617779A (en) 2009-03-18 2015-08-28 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
CN102438660A (zh) 2009-03-23 2012-05-02 美国西门子医疗解决公司 用于检测神经障碍的显像剂
US9757368B2 (en) 2009-04-22 2017-09-12 Resverlogix Corp. Anti-inflammatory agents
GB0907551D0 (en) 2009-05-01 2009-06-10 Univ Dundee Treatment or prophylaxis of proliferative conditions
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2010141062A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Inhibitors of constitutively active janus kinases and uses thereof
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CN102625804B (zh) 2009-06-12 2015-04-08 Abivax公司 用于治疗aids的化合物
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
SI2473510T1 (sl) 2009-09-03 2014-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Jak2 inhibitorji in njihova uporaba za zdravljenje mieloproliferativnih bolezni in raka
KR101097315B1 (ko) 2009-10-12 2011-12-23 삼성모바일디스플레이주식회사 유기 발광 소자
EP2947073B1 (en) 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
JP5993742B2 (ja) 2009-10-29 2016-09-14 ジェノスコ キナーゼ阻害剤
JP2013512282A (ja) 2009-12-01 2013-04-11 アボット・ラボラトリーズ 新規三環式化合物
JP5848712B2 (ja) 2009-12-11 2016-01-27 ノノ インコーポレイテッド 虚血性疾患および他の疾患を治療するための薬剤および方法
WO2011075630A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20130029978A1 (en) 2009-12-25 2013-01-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aryl urea derivative
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
CA2789344A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 Jeremy Earle Wulff Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
ES2753523T3 (es) 2010-04-02 2020-04-13 Firmenich Incorporated Modificador del sabor dulce
US20130109687A1 (en) 2010-04-30 2013-05-02 Gary J. Nabel Methods of treating hiv infection: inhibition of dna dependent protein kinase
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
EP3034509B1 (en) 2010-10-26 2020-04-22 Mars, Incorporated Arginase inhibitors as therapeutics
US20140031355A1 (en) 2010-11-04 2014-01-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2640392B1 (en) 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
WO2012078902A2 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteostasis regulators
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012097479A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Bicyclic inhibitors of anaphastic lymphoma kinase
US20120214842A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Exonhit Therapeutics Sa Methods for treating diseases of the retina
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9433219B2 (en) 2011-04-20 2016-09-06 The Regents Of The University Of California Fungi antagonistic to xylella fastidiosa
CN102838601A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 选择性磷酰肌醇3-激酶δ抑制剂
CN102838600A (zh) 2011-06-24 2012-12-26 山东亨利医药科技有限责任公司 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013033093A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
JP2014528410A (ja) 2011-09-30 2014-10-27 キネタ・インコーポレイテツド 抗ウイルス化合物
WO2013062987A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 New York University Methods for identifying janus kinase (jak) modulators for therapeutics
US20140256767A1 (en) 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
WO2013086229A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013158928A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
AU2013258027B2 (en) 2012-05-08 2017-11-30 Merck & Cie 18F-labelled follate/antifolate analogues
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
CA2876689C (en) 2012-06-13 2022-04-26 Incyte Corporation Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
EP2865671B1 (en) 2012-06-22 2017-11-01 Sumitomo Chemical Company, Ltd Fused heterocyclic compound
BR112015001613B1 (pt) 2012-07-27 2021-02-23 Biogen Ma Inc compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica
WO2014023377A2 (de) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
EP2900639B1 (en) 2012-09-27 2017-08-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic dihydropyridone kinase inhibitors
FR2996129B1 (fr) 2012-09-28 2014-12-19 Oreal Procede de coloration capillaire mettant en oeuvre au moins un derive d'heterocycle azote, un sel de manganese ou de zinc, du peroxyde d'hydrogene et du (bi)carbonate
AU2013341271A1 (en) 2012-11-07 2015-05-14 Novartis Ag Combination therapy
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014087165A1 (en) 2012-12-06 2014-06-12 University Of Bath Tankyrase inhibitors
CA2899322A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Biogen Ma Inc. S1p modulating agents
KR102081281B1 (ko) 2013-02-08 2020-05-28 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR102147424B1 (ko) 2013-03-08 2020-08-25 에스에프씨 주식회사 유기발광 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
US9333213B2 (en) 2013-03-15 2016-05-10 Duke University Prochelators as broad-spectrum antimicrobial agents and methods of use
JP2016522247A (ja) 2013-06-18 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
WO2014204263A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 The Asan Foundation Substituted pyridinone compounds as mek inhibitors
KR101682020B1 (ko) 2013-06-28 2016-12-02 제일모직 주식회사 화합물, 이를 포함하는 유기 광전자 소자 및 표시장치
CA2916623C (en) 2013-07-05 2021-09-14 Abivax Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
TW201542538A (zh) 2013-07-16 2015-11-16 奇尼塔公司 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法
KR20160043118A (ko) 2013-08-21 2016-04-20 리스버로직스 코퍼레이션 가속화된 경화반 퇴행을 위한 조성물 및 치료방법
AR097631A1 (es) 2013-09-16 2016-04-06 Bayer Pharma AG Trifluorometilpirimidinonas sustituidas con heterociclos y sus usos
US10407394B2 (en) 2013-10-04 2019-09-10 Merck Patent Gmbh Triarylamine-substituted benzo[H]quinoline-derivatives as materials for electronic devices
US9815797B2 (en) 2013-12-09 2017-11-14 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of TNF activity
CN104725249B (zh) 2013-12-20 2019-02-12 广东东阳光药业有限公司 苄胺类衍生物及其在药物上的应用
CN104860931A (zh) 2014-02-21 2015-08-26 常州寅盛药业有限公司 丙肝病毒抑制剂及其制药用途
JP6377245B2 (ja) 2014-03-24 2018-08-22 グアンドン ジョンシェン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｓｍｏ阻害剤としてのキノリン誘導体
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
JP2017522324A (ja) 2014-07-17 2017-08-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規ナフチリジン及びイソキノリンならびにｃｄｋ８／１９阻害剤としてのその使用
CN105461714B (zh) 2014-09-29 2017-11-28 山东轩竹医药科技有限公司 并环类pi3k抑制剂
KR102308118B1 (ko) 2014-10-22 2021-10-01 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
CN104311426A (zh) 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CN105732591B (zh) 2014-12-31 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
EP3247692B1 (en) 2015-01-23 2022-09-07 GVK Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
US10227343B2 (en) 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CA2974874A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Basilea Pharmaceutica International AG Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
EP3059591A1 (en) 2015-02-23 2016-08-24 Abivax Methods for screening compounds for treating or preventing a viral infection or a virus-related condition
EP3277293A4 (en) 2015-03-30 2019-01-16 Jeffrey Thomas Loh PROCESS FOR IN VITRO PRODUCTION OF BLOOD PLATES AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN105481765A (zh) 2015-04-15 2016-04-13 江苏艾凡生物医药有限公司 一类用于治疗心力衰竭的酰腙类衍生物
KR101904300B1 (ko) 2015-04-15 2018-10-04 삼성에스디아이 주식회사 유기 광전자 소자용 화합물, 이를 포함하는 유기 광전자 소자 및 표시장치
WO2016190847A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
PE20180572A1 (es) 2015-06-18 2018-04-04 Cephalon Inc Derivados de piperidina 1,4-sustituidos
BR112017027951A2 (pt) 2015-06-22 2018-08-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. composto inibitório de brk
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR102192691B1 (ko) 2015-06-30 2020-12-17 (주)피엔에이치테크 유기발광 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
US9957267B2 (en) 2015-07-01 2018-05-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
CN107922409A (zh) 2015-08-17 2018-04-17 鲁宾有限公司 作为parp抑制剂的杂芳基衍生物
MA43037A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Dana Farber Cancer Inst Inc Polythérapie par inhibiteurs de bromodomaine et blocage de point de contrôle
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN108430986B (zh) 2015-10-26 2021-08-31 拜耳作物科学股份公司 作为有害生物控制剂的稠合双环杂环衍生物
SG11201803242TA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Effector Therapeutics Inc Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
AR106515A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Bayer Cropscience Ag Sililfenoxiheterociclos trisustituidos y análogos
DK3368541T3 (da) 2015-10-30 2020-06-29 Calithera Biosciences Inc Sammensætninger og metoder til inhibiering af arginaseaktivitet
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
WO2017090002A2 (en) 2015-11-27 2017-06-01 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of pi3 kinases
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
CA3009474A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017252276A1 (en) 2016-04-18 2018-11-15 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
ES2906460T3 (es) 2016-05-06 2022-04-18 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201811414TA (en) 2016-06-20 2019-01-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US11285218B2 (en) 2016-06-23 2022-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
EP3481816B1 (en) 2016-07-07 2020-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Lactam, cyclic urea and carbamate, and triazolone derivatives as potent and selective rock inhibitors
MA45669A (fr) 2016-07-14 2019-05-22 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés comme immunomodulateurs
GB201615282D0 (en) 2016-09-08 2016-10-26 Univ Bath Tankyrase inhibitors
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
KR20190070972A (ko) 2016-11-02 2019-06-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Pde2 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 유도체
JOP20190144A1 (ar) * 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
WO2018119440A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200000099A1 (en) 2017-01-31 2020-01-02 The Regents Of The University Of California Organisms antagonistic to xylella fastidiosa
US11066420B2 (en) 2017-05-01 2021-07-20 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (LMPTP) and uses thereof
WO2018204765A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Pairnomix, Llc Methods of treating epilepsy and kcnq2 related conditions
EP3630836A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof
CN110831593A (zh) 2017-06-14 2020-02-21 特维娜有限公司 用于调节s1p1活性的化合物及其使用方法
WO2018237370A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Accro Bioscience Inc. Heteroaryl compounds as inhibitors of necrosis, composition and method using the same
KR102678977B1 (ko) 2017-09-25 2024-06-28 씨젠테크 (쑤저우, 차이나) 컴퍼니 리미티드 Cxcr4 저해제로서 헤테로아릴 화합물, 그 조성물 및 이용 방법
GEAP202215303A (en) 2017-10-02 2022-04-11 Merck Sharp & Dohme Chromane monobactam compounds for the treatment of bacterial infections
CN109575022B (zh) 2017-12-25 2021-09-21 成都海博锐药业有限公司 一种化合物及其用途
CN109608504B (zh) 2017-12-28 2022-04-05 广州华睿光电材料有限公司 有机金属配合物、聚合物、混合物、组合物和有机电子器件
CN109988109B (zh) 2017-12-29 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途
EP3735242A4 (en) 2018-01-03 2021-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS AND METHOD OF USING THEREOF
EP3578555B1 (en) 2018-01-16 2022-09-21 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
US12012394B2 (en) 2018-02-19 2024-06-18 Washington University Alpha-synuclein ligands
US11691967B2 (en) 2018-03-12 2023-07-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Antibiotics effective for gram-negative pathogens
WO2019201283A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 Xrad Therapeutics, Inc. Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
CN111836814B (zh) 2018-05-11 2023-10-20 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、其制备方法及用途
CN111484480B (zh) 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2020200291A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Cullgen (Shanghai) , Inc. Compounds and methods of treating cancers
CN112300180B (zh) 2019-07-26 2022-04-29 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
IL299612A (en) 2020-07-02 2023-03-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
CA3192868A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Auckland Uniservices Limited Novel aminopyridines and their use in treating cancer
WO2022133285A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatmnet of disorders associated with jak-2 signaling dysfunction
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
US20240300977A1 (en) 2021-04-17 2024-09-12 Intellia Therapeutics, Inc. Inhibitors of dna-dependent protein kinase and compositions and uses thereof
WO2023036156A1 (zh) 2021-09-07 2023-03-16 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
WO2023155905A1 (zh) 2022-02-21 2023-08-24 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
IL315647A (en) 2022-03-17 2024-11-01 Incyte Corp Tricyclic urea compounds as Jak2 and 617f inhibitors
WO2024086273A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK4175719T3 (da) 2025-06-23
PT4175719T (pt) 2025-06-27
ES3035284T3 (en) 2025-09-01
PL4175719T3 (pl) 2025-09-29
CL2022003834A1 (es) 2023-06-23
ECSP23007180A (es) 2023-05-31
TW202216713A (zh) 2022-05-01
MA60209B1 (fr) 2025-07-31
CR20230057A (es) 2023-08-15
LT4175719T (lt) 2025-08-25
SI4175719T1 (sl) 2025-07-31
AU2021300429A1 (en) 2023-02-16
TWI916379B (zh) 2026-03-01
MX2023000056A (es) 2023-04-12
US11780840B2 (en) 2023-10-10
CA3188639A1 (en) 2022-01-06
US20250320212A1 (en) 2025-10-16
US12187725B2 (en) 2025-01-07
EP4620469A2 (en) 2025-09-24
CO2023001165A2 (es) 2023-04-27
EP4175719A1 (en) 2023-05-10
US20240150354A1 (en) 2024-05-09
CN116323612A (zh) 2023-06-23
EP4620469A3 (en) 2025-10-01
US20220169649A1 (en) 2022-06-02
FI4175719T3 (fi) 2025-07-11
HUE072186T2 (hu) 2025-10-28
JP7848174B2 (ja) 2026-04-20
KR20230057341A (ko) 2023-04-28
MD4175719T2 (ro) 2025-10-31
EP4175719B1 (en) 2025-05-21
JP2023533724A (ja) 2023-08-04
PE20231739A1 (es) 2023-10-31
HRP20250814T1 (hr) 2025-09-12
IL299612A (en) 2023-03-01
WO2022006457A1 (en) 2022-01-06
BR112023000047A2 (pt) 2023-03-14
SMT202500271T1 (it) 2025-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4175719B1 (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022182839A1 (en) Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4493558A1 (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US20240376124A1 (en) Macrocyclic Kinase Inhibitors
WO2024086273A1 (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2024237095A1 (en) Bicyclic ureas as kinase inhibitors
HK40131994A (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
HK40092779B (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
HK40092779A (en) Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US20240300948A1 (en) Heterocyclic Compounds As Kinase Inhibitors
EA053050B1 (ru) Трициклические соединения мочевины в качестве ингибиторов jak2 v617f
US20250304582A1 (en) Bicyclic Ureas As Kinase Inhibitors
US20260049093A1 (en) Bicyclic Ureas As Kinase Inhibitors
US20260062427A1 (en) Bicyclic Ureas As Kinase Inhibitors
US20250101020A1 (en) Spirocyclic lactam inhibitors
US20250163059A1 (en) Heterocyclic kinase inhibitors